CN100418962C - 一种厄贝沙坦合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种厄贝沙坦的合成工艺，其特征是中间体2-正丁基-3-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮不经纯化直接用于下一步反应的方法，并在氰基转化为四氮唑的反应中，用三正丁基氯化锡和叠氮钠混合投料代替三正丁基叠氮锡。本发明原料易得、且成本较现有技术大大降低，两步收率达到75%。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备厄贝沙坦的合成工艺。
背景技术
关于厄贝沙坦的合成工艺，现有公开文献报道均是以2-正丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮(以下简称杂环)与4-溴甲基-2′-氰基-联苯缩合后得2-正丁基-3-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮，该化合物与三正丁基叠氮锡反应而制得。上述工艺中的中间体2-正丁基-3-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮的纯化方法为柱层析分离，不适合工业化生产，且原料三正丁基叠氮锡国内难以购得。
发明内容
本发明要解决的技术问题就是现有的厄贝沙坦合成工艺不适合工业化生产、生产成本高、且原料难得的问题。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
中间体2-正丁基-3-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]--1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮不经纯化直接用于下一步反应的方法，并在氰基转化为四氮唑的反应中，用三正丁基氯化锡和叠氮钠混合投料代替三正丁基叠氮锡。整个工艺过程包括如下步骤：
(1)2-正丁基-3-[(2′-氰基-联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮的制备：
A.在三颈瓶中先加入杂环、无水DMF，搅拌，然后分次加入氢化钠，加完后搅拌0.5小时，滴加2-氰基-4′-溴甲基联苯溶于DMF的溶液，滴完后室温搅拌；
B.薄层跟踪原料反应完全约需3小时，减压蒸出DMF，残留物用乙酸乙酯提取；
C.合并乙酸乙酯层，用水、饱和食盐水洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得2-正丁基-3-[(2′-氰基-联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮粗品；
本步的化学反应式如下：
(2)、厄贝沙坦的合成
A.在三颈瓶中依次加入2-正丁基-3-[(-2′-氰基-联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮、叠氮钠、二甲苯，搅拌，滴加三正丁基氯化锡，加完后加热、回流；
B.薄层跟踪反应完全约需70小时，停止加热，冷至室温后，用1mol/l的氢氧化钠溶液50ml*3萃取，碱水相用乙醚20ml*2洗涤后，用3mol/L的盐酸调PH＝5，用二氯甲烷200ml*3萃取，合并有机相，用水50ml、饱和食盐水50ml洗涤后，无水硫酸钠干燥减压浓缩得厄贝沙坦粗品。
本步的化学反应式如下：
本发明原料易得、且成本较现有技术大大降低，两步收率达到75％。
具体实施方式
1、2-正丁基-3-[(2′-氰基-联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮的制备。
在三颈瓶中先加入杂环(3.9g，20mmol)、无水DMF20ml，搅拌，分次加入氢化钠(1.25g，42mmol)，加完后搅拌0.5小时，滴加2-氰基-4′-溴甲基联苯(6g，22mmol)溶于40mlDMF的溶液，滴完后室温搅拌。薄层跟踪(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)原料反应完全约需3小时，减压蒸出DMF，残留物用乙酸乙酯100ml*3提取，合并乙酸乙酯层，用水50ml、饱和食盐水50ml洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品为黄色粘稠状液体7.2g，收率93.5％。
2、厄贝沙坦的合成
在三颈瓶中依次加入2-正丁基-3-[(2-氰基-联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮(7.2g，18.7mmol)、叠氨钠(1.63g，25mmol)、二甲苯100ml，搅拌，滴加三正丁基氯化锡(6.8ml，25mmol)，加完后加热、回流。薄层跟踪(展开剂：乙酸乙酯∶甲醇∶6∶1)反应完全约需70小时，停止加热，冷至室温后，用1mol/l的氢氧化钠溶液50ml*3萃取，碱水相用乙醚20ml*2洗涤后，用3mol/L的盐酸调PH＝5，用二氯甲烷200ml*3萃取，合并有机相，用水50ml、饱和食盐水50ml洗涤后，无水硫酸钠干燥减压浓缩得厄贝沙坦粗品6.4g，收率：80％。
Claims (4)
1. 一种以2-正丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮和4-溴甲基-2′-氰基-联苯为原料制备厄贝沙坦的方法，其特征在于中间体2-正丁基-3-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮不经纯化直接用于下一步反应，并在氰基转化为四氮唑的反应中，用三正丁基氯化锡和叠氮钠混合投料代替三正丁基叠氮锡。
2. 如权利要求1所述的以2-正丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮和4-溴甲基-2′-氰基-联苯为原料制备厄贝沙坦的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)2-正丁基-3-[(2′-氰基-联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮的制备：
A.在三颈瓶中先加入2-正丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮、无水DMF，搅拌，然后分次加入氢化钠，加完后搅拌0.5小时，滴加4-溴甲基-2′-氰基-联苯溶于DMF的溶液，滴完后室温搅拌；
B.薄层跟踪原料反应完全约需3小时，减压蒸出DMF，残留物用乙酸乙酯提取；
C.合并乙酸乙酯层，用水、饱和食盐水洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品2-正丁基-3-[(2′-氰基-联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮；
(2)、厄贝沙坦的合成
A.在三颈瓶中依次加入2-正丁基-3-[(2′-氰基-联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮、叠氮钠、二甲苯，搅拌，滴加三正丁基氯化锡，加完后加热、回流；
B.薄层跟踪反应完全约需70小时，停止加热，冷至室温后，用1mol/l的氢氧化钠溶液萃取3次，碱水相用乙醚洗涤2次后，用3mol/L的盐酸调PH＝5，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥减压浓缩得厄贝沙坦粗品。
3. 如权利要求2所述的以2-正丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮和4-溴甲基-2′-氰基-联苯为原料制备厄贝沙坦的方法，其特征在于步骤(1)中薄层跟踪反应时所用的展开剂是石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1。
4. 如权利要求2所述的以2-正丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]-壬-1-烯-4-酮和4-溴甲基-2′-氰基-联苯为原料制备厄贝沙坦的方法，其特征在于步骤(2)中薄层跟踪反应时所用的展开剂是乙酸乙酯∶甲醇＝6∶1。
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Granted publication date: 20080917 |