CN109912629B - 天然产物Trabectedin的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种天然产物Trabectedin的制备方法，具体地，本发明提供了一种Et‑743的制备方法，所述方法以酪氨酸为起始底物，经过26步反应即可完成合成，且合成路线中采用的原料和试剂都较易获得，反应条件也比较温和，可实现大规模的制备。

Description

天然产物Trabectedin的制备
技术领域
本发明涉及合成领域，具体地，本发明提供了一种天然产物Trabectedin的制备方法。
背景技术
Trabectedin(ecteinascidi-743，Et-743)是从海洋被囊动物红树海鞘Ecteinascidia turbinata的结构极为复杂的海洋天然产物。Trabectedin自2007年在欧盟批准上市用于晚期软组织肿瘤的治疗以来，由于其疗效显著，已经取得数亿美元的销售额。作为第一个现代海洋药物，Trabectedin抗肿瘤活性比目前临床广泛使用的抗肿瘤药物的作用活性高1-3个数量级。目前也被认为是治疗卵巢癌疗效最好的药物。而且西班牙的Zeltia Pharma公司研究发现该化合物对直肠癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等有显著的疗效。
Figure BDA0001506762290000011
研究发现从海鞘中提取的Trabectedin(Et-743)最高获取量为0.0001％。这使得从自然界直接获得该化合物作为药源的可能性很低。目前已经有几条合成路线报道，主要都是从芝麻酚或其衍生物出发，如美国E.J.Corey教授发展的路线总长43步，收率0.53％(J.Am.Chem.Soc,1996,118,9202-9203.)；日本Fukuyama教授发展的路线总长45步，收率0.78％，由于步骤长，总产率低，部分步骤的可操作性差，这些合成路线被应用于生产的可能性也极为有限。
Figure BDA0001506762290000012
Figure BDA0001506762290000021
目前的药物来源是利用荧光假单孢菌通过发酵的方法获得的cyanosafracin B为原料经过半合成而得到的。即使半合成仍需要22步反应，总收率仅为1.0％。这样一种获得方式使得Trabectedin的生产成本非常高。
综上所述，本领域尚缺乏一种低成本，高效率制备Trabectedin的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种低成本，高效率制备Trabectedin的方法。
本发明的第一方面，提供了一种Et-743的制备方法：
Figure BDA0001506762290000022
其特征在于，包括步骤：
(a)用化合物9与化合物16反应，得到化合物18：
Figure BDA0001506762290000031
(b)用化合物18反应，得到化合物19：
Figure BDA0001506762290000032
(c)用化合物19反应，得到化合物20：
Figure BDA0001506762290000033
(d)用化合物20反应，得到化合物21：
Figure BDA0001506762290000034
(e)用化合物21反应，得到化合物22：
Figure BDA0001506762290000035
(f)用化合物22与
Figure BDA0001506762290000036
反应，得到化合物24：
Figure BDA0001506762290000041
(g)用化合物24反应，得到化合物25：
Figure BDA0001506762290000042
用化合物25制备得到Et-743。
在另一优选例中，所述的步骤(a)中，所述的反应在惰性溶剂(优选为甲苯:DCM:TFE＝2.7:1:1)中，在AcOH和4A MS存在下，在70℃下进行，得到化合物18。
在另一优选例中，所述的步骤(b)中，所述的反应在(1)CH3CN/THF混合溶剂中，在HCHO、NaBH3CN、AcOH条件下反应后，在(2)丙酮溶剂中，在K2CO3存在下，回流条件下与AllylBr进行反应，得到化合物19。
在另一优选例中，所述的步骤(c)中，所述的反应在(1)Swern氧化条件下反应后，在DCM中，用DIPEA与化合物19反应，然后与TMSCN反应，得到化合物20。
在另一优选例中，所述的步骤(d)中，所述的反应在DCM中，于-80℃下用化合物20与BCl3反应，然后与TMSCN反应，得到化合物21。
在另一优选例中，所述的步骤(e)中，在-10℃下，在DCM中，用化合物21与(PhSeO)2O反应，得到化合物22。
在另一优选例中，所述的步骤(f)中，在二氯甲烷中，EDCI和DMAP存在下，用化合物22与
Figure BDA0001506762290000043
反应，得到化合物24。
在另一优选例中，所述的步骤(g)中，所述的反应依次在(1)DMSO溶剂中，用化合物24与Tf2O反应；(2)在0℃下，与DIPEA反应；(3)在0℃下，与tBuOH反应；(4)在室温下，与
Figure BDA0001506762290000044
反应；和(5)在室温下，与Ac2O进行反应，得到化合物25。
本发明的第二方面，提供了一种Et-743的制备方法：
Figure BDA0001506762290000051
其特征在于，包括步骤：
(g)用化合物24反应，得到化合物25：
Figure BDA0001506762290000052
用化合物25制备得到Et-743。
在另一优选例中，所述的步骤(g)中，所述的反应依次在(1)DMSO溶剂中，用化合物24与Tf2O反应；(2)在0℃下，与DIPEA反应；(3)在0℃下，与tBuOH反应；(4)在室温下，与
Figure BDA0001506762290000053
反应；和(5)在室温下，与Ac2O进行反应，得到化合物25。
在另一优选例中，所述的制备方法包括如下步骤：
用化合物25进行脱保护反应，得到化合物26：
Figure BDA0001506762290000054
优选地，所述的步骤在DCM中，在AcOH存在下，用Pd(PPh3)4和Bu3SnH与化合物25反应，得到化合物26。
在另一优选例中，所述的制备方法还包括如下步骤：
用化合物26进行氧化反应，得到化合物28：
Figure BDA0001506762290000061
优选地，所述的步骤包括(1)在DMF中，室温下，用化合物
Figure BDA0001506762290000062
与化合物25反应，(2)用DBU继续反应，和(3)用草酸进行反应，得到化合物28。
在另一优选例中，所述的制备方法还包括如下步骤：
用化合物28与化合物29反应，得到化合物30：
Figure BDA0001506762290000063
优选地，所述的步骤包括(1)在无水乙醇中，在NaOAc存在下，用化合物28与化合物29反应，得到化合物30。
在另一优选例中，所述的制备方法还包括如下步骤：
用化合物30反应，得到化合物31(Et-743)：
Figure BDA0001506762290000064
优选地，所述的步骤包括(1)在乙腈/水混合溶剂中，用化合物30与AgNO3反应，得到化合物31。
本发明的第三方面，提供了一种选自下组的Et-743中间体化合物：
Figure BDA0001506762290000071
其中，
R1选自下组：H、Bn-、烯丙基、
Figure BDA0001506762290000072
R2选自下组：H、Bn-、烯丙基；
R3选自下组：H、Ac；
R4选自下组：Cbz、
Figure BDA0001506762290000073
R选自下组：H、OH。
本发明的第四方面，提供了一种式16化合物的制备方法，所述方法包括步骤：(vi)用化合物15反应，得到化合物16：
Figure BDA0001506762290000074
本发明的第五方面，提供了一种式15化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(i)用化合物10反应，得到化合物11：
Figure BDA0001506762290000075
(ii)用化合物11反应，得到化合物12：
Figure BDA0001506762290000081
(iii)用化合物12反应，得到化合物13：
Figure BDA0001506762290000082
(iv)用化合物13反应，得到化合物14：
