CN111170926B - 一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法 - Google Patents
一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111170926B CN111170926B CN202010026393.9A CN202010026393A CN111170926B CN 111170926 B CN111170926 B CN 111170926B CN 202010026393 A CN202010026393 A CN 202010026393A CN 111170926 B CN111170926 B CN 111170926B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- alkynyl
- beta
- chiral
- asymmetric synthesis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种催化不对称合成手性β‑炔基‑β‑氨基酮衍生物的方法，它以式(3)所示的手性联萘酚衍生物为催化剂，在有机溶剂、催化剂及添加剂存在下，式(2)所示的炔基氟硼酸钾盐对式(1)所示的氮杂烯酮类化合物进行不对称1,4‑加成反应，生成如式(4)所示的含有一个手性中心的β‑炔基‑β‑氨基酮衍生物，反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法。
背景技术
手性β-氨基酮衍生物是许多蛋白质、多肽、核糖体、天然产物以及药物分子的核心单元，在生物医药领域有着重要用途。在多肽类药物的临床应用中，手性β-氨基酮衍生物的引入，能够显著改善多肽药物的稳定性，提高多肽药物通过血脑屏障的能力以及降低药物的毒性[LIU,W.X.；WANG,R.Med Res Rev，2012,32,536-580]。1991年，Noyori小组最早通Ru(O2CCH3)2和(R)-BINAP实现了对N-酰基-β-(氨基)丙烯酸酯的不对称氢化反应合成手性β-氨基酮衍生物，并提供了>99％的ee值[Lubell,W.D.；Kitamura,M.；Noyori,R.TetrahedronAsymmetry,1991,2,543-554]。自此之后，用金属催化的不对称加氢法合成手性β-氨基酮及其衍生物发展迅速。2005年，Snapper和Hoveyda利用金属银构建的手性路易斯酸催化剂，实现了以甲硅烷基烯醇化物作为亲核试剂对炔基取代亚胺的加成合成了手性β-炔基-β-氨基酯[Josephsohn,N.S.；Carswell,E.L.；Snapper,M.L.；Hoveyda,A.H.Org.Lett.2005,13,2711-2713]。2009年，Chan使用手性铜(I)配合物作为催化剂，在温和的反应条件下，首次将末端炔烃催化不对称加成到β-亚氨基酯上，提供了有效的β3-炔基二甲基氨基酯的直接合成方法[Wang,J.；Shao,Z.H.；Ding,K.；Yu,W.Y.；Chan,A.S.C.Adv.Synth.Catal.2009,351,1250–1254]。2016年，Palomo以脯氨酸为催化剂，氨基/脲作为助催化剂，将可烯醇化的醛与炔基亚胺直接偶联，得到相应的炔丙基曼尼希加合物，应用于β-炔基-β-氨基酮衍生物的不对称合成[Lapuerta,I.；Vera,S.；Oiarbide,M.；Palomo,C.Chem.Eur.J.2016,22,7229–7237]。2018年，Hayashi将脯氨酸盐作为催化剂，采用曼尼希反应用于不对称合成β-炔基-β-氨基酸衍生物。脯氨酸盐是炔基亚胺和醛的曼尼希反应中的有效催化剂，提供了较好的绝对构型控制[Hayashi,Y.；Yamazaki,T.；Kawauchi,G.；Sato,I.Org.Lett.2018,20,2391-2394]。
在过去的几十年里，手性β-氨基酮衍生物的合成方法发展迅速。但是，手性β-炔基-β-氨基酮结构片段的构筑仍存在较大挑战：1)对底物的结构要求较高，极大地限制了它们的实用性；2)底物及亲核试剂的适用范围狭窄，且反应活性一般；3)反应的实际操作较为复杂，产率不高，工业化存在着巨大的挑战。因此，开发一种底物和亲核试剂范围广，官能团兼容性好，操作简单的方法来实现手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的不对称催化合成是本发明着力解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，开发了一种催化不对称催化合成手性β-炔基-β氨基酮衍生物的新方法，该法使用修饰后的手性联萘酚作为催化剂，以较稳定的炔基氟硼酸钾盐作为亲核试剂实现对氮杂烯酮类底物的不对称1,4-加成反应。
所述的一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于以式(3)所示的手性联萘酚衍生物为催化剂，在有机溶剂、催化剂及添加剂存在下，式(2)所示的炔基氟硼酸钾盐对式(1)所示的氮杂烯酮类化合物进行不对称1,4-加成反应，生成如式(4)所示的含有一个手性中心的β-炔基-β-氨基酮衍生物，反应式如下：
X选自下列之一：H、C1～C10烷基、C6～C24芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3～C12杂芳基；其中X中，所述的C1～C10烷基优选为C1～C6烷基，所述的C6～C24芳基优选为C6～C18芳基，所述的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3～C12杂芳基优选为C3～C7含氮、硫或氧的杂芳基；
