CN109912629A - 天然产物Trabectedin的制备 - Google Patents
天然产物Trabectedin的制备 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109912629A CN109912629A CN201711331695.1A CN201711331695A CN109912629A CN 109912629 A CN109912629 A CN 109912629A CN 201711331695 A CN201711331695 A CN 201711331695A CN 109912629 A CN109912629 A CN 109912629A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- solvent
- nmr
- steps
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 23
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 title abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 165
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 claims description 29
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 claims description 27
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims description 20
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims description 20
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 claims description 17
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 claims description 17
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims description 15
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims description 15
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 claims description 13
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims description 13
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 claims description 13
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 claims description 13
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 claims description 13
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 13
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 claims description 12
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 12
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 claims description 11
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 claims description 11
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 11
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 claims description 10
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 claims description 9
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims description 9
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 claims description 9
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 claims description 9
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 claims description 9
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 claims description 9
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 claims description 8
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 claims description 8
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 claims description 7
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 claims description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 36
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 34
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 abstract description 11
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 7
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 98
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 26
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 7
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 6
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- 239000002062 molecular scaffold Substances 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007059 Strecker synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 238000013032 photocatalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetaldehyde Chemical compound O=CCOCC1=CC=CC=C1 NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251557 Ascidiacea Species 0.000 description 1
- 229910015844 BCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006407 Bischler-Napieralski reaction Methods 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000798369 Ecteinascidia turbinata Species 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 229910020889 NaBH3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N Sesamol Natural products OC1=CC=C2OCOC2=C1 LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068771 Soft tissue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 230000008436 biogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N copper;hydrate Chemical compound O.[Cu].[Cu] LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl chloride Substances ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001699 photocatalysis Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011949 solid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/64—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明提供了一种天然产物Trabectedin的制备方法，具体地，本发明提供了一种Et‑743的制备方法，所述方法以酪氨酸为起始底物，经过26步反应即可完成合成，且合成路线中采用的原料和试剂都较易获得，反应条件也比较温和，可实现大规模的制备。
Description
技术领域
本发明涉及合成领域，具体地，本发明提供了一种天然产物Trabectedin的制备方法。
背景技术
Trabectedin(ecteinascidi-743，Et-743)是从海洋被囊动物红树海鞘Ecteinascidia turbinata的结构极为复杂的海洋天然产物。Trabectedin自2007年在欧盟批准上市用于晚期软组织肿瘤的治疗以来，由于其疗效显著，已经取得数亿美元的销售额。作为第一个现代海洋药物，Trabectedin抗肿瘤活性比目前临床广泛使用的抗肿瘤药物的作用活性高1-3个数量级。目前也被认为是治疗卵巢癌疗效最好的药物。而且西班牙的Zeltia Pharma公司研究发现该化合物对直肠癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等有显著的疗效。
研究发现从海鞘中提取的Trabectedin(Et-743)最高获取量为0.0001％。这使得从自然界直接获得该化合物作为药源的可能性很低。目前已经有几条合成路线报道，主要都是从芝麻酚或其衍生物出发，如美国E.J.Corey教授发展的路线总长43步，收率0.53％(J.Am.Chem.Soc,1996,118,9202-9203.)；日本Fukuyama教授发展的路线总长45步，收率0.78％，由于步骤长，总产率低，部分步骤的可操作性差，这些合成路线被应用于生产的可能性也极为有限。
目前的药物来源是利用荧光假单孢菌通过发酵的方法获得的cyanosafracin B为原料经过半合成而得到的。即使半合成仍需要22步反应，总收率仅为1.0％。这样一种获得方式使得Trabectedin的生产成本非常高。
