CN112679512A - 曲贝替定中间体及其制备方法 - Google Patents

曲贝替定中间体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种曲贝替定中间体及其制备方法，本发明提供了曲贝替定全新的中间体NT02b，以及由化合物NT02b通过选择性脱羟基反应，加成反应，以及水解和选择性保护反应制备目标化合物NT02a，本发明提供的方法，通过充分利用反应过程中产生的副产物，将其转化成目的产物，显著提高起始物料的总体收率，大大节省了物料成本，充分利用了稀有的起始物料。

Description

曲贝替定中间体及其制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种晚期软组织肉瘤治疗药物曲贝替定的中间体及其制备方法。
背景技术
曲贝替定(Trabectedin，商品名Yondelis)，由强生制药公司开发，是从海洋生物红树海鞘(Ecteinascidia turbinata)中分离出来的天然产物，但是其含量极低，仅有10-6～10-7％w/w。曲贝替定于2001年被欧盟列为软组织肉瘤罕见病用药，成为第一个现代海洋药物。2004年被美国食品药品管理局(FDA)列为软组织肉瘤罕见病用药，同年其在欧、美已被指定为治疗急性淋巴母细胞白血病、软组织肉瘤和卵巢癌的孤儿药。
J.Am.Chem.Soc.,2006,128(1),87–89，WO2003066638等公开了曲贝替定的全合成方法，下述化合物NT02a是制备曲贝替定关键中间体：
Figure BDA0002238743800000011
WO2003066638公开了由化合物1制备化合物2的方法，将化合物1与亚硝酸钠和乙酸水溶液反应，反应结束后通过二氯甲烷萃取，然后用硫酸钠干燥，浓缩至干，粗品溶于甲醇，并加入1M氢氧化钠，用乙酸乙酯稀释，并用乙酸乙酯萃取，然后用快速柱层析(SiO2,Hex:ExOAc从3:1至2:1梯度液)纯化，收率为46％。
Figure BDA0002238743800000012
Journal of Organic Chemistry,68(23),8859-8866；2003公开了以二氯甲烷为溶剂，NT01a与亚硝酸钠反应，制备NT02a，收率为50％。
目前现有技术都仅公开了上述化合物NT01a通过重氮化反应、水解反应后，分离得到目标产物NT02a；收率普遍比较低，重氮化反应存在加大的安全隐患，不适合工业大规模应用。
发明内容
本发明提供了一种新的由化合物NT02b制备化合物NT02a的方法，包括以下步骤：
(1)使化合物NT02b选择性脱去丙烯基，转化成化合物NT03b：
Figure BDA0002238743800000021
(2)使化合物NT03b的烯基通过加成反应，转化成化合物NT04b：
Figure BDA0002238743800000022
(3)使化合物NT04b在碱性条件下反应，转化成富集单一异构体的化合物NT02a：
Figure BDA0002238743800000023
上述方法中，步骤(1)在酸性条件下，使化合物NT02b与Pd(PPh3)4和吡咯反应或双三苯基磷二氯化钯和三正丁基氢锡反应，选择性脱去丙烯基，得到化合物NT03b。
步骤(2)使化合物NT03b溶解在二乙二醇二甲醚中与硼烷反应，然后再与NaOH和H2O2反应，转化成化合物NT04b，所述硼烷为BH3/四氢呋喃，BH3/SMe2或9-BBN。
步骤(3)反应溶液为丙酮，化合物NT04b与烯丙基溴和碱反应，分离得到化合物NT02a，所述碱为碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯。
进一步的，上述方法中，所述化合物NT02b是由化合物NT01a与亚硝酸盐在酸性条件下反应，反应结束后，通过柱层析分离得到：
Figure BDA0002238743800000031
其中，所述酸性条件是指醋酸缓冲液，或磷酸盐缓冲液，所述磷酸盐为磷酸二氢钠或磷酸二氢钾；反应溶剂为水和二氯甲烷，其中水与二氯甲烷体积比为1：1.5～1，亚硝酸钠和NT01a摩尔当量比例为3～5:1；反应结束后，经过分离纯化，分别得到NT02a和NT02b，所述分离纯化方法为硅胶柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/二氯甲烷/石油醚混合溶液梯度洗脱：1/1/10到1/1/2。
在另一个更优选的实施方案中，所述由化合物NT01a制备化合物NT02a的方法，可以通过下述路线表示：
Figure BDA0002238743800000032
在本发明的第二方面，提供了一种曲贝替定的制备方法，包括：步骤(1)、采用本发明前述方法制备化合物NT02a，步骤(2)、使用步骤(1)所得的化合物NT02a作为中间体制备曲贝替定。
本发明第三方面，还提供了新的化合物，结构如下：
Figure BDA0002238743800000041
化合物NT02a是制备曲贝替定的一个重要中间体，主要通过化合物NT01a制备，而在实际生产过程中化合物NT01a直接制备化合物NT02a的收率普遍比较低，约45％～50％左右，发明人通过大量的实验研究，工艺优化，发现都很难直接提高化合物NT01a制备化合物NT02a的收率；在研究过程中，发明人意外的分离出一种新的化合物，经过结构确为化合物NT02b，发明人在此基础上，进一步研究发现，化合物NT02b是在化合物NT01a转化成化合物NT02a的反应过程中产生的副产物，本发明人开发了由化合物NT02b制备NT02a的全新方法，将副产物NT02b变废为宝，为本领如何提高化合物NT01a制备化合物NT02a的总体收率提供了一个全新的思路和方法，另外，本发明提供的由化合物NT02b制备NT02a的方法，操作简单，各个步骤反应收率均较高，不涉及重氮化等危险性高的操作，方便工业化应用；此外，本发明总体上显著提高了化合物NT01a制备化合物NT02a的率，充分利用稀有原料NT01a；总体上将原来的转化率约45％～50％提升到60％以上。
具体实施例
以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步阐释，应当理解，下述具体实施例仅仅用于解释本发明的技术方案及有益效果，不应当用于限制本发明的保护范围。
