CN110818677A - 环己烷衍生物的制备方法 - Google Patents

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CN110818677A CN201810920857.3A CN201810920857A CN110818677A CN 110818677 A CN110818677 A CN 110818677A CN 201810920857 A CN201810920857 A CN 201810920857A CN 110818677 A CN110818677 A CN 110818677A
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徐辉
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SHANGHAI JINGXIN BIOLOGICAL MEDICAL CO Ltd
Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种环己烷衍生物的制备方法，包括下述步骤：(1)2‑(4‑氨基环己基)乙酸乙酯与N,N‑二甲氨基甲酰氯进行酰化反应，生成2‑(4‑(3,3‑二甲基脲基)环己基)乙酸乙酯；(2)2‑(4‑(3,3‑二甲基脲基)环己基)乙酸乙酯发生还原反应，生成3‑(4‑(2‑羟基乙基)环己基)‑1,1‑二甲基脲SM01B；(3)化合物SM01B经反应生成化合物SM01A；(4)化合物SM01A或SM01B与化合物SM02进行亲核取代反应，得到环己烷衍生物。本发明的产品中单甲基杂质含量低、收率高，有利于工业规模生产。

Description

环己烷衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种环己烷衍生物的制备方法。
背景技术
CN106518841A中公开了一类环己烷衍生物或其立体异构体或盐，这些环己烷衍生物的结构如下式IB所示：
Figure BDA0001764194150000011
其中X为N或C；R为：
Figure BDA0001764194150000012
这些环己烷衍生物对多巴胺D3受体、5-羟色胺具有较强亲和力，而对D2受体亲和力较弱，表现出对D3/D2受体的高选择性，有较强的抗精神分裂症症状作用，并且仅有极低的毒性，安全性好，可用于制备神经精神类疾病药物。
在CN106518841A中，由哌嗪与R-Br对接形成式IV化合物，进而反应制得该些环己烷衍生物。然而，后续实验中发现，该反应会形成较多的双取代杂质。
Figure BDA0001764194150000013
此外，在CN106518841A中，在最后一步对接N,N-二甲氨基甲酰氯，然而，该步反应存在反应不完全的情况，并且产物中杂质较多，尤其是存在大量的掉甲基杂质。如何避免副产物的产生、提高产品收率是个急需解决的问题。
发明内容
针对现有技术中存在的产物收率低、杂质含量高、纯度低等缺陷，本发明经过研究和反复试验，开发出一种合成式IB所示环己烷衍生物的新工艺，提供了一种单甲基杂质imp1和二聚物imp6杂质含量少、收率高的制备方法。具体而言，本发明采用以下技术方案。
一种制备式IB所示环己烷衍生物的方法，包括以下步骤：
(1)2-(4-氨基环己基)乙酸乙酯与N,N-二甲氨基甲酰氯进行酰化反应，生成2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸乙酯；
(2)2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸乙酯发生还原反应，生成式SM01B所示化合物3-(4-(2-羟基乙基)环己基)-1,1-二甲基脲(或称2-(4-(3,3-二甲基脲)环己基)乙醇)；
(3)任选地，化合物SM01B经反应生成化合物SM01A；其中L为离去基团，较佳地为-OTs、-OMs、-Br、-Cl或-I；
(4)化合物SM01A或者化合物SM01B，与化合物SM02或化合物SM02的盐进行亲核取代反应，即得化合物IB；
合成路线为：
Figure BDA0001764194150000021
其中R为：
Figure BDA0001764194150000031
在一种实施方式中，步骤(1)中所述酰化反应在碱存在的条件下进行，所用的碱选自有机碱比如：三乙胺、DIPEA、DBU等；无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠，碱的当量为1～10eq。
上述步骤(1)中所述酰化反应的溶剂优选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、DMF、乙腈、甲苯或者它们两种以上的混合物。
上述步骤(1)中所述酰化反应的反应温度优选为-20～100℃，反应时间优选为1-48h。
在一种实施方式中，上述步骤(2)中所述还原反应的还原剂选自硼氢化钠和/或硼氢化钾，还原剂的当量为1～10eq。
上述步骤(2)中所述还原反应的溶剂优选自甲醇、四氢呋喃、乙醇或者它们两种以上的混合物。
上述步骤(2)中所述还原反应的反应温度优选为-20～100℃，反应时间优选为1-48h。
在一种实施方式中，上述步骤(3)中所述反应的试剂选自对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、NBS、二氯亚砜、三氯氧磷、碘或三溴化磷。