综上所述，本领域尚缺乏一种低成本，高效率制备Trabectedin的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种低成本，高效率制备Trabectedin的方法。
本发明的第一方面，提供了一种Et-743的制备方法：
其特征在于，包括步骤：
(a)用化合物9与化合物16反应，得到化合物18：
(b)用化合物18反应，得到化合物19：
(c)用化合物19反应，得到化合物20：
(d)用化合物20反应，得到化合物21：
(e)用化合物21反应，得到化合物22：
(f)用化合物22与反应，得到化合物24：
(g)用化合物24反应，得到化合物25：
用化合物25制备得到Et-743。
在另一优选例中，所述的步骤(a)中，所述的反应在惰性溶剂(优选为甲苯:DCM:TFE＝2.7:1:1)中，在AcOH和4A MS存在下，在70℃下进行，得到化合物18。
在另一优选例中，所述的步骤(b)中，所述的反应在(1)CH3CN/THF混合溶剂中，在HCHO、NaBH3CN、AcOH条件下反应后，在(2)丙酮溶剂中，在K2CO3存在下，回流条件下与AllylBr进行反应，得到化合物19。
在另一优选例中，所述的步骤(c)中，所述的反应在(1)Swern氧化条件下反应后，在DCM中，用DIPEA与化合物19反应，然后与TMSCN反应，得到化合物20。
在另一优选例中，所述的步骤(d)中，所述的反应在DCM中，于-80℃下用化合物20与BCl3反应，然后与TMSCN反应，得到化合物21。
在另一优选例中，所述的步骤(e)中，在-10℃下，在DCM中，用化合物21与(PhSeO)2O反应，得到化合物22。
在另一优选例中，所述的步骤(f)中，在二氯甲烷中，EDCI和DMAP存在下，用化合物22与反应，得到化合物24。
在另一优选例中，所述的步骤(g)中，所述的反应依次在(1)DMSO溶剂中，用化合物24与Tf2O反应；(2)在0℃下，与DIPEA反应；(3)在0℃下，与tBuOH反应；(4)在室温下，与反应；和(5)在室温下，与Ac2O进行反应，得到化合物25。
本发明的第二方面，提供了一种Et-743的制备方法：
其特征在于，包括步骤：
(g)用化合物24反应，得到化合物25：
用化合物25制备得到Et-743。
在另一优选例中，所述的步骤(g)中，所述的反应依次在(1)DMSO溶剂中，用化合物24与Tf2O反应；(2)在0℃下，与DIPEA反应；(3)在0℃下，与tBuOH反应；(4)在室温下，与反应；和(5)在室温下，与Ac2O进行反应，得到化合物25。
在另一优选例中，所述的制备方法包括如下步骤：
用化合物25进行脱保护反应，得到化合物26：
优选地，所述的步骤在DCM中，在AcOH存在下，用Pd(PPh3)4和Bu3SnH与化合物25反应，得到化合物26。
在另一优选例中，所述的制备方法还包括如下步骤：
用化合物26进行氧化反应，得到化合物28：
优选地，所述的步骤包括(1)在DMF中，室温下，用化合物与化合物25反应，(2)用DBU继续反应，和(3)用草酸进行反应，得到化合物28。
在另一优选例中，所述的制备方法还包括如下步骤：
用化合物28与化合物29反应，得到化合物30：
优选地，所述的步骤包括(1)在无水乙醇中，在NaOAc存在下，用化合物28与化合物29反应，得到化合物30。
在另一优选例中，所述的制备方法还包括如下步骤：
用化合物30反应，得到化合物31(Et-743)：
优选地，所述的步骤包括(1)在乙腈/水混合溶剂中，用化合物30与AgNO3反应，得到化合物31。
本发明的第三方面，提供了一种选自下组的Et-743中间体化合物：
其中，
R1选自下组：H、Bn-、烯丙基、
R2选自下组：H、Bn-、烯丙基；
R3选自下组：H、Ac；
R4选自下组：Cbz、
R选自下组：H、OH。
本发明的第四方面，提供了一种式16化合物的制备方法，所述方法包括步骤：(vi)用化合物15反应，得到化合物16：
本发明的第五方面，提供了一种式15化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(i)用化合物10反应，得到化合物11：
(ii)用化合物11反应，得到化合物12：
(iii)用化合物12反应，得到化合物13：
(iv)用化合物13反应，得到化合物14：
(v)用化合物14反应，得到化合物15：
或所述的方法包括以下步骤：
(i-a)用化合物9反应，得到化合物32：
(ii-a)用化合物32反应，得到化合物33：
(iii-a)用化合物33反应，得到化合物34：
(iv-a)用化合物34反应，得到化合物35：
(v-a)用化合物35反应，得到化合物15：
在另一优选例中，在所述步骤(i)中，所述的方法包括：在惰性溶剂中(优选为THF)，蓝光条件下，用化合物10反应，得到化合物11。
在另一优选例中，在所述步骤(ii)中，所述的方法包括：在K2CO3存在下，用BnBr进行反应，得到化合物12；优选地，所述的反应在55-65℃下，在丙酮溶剂中进行。
在另一优选例中，在所述步骤(iii)中，所述的方法包括：(1)在NaOH存在下，在MeOH溶剂中，100℃反应；(2)在DCM溶剂中，NEt3存在下，与反应；(3)在NEt3存在下，与AcCl反应，得到化合物13。
在另一优选例中，在所述步骤(iv)中，所述的方法包括：(1)在POCl3存在下，在CH3CN中，于80℃下进行反应；(2)在0℃下，与NaBH4反应，得到化合物14。
在另一优选例中，在所述步骤(v)中，所述的方法包括：在NEt3存在下，与(Boc)2O进行反应，得到化合物15。
在另一优选例中，在所述步骤(vi)中，所述的方法包括：在Swern氧化剂存在下对化合物15进行氧化，得到化合物16。
在另一优选例中，在所述步骤(i-a)中，所述的方法包括：在惰性溶剂中(优选为DCM/TFE＝7:1)，用BnOCH2CHO与化合物9反应，得到化合物32。优选地，所述的方法在AcOH存在下，在0℃下，4A分子筛存在下进行。
在另一优选例中，在所述步骤(ii-a)中，所述的方法包括：在惰性溶剂中(优选为DCM)，在NEt3存在下，用Boc2O与化合物32反应，得到化合物33。
在另一优选例中，在所述步骤(iii-a)中，所述的方法包括：在惰性溶剂中(优选为CH3CN)，用Salcomine氧化剂和氧气与化合物33反应，得到化合物34。
在另一优选例中，在所述步骤(iv-a)中，所述的方法包括：在惰性溶剂中(优选为THF)，蓝光条件下，用化合物34反应，得到化合物35。
在另一优选例中，在所述步骤(v-a)中，所述的方法包括：在惰性溶剂中(优选为丙酮)，65℃下，用化合物35反应，得到化合物15；优选地，所述的反应在BnBr和K2CO3存在下进行。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：
用化合物8反应，得到化合物10：
在另一优选例中，所述的反应包括：在CH3CN中，在室温下，用Salcomine试剂/O2对化合物8进行氧化，得到化合物10。
在另一优选例中，所述的化合物8用酪氨酸作为原料进行制备。
本发明的第六方面，提供了一种式11化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
在惰性溶剂中，在蓝光下，用化合物10进行光化学反应，得到式11化合物；
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：Et2O、MeCN、甲苯、t-BuOH、THF、DMF、丙酮，或其组合。
在另一优选例中，所述的蓝光为波长范围在400-500nm的光。
本发明的第七方面，提供了一种式35化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
在惰性溶剂中，在蓝光下，用化合物34进行光化学反应，得到化合物35：
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：Et2O、MeCN、甲苯、t-BuOH、THF、DMF、丙酮，或其组合。
在另一优选例中，所述的蓝光为波长范围在400-500nm的光。
本发明的第八方面，提供了一种式18化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(a)用化合物9与化合物16反应，得到化合物18：
在另一优选例中，所述的步骤(a)中，所述的反应在催化剂(优选为选自TFA、BF3·OEt2、HCOOH、TsOH、AcOH、Yb(OTf)3)存在下进行，优选地，所述的催化剂为AcOH。
在另一优选例中，所述的步骤(a)在4A分子筛存在下进行。
在另一优选例中，所述的反应在40-60℃下进行。
在另一优选例中，所述的反应在选自下组的溶剂中进行：甲苯、DCM、TFE，或其组合；优选地，所述的反应在DCM：TFE＝1-10:1(优选为3-7:1)(v:v)的混合溶剂中进行。
在另一优选例中，所述的步骤(a)中，所述的反应在60-80℃下进行。
在另一优选例中，所述的反应在甲苯：DCM：TFE＝1-5：0.8-1.2：1(v:v:v))溶剂中进行。
本发明的第九方面，提供了一种化合物20的制备方法，所述方法包括步骤：
(c)用化合物19反应，得到化合物20：
在另一优选例中，所述的步骤(c)中，所述的方法包括：在Swern氧化条件下反应后，在TFA、DCM、TMSCN存在下进行关环。
本发明的第十方面，提供了一种化合物25的制备方法，所述方法包括步骤：
(g)用化合物24反应，得到化合物25：
在另一优选例中，所述的步骤(g)中，所述的反应包括：
化合物24依次在(1)Tf2O,DMSO；(2)DIPEA,0℃；(3)tBuOH,室温；(4)和(5)Ac2O,室温条件下反应，得到化合物25。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，得到了一种Trabectedin的合成方法，所述方法以酪氨酸为起始底物，经过26步反应即可完成合成，且合成路线中采用的原料和试剂都较易获得，反应条件也比较温和，可实现大规模的制备。基于上述发现，发明人完成了本发明。
Trabectedin的合成
目前的药物来源是利用荧光假单孢菌通过发酵的方法获得的cyanosafracin B为原料经过半合成而得到的。即使半合成仍需要22步反应，总收率仅为1.0％。这样一种获得方式使得Trabectedin的生产成本非常高。
本发明提供一条全新的合成路线，以酪氨酸为起始底物和天然手性源，通过简洁高效的光催化反应关上五元环，Bischler-Napieralski反应构建第一个四氢异喹啉环，或者利用Pictet-Spengler反应关上第一个四氢异喹啉环，再利用高效的光催化反应关上五元环。Pictet-Spengler反应将左右两个片段关环连接，构建分子骨架中的第二个四氢异喹啉环，分子内的Strecker反应，关上分子骨架结构中的哌嗪环，从而完成分子五环骨架的构建。随后进行脱保护基操作，缩合连接上半胱氨酸边链，关上十元硫杂内酯环，第二个Pictet-Spengler反应接上最后一个四氢异喹啉结构，从而完成该分子的合成工作。该路线采用汇聚式合成策略，从易得的天然手性源酪氨酸出发，最短线性步骤26步即可完成Et-743的全合成，而且合成路线中采用的原料和试剂都较易获得，反应条件也比较温和，可实现大规模的制备。
合成路线概览
本发明的新路线可从酪氨酸出发分别合成化合物9和16，这两个化合物通过P-S反应合成关键中间体18，再经过多步转化得到化合物25，此前都是新合成路线，随后化合物25经过脱保护转化为已有的高级中间体，并采用此前报道的路线合成Et-743。其中化合物8根据已知文献报道，从L-酪氨酸出发，经6步合成(R.Chen,D.Zhu,Z.Hu,Z.Zheng,X.Chen,Tetrahedron:Asymmetry,2010,21,39-42.)
(1)化合物9的合成
化合物9由化合物8氢化脱除保护基而得。
(2)化合物16的合成
从化合物8出发经多步反应通过化合物10、11、12、13、14、15制备。其中各个新化合物均通过1H NMR，13C NMR，MS确定结构，化合物15通过Noesy确定顺反结构。
其中，由化合物10制备化合物11这一步光催化反应为比较关键和新颖的反应，该方法可以将常规需要3步完成的转化一步完成，且收率良好，反应条件简单，适合大规模制备。
化合物16也可以通过以下途径，由化合物9制备化合物15，再由化合物15制备得到：
发明人对于化合物10制备化合物11，以及化合物34制备化合物35的这两步光反应进行了条件优化，结果如下：
[a]反应条件:化合物10或34(0.5mmol),溶剂(5mL),RT,2h.
[b]产率根据1H NMR(使用CH2Br2作为内标)分析计算.
