CN109896969A - 一种手性α-季碳-α-羟基-β-氨基酮衍生物及其合成方法 - Google Patents
一种手性α-季碳-α-羟基-β-氨基酮衍生物及其合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种手性α‑季碳‑α‑羟基‑β‑氨基酮的合成方法，以醇、重氮化合物及1,3,5‑三芳基‑1,3,5‑三嗪为原料，Rh2(esp)2为催化剂，手性磷酸(CPA)作为共催化剂，在有机溶剂中，
Description
技术领域
本发明属于合成医药、化工领域，涉及一种光学活性α-季碳-α-羟基-β-氨基酮衍生物及其合成方法。
背景技术
α-羟基-β-氨基酮砌块广泛存在于生物活性化合物和天然产物中，具有丰富的化合物结构多样性和生物活性多样性，同时在一些药物活性分子和候选化合物筛选中，也体现出多种生理活性。
如式(III)中所示三类化合物被报道过具有口服抗真菌活性：
如式(IV)所示的天然产物变现出一定的抗肿瘤活性，式(V)所示的化合物是一类神经系统候选药物，式(VI)所示的化合物是一类IDO抑制剂。
现有报道中针对α-羟基-β-氨基酮砌块的合成方法，都存在合成路线较长，步骤繁琐(5 步以上)，反应总收率较低(<30％)，产生的废料较多，无法实现对α-羟基-β-氨基酮产物对映选择性的控制等缺陷，不利于手性α-季碳-α-羟基-β-氨基酮砌块在药物合成中的应用。
发明内容
本发明克服了现有技术合成方法中所存在的缺点，实现了α-季碳-α-羟基-β-氨基酮的不对称合成，提出了一步合成具有一个手性中心光学活性α-季碳-α-羟基-β-氨基酮衍生物的合成方法，具有原料简单易得、操作方法简单方便等优点。利用本发明合成方法能够较高收率 (41％-95％)得到手性α-季碳-α-羟基-β-氨基酮衍生物。本发明在合成光学活性α-季碳-α-羟基-β-氨基酮衍生物方面具有高化学选择性(收率41％-95％)、高立体选择性(ee＝70％-97％)、高原子经济性、高步骤经济性、反应条件温和、反应废料少等优点。
本发明提出了一种α-季碳-α-羟基-β-氨基酮衍生物，其结构式表示为式(II)所示：
其中，
R1为苄基、卤素取代的苄基、C1-C5烷基取代的苄基、C1-C5烷氧基取代的苄基、三氟甲基取代的苄基、硝基取代的苄基、萘甲基、呋喃甲基、C1-C5烷基、烯丙基、炔丙基、二苯甲基、二(4-溴苯基)甲基、氢；
R2为氢、苯基、卤素取代的苯基、C1-C5烷基取代的苯基；
Ar2为苯基、卤素取代的苯基、C1-C5烷基取代的苯基；
Ar3为苯基、卤素取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、乙氧酰基取代的苯基、C1-C5烷氧基取代的苯基、C1-C5烷基取代的苯基。
优选地，R1为苄基、2-溴苄基、2-氯苄基、2-氟苄基、2-碘苄基、2-甲基苄基、2-甲氧基苄基、2-三氟甲基苄基、2-硝基苄基、1-萘甲基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基、2-萘甲基、2-呋喃甲基、乙基、异丙基、烯丙基、炔丙基、二苯甲基、二(4-溴苯基)甲基、氢；
R2为氢、苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基；
Ar2为苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基；
Ar3为苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙氧酰基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基。
本发明还提出了一种如式(II)所示的光学活性α-季碳-α-羟基-β-氨基酮衍生物的合成方法，以式(1)所示的醇、式(2)所示的重氮化合物及式(3)所示的1,3,5-三芳基-1,3,5- 三嗪作为原料，Rh2(esp)2为催化剂，手性磷酸(CPA)作为共催化剂，在溶剂中，以分子筛为吸水剂，经过一步反应，得到所述光学活性α-季碳-α-羟基-β-氨基酮衍生物；所述合成反应如反应式(A)所示：
其中，
R1为苄基、卤素取代的苄基、C1-C5烷基取代的苄基、C1-C5烷氧基取代的苄基、三氟甲基取代的苄基、硝基取代的苄基、萘甲基、呋喃甲基、C1-C5烷基、烯丙基、炔丙基、二苯甲基、二(4-溴苯基)甲基、氢；
R2为氢、苯基、卤素取代的苯基、C1-C5烷基取代的苯基；
Ar2为苯基、卤素取代的苯基、C1-C5烷基取代的苯基；
Ar3为苯基、卤素取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、乙氧酰基取代的苯基、C1-C5烷氧基取代的苯基、C1-C5烷基取代的苯基。
优选地，R1为苄基、2-溴苄基、2-氯苄基、2-氟苄基、2-碘苄基、2-甲基苄基、2-甲氧基苄基、2-三氟甲基苄基、2-硝基苄基、1-萘甲基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基、2-萘甲基、2-呋喃甲基、乙基、异丙基、烯丙基、炔丙基、二苯甲基、二(4-溴苯基)甲基、氢；
R2为氢、苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基；
Ar2为苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基；
Ar3为苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙氧酰基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基。
本发明合成反应中，所述手性磷酸(CPA)的结构如下式(I)所示，
其中，所述醇：重氮化合物：1,3,5-三芳基-1,3,5-三嗪：Rh2(esp)2：手性磷酸(CPA)的摩尔比为(1-1.5)：(1-1.5)：(0.25-0.5)：(0.001-0.1)：(0.005-0.1)；优选地，为1:1:0.33:0.01:0.05。
其中，所述分子筛投料量以醇为基准，为50mg/mmol-200mg/mmol；优选地，为100mg/mmol。
其中，所述有机溶剂的使用量以醇为基准，为10mL/mmol-100mL/mmol；优选地，为20mL/mmol。
其中，所述溶剂包括烷烃类、卤代烷烃类、醚类、卤代醚类、取代苯类、醇类、酯类、酮类、卤代苯、杂芳烃类、酰胺类、亚砜类、水等中的一种或多种；优选地，为卤代烷烃、醚类、甲苯。
其中，所述反应的温度为-30℃-100℃；优选地，为-10℃。
其中，所述反应的时间为1小时-48小时；优选地，为12小时。
本发明所述的合成方法，具体包括以下步骤：先将所述Rh2(esp)2、手性磷酸(CPA)、分子筛溶于所述溶剂中，然后在-10～0℃下，加入所述醇、重氮化合物及1,3,5-三芳基-1,3,5- 三嗪的有机溶剂溶液，反应得到式(II)所示的光学活性α-季碳-α-羟基-β-氨基酮衍生物。
其中进一步地，将反应得到的所述光学活性α-季碳-α-羟基-β-氨基酮衍生物进行分离纯化；所述分离纯化是用体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:200～1:50溶液进行柱层析。
本发明合成方法所涉及的化学机理如下Scheme 1所示：首先，1,3,5-三芳基-1,3,5-三嗪底物在手性磷酸酸性条件下解聚生成甲醛亚胺单体，甲醛亚胺单体与手性磷酸形成氢键作用被活化形成中间体(II)，同时铑催化剂分解重氮释放一分子氮气，形成金属铑卡宾，接受醇的亲核进攻生成叶利德中间体(I)，在手性磷酸的氢键作用下，反应中间体(I)与反应中间体(II)被拉近形成反应过渡态(III)，在过渡态(III)在手性磷酸的手性环境诱导下，叶利德中间体对甲醛亚胺单体发生立体选择性的亲电加成，再在手性磷酸作为质子梭的情况下，发生质子转移，形成手性的α-季碳-α-羟基-β-氨基酮产物，铑金属催化剂与手性磷酸离去再生，进入下一次催化循环。
本发明采用一步三组分反应得到式(II)所示的产物。由于多组分反应具有高灵活性，高选择性，高效原子经济性，易操作性等特点，近年来随着原子经济性概念的日益发展，多组分反应越来越成为研究的热点。将多组分反应应用于药物合成领域具有很广阔的前景。本发明与相关其他已报道合成方法相比，具有步骤简短(仅需一步)，原子经济性高(除了释放一分子氮气，所有反应物原子均出现在产物中)，产物立体选择性控制高(ee值最高可达97％)，底物适用范围广(芳香醇，简单脂肪醇，萜类醇，甾体醇，水，以及一些已有的含羟基或者含氨基的药物分子)。
本发明以醇、重氮化合物及1,3,5-三芳基-1,3,5-三嗪作为原料，Rh2(esp)2为催化剂，手性磷酸(CPA)作为共催化剂的三组分反应，该反应以有机溶剂为溶剂，以分子筛为添加剂，一步制备出一系列的具有光学活性的α-季碳-α-羟基-β-氨基酮衍生物。本发明可以实现对映选择性的有效调控，获得高光学纯度(ee＝70％-97％)的手性α-季碳-α-羟基-β-氨基酮衍生物。
附图说明