R1、R2各自独立地选自H、Cbz、Boc、Tos、Fmoc、Phth、Suc、PMB、DMB、PMP、Bn、TFA、Trt或Ns基团；
R选自下列之一：C3～C10烷基、C3～C12苄基、C3～C16环烷烃或环烯烃、C6～C30芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3～C16杂芳基；其中R中，所述的C3～C10烷基优选为C3～C8烷基，所述的C3～C12苄基优选为C6～C9苄基，所述的C3～C16环烷烃或环烯烃优选为C3～C12环烷烃或环烯烃，所述的C6～C30芳基优选为C6～C18芳基，所述的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3～C16杂芳基优选为含有氧杂原子的C3～C8杂芳基；
Z选自H、卤素、C1～C8的多氟烷基、C6～C12的多氟芳基中的一种，优选为卤素、C1～C6的多氟烷基、C6～C9的多氟芳基中的一种；Y选自H、卤素、C1～C8的多氟烷基中的一种，优选为H或C1～C6的多氟烷基。
所述的一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于所述X中，C6～C18芳基为苯基、卤代苯基、甲氧基取代的苯基，C3～C7含氮、硫或氧的杂芳基为取代咪唑或取代苯并咪唑；所述R中，C3～C12环烷烃或环烯烃为C3～C6的环烷烃或C3～C8的环烯烃，C6～C18芳基为苯基、C6～C12卤代芳基、甲氧基取代的C6～C12芳基或C1-C4烷基取代的苯基。
所述的一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于式(1)所示的氮杂烯酮类化合物选自下列之一：
所述的一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于所述式(2)所示的炔基氟硼酸钾盐选自下列之一：
所述的一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于式(3)所示的手性联萘酚衍生物选自下列之一：
所述的一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于反应温度为-60℃～120℃，优选为-35℃～90℃；所述有机溶剂为甲苯、三氟甲苯、氟苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、丙酮、1,2-二氯乙烷、氯苯或甲基叔丁基醚，优选为甲苯或三氟甲苯。
所述的一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于式(2)所示的炔基氟硼酸钾盐与式(1)所示的氮杂烯酮类化合物的摩尔比为1.5～4:1，优选为2～3:1；催化剂与式(1)所示的氮杂烯酮类化合物的摩尔比为0.5～50:100，优选为20:100；式(1)所示的氮杂烯酮类化合物的物质的量与有机溶剂的体积之比为0.05～0.5:1，物质的量单位为mmol，体积单位为ml。
所述的一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于所述添加剂为分子筛、溴化锂、氯化锂、碘化锂、三氟化硼乙醚中的一种或两种以上混合物。
所述的一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于所述添加剂为分子筛，分子筛型号为
分子筛、
分子筛或
分子筛；所述分子筛的质量与式(1)所示的氮杂烯酮类化合物的物质的量之比为1～2.5:1，质量的单位为g，物质的量单位为mmol。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明在一定程度上突破了现有技术的局限，开发了一种新的多氟联萘酚骨架的手性催化剂，采用三氟化硼乙醚、碘化锂、溴化锂和
分子筛等作为添加剂，实现了炔基氟硼酸钾盐对氮杂烯酮类底物的不对称1,4-加成反应，底物和亲核试剂具有较广的适用范围。其中，添加剂的加入提高了三氟硼酸钾盐在有机溶剂中的溶解性和催化活性，进一步提高了合成手性β-炔基-β氨基酮衍生物产品的收率。
(2)相对于本申请人先前公开的中国专利CN 201910017071.5，本发明在实验室现有催化剂体系中改变了3,3’位的取代基团，引入了一个碘原子吸电子基，通过电子效应降低了两个酚羟基的电子云密度，同时碘原子相对于八氟苯的位阻更小，电子效应与位阻效应作用于立体选择性的控制。将该催化剂与文献报道的消旋催化剂相比，产率和反应速率均有显著提升。
(3)相对于本申请人先前公开的中国专利CN 201910017071.5，本发明采用了官能团兼容性好且性质稳定的炔基氟硼酸钾。炔基的杂化方式与烯基不同，烯基为SP2杂化,而炔基为SP杂化，炔基加成反应的对映选择性较难控制同时活性相对更低，这也是炔基氟硼酸钾参与的不对称加成反应报道较少的原因。而本发明采用的新型催化剂及一系列底物、添加剂的组合，解决了这个技术难题，提供了高收率和高对映选择性制备各类手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，具有较好的应用前景和社会价值。
(4)本发明利用一种新型多氟联萘酚骨架的手性催化剂，同时采用官能团兼容性好、性质稳定的炔基氟硼酸钾盐作为亲核试剂，在多种添加剂的作用下，高效制备了多种手性β-炔基-β-氨基酮衍生物。通过在手性联萘酚催化剂的3,3’和6,6’位置分别引入了碘和三氟甲基取代基，有效提高了反应的区域选择性和对映选择性。多种添加剂的组合使用进一步增加了反应活性和对映选择性，相应的产物获得到了较高的收率。本发明底物适用范围广，反应条件简单温和，所得高光学活性的产物可以进一步转化为多种非天然的手性β-氨基酸衍生物，具有较高的科学研究及实际应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