由上述结果筛选得到优选光源为蓝光，对DMF，丙酮，乙腈，叔丁醇，甲苯等进行溶剂的筛选，优选溶剂为THF。
(3)化合物25的合成
通过Pictet-Spengler反应将左右两个片段(化合物9和16)关环连接，构建分子骨架中的第二个四氢异喹啉环，然后通过分子内的Strecker反应，关上分子骨架结构中的哌嗪环，从而完成分子五环骨架的构建(化合物19制备化合物20)。随后进行脱保护基操作得到化合物22，缩合连接上半胱氨酸边链得到化合物24，关上十元硫杂内酯环得到化合物25：
(4)Et-743的合成
从化合物25出发，参照之前Corey报道的方法合成(J.Am.Chem.Soc,1996,118,9202-9203)，通过Pictet-Spengler反应接上最后一个四氢异喹啉结构，从而完成Et-743分子的合成工作
Et-743中间体化合物
在本发明方法中，得到了一系列可以用于制备Et-743的中间体化合物：
其中，
R1选自下组：H、Bn-、烯丙基、
R2选自下组：H、Bn-、烯丙基；
R3选自下组：H、Ac；
R4选自下组：Cbz、
R选自下组：H、OH。
优选的中间体结构如下：
其中，化合物18也可以采用以下几个具有不同保护基的中间体进行合成。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
(1)本发明的合成路线从Et 743生源途径得到启发，以易得的天然手性源酪氨酸为唯一的起始底物出发，快速高效地构建重要的五环骨架中间体，且合成路线中采用的原料和试剂都较易获得，成本低廉；
(2)本发明合成方法的各步反应条件皆比较温和，光催化的关环反应绿色高效，适合大规模的制备；
(3)本发明方法合成路线短，26步即可完成Et-743的全合成，制备简单。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
化合物8根据已知文献报道，从L-酪氨酸出发，经6步合成(R.Chen,D.Zhu,Z.Hu,Z.Zheng,X.Chen,Tetrahedron:Asymmetry,2010,21,39-42.)
实施例1、化合物9的合成
将化合物8(6.7g，19.4mmol)溶于甲醇中，称量0.67g的10％Pd/C于250ml的烧瓶中，氩气保护下注射甲醇，加入到体系中，氢气充换气3次，1个大气压下常温反应6小时，TLC板(DCM:MeOH＝10:1)上原料点反应完全，用硅藻土过滤掉Pd/C，减压蒸馏除去溶剂，得到4.0g化合物9，收率98％。
化合物9：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.60(d,J＝1.9Hz,1H),6.55(d,J＝1.5Hz,1H),3.73(s,3H),3.63(dd,J＝11.3,3.9Hz,1H),3.45(dd,J＝11.2,6.6Hz,1H),3.22(td,J＝11.0,6.9Hz,1H),2.72(dd,J＝13.6,7.3Hz,1H),2.62(dd,J＝13.2,7.5Hz,1H),2.22(s,3H).
13C NMR(100MHz,CD3OD)δ151.21,146.30,134.10,132.93,123.44,116.04,63.73,60.41,55.65,37.81,15.95.
HRMS(ESI):calcd.for C11H18NO3[M+H]+212.1287；found 212.1291
实施例2、化合物10的合成
将原料8(6.0g,17.38mmol)充换氧气，在氧气的气氛下加入溶剂乙腈溶解，加入催化剂salcomine(0.56g，1.74mmol)，室温氧气气氛下搅拌反应，混合体系呈黑色，2h反应完全，用硅藻土过滤除掉黑色催化剂，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析纯化(EA:PE＝1:2)，得到5.6g亮黄色固体10，收率91％。
化合物10：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.25(m,5H),6.48(s,1H),5.45-5.43(d,J＝8.68Hz,1H),5.07-4.97(m,2H),4.00(s,3H),3.90-3.80(m,1H),3.67-3.51(m,2H),3.11-3.00(m,1H),2.77-2.65(m,1H),2.60-2.47(m,1H),1.93(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.7,188.3,156.4,155.6,145.3,136.3,132.8,128.7,128.6,128.2,128.0,66.8,64.2,60.9,52.6,31.3,9.0
HRMS(ESI):calcd.for C19H22NO6[M+H]+360.1447；found 360.1451
实施例3、化合物11的合成
将黄色化合物10(8.0g，22.3mmol)溶解在220mL无水THF溶剂中，氩气保护，在蓝光照射下室温搅拌反应，8h后反应完全。减压蒸馏除去THF溶剂。快速柱层析纯化(EA:PE＝1:2),得到6.6g白色固体产物11，收率82％。:
化合物11：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.30(m,5H),6.41(s,1H),5.86(s,2H),5.54-5.52(d,J＝7.24Hz,1H),5.11(s,2H),3.79-3.31(m,4H),2.90-2.67(m,2H),2.13(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.1,148.3,145.7,140.3,136.1,128.6,128.3,128.2,114.4,108.8,107.0,100.7,67.2,62.4,53.7,31.9,9.2
HRMS(ESI):calcd.for C19H22NO6[M+H]+360.1447；found 360.1452
实施例4、化合物12的合成
将化合物11(6.6g,18.38mmol)溶于180mL丙酮中，加入K2CO3(5.07g,36.77mmol)和BnBr(3.27mL,27.57mmol)，65℃条件下回流反应两小时，点板监测反应已经完全，减压蒸馏除掉丙酮，加水，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(EA：PE＝3:1)，得到产品7.67g。收率93％。
化合物12：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.29(m,10H),6.57(s,1H),5.94(s,2H),5.37(d,J＝7.6Hz,1H),5.08(s,2H),4.78(dd,J＝34.5,11.0Hz,2H),3.80–3.68(m,1H),3.43(d,J＝2.7Hz,2H),2.75(d,J＝7.3Hz,2H),2.22(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.44,150.12,145.82,143.67,136.59,136.38,128.82,128.58,128.51,128.05,128.03,127.96,122.74,113.45,107.28,101.26,76.07,66.62,63.31,54.23,31.56,9.80.
HRMS(ESI):calcd.for C26H27NO6[M+H]+450.1917；found 450.1918
实施例5、化合物13的合成
将化合物12(2.54g,5.66mmol)溶解在50mL的甲醇中，加入2M的NaOH水溶液30mL，此时混合液呈浑浊状，升温至100℃回流，体系逐渐变澄清。2小时后反应完全，减压蒸馏除去甲醇，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到的粗品溶解在50mL的无水二氯甲烷中，加入NEt3(3.13mL,22.64mmol),0℃条件下缓慢滴加溶于10mL二氯甲烷的苄氧基乙酰氯(0.8mL,5.1mmol),15min滴加完毕，反应完全，加入(Ac)2O(1.07mL,11.32mmol),室温下反应2小时。反应完毕后，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(EA：PE＝1:3)，得到2.3g白色固体化合物13，两步收率81％。
化合物13：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.29(m,8H),7.27–7.23(m,2H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.52(s,1H),5.93(d,J＝0.6Hz,2H),4.83–4.68(m,2H),4.46(d,J＝6.7Hz,2H),4.40–4.28(m,1H),4.13–3.99(m,2H),3.87(d,J＝13.8Hz,2H),2.17(s,3H),1.94(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.8,169.5,150.5,145.8,143.3,137.2,137.0,128.58,128.55,127.75,127.69,122.35,113.6,107.0,101.2,75.4,73.4,69.4,65.1,49.2,31.8,20.7,9.8.
HRMS(ESI):calcd.for C29H32NO7[M+H]+506.2179；found 506.2183
实施例6、化合物14的合成
氩气保护条件下，将化合物13(8.5g,16.83mmol)溶解在170mL无水乙腈中，加入POCl3(3.14mL,33.66mmol),升温至80℃回流反应3小时，反应完全后，加入饱和的NaHCO3溶液至反应液中性，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除掉溶剂，抽干。将所得的粗产品溶解于150mL的无水甲醇中，0℃分批加入NaBH4(3.18g,84.15mmol),反应4小时。反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，得到的粗产品用于下步反应。
化合物14a：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.26(m,10H),5.83(s,1H),4.81(d,J＝11.2Hz,1H),4.69(d,J＝11.2Hz,1H),4.55(q,J＝12.0Hz,1H),4.28(d,J＝4.5Hz,1H),4.12(dd,J＝9.3,2.9Hz,1H),3.85(dd,J＝9.3,6.6Hz,1H),3.78(dd,J＝10.9,3.7Hz,1H),3.53(dd,J＝10.9,7.5Hz,1H),2.97–2.85(m,1H),2.81(dd,J＝15.9,2.8Hz,1H),2.32(dd,J＝15.5,11.4Hz,1H),2.15(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.65,144.39,139.49,138.31,137.37,128.56,128.31,128.09,127.85,127.77,127.62,121.95,115.17,112.22,100.70,74.58,73.27,71.53,65.94,54.42,54.09,26.70,9.46.