图1为实施例1所得产物5a的1H NMR(图1A)和13C NMR(图1B)示意图。
图2为实施例2所得产物5b的1H NMR(图2A)、19F NMR(图2B)和13C NMR(图2C)示意图。
图3为实施例3所得产物5c的1H NMR(图3A)和13C NMR(图3B)示意图。
图4为实施例4所得产物5d的1H NMR(图4A)、19F NMR(图4B)和13C NMR(图 4C)示意图。
图5为实施例5所得产物5e的1H NMR(图5A)和13C NMR(图5B)示意图。
图6为实施例6所得产物5f的1H NMR(图6A)和13C NMR(图6B)示意图。
图7为实施例7所得产物5g的1H NMR(图7A)和13C NMR(图7B)示意图。
图8为实施例8所得产物5h的1H NMR(图8A)和13C NMR(图8B)示意图。
图9为实施例9所得产物5i的1H NMR(图9A)和13C NMR(图9B)示意图。
图10为实施例10所得产物5j的1H NMR(图10A)和13C NMR(图10B)示意图。
图11为实施例11所得产物5k的1H NMR(图11A)和13C NMR(图11B)示意图。
图12为实施例12所得产物5l的1H NMR(图12A)和13C NMR(图12B)示意图。
图13为实施例13所得产物5m的1H NMR(图13A)和13C NMR(图13B)示意图。
图14为实施例14所得产物5n的1H NMR(图14)和13C NMR(图14B)示意图。
图15为实施例15所得产物5o的1H NMR(图15A)、19F NMR(图15B)和13C NMR (图15C)示意图。
图16为实施例16所得产物5p的1H NMR(图16A)、19F NMR(图16B)和13C NMR (图16C)示意图。
图17为实施例17所得产物5q的1H NMR(图17)和13C NMR(图17B)示意图。
图18为实施例18所得产物5r的1H NMR(图18A)、19F NMR(图18B)和13C NMR(图 18C)示意图。
图19为实施例19所得产物5s的1H NMR(图19A)和13C NMR(图19B)示意图。
图20为实施例20所得产物5t的1H NMR(图20A)和13C NMR(图20B)示意图。
图21为实施例21所得产物5u的1H NMR(图21A)和13C NMR(图21B)示意图。
图22为实施例22所得产物5v的1H NMR(图22A)和13C NMR(图22B)示意图。
图23为实施例23所得产物5w的1H NMR(图23A)和13C NMR(图23B)示意图。
图24为实施例24所得产物5x的1H NMR(图24A)和13C NMR(图24B)示意图。
图25为实施例25所得产物4a的1H NMR(图25A)和13C NMR(图25B)示意图。
图26为实施例26所得产物4b的1H NMR(图26A)和13C NMR(图26B)示意图。
图27为实施例27所得产物4c的1H NMR(图27A)和13C NMR(图27B)示意图。
图28为实施例28所得产物4d的1H NMR(图28A)和13C NMR(图28B)示意图。
图29为实施例29所得产物4e的1H NMR(图29A)和13C NMR(图29B)示意图。
图30为实施例30所得产物4f的1H NMR(图30A)和13C NMR(图30B)示意图。
图31为实施例31所得产物4g的1H NMR(图31A)和13C NMR(图31B)示意图。
图32为实施例32所得产物4h的1H NMR(图32A)和13C NMR(图32B)示意图。
图33为实施例33所得产物4i的1H NMR(图33A)和13C NMR(图33B)示意图。
图34为实施例34所得产物4j的1H NMR(图34A)和13C NMR(图34B)示意图。
图35为实施例35所得产物4k的1H NMR(图35A)和13C NMR(图35B)示意图。
图36为实施例36所得产物4l的1H NMR(图36A)和13C NMR(图36B)示意图。
图37为实施例37所得产物4m的1H NMR(图37A)和13C NMR(图37B)示意图。
图38为实施例1所得产物5a的手性HPLC示意图，图38A为rac-5a的HPLC示意图，图38B为(S)-5a的HPLC示意图。
图39为实施例2所得产物5b的手性HPLC示意图，图39A为rac-5b的HPLC示意图，图39B为(S)-5b的HPLC示意图。
图40为实施例3所得产物5c的手性HPLC示意图，图40A为rac-5c的HPLC示意图，图40B为(S)-5c的HPLC示意图。
图41为实施例4所得产物5d的手性HPLC示意图，图41A为rac-5d的HPLC示意图，图41B为(S)-5d的HPLC示意图。
图42为实施例5所得产物5e的手性HPLC示意图，图42A为rac-5e的HPLC示意图，图42B为(S)-5e的HPLC示意图。
图43为实施例6所得产物5f的手性HPLC示意图，图43A为rac-5f的HPLC示意图，图43B为(S)-5f的HPLC示意图。
图44为实施例7所得产物5g的手性HPLC示意图，图44A为rac-5g的HPLC示意图，图44B为(S)-5g的HPLC示意图。
图45为实施例8所得产物5h的手性HPLC示意图，图45A为rac-5h的HPLC示意图，图45B为(S)-5h的HPLC示意图。
图46为实施例9所得产物5i的手性HPLC示意图，图46A为rac-5i的HPLC示意图，图46B为(S)-5i的HPLC示意图。
图47为实施例10所得产物5j的手性HPLC示意图，图47A为rac-5j的HPLC示意图，图47B为(S)-5j的HPLC示意图。
图48为实施例11所得产物5k的手性HPLC示意图，图48A为rac-5k的HPLC示意图，图48B为(S)-5k的HPLC示意图。
图49为实施例12所得产物5l的手性HPLC示意图，图49A为rac-5l的HPLC示意图，图49B为(S)-5l的HPLC示意图。
图50为实施例13所得产物5m的手性HPLC示意图，图50A为rac-5m的HPLC示意图，图50B为(S)-5m的HPLC示意图。
图51为实施例14所得产物5n的手性HPLC示意图，图51A为rac-5n的HPLC示意图，图51B为(S)-5n的HPLC示意图。
图52为实施例15所得产物5o的手性HPLC示意图，图52A为rac-5o的HPLC示意图，图52B为(S)-5o的HPLC示意图。
图53为实施例16所得产物5p的手性HPLC示意图，图53A为rac-5o的HPLC示意图，图53B为(S)-5o的HPLC示意图。
图54为实施例17所得产物5q的手性HPLC示意图，图54A为rac-5q的HPLC示意图，图54B为(S)-5q的HPLC示意图。
图55为实施例18所得产物5r的手性HPLC示意图，图55A为rac-5r的HPLC示意图，图55B为(S)-5r的HPLC示意图。
图56为实施例19所得产物5s的手性HPLC示意图，图56A为rac-5s的HPLC示意图，图56B为(S)-5s的HPLC示意图。
图57为实施例20所得产物5t的手性HPLC示意图，图57A为rac-5t的HPLC示意图，图57B为(S)-5t的HPLC示意图。
图58为实施例21所得产物5u的手性HPLC示意图，图58A为rac-5u的HPLC示意图，图58B为(S)-5u的HPLC示意图。
图59为实施例22所得产物5v的手性HPLC示意图，图59A为rac-5v的HPLC示意图，图59B为(S)-5v的HPLC示意图。
图60为实施例23所得产物5w的手性HPLC示意图，图60A为rac-5w的HPLC示意图，图60B为(S)-5w的HPLC示意图。
图61为实施例24所得产物5x的手性HPLC示意图，图61A为rac-5x的HPLC示意图，图61B为(S)-5x的HPLC示意图。
图62为实施例25所得产物4a的手性HPLC示意图，图62A为rac-4a的HPLC示意图，图62B为(S)-4a的HPLC示意图。
图63为实施例26所得产物4b的手性HPLC示意图，图63A为rac-4b的HPLC示意图，图63B为(S)-4b的HPLC示意图。
图64为实施例27所得产物4c的手性HPLC示意图，图64A为rac-4c的HPLC示意图，图64B为(S)-4c的HPLC示意图。
图65为实施例28所得产物4d的手性HPLC示意图，图65A为rac-4d的HPLC示意图，图65B为(S)-4d的HPLC示意图。
图66为实施例29所得产物4e的手性HPLC示意图，图66A为rac-4e的HPLC示意图，图66B为(S)-4e的HPLC示意图。
图67为实施例30所得产物4f的手性HPLC示意图，图67A为rac-4f的HPLC示意图，图67B为(S)-4f的HPLC示意图。
图68为实施例31所得产物4g的手性HPLC示意图，图68A为rac-4g的HPLC示意图，图68B为(S)-4g的HPLC示意图。
图69为实施例32所得产物4h的手性HPLC示意图，图69A为rac-4h的HPLC示意图，图69B为(S)-4h的HPLC示意图。
图70为实施例33所得产物4i的手性HPLC示意图，图70A为rac-4i的HPLC示意图，图70B为(S)-4i的HPLC示意图。