分析仪器：使用BüchiB-540毛细管熔点仪测定熔点。包括1H NMR，13C NMR光谱在内的NMR数据是在Bruker 400 MHz或600MHz仪器上记录的。所有的13C NMR光谱都是宽带质子去耦的。1H NMR相对于溶剂的残留信号以ppm为单位报道化学位移。使用ESI作为离子源，在Agilent 6210TOF LC/MS上记录了高分辨率质(HRMS)。使用AUTOPOL V自动旋光仪测定旋光度。通过使用配备有Daicel Chiralpak IA，IC，IE，IF，IG色谱柱的Agilent 1100 HPLC通过HPLC分析确定对映选择性。
实施例1：
实验步骤：在N2保护下，将反应体系密闭并调整温度为零下25℃，在25mL的反应瓶中依次加入β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮底物(0.1mmol，1.0equiv)、手性联萘酚催化剂(R)-L3(0.02mmol，0.2equiv)、苯乙炔基三氟硼酸钾盐(0.3mmol，3.0equiv)、添加剂(添加剂为：
分子筛(125mg)和三氟化硼乙醚(1.0equiv))、溶剂为无水三氟甲苯(2.0mL)，进行反应。通过TLC分析监测反应直至反应完成后，将反应体系通过硅藻土过滤并浓缩，所得浓缩粗产品用柱层析分离纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝70/30(v/v))，得到目标化合物4aa为无色油状液体，收率92％，ee值为86％。[α]D 20＝+23.2(c 1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝7.8Hz,2H),7.87(dd,J＝5.0,3.2Hz,2H),7.72(dd,J＝5.2,3.2Hz,2H),7.58(t,J＝7.4Hz,1H),7.46(dd,J＝18.6,7.8Hz,4H),7.29(d,J＝6.6Hz,3H),6.03(dd,J＝8.8,5.4Hz,1H),4.26(dd,J＝17.8,8.8Hz,1H),3.87(dd,J＝17.8,5.4Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.7,167.1,136.2,134.2,133.7,132.0,131.9,128.8,128.6,128.3,123.6,122.3,85.3,83.7,41.6,38.0.HRMS(ESI)m/z calcd.for C25H17NNaO3[M+Na]+:402.1101；found 402.1111.
实施例2：
将实施例1中的溶剂由三氟甲苯替换为同等体积量的氯苯，其余操作步骤同实施例1。得到产物4aa为无色油状物，产率93％，ee值为68％。
实施例3：
将实施例1中的溶剂由三氟甲苯替换为同等体积量的二氯甲烷，其余操作步骤同实施例1。得到产物4aa为无色油状物，产率91％，ee值为65％。
实施例4：
将实施例1中的溶剂由三氟甲苯替换为同等体积量的甲苯，其余操作步骤同实施例1。得到产物4aa为无色油状物，产率92％，ee值为86％。
实施例5：
将实施例4中的催化剂由(R)-L3替换为同等摩尔量的(R)-L1，同时环境温度由零下25℃降至零下35℃，其余操作步骤同实施例4。得到产物4aa为无色油状物，产率90％，ee值为86％。
实施例6：
将实施例5中的催化剂由(R)-L1替换为同等摩尔量的(R)-L2，其余操作步骤同实施例5。得到产物4aa为无色油状物，产率89％，ee值为82％。
实施例7：
将实施例6中的催化剂由(R)-L2替换为同等摩尔量的(R)-L3，其余操作步骤同实施例6。得到产物4aa为无色油状物，产率93％，ee值为91％。
实施例8：
将实施例7中的催化剂由(R)-L3替换为同等摩尔量的(R)-L4，其余操作步骤同实施例7。得到产物4aa为无色油状物，产率92％，ee值为91％。
实施例9：
将实施例7中的苯乙炔基三氟硼酸钾盐用量由3倍当量减少至2倍当量，其余操作步骤同实施例7。得到产物4aa为无色油状物，产率92％，ee值为92％。
实施例10：
将实施例9中的如式2a所示的苯乙炔基三氟硼酸钾盐替换为同等摩尔量的如式2b所示化合物，其余操作步骤同实施例9。
得到产物4ab为无色油状物，产率94％，ee值为94％。[α]D 20＝+12.8(c 1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝7.4Hz,2H),7.86(dd,J＝5.4,3.1Hz,2H),7.72(dd,J＝5.4,3.0Hz,2H),7.57(t,J＝7.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,2H),7.41(s,2H),6.96(t,J＝8.8Hz,2H),5.99(dd,J＝8.6,5.6Hz,1H),4.20(dd,J＝17.8,8.8Hz,1H),3.85(dd,J＝17.8,5.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.7,167.2,136.2,134.3,134.1,134.0,133.8,132.0,128.9,128.3,123.7,115.7,115.5,85.1,82.7,41.7,38.0.HRMS(ESI)m/zcalcd.for C25H16FNNaO3[M+Na]+:420.1006；found 420.1001.