HRMS(ESI):calcd.for C27H30NO5[M+H]+448.2124；found 448.2120
化合物14b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.22(m,10H),5.83(dd,J＝10.4,1.4Hz,2H),4.77(d,J＝11.2Hz,1H),4.66(dt,J＝11.1,5.7Hz,2H),4.52–4.44(m,2H),3.79(ddd,J＝13.7,10.8,2.9Hz,2H),3.61(dd,J＝19.2,9.7Hz,2H),3.22–3.12(m,1H),2.74(dd,J＝16.6,3.8Hz,1H),2.53(dd,J＝16.6,11.1Hz,1H),2.12(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.60,144.45,139.57,137.89,137.26,128.55,128.43,128.11,127.93,127.82,127.78,119.97,112.75,112.30,101.23,74.42,73.11,68.32,64.73,51.03,49.57,25.17,9.44
HRMS(ESI):calcd.for C27H30NO5[M+H]+448.2124；found 448.2120
实施例7、化合物15的合成
.将上步得到的化合物14粗产品溶解在150mL二氯甲烷中，加入(Boc)2O(11.02g,50.49mmol)和NEt3(6.98mL,50.49mmol),室温搅拌反应4小时。反应完全后，加入100mL的水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(EA:PE＝6:1),得到4.69g无色油状化合物15，三步收率51％。
化合物15:＝1.60(c＝1.0,CHCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.25(m,10H),5.86(t,J＝5.4Hz,2H),5.77–5.42(m,1H),4.73(s,2H),4.71–4.57(m,1H),4.52(d,J＝11.8Hz,1H),4.28(d,J＝37.5Hz,1H),3.93–3.68(m,3H),3.57–3.19(m,2H),2.99–2.69(m,2H),2.18(s,3H),1.46(s,9H).
化合物15:13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.84,149.26,144.52,139.33,137.68,137.12,128.60,128.34,128.23,128.02,127.76,127.74,80.53,75.22,72.89,70.58,64.36,52.52,49.88,48.51,28.42,23.44,9.50.
HRMS(ESI):calcd.for C32H37NO7Na[M+Na]+570.2468；found 570.2472
实施例8、化合物16的合成
将(COCl)2(0.9mL,10.97mmol)溶解于2mL的无水二氯甲烷中，氩气保护，-78℃条件下缓慢滴加溶于2mL二氯甲烷的DMSO(1.56mL,21.94mmol),保持该温度反应30min，随后将化合物15(1.5g,2.74mmol)溶于26mL的二氯甲烷中，缓慢滴加入到体系中。保持-78℃反应。1小时后，加入DIPEA(4.77mL,27.42mmol),-78℃反应30min。反应完全后，加入10mL的饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(EA:PE＝1:5)，得到1.43g化合物16，收率95％。
化合物16:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.46(d,J＝1.6Hz,0.44H),9.41(d,J＝2.7Hz,0.59H),7.45–7.14(m,10H),5.88(d,J＝10.3Hz,2H),5.52(t,J＝4.6Hz,0.52H),5.28(t,J＝4.7Hz,0.45H),4.80–4.68(m,2H),4.56–4.43(m,2H),4.26(t,J＝6.8Hz,0.38H),4.01–3.91(m,0.52H),3.84–3.59(m,2H),3.04–2.67(m,2H),2.18(s,3H),1.48(s,4H),1.43(s,5H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.30,199.82,155.62,154.78,149.10,148.73,145.00,144.85,139.54,139.35,138.13,137.93,137.09,136.90,128.61,128.26,128.18,127.59,118.59,118.30,114.50,113.88,112.95,112.79,101.37,101.26,81.87,81.49,75.64,75.56,72.96,72.30,71.99,60.66,59.62,50.34,49.48,28.34,28.25,22.16,21.81,9.52.HRMS(ESI):calcd.for C32H35NO7Na[M+Na]+568.2311；found 568.2310
实施例9、化合物18的合成
氩气保护下，将化合物16(3.92g,7.19mmol)和化合物9(2.28g,10.79mmol),4A分子筛(3.9g)混合，溶于40mL/15mL/15mL＝Toluene:DCM:TFE混合溶剂中，加入AcOH(2.06mL，35.96mmol)，70℃条件下过夜反应。反应完全后，硅藻土过滤除去分子筛，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(EA:PE＝1:2),得到3.58g化合物18，收率67％。
化合物18：＝-31.50(c＝1.0,CHCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.19(m,8H),7.05(d,J＝6.4Hz,2H),6.44(s,1H),5.99(s,0.48H),5.85(s,2H),5.64(s,0.52H),5.24(s,1H),5.04(s,1H),4.81–4.29(m,6H),4.01(d,J＝49.6Hz,1H),3.67(d,J＝7.0Hz,3H),3.57–3.35(m,3H),3.10–2.92(m,1.52H),2.72–2.57(m,1.42H),2.50–2.32(m,2H),2.26(s,3H),2.16(s,13H),1.53(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.04,156.82,148.77,148.58,146.83,146.17,144.36,143.58,139.24,138.16,137.71,136.67,132.61,131.94,128.54,128.36,122.23,121.54,120.99,119.38,115.03,114.74,112.76,112.46,101.35,81.28,80.77,75.94,75.61,72.14,71.78,66.66,66.19,60.46,60.23,57.67,55.28,54.73,53.88,53.55,52.84,49.91,48.65,32.84,22.57,20.96,20.00,15.86,9.40.
HRMS(ESI):calcd.for C43H50N2O9[M+H]+739.3595；found 739.3599
对于上述反应，发明人对溶剂体系，以及酸进行了条件筛选：筛选结果如下：
对酸以及反应温度进行筛选：
最优条件为AcOH，50℃。
对反应溶剂以及酸的当量进行条件筛选：
优选条件为：反应溶剂为DCM/TFE＝5:1，AcOH当量为3当量，反应温度为50℃。
实施例10、化合物19的合成
氩气保护下，将化合物18(3.58g,4.85mmol)溶于CH3CN/THF(40mL:10mL)混合溶剂中，加入37％的甲醛溶液(3.93g,48.5mmol)，室温下搅拌反应20分钟，后加入NaBH3CN(0.76g,12.13mmol)，室温下搅拌反应20分钟，加入AcOH(0.69mL,12.13mmol)，室温下搅拌反应90分钟，反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，加饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品。将粗产品溶于50mL的丙酮中，加入K2CO3(4.68g,33.95mmol)和烯丙基溴(4.11g,33.95mmol)，65℃回流反应4小时，反应完全后，减压蒸馏除去丙酮溶剂，加水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(EA:PE＝1:3),得3.42g化合物19，两步收率89％。
化合物19：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.21(m,8H),7.08(s,2H),6.72(s,1H),6.37(s,1H),5.90–5.84(m,2H),5.60(s,1H),5.44–5.01(m,3H),4.65–4.48(m,4H),4.43(s,1H),4.31(s,1H),4.12(dd,J＝14.2,7.1Hz,1H),3.94–3.69(m,3H),3.60(s,3H),3.48(d,J＝11.0Hz,1H),3.13–2.64(m,4H),2.59–2.32(m,5H),2.23(s,3H),2.14(s,3H),1.48(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.20,155.76,149.88,148.59,148.27,144.26,139.41,138.39,136.76,134.88,133.13,130.37,128.53,128.37,128.18,128.15,127.67,127.39,124.66,120.93,118.42,112.25,101.13,79.97,75.82,74.49,72.50,64.06,62.45,59.97,51.12,45.34,33.31,21.09,15.90,14.23,9.36.