实施例1：由化合物NT01a制备化合物NT02a和NT02b：
Figure BDA0002238743800000042
NT01a(11克，21.2毫摩尔)溶解在200毫升水和200毫升二氯甲烷的混合溶液中，反应液冷却到0℃，向其中加入亚硝酸钠(7.0克，101.8毫摩尔)和10毫升的冰醋酸。然后反应混合物在0℃继续搅拌10小时后TLC检测。反应完全后加入300毫升二氯甲烷，搅拌静置后分液，有机相用100毫升水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩滤液，粗产品经过硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷/石油醚混合溶液梯度洗脱：1/1/10到1/1/2)，得到5.58克的产品NT02a，收率50.6％，同时得到2.18克产品NT02b，收率20.5％。
实施例2：化合物NT03b的制备
Figure BDA0002238743800000051
NT02b(5.1克，10.2毫摩尔)溶解在50毫升二氯甲烷中，室温下搅拌，24℃，向其中加入双三苯基磷二氯化钯(0.58克，0.82毫摩尔)和冰醋酸(2.9毫升，51.0毫摩尔)。然后向反应体系中滴加三正丁基氢锡(9.6毫升，35.7毫摩尔)。反应混合物在24℃继续搅拌1小时后TLC检测。反应完全后加入30毫升水淬灭，搅拌静置后分液，水相用50毫升二氯甲烷萃取两次，合并后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩滤液，粗产品经过硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚混合溶液梯度洗脱：1/4到1/2)得到4.30克的产品NT03b，收率91.4％。
实施例3：化合物NT04b的制备
Figure BDA0002238743800000052
氮气氛围下，NT03b(4.2克，9.1毫摩尔)溶解在30毫升二乙二醇二甲醚中，室温下搅拌，23℃，15分钟内向其中滴加1M BH3-四氢呋喃(10毫升，10.0毫摩尔)。反应物室温搅拌反应16小时。TLC检测反应完全后冷却到0℃，滴加15毫升4N的氢氧化钠溶液，接着加入2毫升的30％的双氧水，搅拌反应5小时。TLC检测反应完全后，静置分液，水相用50毫升甲叔醚萃取两次，合并后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩滤液，粗产品经过硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚混合溶液梯度洗脱：1/3到1/1)得到3.91克的产品NT04b，收率89.6％。
实施例4：化合物NT02a的制备
Figure BDA0002238743800000053
NT04b(10.5克，21.9毫摩尔)溶解在80毫升丙酮中，搅拌下加入碳酸铯(7.8克，24.1毫摩尔)，接着滴加入烯丙基溴(1.99毫升，23毫摩尔)。反应物室温，23℃，搅拌反应16小时。TLC检测反应完全后过滤除去碳酸铯盐，过滤后浓缩滤液，粗产品经过硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚混合溶液梯度洗脱：1/5到1/2)得到10.3克的产品NT02a，收率90.5％。所得产品在乙酸乙酯/石油醚体系中重结晶后得到除去异构体的产物7.92克NT02b，收率69.6％。
实施例5：由化合物NT01a制备化合物NT02a和NT02b：
Figure BDA0002238743800000061
NT01a(11克，21.2毫摩尔)溶解在200毫升水和300毫升二氯甲烷的混合溶液中，反应液冷却到-5℃～0℃，向其中加入亚硝酸钠(4.4克，63.6毫摩尔)和10毫升的磷酸二氢钠。然后反应混合物在-5℃～0℃继续搅拌，TLC检测。反应完全后加入300毫升二氯甲烷，搅拌静置后分液，有机相用100毫升水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩滤液，粗产品经过硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷/石油醚混合溶液梯度洗脱：1/1/10到1/1/2)得到5.53克的产品NT02a，收率50.2％，同时得到2.35克产品NT02b，收率22.1％。
实施例6：化合物NT03b的制备
Figure BDA0002238743800000062
NT02b(10.2克，20.4毫摩尔)溶解在100毫升二氯甲烷中，室温下搅拌，24℃，向其中加入Pd(PPh3)4(1.6毫摩尔)和冰醋酸(5.8毫升，102.0毫摩尔)。然后向反应体系中滴加吡咯(72毫摩尔)。反应混合物在24℃继续搅拌，TLC检测反应完全后，加入60毫升水淬灭，搅拌静置后分液，水相用100毫升二氯甲烷萃取两次，合并后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩滤液，粗产品经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚混合溶液梯度洗脱：1/4到1/2)得到8.7克的产品NT03b，收率92.5％。
实施例7：化合物NT04b的制备
Figure BDA0002238743800000071
氮气氛围下，NT03b(4.2克，9.1毫摩尔)溶解在30毫升二乙二醇二甲醚中，室温下搅拌，23℃，15分钟内向其中滴加1M BH3-二甲硫醚(11.0毫摩尔)，反应物室温搅拌反应，TLC检测反应完全后，冷却到0℃，滴加15毫升4N的氢氧化钠溶液，接着加入2毫升的30％的双氧水，搅拌反应5小时。TLC检测反应完全后，静置分液，水相用50毫升甲叔醚萃取两次，合并后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩滤液，粗产品经过硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚混合溶液梯度洗脱：1/3到1/1)得到3.71克的产品NT04b，收率85.1％。