实施例11：
将实施例9中的如式2a所示的苯乙炔基三氟硼酸钾盐替换为同等摩尔量的如式2f所示化合物，其余操作步骤同实施例9。
得到产物4af为无色油状物，产率80％，ee值>99％。[α]D 20＝+15(c 1.0,CHCl3)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01–7.93(m,2H),7.84(dd,J＝5.4,3.2Hz,2H),7.69(dd,J＝5.6,3.0Hz,2H),7.55(t,J＝7.4Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),5.98(dd,J＝8.8,5.4Hz,1H),4.23(dd,J＝17.8,8.8Hz,1H),3.82(dd,J＝17.8,5.4Hz,1H),3.77(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.9,167.2,159.9,136.3,134.2,133.7,133.5,132.0,128.8,128.3,123.6,114.4,113.9,84.0,83.7,55.4,41.7,38.1.HRMS(ESI)m/z calcd.for C26H19NNaO4[M+Na]+:432.1206；found 432.1199.
实施例12
将实施例9中的如式2a所示的苯乙炔基三氟硼酸钾盐替换为同等摩尔量的如式2i所示化合物，其余操作步骤同实施例9。
得到产物4ai为无色油状物，产率94％，ee值为97％。[α]D 20＝–3.6(c1.0,CHCl3)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝7.8Hz,2H),7.88(dd,J＝5.4,3.2Hz,2H),7.73(dd,J＝5.6,3.0Hz,2H),7.62–7.40(m,7H),6.02(dd,J＝8.6,5.8Hz,1H),4.19(dd,J＝17.8,8.6Hz,1H),3.88(dd,J＝17.8,5.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.6,167.2,136.2,134.4,133.8,132.3,131.9,128.9,128.4,125.3,125.3,123.7,87.9.HRMS(ESI)m/z calcd.forC26H16F3NNaO3[M+Na]+:470.0974；found 470.0967.
实施例13
将实施例9中的如式2a所示的苯乙炔基三氟硼酸钾盐替换为同等摩尔量的如式2l所示化合物，将实施例9中的添加剂替换为
分子筛(125mg)，其余操作步骤同实施例9。
得到产物4al为无色油状物，产率48％，ee值为97％。[α]D 20＝+15.6(c 1.0,CHCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99–7.92(m,2H),7.87(dd,J＝5.6,3.2Hz,2H),7.72(dd,J＝5.6,3.2Hz,2H),7.53(dt,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.31(ddd,J＝8.4,7.2,1.4Hz,1H),7.22(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.99–6.86(m,3H),6.07(dd,J＝8.8,5.4Hz,1H),4.23(dd,J＝17.8,8.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.81(dd,J＝17.8,5.4Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.5,168.2,155.3,143.9,136.4,134.2,133.7,131.9,128.9,128.3,126.4,124.9,123.5,123.2,120.3,119.1,111.7,41.1,39.6.HRMS(ESI)m/z calcd.forC27H17NNaO4[M+Na]+:442.105；found 442.1039.