HRMS(ESI):calcd.for C47H57N2O9[M+H]+793.4064；found 793.4068
实施例11、化合物20的合成
将(COCl)2(1.21mL,14.75mmol)溶解于3mL的无水二氯甲烷中，氩气保护，-78℃条件下缓慢滴加溶于3mL二氯甲烷的DMSO(2.10mL,29.52mmol),保持该温度反应30min，随后将化合物19(2.92g,3.69mmol)溶于30mL的二氯甲烷中，缓慢滴加入到体系中。保持-78℃反应。1小时后，加入DIPEA(4.50mL,25.83mmol),-78℃反应30min。反应完全后，加入15mL的饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的粗品溶于40mL DCM/TFA＝4:1的混合溶剂中，室温下搅拌反应2小时，加入TMSCN(1.83g,18.45mmol)，室温下搅拌反应2小时，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(EA/PE＝1:3)，得到2.22g化合物20，两步收率86％。
化合物20：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54–7.21(m,10H),6.65(s,1H),6.01(ddt,J＝16.4,10.4,6.0Hz,1H),5.89(dd,J＝19.3,1.3Hz,2H),5.31(dd,J＝17.1,1.4Hz,1H),5.12(d,J＝10.3Hz,1H),4.68(dd,J＝11.5,6.4Hz,2H),4.55–4.43(m,3H),4.38–4.26(m,2H),4.18(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),4.10(d,J＝2.2Hz,1H),3.69(s,3H),3.55(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),3.32(dd,J＝15.4,2.2Hz,1H),3.28–3.12(m,3H),2.94(dd,J＝17.7,8.1Hz,1H),2.61(d,J＝17.7Hz,1H),2.28(s,3H),2.24(s,3H),2.12(s,3H),1.92(dd,J＝15.3,11.6Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.67,148.70,148.20,144.36,139.37,138.39,137.13,134.28,130.77,130.23,128.58,128.39,128.36,128.25,127.52,127.37,124.66,124.06,121.47,118.79,117.95,112.80,112.21,101.13,76.43,75.21,73.83,73.39,61.96,59.99,57.33,57.25,57.01,55.53,41.78,26.40,25.51,15.89,9.33.
HRMS(ESI):calcd.for C43H46N3O6[M+H]+700.3387；found 700.3390
实施例12、化合物21的合成
氩气保护下，将化合物20(0.5g,0.715mmol)溶解在10mL的无水二氯甲烷中，冷却至-80℃，缓慢滴加1M的BCl3的二氯甲烷溶液(5.01mL,5.01mmol),维持该温度反应1小时，反应完全后，-80℃条件下加入5mL的甲醇淬灭，减压蒸馏除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(DCM/MeOH＝20:1),得到0.30g化合物21，收率为81％。
化合物21:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.68(s,1H),6.10(ddd,J＝16.1,10.8,5.7Hz,1H),5.85(d,J＝21.2Hz,2H),5.43(dd,J＝17.2,1.5Hz,1H),5.26(dd,J＝10.4,1.0Hz,1H),4.96(s,1H),4.71(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),4.41(ddt,J＝12.7,5.8,1.2Hz,1H),4.14(d,J＝2.0Hz,1H),4.05(d,J＝2.5Hz,1H),3.97(t,J＝3.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.63(dd,J＝11.1,3.5Hz,1H),3.43(d,J＝10.2Hz,1H),3.39–3.30(m,2H),3.13–2.98(m,2H),2.51(d,J＝18.1Hz,1H),2.33(s,3H),2.21(s,3H),2.07(s,3H),1.81(dd,J＝15.4,11.9Hz,1H).
化合物21:13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.58,149.10,145.14,144.40,136.49,134.18,131.21,129.56,124.95,123.59,117.80,117.68,113.36,113.09,106.29,100.87,73.58,63.71,60.21,60.17,58.08,57.20,56.62,55.37,41.78,25.80,25.65,15.80,8.82.
HRMS(ESI):calcd.for C29H34N3O6[M+H]+520.2448；found 520.2450
实施例13、化合物22的合成
氩气保护下，将化合物21(0.6g,1.16mmol)溶解在30mL的无水二氯甲烷中，冷却至-10℃，将(PhSeO)2O(0.37g,1.16mmol)溶解在10mL的二氯甲烷中，缓慢加入到反应体系中，在-10℃条件下反应10分钟，反应完全后，加入饱和的碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(EA/PE＝1:1)，得到0.53g化合物22，收率为86％。
化合物22isomer1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.62(s,1H),5.99(ddt,J＝16.3,10.4,5.8Hz,1H),5.86(s,1H),5.76(s,1H),5.29(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),5.20(dd,J＝10.4,1.3Hz,1H),4.56(ddt,J＝12.5,5.6,1.3Hz,1H),4.29(ddt,J＝12.5,6.1,1.2Hz,1H),4.24(d,J＝2.8Hz,1H),4.09(dd,J＝13.4,1.2Hz,1H),4.03–3.94(m,2H),3.75(dt,J＝11.9,2.8Hz,1H),3.68(s,3H),3.62(d,J＝2.7Hz,1H),3.39(d,J＝8.7Hz,1H),3.03–2.84(m,2H),2.54(d,J＝17.9Hz,1H),2.22(s,3H),2.20(s,3H),2.12(dd,J＝14.0,2.8Hz,1H),1.80(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.47,159.83,149.49,148.70,137.64,134.05,130.63,130.12,124.74,123.84,117.81,116.66,113.61,105.04,100.80,73.26,72.25,59.94,58.33,57.27,56.71,56.65,56.04,55.21,41.55,41.48,25.49,15.92,7.16.HRMS(ESI):calcd.for C29H34N3O7[M+H]+536.2397；found 536.2400
化合物22isomer2：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.69(s,1H),6.01(ddt,J＝16.5,10.4,5.8Hz,1H),5.85(d,J＝0.7Hz,2H),5.32(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),5.18(dd,J＝10.3,1.3Hz,1H),4.72(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),4.33(dd,J＝12.6,6.1Hz,1H),4.09(d,J＝2.6Hz,1H),4.01(d,J＝2.3Hz,1H),3.96(s,3H),3.87(t,J＝3.4Hz,1H),3.78(dd,J＝11.6,4.0Hz,1H),3.61(dd,J＝11.7,2.9Hz,1H),3.30(dd,J＝12.9,5.1Hz,2H),3.01(dd,J＝18.0,7.9Hz,1H),2.60(d,J＝17.9Hz,1H),2.29(s,3H),2.23(s,3H),2.19(dd,J＝10.7,4.8Hz,1H),1.98(dd,J＝15.4,8.1Hz,1H),1.80(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ198.75,158.94,149.31,149.24,140.37,134.11,131.27,130.14,125.10,122.64,117.80,116.96,111.09,104.36,101.64,73.73,70.32,61.58,60.64,58.42,57.96,57.31,55.24,55.20,41.85,36.37,25.66,15.83,7.32.HRMS(ESI):calcd.for C29H34N3O7[M+H]+536.2397；found 536.2400
实施例14、化合物24的合成
氩气保护下，将化合物22(180mg,0.336mmol)，化合物23(387mg,1.01mmol)，EDCI(321mg,1.68mmol)和DMAP(205mg,1.68mmol)混合溶解在30mL的无水二氯甲烷中，室温下搅拌反应5小时，反应完全后，加入饱和的氯化铵溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(EA/PE＝1:2)得到261mg化合物24，收率85％。
化合物24：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝7.5Hz,2H),7.66(d,J＝7.4Hz,2H),7.41–7.35(m,2H),7.34–7.27(m,2H),6.54(d,J＝11.7Hz,1H),6.03–5.84(m,2H),5.71–5.58(m,3H),5.37–5.13(m,5H),4.68(d,J＝12.5Hz,1H),4.60–4.47(m,4H),4.39(dd,J＝12.7,5.0Hz,1H),4.28(dd,J＝12.5,6.1Hz,1H),4.11(t,J＝6.0Hz,1H),3.95(dd,J＝9.1,6.3Hz,1H),3.87(d,J＝2.5Hz,1H),3.71(s,1H),3.67(s,1H),3.27(t,J＝8.5Hz,1H),3.15(d,J＝6.3Hz,1H),2.97(d,J＝3.0Hz,1H),2.84(dd,J＝17.9,8.4Hz,1H),2.39(d,J＝17.8Hz,1H),2.19(s,1H),2.16(d,J＝4.1Hz,1H),1.77(d,J＝6.9Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.23,170.52,160.06,155.82,149.48,148.68,145.62,145.59,145.54,141.11,141.07,138.54,138.49,134.04,132.44,130.67,129.97,127.69,127.14,124.84,124.80,124.62,123.72,119.93,118.01,117.79,116.82,111.54,104.87,101.04,73.22,72.25,66.02,63.77,59.92,58.11,56.61,56.56,56.09,55.20,54.02,46.95,46.88,41.81,41.44,35.95,35.23,31.91,29.29,25.52,22.68,7.12.
