KR100963520B1 - 이르베사르탄의 개선된 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 이르베사르탄의 개선된 제조방법에 관한 것으로서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 극성 비양성자성 용매에서 알칼리금속아지드와 할로겐화아연을 이용하여 화학식 1로 표시되는 이르베사르탄을 제조하는 방법을 제공한다.

이르베사르탄, 알칼리금속아지드, 할로겐화아연, 극성 비양성자성 용매

Description

이르베사르탄의 개선된 제조방법{An improved process for the preparation of irbesartan}

본 발명은 이르베사르탄의 제조방법에 관한 것이다. 이르베사르탄은 안지오텐신Ⅱ 수용체에 대한 길항제로서, 안지오텐신에 의해 유발되는 관련 질환의 치료에 유용한 약물이다.

하기 화학식 1로 표시되는 이르베사르탄은 강력한 안지오텐신Ⅱ수용체길항제로서 고혈압 및 심부전과 같은 심혈관계 질병의 치료에 유용하며, 장시간 작용하는 장점이 있는 약물로서, 미국특허 제5,270,317호에 기재되어 있다.

종래 기술에 개시되어 있는 상기 화학식 2의 화합물로부터 직접 화학식 1로 표시되는 이르베사르탄을 제조하는 방법은 크게 다음과 같은 2가지의 반응식으로 나타낼 수 있다.

상기 반응식 1은 미국특허 제5,270,317호에 기재되어 있는데, 다음과 같이 많은 단점들을 가지고 있다.

1) 총 3단계의 제조공정으로 되어 있어 매우 번거롭고, 첫 번째 단계의 반응시간만 66시간으로 반응시간이 매우 길다.

2) 전체 수율이 48.4%로 매우 저조하여 경제적이지 못하다.

3) 제조공정 중에 트리알킬틴아지드를 사용하는데, 이 물질은 매우 독성이 커서 점막, 상부호흡기, 눈과 피부조직을 파괴할 수 있고, 구토, 천명, 후두염, 화학성 폐렴 등을 유발할 수 있다. 따라서 제조자의 건강을 해칠 우려가 매우 크며, 또한 환 경적으로 문제가 되므로 공업적인 생산에 어려움이 있다.

상기 반응식 2는 대한민국공개특허 제2007-0045275호의 실시예 3에 기재되어 있다. 상기 제조방법은 반응식 1의 제조방법에 비해 제조공정이 용이하지만, 실제로 실시예 3에 따라 실시해 보았을 때 다음과 같은 단점들을 가지고 있음을 확인하였다.

1) 반응종료 후 수산화나트륨 수용액과 물을 첨가하고 0.5시간 교반 후 수층으로부터 유기층으로 목적물을 분리하는 공정이 포함되는데, 이때 분리가 용이하지 않음.

2) 반응 중에 생성된 불순물이 반응 후 공정 및 재결정화 과정에서 제거되지 않음.

3) 목적물의 수율이 87%라고 되어 있으나, 본 발명자들이 실제로 재현을 해본 결과, 수율은 약 65~70% 수준이었음.

한편, 유럽공개특허 제0838458호에는 염화아연을 이용한 테트라졸 유도체의 제조방법이 개시되어 있다. 소디움아지드, 염화아연과 나열된 용매들 중에서 선택 된 용매를 이용하여 테트라졸 유도체를 제조할 수 있다고 되어 있는데, 실시한 예에서는 메틸에틸케톤(반응온도 60~70℃), 아세토니트릴(환류; 약 70~80℃), DMF(반응온도 100~120℃), n-부탄올(반응온도 105~115℃) 등의 용매를 이용한 예만 나타나 있다.

특히 이르베사르탄처럼 바이페닐 구조를 가지고 있는 화합물의 예가 나타나 있는 실시예 6의 4)(하기 반응식 3)와 7(하기 반응식 4)에서는 용매로서 모두 n-부탄올을 사용하였는데, 이러한 방법을 이용하여 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 이르베사르탄의 제조를 시도하였으나, 반응이 진행되지 않았다.