Figure BDA0001506762290000083
(v)用化合物14反应，得到化合物15：
Figure BDA0001506762290000084
或所述的方法包括以下步骤：
(i-a)用化合物9反应，得到化合物32：
Figure BDA0001506762290000085
(ii-a)用化合物32反应，得到化合物33：
Figure BDA0001506762290000086
(iii-a)用化合物33反应，得到化合物34：
Figure BDA0001506762290000091
(iv-a)用化合物34反应，得到化合物35：
Figure BDA0001506762290000092
(v-a)用化合物35反应，得到化合物15：
Figure BDA0001506762290000093
在另一优选例中，在所述步骤(i)中，所述的方法包括：在惰性溶剂中(优选为THF)，蓝光条件下，用化合物10反应，得到化合物11。
在另一优选例中，在所述步骤(ii)中，所述的方法包括：在K2CO3存在下，用BnBr进行反应，得到化合物12；优选地，所述的反应在55-65℃下，在丙酮溶剂中进行。
在另一优选例中，在所述步骤(iii)中，所述的方法包括：(1)在NaOH存在下，在MeOH溶剂中，100℃反应；(2)在DCM溶剂中，NEt3存在下，与
Figure BDA0001506762290000094
反应；(3)在NEt3存在下，与AcCl反应，得到化合物13。
在另一优选例中，在所述步骤(iv)中，所述的方法包括：(1)在POCl3存在下，在CH3CN中，于80℃下进行反应；(2)在0℃下，与NaBH4反应，得到化合物14。
在另一优选例中，在所述步骤(v)中，所述的方法包括：在NEt3存在下，与(Boc)2O进行反应，得到化合物15。
在另一优选例中，在所述步骤(vi)中，所述的方法包括：在Swern氧化剂存在下对化合物15进行氧化，得到化合物16。
在另一优选例中，在所述步骤(i-a)中，所述的方法包括：在惰性溶剂中(优选为DCM/TFE＝7:1)，用BnOCH2CHO与化合物9反应，得到化合物32。优选地，所述的方法在AcOH存在下，在0℃下，4A分子筛存在下进行。
在另一优选例中，在所述步骤(ii-a)中，所述的方法包括：在惰性溶剂中(优选为DCM)，在NEt3存在下，用Boc2O与化合物32反应，得到化合物33。
在另一优选例中，在所述步骤(iii-a)中，所述的方法包括：在惰性溶剂中(优选为CH3CN)，用Salcomine氧化剂和氧气与化合物33反应，得到化合物34。
在另一优选例中，在所述步骤(iv-a)中，所述的方法包括：在惰性溶剂中(优选为THF)，蓝光条件下，用化合物34反应，得到化合物35。
在另一优选例中，在所述步骤(v-a)中，所述的方法包括：在惰性溶剂中(优选为丙酮)，65℃下，用化合物35反应，得到化合物15；优选地，所述的反应在BnBr和K2CO3存在下进行。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：
用化合物8反应，得到化合物10：
Figure BDA0001506762290000101
在另一优选例中，所述的反应包括：在CH3CN中，在室温下，用Salcomine试剂/O2对化合物8进行氧化，得到化合物10。
在另一优选例中，所述的化合物8用酪氨酸作为原料进行制备。
本发明的第六方面，提供了一种式11化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
在惰性溶剂中，在蓝光下，用化合物10进行光化学反应，得到式11化合物；
Figure BDA0001506762290000102
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：Et2O、MeCN、甲苯、t-BuOH、THF、DMF、丙酮，或其组合。
在另一优选例中，所述的蓝光为波长范围在400-500nm的光。
本发明的第七方面，提供了一种式35化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
在惰性溶剂中，在蓝光下，用化合物34进行光化学反应，得到化合物35：
Figure BDA0001506762290000111
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：Et2O、MeCN、甲苯、t-BuOH、THF、DMF、丙酮，或其组合。
在另一优选例中，所述的蓝光为波长范围在400-500nm的光。
本发明的第八方面，提供了一种式18化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(a)用化合物9与化合物16反应，得到化合物18：
Figure BDA0001506762290000112
在另一优选例中，所述的步骤(a)中，所述的反应在催化剂(优选为选自TFA、BF3·OEt2、HCOOH、TsOH、AcOH、Yb(OTf)3)存在下进行，优选地，所述的催化剂为AcOH。
在另一优选例中，所述的步骤(a)在4A分子筛存在下进行。
在另一优选例中，所述的反应在40-60℃下进行。
在另一优选例中，所述的反应在选自下组的溶剂中进行：甲苯、DCM、TFE，或其组合；优选地，所述的反应在DCM：TFE＝1-10:1(优选为3-7:1)(v:v)的混合溶剂中进行。
在另一优选例中，所述的步骤(a)中，所述的反应在60-80℃下进行。
在另一优选例中，所述的反应在甲苯：DCM：TFE＝1-5：0.8-1.2：1(v:v:v))溶剂中进行。
本发明的第九方面，提供了一种化合物20的制备方法，所述方法包括步骤：
(c)用化合物19反应，得到化合物20：
Figure BDA0001506762290000121
在另一优选例中，所述的步骤(c)中，所述的方法包括：在Swern氧化条件下反应后，在TFA、DCM、TMSCN存在下进行关环。
本发明的第十方面，提供了一种化合物25的制备方法，所述方法包括步骤：
(g)用化合物24反应，得到化合物25：
Figure BDA0001506762290000122
在另一优选例中，所述的步骤(g)中，所述的反应包括：
化合物24依次在(1)Tf2O,DMSO；(2)DIPEA,0℃；(3)tBuOH,室温；(4)
Figure BDA0001506762290000123
和(5)Ac2O,室温条件下反应，得到化合物25。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，得到了一种Trabectedin的合成方法，所述方法以酪氨酸为起始底物，经过26步反应即可完成合成，且合成路线中采用的原料和试剂都较易获得，反应条件也比较温和，可实现大规模的制备。基于上述发现，发明人完成了本发明。
Trabectedin的合成
目前的药物来源是利用荧光假单孢菌通过发酵的方法获得的cyanosafracin B为原料经过半合成而得到的。即使半合成仍需要22步反应，总收率仅为1.0％。这样一种获得方式使得Trabectedin的生产成本非常高。
本发明提供一条全新的合成路线，以酪氨酸为起始底物和天然手性源，通过简洁高效的光催化反应关上五元环，Bischler-Napieralski反应构建第一个四氢异喹啉环，或者利用Pictet-Spengler反应关上第一个四氢异喹啉环，再利用高效的光催化反应关上五元环。Pictet-Spengler反应将左右两个片段关环连接，构建分子骨架中的第二个四氢异喹啉环，分子内的Strecker反应，关上分子骨架结构中的哌嗪环，从而完成分子五环骨架的构建。随后进行脱保护基操作，缩合连接上半胱氨酸边链，关上十元硫杂内酯环，第二个Pictet-Spengler反应接上最后一个四氢异喹啉结构，从而完成该分子的合成工作。该路线采用汇聚式合成策略，从易得的天然手性源酪氨酸出发，最短线性步骤26步即可完成Et-743的全合成，而且合成路线中采用的原料和试剂都较易获得，反应条件也比较温和，可实现大规模的制备。
合成路线概览
本发明的新路线可从酪氨酸出发分别合成化合物9和16，这两个化合物通过P-S反应合成关键中间体18，再经过多步转化得到化合物25，此前都是新合成路线，随后化合物25经过脱保护转化为已有的高级中间体，并采用此前报道的路线合成Et-743。其中化合物8根据已知文献报道，从L-酪氨酸出发，经6步合成(R.Chen,D.Zhu,Z.Hu,Z.Zheng,X.Chen,Tetrahedron:Asymmetry,2010,21,39-42.)