HRMS(ESI):calcd.for C50H53N4O10S[M+H]+901.3482；found 901.3484
实施例15、化合物25的合成
将Tf2O(34μL,0.2mmol)加入干燥的氩气保护的反应瓶中，-78℃条件下缓慢滴加溶于4.5mL干燥二氯甲烷的DMSO(36μL,0.5mmol),保持该温度反应20min，随后将化合物24(90mg,0.1mmol)溶解在1.5mL的无水二氯甲烷中，保持-78℃温度缓慢加入到体系中，加完后升温至-40℃，反应40min，随后缓慢滴加DIPEA(139μL,0.8mmol),升温至0℃，反应45min，加入tBuOH(29μL,0.3mmol)，0℃条件下反应40min，反应完毕后，移至室温，加入(MeN)2C＝N-tBu(141μL,0.7mmol)，室温下反应40min，加入(Ac)2O(38μL,0.4mmol)，室温下搅拌反应15min，反应完全后，加入饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(EA/PE＝1:3)，得到36mg化合物25，收率为49％。
化合物25：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.78(s,1H),6.15–5.88(m,4H),5.45(d,J＝17.1Hz,1H),5.32(d,J＝17.2Hz,1H),5.25(d,J＝10.4Hz,2H),5.02(d,J＝11.6Hz,1H),4.81(d,J＝9.7Hz,2H),4.65–4.44(m,3H),4.39–4.27(m,2H),4.26–4.12(m,4H),3.80(s,3H),3.46–3.35(m,2H),2.98–2.88(m,J＝12.3Hz,2H),2.27(s,6H),2.20(s,3H),2.13(d,J＝15.7Hz,1H),2.03(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.41,168.60,155.43,150.85,148.87,145.77,140.92,140.38,134.53,132.88,131.72,129.97,124.71,124.62,120.22,118.02,118.00,116.64,113.54,113.38,102.02,72.92,65.86,61.34,60.50,59.45,59.28,59.20,55.08,54.60,53.89,41.68,41.58,32.81,23.76,20.46,15.78,9.62.
HRMS(ESI):calcd.for C38H43N4O10S[M+H]+747.2700；found 747.2704
实施例16、化合物26的合成
氩气保护下，将化合物25(108mg,0.145mmol)和Pd(PhPPh3)4(66.84mg,0.058mmol)，溶解于5mL的二氯甲烷中，加入Bu3SnH(0.12ml,0.434mmol)和AcOH(0.05ml,0.868mmol)，室温下搅拌反应3小时，反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(DCM/MeOH＝10:1)，得到76mg的化合物26，收率85％。
化合物26：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.51(s,1H),6.07(d,J＝1.3Hz,1H),5.98(d,J＝1.3Hz,1H),5.01(d,J＝11.5Hz,1H),4.52(s,1H),4.25(d,J＝4.7Hz,2H),4.18(d,J＝2.5Hz,1H),4.13(dd,J＝11.6,1.8Hz,1H),3.78(s,2H),3.43-3.38(m,2H),3.32(s,1H),2.92-2.87(m,2H),2.30(s,3H),2.28(s,3H),2.22(m,2H),2.18(s,3H),2.03(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.11,168.65,147.91,145.69,142.97,141.02,140.34,130.51,129.41,120.80,120.44,118.25,118.17,113.71,113.38,101.95,61.39,60.24,60.12,59.35,59.15,54.68,54.62,53.98,41.78,41.52,34.22,23.83,20.60,15.70,9.64.
HRMS(ESI):calcd.for C31H35N4O8S[M+H]+623.2176；found 623.2180
实施例17、化合物28的合成
氩气保护下，将化合物27(44mg,0.157mmol)溶解在1.5mL的无水DMF中，将溶解在1.5mLDCM中的化合物26(14mg,0.0225mmol)加入到体系中，室温下搅拌反应4小时，随后将DBU(8.6mg,0.0562mmol)溶于0.5mL的无水DCM中，0℃条件下缓慢加入到体系中，此时反应液呈黑色。反应20分钟后，0℃加入1mL的草酸饱和溶液，放置室温反应45min，反应完全后，0℃加入碳酸氢钠溶液，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(EA/PE＝1:2)，得到8.0mg化合物28，收率为57％。
化合物28:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.49(s,1H),6.11(d,J＝1.3Hz,1H),6.02(d,J＝1.3Hz,1H),5.78(s,1H),5.09(d,J＝11.4Hz,1H),4.66(s,1H),4.39(s,1H),4.28(d,J＝5.0Hz,1H),4.21(dd,J＝11.4,1.8Hz,1H),4.16(d,J＝1.9Hz,1H),3.75(s,3H),3.55(d,J＝5.0Hz,1H),3.43(d,J＝8.3Hz,1H),2.92(d,J＝9.6Hz,1H),2.82(s,1H),2.70(d,J＝17.8Hz,1H),2.56(d,J＝13.9Hz,1H),2.32(s,3H),2.24(s,3H),2.15(s,3H),2.04(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ186.71,168.56,160.52,147.21,146.40,143.01,141.67,140.70,130.41,129.90,121.69,120.04,117.89,117.12,113.50,113.39,102.25,61.76,61.40,60.33,59.80,58.93,54.61,43.24,41.63,36.88,24.16,20.36,15.81,9.68.
HRMS(ESI):calcd.for C31H32N3O9S[M+H]+622.1859；found 622.1862
实施例18、化合物30的合成
氩气保护下，将化合物28(29mg,0.0467mmol)，化合物29(95mg,0.467mmol)和NaOAc(43mg,0.514mmol)混合溶解于5mL的无水乙醇中，室温下搅拌反应5小时，反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(DCM/MeOH＝20:1)，得到33mg化合物30，收率为92％。
化合物30:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.60(s,1H),6.48(s,1H),6.42(s,1H),6.05(s,1H),5.98(s,1H),5.84(s,1H),5.02(d,J＝11.5Hz,1H),4.58(s,1H),4.34(s,1H),4.28(d,J＝4.8Hz,1H),4.18(d,J＝2.4Hz,1H),4.13(d,J＝9.7Hz,1H),3.78(d,J＝14.4Hz,3H),3.62(s,3H),3.51(d,J＝4.5Hz,1H),3.44–3.40(m,1H),3.20–3.10(m,1H),2.94(d,J＝5.1Hz,2H),2.88(s,1H),2.68(s,1H),2.50(d,J＝15.4Hz,1H),2.36(d,J＝17.7Hz,1H),2.33(s,3H),2.27(s,3H),2.20(s,3H),2.04(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.55,168.21,147.86,145.33,144.60,144.36,143.07,141.34,140.13,130.78,129.42,129.07,125.62,121.15,120.73,118.17,118.14,114.14,114.07,113.43,109.80,101.87,64.62,61.12,60.37,60.06,59.67,59.57,55.19,54.71,54.62,42.16,41.87,41.62,39.67,28.72,24.18,20.45,15.84,9.74.
HRMS(ESI):calcd.for C40H43N4O10S[M+H]+771.2700；found 771.2703
实施例19、Et-743的合成
氩气保护下，将化合物29(7.7mg,0.01mmol)溶于1mL按比例配制的乙腈，水的混合溶剂中，加入AgNO3(32.3mg,0.19mmol)，室温下搅拌反应24h，分别加入1mL的饱和氯化钠和饱和碳酸氢钠溶液搅拌10min，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(DCM/MeOH＝20:1),得到7.2mg的化合物31(Et-743)。收率为95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.63(s,1H),6.48(s,1H),6.43(s,1H),6.03(d,J＝1.1Hz,1H),5.95(d,J＝1.1Hz,1H),5.85(s,1H),5.12(d,J＝11.4Hz,2H),4.89(s,1H),4.54(d,J＝25.4Hz,2H),4.06(dd,J＝11.4,2.1Hz,2H),3.82(s,3H),3.62(s,3H),3.46–3.31(m,2H),3.25–3.09(m,2H),3.03–2.78(m,4H).2.35(s,3H),2.27(s,3H),2.16(s,3H),2.03(s,3H).
