CN108276389B - 一种厄贝沙坦的合成方法 - Google Patents
一种厄贝沙坦的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108276389B CN108276389B CN201810136037.5A CN201810136037A CN108276389B CN 108276389 B CN108276389 B CN 108276389B CN 201810136037 A CN201810136037 A CN 201810136037A CN 108276389 B CN108276389 B CN 108276389B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- irbesartan
- reaction
- sodium
- methyl
- butyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种厄贝沙坦的合成方法，该方法以甘氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，通过与正戊酰氯进行酰化反应得到N‑正戊酰甘氨酸甲酯，进而与4‑氨甲基‑2'‑氰基联苯进行酯的胺解反应得到一种双酰胺中间体，该双酰胺中间体在酸催化下，自身缩合构建五元环，然后在碱作用下与1,4‑二卤丁烷反应得到厄贝沙坦烃化物，最后通过与叠氮化钠环化反应得到厄贝沙坦。本发明厄贝沙坦的合成方法首次以甘氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，且避免了现有生产工艺中氰化钠或氰化钾的使用，使得生产操作更加安全、方便。新合成方法具有原料廉价易得，不使用剧毒氰化物，环境友好，成本低等优点，适宜工业化应用。
Description
技术领域
本发明属于药物制备的技术领域，具体涉及一种厄贝沙坦的合成方法。
背景技术
厄贝沙坦的化学名为2-丁基-3-[[2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮，化学结构式如下：
厄贝沙坦是长效血管紧张素II受体拮抗剂，半衰期为11～15h，1997年首次在英国上市，用于治疗高血压，商品名Aprovel，随后相继在德国、法国、美国、意大利等国上市，在我国进口和国产药均已上市，本品安全性和耐受性良好，不良反应少，无首过性和姿势性低血压效应，停药后无反跳现象。厄贝沙坦对AT2有强较的亲和力，适用于多种程度的原发性高血压，作为新一类降压药物近年来受到普遍关注。随着对其研究的深入发现其还有治疗左心室肥厚、充血性心力衰竭、糖尿病肾病等作用。
现有技术中大多都是通过以下关键中间体的反应来制得厄贝沙坦。
即以医药中间体2-丁基1,3-二氮杂螺环[4,4]壬烷-1-烯-4-酮与4'-溴甲基-2-氰基联苯进行C-N耦合反应得到中间体2-丁基-3-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮，最后与叠氮化钠环化反应得到目标产物厄贝沙坦。
医药中间体2-丁基1,3-二氮杂螺环[4,4]壬烷-1-烯-4-酮基本都是采用环戊酮为起始原料，专利CN1194971公开了2-丁基1,3-二氮杂螺环[4,4]壬烷-1-烯-4-酮的合成以环戊酮为反应起始原料，通过与NaCN或者KCN加成反应得到1-氨基环戊氰，该氰化物在碱性或者酸性条件下水解，再经酰化得到1-戊酰胺基环戊酰胺，1-戊酰胺基环戊酰胺在醇-水混合溶剂中以无机碱为催化剂缩合得到中间体厄贝侧链即2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬烷-1-烯-4-酮。
该方法不可避免的用到剧毒的化合物氰化钠或氰化钾，在环境压力日益严重的今天，企业环保压力巨大。而且在脱水闭环中不可避免的会产生2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬烷-1-烯-4-酮的异构体2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬烷-1-烯-8-酮，该异构体也会参与下一部反应，生成的异构体难以出去，从而影响终产物的纯度。
专利CN 101704788A、专利CN 102285923，中报道的同样是以环戊酮为起始原料，环戊酮在氰化钠、氨水、氯化氨的作用下反应生成1-氨基环戊氰，1-氨基环戊氰先与戊酰氯反应，再经氰基水解，最后在碱性溶液中经环合反应最终得到2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬烷-1-烯-4-酮，技术路线如下所示。该方法同样不可避免的用到剧毒的化合物氰化钠或者氰化钾，而且在脱水闭环中同样也会不可避免的产生2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬烷-1-烯-4-酮的异构体2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬烷-1-烯-8-酮。
文献科学技术与工程,2011,11(21):5162-5163报道了以环亮氨酸盐酸盐为起始原料，经酰胺化、脱水缩合得到2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬烷-1-烯-4-酮，技术路线如下所示。该方法中环亮氨酸是非天然氨基酸，只能通过化学方法合成，原料价格昂贵，进一步限制了工业化应用。