Figure BDA0001506762290000131
(1)化合物9的合成
化合物9由化合物8氢化脱除保护基而得。
Figure BDA0001506762290000141
(2)化合物16的合成
从化合物8出发经多步反应通过化合物10、11、12、13、14、15制备。其中各个新化合物均通过1H NMR，13C NMR，MS确定结构，化合物15通过Noesy确定顺反结构。
Figure BDA0001506762290000142
其中，由化合物10制备化合物11这一步光催化反应为比较关键和新颖的反应，该方法可以将常规需要3步完成的转化一步完成，且收率良好，反应条件简单，适合大规模制备。
化合物16也可以通过以下途径，由化合物9制备化合物15，再由化合物15制备得到：
Figure BDA0001506762290000151
发明人对于化合物10制备化合物11，以及化合物34制备化合物35的这两步光反应进行了条件优化，结果如下：
Figure BDA0001506762290000152
Figure BDA0001506762290000153
Figure BDA0001506762290000161
[a]反应条件:化合物10或34(0.5mmol),溶剂(5mL),RT,2h.
[b]产率根据1H NMR(使用CH2Br2作为内标)分析计算.
由上述结果筛选得到优选光源为蓝光，对DMF，丙酮，乙腈，叔丁醇，甲苯等进行溶剂的筛选，优选溶剂为THF。
(3)化合物25的合成
通过Pictet-Spengler反应将左右两个片段(化合物9和16)关环连接，构建分子骨架中的第二个四氢异喹啉环，然后通过分子内的Strecker反应，关上分子骨架结构中的哌嗪环，从而完成分子五环骨架的构建(化合物19制备化合物20)。随后进行脱保护基操作得到化合物22，缩合连接上半胱氨酸边链得到化合物24，关上十元硫杂内酯环得到化合物25：
Figure BDA0001506762290000162
(4)Et-743的合成
从化合物25出发，参照之前Corey报道的方法合成(J.Am.Chem.Soc,1996,118,9202-9203)，通过Pictet-Spengler反应接上最后一个四氢异喹啉结构，从而完成Et-743分子的合成工作
Figure BDA0001506762290000171
Et-743中间体化合物
在本发明方法中，得到了一系列可以用于制备Et-743的中间体化合物：
Figure BDA0001506762290000172
其中，
R1选自下组：H、Bn-、烯丙基、
Figure BDA0001506762290000173
R2选自下组：H、Bn-、烯丙基；
R3选自下组：H、Ac；
R4选自下组：Cbz、
Figure BDA0001506762290000181
R选自下组：H、OH。
优选的中间体结构如下：
Figure BDA0001506762290000182
其中，化合物18也可以采用以下几个具有不同保护基的中间体进行合成。
Figure BDA0001506762290000191
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
(1)本发明的合成路线从Et 743生源途径得到启发，以易得的天然手性源酪氨酸为唯一的起始底物出发，快速高效地构建重要的五环骨架中间体，且合成路线中采用的原料和试剂都较易获得，成本低廉；
(2)本发明合成方法的各步反应条件皆比较温和，光催化的关环反应绿色高效，适合大规模的制备；
(3)本发明方法合成路线短，26步即可完成Et-743的全合成，制备简单。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
化合物8根据已知文献报道，从L-酪氨酸出发，经6步合成(R.Chen,D.Zhu,Z.Hu,Z.Zheng,X.Chen,Tetrahedron:Asymmetry,2010,21,39-42.)
实施例1、化合物9的合成
Figure BDA0001506762290000192
将化合物8(6.7g，19.4mmol)溶于甲醇中，称量0.67g的10％Pd/C于250ml的烧瓶中，氩气保护下注射甲醇，加入到体系中，氢气充换气3次，1个大气压下常温反应6小时，TLC板(DCM:MeOH＝10:1)上原料点反应完全，用硅藻土过滤掉Pd/C，减压蒸馏除去溶剂，得到4.0g化合物9，收率98％。
化合物9：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.60(d,J＝1.9Hz,1H),6.55(d,J＝1.5Hz,1H),3.73(s,3H),3.63(dd,J＝11.3,3.9Hz,1H),3.45(dd,J＝11.2,6.6Hz,1H),3.22(td,J＝11.0,6.9Hz,1H),2.72(dd,J＝13.6,7.3Hz,1H),2.62(dd,J＝13.2,7.5Hz,1H),2.22(s,3H).
13C NMR(100MHz,CD3OD)δ151.21,146.30,134.10,132.93,123.44,116.04,63.73,60.41,55.65,37.81,15.95.
HRMS(ESI):calcd.for C11H18NO3[M+H]+212.1287；found 212.1291
实施例2、化合物10的合成
Figure BDA0001506762290000201
将原料8(6.0g,17.38mmol)充换氧气，在氧气的气氛下加入溶剂乙腈溶解，加入催化剂salcomine(0.56g，1.74mmol)，室温氧气气氛下搅拌反应，混合体系呈黑色，2h反应完全，用硅藻土过滤除掉黑色催化剂，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析纯化(EA:PE＝1:2)，得到5.6g亮黄色固体10，收率91％。
化合物10：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.25(m,5H),6.48(s,1H),5.45-5.43(d,J＝8.68Hz,1H),5.07-4.97(m,2H),4.00(s,3H),3.90-3.80(m,1H),3.67-3.51(m,2H),3.11-3.00(m,1H),2.77-2.65(m,1H),2.60-2.47(m,1H),1.93(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.7,188.3,156.4,155.6,145.3,136.3,132.8,128.7,128.6,128.2,128.0,66.8,64.2,60.9,52.6,31.3,9.0
HRMS(ESI):calcd.for C19H22NO6[M+H]+360.1447；found 360.1451
实施例3、化合物11的合成
Figure BDA0001506762290000202
将黄色化合物10(8.0g，22.3mmol)溶解在220mL无水THF溶剂中，氩气保护，在蓝光照射下室温搅拌反应，8h后反应完全。减压蒸馏除去THF溶剂。快速柱层析纯化(EA:PE＝1:2),得到6.6g白色固体产物11，收率82％。:
化合物11：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.30(m,5H),6.41(s,1H),5.86(s,2H),5.54-5.52(d,J＝7.24Hz,1H),5.11(s,2H),3.79-3.31(m,4H),2.90-2.67(m,2H),2.13(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.1,148.3,145.7,140.3,136.1,128.6,128.3,128.2,114.4,108.8,107.0,100.7,67.2,62.4,53.7,31.9,9.2
HRMS(ESI):calcd.for C19H22NO6[M+H]+360.1447；found 360.1452
实施例4、化合物12的合成
Figure BDA0001506762290000211
将化合物11(6.6g,18.38mmol)溶于180mL丙酮中，加入K2CO3(5.07g,36.77mmol)和BnBr(3.27mL,27.57mmol)，65℃条件下回流反应两小时，点板监测反应已经完全，减压蒸馏除掉丙酮，加水，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(EA：PE＝3:1)，得到产品7.67g。收率93％。
化合物12：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.29(m,10H),6.57(s,1H),5.94(s,2H),5.37(d,J＝7.6Hz,1H),5.08(s,2H),4.78(dd,J＝34.5,11.0Hz,2H),3.80–3.68(m,1H),3.43(d,J＝2.7Hz,2H),2.75(d,J＝7.3Hz,2H),2.22(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.44,150.12,145.82,143.67,136.59,136.38,128.82,128.58,128.51,128.05,128.03,127.96,122.74,113.45,107.28,101.26,76.07,66.62,63.31,54.23,31.56,9.80.