上述步骤(3)中所述反应一般在碱存在下进行，所述碱优选自三乙胺、二异丙基乙基胺和咪唑中的一种或多种。
上述步骤(3)中所述反应的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、氯仿、或者它们两种以上的混合物。
上述步骤(3)中所述反应的反应温度优选为-20～180℃，反应时间优选为1-48h。
在一种实施方式中，上述步骤(4)中，当SM01A与SM02或其盐进行反应时，所述亲核取代反应一般在碱存在下进行，所述碱优选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺和二异丙基乙基胺中的一种或多种。
上述步骤(4)中，当SM01A与SM02或其盐进行反应时，所述亲核取代反应的溶剂优选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、或者它们两种以上的混合物。
上述步骤(4)中，当SM01A与SM02或其盐进行反应时，所述亲核取代反应的反应温度优选为-20～180℃，反应时间优选为1-48h。
在另一种实施方式中，上述步骤(4)中，当SM01B与SM02或其盐进行反应时，所述亲核取代反应一般是在钌催化剂例如Ru3(CO)12的催化下进行，膦配体优选自Xantphos、Ruphos或Xphos等。
上述步骤(4)中，当SM01B与SM02或其盐进行反应时，所述亲核取代反应的溶剂优选自甲苯、二甲苯、或者它们的混合物。
上述步骤(4)中，当SM01B与SM02或其盐进行反应时，所述亲核取代反应的反应温度优选为-20～180℃，反应时间优选为1-48h。
在一种实施方式中，上述步骤(4)中，除化合物SM01A或者化合物SM01B外，另一反应原料为化合物SM02或者化合物SM02的盐。其中化合物SM02的盐优选自盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，更佳地为盐酸盐。
化合物SM02或其盐可按本领域常规方法制得。例如，SM02化合物的盐可由SM02化合物与酸反应制得，所述酸选自盐酸、硫酸、醋酸、磺酸、甲磺酸或对甲苯磺酸；或者，也可以由下式的SM02-A直接反应制得。相应地，SM02游离碱可以由SM02-A直接反应制得，或者，也可以由SM02-A的盐进一步游离制得。
在一种实施方式中，化合物SM02可以通过R-X与哌嗪进行偶联反应制得，合成路线为：
Figure BDA0001764194150000041
其中X为Cl、Br或I，优选X为Br。
按本领域常识，上述偶联反应一般是在钯催化剂的催化下，在强碱性物质的存在下进行。所述偶联反应的温度优选为50-150℃，哌嗪与R-X的摩尔比优选为1-5:1。
上述钯催化剂优选自Pd2(dba)3、四三苯基膦钯或dppf二氯化钯，膦配体为BINAP。所述强碱性物质优选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾或碳酸铯。
在另一种可选的实施方式中，化合物SM02还可以通过包含下述步骤的方法制得：
①R-X与Pg-哌嗪进行偶联反应，生成SM02-A；
②SM02-A脱保护，得到化合物SM02，
合成路线为：
Figure BDA0001764194150000051
其中X为Cl、Br或I，优选X为Br；Pg是氨基保护基，优选自苄基Bn、甲酸苄酯CBz或叔丁氧羰基Boc。
按本领域常识，上述步骤①中所述偶联反应一般是在钯催化剂催化下进行，所述钯催化剂优选自Pd2(dba)3、四三苯基膦钯或dppf二氯化钯，膦配体为BINAP。
优选地，步骤①中所述偶联反应在碱存在下进行，所用的碱优选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾或碳酸铯。
上述步骤①中所述偶联反应的溶剂优选自甲苯、二甲苯或者它们的混合物。
上述步骤①中所述偶联反应的反应温度优选为-20～180℃，反应时间优选为1-48h。
优选地，步骤②中所述脱保护反应一般在酸存在下进行，所用的酸优选自氯化氢(比如氯化氢乙醇溶液)、盐酸、硫酸或对甲苯磺酸。
上述步骤②中所述脱保护反应所用的溶剂优选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或者它们两种以上的混合物。
上述步骤②中所述脱保护反应温度优选为-80～100℃，反应时间优选为1-48h。
更具体地，步骤②中所述脱保护反应当Pg为叔丁氧羰基Boc时，加入酸来脱氨基保护基，所述酸为氯化氢有机溶液(比如氯化氢乙醇溶液)或三氟乙酸等；或者，当Pg为苄基Bn或甲酸苄酯CBz时，使用钯碳加氢来脱氨基保护基，加氢压力为0.1-1Mpa。
本发明制备的环己烷衍生物IB大大降低了二聚体杂质imp6以及单甲基杂质imp1的含量，几乎检测不出，而且反应条件温和，易于控制，操作简单、安全，因而更适合工业化大规模生产。
具体实施方式
本文中，有时将术语“式X所示化合物”表述为“化合物X”，这是本领域技术人员能够理解的。比如式SM01A所示化合物和化合物SM01A都是指代相同的化合物。类似地，式IB所示化合物和化合物IB都是指代相同的化合物。
本文中，化合物imp6和imp8属于二聚体杂质，化合物imp1属于单甲基杂质(或称掉甲基杂质、去甲基杂质、单杂)。
Figure BDA0001764194150000061