现有技术中厄贝沙坦的合成方法是以环戊酮为起始原料，不可避免地要用到剧毒的易燃易爆的氰化钠或者氰化钾，不仅对于环境危害极大，而且对操作人员的生命也构成了潜在威胁，并且在合成2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬烷-1-烯-4-酮的同时，不可避免的会产生异构体2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬烷-1-烯-8-酮，该异构体也会参与下一部反应，生成的异构体难以出去，从而影响终产物的纯度；且至少要经过六步反应才能得到最终产物，路线也略长。
发明内容
为了解决现有技术中的不足，本发明提供了一种厄贝沙坦的新的合成方法，该合成方法以甘氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，避免了剧毒物质氰化纳的使用和中间异构体的生成。
本发明提供了一种厄贝沙坦的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
(1)将甘氨酸甲酯盐酸盐悬浮在二氯甲烷溶剂中，加入缚酸剂，然后滴加正戊酰氯，搅拌反应，得到N-正戊酰甘氨酸甲酯；
(2)N-正戊酰甘氨酸甲酯溶于甲醇中，加入4'-氨甲基-2-氰基联苯和碱性催化剂，回流反应，得到N-(2-(((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)-2-氧乙基)戊酰胺；
(3)N-(2-(((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)-甲基)-氨基)-2-氧乙基)戊酰胺溶于甲苯溶剂中，加入酸性催化剂，回流反应，得到4'-((2-丁基-5-酮-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-甲基)-[1,1'-联苯]-2-氰基；
(4)4'-((2-丁基-5-酮-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-甲基)-[1,1'联苯]-2-氰基溶于二甲基亚砜与四氢呋喃的混合溶液中，加入1,4-二卤丁烷和碱催化剂，反应得到2-丁基-3-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮；
(5)2-丁基-3-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮、叠氮化钠、三丁基氯化锡在二甲苯溶剂中，反应得到厄贝沙坦。
现有技术中厄贝沙坦的合成方法大部分是以环戊酮为起始原料合成厄贝沙坦的中间体2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬烷-1-烯-4-酮，会用到剧毒物质氰化钠或氰化钾，且工艺中会产生2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬烷-1-烯-4-酮的异构体2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬烷-1-烯-8-酮。因此，本发明的合成方法使用甘氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，制备厄贝沙坦的反应中避免使用剧毒的氰化钠或氰化钾，同时也避免了异构体的产生。本发明合成方法原料价格便宜，容易获得，操作简单，后处理方便，合成方法只要五步，路线较短。
优选地，步骤(1)中缚酸剂为三乙胺或吡啶。
优选地，步骤(1)中甘氨酸甲酯盐酸盐、正戊酰氯与缚酸剂的摩尔比为1：1～1.2:2～4，反应温度为-10℃～20℃，反应时间为3～8h。
优选地，步骤(2)中碱性催化剂为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
优选地，步骤(2)中N-正戊酰甘氨酸甲酯、碱性催化剂与4'-氨甲基-2-氰基联苯的摩尔比为1～1.6：1.5～3.5:1，反应时间为16～24h。
优选地，步骤(3)中酸性催化剂为甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟醋酸或苯磺酸。
优选地，步骤(3)中N-(2-(((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)-2-氧乙基)戊酰胺与酸性催化剂的摩尔比为1:0.5～2，反应时间为2～10h。
优选地，步骤(4)中二甲基亚砜与四氢呋喃的体积比为1:5，碱性催化剂为甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾，1,4-二卤丁烷为1,4-二氯丁烷、1,4-二溴丁烷、1,4-二碘丁烷、1-氯-4-溴丁烷、1-氯-4-碘丁烷或1-溴-4-碘丁烷。
优选地，步骤(4)中4'-((2-丁基-5-酮-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-甲基)-[1,1’联苯]-2-氰基、1,4-二卤丁烷与碱性催化剂的摩尔比为1:1～1.2:4～4.4，反应时间为2～5h。
优选地，步骤(5)中2-丁基-3-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮、叠氮化钠与三丁基氯化锡的摩尔比为1:1～1.4:1～1.5，反应时间为16～24h。
本发明合成方法中只有步骤(1)中对反应温度有要求，其余步骤对反应温度均无要求，室温下就可进行，反应条件温和，对设备要求不高，生产更安全。
本发明的有益效果为：
(1)本发明厄贝沙坦的合成方法首次以甘氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，避免了剧毒化合物氰化钠或者氰化钾的使用，及异构体-丁基-3-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-8-酮的生成；原料价格便宜，容易获得，后处理简单。