HRMS(ESI):calcd.for C26H27NO6[M+H]+450.1917；found 450.1918
实施例5、化合物13的合成
Figure BDA0001506762290000212
将化合物12(2.54g,5.66mmol)溶解在50mL的甲醇中，加入2M的NaOH水溶液30mL，此时混合液呈浑浊状，升温至100℃回流，体系逐渐变澄清。2小时后反应完全，减压蒸馏除去甲醇，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到的粗品溶解在50mL的无水二氯甲烷中，加入NEt3(3.13mL,22.64mmol),0℃条件下缓慢滴加溶于10mL二氯甲烷的苄氧基乙酰氯(0.8mL,5.1mmol),15min滴加完毕，反应完全，加入(Ac)2O(1.07mL,11.32mmol),室温下反应2小时。反应完毕后，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(EA：PE＝1:3)，得到2.3g白色固体化合物13，两步收率81％。
化合物13：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.29(m,8H),7.27–7.23(m,2H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.52(s,1H),5.93(d,J＝0.6Hz,2H),4.83–4.68(m,2H),4.46(d,J＝6.7Hz,2H),4.40–4.28(m,1H),4.13–3.99(m,2H),3.87(d,J＝13.8Hz,2H),2.17(s,3H),1.94(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.8,169.5,150.5,145.8,143.3,137.2,137.0,128.58,128.55,127.75,127.69,122.35,113.6,107.0,101.2,75.4,73.4,69.4,65.1,49.2,31.8,20.7,9.8.
HRMS(ESI):calcd.for C29H32NO7[M+H]+506.2179；found 506.2183
实施例6、化合物14的合成
Figure BDA0001506762290000221
氩气保护条件下，将化合物13(8.5g,16.83mmol)溶解在170mL无水乙腈中，加入POCl3(3.14mL,33.66mmol),升温至80℃回流反应3小时，反应完全后，加入饱和的NaHCO3溶液至反应液中性，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除掉溶剂，抽干。将所得的粗产品溶解于150mL的无水甲醇中，0℃分批加入NaBH4(3.18g,84.15mmol),反应4小时。反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，得到的粗产品用于下步反应。
化合物14a：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.26(m,10H),5.83(s,1H),4.81(d,J＝11.2Hz,1H),4.69(d,J＝11.2Hz,1H),4.55(q,J＝12.0Hz,1H),4.28(d,J＝4.5Hz,1H),4.12(dd,J＝9.3,2.9Hz,1H),3.85(dd,J＝9.3,6.6Hz,1H),3.78(dd,J＝10.9,3.7Hz,1H),3.53(dd,J＝10.9,7.5Hz,1H),2.97–2.85(m,1H),2.81(dd,J＝15.9,2.8Hz,1H),2.32(dd,J＝15.5,11.4Hz,1H),2.15(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.65,144.39,139.49,138.31,137.37,128.56,128.31,128.09,127.85,127.77,127.62,121.95,115.17,112.22,100.70,74.58,73.27,71.53,65.94,54.42,54.09,26.70,9.46.
HRMS(ESI):calcd.for C27H30NO5[M+H]+448.2124；found 448.2120
化合物14b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.22(m,10H),5.83(dd,J＝10.4,1.4Hz,2H),4.77(d,J＝11.2Hz,1H),4.66(dt,J＝11.1,5.7Hz,2H),4.52–4.44(m,2H),3.79(ddd,J＝13.7,10.8,2.9Hz,2H),3.61(dd,J＝19.2,9.7Hz,2H),3.22–3.12(m,1H),2.74(dd,J＝16.6,3.8Hz,1H),2.53(dd,J＝16.6,11.1Hz,1H),2.12(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.60,144.45,139.57,137.89,137.26,128.55,128.43,128.11,127.93,127.82,127.78,119.97,112.75,112.30,101.23,74.42,73.11,68.32,64.73,51.03,49.57,25.17,9.44
HRMS(ESI):calcd.for C27H30NO5[M+H]+448.2124；found 448.2120
实施例7、化合物15的合成
Figure BDA0001506762290000231
.将上步得到的化合物14粗产品溶解在150mL二氯甲烷中，加入(Boc)2O(11.02g,50.49mmol)和NEt3(6.98mL,50.49mmol),室温搅拌反应4小时。反应完全后，加入100mL的水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(EA:PE＝6:1),得到4.69g无色油状化合物15，三步收率51％。
化合物15:
Figure BDA0001506762290000232
＝1.60(c＝1.0,CHCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.25(m,10H),5.86(t,J＝5.4Hz,2H),5.77–5.42(m,1H),4.73(s,2H),4.71–4.57(m,1H),4.52(d,J＝11.8Hz,1H),4.28(d,J＝37.5Hz,1H),3.93–3.68(m,3H),3.57–3.19(m,2H),2.99–2.69(m,2H),2.18(s,3H),1.46(s,9H).
化合物15:13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.84,149.26,144.52,139.33,137.68,137.12,128.60,128.34,128.23,128.02,127.76,127.74,80.53,75.22,72.89,70.58,64.36,52.52,49.88,48.51,28.42,23.44,9.50.
HRMS(ESI):calcd.for C32H37NO7Na[M+Na]+570.2468；found 570.2472
实施例8、化合物16的合成
Figure BDA0001506762290000233
将(COCl)2(0.9mL,10.97mmol)溶解于2mL的无水二氯甲烷中，氩气保护，-78℃条件下缓慢滴加溶于2mL二氯甲烷的DMSO(1.56mL,21.94mmol),保持该温度反应30min，随后将化合物15(1.5g,2.74mmol)溶于26mL的二氯甲烷中，缓慢滴加入到体系中。保持-78℃反应。1小时后，加入DIPEA(4.77mL,27.42mmol),-78℃反应30min。反应完全后，加入10mL的饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(EA:PE＝1:5)，得到1.43g化合物16，收率95％。
化合物16:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.46(d,J＝1.6Hz,0.44H),9.41(d,J＝2.7Hz,0.59H),7.45–7.14(m,10H),5.88(d,J＝10.3Hz,2H),5.52(t,J＝4.6Hz,0.52H),5.28(t,J＝4.7Hz,0.45H),4.80–4.68(m,2H),4.56–4.43(m,2H),4.26(t,J＝6.8Hz,0.38H),4.01–3.91(m,0.52H),3.84–3.59(m,2H),3.04–2.67(m,2H),2.18(s,3H),1.48(s,4H),1.43(s,5H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.30,199.82,155.62,154.78,149.10,148.73,145.00,144.85,139.54,139.35,138.13,137.93,137.09,136.90,128.61,128.26,128.18,127.59,118.59,118.30,114.50,113.88,112.95,112.79,101.37,101.26,81.87,81.49,75.64,75.56,72.96,72.30,71.99,60.66,59.62,50.34,49.48,28.34,28.25,22.16,21.81,9.52.HRMS(ESI):calcd.for C32H35NO7Na[M+Na]+568.2311；found 568.2310
实施例9、化合物18的合成
Figure BDA0001506762290000241
氩气保护下，将化合物16(3.92g,7.19mmol)和化合物9(2.28g,10.79mmol),4A分子筛(3.9g)混合，溶于40mL/15mL/15mL＝Toluene:DCM:TFE混合溶剂中，加入AcOH(2.06mL，35.96mmol)，70℃条件下过夜反应。反应完全后，硅藻土过滤除去分子筛，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(EA:PE＝1:2),得到3.58g化合物18，收率67％。
化合物18：
Figure BDA0001506762290000242
＝-31.50(c＝1.0,CHCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.19(m,8H),7.05(d,J＝6.4Hz,2H),6.44(s,1H),5.99(s,0.48H),5.85(s,2H),5.64(s,0.52H),5.24(s,1H),5.04(s,1H),4.81–4.29(m,6H),4.01(d,J＝49.6Hz,1H),3.67(d,J＝7.0Hz,3H),3.57–3.35(m,3H),3.10–2.92(m,1.52H),2.72–2.57(m,1.42H),2.50–2.32(m,2H),2.26(s,3H),2.16(s,13H),1.53(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.04,156.82,148.77,148.58,146.83,146.17,144.36,143.58,139.24,138.16,137.71,136.67,132.61,131.94,128.54,128.36,122.23,121.54,120.99,119.38,115.03,114.74,112.76,112.46,101.35,81.28,80.77,75.94,75.61,72.14,71.78,66.66,66.19,60.46,60.23,57.67,55.28,54.73,53.88,53.55,52.84,49.91,48.65,32.84,22.57,20.96,20.00,15.86,9.40.