在优选的实施方式中，在上述各步骤反应完成后，可按本领域常识进行过滤、洗涤、干燥等纯化操作。
应理解，当式IB的环己烷衍生物具有特定的立体构型，则按照本领域常识，化合物SM01以及其相应的反应原料都具有相对应的立体构型。例如，在一具体实施方式中，式IB化合物为N’-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(下式IB-1)时，则SM01为1,1-二甲基-3-(反式-4-(2-氧代乙基)环己基)脲，可采用反式-2-(4-氨基环己基)乙酸乙酯制备该SM01。
Figure BDA0001764194150000062
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
需说明的是，发明人还对包括CN106518841A在内的现有技术方法进行了验证，实验表明现有技术的方法中最后一步上脲基团，产物均存在单甲基杂质imp1；且采用烷基化路线先上脲，产物中均存在脲基团被亲核取代的二聚杂质imp6。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法能够以高收率制备得到式IB的环己烷衍生物，并且产物二聚体杂质imp6以及单甲基杂质imp1含量低(未检出)。而且，反应条件温和，易于控制，因而操作简单、安全。
以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其作出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。
本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。
本文的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(15-30℃)。
实施例
试剂：本发明实施例中使用的反应物和催化剂均为化学纯，可直接使用或根据需要经过简单纯化；有机溶剂等均为分析纯，直接使用。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。
检测仪器：
核磁共振仪型号：Bruker avance HD 600MHz，Bruker avance III 400MHz；
质谱仪(液质联用(LCMS))，型号：Agilent 6120B，检测器为DAD。
实施例1化合物SM01B-1和SM01A-1的制备
Figure BDA0001764194150000071
反式-2-(4-(3,3-二甲基脲)环己基)乙酸乙酯的制备：
于500ml单口烧瓶中，加入反式-2-(4-氨基环己基)乙酸乙酯盐酸盐(44.2g，0.2mol)，三乙胺(84ml，0.6mol，3eq)，二氯甲烷(250ml)混合搅拌，冰浴冷却至10℃以下，滴加N,N-二甲氨基甲酰氯的二氯甲烷溶液(N,N-二甲氨基甲酰氯32.2g，0.3mol，1.5eq溶于50ml二氯甲烷中)滴毕，自然升温，搅拌反应2h。取样检测原料反应完全，将反应液倒入100ml冰冷的1N稀盐酸中搅拌30min，分液，水相用二氯甲烷(100ml*2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得白色固体55g，即为反式-2-(4-(3,3-二甲基脲)环己基)乙酸乙酯。
反式-2-(4-(3,3-二甲基脲)环己基)乙醇(化合物SM01B-1)的制备：
于1L单口烧瓶中，加入上述反式-2-(4-(3,3-二甲基脲)环己基)乙酸乙酯(55g，0.2mol)，四氢呋喃(500ml)，搅拌溶清。分批加入硼氢化钠(38g，1mol，5eq)。加毕，搅拌15min后，滴加甲醇(250ml)。滴毕，升温回流反应过夜，取样检测原料反应完全，停止加热，待反应冷却至室温后，旋干反应液，残留物加水(300ml)和乙酸乙酯(250ml)搅拌溶清，分液，水相乙酸乙酯(150ml*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得白色固体31.2g，即为化合物SM01B-1。
反式-2-(4-(3,3-二甲基脲)环己基)乙基-4甲基苯磺酸酯(化合物SM01A-1)的制备：
于100ml单口烧瓶中，加入化合物SM01B(3.3g，0.0154mol)，三乙胺(4.7g，0.0463mol，3eq)，二氯甲烷(40ml)混合搅拌，分批加入对甲苯磺酰氯(3.5g，0.0185mol，1.2eq)。加毕，搅拌反应过夜。取样检测原料反应完全后，将反应液倒入冰的1N稀盐酸(50ml)中，搅拌15min，分液，水相用二氯甲烷(40ml*2)萃取，合并有机相，一次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得粗品，经柱层析纯化，洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：1～0：1，得到白色固体2.6g，即为化合物SM01A-1。
实施例2化合物SM02-1的制备
Figure BDA0001764194150000081