图71为实施例37所得产物4m的手性HPLC示意图，图71A为rac-4m的HPLC示意图，图71B为(S)-4m的HPLC示意图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
实施例1：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得白色固体产物5a。产率为81％，ee％＝78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00 (d,2H),7.60(d,J＝7.7Hz,2H),7.44(t,J＝7.4Hz,1H),7.38–7.22(m,8H),7.16–7.07(m,4H),6.66(t,J＝7.3Hz,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,2H),4.61(d,J＝10.2Hz,1H),4.28(d,J＝10.2Hz, 1H),4.12(d,J＝12.5Hz,1H),3.82(d,J＝12.8Hz,1H),3.75(s,1H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ199.77,148.07,139.21,137.17,134.67,133.10,130.11,129.13,128.86,128.36,128.17, 128.10,128.06,127.90,125.16,117.39,112.93,99.99,86.78,66.82,47.78.HRMS(ESI):Calcd. for C28H26NO2(M+H)+:408.1964；found:408.1979；HPLC(Chiral IC,λ＝254nm, hexane/2-propanol＝80/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝6.44min,tminor＝7.18min.
实施例2：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得白色固体产物5b。产率为81％，ee％＝94％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91 (s,2H),7.69–6.99(m,14H),6.70–6.47(m,3H),4.88(d,J＝10.1Hz,1H),4.38(d,J＝10.1Hz,1H),4.08(d,J＝12.5Hz,1H),3.87(d,J＝12.1Hz,1H),3.81(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.80,147.88,138.96,135.40,134.59,133.07,131.82,130.26,130.11,129.08,128.92,128.20, 128.13,127.86,125.83,125.13,117.36,99.99,87.31,63.32,47.80.19FNMR(376MHz,CDCl3)δ -59.68.HRMS:Calcd.for C29H25F3NO2(M+H)+:476.1837；found:476.1804；HPLC(Chiral IA, λ＝254nm,hexane/2-propanol＝20/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝5.81min,tminor＝6.68min.
实施例3：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得白色固体产物5c。产率为76％，ee％＝90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03 (d,J＝7.7Hz,2H),7.59(d,J＝7.6Hz,2H),7.42(t,J＝7.1Hz,1H),7.35–7.19(m,6H),7.17–7.06(m,3H),6.90(t,J＝7.3Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.63(t,J＝7.1Hz,1H),6.57(d,J＝7.7Hz,2H),4.76(d,J＝10.4Hz,1H),4.21(d,J＝10.4Hz,1H),4.14(d,J＝12.4Hz,1H),4.00(s, 1H),3.84(dd,J＝12.2,5.4Hz,1H),3.69(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.82,157.25, 148.32,139.61,134.71,132.92,130.14,129.60,129.19,129.03,128.64,128.03,127.87,125.60, 125.20,120.39,117.07,112.90,110.29,86.69,61.70,55.32,47.49.HRMS:calcd for C29H28NO3 (M+H)+:438.2069；found:438.2092；HPLC(ChiralIA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝40/1, Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝9.94min,tminor＝10.84min.
实施例4：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得白色固体产物5d。产率为71％，ee％＝88％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99 (d,J＝7.6Hz,2H),7.58(d,J＝7.6Hz,2H),7.43(t,J＝7.4Hz,1H),7.34(t,J＝7.5Hz,2H),7.30–7.22(m,4H),7.15–6.96(m,5H),6.65(t,J＝7.3Hz,1H),6.59(d,J＝7.9Hz,2H),4.75(d,J＝ 10.4Hz,1H),4.26(d,J＝10.4Hz,1H),4.12(d,J＝10.3Hz,1H),3.86(d,J＝11.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.56,162.11,159.65,148.07,139.12,134.55,133.12,130.43,130.39, 130.09,129.89,129.81,129.11,128.83,128.14,128.11,125.11,124.35,124.20,124.07,124.03, 117.36,115.45,115.24,112.93,98.26,86.84,60.79,47.70.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-118.16. HRMS:Calcd for C28H25FNO2(M+H)+:426.1869；found:426.1830；HPLC(Chiral IA,λ＝254nm, hexane/2-propanol＝40/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝8.60min,tminor＝10.36min.
实施例5：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得白色固体产物5e。产率为78％，ee％＝93％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97 (d,J＝7.5Hz,2H),7.61(d,J＝7.3Hz,2H),7.45–7.07(m,12H),6.64(t,J＝6.9Hz,1H),6.57(d,J＝7.6Hz,2H),4.80(d,J＝10.9Hz,1H),4.28(d,J＝10.8Hz,1H),4.11(d,J＝11.0Hz,1H),3.87 (d,J＝13.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.71,147.97,139.12,134.80,134.56, 133.49,133.10,130.12,129.95,129.40,129.20,129.11,128.86,128.14,126.76,125.11,117.32, 112.87,86.97,64.21,47.74.HRMS: Calcd.for C28H25ClNO2(M+H)+:442.1574；found:442.1600； HPLC(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝40/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝8.16min, tminor＝10.12min.
