KR20120022418A - 트리틸 올메사르탄 메독소밀의 개선된 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 올메사르탄 메독소밀의 주요 중간체인 (5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸 4-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-프로필-1-((2‘(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트(이하 트리틸 올메사르탄 메독소밀)의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 톨루엔, 자일렌 또는 아세톤 용매에서 하기 화학식 3으로 표시되는 메독소밀 클로라이드를 요오드화 알칼리금속, 18-crown-6 촉매, 무기 염기성 화합물의 존재하에 하기 화학식 2로 표시되는 4-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-프로필-1((2‘-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실릭 에시드(이하 트리틸 올메사르탄)와 one-pot 반응시켜 화학식 1로 표시되는 트리틸 올메사르탄 메독소밀을 제조하는 방법을 제공한다.

<화학식 1> <화학식 2>

<화학식 3>

Description

트리틸 올메사르탄 메독소밀의 개선된 제조방법 {An improved process for the preparation of trityl olmesartan medoxomil}

본 발명은 올메사르탄 메독소밀의 주요 중간체인 트리틸 올메사르탄 메독소밀의 제조방법에 관한 것이다. 올메사르탄 메독소밀은 안지오텐신Ⅱ 수용체에 대한 길항제로서, 심혈관계 관련 질환의 치료에 유용한 약물이다.

하기 화학식 4로 표시되는 올메사르탄 메독소밀은 강력한 안지오텐신Ⅱ수용체 길항제로서 단독요법으로 혈압이 충분히 조절되지 않는 본태성 고혈압의 치료와 순환기계, 심장, 고혈압성 병증과 같은 심혈관계 질환 질병의 치료에 유용하며, 장시간 작용하는 장점이 있는 약물로서, 미국특허 제 5616599호에 기재되어 있다. 또한 하기 화학식 1로 표시되는 트리틸 올메사르탄 메독소밀은 화학식 4로 표시되는 올메사르탄 메독소밀의 주요 중간체로서 화학식 2로 표시되는 트리틸 올메사르탄으로부터 제조할 수 있다.

<화학식 4>

<화학식 1> <화학식 2>

종래 기술에 개시되어 있는 트리틸 올메사르탄 메독소밀을 제조하는 방법은 일반적으로 다음과 같은 반응식들로 나타낼 수 있다.

<반응식 1>

상기 반응식 1은 원개발사의 특허인 한국특허 1992-002676호 실시예 78에 기재되어 있는데, 다음과 같은 단점들을 가지고 있다.

1) 트리틸 올메사르탄 리튬 일수화물을 디메틸 아세트아미드(이하 DMA) 용매하에서 K₂CO₃ 와 4-클로로 메틸-5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌(이하, 메독소밀 클로라이드)을 이용하여 45~50℃에서 3시간 동안 반응을 시켜 트리틸 올메사르탄 메독소밀을 제조한다고 되어 있는데 반응에 사용되는 용매인 DMA는 제거하기가 힘들고 인체에 유독하기 때문에 산업적인 대량생산에 사용하기에 어렵다.

2) 출발물질인 트리틸 올메사르탄 리튬 염을 컬럼으로 정제한 후, 반응에 사용하기 때문에 경제성이 없고 산업적인 대량생산에 적합하지 않다.

3) 제조한 트리틸 올메사르탄 메독소밀을 결정으로 분리하지 않고 오일상태로 다음 단계에 바로 사용하기 때문에 순도가 낮으며, 그로 인해 최종적으로 제조된 올메사르탄 메독소밀의 순도와 수율이 낮다.

<반응식 2>

한편, 반응식 2처럼 메독소밀 클로라이드를 사용해서 트리틸 올메사르탄 메독소밀을 합성하는 방법을 포함하는 연속적인 2~4 단계 one-pot 반응들이 유럽공개특허 제 EP1816131호 실시예 2, 국제공개특허 제 WO2007148344호 실시예 1~3, 국제공개특허 제 WO2007048361호 실시예 2~3, 국제공개특허 제 WO2008043996호 실시예 1~5, 국제공개특허 제 WO2007047838호 실시예 5, 국제공개특허 제 EP1916246호 실시예 3~4, 그리고 국제공개특허 제 WO2009019304호 실시예 1~3 에 기재되어 있다.