(2)本发明合成方法只需五步，且反应条件温和，收率高，生产更安全，对环境无污染，适宜工业化应用。
附图说明
图1为本发明厄贝沙坦的合成方法的技术路线图；
图2为本发明实施例1制得的N-正戊酰甘氨酸甲酯的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例1制得的N-(2-(((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)-2-氧乙基)戊酰胺的核磁共振氢谱图；
图4为本发明实施例1制得的2-丁基-3-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮的核磁共振氢谱图；
图5为本发明实施例1制得的厄贝沙坦的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐述本发明。实施例所用原料和试剂均为市售产品。
实施例1
一种厄贝沙坦的合成方法，包括以下步骤：
(1)在500mL单口瓶中加入甘氨酸甲酯盐酸盐(25.11g，200mmol)和200mL的二氯甲烷，在低温浴中冷却至0℃，加入三乙胺(34.7mL，750mmol)，在0℃下搅拌反应0.5h，然后缓慢滴加正戊酰氯(25.1mL，210mmol)，0℃下反应6h。反应结束后，过滤反应体系，滤液用饱和NaCl溶液洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液蒸干得到淡黄色油状液体N-正戊酰甘氨酸甲酯32.16g，收率93.36％。N-正戊酰甘氨酸甲酯的核磁共振氢谱图如附图2所示。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.02(s,1H),4.07(d,J＝5.1Hz,2H),3.78(s,2H),2.27(t,J＝7.6Hz,2H),1.73-1.59(m,2H),1.45-1.33(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)。
(2)在500mL的单口瓶中加入4'-氨甲基-2-氰基联苯(20.83g，100mmol)、N-正戊酰甘氨酸甲酯(20.79g，120mmol)和催化剂甲醇钠(10.80g，250mmol)，加热回流反应16h，反应结束后，减压蒸馏除去大部分溶剂甲醇，剩余悬浮液在2000mL的冰水中分散，搅拌1h，然后抽滤得到粗品N-(2-(((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)-2-氧乙基)戊酰胺，烘干得到30.98g，收率88.65％。不经进一步处理，直接投入下一步反应。N-(2-(((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)-2-氧乙基)戊酰胺的核磁共振氢谱图如附图3所示。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(t,J＝6.0Hz,1H),8.08(t,J＝5.9Hz,1H),7.95(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.80(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.66-7.54(m,2H),7.58-7.50(m,2H),7.45-7.38(m,2H),4.38(d,J＝6.0Hz,2H),3.76(d,J＝5.9Hz,2H),2.16(t,J＝7.5Hz,2H),1.50(tt,J＝8.3,7.2Hz,2H),1.38-1.26(m,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H)。
(3)在100mL的单口瓶中加入N-(2-(((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)-2-氧乙基)戊酰胺(3.49g，10mmol)、甲磺酸(1.30mL，20mmol)和30mL的甲苯，回流反应6h。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂甲苯，得到4'-((2-丁基-5-酮-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-甲基)-[1,1’-联苯]-2-氰基甲磺酸盐，不经处理直接用于下部反应。
(4)在上步反应的100mL的单口瓶中加入25mL的四氢呋喃和5mL的二甲基亚砜(DMSO)，搅拌溶解后缓慢加入0.80g的氢氧化钠，搅拌反应10分钟，然后加入1,4-二溴丁烷(1.18mL，10mmol)，搅拌3分钟后，然后分批缓慢加入氢氧化钠(0.80g，20mmol)，室温反应2h。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂四氢呋喃，然后加入50mL的乙酸乙酯，水洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏除去溶剂乙酸乙酯得到粗产物2-丁基-3-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮，过柱分离(展开剂PE：EA＝2：1)得到纯品1.69g，以上一步反应原料计算收率43.50％。2-丁基-3-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮的核磁共振氢谱图如附图4所示。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99-7.92(m,1H),7.80(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.66-7.53(m,4H),7.35-7.28(m,2H),4.79(s,2H),2.37(t,J＝7.5Hz,2H),1.93-1.80(m,6H),1.76-1.63(m,2H),1.56-1.44(m,2H),1.35-1.20(m,2H),0.80(t,J＝7.3Hz,3H)。