또한, THF(반응온도 50~60℃), 메틸에틸케톤(반응온도 60~70℃), 아세토니트릴(반응온도 70~80℃), 1,4-디옥산(반응온도 90~100℃) 등의 용매들을 각각 사용하여 이르베사르탄 제조를 시도하였으나, 대부분 이르베사르탄이 제조되지 않았고, 반응이 진행되더라도 이르베사르탄이 지극히 적게 생성되는데다 장시간에도 더 이상 반응이 진행되지 않아서 모두 이르베사르탄을 제조하기 위한 방법으로 적절하지 못하였다.

대한민국등록특허 제0662110호에서도 바이페닐 구조를 가지고 있는 테트라졸 유도체(화학식 3)를 염화아연과 피리딘 용매를 이용하여 제조하는 방법(하기 반응식 5)이 기술되어 있다.

이 특허에서는 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하기 위해 상기 유럽공개특허 EP 0838458호에서 나열된 용매들을 이용해 보았으나, 반응이 거의 일어나지 않거나 불순물이 많이 발생하여 제조할 수가 없었으며, 오히려 특징적으로 유럽공개특허 EP 0838458호에 나열되어 있지 않은 피리딘 용매를 이용한 경우에만 제조가 가능하다고 설명하고 있다.

이에 본 발명자들은 상기 특허에 기술되어 있는 것처럼 피리딘 용매에서 염화아연을 이용하여 화학식 1로 표시되는 이르베사르탄의 제조를 시도하였으나, 이 또한 반응이 전혀 진행되지 않았으며, 더욱이 용매로 사용한 피리딘의 특유의 역한 냄새와 잔류용매를 제거하기 어려운 문제, 그리고 소디움아지드와 염화아연을 과량으로 사용하여 경제성이 떨어지는 등의 문제가 있었다.

또 다른 비교예로, 본 발명자들은 이르베사르탄과 같은 안지오텐신Ⅱ수용체에 대한 길항제인 칸데사르탄 제조에 필요한 중간물질(화학식 4)을 하기 화학식 5의 화합물로부터 소디움아지드와 염화아연 및 상기 유럽공개특허 EP 0838458호에 나열된 용매들을 이용하여 제조하는 실험도 실시하였지만, 모두 반응이 진행되지 않았다.

이상과 같이 바이페닐 구조를 가지고 있는 화합물들로부터 테트라졸 유도체를 제조함에 있어서, 일반적으로 알려진 염화아연을 이용한 방법은 모든 경우에 공통적으로 적용되지 못하였다. 즉, 원하는 목적물을 제조할 수 없거나 목적물이 매우 소량으로 생성되는 것이 대부분이었다.

따라서 바이페닐 구조를 가지고 있는 화합물들로부터 테트라졸 유도체를 제조하기 위해서는 출발물질인 바이페닐 구조 화합물들의 각각의 특성에 따라서 소디움아지드와 염화아연의 적정 사용량, 사용가능한 용매와 그 용매의 사용량, 그리고 반응온도 등의 반응조건들을 모두 새롭게 구성하거나, 또는 염화아연을 사용하는 방법이 아닌 새로운 방법을 모색해야 하는 등 각각의 경우에 따라 독창적으로 최적의 반응조건을 찾는 연구가 필요한 분야이다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 이르베사르탄을 공업적으로 대량생산이 용이하며, 친환경적으로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한 본 발명은 화학식 1로 표시되는 이르베사르탄을 특징적으로 짧은 시간에 고수율로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 반응시간이 36~66시간으로 매우 길고, 수율이 저조하며, 트리알킬틴아지드와 같이 독성이 강한 물질을 사용해야 하는 등, 종래 테트라졸 유도체 제조기술들의 문제점들을 극복하면서 화학식 2의 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 이르베사르탄을 공업적으로 용이하게 제조할 수 있는 방법을 찾기 위해 알칼리금속아지드와 할로겐화아연을 이용한 연구를 거듭하였다.