HRMS(ESI):calcd.for C39H42N3O10S[M-OH]+744.2591；found 744.2594
化合物15也可以以化合物9为原料，按照以下优化的路线合成，具体操作实例以及化合物数据如下：
实施例20、化合物32的合成
氩气保护下，将化合物9(10.1g，47.86mmol)溶解在DCM(175ml),TFE(25ml)的混合溶剂中，加入苄氧基乙醛(9.3g，62.22mmol)和4AMS(10.1g)，-10℃下缓慢滴加AcOH(0.72g,12.0mmol),保持-10℃下反应4小时，随后升温至0度继续反应4小时。反应完全后，用硅藻土过滤除去分子筛，加入饱和的碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(DCM/MeOH＝20:1),得到14.6g白色固体化合物32，收率89％。
化合物32：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.26(m,5H),6.46(s,1H),4.54(q,J＝12.1Hz,2H),4.44(t,J＝4.8Hz,1H),3.99(dd,J＝9.2,4.3Hz,1H),3.80(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.72(dd,J＝10.8,3.8Hz,1H),3.50(dd,J＝10.8,7.0Hz,1H),2.98–2.90(m,1H),2.55–2.47(m,2H),2.24(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.21,143.90,138.10,132.60,128.68,128.36,127.76,127.65,122.26,120.70,73.73,73.23,66.18,60.57,54.04,53.28,32.56,15.64.
HRMS(ESI):calcd.for C20H26NO4[M+H]+344.1862；found 344.1864
实施例21、化合物33的合成
氩气保护下，将化合物32(1.2g，3.5mmol)溶解在35ml的无水DCM中，加入(Boc)2O(0.92g,4.2mmol)和NEt3(0.97ml,7.0mmol)，室温下搅拌反应5小时。反应完全后，加入50ml的水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(EA/PE＝1:4),得到1.5g白色泡沫状产物33，收率97％。
化合物33：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.25(m,5H),6.53(s,1H),6.24(d,J＝27.2Hz,1H),5.90(d,J＝110.2Hz,1H),4.89–4.62(m,1H),4.55(d,J＝11.7Hz,1H),4.23(d,J＝23.1Hz,1H),3.96(d,J＝16.5Hz,1H),3.76(s,1H),3.67(dd,J＝21.7,12.9Hz,2H),3.61–3.30(m,2H),3.11–2.69(m,2H),2.26(s,3H),1.45(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.90(s),145.20,143.87,137.72,130.57,130.51,129.72,128.35,127.69,121.44,119.82,80.48,72.66,71.74,71.01,65.87,64.6460.66,53.43,49.57,48.10,28.42,15.72.
HRMS(ESI):calcd.for C25H33NO6Na[M+Na]+466.2206；found 466.2205
实施例22、化合物34的合成
将化合物33(5.0g，11.3mmol)溶解在100ml无水乙腈中，加入salcomine催化剂(0.36g，1.1mmol)，充换气3次，使其在氧气的气氛下反应1小时，反应完全后，过滤掉黑色固体催化剂，减压蒸馏除去乙腈，快速柱层析(EA/PE＝1:4)，目标产物在柱子上显现黄色，得到4.4g黄色产物34，收率为85％。
化合物34：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24–7.11(m,5H),5.20(d,J＝74.0Hz,1H),4.44(s,2H),4.34(d,J＝11.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.77–3.64(m,2H),3.59(d,J＝7.1Hz,1H),3.45(m,1H),3.34(m,1H),2.59(d,J＝19.0Hz,1H),2.46(ddd,J＝19.1,7.5,2.0Hz,1H),1.82(s,3H),1.35(s,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ186.29,181.04,155.60,155.05,140.33,137.07,136.74,136.30,128.38,127.87,127.84,80.80,73.31,72.39,65.03,60.69,50.12,49.22,48.41,28.29,22.84,8.63.
HRMS(ESI):calcd.for C25H31NO7Na[M+Na]+480.1998；found 480.2003
实施例23、化合物35的合成
氩气保护下，将化合物34(2.0g,4.38mmol)溶解在44ml的无水四氢呋喃中，在蓝光照射下室温搅拌反应2小时，反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(EA/PE＝1:2),得到1.5g化合物白色泡沫状固体35，收率为75％。
化合物35：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.22(m,5H),5.80(d,J＝10.0Hz,2H),5.63(s,1H),5.45(d,J＝22.8Hz,1H),4.75–4.37(m,3H),3.95–3.69(m,4H),3.54(s,1H),2.78(d,J＝35.5Hz,2H),2.08(s,3H),1.45(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.88,146.22,144.13,137.54,136.75,128.33,127.81,127.76,113.06,112.48,106.86,100.72,80.68,72.98,71.21,70.72,67.99,65.66,64.67,28.40,22.96,8.90.
HRMS(ESI):calcd.for C25H33NO6Na[M+Na]+480.1998；found 480.1999
实施例24、化合物15的合成
将化合物35(1.5g,3.28mmol)溶解在30ml的丙酮中，加入BnBr(1.12g,6.56mmol)和K2CO3(0.91g,6.56mmol),65℃下回流反应5小时。反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，快速柱层析(EA/PE＝1:4),得到1.68g粘稠状化合物15，收率为94％。.
化合物15:＝1.60(c＝1.0,CHCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.25(m,10H),5.86(t,J＝5.4Hz,2H),5.77–5.42(m,1H),4.73(s,2H),4.71–4.57(m,1H),4.52(d,J＝11.8Hz,1H),4.28(d,J＝37.5Hz,1H),3.93–3.68(m,3H),3.57–3.19(m,2H),2.99–2.69(m,2H),2.18(s,3H),1.46(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.84,149.26,144.52,139.33,137.68,137.12,128.60,128.34,128.23,128.02,127.76,127.74,80.53,75.22,72.89,70.58,64.36,52.52,49.88,48.51,28.42,23.44,9.50.