(5)在25mL的单口瓶中加入2-丁基-3-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮(1.16g，3mmol)、叠氮化钠(0.25g，3.9mmol)、三丁基氯化锡(1.37g，4.2mmol)和12mL的二甲苯，回流反应36h，待反应体系降至室温后，加入1mol/L的氢氧化钠溶液15mL，搅拌10分钟，然后分液，水相用二甲苯在萃取两次，然后用3mmol/L的HCl溶液调pH直至4-5，得到大量白色沉淀，抽滤，滤饼烘干即可得到厄贝沙坦1.13g，收率88.21％。厄贝沙坦的核磁共振氢谱图如附图5所示。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74-7.63(m,2H),7.63-7.51(m,2H),7.09(s,4H),4.69(s,2H),2.30(t,J＝7.5Hz,2H),1.91-1.77(m,6H),1.67(t,J＝4.5Hz,2H),1.43-1.53(m,2H),1.34-1.20(m,2H),0.81(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例2
一种厄贝沙坦的合成方法，包括以下步骤：
(1)在500mL单口瓶中加入甘氨酸甲酯盐酸盐(25.11g，200mmol)和200mL的二氯甲烷，在低温浴中冷却至-10℃，加入吡啶(31.64mL，400mmol)，在0℃下搅拌反应0.5h，然后缓慢滴加正戊酰氯(23.9mL，200mmol)，-10℃下反应8h。反应结束后，过滤反应体系，滤液用饱和NaCl溶液洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液蒸干得到淡黄色油状液体30.34g，收率88.08％。
(2)在500mL的单口瓶中加入4'-氨甲基-2-氰基联苯(20.83g，100mmol)、N-正戊酰甘氨酸甲酯(17.325g，100mmol)和催化剂乙醇钠(10.2g，150mmol)，加热回流反应20h，反应结束后，减压蒸馏除去大部分溶剂甲醇，剩余悬浮液在2000mL的冰水中分散，搅拌1h，然后抽滤得到粗品N-(2-(((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)-2-氧乙基)戊酰胺，烘干得到25.76g，收率73.71％。
(3)在100mL的单口瓶中加入N-(2-(((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)-2-氧乙基)戊酰胺(3.49g，10mmol)、三氟甲磺酸(0.265mL，5mmol)和30mL的甲苯，回流反应2h。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂甲苯，得到4'-((2-丁基-5-酮-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-甲基)-[1,1'-联苯]-2-氰基甲磺酸盐，不经处理直接用于下部反应。
(4)在上步反应的100mL的单口瓶中加入25mL的四氢呋喃和5mL的二甲基亚砜(DMSO)，搅拌溶解后缓慢加入1.08g的甲醇钠，搅拌反应10f分钟，然后加入1-氯-4-溴丁烷(1.38mL，12mmol)，搅拌3分钟后，然后分批缓慢加入甲醇钠(1.08g，20mmol)，室温反应2h。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂四氢呋喃，然后加入50mL的乙酸乙酯，水洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏除去溶剂乙酸乙酯得到粗产物2-丁基-3-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮，过柱分离(展开剂PE:EA＝2:1)得到纯品1.42g，收率36.39％。
(5)在25mL的单口瓶中加入2-丁基-3-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮(1.16g，3mmol)、叠氮化钠(0.20g，3mmol)、三丁基氯化锡(0.98g，3mmol)和12mL的二甲苯，回流反应24h，待反应体系降至室温后，加入1mol/L的氢氧化钠溶液15mL，搅拌10分钟，然后分液，水相用二甲苯在萃取两次，然后用3mmol/L的HCl溶液调pH直至4-5，得到大量白色沉淀，抽滤，滤饼烘干即可得到厄贝沙坦1.15g，收率89.77％。
实施例3
一种厄贝沙坦的合成方法，包括以下步骤：
(1)在500mL单口瓶中加入甘氨酸甲酯盐酸盐(25.11g，200mmol)和200mL的二氯甲烷，在低温浴中冷却至0℃，加入三乙胺(70mL，800mmol)，在0℃下搅拌反应0.5h，然后缓慢滴加正戊酰氯(28.7mL，240mmol)，20℃下反应3h。反应结束后，过滤反应体系，滤液用饱和NaCl溶液洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液蒸干得到淡黄色油状液体33.21g，收率96.41％。