于500ml单口烧瓶中，加入7-溴苯并噻吩(21.2g，0.1mol)，Boc哌嗪(20.5g，0.11mol，1.1eq)，叔丁醇钾(16.8g，0.15mol，1.5eq)，甲苯(300ml)，混合搅拌，氮气置换3次。加入BINAP(3.74g)，Pd2(dba)3(2g)后，氮气置换3次。放入油浴中升温至100℃，搅拌反应过夜(8h)。取样点板(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，原料基本反应完全。停止加热，待反应液冷却至室温后，硅藻土抽滤，滤饼用甲苯(300ml)淋洗，合并滤液，饱和食盐水洗涤，旋干(水浴45℃～60℃)得到棕红色油状物38g。经柱层析纯化，洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝50：1～30：1，得到淡黄色油状物21.2g，即为化合物SM02-A1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.55 1H d，7.42 1H d，7.33 2H m，6.93 1H d，3.67 4Hm，3.17 4H m，1.51 9H s
于500L单口烧瓶中，加入上述中间体SM02-A(21.2g)，氯化氢乙醇溶液(20ml)，无水乙醇(150ml)混合，油浴55℃加热反应2h，反应过程中有白色固体析出。取样点板(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，原料基本反应完全。停止加热，待反应液冷却至室温后，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，烘干后得到类白色固体15g，即为化合物SM02-1盐酸盐。
上述15g盐酸盐经氢氧化钠溶液游离后，DCM萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干后，得到黄色油状物12g，即为1-(苯并[b]噻吩-7-基)哌嗪(SM02-1)。
实施例3化合物IB-1的制备
Figure BDA0001764194150000091
于100ml单口烧瓶中，加入化合物SM01A-1(1.47g，0.004mol)，化合物SM02-1(0.96g，0.0044mol，1.1eq)，碳酸钾(1.1g，0.008mol，2eq)，乙腈(40ml)，混合搅拌，油浴75℃加热反应过夜。取样检测，原料反应完全后，停止加热。待反应液冷却至室温后，旋干溶剂，残留物加水(50ml)和二氯甲烷(30ml)搅拌溶清，分液。水相用二氯甲烷(50ml*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到棕色固体2.5g。经柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50：1～30：1，得淡黄色固体1.8g，经乙酸乙酯重结晶，得到白色固体0.8g，即为化合物IB-1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52 1H d，7.41 1H d，7.32 2H m，6.94 1H d，4.12 1Hd，3.59 1H m，3.29 4H s，2.88 6H s，2.72 4H m，2.50 2H m，2.03 2H m，1.79 2H m，1.502H m，1.26 1H m，1.11 4H m；
MS(EI)m/z:M+1＝415
HPLC:IB-1，86.35％；二聚物杂质imp8，13.22％。
产物中未检出掉甲基杂质imp1和双取代杂质imp6。
Figure BDA0001764194150000101
另一种方法制备化合物IB-1：
Figure BDA0001764194150000102
于100ml单口烧瓶中，加入化合物SM01B(2.14g，0.01mol)，化合物SM02游离碱(2.4g，0.011mol，1.1eq)，Ru3(CO)12(0.25g，0.0004mol，0.04eq)，Xantphos(0.35g，0.0006mol，0.06eq)，甲苯(20ml)混合搅拌。氮气置换后，加热回流反应过夜。旋干溶剂，柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50：1～30：1，得到淡黄色固体2g，上述固体用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体0.8g，即为化合物IB-1。
实施例4-8合成不同R取代基的IB化合物
参照实施例1-3中的合成方法，按下述合成路线合成不同R取代基的IB化合物。相应的结构和收率见下表1。
表1、多种IB化合物的收率
Figure BDA0001764194150000112
经HPLC检测，实施例4-8所制得的产物中无单杂imp1和二聚体杂质imp6，IB化合物占85％以上。
对比例1用其他合成路线制备化合物IB-1
Figure BDA0001764194150000122
于2L单口烧瓶中，加入化合物A(100g)，无水甲醇700ml，混合搅拌，加入氯化氢乙醇溶液(100ml)后，油浴升温55℃搅拌反应，随着反应有白色固体析出，反应2h后，取样检测中间体A反应完全，停止加热，待反应液冷却至室温后，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，烘干后得到中间体B，类白色固体85g。