实施例14
实验步骤：在N2保护下，将反应体系密闭并调整温度为35℃，在25mL的反应瓶中依次加入β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮底物(0.1mmol，1.0equiv)、手性联萘酚催化剂(R)-L3(0.02mmol，0.2equiv)、正丁基三氟硼酸钾盐(0.2mmol，2.0equiv)、添加剂(
分子筛(125mg)和碘化锂(3.0equiv))、溶剂为无水甲苯(2.0mL)。通过TLC分析监测反应直至反应完成后，将反应体系通过硅藻土过滤并浓缩，所得浓缩粗产品用柱层析分离纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝70/30(v/v))，得到产物4am为无色油状液体，产率63％，ee值为92％ee。[α]D 20＝+53.6(c 1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01–7.90(m,2H),7.84(q,J＝3.8Hz,2H),7.70(q,J＝3.8Hz,2H),7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝6.8Hz,2H),5.75(t,J＝7.4Hz,1H),4.10(ddd,J＝17.8,8.8,2.8Hz,1H),3.71(dt,J＝17.8,4.0Hz,1H),2.22–2.11(m,2H),1.44(t,J＝7.8Hz,2H),1.34(d,J＝8.8Hz,2H),0.86(dt,J＝9.2,4.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.1,167.3,136.4,134.1,133.6,132.0,128.8,128.3,123.5,84.6,76.2,41.9,37.8,30.6,22.0,18.5,13.7HRMS(ESI)m/zcalcd.for C23H21NNaO3[M+H]+:382.1414；found 382.1410.
实施例15：
将实施例14中的如式2m所示的正丁基三氟硼酸钾盐替换为同等摩尔量的如式2p所示化合物，将实施例14中的添加剂替换为
分子筛(125mg)和溴化锂(3.0equiv)混合物，其余操作条件同实施例14。
得到产物4ap为无色油状物，产率75％，ee值为95％。[α]D 20＝+3.75(c 1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99–7.91(m,2H),7.84(dd,J＝5.4,3.2Hz,2H),7.70(dd,J＝5.6,3.0Hz,2H),7.60–7.51(m,1H),7.45(dd,J＝8.4,7.2Hz,2H),5.98–5.47(m,1H),4.08(dd,J＝17.8,8.8Hz,1H),3.72(dd,J＝17.8,5.6Hz,1H),2.35–2.21(m,4H),1.93(t,J＝2.6Hz,1H),1.69(p,J＝7.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.0,167.3,136.3,135.4,134.2,133.6,132.0,128.8,128.3,123.6,83.7,83.3,69.0,41.9,37.7,27.4,17.9,17.7.HRMS(ESI)m/z calcd.for C24H19NNaO3[M+Na]+:392.1257；found 392.1241.
实施例16：
将实施例14中的如式2m所示的正丁基三氟硼酸钾盐替换为同等摩尔量的如式2q所示化合物，其余操作条件同实施例14。
得到产物4aq为无色油状物，产率54％，ee值为93％。[α]D 20＝+16.2(c 1.0,CHCl3)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.98–7.93(m,2H),7.83(dd,J＝5.4,3.2Hz,2H),7.69(dd,J＝5.6,3.0Hz,2H),7.55(ddt,J＝8.8,7.0,1.4Hz,1H),7.48–7.41(m,2H),5.75(ddd,J＝8.8,5.4,2.2Hz,1H),4.09(dd,J＝17.6,8.8Hz,1H),3.70(dd,J＝17.6,5.6Hz,1H),2.34(qd,J＝8.4,4.8,3.8Hz,1H),1.77–1.68(m,2H),1.70–1.59(m,3H),1.49–1.41(m,1H),1.38(qd,J＝9.6,4.8Hz,2H),1.31–1.19(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ195.6,167.1,137.4,136.1,134.2,133.7,131.9,128.8,128.5,128.3,128.2,127.9,123.6,82.8,79.8,71.6,57.3,41.5,37.5.HRMS(ESI)m/z calcd.for C27H21NNaO4[M+Na]+:446.1363；found446.1356.
实施例17：
将实施例14中的如式2m所示的正丁基三氟硼酸钾盐替换为同等摩尔量的如式2x所示化合物，将实施例14中的添加剂替换为
分子筛(125mg)，将实施例14中的环境温度由35℃替换为60℃，操作条件同实施例14。
得到产物4ax为无色油状物，产率65％，ee值为96％。[α]D 20＝–0.7(c1.0,CHCl3)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02–7.93(m,2H),7.86(dd,J＝5.4,3.2Hz,2H),7.71(dd,J＝5.6,3.0Hz,2H),7.61–7.52(m,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,2H),7.37–7.27(m,5H),6.94(d,J＝16.4Hz,1H),6.12(dd,J＝16.4,2.2Hz,1H),5.96(ddd,J＝8.2,5.6,2.2Hz,1H),4.17(dd,J＝17.8,8.8Hz,1H),3.82(dd,J＝17.8,5.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.8,167.2,142.5,136.3,136.1,134.3,133.7,132.0,128.9,128.8,128.8,128.3,126.4,123.7,107.3,87.4,83.0,41.7,38.2.HRMS(ESI)m/z calcd.for C27H19NNaO3[M+Na]+:428.1257；found 428.1261.