(2)在500mL的单口瓶中加入4'-氨甲基-2-氰基联苯(20.83g，100mmol)、N-正戊酰甘氨酸甲酯(27.72g，160mmol)和催化剂醋酸钾(34.3g，350mmol)，加热回流反应24h，反应结束后，减压蒸馏除去大部分溶剂甲醇，剩余悬浮液在2000mL的冰水中分散，搅拌1h，然后抽滤得到粗品N-(2-(((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)-2-氧乙基)戊酰胺，烘干得到31.48g，收率90.08％。不经进一步处理，直接投入下一步反应。
(3)在100mL的单口瓶中加入N-(2-(((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)-2-氧乙基)戊酰胺(3.49g，10mmol)、苯磺酸(1.197mL，10mmol)和30mL的甲苯，回流反应10h。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂甲苯，得到4'-((2-丁基-5-酮-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-甲基)-[1,1'-联苯]-2-氰基甲磺酸盐，不经处理直接用于下部反应。
(4)在上步反应的100mL的单口瓶中加入25mL的四氢呋喃和5mL的二甲基亚砜(DMSO)，搅拌溶解后缓慢加入2.46g的叔丁醇钾，搅拌反应10分钟，然后加入1,4-二氯丁烷(1.11mL，10mmol)，搅拌3分钟后，然后分批缓慢加入叔丁醇钾(2.46g，22mmol)，室温反应5h。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂四氢呋喃，然后加入50mL的乙酸乙酯，水洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏除去溶剂乙酸乙酯得到粗产物2-丁基-3-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮，过柱分离(展开剂PE:EA＝2:1)得到纯品1.18g，收率30.46％。
(5)在25mL的单口瓶中加入2-丁基-3-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮(1.16g，3mmol)、叠氮化钠(0.27g，4.2mmol)、三丁基氯化锡(1.46g，4.5mmol)和12mL的二甲苯，回流反应48h，待反应体系降至室温后，加入1mol/L的氢氧化钠溶液15mL，搅拌10min，然后分液，水相用二甲苯在萃取两次，然后用3mmol/L的HCl溶液调pH直至4-5，得到大量白色沉淀，抽滤，滤饼烘干即可得到厄贝沙坦0.96g，收率74.94％。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明实质内容上所作的任何修改、等同替换和简单改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种厄贝沙坦的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
(1)将甘氨酸甲酯盐酸盐悬浮在二氯甲烷溶剂中，加入缚酸剂，然后滴加正戊酰氯，搅拌反应，得到N-正戊酰甘氨酸甲酯；
(2)N-正戊酰甘氨酸甲酯溶于甲醇中，加入4'-氨甲基-2-氰基联苯和碱性催化剂，回流反应，得到N-(2-(((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)-2-氧乙基)戊酰胺；
(3)N-(2-(((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)-甲基)-氨基)-2-氧乙基)戊酰胺溶于甲苯溶剂中，加入酸性催化剂，回流反应，得到4'-((2-丁基-5-酮-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-甲基)-[1,1'-联苯]-2-氰基；
(4)4'-((2-丁基-5-酮-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-甲基)-[1,1'联苯]-2-氰基溶于二甲基亚砜与四氢呋喃的混合溶液中，加入1,4-二卤丁烷和碱催化剂，反应得到2-丁基-3-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮；
(5)2-丁基-3-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮、叠氮化钠、三丁基氯化锡在二甲苯溶剂中，反应得到厄贝沙坦。
2.根据权利要求1所述的厄贝沙坦的合成方法，其特征在于，步骤(1)中缚酸剂为三乙胺或吡啶。
3.根据权利要求1所述的厄贝沙坦的合成方法，其特征在于，步骤(1)中甘氨酸甲酯盐酸盐、正戊酰氯与缚酸剂的摩尔比为1:1～1.2:2～4，反应温度为-10℃～20℃，反应时间为3～8h。
4.根据权利要求1所述的厄贝沙坦的合成方法，其特征在于，步骤(2)中碱性催化剂为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
5.根据权利要求1所述的厄贝沙坦的合成方法，其特征在于，步骤(2)中N-正戊酰甘氨酸甲酯、碱性催化剂与4'-氨甲基-2-氰基联苯的摩尔比为1～1.6:1.5～3.5:1，反应时间为16～24h。