于2L单口烧瓶中，加入中间体B(62.28g，0.15mol)，氢氧化钠水溶液(氢氧化钠60g，1.5mol，10eq，溶于375ml水中)，二氯甲烷(375ml)，混合，加入四丁基溴化磷(6g)，搅拌溶清。冰浴冷却至5℃，滴加二甲氨基甲酰氯(64.2g，0.6mol，4eq)，约45min滴完。滴毕，于25℃油浴升温搅拌反应过夜(8h)。取样检测，原料基本反应完全，反应液分液，水相用二氯甲烷(200ml*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到IB-1粗品100g，淡黄色粘稠固体。
HPLC:10.62min(imp1)32.25％；12.63min(IB-1)61.35％；29.52min(imp6)0.28％。
IB-1粗品经柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50：1～30：1，得到淡黄色固体80g，上述固体用800ml乙酸乙酯重结晶，得到IB-1白色固体35g。
HPLC：imp1 0.06％；目的产物99.64％；imp6 0.29％。
该路线最后一步中，与二甲氨基甲酰氯的反应，粗品中有约30％的单甲基杂质imp1，采用柱层析和乙酸乙酯重结晶进行纯化，均无法将该杂质降到0.05％以下。
上述实验表明，本发明的方法制备的产物中未检出imp6和单甲基杂质imp1，而且后处理简单，能够显著降低生产成本，因而更适合工业化大规模生产。

Claims (10)

1.一种制备式IB所示环己烷衍生物的方法，包括以下步骤：
(1)2-(4-氨基环己基)乙酸乙酯与N,N-二甲氨基甲酰氯进行酰化反应，生成2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸乙酯；
(2)2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸乙酯发生还原反应，生成式SM01B所示化合物3-(4-(2-羟基乙基)环己基)-1,1-二甲基脲；
(3)化合物SM01B经反应生成化合物SM01A；其中L为离去基团；
(4)化合物SM01A或者化合物SM01B，与化合物SM02或化合物SM02的盐进行亲核取代反应，即得化合物IB，合成路线为：
Figure FDA0001764194140000011
其中R为：
Figure FDA0001764194140000012
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，L选自-OTs、-OMs、-Br、-Cl或-I。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述酰化反应在碱存在的条件下进行，所用的碱选自：三乙胺、DIPEA、DBU、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠中的一种或多种，碱的当量为1～10eq。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述还原反应的还原剂选自硼氢化钠和/或硼氢化钾，还原剂的当量为1～10eq。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述反应的试剂选自对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、NBS、二氯亚砜、三氯氧磷、碘或三溴化磷；和/或，
步骤(3)在碱存在下进行，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺和咪唑中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，当SM01A与SM02或其盐进行反应时，所述亲核取代反应在碱存在下进行，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺和二异丙基乙基胺中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，当SM01B与SM02或其盐进行反应时，所述亲核取代反应是在钌催化剂Ru3(CO)12的催化下进行，膦配体选自Xantphos、Ruphos或Xphos。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物SM02通过R-X与哌嗪进行偶联反应制得，合成路线为：
其中X为Cl、Br或I。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述偶联反应是在钯催化剂的催化下，在强碱性物质的存在下进行，所述强碱性物质优选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾或碳酸铯。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物SM02通过包含下述步骤的方法制得：
①R-X与Pg-哌嗪进行偶联反应，生成SM02-A；
②SM02-A脱保护，得到化合物SM02，
合成路线为：
Figure FDA0001764194140000031
其中X为Cl、Br或I；Pg是氨基保护基，优选自苄基Bn、甲酸苄酯CBz或叔丁氧羰基Boc。
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