HRMS(ESI):calcd.for C32H37NO7Na[M+Na]+570.2468；found 570.2472
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (11)
1.一种Et-743的制备方法：
其特征在于，包括步骤：
(a)用化合物9与化合物16反应，得到化合物18：
(b)用化合物18反应，得到化合物19：
(c)用化合物19反应，得到化合物20：
(d)用化合物20反应，得到化合物21：
(e)用化合物21反应，得到化合物22：
(f)用化合物22与反应，得到化合物24：
(g)用化合物24反应，得到化合物25：
和
用化合物25制备得到Et-743。
2.一种Et-743的制备方法：
其特征在于，包括步骤：
(g)用化合物24反应，得到化合物25：
和
用化合物25制备得到Et-743。
3.一种选自下组的Et-743中间体化合物：
其中，
R1选自下组：H、Bn-、烯丙基、
R2选自下组：H、Bn-、烯丙基；
R3选自下组：H、Ac；
R4选自下组：Cbz、
R选自下组：H、OH。
4.一种式16化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(vi)用化合物15反应，得到化合物16：
5.一种式15化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(i)用化合物10反应，得到化合物11：
(ii)用化合物11反应，得到化合物12：
(iii)用化合物12反应，得到化合物13：
(iv)用化合物13反应，得到化合物14：
(v)用化合物14反应，得到化合物15：
或所述的方法包括以下步骤：
(i-a)用化合物9反应，得到化合物32：
(ii-a)用化合物32反应，得到化合物33：
(iii-a)用化合物33反应，得到化合物34：
(iv-a)用化合物34反应，得到化合物35：
(v-a)用化合物35反应，得到化合物15：
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括步骤：
用化合物8反应，得到化合物10：
7.一种式11化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
在惰性溶剂中，在蓝光下，用化合物10进行光化学反应，得到式11化合物；
8.一种式35化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
在惰性溶剂中，在蓝光下，用化合物34进行光化学反应，得到化合物35：
9.一种式18化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(a)用化合物9与化合物16反应，得到化合物18：
10.一种化合物20的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(c)用化合物19反应，得到化合物20：
11.一种化合物25的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(g)用化合物24反应，得到化合物25：
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711331695.1A CN109912629B (zh) | 2017-12-13 | 2017-12-13 | 天然产物Trabectedin的制备 |
| JP2020552086A JP7221548B2 (ja) | 2017-12-13 | 2018-12-11 | 天然物トラベクテジンの調製 |
| US16/772,888 US11339179B2 (en) | 2017-12-13 | 2018-12-11 | Preparation for natural product trabectedin |
| EP18888627.9A EP3725792A4 (en) | 2017-12-13 | 2018-12-11 | PREPARATION FOR THE NATURAL PRODUCT TRABECTEDIN |
| PCT/CN2018/120340 WO2019114704A1 (zh) | 2017-12-13 | 2018-12-11 | 天然产物Trabectedin的制备 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711331695.1A CN109912629B (zh) | 2017-12-13 | 2017-12-13 | 天然产物Trabectedin的制备 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109912629A true CN109912629A (zh) | 2019-06-21 |
| CN109912629B CN109912629B (zh) | 2021-12-24 |
Family
ID=66819997
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711331695.1A Active CN109912629B (zh) | 2017-12-13 | 2017-12-13 | 天然产物Trabectedin的制备 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11339179B2 (zh) |
| EP (1) | EP3725792A4 (zh) |
| JP (1) | JP7221548B2 (zh) |
| CN (1) | CN109912629B (zh) |
| WO (1) | WO2019114704A1 (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111499525A (zh) * | 2020-04-23 | 2020-08-07 | 安徽实特医药科技有限公司 | 一种抗肿瘤新药曲贝替定中间体新的合成方法 |
| CN112679512A (zh) * | 2019-10-18 | 2021-04-20 | 南通诺泰生物医药技术有限公司 | 曲贝替定中间体及其制备方法 |
| WO2023103539A1 (zh) * | 2021-12-06 | 2023-06-15 | 南通诺泰生物医药技术有限公司 | Et743及其中间体的光催化合成方法 |
| WO2024093091A1 (zh) * | 2022-11-02 | 2024-05-10 | 成都科岭源医药技术有限公司 | 一种海鞘素类化合物中间体的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001087894A1 (en) * | 1999-05-14 | 2001-11-22 | Pharma Mar, S.A. | Antitumoral analogs of et-743 |
| WO2003066638A2 (en) * | 2002-02-04 | 2003-08-14 | Pharma Mar, S.A.U. | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
| WO2011147828A1 (en) * | 2010-05-25 | 2011-12-01 | Pharma Mar, S.A. | Synthetic process for the manufacture of ecteinascidin compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1792904A1 (en) | 2005-10-20 | 2007-06-06 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Intermediate and process of preparation of ecteinascidin using such intermediate |
| CN104974056B (zh) | 2015-07-20 | 2017-01-11 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 一种用于制备曲贝替定的高纯度中间体的手性拆分方法 |
| CN106188073B (zh) | 2016-06-27 | 2019-04-30 | 四川大学 | 一种ecteinascidin-743类生物碱中间体及其制备方法和应用 |
-
2017
- 2017-12-13 CN CN201711331695.1A patent/CN109912629B/zh active Active
-
2018
- 2018-12-11 WO PCT/CN2018/120340 patent/WO2019114704A1/zh unknown
- 2018-12-11 JP JP2020552086A patent/JP7221548B2/ja active Active
- 2018-12-11 US US16/772,888 patent/US11339179B2/en active Active
- 2018-12-11 EP EP18888627.9A patent/EP3725792A4/en active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001087894A1 (en) * | 1999-05-14 | 2001-11-22 | Pharma Mar, S.A. | Antitumoral analogs of et-743 |
| WO2003066638A2 (en) * | 2002-02-04 | 2003-08-14 | Pharma Mar, S.A.U. | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
| WO2011147828A1 (en) * | 2010-05-25 | 2011-12-01 | Pharma Mar, S.A. | Synthetic process for the manufacture of ecteinascidin compounds |
| CN103038240A (zh) * | 2010-05-25 | 2013-04-10 | 法马马有限公司 | 制备海鞘素化合物的合成方法 |
Non-Patent Citations (8)
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112679512A (zh) * | 2019-10-18 | 2021-04-20 | 南通诺泰生物医药技术有限公司 | 曲贝替定中间体及其制备方法 |
| CN112679512B (zh) * | 2019-10-18 | 2023-08-25 | 南通诺泰生物医药技术有限公司 | 曲贝替定中间体及其制备方法 |
| CN111499525A (zh) * | 2020-04-23 | 2020-08-07 | 安徽实特医药科技有限公司 | 一种抗肿瘤新药曲贝替定中间体新的合成方法 |
| CN111499525B (zh) * | 2020-04-23 | 2022-12-09 | 安徽实特医药科技有限公司 | 一种抗肿瘤药曲贝替定中间体合成方法 |
| WO2023103539A1 (zh) * | 2021-12-06 | 2023-06-15 | 南通诺泰生物医药技术有限公司 | Et743及其中间体的光催化合成方法 |
| WO2024093091A1 (zh) * | 2022-11-02 | 2024-05-10 | 成都科岭源医药技术有限公司 | 一种海鞘素类化合物中间体的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3725792A1 (en) | 2020-10-21 |
| US11339179B2 (en) | 2022-05-24 |
| CN109912629B (zh) | 2021-12-24 |
| WO2019114704A1 (zh) | 2019-06-20 |
| JP7221548B2 (ja) | 2023-02-14 |
| EP3725792A4 (en) | 2021-08-25 |
| US20210163500A1 (en) | 2021-06-03 |
| JP2021510171A (ja) | 2021-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109912629B (zh) | 天然产物Trabectedin的制备 | |
| Heinrich et al. | Total synthesis of the marine alkaloid halitulin | |
| Malik et al. | Ruthenium-catalyzed one-pot ring-closing metathesis/syn-dihydroxylation in the synthesis of bicyclic iminosugars | |
| CN112624950A (zh) | 一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法 | |
| Nabi et al. | C4− H alkoxylation of 6-bromoindole and its application to the synthesis of breitfussin B | |
| CN106188073B (zh) | 一种ecteinascidin-743类生物碱中间体及其制备方法和应用 | |
| CN109293700B (zh) | 手性双膦配体、其制备方法、中间体及应用 | |
| CN108640884B (zh) | 2-吗啉酮盐及其制备方法、2-吗啉酮的制备方法 | |
| CN111362795B (zh) | 一类取代丁酸酯类衍生物的制备方法 | |
| CN115073495A (zh) | 一种吲哚啉类化合物及其制备方法 | |
| Fuhshuku et al. | Synthesis of two piperidine alkaloids,(−)-deoxoprosopinine and (−)-deoxoprosophylline, from 6-hydroxylated dihydrosphingosine derivatives | |
| CN112898202B (zh) | 一种杂环基并环丙烷化合物、合成方法 | |
| Yoshida et al. | Synthetic approaches toward mitomycins: construction of p-quinone moiety on 1-benzazocine derivative | |
| CN101522679B (zh) | 氟化长春碱衍生物、其制备和其作为长春花二聚生物碱前体的用途 | |
| CN113461643A (zh) | 一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法 | |
| CN114591331A (zh) | 一种三唑类衍生物及其在抗癌药物中的应用 | |
| CN116332932B (zh) | Ecteinascidin 743及类似生物碱的几种高级中间体的制备方法 | |
| CN108129348B (zh) | 叠氮三氟甲氧基化合物及其合成方法 | |
| De Rosa et al. | Spatane diterpenoids from the brown alga Stoechospermum marginatum (Dictyotaceae) | |
| CN106866624B (zh) | 一种卡比替尼的化学合成方法 | |
| CN105664173B (zh) | 透膜短肽-苦参碱及其制备方法与应用 | |
| CN110845445A (zh) | 一种连接体及制备方法和应用、基于沙利度胺的PROTACs的中间体及应用 | |
| CN112300184A (zh) | 一种三元环化合物的制备方法 | |
| Pigge et al. | Metal-mediated dearomatization leading to 2-azaspiro [4.5] decanes via tandem nucleophilic aromatic addition–Horner–Wadsworth–Emmons olefination–oxidative demetalation sequences | |
| Wei et al. | Asymmetric Total Syntheses of Macroline-Type Alkaloids Alstomicine and Alstofolinine A |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation of natural product Trabectedin Granted publication date: 20211224 Pledgee: Agricultural Bank of China Limited Taizhou Huangyan sub branch Pledgor: ZHEJIANG ZHONGKE CHUANGYUE MEDICINE Co.,Ltd. Registration number: Y2024330001765 |