6.根据权利要求1所述的厄贝沙坦的合成方法，其特征在于，步骤(3)中酸性催化剂为甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟醋酸或苯磺酸。
7.根据权利要求1所述的厄贝沙坦的合成方法，其特征在于，步骤(3)中N-(2-(((2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)-2-氧乙基)戊酰胺与酸性催化剂的摩尔比为1:0.5～2，反应时间为2～10h。
8.根据权利要求1所述的厄贝沙坦的合成方法，其特征在于，步骤(4)中二甲基亚砜与四氢呋喃的体积比为1:5，碱性催化剂为甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾，1,4-二卤丁烷为1,4-二氯丁烷、1,4-二溴丁烷、1,4-二碘丁烷、1-氯-4-溴丁烷、1-氯-4-碘丁烷或1-溴-4-碘丁烷。
9.根据权利要求1所述的厄贝沙坦的合成方法，其特征在于，步骤(4)中4'-((2-丁基-5-酮-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-甲基)-[1,1'联苯]-2-氰基、1,4-二卤丁烷与碱性催化剂的摩尔比为1:1～1.2:4～4.4，反应时间为2～5h。
10.根据权利要求1所述的厄贝沙坦的合成方法，其特征在于，步骤(5)中2-丁基-3-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮、叠氮化钠与三丁基氯化锡的摩尔比为1:1～1.4:1～1.5，反应时间为16～24h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810136037.5A CN108276389B (zh) | 2018-02-09 | 2018-02-09 | 一种厄贝沙坦的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810136037.5A CN108276389B (zh) | 2018-02-09 | 2018-02-09 | 一种厄贝沙坦的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108276389A CN108276389A (zh) | 2018-07-13 |
| CN108276389B true CN108276389B (zh) | 2020-10-16 |
Family
ID=62808124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810136037.5A Active CN108276389B (zh) | 2018-02-09 | 2018-02-09 | 一种厄贝沙坦的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108276389B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0475898A1 (de) * | 1990-09-10 | 1992-03-18 | Ciba-Geigy Ag | Azacyclische Verbindungen |
| CN1415614A (zh) * | 2002-10-28 | 2003-05-07 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种厄贝沙坦合成工艺 |
| WO2007049293A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Alembic Limited | An improved process for preparation of irbesartan |
| WO2007122508A2 (en) * | 2006-04-24 | 2007-11-01 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of irbesartan |
| EP2194050A1 (en) * | 2008-12-08 | 2010-06-09 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | A new process for the preparation of irbesartan |
-
2018
- 2018-02-09 CN CN201810136037.5A patent/CN108276389B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0475898A1 (de) * | 1990-09-10 | 1992-03-18 | Ciba-Geigy Ag | Azacyclische Verbindungen |
| CN1415614A (zh) * | 2002-10-28 | 2003-05-07 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种厄贝沙坦合成工艺 |
| WO2007049293A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Alembic Limited | An improved process for preparation of irbesartan |
| WO2007122508A2 (en) * | 2006-04-24 | 2007-11-01 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of irbesartan |