Claims (10)

1.一种由化合物NT02b制备化合物NT02a的方法，包括以下步骤：
(1)使化合物NT02b选择性脱去丙烯基，转化成化合物NT03b：
Figure FDA0002238743790000011
(2)使化合物NT03b的烯基通过加成反应，转化成化合物NT04b：
Figure FDA0002238743790000012
(3)使化合物NT04b在碱性条件下反应，转化成富集单一异构体的化合物NT02a：
Figure FDA0002238743790000013
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(1)在酸性条件下，使化合物NT02b与Pd(PPh3)4和吡咯反应或双三苯基磷二氯化钯和三正丁基氢锡反应，选择性脱去丙烯基，得到化合物NT03b。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(2)使化合物NT03b溶解在二乙二醇二甲醚中与硼烷反应，然后再与NaOH和H2O2反应，转化成化合物NT04b，所述硼烷为BH3/四氢呋喃，BH3/SMe2或9-BBN。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(3)反应溶液为丙酮，化合物NT04b与烯丙基溴和碱反应，分离得到化合物NT02a，所述碱为碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯。
5.根据权利要求1所述方法，其特征子在于，化合物NT02b是由化合物NT01a与亚硝酸盐在酸性条件下反应，反应结束后，通过分离纯化得到：
Figure FDA0002238743790000021
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于，所述酸性条件是指醋酸缓冲液，或磷酸盐缓冲液，所述磷酸盐为磷酸二氢钠或磷酸二氢钾。
7.根据权利要求5所述方法，其特征在于，反应溶剂为水和二氯甲烷，其中水与二氯甲烷体积比为1：1，亚硝酸钠和NT01a摩尔当量比例为3：1。
8.根据权利要求5所述方法，其特征在于，所述分离纯化方法为硅胶柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/二氯甲烷/石油醚混合溶液梯度洗脱：1/1/10到1/1/2。
9.一种曲贝替定的制备方法，其特征在于，包含(1)使用权利要求1～8任一项所述方法制备化合物NT02a，(2)使用步骤(1)所得的化合物NT02a作为中间体制备曲贝替定。
10.化合物，其特征在于，具有如下结构：
Figure FDA0002238743790000022
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