CN110590644A - 一类手性1,2-二氢吡啶类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一类手性1,2-二氢吡啶类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种“一锅串联法”构建手性多取代1,2‑二氢吡啶及其衍生的多取代吡啶、手性哌啶的合成方法。以亚胺化合物和醛类化合物为原料，依次经不对称Mannich反应、Wittig反应、分子内关环反应，高立体选择性合成手性1,2‑二氢吡啶化合物。产物无需纯化，可经氧化芳构化，进一步“一锅串联”得到多取代吡啶类化合物；亦可分离纯化后经催化氢化得到多取代手性哌啶类化合物。该发明从简单易得的原料出发，经过简单的几步操作，避免了中间体的分离纯化，高效地合成了手性1,2‑二氢吡啶、多取代吡啶以及手性哌啶类化合物。本发明涉及合成的含氮六元环骨架均常见于许多天然产物与药物分子中，对加速药物研发有着重要意义。

Description

一类手性1,2-二氢吡啶类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机化合物工艺应用技术领域，涉及一类手性1,2-二氢吡啶类化合物及其制备方法和应用，具体涉及一类手性1,2-二氢吡啶类化合物以及一种“一锅串联法”构建手性 1,2-二氢吡啶、多取代吡啶以及手性哌啶化合物的方法。
背景技术
含氮杂环类化合物是一类重要的分子骨架，广泛存在于天然产物和药物分子之中。截止到上世纪九十年代，美国食品药物管理局(FDA)审批的1086种小分子药物中，有高达59％的药物包含氮杂环骨架(J.T.Njardarson,et al.J.Med.Chem.2014,57,10257.)。因此，研究发展高效构建氮杂环骨架的方法，在当今有机合成领域变得尤为重要。
手性1,2-二氢吡啶类化合物作为一种重要的杂环化合物，是合成多取代吡啶、手性哌啶、异奎宁环的重要前体。其中，多取代吡啶由于其为亲核或亲电的芳香环，在药物研发中有很多应用如(+)-Anabasine和抗癌活性分子等；手性哌啶作为重要含氮脂肪环也常应用于生物活性分子研究，如histamine H3 receptoer和(+)-Anabasine等；含氮桥环异奎宁环也常存在于许多生物碱化合物，如alkaloids ibogaine、dioscorine等(如图1所示)。而通过手性1,2-二氢吡啶类化合物的合成方法研究，则有望发展一种高效的方法，选择性合成多取代吡啶、手性哌啶和异奎宁环化合物。由于手性1,2-二氢吡啶类化合物稳定性相对较差(易氧化、异构化)，故对该类化合物的合成存在一定难度。
目前，对手性1,2-二氢吡啶类化合物的合成，主要通过分子内的环合反应和对吡啶盐的亲核加成反应来实现。
(1)分子内环合反应
2006年，Kawabata等从天然氨基酸出发，通过分子内环合反应以75％单步产率和96％的ee值构建了多取代手性1,2-二氢吡啶化合物。但是由于手性源氨基酸的种类有限，导致其反应普适性很差(T.Kawabata,et al.Heterocycles 2006,68,2571.)。
(2)对吡啶盐的亲核加成反应
相对吡啶类化合物而言，吡啶盐类化合物电子云密度更低，容易接受亲核试剂的进攻，因此是构建氢化吡啶类化合物的重要方法之一。
1991年，J.M.Salvador等人首次利用手性辅基，以良好及优秀的de值得到手性1,2-二氢吡啶化合物，但是由于手性辅基的引入，使得该反应的原子经济性较差(J.M.Salvador,et al. J.Org.Chem.1991,56,7197.)。
2004年，M.Shibasaki小组通过Al和BINOL衍生的手性硫配体催化的Reissert反应，高收率、中等到优秀的对映选择性合成了二位氰基取代的手性1,2-二氢吡啶化合物。但该反应只能在吡啶2位引入氰基，手性碳取代基较单一，并且4、5位取代基种类也比较单一，底物普适性较差(M.Shibasaki,et al.J.Am.Chem.Soc.2004,126,11808.)。