그 결과, 이르베사르탄의 경우에는 선행기술들에서처럼 낮은 반응온도 조건에서는 반응이 거의 진행되지 않고, 놀랍게도 반응온도가 130℃ 이상이 되어야만 비로소 반응이 원활히 진행이 되고, 완전히 종결될 수 있음을 발견하여 발명을 구성하게 되었다. 이때 사용가능한 적절한 용매는 끓는점이 높은 비양성자성 용매들이다.

더욱 놀라운 것은 선행기술들에서는 바이페닐 구조를 가진 테트라졸 유도체를 제조하려면 일반적으로 매우 과량의 알칼리금속아지드(3.93~7.89 몰당량)와 할 로겐화아연(1.93~3.9 몰당량)을 사용하면서도 24시간~66시간, 심지어는 정확한 시간이 언급되어 있지 않을 정도로 장시간 반응을 시켜야 했는데, 본 발명에서는 특징적으로 140℃~170℃의 반응온도조건에서 선행기술들에서보다 훨씬 적은 양의 알칼리금속아지드(2.5 몰당량)와 할로겐화아연(2.0 몰당량)을 사용하면서도 반응시간을 12~22시간으로 획기적으로 단축시키며, 높은 수율로 이르베사르탄을 얻을 수 있었다.

한편 반응온도조건은 170℃ 이상에서도 가능하나 공업적, 경제적 관점으로 볼 때 필요이상의 고온에서의 조작은 경제적이지 않기 때문에 140℃~170℃가 적당할 것이다.

이와 같은 연구에 이어서, 본 발명자들은 추가적인 연구를 통하여 선행기술들에서는 사용된 바 없었던 브롬화아연이나 플루오르화아연을 이용하여서도 독창적으로 이르베사르탄을 제조할 수 있음을 발견하였다.

한편, 비교 연구로써 할로겐화아연 대신에 당업자들이 쉽게 유추할 수 있는 같은 루이스 산인 할로겐화알루미늄을 이용하여 이르베사르탄의 제조가능성을 확인하고자 하였으나, 이 경우에는 불순물만이 생성되는 등 반응이 진행되지 않았다.

이상의 연구결과로써 테트라졸 유도체인 이르베사르탄을 제조함에 있어서, 본 발명은 특징적이고 독창적인 발명이라 할 수 있다.

본 발명의 목적은 이르베사르탄을 제조하는 개선된 공정을 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 1) 공업적으로 생산이 용이하고, 2) 친환경적이면서도 경제적이고, 3) 이르베사르탄을 짧은 시간에 높은 수율로 얻을 수 있는 방법을 제공한다.

이르베사르탄의 제조방법을 하기 반응식 6에 예시하였다.

이르베사르탄 합성반응에서 반응온도는 130~190℃ 사이에서 선택할 수 있으며, 바람직하게는 140~170℃이다.

이르베사르탄 합성반응에서 사용하는 극성 비양성자성 용매는 DMF, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸이미다졸리디논 중에서 선택되는 것이 바람직하다.

이르베사르탄 합성반응에서 사용하는 알칼리금속아지드는 특별한 제한을 받지 않으나 리튬아지드, 소디움아지드, 칼륨아지드, 세륨아지드 중에서 선택되는 것이 바람직하다.

이르베사르탄 합성반응에서 사용하는 할로겐화아연은 염화아연, 브롬화아연, 플루오르화아연 중에서 선택할 수 있다.

이하 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예

이르베사르탄의 제조

참고 실시예 1(유럽공개특허 제0838458호의 실시예 6의 4)와 실시예 7).

1)

16ml n-부탄올, 3.4g 염화아연과 4.2g 소디움아지드를 30분간 교반하고, 여기에 5g의 화합물 2를 가하였다. 그리고 105~115℃에서 24시간 교반한 후에 반응진행 여부를 확인하였으나, 반응이 진행되지 않았다.

