CN111100111A - 一种制备苯并噻吩衍生物的方法 - Google Patents

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CN111100111A CN201811268301.7A CN201811268301A CN111100111A CN 111100111 A CN111100111 A CN 111100111A CN 201811268301 A CN201811268301 A CN 201811268301A CN 111100111 A CN111100111 A CN 111100111A
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Abstract

本发明涉及一种制备苯并噻吩衍生物方法，包括下述步骤：以7‑硝基噻吩为原料通过亲核取代形成噻吩衍生物。本发明的方法反应条件温和，操作简单，后处理可控，质量控制方便，有利于工业规模生产。

Description

一种制备苯并噻吩衍生物的方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备苯并噻吩衍生物的关键中间体及利用其制备噻吩衍生物的方法。
背景技术
本发明人曾在CN106518841A中披露了如式I结构式，化学命名：N'-[反式 -4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲，式I结构式表示的苯并噻吩衍生物具有D2/D3拮抗剂作用和5-羟色胺吸收抑制作用，在精神领域特别，抗精神分裂药物中的作用。
Figure BDA0001845414410000011
然而，该专利CN106518841A以及之后尚未公开的专利中，涉及式I化合物构建7-苯并噻吩哌嗪中间体结构过程中，采用7-卤代噻吩与哌嗪及其衍生物在钯等金属催化剂催化偶联的方法制备，该方法反应操作困难，试剂昂贵，产品中存在重金属超标等风险；并且为了防止双取代杂质的形成，一般采用了哌嗪保护基，导致增加反应步骤，不利于产业化。
Figure BDA0001845414410000012
发明内容
针对现有技术中存在的不利因素，发明人另辟蹊径，提供了一种副反应少、反应操作简单的制备方法。具体而言，本发明采用以下技术方案。
一种制备式II所示7-苯并噻吩哌嗪衍生物的方法，包括以下步骤：
使式SM01所示化合物7-硝基苯并噻吩与式SM02所示哌嗪或其盐进行亲核取代反应，得到式II所示苯并噻吩哌嗪衍生物：
Figure BDA0001845414410000021
其中R为：氢、氨基保护基、
Figure BDA0001845414410000022
R1为氢或者氨基保护基。所述的氨基保护基一般为本领域人员常规理解的在有机合成反应中常规选择的具有保护氨基的官能基团，例如：叔丁氧羰基(Boc)、苄基(Bn)、苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)、对甲氧基苄基(PMB)、邻苯二甲酰基(Pht)，但本发明并不局限于此。
上述亲核取代反应的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜或者它们两种以上的混合物,优选N,N-二甲基甲酰胺。
上述亲核取代反应的温度选自为50-200℃，反应时间优选为2-24h。
上述亲核取代反应的碱选自碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯或者他们两种以上的混合物，优选为碳酸钾。
在一种实施方式中，上述亲核反应中的反应原料为SM02的盐，其中式SM02所示化合物的盐选自盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，较佳地为盐酸盐。
当R为
Figure BDA0001845414410000023
结构式，生成的II即为式I化合物；当R为其他定义时，可以进一步反应，生成I化合物，具体的反应方法可以采用CN106518841A中公开的方法，在此全部引入本文，也可以采用其他的烷基化方法，具体的反应流程如下：
Figure BDA0001845414410000031
L为易离去基团或者醛基，当为易离去基团时，可以采用本领域常规烷基化反应进行，当为醛基时，采用本领域常规的还原胺化反应进行。其中易离去基团选自：卤素、对甲苯磺酰氧基(-OTs)、苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基(-OTf)或者甲烷磺酰氧基 (-OMs)；其中所述的卤素为Cl、Br或I，优选为Br。
再一方面，本发明中，所述SM01化合物(7-硝基苯并噻吩)可按本领域常规的制备方法制得。
在一种实施方式中，上述式SM01所示化合物由包括以下步骤的方法制备：
(1)：3-硝基甲醛衍生物(化合物III)与巯基乙酸酯(化合物IV)进行取代关环反应，得到7-硝基苯并噻吩-2-甲酸酯(化合物V)；
(2)：化合物V进行水解脱羧，得到7-硝基苯并噻吩(化合物SM01)；
Figure BDA0001845414410000032
其中R2为卤素、对甲苯磺酰氧基(-OTs)、苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基(-OTf) 或者甲烷磺酰氧基(-OMs)；R3为C1-6烷基、任选的取代苄基，其中所述的卤素为Cl、 Br或I，优选为Br。