实施例6：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得白色固体产物5f。产率为79％，ee％＝93％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96 (d,J＝7.7Hz,2H),7.61(d,J＝7.5Hz,2H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(t,J＝7.3Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,2H),7.29–7.03(m,8H),6.64(t,J＝7.2Hz,1H),6.57(d,J＝7.9Hz,2H),4.78(d,J ＝11.0Hz,1H),4.28(d,J＝10.9Hz,1H),4.10(d,J＝9.8Hz,1H),3.95–3.84(m,2H).13CNMR (101MHz,CDCl3)δ199.76,147.95,139.11,136.47,134.62,133.06,132.66,130.14,130.10, 129.41,129.09,128.85,128.13,127.35,125.15,123.40,117.31,112.87,87.07,66.51,47.80. HRMS:Calcd.for C28H25BrNO2(M+H)+:486.1069；found:486.1078；HPLC(Chiral IA,λ＝254 nm,hexane/2-propanol＝40/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝7.91min,tminor＝9.38min.
实施例7：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得白色固体产物5g。产率为77％，ee％＝95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95 (d,J＝7.7Hz,2H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,2H),7.42(t,J＝7.3Hz,1H),7.36(t,J＝7.5Hz,2H),7.29–7.22(m,4H),7.19(d,J＝14.9Hz,1H),7.11(t,J＝7.7Hz,2H),6.93(dd, J＝18.5,7.6Hz,2H),6.64(t,J＝7.2Hz,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,2H),4.70(d,J＝10.8Hz,1H), 4.25(d,J＝10.8Hz,1H),4.08(d,J＝12.4Hz,1H),3.97(s,1H),3.89(dd,J＝12.5,5.6Hz,1H). 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.90,147.89,139.54,139.31,139.08,134.57,133.09,130.22, 129.79,129.61,129.09,128.86,128.15,125.16,117.27,112.88,98.58,87.14,70.88,47.81.HRMS: Calcd.for C28H25INO2(M+H)+:534.0930；found:534.0953；HPLC(Chiral IA,λ＝254nm, hexane/2-propanol＝40/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝8.52min,tminor＝9.92min.
实施例8：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得白色固体产物5h。产率为70％，ee％＝95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝7.8Hz,2H),7.60(d,J＝7.6Hz,2H),7.43(t,J＝7.2Hz,1H),7.35(t,J＝7.3Hz,2H),7.29– 7.23(m,4H),7.20–7.05(m,5H),6.96(d,J＝7.4Hz,1H),6.65(t,J＝7.2Hz,1H),6.57(d,J＝7.7 Hz,2H),4.68(d,J＝10.3Hz,1H),4.22(s,1H),4.16(dd,J＝12.3,1.7Hz,1H),3.83(dd,J＝13.0, 2.9Hz,1H),3.74(s,1H),2.19(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.96,147.99,139.31, 136.60,135.26,134.60,133.11,130.18,130.15,129.15,128.93,128.89,128.14,128.11,128.03, 125.84,125.09,117.33,112.81,86.71,64.83,47.71,18.80.HRMS:Calcd.for C29H28NO2(M+H)+: 422.2120；found:422.2141；HPLC(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝80/1,Flow rate＝ 1.0mL/min),tmajor＝8.19min,tminor＝9.72min.
实施例9：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得白色固体产物5i。产率为72％，ee％＝92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98 (d,J＝7.8Hz,1H),7.88(d,J＝7.4Hz,2H),7.59(d,J＝7.2Hz,2H),7.55–7.46(m,2H),7.41–7.17(m,7H),7.09(t,J＝7.0Hz,2H),6.65–6.55(m,3H),5.12(d,J＝13.1Hz,1H),4.57(d,J＝13.0Hz,1H),4.09(d,J＝11.9Hz,1H),3.87(d,J＝15.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.55,147.83,147.50,138.76,134.57,133.39,133.24,133.04,129.91,129.36,129.08,129.03, 128.42,128.33,128.15,125.11,124.76,117.48,113.01,87.47,64.00,48.07.HRMS:Calcd.for C28H25N2O4(M+H)+:453.1814；found:453.1803；HPLC(Chiral IA,λ＝254nm, hexane/2-propanol＝40/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝15.69min,tminor＝18.41min.
实施例10：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得白色固体产物5j。产率为75％，ee％＝94％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00 (d,J＝7.7Hz,2H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(d,J＝7.3Hz,2H),7.50–7.39(m,3H),7.35–7.21(m,6H),7.15(t,J＝7.8Hz,2H),7.07(d,J＝ 6.9Hz,1H),6.68(t,J＝7.3Hz,1H),6.61(d,J＝7.8Hz,2H),5.14(d,J＝10.3Hz,1H),4.62(d,J ＝10.3Hz,1H),4.29(d,J＝10.7Hz,1H),3.87(d,J＝12.7Hz,1H),3.76(s,1H).13CNMR(101 MHz,CDCl3)δ199.95,147.96,139.26,134.67,133.64,133.12,132.93,131.81,130.24,129.20, 128.92,128.83,128.52,128.18,128.13,126.98,126.37,125.78,125.23,125.12,123.96,117.48, 112.93,86.94,65.02,47.78.HRMS:Calcd.for C32H28NO2(M+H)+:458.2120；found:458.2108； HPLC(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝40/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝7.46min, tminor＝8.86min.
实施例11：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得无色油状产物5k。产率为66％，ee％＝77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98 –7.91(m,2H),7.51(dd,J＝7.1,1.1Hz,2H),7.38(t,J＝6.7Hz,1H),7.30–7.15(m,5H),7.06(t, J＝7.5Hz,2H),6.93–6.88(m,2H),6.71(dd,J＝4.7,3.8Hz,2H),6.63–6.49(m,3H),4.44(d,J ＝9.8Hz,1H),4.08(dd,J＝34.7,11.2Hz,2H),3.77–3.68(m,5H).13C NMR(101MHz,CDCl3) δ199.90,159.40,148.13,139.26,134.66,133.14,130.17,129.82,129.26,129.17,128.85,128.19, 128.09,125.14,117.35,113.77,112.91,86.61,66.53,55.27,47.74.HRMS:Calcd.for C29H28NO3 (M+H)+:438.2069；found:438.2081；HPLC(ChiralIA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝40/1, Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝11.18min,tminor＝12.72min.
实施例12：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得无色油状产物5l。产率为69％，ee％＝79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89 (d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.39–7.15(m,8H),7.06(t,J＝7.4Hz,2H),6.86(d,J＝8.1Hz,2H),6.60(t,J＝7.0Hz,1H),6.51(d,J＝8.3Hz,2H),4.49(d,J＝10.3Hz,1H),4.08(dd, J＝36.1,11.5Hz,2H),3.73(d,J＝12.8Hz,1H),3.64(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.68,147.98,138.95,136.09,134.57,133.23,131.51,130.09,129.78,129.22,129.00,128.27, 128.24,125.09,121.94,117.56,112.97,86.81,66.21,47.86.HRMS:Calcd.forC28H25BrNO2 (M+H)+:486.1069；found:486.1078；HPLC(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝40/1, Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝9.96min,tminor＝12.64min.
实施例13：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得无色油状产物5m。产率为70％，ee％＝82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96 (d,J＝7.9Hz,1H),7.73(dd,J＝5.7,3.1Hz,1H),7.70–7.61(m,1H),7.55(d,J＝7.0Hz,1H),7.46–7.36(m,2H),7.32–7.16(m,3H),7.14–7.00(m,2H),6.64–6.49(m,2H),4.69(d,J＝10.1Hz,1H),4.35(d,J＝10.1Hz,1H),4.11(d,J＝12.7Hz,1H),3.78(d,J＝12.8Hz,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ199.89,148.10,139.16,134.72,134.51,133.19,133.00,130.21,129.20, 128.93,128.24,128.17,128.09,127.95,127.68,127.22,126.16,126.12,125.16,117.45,112.98, 86.86,67.08,47.86.HRMS:Calcd.for C32H28NO2(M+H)+:458.2120；found:458.2131；HPLC (Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝40/1,Flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝9.56min,tminor＝12.32min.