实施例18：
将实施例12中的烯酮类底物由式1a所示化合物替换为同等摩尔量的式1b所示化合物，其余操作条件同实施例12。
得到产物4b为无色油状物，产率99％，ee值为94％。[α]D 20＝+1.3(c1.0,CHCl3)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.07–7.94(m,2H),7.86(dt,J＝7.0,3.6Hz,2H),7.72(dd,J＝5.6,3.0Hz,2H),7.59–7.44(m,4H),7.12(t,J＝8.6Hz,2H),6.00(dd,J＝8.6,5.8Hz,1H),4.16(dd,J＝17.8,8.5Hz,1H),3.85(dd,J＝17.8,5.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.0,167.5,167.1,164.9,134.4,132.7,132.6,132.3,131.9,131.1,131.0,125.3,125.3,123.7,116.1,115.9,87.7,82.5,41.5,37.9.HRMS(ESI)m/z calcd.for C26H16F4NO3[M+H]+:466.1061；found 466.1083.
实施例19：
将实施例12中的烯酮类底物由式1a所示化合物替换为同等摩尔量的式1c所示化合物，其余操作条件同实施例12。
得到产物4c为白色固体，产率99％，ee值为96％。MP:131.0-132.7℃；[α]D 20＝+34.0(c 1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01–7.92(m,2H),7.86(dd,J＝5.6,3.0Hz,2H),7.71(dd,J＝5.6,3.0Hz,2H),7.51(d,J＝1.6Hz,4H),6.99–6.89(m,2H),6.01(dd,J＝8.6,5.8Hz,1H),4.13(dd,J＝17.6,8.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.81(dd,J＝17.6,5.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.0,167.1,164.0,134.3,132.3,131.9,130.6,129.3,125.3,125.3,125.2,125.2,123.7,114.0,88.1,82.3,55.6,41.1,38.1.HRMS(ESI)m/z calcd.forC27H18F3NO4[M+H]+:478.1261；found 478.1278.
实施例20：
将实施例12中的烯酮类底物由式1a所示化合物替换为同等摩尔量的式1d所示化合物，将实施例12中的环境温度升至0℃，其余操作条件同实施例12。
得到产物4d无色油状物，产率71％，ee值为93％。[α]D 20＝+66.0(c1.0,CHCl3)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,J＝5.6,3.2Hz,2H),7.73(dd,J＝5.6,3.0Hz,2H),7.64–7.40(m,4H),5.79(dd,J＝8.2,6.4Hz,1H),3.56(dd,J＝17.8,8.2Hz,1H),3.39(dd,J＝17.8,6.4Hz,1H),2.20(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ203.9,167.1,134.4,132.3,131.9,125.3,125.3,123.7,87.6,82.3,46.1,37.5,30.2.HRMS(ESI)m/z calcd.For C21H15F3NO3[M+H]+:386.0999；found 386.1014.
实施例20：
将实施例12中的烯酮类底物由式1a所示化合物替换为同等摩尔量的式1e所示化合物，其余操作条件同实施例12。
得到产物4e为无色油状物，产率95％，ee值为90％。[α]D 20＝–6.9(c1.0,CHCl3)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,J＝5.6,3.2Hz,2H),7.72(dd,J＝5.6,3.2Hz,2H),7.59(s,1H),7.51(d,J＝2.4Hz,4H),7.25(d,J＝4.4Hz,1H),6.54(dd,J＝3.6,1.8Hz,1H),5.97(dd,J＝8.6,6.0Hz,1H),3.97(dd,J＝17.2,8.6Hz,1H),3.76(dd,J＝17.2,6.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.4,167.0,152.2,147.1,134.4,132.3,131.9,125.3,125.3,125.2,125.2,123.7,118.2,112.6,87.5,82.6,41.3,37.7.HRMS(ESI)m/z calcd.forC24H14F3NNaO4[M+Na]+:460.0767；found 460.0751.
实施例21：
将实施例14中的烯酮类底物由式1a所示化合物替换成同等摩尔量的式1h所示化合物，将实施例14中的如式2m所示的正丁基三氟硼酸钾盐替换为同等摩尔量的如式2i所示化合物，其余操作条件同实施例14。
得到产物4h为无色油状物，产率40％，ee值为99％。[α]D 20＝–6.4(c1.0,CHCl3)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(dd,J＝5.6,3.2Hz,2H),7.71(dd,J＝5.6,3.0Hz,2H),7.56–7.47(m,4H),7.43–7.33(m,3H),7.23(dd,J＝7.8,1.8Hz,2H),7.17(s,1H),5.87(dd,J＝8.4,6.2Hz,1H),4.18(dd,J＝16.8,6.2Hz,1H),4.06(dd,J＝16.8,8.4Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ186.4,166.9,1423,138.0,134.3,132.3,132.0,130.1,129.1,129.0,127.6,125.9,125.2,125.2,123.6,87.7,82.6,42.9,38.3.HRMS(ESI)m/z calcd.for C29H19F3N3O3[M+H]+:514.1373；found 514.1355.