HRMS(ESI):calcd.for C43H50N2O9[M+H]+739.3595；found 739.3599
对于上述反应，发明人对溶剂体系，以及酸进行了条件筛选：筛选结果如下：
对酸以及反应温度进行筛选：
Figure BDA0001506762290000251
最优条件为AcOH，50℃。
对反应溶剂以及酸的当量进行条件筛选：
Figure BDA0001506762290000252
优选条件为：反应溶剂为DCM/TFE＝5:1，AcOH当量为3当量，反应温度为50℃。
实施例10、化合物19的合成
Figure BDA0001506762290000253
氩气保护下，将化合物18(3.58g,4.85mmol)溶于CH3CN/THF(40mL:10mL)混合溶剂中，加入37％的甲醛溶液(3.93g,48.5mmol)，室温下搅拌反应20分钟，后加入NaBH3CN(0.76g,12.13mmol)，室温下搅拌反应20分钟，加入AcOH(0.69mL,12.13mmol)，室温下搅拌反应90分钟，反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，加饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品。将粗产品溶于50mL的丙酮中，加入K2CO3(4.68g,33.95mmol)和烯丙基溴(4.11g,33.95mmol)，65℃回流反应4小时，反应完全后，减压蒸馏除去丙酮溶剂，加水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(EA:PE＝1:3),得3.42g化合物19，两步收率89％。
化合物19：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.21(m,8H),7.08(s,2H),6.72(s,1H),6.37(s,1H),5.90–5.84(m,2H),5.60(s,1H),5.44–5.01(m,3H),4.65–4.48(m,4H),4.43(s,1H),4.31(s,1H),4.12(dd,J＝14.2,7.1Hz,1H),3.94–3.69(m,3H),3.60(s,3H),3.48(d,J＝11.0Hz,1H),3.13–2.64(m,4H),2.59–2.32(m,5H),2.23(s,3H),2.14(s,3H),1.48(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.20,155.76,149.88,148.59,148.27,144.26,139.41,138.39,136.76,134.88,133.13,130.37,128.53,128.37,128.18,128.15,127.67,127.39,124.66,120.93,118.42,112.25,101.13,79.97,75.82,74.49,72.50,64.06,62.45,59.97,51.12,45.34,33.31,21.09,15.90,14.23,9.36.
HRMS(ESI):calcd.for C47H57N2O9[M+H]+793.4064；found 793.4068
实施例11、化合物20的合成
Figure BDA0001506762290000261
将(COCl)2(1.21mL,14.75mmol)溶解于3mL的无水二氯甲烷中，氩气保护，-78℃条件下缓慢滴加溶于3mL二氯甲烷的DMSO(2.10mL,29.52mmol),保持该温度反应30min，随后将化合物19(2.92g,3.69mmol)溶于30mL的二氯甲烷中，缓慢滴加入到体系中。保持-78℃反应。1小时后，加入DIPEA(4.50mL,25.83mmol),-78℃反应30min。反应完全后，加入15mL的饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的粗品溶于40mL DCM/TFA＝4:1的混合溶剂中，室温下搅拌反应2小时，加入TMSCN(1.83g,18.45mmol)，室温下搅拌反应2小时，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(EA/PE＝1:3)，得到2.22g化合物20，两步收率86％。
化合物20：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54–7.21(m,10H),6.65(s,1H),6.01(ddt,J＝16.4,10.4,6.0Hz,1H),5.89(dd,J＝19.3,1.3Hz,2H),5.31(dd,J＝17.1,1.4Hz,1H),5.12(d,J＝10.3Hz,1H),4.68(dd,J＝11.5,6.4Hz,2H),4.55–4.43(m,3H),4.38–4.26(m,2H),4.18(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),4.10(d,J＝2.2Hz,1H),3.69(s,3H),3.55(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),3.32(dd,J＝15.4,2.2Hz,1H),3.28–3.12(m,3H),2.94(dd,J＝17.7,8.1Hz,1H),2.61(d,J＝17.7Hz,1H),2.28(s,3H),2.24(s,3H),2.12(s,3H),1.92(dd,J＝15.3,11.6Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.67,148.70,148.20,144.36,139.37,138.39,137.13,134.28,130.77,130.23,128.58,128.39,128.36,128.25,127.52,127.37,124.66,124.06,121.47,118.79,117.95,112.80,112.21,101.13,76.43,75.21,73.83,73.39,61.96,59.99,57.33,57.25,57.01,55.53,41.78,26.40,25.51,15.89,9.33.
HRMS(ESI):calcd.for C43H46N3O6[M+H]+700.3387；found 700.3390
实施例12、化合物21的合成
Figure BDA0001506762290000271
氩气保护下，将化合物20(0.5g,0.715mmol)溶解在10mL的无水二氯甲烷中，冷却至-80℃，缓慢滴加1M的BCl3的二氯甲烷溶液(5.01mL,5.01mmol),维持该温度反应1小时，反应完全后，-80℃条件下加入5mL的甲醇淬灭，减压蒸馏除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(DCM/MeOH＝20:1),得到0.30g化合物21，收率为81％。
化合物21:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.68(s,1H),6.10(ddd,J＝16.1,10.8,5.7Hz,1H),5.85(d,J＝21.2Hz,2H),5.43(dd,J＝17.2,1.5Hz,1H),5.26(dd,J＝10.4,1.0Hz,1H),4.96(s,1H),4.71(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),4.41(ddt,J＝12.7,5.8,1.2Hz,1H),4.14(d,J＝2.0Hz,1H),4.05(d,J＝2.5Hz,1H),3.97(t,J＝3.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.63(dd,J＝11.1,3.5Hz,1H),3.43(d,J＝10.2Hz,1H),3.39–3.30(m,2H),3.13–2.98(m,2H),2.51(d,J＝18.1Hz,1H),2.33(s,3H),2.21(s,3H),2.07(s,3H),1.81(dd,J＝15.4,11.9Hz,1H).
化合物21:13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.58,149.10,145.14,144.40,136.49,134.18,131.21,129.56,124.95,123.59,117.80,117.68,113.36,113.09,106.29,100.87,73.58,63.71,60.21,60.17,58.08,57.20,56.62,55.37,41.78,25.80,25.65,15.80,8.82.