步骤(1)中，所述取代关环反应的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。
上述取代环合反应的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜或者它们两种以上的混合物,优选N,N-二甲基甲酰胺。
上述取代环合反应的温度选自为0-200℃，优选为25℃，反应时间优选为2-24h。
上述取代环合反应的碱选自-碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾，优选为碳酸钾。
上述取代环合反应，化合物III与巯基乙酸酯的投料比为1：1～1：1.2。
按本领域常识，在步骤(1)的所述取代关环反应结束后，可进行本领域常规的后处理操作，包括但不限于析晶、过滤、洗涤、干燥等操作。在本发明的一具体实施方式中，在所述取代关环反应后，所述后处理为：将反应液和冰水混合搅拌，析晶后抽滤，滤饼用冰水洗涤，烘干，即可。
步骤(2)中，所述水解脱羧的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，一般可以分两步进行，或者也可以一步进行。在分两步进行的情况下，先在碱存在下进行水解反应，调酸后再进行脱羧反应。
上述水解脱羧反应，水解反应的溶剂选自甲醇，乙醇，四氢呋喃，水或者它们两种以上的混合物,优选甲醇和四氢呋喃1：1混合溶剂。
上述水解反应的温度选自为0-100℃，优选为55℃，反应时间优选为2-24h。
上述水解反应的碱选自碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾，优选为氢氧化钠。
脱羧反应的溶剂选自甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，喹啉，吡啶或者它们两种以上的混合物,优选N,N-二甲基甲酰胺。
上述脱羧反应的温度选自为0-200℃，优选为125℃，反应时间优选为2-24h。
上述脱羧反应的催化剂选自铜粉，氧化亚铜，优选为氧化亚铜。
在一步进行的情况下，所述水解脱羧的反应溶剂一般为氯化氢水溶液或者氯化钠、二甲亚砜和水的混合溶液，较佳地为氯化钠、二甲亚砜和水的混合溶液。所述水解脱羧的温度一般为100-200℃，所述水解脱羧的时间较佳地为6-8h。
再一方面，本发明中，化合物III可通过市售渠道购买，或者按本领域常规方法制备得到。本发明中，当R2为对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲烷磺酰氧基时，化合物III优选按下述方法制得：
Figure BDA0001845414410000041
1)将水杨醛和硝化试剂进行硝化反应，得到3-硝基水杨醛；
2)3-硝基水杨醛和取代试剂进行羟基取代反应，即得化合物III；
步骤1)中，所述硝化反应的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，一般采用区域选择性反应，以减少或避免异构体拆分。可按Synthetic Communications；2011，41(20)，2985-2992等文献方法，在硝酸盐以及三氯异氰尿酸的作用下，选择性硝化制备得到。
步骤2)中，所述羟基取代反应的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述羟基取代反应通常在碱存在下进行。所述碱较佳地为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种。
所述碱和3-硝基水杨醛的摩尔比较佳地为2:1-3:1。
所述取代试剂可为本领域常规使用的取代试剂，只要能制备得到具有对应R2基团的化合物III即可，所述取代试剂较佳地为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯或甲烷磺酰氯。所述取代试剂和3-硝基水杨醛的摩尔比可按一般反应配比进行选择，较佳地为1:1-1:1.05。所述羟基取代反应的温度较佳地为室温。所述羟基取代反应的时间较佳地为2-4h。所述羟基取代反应的溶剂较佳地为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
按本领域常识，在步骤2)的所述羟基取代反应结束后，可进行本领域常规的后处理操作，包括但不限于萃取、洗涤、干燥、过滤等操作。在本发明的一具体实施方式中，在所述羟基取代反应后，所述后处理为：将反应液和稀盐酸混合，搅拌分液，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，碳酸氢钠水溶液和食盐水分别洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，即可。
具体实施方式
本文中，有时将术语“式X所示化合物”表述为“化合物X”，这是本领域技术人员能够理解的。比如式I所示化合物和化合物I都是指代相同的化合物。类似地，式I 所示化合物和化合物I都是指代相同的化合物。
苯并噻吩衍生物、苯并[b]噻吩衍生物是指具有相应苯并噻吩结构的相应化合物，具体化合物可以参考结构所示。
在优选的实施方式中，在上述各步骤反应完成后，可按本领域常识进行过滤、洗涤、干燥等纯化操作。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明的积极进步效果在于：反应条件温和，易于控制，因而操作简单、安全。