实施例14：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得无色油状产物5n。产率为58％，ee％＝83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97 –7.91(m,2H),7.50(dd,J＝7.2,1.2Hz,2H),7.37(td,J＝7.2,1.1Hz,1H),7.29–7.14(m,6H),7.06(dd,J＝9.7,4.3Hz,2H),6.58(ddd,J＝22.6,14.6,4.2Hz,3H),6.22–6.16(m,1H),5.97(d,J ＝3.0Hz,1H),4.52(d,J＝11.8Hz,1H),4.22(d,J＝11.8Hz,1H),4.00(d,J＝12.3Hz,1H),3.76 (d,J＝14.1Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.32,150.67,148.10,142.92,138.95, 134.46,133.09,130.23,129.12,128.81,128.14,125.17,117.39,112.98,110.37,109.64,86.86, 59.24,47.88.HRMS:Calcd.for C26H24NO3(M+H)+:398.1765；found:398.1773；HPLC(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝40/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝8.72min,tminor＝9.47 min.
实施例15：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得白色固体产物5o。产率为65％，ee％＝95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00 (d,J＝7.8Hz,2H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.51–7.40(m,3H),7.35–7.21(m,6H),7.03–6.88(m,3H),6.77(t,J＝8.4Hz,1H),6.58(dd,J＝12.7,7.5Hz,1H),5.16(d,J＝10.2Hz,1H),4.59(d,J＝10.2Hz,1H),4.29 (dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),4.12(s,1H),3.89(dd,J＝12.7,4.5Hz,1H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ200.00,152.83,150.45,139.11,136.55,136.44,134.49,133.63,133.21,132.71,131.88, 130.32,128.95,128.87,128.47,128.19,127.01,126.39,125.82,125.18,125.01,124.61,124.57, 123.98,116.69,116.62,114.38,114.20,112.12,112.09,86.83,65.25,47.45.19F NMR(376MHz, CDCl3)δ-136.86.HRMS:Calcd.forC32H27FNO2(M+H)+:476.2026；found:476.2044；HPLC (Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝80/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝8.43min,tminor＝10.32min.
实施例16：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得白色固体产物5p。产率为81％，ee％＝97％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01 (d,J＝7.8Hz,2H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.59–7.54(m,2H),7.46(td,J＝15.1,7.5Hz,3H),7.36–7.22(m,6H),7.09(d,J＝6.9Hz,1H),6.83(t, J＝8.7Hz,2H),6.47(dd,J＝8.8,4.3Hz,2H),5.10(d,J＝10.5Hz,1H),4.65(d,J＝10.5Hz,1H), 4.20(d,J＝12.6Hz,1H),3.83(d,J＝12.6Hz,1H),3.67(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 199.85,144.34,139.21,134.63,133.66,133.16,132.92,131.76,130.22,128.92,128.87,128.58, 128.20,126.88,126.37,125.81,125.23,125.10,123.88,115.63,115.41,113.71,113.64,87.04, 65.16,48.59.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-128.11.HRMS:Calcd.for C32H27FNO2(M+H)+: 476.2026；found:476.2044；HPLC(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝80/1,Flow rate＝ 1.0mL/min),tmajor＝11.00min,tminor＝13.22min.
实施例17：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得白色固体产物5q。产率为58％，ee％＝97％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01 (d,J＝8.0Hz,2H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(d,J＝7.7Hz,2H),7.45(ddd,J＝15.1,13.2,7.4Hz,3H),7.35–7.23(m,6H),7.11–7.01(m,3H), 6.45(d,J＝8.6Hz,2H),5.07(d,J＝10.5Hz,1H),4.65(d,J＝10.5Hz,1H),4.20(dd,J＝12.7,5.2 Hz,1H),3.83(dd,J＝12.7,5.0Hz,1H),3.72(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.72, 146.51,139.11,134.55,133.66,133.23,132.83,131.73,130.23,128.96,128.94,128.61,128.23, 126.92,126.41,125.84,125.24,125.06,123.80,122.01,113.95,86.93,65.18,48.04.HRMS:Calcd. for C32H27ClNO2(M+H)+:492.1730；found:492.1721；HPLC(Chiral IA,λ＝254nm, hexane/2-propanol＝40/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝10.83min,tminor＝13.61min.
实施例18：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得白色固体产物5r。产率为95％，ee％＝92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06 –8.00(m,2H),7.87(dd,J＝16.1,8.2Hz,2H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(td,J＝16.1,7.4Hz,3H),7.36–7.24(m,8H),7.10(d,J＝6.9Hz,1H),6.51(d,J＝8.3Hz, 2H),5.06(d,J＝10.6Hz,1H),4.69(d,J＝10.6Hz,1H),4.26(d,J＝12.7Hz,1H),4.03(s,1H), 3.89(d,J＝12.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.51,150.29,138.97,134.43,133.68, 133.35,132.70,131.68,130.25,129.04,129.00,128.68,128.33,128.29,126.91,126.55,126.51, 126.47,126.44,125.87,125.24,125.01,123.67,119.12,118.79,111.98,86.83,65.28,47.50.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.01.HRMS:Calcd.for C33H27F3NO2(M+H)+:526.1994；found: 526.2015；HPLC(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝40/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝10.38min,tminor＝12.63min.
实施例19：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得白色固体产物5s。产率为42％，ee％＝93％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02 (d,J＝8.0Hz,2H),7.90–7.75(m,5H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(qd,J＝15.4,7.4Hz,3H),7.36–7.23(m,6H),7.09(d,J＝6.9Hz,1H),6.48(d,J＝8.6Hz,2H),5.06(d,J＝10.5Hz,1H),4.68(d,J＝10.5Hz,1H),4.30(dd,J＝13.5,6.3Hz,3H),4.14(s,1H),3.92(dd,J＝12.9,4.7Hz, 1H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.50,166.81,151.50,138.92, 134.42,133.67,133.35,132.67,131.70,131.41,130.25,129.04,129.01,128.65,128.33,128.28, 126.98,126.48,125.87,125.24,125.02,123.68,118.97,111.63,99.99,86.77,65.27,60.19,47.35, 14.46.HRMS:Calcd.for C35H32NO4(M+H)+:530.2331；found:530.2340；HPLC(Chiral IA,λ＝ 254nm,hexane/2-propanol＝10/1,Flowrate＝1.0mL/min),tmajor＝14.96min,tminor＝17.45min.
实施例20：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得白色固体产物5t。产率为84％，ee％＝95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00 (d,J＝7.6Hz,2H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(dq,J＝14.3,7.1Hz,3H),7.35–7.22(m,6H),7.08(d,J＝6.9Hz,1H), 6.75(d,J＝8.7Hz,2H),6.55(d,J＝8.7Hz,2H),5.14(d,J＝10.4Hz,1H),4.61(d,J＝10.3Hz, 1H),4.23(d,J＝12.6Hz,1H),3.84(d,J＝12.7Hz,1H),3.72(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3) δ200.09,152.16,142.31,139.32,134.74,133.63,133.07,133.02,131.81,130.22,128.88,128.79, 128.50,128.16,128.09,126.91,126.34,125.77,125.22,125.15,124.03,114.86,114.16,87.08, 65.03,55.86,48.79.HRMS:Calcd.forC33H30NO3(M+H)+:488.2226；found:488.2224；HPLC (Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝40/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝13.30min,tminor＝20.30min.
