CN107298685A - 一种8‑(叔丁氧羰基)‑1‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑2‑羧酸的合成方法 - Google Patents

一种8‑(叔丁氧羰基)‑1‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑2‑羧酸的合成方法 Download PDF

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汪永生
张宏伟
毛晶
庞州
王密
于淼
代攀攀
杨云龙
于凌波
马汝建
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Changzhou Hequan Pharmaceutical Co ltd
Wuxi Yaoming Biotechnology Co ltd
Shanghai SynTheAll Pharmaceutical Co Ltd
Shanghai STA Pharmaceutical R&D Ltd
Wuxi STA Pharmaceutical Co Ltd
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Changzhou Hequan Pharmaceutical Co Ltd
Changzhou Whole New Drug Research And Development Co Ltd
Shanghai Sta Pharmaceutical R & D Co Ltd
Wuxi Wuxi Pharmaceutical Co Ltd
Shanghai SynTheAll Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明涉及一种8‑(叔丁氧羰基)‑1‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑2‑羧酸的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分四步，第一步，首先由化合物4‑溴‑1‑丁烯和镁屑在溶剂无水四氢呋喃中回流反应制备相应的格氏试剂化合物2，第二步，化合物2和N‑叔丁氧羰基‑4‑哌啶酮在室温下反应得到化合物3，第三步，化合物3与间氯过氧苯甲酸在溶剂二氯甲烷中反应得到化合物4，第四步，化合物4在二氯甲烷溶液中氧化得到最终化合物5。

Description

一种8-(叔丁氧羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸的 合成方法
技术领域
本发明涉及化合物8-(叔丁氧羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸的合成方法。
背景技术
化合物8-(叔丁氧羰基）-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸(CAS：1160246-88-7)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前8-(叔丁氧羰基）-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的8-(叔丁氧羰基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种8-(叔丁氧羰基）-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2羧酸的合成方法，本发明分四步，第一步，首先由化合物1和镁屑在无水四氢呋喃溶剂中回流反应得到化合物2，第二步，化合物2慢慢滴加到2A的无水四氢呋喃溶液中，并在室温下反应过夜得到化合物3，第三步，化合物3与间氯过氧苯甲酸在溶剂二氯甲烷中反应得到化合物4，第四步，化合物4在二氯甲烷溶液中氧化得到最终化合物5。反应式如下：
第一步反应时间为回流1小时；第二步所用试剂2A为N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮，0℃投料，；第三步反应为0℃滴加，室温反应16小时；第四步反应为0℃淬灭，室温反应时间14小时。
本发明缩写的中文释义：IBDA： 二乙酸碘苯；TEMPO： 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物；m-CPBA： 间氯过氧苯甲酸；TLC： 薄层色谱法。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的4-溴-1-丁烯和N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮为原料，通过四步合成8-(叔丁氧羰基）-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸，该方法路线短，收率可高达 7.9% ，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：
将化合物镁屑(143 g, 5.97 mol)溶于无水四氢呋喃 (2000 mL) 中，然后室温加入溶于无水四氢呋喃 (2000 mL) 的化合物1（400 g, 2.98 mol）, 然后回流反应1小时，反应体系不处理，得到粗品化合物2（206.7 g）直接用于下一步。将混合物2 (2.98 mol) 慢慢滴加到0℃的溶于2000毫升的化合物2A（457 g, 2.30 mol）中。然后反应液12℃搅拌14个小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5/1) 显示反应完毕。 然后在0℃下用2升的氯化铵水溶液淬灭。 然后体系过滤；滤液用600*3毫升乙酸乙酯萃取三次。 有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品用硅胶柱色谱纯化（梯度洗脱：石油醚 ～ 石油醚/乙酸乙酯体积比 = 100/1）得到纯品化合物3 （242. g），两步收率：41.3%。将化合物3（200 g, 0.784 mol）溶于二氯甲烷（2000 mL）中，然后0℃滴加m-CPBA（405 g, 2.353 mol），滴加完毕，20℃搅拌16小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 1/1) 显示反应完毕。反应液在0℃下用硫代硫酸钠淬灭，然后20℃用碳酸钠把体系中和反应14小时到弱碱性，水相用浓盐酸调到pH等于4，最后用百分之十的甲醇二氯甲烷混合液200*3毫升萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。得到纯品化合物4 （60 g），收率：55.6%。1H NMR: CDCl3 δ= 4.55-4.52 (m, 1H), 3.59 (br,2H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.39-2.38 (m, 1H), 2.20-2.19 (m, 1H), 1.82-1.74 (m,3H), 1.65-1.63 (m, 2H), 1.54-1.53 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。