상기 특허들에서 트리틸 올메사르탄 메독소밀을 제조하는 방법들의 문제점은 반응용매로 제거하기 힘들고 인체에 유독한 용매인 DMA 또는 DMSO를 사용하거나 메틸에틸케톤 등 유독한 용매를 15배 이상 과량으로 사용하여만 한다는 것이다.

또한, 상기 특허들에서는 제거하기 힘든 메독소밀 클로라이드를 과량(1.4~2.6당량)으로 사용하고 있다. 이 경우, 메독소밀 클로라이드가 잔류하여 목적물인 트리틸 올메사르탄 메독소밀 및 최종 목적물인 올메사르탄 메독소밀이 불순해지는 문제점이 있다.

한편, 본 발명자들이 유럽공개특허 제 EP1816131호의 실시예 1의 방법에 따라 실제로 트리틸 올메사르탄 메독소밀을 합성하고, 분리정제 없이 이로부터 최종 목적물인 올메사르탄 메독소밀을 확인한 결과, 특허상 수율은 75%로 기재되어 있으나 실제로는 단지 42.7%의 낮은 수율로 불순한 갈색의 결정을 얻었다.

국제공개특허 제 WO2007148344호의 실시예 3의 방법에 따라 트리틸 올메사르탄 메독소밀의 합성을 실시한 경우에서는 반응이 완결되지 않았고, 이를 분리정제 없이최종목적물인 올메사르탄 메독소밀을 합성하였을 때, 올메사르탄 메독소밀이 순수한 결정으로 분리되지 않았다.

또한, 국제공개특허 제 WO2007048361호의 실시예 3의 방법에 따라 트리틸 올메사르탄 메독소밀의 합성을 실시한 경우에서도 역시 반응이 완결되지 않았고, 트리틸 올메사르탄 메독소밀 결정이 생성되지도 않았다.

상기와 같이 본 발명자들이 선행기술들을 직접 실시해 본 결과, 트리틸 올메사르탄 메독소밀 제조 과정에서 대체로 반응이 완결되지 않고 출발물질이 남아 있었고, 순수한 결정으로 분리되지도 않았다. 또한, 이러한 트리틸 올메사르탄 메독소밀로부터 분리정제 없이 바로 올메사르탄 메독소밀을 제조하였을 때, 올메사르탄 메독소밀이 결정으로 얻어지지 않거나 매우 불순한 상태로만 얻을 수 있었다.

이로써 본 발명자들은 트리틸 올메사르탄 메독소밀을 순수한 결정으로 얻지 못한 상태에서 최종 목적물인 올메사르탄 메독소밀을 제조하면, 수율이 낮고 불순하게 얻어질 수밖에 없기 때문에 산업적인 대량생산에 부적합하다는 것을 확인하였다.

본 발명의 목적은 앞에서 살펴본 바와 같은 많은 문제점들을 극복하고, 산업적인 대량생산에서도 순수한 트리틸 올메사르탄 메독소밀을 결정으로 쉽게 얻을 수 있는 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 인체에 유해하고, 제거하기 어려운 용매들을 사용하거나, 또는 반응이 완결되지 않으며 순수하게 분리정제 할 수 없는 선행기술들의 문제점들을 극복하는 한편, 경제성이 있고 간단한 공정으로 산업적으로 대량생산이 용이하며, 높은 수율과 높은 순도로 트리틸 올메사르탄 메독소밀을 제조할 수 있는 방법을 찾기 위한 다양한 연구를 거듭하였다.

그러던 중에 메독소밀 클로라이드가 불안정하여 반응온도가 40℃ 이상 되면 서서히 분해 되고, 그로 인해 반응의 전환율이 낮고 유연물질이 생성됨을 발견하였다. 본 발명자들이 선행기술들을 따라 실시해 보았을 때 실제로 반응 전환율이 낮은 이유도 바로 이러한 원인이 있었기 때문인 것을 발견하게 되었고, 따라서 낮은 온도에서도 반응전환율이 높은 반응조건을 찾기 위해 노력하였다.