实施例21：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得白色固体产物5u。产率为68％，ee％＝95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99 (d,J＝8.0Hz,2H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(dd,J＝7.2,1.1Hz,2H),7.50–7.39(m,3H),7.28(ddd,J＝13.4,10.3,5.1Hz,6H),7.06(d,J＝6.9Hz,1H),6.99–6.95(m,2H),6.58–6.53(m,2H),5.15(d,J＝10.3Hz,1H),4.60(d,J＝10.3 Hz,1H),4.27(d,J＝12.5Hz,1H),3.85(d,J＝12.7Hz,1H),3.64(s,1H),2.21(s,3H).13C NMR (101MHz,CDCl3)δ200.08,145.76,139.30,134.73,133.62,133.08,132.99,131.84,130.24, 129.69,128.90,128.80,128.49,128.16,128.10,126.99,126.67,126.34,125.77,125.23,125.14, 124.04,113.09,86.98,64.97,48.14,20.37.HRMS:Calcd.for C33H30NO2(M+H)+:472.2277； found:472.2238；HPLC(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝40/1,Flow rate＝1.0 mL/min),tmajor＝9.26min,tminor＝12.48min.
实施例22：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得白色固体产物5v。产率为74％，ee％＝92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97 –7.89(m,2H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.51–7.38(m,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,2H),7.13(dd,J＝16.0,7.7Hz,3H),7.06(d,J＝7.9Hz,6H),6.67(d,J＝7.2Hz,2H),6.60 (d,J＝7.9Hz,1H),5.12(d,J＝10.4Hz,2H),4.63(d,J＝10.4Hz,1H),4.26(dd,J＝12.4,4.3Hz, 1H),3.82(d,J＝12.7Hz,1H),3.76(s,1H),2.32(s,1H),2.27(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3) δ200.03,147.97,139.26,139.02,134.65,133.62,133.14,132.93,131.81,130.25,129.08,128.92, 128.82,128.51,128.18,128.13,127.00,126.37,125.79,125.24,125.09,124.00,118.39,113.64, 110.15,86.89,64.98,47.77,21.61.HRMS:Calcd.for C33H30NO2(M+H)+:472.2277；found: 472.2238；HPLC(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝80/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝8.20min,tminor＝11.14min.
实施例23：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得白色固体产物5w。产率为67％，ee％＝97％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92 –7.78(m,5H),7.53–7.31(m,9H),7.19–7.08(m,3H),6.70(t,J＝7.3Hz,1H),6.59(d,J＝7.9Hz,2H),5.16(d,J＝10.5Hz,1H),4.63(d,J＝10.5Hz,1H),4.25(d,J＝12.7Hz,1H),3.82(d,J＝ 12.8Hz,1H),3.67(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.38,162.12,147.61,138.19,133.68, 132.79,132.41,132.18,131.71,131.62,129.29,129.20,128.77,128.69,127.13,126.80,126.53, 125.97,125.24,123.75,122.53,117.86,112.99,86.66,65.39,47.59.HRMS:Calcd.for C32H26Br2NO2(M+H)+:614.0330；found:614.0365；HPLC(Chiral IA,λ＝254nm, hexane/2-propanol＝40/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝11.90min,tminor＝16.33min.
实施例24：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得白色固体产物5x。产率为72％，ee％＝90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97 –7.89(m,3H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.51–7.38(m,4H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(dd,J＝16.0,7.7Hz,5H),7.06(d,J＝7.9Hz,2H),6.67(d,J＝7.2Hz,1H),6.60 (d,J＝7.9Hz,1H),5.12(d,J＝10.4Hz,1H),4.63(d,J＝10.4Hz,1H),4.26(dd,J＝12.4,4.3Hz, 1H),3.82(d,J＝12.7Hz,1H),3.76(s,1H),2.32(s,3H),2.27(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3) δ199.42,148.07,143.93,137.73,136.49,133.61,133.13,132.06,131.77,130.41,129.58,129.16, 128.86,128.72,128.49,126.88,126.27,125.74,125.24,124.96,124.01,117.34,112.91,86.82, 64.86,47.71,21.67,21.07.HRMS:Calcd.for C34H32NO2(M+H)+:486.2433；found:486.2454； HPLC(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝40/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝9.68min, tminor＝24.72min.
实施例25：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得白色固体产物4a。产率为80％，ee％＝72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00 (d,J＝7.7Hz,2H),7.60(t,J＝7.3Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.36–7.29(m,5H),7.16(t,J＝7.7Hz,2H),6.73(t,J＝7.2Hz,1H),6.59(d,J＝7.9Hz,2H),4.97(dd,J＝7.2,4.1Hz,1H),4.72 (d,J＝11.5Hz,1H),4.44(d,J＝11.5Hz,1H),4.11(s,1H),3.64(dd,J＝13.2,3.2Hz,1H),3.48 (dd,J＝13.3,7.6Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.14,147.36,137.17,135.36,133.72, 129.31,128.79,128.63,128.55,128.20,128.13,118.19,113.57,80.19,72.23,46.35.HRMS:Calcd. for C22H22NO2(M+H)+:332.1651；found:332.1666；HPLC(ChiralIC,λ＝254nm, hexane/2-propanol＝3/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝8.39min,tminor＝14.57min.
实施例26：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(10equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基-1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得无色油状产物4b。产率为46％，ee％＝78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04 (s,2H),7.58(d,J＝7.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.18(t,J＝7.8Hz,2H),6.74(t,J＝7.3Hz, 1H),6.64(d,J＝7.8Hz,2H),4.85(dd,J＝7.6,4.2Hz,1H),4.19(s,1H),3.63(dt,J＝12.7,5.6Hz, 2H),3.46(ddd,J＝21.0,11.0,7.4Hz,2H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 199.54,135.33,133.67,129.34,128.76,128.68,118.19,113.59,81.21,65.98,46.27,15.36.HRMS: Calcd.for C17H20NO2(M+H)+:270.1494；found:270.1505；HPLC(Chiral IC,λ＝254nm, hexane/2-propanol＝10/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝11.08min,tminor＝17.75min.
实施例27：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(10equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基-1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得无色油状产物4c。产率为50％，ee％＝80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07 (d,J＝7.6Hz,2H),7.59(t,J＝7.3Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.18(t,J＝7.7Hz,2H),6.74(t, J＝7.3Hz,1H),6.65(d,J＝7.8Hz,2H),4.89(dd,J＝8.0,3.8Hz,1H),4.16(s,1H),3.62(ddd,J＝14.4,10.4,4.8Hz,2H),3.38(dd,J＝13.3,8.2Hz,1H),1.15(d,J＝5.9Hz,6H).13CNMR(101 MHz,CDCl3)δ200.34,147.41,135.33,133.57,129.34,128.82,128.68,118.25,113.75,79.46, 72.30,46.88,22.97,21.74.HRMS:Calcd.for C18H22NO2(M+H)+:284.1651；found:284.1666； HPLC(Chiral IC,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝10/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝10.20 min,tminor＝12.55min.
实施例28：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得无色油状产物4d。产率为73％，ee％＝91％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87 –7.84(m,2H),7.59–7.53(m,1H),7.40(dd,J＝10.7,4.8Hz,2H),7.36–7.19(m,10H),7.16–7.10(m,2H),6.74–6.68(m,1H),6.52(dd,J＝8.5,0.9Hz,2H),5.49(s,1H),5.00(dd,J＝7.1,4.2 Hz,1H),4.08(s,1H),3.61(dd,J＝13.4,4.1Hz,1H),3.51(dd,J＝13.4,7.2Hz,1H).13C NMR (101MHz,CDCl3)δ199.21,147.33,141.53,140.57,135.61,133.58,129.26,128.72,128.51, 128.24,128.11,127.65,127.61,127.23,118.04,113.38,82.83,78.06,46.62.HRMS:Calcd.for C28H26NO2(M+H)+:408.1964；found:408.1977；HPLC(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol ＝20/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmajor＝11.56min,tminor＝14.10min.