以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其作出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。
本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。
本文的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(15-30℃)。
实施例
试剂：本发明实施例中使用的反应物和催化剂均为化学纯，可直接使用或根据需要经过简单纯化；有机溶剂等均为分析纯，直接使用。
检测仪器：
核磁共振仪型号：Bruker avance HD 600MHz，Bruker avance III 400MHz；
质谱仪(液质联用(LCMS))，型号：Agilent 6120 B，检测器为DAD。
实施例1 7-哌嗪基苯并[b]噻吩(式II-1)的制备
Figure BDA0001845414410000061
SM01(1.79g，0.01mol)，SM02(0.86g,0.01mol)，DMSO(20mL)混合，油浴180℃加热反应24小时，将反应液倒入200mL冰水中搅拌，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，残留物用乙醇溶解，加入 2mL30％氯化氢乙醇溶液，搅拌30min，有白色固体析出，抽滤，滤饼乙醇淋洗，得到 II-1盐酸盐，白色固体1.8g，收率70.9％。
实施例2 N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲 (式I)的制备
以实施例1中产物为原料，还原氨化路线或者烷基化路线
Figure BDA0001845414410000071
于100mL单口烧瓶中，加入Boc氨基醛(1.5g，0.00622mol)，II-1盐酸盐(1.58g，0.00622mol，1eq)，三乙胺(0.7g，0.00684mol，1.1eq)，二氯甲烷50mL，混合搅拌溶清，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.98g，0.00933mol，1.5eq)。加毕，搅拌反应4h。取样检测，原料基本反应完全，反应液倒入50mL饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌15min，分液，水相用二氯甲烷(50mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得II-2粗品黄色固体5g。
II-2(5g)，无水乙醇30mL，混合搅拌，加入氯化氢乙醇溶液(5mL)后，油浴升温55℃搅拌反应，随着反应有白色固体析出，反应2h后，取样检测中间体A反应完全，停止加热，待反应液冷却至rt后，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，烘干后得到中间体II-3类白色固体2.3g。
中间体II-3(2.3g，0.00554mol)，氢氧化钠水溶液(氢氧化钠2.2g，0.0554mol，10eq，溶于30mL水中)，二氯甲烷(30mL)混合，加入四丁基溴化磷(1g)，搅拌溶清。冰浴冷却至5℃，滴加二甲氨基甲酰氯(2.37g，0.0222mol，4eq)，约45min滴完。滴毕，于25℃油浴升温搅拌反应过夜(8h)。取样检测，原料基本反应完全，反应液分液，水相二氯甲烷(20mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到粗品4g淡黄色粘稠固体。
粗品经柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50：1～30：1，得到淡黄色固体3g，上述固体用乙酸乙酯重结晶，得到I白色固体1.75g。
实施例3以实施例1中产物为原料，还原氨化或者烷基化路线
Figure BDA0001845414410000081
于100mL单口烧瓶中，加入二甲胺基脲醛(1.7g，0.008mol)，II-1盐酸盐(2.03g，0.008mol，1eq)，三乙胺(1.3mL，0.0096mol，1.2eq)，二氯甲烷50mL，混合搅拌溶清，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.6g，0.0241mol，1.5eq)。加毕，搅拌反应4h。取样检测，原料基本反应完全，反应液倒入50mL饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌15min，分液，水相用二氯甲烷(50mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得粗品3.4g，经乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色得到I白色固体1.6g，收率48％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52(d,1H),7.41(d,1H),7.32(m,2H),6.94(d,1H),4.12(d,1H),3.59(m,1H),3.29(s,4H),2.88(s,6H),2.72(m,4H),2.50(m,2H),2.03(m.2H),1.79(m,2H),1.50(m,2H),1.26(m,1H),1.11(m,4H).