2)

16ml n-부탄올, 3.4g 염화아연과 3.3g 소디움아지드를 30분간 교반하고, 여기에 5g의 화합물 2를 가하였다. 그리고 105~115℃에서 24시간 교반한 후에 반응진행 여부 를 확인하였으나, 반응이 진행되지 않았다.

참고 실시예 2(대한민국등록특허 제0662110호 실시예 1).

5g의 화합물 2를 5ml 피리딘에 가하고, 3.9g 염화아연 및 7.9g 소디움아지드를 가하였다. 그리고 24시간 환류교반한 후에 반응진행 여부를 확인하였으나, 반응이 진행되지 않았다.

참고 실시예 3(대한민국공개특허 제2007-0045275호 실시예 3).

2g의 화합물 2와 1.6g의 트리에틸아민 하이드로클로라이드, 0.75g의 소디움아지드 및 4.13g의 N-메틸 피롤리디논을 약 122℃에서 24시간 동안 교반 후, 실온으로 냉각하고 반응종결을 확인하였다. 반응물을 약 45℃로 냉각시키고, 수산화나트륨 수용액(35%, 12g) 및 물 6g을 가한 후, 약 20~40℃에서 약 0.5시간 교반하였다. 수층을 버리고, 유기층을 3.9g 톨루엔 및 10g 물로 처리하고, 약 0.5시간 동안 약 20~30℃에서 교반하였다. 그 다음 유기층을 버리고, 수층을 에틸 아세테이트 3.6g으로 세척하고, pH 약 4.8~5.2로 조정될 때까지 진한 염산으로 처리하였다. 침전이 일어났으며, 얻어진 현탁액을 약 1시간 동안 약 20~25℃에서 교반하였다. 침전물을 수집하고, 물로 3회 세척하였다. 조 습윤 생성물을 0.79g의 이소프로판올 및 9g의 물의 혼합물을 사용하여 재결정화하여 1.5g의 이르베사르탄을 얻었다. (수율 67.5%)

실시예 1. N- 메틸피롤리돈 용매에서 염화아연을 이용한 이르베사르탄의 제조

10g의 화합물 2, 7.1g의 염화아연, 4.2g의 소디움아지드와 30ml N-메틸피롤리돈을 145~155℃에서 12시간 교반하였다. 그리고 반응종결을 확인한 후, 50℃까지 냉각하고, 40ml 톨루엔을 가하고 교반하면서 100ml 상수를 서서히 가해주었다. 그 다음 35℃까지 냉각하고 여과한 후, 여과물을 120ml의 3N 수산화나트륨 수용액과 300ml의 이소프로판올-메틸렌 클로라이드 혼합액과 함께 교반하여 완전히 용해하고, 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층을 2L의 상수로 추출하고 1N 염산 수용액으로 pH 4.5~5.5로 조절하였다. 결정이 생성된 채로 1시간 더 교반한 후 여과하고, 상수로 세척한 후 50℃에서 진공으로 건조하여 10.1g의 이르베사르탄을 얻었다. (수율: 91%)

실시예 2. 1,3- 디메틸이미다졸리디논 용매에서 염화아연을 이용한 이르베사르탄의 제조

10g의 화합물 2, 7.1g의 염화아연, 4.2g의 소디움아지드와 30ml 1,3-디메틸이미다졸리디논을 140~150℃에서 19시간 교반하였다. 그리고 반응종결을 확인한 후, 실시예 1과 같은 방법을 통하여 9.8g의 이르베사르탄을 얻었다. (수율: 88%)

실시예 3. DMF 용매에서 염화아연을 이용한 이르베사르탄의 제조

10g의 화합물 2, 7.1g의 염화아연, 8.4g의 소디움아지드와 30ml DMF를 22시간동안 환류교반하였다. 그리고 반응종결을 확인한 후, 실시예 1과 같은 방법을 통하여 8.8g의 이르베사르탄을 얻었다. (수율: 79%)