实施例22：
将实施例12中的烯酮类底物由式1a所示化合物替换为同等摩尔量的式1f所示化合物，其余操作条件同实施例12。
得到产物4f为无色油状物，产率45％，ee值为92％。[α]D 20＝–4.9(c 1.0,CHCl3)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.66–7.59(m,2H),7.51(t,J＝7.4Hz,1H),7.37(q,J＝7.8Hz,4H),7.30–7.27(m,3H),7.23(t,J＝7.4Hz,2H),7.06(d,J＝7.0Hz,2H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H),5.70(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),4.80(d,J＝15.0Hz,1H),4.22(d,J＝15.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.14(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),3.01(dd,J＝16.8,8.8Hz,1H),2.37(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.2,159.4,143.7,136.4,136.3,133.3,131.7,130.0,129.8,129.7,128.6,128.6,128.2,128.1,127.9,122.2,114.2,86.7,84.9,55.4,49.2,47.8,45.3,21.6.HRMS(ESI)m/z calcd.for C32H29NNaO4S[M+Na]+:546.1710；found546.1710.
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。
Claims (6)
1.一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于以式(3)所示的手性联萘酚衍生物为催化剂，在有机溶剂、催化剂及添加剂存在下，式(2)所示的炔基氟硼酸钾盐对式(1)所示的氮杂烯酮类化合物进行不对称1,4-加成反应，生成如式(4)所示的含有一个手性中心的β-炔基-β-氨基酮衍生物，反应式如下：
式(1)所示的氮杂烯酮类化合物选自下列之一：
所述式(2)所示的炔基氟硼酸钾盐选自下列之一：
于式(3)所示的手性联萘酚衍生物选自下列之一：
反应温度为-35℃～90℃；
所述添加剂为分子筛、溴化锂、氯化锂、碘化锂、三氟化硼乙醚中的一种或两种以上混合物；
催化剂与式(1)所示的氮杂烯酮类化合物的摩尔比为20:100。
2.如权利要求1所述的一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于所述有机溶剂为甲苯、三氟甲苯、氟苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、丙酮、1,2-二氯乙烷、氯苯或甲基叔丁基醚。
3.如权利要求2所述的一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于所述有机溶剂为甲苯或三氟甲苯。
4.如权利要求1所述的一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于式(2)所示的炔基氟硼酸钾盐与式(1)所示的氮杂烯酮类化合物的摩尔比为1.5～4:1；式(1)所示的氮杂烯酮类化合物的物质的量与有机溶剂的体积之比为0.05～0.5:1，物质的量单位为mmol，体积单位为ml。
5.如权利要求4所述的一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于式(2)所示的炔基氟硼酸钾盐与式(1)所示的氮杂烯酮类化合物的摩尔比为2～3:1。
6.如权利要求1所述的一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于所述添加剂为分子筛，分子筛型号为
分子筛、
分子筛或
分子筛；所述分子筛的质量与式(1)所示的氮杂烯酮类化合物的物质的量之比为1～2.5:1，质量的单位为g，物质的量单位为mmol。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010026393.9A CN111170926B (zh) | 2020-01-10 | 2020-01-10 | 一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010026393.9A CN111170926B (zh) | 2020-01-10 | 2020-01-10 | 一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111170926A CN111170926A (zh) | 2020-05-19 |
| CN111170926B true CN111170926B (zh) | 2022-02-15 |
Family
ID=70620745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010026393.9A Active CN111170926B (zh) | 2020-01-10 | 2020-01-10 | 一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111170926B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111777479A (zh) * | 2020-07-07 | 2020-10-16 | 浙江工业大学 | 一种手性含氮杂芳环化合物的催化不对称合成方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102391154A (zh) * | 2011-11-11 | 2012-03-28 | 华东师范大学 | 一种α-羟基-β-氨基酮衍生物及其合成方法和应用 |
| CN102584620A (zh) * | 2011-01-06 | 2012-07-18 | 上海医药工业研究院 | α-氨基酮衍生物的制备方法 |
| CN108059591A (zh) * | 2016-11-08 | 2018-05-22 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法 |
| CN109748841A (zh) * | 2019-01-08 | 2019-05-14 | 浙江工业大学 | 一种催化不对称合成手性β-氨基酮衍生物的方法 |
| CN109896969A (zh) * | 2019-02-11 | 2019-06-18 | 华东师范大学 | 一种手性α-季碳-α-羟基-β-氨基酮衍生物及其合成方法 |
-
2020