그 결과, 본 발명자들은 저렴하고 제거하기 용이한 톨루엔, 자일렌, 아세톤 또는 이들의 혼합용매 하에서 요오드화 알칼리금속과 18-crown-6를 이용하여 트리틸 올메사르탄과 메독소밀 클로라이드를 반응시켰을 때, 놀랍게도 낮은 온도에서도 트리틸 올메사르탄 메독소밀을 순수하게 높은 수율로 제조할 수 있음을 발견하였다.

또한, 본 발명에서는 선행기술들보다 적은 양의 메독소밀 클로라이드(1.1~1.2당량)를 사용함에도 불구하고 높은 반응전환율로서 반응 목적물인 트리틸 올메사르탄 메독소밀을 순수한 하얀색의 결정으로 얻을 수 있다.

본 발명의 또 다른 장점으로 전체적인 공정이 단순하고 편리한 점이 있다.

반응성을 높이기 위해 메독소밀 클로라이드를 요오드화 알칼리금속과 18-crown-6를 이용하여 메독소밀 아이오다이드를 만드는 단계를 별도로 실시하지 않고, 한 반응기 내에서 처음부터 출발물질인 트리틸 올메사르탄과 함께 반응을 시킴으로서 두 단계의 반응이 동시에 진행되는 one-pot 반응이 가능하다. 또한 용매로써 톨루엔이나 자일렌을 사용하는 경우에는 반응이 종결되면 바로 물로 세척이 가능하여 반응 후 처리공정이 매우 편리한 효과도 있다.

본 발명에서 반응용매는 특징적으로 톨루엔, 자일렌, 아세톤 또는 이들의 혼합용매 중에서 선택되는 용매를 사용하고, 또한 요오드화 알칼리금속과 18-crown-6 촉매를 같이 사용하는 경우에, 낮은 온도에서도 반응시간은 짧고 전환율은 높으면서도 유연물질은 적게 생성된다.

한편, 본 발명자들은 동일한 반응조건에서 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 용매인 벤젠을 이용하여 올메사르탄 메독소밀을 제조해 본 결과, 특이하게도 반응시간이 매우 길어져 산업적인 대량생산에는 적합하지 않음을 발견하였다. 또한, 아세톤과 극성이 비슷하고 일반적으로 많이 사용하는 아세토니트릴과 에틸 아세테이트를 이용한 경우에는 특이하게도 반응물들이 잘 용해되지 않으며 놀랍게도 점도가 매우 높아져서 교반이 되지 않아 매우 낮은 반응 전환율을 보였다.

따라서 본 발명은 특징적으로 톨루엔, 자일렌, 아세톤 또는 이들의 혼합용매 하에서 요오드화 알칼리금속과 18-crown-6를 사용하여 온화한 온도조건에서도 빠른 시간 내에 쉽게 제조할 수 있으며, 또한 순수한 결정으로 분리할 수 있어 산업적인 대량생산이 용이한 트리틸 올메사르탄 메독소밀의 제조방법을 제공한다.

이상의 결과로서 트리틸 올메사르탄 메독소밀을 제조함에 있어서, 본 발명은 특징적이고 독창적인 발명이라 할 수 있다.

본 발명은 1) 저렴하면서도 제거하기 용이한 용매를 적게 사용하기 때문에 친환경적이며, 경제적이고, 2) 특징적인 반응조건하에서 트리틸 올메사르탄 메독소밀을 온화한 온도조건에서도 짧은 시간 안에 제조할 수 있으며, 3) 높은 수율로 순수한 결정으로 분리할 수 있고, 4) 전체적인 반응공정이 단순하여 산업적으로 대량생산이 용이한 제조방법을 제공한다.

트리틸 올메사르탄 메독소밀은 하기 반응식 3과 같이 제조된다.

<반응식 3>

트리틸 올메사르탄 메독소밀은 톨루엔, 자일렌, 아세톤 또는 이들의 혼합용매 하에서 요오드화 알칼리금속과 촉매로 18-crown-6를 이용하여 트리틸 올메사르탄과 메독소밀 클로라이드를 반응시킴으로서 제조하는데,

이때 반응온도는 바람직하게는 20~35℃ 이고, 더욱 바람직하게는 30~35℃ 이다.

상기 반응에서 사용하는 요오드화 알칼리금속은 요오드화나트륨, 요오드화칼륨을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 요오드화나트륨을 사용한다.