HRMS(ESI):calcd.for C29H34N3O6[M+H]+520.2448；found 520.2450
实施例13、化合物22的合成
Figure BDA0001506762290000281
氩气保护下，将化合物21(0.6g,1.16mmol)溶解在30mL的无水二氯甲烷中，冷却至-10℃，将(PhSeO)2O(0.37g,1.16mmol)溶解在10mL的二氯甲烷中，缓慢加入到反应体系中，在-10℃条件下反应10分钟，反应完全后，加入饱和的碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(EA/PE＝1:1)，得到0.53g化合物22，收率为86％。
化合物22isomer1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.62(s,1H),5.99(ddt,J＝16.3,10.4,5.8Hz,1H),5.86(s,1H),5.76(s,1H),5.29(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),5.20(dd,J＝10.4,1.3Hz,1H),4.56(ddt,J＝12.5,5.6,1.3Hz,1H),4.29(ddt,J＝12.5,6.1,1.2Hz,1H),4.24(d,J＝2.8Hz,1H),4.09(dd,J＝13.4,1.2Hz,1H),4.03–3.94(m,2H),3.75(dt,J＝11.9,2.8Hz,1H),3.68(s,3H),3.62(d,J＝2.7Hz,1H),3.39(d,J＝8.7Hz,1H),3.03–2.84(m,2H),2.54(d,J＝17.9Hz,1H),2.22(s,3H),2.20(s,3H),2.12(dd,J＝14.0,2.8Hz,1H),1.80(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.47,159.83,149.49,148.70,137.64,134.05,130.63,130.12,124.74,123.84,117.81,116.66,113.61,105.04,100.80,73.26,72.25,59.94,58.33,57.27,56.71,56.65,56.04,55.21,41.55,41.48,25.49,15.92,7.16.HRMS(ESI):calcd.for C29H34N3O7[M+H]+536.2397；found 536.2400
化合物22isomer2：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.69(s,1H),6.01(ddt,J＝16.5,10.4,5.8Hz,1H),5.85(d,J＝0.7Hz,2H),5.32(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),5.18(dd,J＝10.3,1.3Hz,1H),4.72(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),4.33(dd,J＝12.6,6.1Hz,1H),4.09(d,J＝2.6Hz,1H),4.01(d,J＝2.3Hz,1H),3.96(s,3H),3.87(t,J＝3.4Hz,1H),3.78(dd,J＝11.6,4.0Hz,1H),3.61(dd,J＝11.7,2.9Hz,1H),3.30(dd,J＝12.9,5.1Hz,2H),3.01(dd,J＝18.0,7.9Hz,1H),2.60(d,J＝17.9Hz,1H),2.29(s,3H),2.23(s,3H),2.19(dd,J＝10.7,4.8Hz,1H),1.98(dd,J＝15.4,8.1Hz,1H),1.80(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ198.75,158.94,149.31,149.24,140.37,134.11,131.27,130.14,125.10,122.64,117.80,116.96,111.09,104.36,101.64,73.73,70.32,61.58,60.64,58.42,57.96,57.31,55.24,55.20,41.85,36.37,25.66,15.83,7.32.HRMS(ESI):calcd.for C29H34N3O7[M+H]+536.2397；found 536.2400
实施例14、化合物24的合成
Figure BDA0001506762290000291
氩气保护下，将化合物22(180mg,0.336mmol)，化合物23(387mg,1.01mmol)，EDCI(321mg,1.68mmol)和DMAP(205mg,1.68mmol)混合溶解在30mL的无水二氯甲烷中，室温下搅拌反应5小时，反应完全后，加入饱和的氯化铵溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(EA/PE＝1:2)得到261mg化合物24，收率85％。
化合物24：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝7.5Hz,2H),7.66(d,J＝7.4Hz,2H),7.41–7.35(m,2H),7.34–7.27(m,2H),6.54(d,J＝11.7Hz,1H),6.03–5.84(m,2H),5.71–5.58(m,3H),5.37–5.13(m,5H),4.68(d,J＝12.5Hz,1H),4.60–4.47(m,4H),4.39(dd,J＝12.7,5.0Hz,1H),4.28(dd,J＝12.5,6.1Hz,1H),4.11(t,J＝6.0Hz,1H),3.95(dd,J＝9.1,6.3Hz,1H),3.87(d,J＝2.5Hz,1H),3.71(s,1H),3.67(s,1H),3.27(t,J＝8.5Hz,1H),3.15(d,J＝6.3Hz,1H),2.97(d,J＝3.0Hz,1H),2.84(dd,J＝17.9,8.4Hz,1H),2.39(d,J＝17.8Hz,1H),2.19(s,1H),2.16(d,J＝4.1Hz,1H),1.77(d,J＝6.9Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.23,170.52,160.06,155.82,149.48,148.68,145.62,145.59,145.54,141.11,141.07,138.54,138.49,134.04,132.44,130.67,129.97,127.69,127.14,124.84,124.80,124.62,123.72,119.93,118.01,117.79,116.82,111.54,104.87,101.04,73.22,72.25,66.02,63.77,59.92,58.11,56.61,56.56,56.09,55.20,54.02,46.95,46.88,41.81,41.44,35.95,35.23,31.91,29.29,25.52,22.68,7.12.
HRMS(ESI):calcd.for C50H53N4O10S[M+H]+901.3482；found 901.3484
实施例15、化合物25的合成
Figure BDA0001506762290000292
将Tf2O(34μL,0.2mmol)加入干燥的氩气保护的反应瓶中，-78℃条件下缓慢滴加溶于4.5mL干燥二氯甲烷的DMSO(36μL,0.5mmol),保持该温度反应20min，随后将化合物24(90mg,0.1mmol)溶解在1.5mL的无水二氯甲烷中，保持-78℃温度缓慢加入到体系中，加完后升温至-40℃，反应40min，随后缓慢滴加DIPEA(139μL,0.8mmol),升温至0℃，反应45min，加入tBuOH(29μL,0.3mmol)，0℃条件下反应40min，反应完毕后，移至室温，加入(MeN)2C＝N-tBu(141μL,0.7mmol)，室温下反应40min，加入(Ac)2O(38μL,0.4mmol)，室温下搅拌反应15min，反应完全后，加入饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(EA/PE＝1:3)，得到36mg化合物25，收率为49％。
化合物25：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.78(s,1H),6.15–5.88(m,4H),5.45(d,J＝17.1Hz,1H),5.32(d,J＝17.2Hz,1H),5.25(d,J＝10.4Hz,2H),5.02(d,J＝11.6Hz,1H),4.81(d,J＝9.7Hz,2H),4.65–4.44(m,3H),4.39–4.27(m,2H),4.26–4.12(m,4H),3.80(s,3H),3.46–3.35(m,2H),2.98–2.88(m,J＝12.3Hz,2H),2.27(s,6H),2.20(s,3H),2.13(d,J＝15.7Hz,1H),2.03(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.41,168.60,155.43,150.85,148.87,145.77,140.92,140.38,134.53,132.88,131.72,129.97,124.71,124.62,120.22,118.02,118.00,116.64,113.54,113.38,102.02,72.92,65.86,61.34,60.50,59.45,59.28,59.20,55.08,54.60,53.89,41.68,41.58,32.81,23.76,20.46,15.78,9.62.