实施例29：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得白色固体产物4e。产率为41％，ee％＝92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84 (d,J＝7.6Hz,2H),7.59(t,J＝7.3Hz,1H),7.47–7.08(m,12H),6.74(t,J＝7.3Hz,1H),6.53(d,J＝7.9Hz,2H),5.37(s,1H),4.98(dd,J＝7.0,3.9Hz,1H),4.01(s,1H),3.62(dd,J＝13.6,3.5Hz, 1H),3.50(dd,J＝13.7,7.3Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.82,147.05,140.05,139.05, 135.41,133.83,131.97,131.44,129.35,129.20,128.87,128.38,122.37,121.90,118.30,113.39, 81.45,78.03,46.61.HRMS:Calcd.for C28H24Br2NO2(M+H)+:564.0174；found:564.0187；HPLC (Chiral IC,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝5/1,Flow rate＝1.0mL/min),tminor＝10.52min,tmajor＝13.40min.
实施例30：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(10equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基-1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得无色油状产物4f。产率为48％，ee％＝78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05 –8.00(m,2H),7.60(t,J＝7.4Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,2H),7.18(dd,J＝8.4,7.4Hz,2H),6.74 (t,J＝7.3Hz,1H),6.63(d,J＝7.7Hz,2H),5.89(ddt,J＝16.4,10.4,5.8Hz,1H),5.26(dd,J＝17.2, 1.5Hz,1H),5.18(dd,J＝10.3,1.2Hz,1H),4.95(dd,J＝7.5,4.1Hz,1H),4.17(dd,J＝12.5,5.5 Hz,2H),3.97(dd,J＝12.5,6.1Hz,1H),3.62(dd,J＝13.4,4.1Hz,1H),3.45(dd,J＝13.4,7.5Hz, 1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.18,147.41,135.36,133.94,133.71,129.33,128.80, 128.62,118.24,118.21,113.57,80.17,71.33,46.32.HRMS:Calcd.for C18H20NO2(M+H)+: 282.1494；found:282.1487；HPLC(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝10/1,Flow rate＝ 1.0mL/min),tmajor＝9.87min,tminor＝11.07min.
实施例31：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(10equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基-1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得无色油状产物4g。产率为79％，ee％＝70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03 –7.98(m,2H),7.64–7.58(m,1H),7.52–7.46(m,2H),7.20–7.14(m,2H),6.76–6.71(m,1H),6.63(dd,J＝8.6,0.9Hz,2H),5.25(dd,J＝7.3,3.9Hz,1H),4.40(dd,J＝16.1,2.4Hz,1H),4.19 (dd,J＝16.1,2.4Hz,2H),3.65(dd,J＝13.5,3.9Hz,1H),3.44(dd,J＝13.5,7.3Hz,1H),2.43(t,J ＝2.4Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.19,147.35,135.29,133.83,129.30,128.87, 128.60,118.27,113.65,78.87,78.81,75.92,57.41,46.25.HRMS:Calcd.for C18H18NO2(M+H)+: 280.1338；found:280.1346；HPLC(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝10/1,Flow rate＝ 1.0mL/min),tmajor＝13.58min,tminor＝17.99min.
实施例32：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得无色油状产物4h。产率为71％，ee％＝75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06 –8.01(m,2H),7.59(ddd,J＝6.9,2.4,1.2Hz,1H),7.47(dd,J＝10.6,4.7Hz,2H),7.21–7.14(m, 2H),6.73(t,J＝7.3Hz,1H),6.63(dd,J＝8.5,0.9Hz,2H),5.32(td,J＝7.1,1.2Hz,1H),5.09– 5.03(m,1H),4.91(dd,J＝7.7,4.1Hz,1H),4.15(dd,J＝11.6,6.8Hz,2H),4.01(dd,J＝11.6,7.3 Hz,1H),3.60(dd,J＝13.3,4.1Hz,1H),3.42(dd,J＝13.3,7.7Hz,1H),2.08–1.94(m,4H),1.67 (s,3H),1.58(s,3H),1.55(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.59,147.48,141.96,135.43, 133.60,131.78,129.30,128.73,128.64,123.83,119.92,118.15,113.59,79.84,66.61,46.33,39.53, 26.24,25.68,17.70,16.46.HRMS:Calcd.for C25H32NO2(M+H)+:378.2433；found:378.2456； HPLC(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝10/1,Flow rate＝1.0mL/min),tmior＝6.59min, tmajor＝7.66min.
实施例33：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得无色油状产物4i。产率为83％，ee％＝76％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07 –7.99(m,2H),7.62–7.56(m,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),7.21–7.14(m,2H),6.73(t,J＝7.3Hz,1H),6.63(d,J＝7.7Hz,2H),5.33(t,J＝6.6Hz,1H),5.11–5.04(m,2H),4.91(dd,J＝7.7, 4.1Hz,1H),4.15(dd,J＝11.6,6.8Hz,2H),4.01(dd,J＝11.5,7.3Hz,1H),3.60(dd,J＝13.3,4.1 Hz,1H),3.42(dd,J＝13.3,7.8Hz,1H),2.10–1.93(m,8H),1.67(s,3H),1.59(s,3H),1.58(s, 3H),1.55(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.59,147.47,142.02,135.40,133.61,131.35, 129.31,128.74,128.65,124.32,123.73,119.92,118.15,113.60,79.85,66.61,46.34,39.71,39.56, 26.73,26.19,25.72,17.71,16.49,16.03.HRMS:Calcd.for C30H40NO2(M+H)+:446.3059；found: 446.3074；HPLC(Chiral IA,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝20/1,Flow rate＝1.0mL/min),tminor＝7.47min,tminor＝8.52min.
实施例34：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得白色固体产物4j。产率为77％，>20:1dr。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99 (d,J＝7.1Hz,2H),7.51(t,J＝7.3Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.12(dd,J＝13.2,6.2Hz,2H),6.68(t,J＝6.8Hz,1H),6.58(t,J＝9.0Hz,2H),4.72(dd,J＝8.4,3.8Hz,1H),4.07(s,1H),3.62– 3.49(m,2H),3.42–3.32(m,1H),1.98(dtd,J＝20.1,14.8,10.8Hz,2H),1.69–1.52(m,2H),1.17 (dd,J＝18.4,8.7Hz,3H),0.81–0.61(m,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.37,147.38, 135.38,133.57,129.39,129.09,128.93,128.64,118.25,113.74,86.82,84.01,82.81,80.17,49.73, 49.49,47.85,46.89,44.91,36.35,35.76,28.32,26.90,26.58,19.68,18.82,14.16,13.60.HRMS: Calcd.for C25H32NO2(M+H)+:378.2433；found:378.2451.
实施例35：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得白色固体产物4k。产率为82％，85:15dr。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05 (d,J＝7.7Hz,2H),7.60(t,J＝7.3Hz,1H),7.48(t,J＝7.5Hz,2H),7.19(t,J＝7.7Hz,2H),6.75(t,J＝7.3Hz,1H),6.65(d,J＝7.9Hz,2H),5.26(dd,J＝21.9,3.9Hz,1H),4.96(dd,J＝7.5,3.4Hz, 1H),4.14(s,1H),3.60(dd,J＝13.1,3.1Hz,1H),3.38(dd,J＝13.2,8.1Hz,1H),3.21(ddd,J＝ 14.6,10.2,4.3Hz,1H),2.34–2.21(m,2H),2.03–1.74(m,5H),1.59–0.82(m,33H),0.66(s, 3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.01,147.41,140.32,135.28,133.60,129.34,128.81, 128.70,122.06,118.24,113.72,79.72,79.22,56.71,56.12,50.08,46.82,42.30,39.74,39.52,37.02, 36.69,36.18,35.77,31.82,29.22,28.21,28.02,24.26,23.81,22.82,22.56,21.04,19.36,18.71,11.85.HRMS:Calcd.for C42H60NO2(M+H)+:610.4624；found:610.4639.
实施例36：
在10mL干燥的小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)和活化的分子筛 (100mg)，并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)，-10℃下搅拌。之后将醇(1equiv)、重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基 -1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE ＝1:200～1:50)得白色固体产物4l。产率为74％，>20:1dr。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09– 8.03(m,2H),7.65–7.46(m,5H),7.25(dt,J＝20.2,7.3Hz,5H),6.62(d,J＝8.7Hz,2H),5.63(d,J＝5.2Hz,1H),5.27(dd,J＝19.5,4.9Hz,1H),5.05–4.91(m,3H),4.68(s,1H),3.97–3.81(m, 4H),3.73–3.60(m,3H),3.53–3.45(m,1H),3.31–3.04(m,3H),2.84(dddd,J＝19.7,17.1,13.3, 7.4Hz,5H),2.39–2.20(m,2H),2.07–1.73(m,7H),1.69–1.20(m,20H),0.95–0.82(m,20H), 0.66(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.42,155.45,151.16,140.03,137.72,134.97, 133.92,129.48,129.41,128.84,128.52,126.54,125.34,122.40,122.30,112.42,109.31,79.81, 78.86,73.38,72.88,70.80,69.63,58.92,56.69,56.10,55.11,53.78,50.07,45.79,45.36,42.29, 39.69,39.51,38.90,37.10,36.72,36.17,35.77,35.63,31.81,31.60,31.45,30.19,29.72,29.16, 28.22,28.02,27.33,25.83,24.27,23.81,22.84,22.58,21.02,20.21,19.94,19.36,18.71,14.16, 11.86.HRMS:Calcd.for C63H89N3O9SNa(M+Na)+:1086.6217；found:1086.6245.
实施例37：
在10mL小试管中加入金属催化剂(1mol％),CPA(5mol％)，H2O(10equiv)并用橡胶翻口塞封好。换气，将体系中空气置换为氮气。通过注射器向试管中加入二氯甲烷(1mL)， -10℃下搅拌。之后将重氮化合物(1equiv)、1,3,5-三芳基-1,3,5-三嗪(0.33equiv)溶解在1mL二氯甲烷中用蠕动泵缓慢加入到反应溶剂中，滴加速度为1mL/h。滴加结束后，继续搅拌反应到重氮化合物消耗完全。停止反应，用毛细管取少量反应液经TLC纯化后用于手性HPLC分析，最后经柱层析纯化(硅胶H，洗脱剂：EA:PE＝1:200～1:50)得无色油状产物4m。产率为69％，ee％＝90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝7.6Hz,2H),7.65(t,J＝7.4Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,2H),7.15(t,J＝7.8Hz,2H),6.73(t,J＝7.3Hz,1H),6.58(d,J＝7.9Hz, 2H),5.30(s,1H),4.08(s,1H),3.93(s,1H),3.64(dd,J＝12.9,3.4Hz,1H),3.26(dd,J＝12.9,6.6 Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.31,147.57,134.35,133.54,129.27,129.05,128.60, 118.39,113.75,72.47,48.73.HRMS:Calcd.for C15H16NO2(M+H)+:242.1181；found:242.1200； HPLC(Chiral IC,λ＝254nm,hexane/2-propanol＝3/1,Flowrate＝1.0mL/min),tminor＝8.47min, tmajor＝10.66min。
Claims (11)
1.α-季碳-α-羟基-β-氨基酮衍生物，其特征在于，其结构式如式(II)所示：
其中，
R1为苄基、卤素取代的苄基、C1-C5烷基取代的苄基、C1-C5烷氧基取代的苄基、三氟甲基取代的苄基、硝基取代的苄基、萘甲基、呋喃甲基、C1-C5烷基、烯丙基、炔丙基、二苯甲基、二(4-溴苯基)甲基、氢；
R2为氢、苯基、卤素取代的苯基、C1-C5烷基取代的苯基；
Ar2为苯基、卤素取代的苯基、C1-C5烷基取代的苯基；
Ar3为苯基、卤素取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、乙氧酰基取代的苯基、C1-C5烷氧基取代的苯基、C1-C5烷基取代的苯基。
2.如权利要求1所述的α-季碳-α-羟基-β-氨基酮衍生物，其特征在于，所述式(II)中，R1为苄基、2-溴苄基、2-氯苄基、2-氟苄基、2-碘苄基、2-甲基苄基、2-甲氧基苄基、2-三氟甲基苄基、2-硝基苄基、1-萘甲基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基、2-萘甲基、2-呋喃甲基、乙基、异丙基、烯丙基、炔丙基、二苯甲基、二(4-溴苯基)甲基、氢；R2为氢、苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基；Ar2为苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基；Ar3为苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙氧酰基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基。
3.一种手性α-季碳-α-羟基-β-氨基酮衍生物的合成方法，其特征在于，以式(1)所示的醇、式(2)所示的重氮化合物及式(3)所示的1,3,5-三芳基1,3,5-三嗪为原料，Rh2(esp)2为催化剂，以手性磷酸CPA作为共催化剂，在溶剂中，以分子筛为添加剂，经过反应，得到式(II)所示的α-季碳-α-羟基-β-氨基酮衍生物：所述反应过程如反应式(A)所示：
其中，R1为苄基、卤素取代的苄基、C1-C5烷基取代的苄基、C1-C5烷氧基取代的苄基、三氟甲基取代的苄基、硝基取代的苄基、萘甲基、呋喃甲基、C1-C5烷基、烯丙基、炔丙基、二苯甲基、二(4-溴苯基)甲基、氢；
R2为氢、苯基、卤素取代的苯基、C1-C5烷基取代的苯基；
Ar2为苯基、卤素取代的苯基、C1-C5烷基取代的苯基；
Ar3为苯基、卤素取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、乙氧酰基取代的苯基、C1-C5烷氧基取代的苯基、C1-C5烷基取代的苯基。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述反应式(A)中，R1为苄基、2-溴苄基、2-氯苄基、2-氟苄基、2-碘苄基、2-甲基苄基、2-甲氧基苄基、2-三氟甲基苄基、2-硝基苄基、1-萘甲基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基、2-萘甲基、2-呋喃甲基、乙基、异丙基、烯丙基、炔丙基、二苯甲基、二(4-溴苯基)甲基、氢；R2为氢、苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基；Ar2为苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基；Ar3为苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙氧酰基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基。
5.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述手性磷酸CPA的结构如下式(I)所示：
6.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述醇：重氮化合物：1,3,5-三芳基-1,3,5-三嗪：Rh2(esp)2：手性磷酸CPA的摩尔比为(1-1.5)：(1-1.5)：(0.25-0.5)：(0.001-0.1)：(0.005-0.1)。
7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述醇：重氮化合物：1,3,5-三芳基-1,3,5-三嗪：Rh2(esp)2：手性磷酸CPA的摩尔比为1:1:0.33:0.01:0.05。
8.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述分子筛投料量以醇为基准，为50mg/mmol-200mg/mmol。
9.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂包括烷烃类、卤代烷烃类、醚类、卤代醚类、取代苯类、醇类、酯类、酮类、卤代苯、杂芳烃类、酰胺类、亚砜类、水中的一种或多种。
10.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：先将所述Rh2(esp)2、手性磷酸(CPA)、分子筛溶于所述溶剂中，在-10～0℃下，加入所述醇、重氮化合物及1,3,5-三芳基-1,3,5-三嗪的有机溶剂溶液，反应得到式(II)所示的光学活性α-季碳-α-羟基-β-氨基酮衍生物。
11.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，进一步地，将反应得到的所述光学活性α-季碳-α-羟基-β-氨基酮衍生物进行分离纯化；所述分离纯化是用体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:200～1:50溶液进行柱层析。
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2019
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