상기 반응에서 무기 염기성화합물은 알칼리 금속의 탄산염인 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 탄산칼륨을 사용한다.

이하 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예

트리틸 올메사르탄 메독소밀의 제조

실시예 1.

250ml의 톨루엔, 24.05g의 트리틸 올메사르탄과 7.5g의 탄산칼륨을 40℃에서 30분간 교반한다. 그 다음 상온으로 냉각한 후, 1.81g의 18-crown-6, 5.72g의 요오드화나트륨과 5.95g의 메독소밀 클로라이드를 추가한다. 반응물을 다시 30~35℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응이 완료된 것을 확인하고 부유물을 여과하여 제거한다.

여액에 250ml의 상수를 가하고 교반한 후 유기층을 분리하고, 수층을 125ml의 톨루엔으로 추출한다. 유기층을 모으고 소디움 싸이오설페이트 포화 수용액으로 세척해 준 다음, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 여액을 농축한다.

잔류물에 이소프로필 알콜을 가하고 다시 농축한 다음, 잔류물에 125ml의 에탄올을 가하여 상온에서 교반한 후, 여과하고, 40℃에서 건조하여 15.9g의 트리틸 올메사르탄 메독소밀 결정을 얻었다. (수율 : 91%), (HPLC에 의한 순도 : 99.73%)

실시예 2.

120ml의 자일렌, 15.0g의 트리틸 올메사르탄과 4.6g의 탄산나트륨을 40℃에서 30분간 교반한다. 그 다음 상온으로 냉각한 후, 1.2g의 18-crown-6, 3.61g의 요오드화나트륨과 3.65g의 메독소밀 클로라이드를 추가한다. 반응물을 다시 30~35℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응이 완료된 것을 확인하였다. 이후 실시예 1과 같이 진행하여 15.0g의 트리틸 올메사르탄 메독소밀 결정을 얻었다. (수율 : 86%)

실시예 3.

60ml의 톨루엔과 60ml 자일렌의 혼합액, 15.0g의 트리틸 올메사르탄과 4.6g의 탄산칼륨을 40℃에서 30분간 교반한다. 그 다음 상온으로 냉각한 후, 1.2g의 18-crown-6, 3.61g의 요오드화칼륨과 3.65g의 메독소밀 클로라이드를 추가한다. 반응물을 20~25℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응이 완료된 것을 확인하였다. 이후 실시예 1과 같이 진행하여 14.3g의 트리틸 올메사르탄 메독소밀 결정을 얻었다. (수율 : 82%)

실시예 4.

120ml의 아세톤, 15.0g의 트리틸 올메사르탄과 4.6g의 탄산칼륨을 40℃에서 30분간 교반한다. 그 다음 20~25℃로 냉각한 후, 1.2g의 18-crown-6, 3.61g의 요오드화나트륨과 3.65g의 메독소밀 클로라이드를 추가한다. 반응물을 다시 30~35℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응이 완료된 것을 확인하고 부유물을 여과하여 제거한다.

여액을 농축하여 용매를 제거하고 잔류물에 각각 120ml의 에틸아세테이트와 상수를 가하고 교반한 후 유기층을 분리한다. 수층을 다시 한 번 50ml의 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 모으고 소디움 싸이오설페이트 포화수용액으로 세척해 준 다음, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 여액을 농축한다.

잔류물에 이소프로필 알콜을 가하고 다시 농축한 다음, 60ml의 에탄올을 가하여 상온에서 교반한 후, 여과하고, 40℃에서 건조하여 15.15g의 트리틸 올메사르탄 메독소밀 결정을 얻었다. (수율 : 87% )

Claims (3)

1. 트리틸 올메사르탄을 톨루엔, 자일렌, 아세톤 또는 이들의 혼합용매 중에서 요오드화 알칼리금속과 촉매로 18-crown- 6를 이용하여 메독소밀 클로라이드와 반응시켜 트리틸 올메사르탄 메독소밀을 제조하는 방법.
2. 제 1항에 있어서, 트리틸 올메사르탄과 메독소밀 클로라이드를 반응시킬 때의 반응온도가 20~35℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 요오드화 알칼리금속은 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.