HRMS(ESI):calcd.for C38H43N4O10S[M+H]+747.2700；found 747.2704
实施例16、化合物26的合成
Figure BDA0001506762290000301
氩气保护下，将化合物25(108mg,0.145mmol)和Pd(PhPPh3)4(66.84mg,0.058mmol)，溶解于5mL的二氯甲烷中，加入Bu3SnH(0.12ml,0.434mmol)和AcOH(0.05ml,0.868mmol)，室温下搅拌反应3小时，反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(DCM/MeOH＝10:1)，得到76mg的化合物26，收率85％。
化合物26：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.51(s,1H),6.07(d,J＝1.3Hz,1H),5.98(d,J＝1.3Hz,1H),5.01(d,J＝11.5Hz,1H),4.52(s,1H),4.25(d,J＝4.7Hz,2H),4.18(d,J＝2.5Hz,1H),4.13(dd,J＝11.6,1.8Hz,1H),3.78(s,2H),3.43-3.38(m,2H),3.32(s,1H),2.92-2.87(m,2H),2.30(s,3H),2.28(s,3H),2.22(m,2H),2.18(s,3H),2.03(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.11,168.65,147.91,145.69,142.97,141.02,140.34,130.51,129.41,120.80,120.44,118.25,118.17,113.71,113.38,101.95,61.39,60.24,60.12,59.35,59.15,54.68,54.62,53.98,41.78,41.52,34.22,23.83,20.60,15.70,9.64.
HRMS(ESI):calcd.for C31H35N4O8S[M+H]+623.2176；found 623.2180
实施例17、化合物28的合成
Figure BDA0001506762290000311
氩气保护下，将化合物27(44mg,0.157mmol)溶解在1.5mL的无水DMF中，将溶解在1.5mLDCM中的化合物26(14mg,0.0225mmol)加入到体系中，室温下搅拌反应4小时，随后将DBU(8.6mg,0.0562mmol)溶于0.5mL的无水DCM中，0℃条件下缓慢加入到体系中，此时反应液呈黑色。反应20分钟后，0℃加入1mL的草酸饱和溶液，放置室温反应45min，反应完全后，0℃加入碳酸氢钠溶液，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(EA/PE＝1:2)，得到8.0mg化合物28，收率为57％。
化合物28:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.49(s,1H),6.11(d,J＝1.3Hz,1H),6.02(d,J＝1.3Hz,1H),5.78(s,1H),5.09(d,J＝11.4Hz,1H),4.66(s,1H),4.39(s,1H),4.28(d,J＝5.0Hz,1H),4.21(dd,J＝11.4,1.8Hz,1H),4.16(d,J＝1.9Hz,1H),3.75(s,3H),3.55(d,J＝5.0Hz,1H),3.43(d,J＝8.3Hz,1H),2.92(d,J＝9.6Hz,1H),2.82(s,1H),2.70(d,J＝17.8Hz,1H),2.56(d,J＝13.9Hz,1H),2.32(s,3H),2.24(s,3H),2.15(s,3H),2.04(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ186.71,168.56,160.52,147.21,146.40,143.01,141.67,140.70,130.41,129.90,121.69,120.04,117.89,117.12,113.50,113.39,102.25,61.76,61.40,60.33,59.80,58.93,54.61,43.24,41.63,36.88,24.16,20.36,15.81,9.68.
HRMS(ESI):calcd.for C31H32N3O9S[M+H]+622.1859；found 622.1862
实施例18、化合物30的合成
Figure BDA0001506762290000312
氩气保护下，将化合物28(29mg,0.0467mmol)，化合物29(95mg,0.467mmol)和NaOAc(43mg,0.514mmol)混合溶解于5mL的无水乙醇中，室温下搅拌反应5小时，反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(DCM/MeOH＝20:1)，得到33mg化合物30，收率为92％。
化合物30:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.60(s,1H),6.48(s,1H),6.42(s,1H),6.05(s,1H),5.98(s,1H),5.84(s,1H),5.02(d,J＝11.5Hz,1H),4.58(s,1H),4.34(s,1H),4.28(d,J＝4.8Hz,1H),4.18(d,J＝2.4Hz,1H),4.13(d,J＝9.7Hz,1H),3.78(d,J＝14.4Hz,3H),3.62(s,3H),3.51(d,J＝4.5Hz,1H),3.44–3.40(m,1H),3.20–3.10(m,1H),2.94(d,J＝5.1Hz,2H),2.88(s,1H),2.68(s,1H),2.50(d,J＝15.4Hz,1H),2.36(d,J＝17.7Hz,1H),2.33(s,3H),2.27(s,3H),2.20(s,3H),2.04(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.55,168.21,147.86,145.33,144.60,144.36,143.07,141.34,140.13,130.78,129.42,129.07,125.62,121.15,120.73,118.17,118.14,114.14,114.07,113.43,109.80,101.87,64.62,61.12,60.37,60.06,59.67,59.57,55.19,54.71,54.62,42.16,41.87,41.62,39.67,28.72,24.18,20.45,15.84,9.74.
HRMS(ESI):calcd.for C40H43N4O10S[M+H]+771.2700；found 771.2703
实施例19、Et-743的合成
Figure BDA0001506762290000321
氩气保护下，将化合物29(7.7mg,0.01mmol)溶于1mL按比例配制的乙腈，水的混合溶剂中，加入AgNO3(32.3mg,0.19mmol)，室温下搅拌反应24h，分别加入1mL的饱和氯化钠和饱和碳酸氢钠溶液搅拌10min，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(DCM/MeOH＝20:1),得到7.2mg的化合物31(Et-743)。收率为95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.63(s,1H),6.48(s,1H),6.43(s,1H),6.03(d,J＝1.1Hz,1H),5.95(d,J＝1.1Hz,1H),5.85(s,1H),5.12(d,J＝11.4Hz,2H),4.89(s,1H),4.54(d,J＝25.4Hz,2H),4.06(dd,J＝11.4,2.1Hz,2H),3.82(s,3H),3.62(s,3H),3.46–3.31(m,2H),3.25–3.09(m,2H),3.03–2.78(m,4H).2.35(s,3H),2.27(s,3H),2.16(s,3H),2.03(s,3H).
HRMS(ESI):calcd.for C39H42N3O10S[M-OH]+744.2591；found 744.2594
化合物15也可以以化合物9为原料，按照以下优化的路线合成，具体操作实例以及化合物数据如下：
实施例20、化合物32的合成
Figure BDA0001506762290000331
氩气保护下，将化合物9(10.1g，47.86mmol)溶解在DCM(175ml),TFE(25ml)的混合溶剂中，加入苄氧基乙醛(9.3g，62.22mmol)和4AMS(10.1g)，-10℃下缓慢滴加AcOH(0.72g,12.0mmol),保持-10℃下反应4小时，随后升温至0度继续反应4小时。反应完全后，用硅藻土过滤除去分子筛，加入饱和的碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(DCM/MeOH＝20:1),得到14.6g白色固体化合物32，收率89％。
化合物32：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.26(m,5H),6.46(s,1H),4.54(q,J＝12.1Hz,2H),4.44(t,J＝4.8Hz,1H),3.99(dd,J＝9.2,4.3Hz,1H),3.80(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.72(dd,J＝10.8,3.8Hz,1H),3.50(dd,J＝10.8,7.0Hz,1H),2.98–2.90(m,1H),2.55–2.47(m,2H),2.24(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.21,143.90,138.10,132.60,128.68,128.36,127.76,127.65,122.26,120.70,73.73,73.23,66.18,60.57,54.04,53.28,32.56,15.64.