실시예 4. N-메틸피롤리돈 용매에서 브롬화아연을 이용한 이르베사르탄의 제조

10g의 화합물 2, 11.7g의 브롬화아연, 4.2g의 소디움아지드와 30ml N-메틸피롤리돈을 145~155℃에서 14시간 교반하였다. 그리고 반응종결을 확인한 후, 실시예 1과 같은 방법을 통하여 9.7g의 이르베사르탄을 얻었다. (수율: 87%)

실시예 5. N-메틸피롤리돈 용매에서 플루오르화아연을 이용한 이르베사르탄의 제조

10g의 화합물 2, 5.4g의 플루오르화아연, 4.2g의 소디움아지드와 30ml N-메틸피롤리돈을 145~155℃에서 14시간 교반하였다. 그리고 반응종결을 확인한 후, 실시예 1과 같은 방법을 통하여 9.2g의 이르베사르탄을 얻었다. (수율: 83%)

실시예 6. THF 용매에서 염화아연을 이용한 이르베사르탄의 제조

10g의 화합물 2, 7.1g의 염화아연, 8.4g의 소디움아지드와 30ml THF를 24시간동안 환류교반하였다. 그리고 반응진행 여부를 확인하였으나, 반응이 전혀 진행되지 않았다.

실시예 7. 메틸에틸케톤 용매에서 염화아연을 이용한 이르베사르탄의 제조

10g의 화합물 2, 7.1g의 염화아연, 8.4g의 소디움아지드와 30ml 메틸에틸케톤을 24시간동안 환류교반하였다. 그리고 반응진행 여부를 확인하였으나, 반응이 극히 일부만 진행되었고, 이후 24시간 추가로 환류교반하였으나 큰 변화가 없었다.

실시예 8. 1,4-디옥산 용매에서 염화아연을 이용한 이르베사르탄의 제조

10g의 화합물 2, 7.1g의 염화아연, 8.4g의 소디움아지드와 30ml 1,4-디옥산을 24시간동안 환류교반하였다. 그리고 반응진행 여부를 확인하였으나, 반응이 극히 일부만 진행되었고, 이후 24시간 추가로 환류교반하였으나 역시 큰 변화가 없었다.

실시예 9. N- 메틸피롤리돈 용매에서 염화알루미늄을 이용한 이르베사르탄의 제조

10g의 화합물 2, 6.9g의 염화알루미늄, 4.2g의 소디움아지드와 30ml N-메틸피롤리돈을 130℃에서 12시간 교반하였다. 그리고 반응진행 여부를 확인하였으나, 출발물 질과 유연물질만 남아있었다.

비교 실시예

화합물 4의 제조

비교 실시예 1. N- 메틸피롤리돈 용매에서 염화아연을 이용한 화합물 4의 제조

2g의 화합물 4, 1.24g의 염화아연, 1.52g의 소디움아지드와 6ml N-메틸피롤리돈을 130℃에서 19시간 교반하였다. 그리고 반응진행 여부를 확인하였으나, 출발물질과 유연물질만 남아있었다.

비교 실시예 2. 1,3- 디메틸이미다졸리디논 용매에서 염화아연을 이용한 화합물 4의 제조

1g의 화합물 4, 0.62g의 염화아연, 0.76g의 소디움아지드와 4ml 1,3-디메틸이미다졸리디논을 130℃에서 12시간 교반하였다. 그리고 반응진행 여부를 확인하였으나, 출발물질과 유연물질만 남아있었다.

Claims (4)

1. 다음 반응식 6과 같이 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 소디움아지드, 할로겐화아연으로 염화아연 또는 브롬화아연, 극성 비양성자성 용매로 N-메틸피롤리돈 또는 1,3-디메틸이미다졸리디논을 이용하여 140~170℃의 반응온도조건에서 이르베사르탄을 제조하는 방법.

   
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