MS(EI)m/z:M+1＝415。
实施例4 N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲 (式I)的制备
Figure BDA0001845414410000082
SM01(1.79g，0.01mol)，哌嗪化合物(3.11g,0.01mol)，DMSO(20mL)混合，油浴 180℃加热反应8小时，将反应液倒入200mL冰水中搅拌，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，柱层析纯化，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝1：1～0：1，得II-2白色固体3.7g。
按照实施例2步骤得到I
实施例5 N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲 (式I)的制备
Figure BDA0001845414410000091
SM01(1.79g，0.01mol)，接尿哌嗪化合物(2.82g,0.01mol)，DMSO(20mL)混合，油浴180℃加热反应24小时，将反应液倒入200mL冰水中搅拌，用二氯甲烷(50mL*3) 萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，柱层析纯化，洗脱剂二氯甲烷：甲醇＝50：1～10：1，得I白色固体2.4g。
实施例6 SM01制备
Figure BDA0001845414410000092
于100mL单口烧瓶中，3-硝基水杨醛(1.67g，0.01mol)，三乙胺(4mL，0.028mol，2.8eq)，二氯甲烷(40mL)搅拌溶解。冰浴冷却至10℃以下，加入对甲苯磺酰氯(1.90g，0.01mol，1eq)，加毕，自然升温，搅拌反应4h。取样检测，3-硝基水杨醛反应完全后，将反应液倒入冰的稀盐酸中，搅拌分液，水相二氯甲烷萃取，合并有机相，一次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到3.2g黄色固体。
将上述固体3.2g(0.01mol)，碳酸钾(1.66g，0.012mol，1.2eq)，DMF(50mL)于氮气保护下，冰浴冷却中，搅拌。待冷却至10℃以下，加入巯基乙酸甲酯(1.17g，0.011mol，1.1eq)。加毕，自然升温，搅拌反应6h。取样检测，原料反应完全后，将反应液倒入150mL 冰水中，搅拌15min，有黄色固体析出，抽滤，滤饼用冰水淋洗，烘干，得到7-硝基- 苯并噻吩-2羧酸甲酯，黄色固体2.3g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.52(d,1H),8.23(d,1H),8.19(s,1H),7.62(t,1H),4.00(s,3H)。
实施例7 SM01制备
Figure BDA0001845414410000101
3-硝基2-氯代苯甲醛(3.7g，0.02mol)，碳酸钾(3.32g，0.024mol，1.2eq)，DMF(70mL)于氮气保护下，冰浴冷却中，搅拌。待冷却至10℃以下，加入巯基乙酸甲酯 (2.34g，0.022mol，1.1eq)。加毕，自然升温，搅拌反应6h。取样检测，原料反应完全后，将反应液倒入250mL冰水中，搅拌15min，有黄色固体析出，抽滤，滤饼用冰水淋洗，烘干，得到7-硝基-苯并噻吩-2羧酸甲酯，黄色固体4.7g。
7-硝基-苯并噻吩-2羧酸甲酯(2.37g，0.01mol)溶于甲醇中，加入1N氢氧化钠水溶液(20mL，2eq)，搅拌反应2h。取样检测，原料反应完全。旋干溶剂，残留用加水稀释，用1N盐酸调节pH1～2后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到7-硝基-苯并噻吩-2羧酸，黄色固体2.12g。
7-硝基-苯并噻吩-2羧酸(2.23g，0.01mol)DMF(20mL)，氧化亚铜(0.3g)混合搅拌，油浴120℃加热反应2h，取样检测，基本反应完全，减压蒸除溶剂，残留物加水，乙酸乙酯搅拌，分液，水相乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到7-硝基苯并噻吩，黄色固体1.3g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.14(d,1H),8.15(d,1H),7.67(s,1H),7.54(t,1H),7.49(d,1H)。
对比例 1-(苯并[b]噻吩-7-基)哌嗪的制备
Figure BDA0001845414410000102
于500mL单口烧瓶中，加入7-溴苯并噻吩(21.2g，0.1mol)，Boc哌嗪(20.5g，0.11mol， 1.1eq)，叔丁醇钾(16.8g，0.15mol，1.5eq)，甲苯(300mL)，混合搅拌，氮气置换3次。加入BINAP(3.74g)，Pd2(dba)3(2g)后，氮气置换3次。放入油浴中升温至100℃，搅拌反应过夜(8h)。取样点板(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，原料基本反应完全。停止加热，待反应液冷却至室温后，硅藻土抽滤，滤饼用甲苯(300mL)淋洗，合并滤液，饱和食盐水洗涤，旋干(水浴45℃～60℃)得到棕红色油状物38g。经柱层析纯化，洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝50：1～30：1，得到中间体SM02-A1，淡黄色油状物2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55(d,1H),7.42(d,1H),7.33(m,2H),6.93(d,1H),3.67(m,4H),3.17(m,4H),1.51(s,9H)。