HRMS(ESI):calcd.for C20H26NO4[M+H]+344.1862；found 344.1864
实施例21、化合物33的合成
Figure BDA0001506762290000332
氩气保护下，将化合物32(1.2g，3.5mmol)溶解在35ml的无水DCM中，加入(Boc)2O(0.92g,4.2mmol)和NEt3(0.97ml,7.0mmol)，室温下搅拌反应5小时。反应完全后，加入50ml的水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(EA/PE＝1:4),得到1.5g白色泡沫状产物33，收率97％。
化合物33：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.25(m,5H),6.53(s,1H),6.24(d,J＝27.2Hz,1H),5.90(d,J＝110.2Hz,1H),4.89–4.62(m,1H),4.55(d,J＝11.7Hz,1H),4.23(d,J＝23.1Hz,1H),3.96(d,J＝16.5Hz,1H),3.76(s,1H),3.67(dd,J＝21.7,12.9Hz,2H),3.61–3.30(m,2H),3.11–2.69(m,2H),2.26(s,3H),1.45(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.90(s),145.20,143.87,137.72,130.57,130.51,129.72,128.35,127.69,121.44,119.82,80.48,72.66,71.74,71.01,65.87,64.6460.66,53.43,49.57,48.10,28.42,15.72.
HRMS(ESI):calcd.for C25H33NO6Na[M+Na]+466.2206；found 466.2205
实施例22、化合物34的合成
Figure BDA0001506762290000341
将化合物33(5.0g，11.3mmol)溶解在100ml无水乙腈中，加入salcomine催化剂(0.36g，1.1mmol)，充换气3次，使其在氧气的气氛下反应1小时，反应完全后，过滤掉黑色固体催化剂，减压蒸馏除去乙腈，快速柱层析(EA/PE＝1:4)，目标产物在柱子上显现黄色，得到4.4g黄色产物34，收率为85％。
化合物34：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24–7.11(m,5H),5.20(d,J＝74.0Hz,1H),4.44(s,2H),4.34(d,J＝11.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.77–3.64(m,2H),3.59(d,J＝7.1Hz,1H),3.45(m,1H),3.34(m,1H),2.59(d,J＝19.0Hz,1H),2.46(ddd,J＝19.1,7.5,2.0Hz,1H),1.82(s,3H),1.35(s,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ186.29,181.04,155.60,155.05,140.33,137.07,136.74,136.30,128.38,127.87,127.84,80.80,73.31,72.39,65.03,60.69,50.12,49.22,48.41,28.29,22.84,8.63.
HRMS(ESI):calcd.for C25H31NO7Na[M+Na]+480.1998；found 480.2003
实施例23、化合物35的合成
Figure BDA0001506762290000342
氩气保护下，将化合物34(2.0g,4.38mmol)溶解在44ml的无水四氢呋喃中，在蓝光照射下室温搅拌反应2小时，反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，快速柱层析(EA/PE＝1:2),得到1.5g化合物白色泡沫状固体35，收率为75％。
化合物35：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.22(m,5H),5.80(d,J＝10.0Hz,2H),5.63(s,1H),5.45(d,J＝22.8Hz,1H),4.75–4.37(m,3H),3.95–3.69(m,4H),3.54(s,1H),2.78(d,J＝35.5Hz,2H),2.08(s,3H),1.45(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.88,146.22,144.13,137.54,136.75,128.33,127.81,127.76,113.06,112.48,106.86,100.72,80.68,72.98,71.21,70.72,67.99,65.66,64.67,28.40,22.96,8.90.
HRMS(ESI):calcd.for C25H33NO6Na[M+Na]+480.1998；found 480.1999
实施例24、化合物15的合成
Figure BDA0001506762290000351
将化合物35(1.5g,3.28mmol)溶解在30ml的丙酮中，加入BnBr(1.12g,6.56mmol)和K2CO3(0.91g,6.56mmol),65℃下回流反应5小时。反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，快速柱层析(EA/PE＝1:4),得到1.68g粘稠状化合物15，收率为94％。.
化合物15:
Figure BDA0001506762290000352
＝1.60(c＝1.0,CHCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.25(m,10H),5.86(t,J＝5.4Hz,2H),5.77–5.42(m,1H),4.73(s,2H),4.71–4.57(m,1H),4.52(d,J＝11.8Hz,1H),4.28(d,J＝37.5Hz,1H),3.93–3.68(m,3H),3.57–3.19(m,2H),2.99–2.69(m,2H),2.18(s,3H),1.46(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.84,149.26,144.52,139.33,137.68,137.12,128.60,128.34,128.23,128.02,127.76,127.74,80.53,75.22,72.89,70.58,64.36,52.52,49.88,48.51,28.42,23.44,9.50.
HRMS(ESI):calcd.for C32H37NO7Na[M+Na]+570.2468；found 570.2472
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.一种Et-743的制备方法：
Figure FDA0003297943940000011
其特征在于，包括步骤：
(a)用化合物9与化合物16反应，得到化合物18：
Figure FDA0003297943940000012
(b)用化合物18反应，得到化合物19：
Figure FDA0003297943940000013
(c)用化合物19反应，得到化合物20：
Figure FDA0003297943940000014
(d)用化合物20反应，得到化合物21：
Figure FDA0003297943940000021
(e)用化合物21反应，得到化合物22：
Figure FDA0003297943940000022
(f)用化合物22与
Figure FDA0003297943940000023
反应，得到化合物24：
Figure FDA0003297943940000024
(g)用化合物24反应，得到化合物25：
Figure FDA0003297943940000025
和
用化合物25制备得到Et-743。
2.一种式15化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(i)用化合物10反应，得到化合物11：
Figure FDA0003297943940000031
(ii)用化合物11反应，得到化合物12：
Figure FDA0003297943940000032
(iii)用化合物12反应，得到化合物13：
Figure FDA0003297943940000033
(iv)用化合物13反应，得到化合物14：
Figure FDA0003297943940000034
(v)用化合物14反应，得到化合物15：
Figure FDA0003297943940000035
或所述的方法包括以下步骤：
(i-a)用化合物9反应，得到化合物32：
Figure FDA0003297943940000036
(ii-a)用化合物32反应，得到化合物33：
Figure FDA0003297943940000041
(iii-a)用化合物33反应，得到化合物34：
Figure FDA0003297943940000042
(iv-a)用化合物34反应，得到化合物35：
Figure FDA0003297943940000043
(v-a)用化合物35反应，得到化合物15：
Figure FDA0003297943940000044
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括步骤：
用化合物8反应，得到化合物10：
Figure FDA0003297943940000045
4.一种式16化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：用如权利要求2所述的方法制备化合物15；和
(vi)用化合物15反应，得到化合物16：
Figure FDA0003297943940000051
5.一种式18化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：用如权利要求4所述的方法制备化合物16，和
(a)用化合物9与化合物16反应，得到化合物18：
Figure FDA0003297943940000052
6.一种式11化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
在惰性溶剂中，在蓝光下，用化合物10进行光化学反应，得到式11化合物；
Figure FDA0003297943940000053
7.一种式35化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
在惰性溶剂中，在蓝光下，用化合物34进行光化学反应，得到化合物35：
Figure FDA0003297943940000054
8.一种化合物20的制备方法，其特征在于，包括步骤：用如权利要求5所述的方法制备化合物18，和
(b)用化合物18反应，得到化合物19：
Figure FDA0003297943940000061
(c)用化合物19反应，得到化合物20：
Figure FDA0003297943940000062
9.一种化合物25的制备方法，其特征在于，包括步骤：用如权利要求8所述的方法制备化合物20，和
(g)用化合物24反应，得到化合物25：
Figure FDA0003297943940000063
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Denomination of invention: Preparation of natural product Trabectedin

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