- 2020-01-10 CN CN202010026393.9A patent/CN111170926B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102584620A (zh) * | 2011-01-06 | 2012-07-18 | 上海医药工业研究院 | α-氨基酮衍生物的制备方法 |
| CN102391154A (zh) * | 2011-11-11 | 2012-03-28 | 华东师范大学 | 一种α-羟基-β-氨基酮衍生物及其合成方法和应用 |
| CN108059591A (zh) * | 2016-11-08 | 2018-05-22 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法 |
| CN109748841A (zh) * | 2019-01-08 | 2019-05-14 | 浙江工业大学 | 一种催化不对称合成手性β-氨基酮衍生物的方法 |
| CN109896969A (zh) * | 2019-02-11 | 2019-06-18 | 华东师范大学 | 一种手性α-季碳-α-羟基-β-氨基酮衍生物及其合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| "Organocatalyzed Asymmetric Conjugate Addition of Heteroaryl andAryl Trifluoroborates: a Synthetic Strategy for Discoipyrrole D";Jiun-Le Shih等;《Angew. Chem. Int. Ed.》;20150612;第54卷;第9931 –9935页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111170926A (zh) | 2020-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109748841B (zh) | 一种催化不对称合成手性β-氨基酮衍生物的方法 | |
| Liu et al. | Catalytic asymmetric addition of arylboronic acids to N-Boc imines generated in situ using C2-symmetric cationic N-heterocyclic carbenes (NHCs) Pd2+ diaquo complexes | |
| Hu et al. | A study on the substituent effects of norbornadiene derivatives in iridium-catalyzed asymmetric [2+ 2] cycloaddition reactions | |
| CN113548999B (zh) | 消旋和手性3-(2,3-丁二烯基)氧化吲哚酮类化合物及制备方法及应用 | |
| Zhao et al. | Axially chiral phosphine–oxazoline ligands in silver (I)-catalyzed asymmetric Mannich reaction of N-Boc aldimines with trimethylsiloxyfuran | |
| Bhatia et al. | Cobalt (II) catalysed reaction of alkenes with aliphatic aldehydes and molecular oxygen: scope and mechanism | |
| CN110437128B (zh) | 一种3-硫醚基异吲哚啉酮类化合物的合成方法 | |
| CN111170926B (zh) | 一种催化不对称合成手性β-炔基-β-氨基酮衍生物的方法 | |
| Wang et al. | Synthesis of [2.2] paracyclophane-based bidentate oxazoline–carbene ligands for the asymmetric 1, 2-silylation of N-tosylaldimines | |
| JP6048762B2 (ja) | 光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステルの製造方法 | |
| Tsou et al. | Enantioselective organocatalytic vinylogous aldol-cyclization cascade reaction of 3-alkylidene oxindoles with o-quinones | |
| Marques et al. | Expeditious and novel synthesis of α-hydroxyesters via rhodium–NHC catalyzed arylation of ethyl glyoxalate | |
| CN107602559A (zh) | 一种通过迈克尔加成引发的不对称环丙化合成手性三元碳环核苷的方法 | |
| Ence et al. | Synthesis of chiral titanium-containing phosphinoamide ligands for enantioselective heterobimetallic catalysis | |
| JP3710846B2 (ja) | ケトイソホロン誘導体類の不斉水素化 | |
| CN115108937A (zh) | 含三级立体中心的α-叠氮酮的合成方法 | |
| CN111777479A (zh) | 一种手性含氮杂芳环化合物的催化不对称合成方法 | |
| CN104926747B (zh) | 具有光学活性的环己基噁唑啉配体的合成方法及其用途 | |
| JP3738225B2 (ja) | 新規キラル銅触媒とそれを用いたｎ−アシル化アミノ酸誘導体の製造方法 | |
| JP2015172024A (ja) | 水素結合形成アミド基を持つキラル二環式ジエン配位子 | |
| CN114105993B (zh) | 一种手性吡咯并咪唑类化合物的合成方法 | |
| CN110256479B (zh) | 一种含硅酰基骨架的手性吡咯烷衍生物及其制备方法 | |
| JPH11302236A (ja) | 光学活性β−アミノケトン類の製造方法、および光学活性パラジウム複核錯体とその製造方法 | |
| Patti et al. | Synthesis of chiral alcohols containing the 1, 3-diferrocenylpropane structural motif | |
| JP2002363143A (ja) | 光学活性トリハロアニリノ誘導体の製造方法および光学活性ホスフィン配位子 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |