CN110183448A - Boc-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯制法 - Google Patents

Boc-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯制法 Download PDF

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刘爽
王密
杨云龙
毛晶
陈冬枝
汪永生
庞洲
张宏伟
于凌波
马汝建
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

本发明涉及一种叔丁氧羰基‑1‑(苯甲基)‑3‑碘‑[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷‑8‑羧酸酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分三步，第一步，由化合物1和苄胺于溶剂甲苯中在碳酸钾的作用下反应得到化合物2，第二步，化合物2甲苯中在烯丙基溴化镁的作用下得到化合物3，第三步，化合物3在碳酸氢钠，碘于溶剂乙腈中反应得到最终化合物4，反应式如下：

Description

Boc-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯 制法
技术领域
本发明涉及Boc-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯制法，即化合物叔丁氧羰基-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯的合成方法。
背景技术
化合物叔丁氧羰基-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯(MFCD28390464)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前叔丁氧羰基-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的叔丁氧羰基-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种叔丁氧羰基-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯的合成方法，本发明分三步，第一步，首先由化合物1和苄胺于溶剂甲苯中在碳酸钾的作用下反应得到化合物2，第二步，化合物2在甲苯中在烯丙基溴化镁的作用下得到化合物3，第三步，化合物3在碳酸氢钠，碘于溶剂乙腈中反应得到最终化合物4，反应式如下：
第一步为60℃反应18个小时；第二步在0-25℃反应18个小时；第三步反应温度为25℃，反应时间18小时。
本发明缩写的中文释义：BnNH2：苄胺； K2CO3：碳酸钾；toluene：甲苯；NaHCO3：碳酸氢钠；I2：碘；MeCN：乙腈。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮，通过三步合成叔丁氧羰基-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯，该方法路线短，收率可高达 32.33% ，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1：
将化合物1 (4.06 kg, 20.38 mol, 1.00 eq) 溶于甲苯(35.00 L) 中，然后室温加入碳酸钾 (5.63 kg, 40.76 mol, 2.00 eq) 和 苄胺 (3.28 kg, 30.57 mol, 3.34 L,1.50 eq)。然后在60℃下反应18个小时，粗品核磁 显示反应完毕。 将反应体系降温至25℃，过滤，滤液旋干，然后得到粗品化合物2。
将化合物2(5.88 kg, 20.39 mol, 1.00 eq)溶于甲苯(40.00 L)中，然后在0℃滴加烯丙基溴化镁(1 M, 24.06 L, 1.5 eq)，25℃反应18小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1) 显示反应完毕。将反应液加入饱和氯化铵（40 L）进行淬灭。然后用乙酸乙酯（40L*4）进行萃取，有机相用食盐水进行洗涤，干燥浓缩得到粗品。将粗品进行柱层析分离（梯度洗脱：石油醚 ～ 石油醚/乙酸乙酯体积比 = 50/1～10/1）得到纯品化合物3(3800 g,11.50 mol)。收率56.4%。
将化合物 3(1600 g, 4.84 mol, 1.00 eq)溶于乙腈（1000 mL）中，依次加入碳酸氢钠(2.03 kg, 24.21 mol, 941.55 mL, 3.00 eq)，碘(3.69 kg, 14.53 mol, 2.93 L,3.00 eq)，然后在25℃下反应18个小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5/1) 显示反应完毕。加入饱和亚硫酸钠进行淬灭。然后用乙酸乙酯(20000 mL * 2)进行萃取，有机相用食盐水(20000 mL * 2)进行洗涤，干燥浓缩得到粗品。将粗品用石油醚打浆，将滤液浓缩得到纯品化合物4（800 g）。收率32.3%。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.31 - 7.13 (m, 5H), 4.19 - 3.99(m, 3H), 3.68 - 3.47 (m, 2H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.66 (br d, J=9.9 Hz, 2H),2.47 (dd, J=8.6, 13.9 Hz, 1H), 2.50 - 2.19 (m, 1H), 2.25 (dd, J=6.2, 14.1 Hz,1H), 1.74 - 1.55 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.33 - 1.21 (m, 1H)。

Claims (4)

1.一种叔丁氧羰基-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯的合成方法，其特征是：包括以下步骤：第一步，由化合物1和苄胺于溶剂甲苯中在碳酸钾的作用下反应得到化合物2，第二步，化合物2甲苯中在烯丙基溴化镁的作用下得到化合物3，第三步，化合物3在碳酸氢钠，碘于溶剂乙腈中反应得到最终化合物4，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种叔丁氧羰基-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯的合成方法，其特征是：第一步为60℃反应18个小时。
3.根据权利要求1所述的一种叔丁氧羰基-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯的合成方法，其特征是：第二步为0-25℃反应18个小时。
4.根据权利要求1所述的一种叔丁氧羰基-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯的合成方法，其特征是：第三步为25℃反应18小时。
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