于500L单口烧瓶中，加入上述中间体21.2g，氯化氢乙醇溶液(20mL)，无水乙醇(150mL)混合，油浴55℃加热反应2h，反应过程中有白色固体析出。取样点板(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，原料基本反应完全。停止加热，待反应液冷却至室温后，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，烘干后得到式II-1盐酸盐，类白色固体15g。
上述15g盐酸盐经氢氧化钠溶液游离后，DCM萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干后，得到黄色油状物12g，即为1-(苯并[b]噻吩-7-基)哌嗪游离碱，收率55％收率。
ESI:M+1＝219。

Claims (9)

1.一种制备式II所示苯并噻吩衍生物的方法，包括以下步骤：SM01与SM02进行亲核取代反应形成式II化合物
Figure FDA0001845414400000011
其中R为：氢、氨基保护基、
Figure FDA0001845414400000012
R1为H或者氨基保护基，所述的氨基保护基为叔丁氧羰基(Boc)、苄基(Bn)、苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)、对甲氧基苄基(PMB)、邻苯二甲酰基(Pht)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，亲核取代反应的温度为50-200℃，反应时间为2-24h，亲核取代反应的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜或者它们两种以上的混合物，优选N,N-二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，亲核取代反应在碱条件下进行，所述的碱选自碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯或者他们两种以上的混合物，优选为碳酸钾。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，SM01制备方法包括以下步骤：
(1)：3-硝基甲醛衍生物(化合物III)与巯基乙酸酯(化合物IV)进行取代关环反应，得到7-硝基苯并噻吩-2-甲酸酯(化合物V)；
(2)：化合物V进行水解脱羧，得到7-硝基苯并噻吩(化合物SM01)；
Figure FDA0001845414400000013
其中R2为卤素、对甲苯磺酰氧基(-OTs)、苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基(-OTf)或者甲烷磺酰氧基(-OMs)；R3为C1-6烷基、任选的取代苄基，其中所述的卤素为Cl、Br或I，优选为Br。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的取代环合反应的溶剂选自N,N- 二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜或者它们两种以上的混合物，优选N,N-二甲基甲酰胺；所述取代环合反应的温度选自为0-200℃，优选为25℃；反应时间优选为2-24h；所述取代环合反应的碱选自-碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾，优选为碳酸钾；所述取代环合反应，化合物III与巯基乙酸酯的投料比为1：1～1：1.2。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述水解脱羧反应在催化剂下进行，催化剂选自铜粉，氧化亚铜，优选为氧化亚铜。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，当R2为对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲烷磺酰氧基时，化合物III按下述方法制得：
Figure FDA0001845414400000021
1)将水杨醛和硝化试剂进行硝化反应，得到3-硝基水杨醛；
2)3-硝基水杨醛和取代试剂进行羟基取代反应，即得化合物III。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，当R为H，制备式I按照以下反应流程进行。
Figure FDA0001845414400000022
L为易离去基团或者形成醛基，其中易离去基团为对甲苯磺酰氧基(-OTs)、苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基(-OTf)或者甲烷磺酰氧基(-OMs)卤素，卤素为Cl、Br或I，优选为Br。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，当R为H，制备式I按照以下反应流程进行：
Figure FDA0001845414400000031
L为易离去基团或者形成醛基，其中易离去基团为对甲苯磺酰氧基(-OTs)、苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基(-OTf)或者甲烷磺酰氧基(-OMs)卤素，卤素为Cl、Br或I，优选为Br。
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