Claims (5)

1.一种8-(叔丁氧羰基）-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸的合成方法，其特征是包括以下步骤，第一步，首先由化合物1和镁屑在溶剂无水四氢呋喃中回流反应得到化合物2，第二步，化合物2慢慢滴加到2A的无水四氢呋喃溶液中，并在室温下反应过夜得到化合物3，第三步，化合物3与间氯过氧苯甲酸在溶剂二氯甲烷中反应得到化合物4，第四步，化合物4在二氯甲烷溶液中氧化得到最终化合物5，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种8-(叔丁氧羰基）-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸的合成方法，其特征是：第一步回流反应1小时。
3.根据权利要求1所述的一种8-(叔丁氧羰基）-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸的合成方法，其特征是：第二步0℃投料。
4.根据权利要求1所述的一种8-(叔丁氧羰基）-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸的合成方法，其特征是：第三步为0℃滴加，室温反应16小时。
5.根据权利要求1所述的一种8-(叔丁氧羰基）-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸的合成方法，其特征是：第四步为0℃淬灭，室温反应时间14小时。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110183448A (zh) * 2019-06-12 2019-08-30 天津药明康德新药开发有限公司 Boc-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯制法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101679245A (zh) * 2007-05-16 2010-03-24 拜尔农作物科学股份公司 3-(2-烷氧基苯基)取代的特特拉姆酸盐
CN101875658A (zh) * 2009-04-28 2010-11-03 上海药明康德新药开发有限公司 3-羰基-2,8-二氮杂螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备方法
WO2011143150A1 (en) * 2010-05-11 2011-11-17 Sanofi Substituted phenyl cycloalkyl pyrrolidine (piperidine) spirolactams and amides, preparation and therapeutic use thereof
CN105121425A (zh) * 2013-03-15 2015-12-02 安吉奥斯医药品有限公司 治疗性化合物和组合物
CN105732638A (zh) * 2016-01-22 2016-07-06 成都倍特药业有限公司 一种具有螺环或桥环结构的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101679245A (zh) * 2007-05-16 2010-03-24 拜尔农作物科学股份公司 3-(2-烷氧基苯基)取代的特特拉姆酸盐
CN101875658A (zh) * 2009-04-28 2010-11-03 上海药明康德新药开发有限公司 3-羰基-2,8-二氮杂螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备方法
WO2011143150A1 (en) * 2010-05-11 2011-11-17 Sanofi Substituted phenyl cycloalkyl pyrrolidine (piperidine) spirolactams and amides, preparation and therapeutic use thereof
CN105121425A (zh) * 2013-03-15 2015-12-02 安吉奥斯医药品有限公司 治疗性化合物和组合物
CN105732638A (zh) * 2016-01-22 2016-07-06 成都倍特药业有限公司 一种具有螺环或桥环结构的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LI CAI等，: ""Synthesis of aminodisaccharide–nucleoside conjugates for RNA binding"", 《TETRAHEDRON》 *
SARVESH KUMAR等，: ""Synthesis of a Family of Spirocyclic Scaffolds: Building Blocks for the Exploration of Chemical Space"", 《J.ORG.CHEM.》 *
朱卫国等主编: "《有机化学实验》", 31 January 2010, 湘潭大学出版社 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110183448A (zh) * 2019-06-12 2019-08-30 天津药明康德新药开发有限公司 Boc-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯制法

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