| EP2194050A1 (en) * | 2008-12-08 | 2010-06-09 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | A new process for the preparation of irbesartan |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| The Synthesis of Cyclic Amino Acids;Shrong Shi LIN等;《Chinese Chemical Letters》;20030925;第14卷(第9期);第883-884页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108276389A (zh) | 2018-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1751123A1 (en) | Process for preparing irbesartan | |
| CN104418807A (zh) | 一种2-乙氧基-1-[[2`-(羟基脒基)-联苯基]-4-基]甲基-1h-苯并咪唑-7-羧酸及其酯衍生物的制备方法 | |
| US10927095B2 (en) | Processes for the preparation of Niraparib and intermediates thereof | |
| CN114751894A (zh) | 一种治疗新冠肺炎口服药物的制备方法 | |
| CN108276389B (zh) | 一种厄贝沙坦的合成方法 | |
| CN107365276B (zh) | 一种地西泮-d5的制备方法 | |
| CN105669651A (zh) | 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺 | |
| CN102964287A (zh) | 一种3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚新的合成方法 | |
| WO2006089927A1 (en) | Method for obtaining a pharmaceutically active compound (irbesartan) and its synthesis intermediate | |
| EP1622882B1 (en) | A METHOD OF PREPARATION OF N -(1-OXOPENTYL)- N-¬¬ 2-(1TETRAZOL-5-y1) ¬1,1 -BIPHENYL|-4-y1 METHYL| -L-VALINE (VALSARTAN) | |
| CN102807564A (zh) | 厄贝沙坦的制备方法 | |
| EP1918288A1 (en) | A novel and improved process for the preparation of Irbesartan, an angiotensin-II receptor antagonist for the treatment of hypertension | |
| CN102432558B (zh) | 一种合成厄贝沙坦及其中间体的方法 | |
| CA2604404A1 (en) | An improved process for preparation of irbesartan | |
| CN111039860B (zh) | 2-羟基-n-(4’-氯联苯-2-基)烟酰胺的合成方法及应用 | |
| CN102675294A (zh) | 一种合成氯沙坦及其中间体的方法 | |
| CN110724094B (zh) | 一种喹啉类化合物及其合成方法 | |
| CN107311909A (zh) | 一种lcz696杂质对照品的制备方法 | |
| CN107056766B (zh) | 一种阿齐沙坦的制备方法 | |
| CN103613513B (zh) | 盐酸米那普仑中间体及其制备方法和应用 | |
| Shuangxia et al. | An efficient and green synthetic route to losartan | |
| CN110590685A (zh) | 一种新型5-硫氰酸酯取代的1,4,5-三取代的1,2,3-三唑的制备方法及应用 | |
| CN104098556A (zh) | 一种新的利伐沙班的合成工艺 | |
| CN110818677A (zh) | 环己烷衍生物的制备方法 | |
| CN103304543A (zh) | 一种坎地沙坦酯的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230518 Address after: No. 17, Linghe Road, Lingshan Town, Jimo District, Qingdao, Shandong 266219 Patentee after: Shandong Dayi Jingcheng Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 100029 Beijing University of Chemical Technology, 15 North Third Ring Road, Beijing, Chaoyang District Patentee before: BEIJING University OF CHEMICAL TECHNOLOGY |