2007年，马大为等人利用一价铜催化，在DB-FOX配体作用下实现了炔烃与吡啶盐化合物的不对称偶联，成功合成了一类2位炔基取代的手性1,2-二氢吡啶化合物。但该反应只能合成1、2位取代的手性1,2-二氢吡啶化合物，普适性较差。(D.Ma,etal.J.Am.Chem.Soc.2007, 129,9300.)。
综上所述，目前发展的手性1,2-二氢吡啶的合成方法存在问题包括：(1)从手性底物出发的关环反应由于手性底物有限导致反应普适性差；(2)对吡啶盐的加成反应通常用需要金属试剂的参与，导致合成方法在医药领域应用性降低；(3)不同取代吡啶盐的合成需要预先制备不同取代的吡啶，合成存在较大难度，因此导致反应普适性较差。
发明内容
本发明的目的在于提供一类手性1,2-二氢吡啶类化合物以及一种“一锅串联法”构建手性1,2-二氢吡啶、手性哌啶以及多取代吡啶化合物的方法。其显著优点包括：所用手性原料易得，反应无金属参与，底物的适用范围广，反应条件比较温和，避免了中间体的分离纯化，高效、高对应选择性地合成手性1,2-二氢吡啶化合物。产物手性1,2-二氢吡啶可通过“一锅串联”方法得到结构新颖的多取代吡啶类化合物，还可以高立体选择性的还原成手性哌啶。
实现本发明目的的具体技术方案是：
本发明提供了一类手性1,2-二氢吡啶类化合物，该类化合物的结构如下式(6)所示：
其中，
R1为芳基、烷基或酯基；
R2为H、烷基、烯基、芳基；
R3与R1不同，为H、烷基、芳基或酯基；
R4为Boc、Cbz、Fmoc、TBS、THP、Bn、甲酰基或乙酰基等；
R5为H、芳基或烷基。
优选地，
R1为给电子基取代苯环、拉电子基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、C1-6烷基或酯基；其中，所述给电子基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述拉电子基包括三氟甲基、硝基、氰基、卤素；
R2为H、C1-6烷基、C1-6烯基、给电子基取代苯环、拉电子基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯、吡啶；其中，所述给电子基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述拉电子基包括三氟甲基、硝基、氰基、卤素；
R3与R1不同，为H、C1-6烷基、给电子基取代苯环、拉电子基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯、吡啶或酯基；其中，所述给电子基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述拉电子基包括三氟甲基、硝基、氰基、卤素；
R4为Boc或Cbz；
R5为H、给电子基取代苯环、拉电子基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、C1-6烷基；其中，所述给电子基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述拉电子基包括三氟甲基、硝基、氰基、卤素；
进一步优选地，
R1为苄基、甲基、乙基、甲酯、乙酯、甲氧基取代苯环、甲基取代苯环、溴代苯环、氯代苯环、氟代苯环、三氟甲基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯和吡啶；
R2为H、甲基、乙基、苄基、烯丙基、-CH2SMe、苯基、氯代苯基；
R3与R1不同，为苄基、甲基、乙基、甲酯、乙酯、甲氧基取代苯环、甲基取代苯环、溴代苯环、氯代苯环、氟代苯环、三氟甲基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯和吡啶；
R4为Boc或Cbz；
R5为H、甲基、乙基、正丙基。
本发明还提供了一种“三步一锅串联”合成手性1,2-二氢吡啶类化合物(6)的方法，包括以下步骤：
步骤(1)：在溶剂中，以亚胺化合物(1)为原料，与醛类化合物(2)在催化剂作用下发生不对称Mannich反应生成中间体(3)；
步骤(2)：在溶剂中，中间体(3)与叶立德化合物(4)发生Wittig反应，生成中间体(5)；
步骤(3)：在溶剂中，中间体(5)再在催化剂催化下发生分子内关环反应，得到目标手性1,2-二氢吡啶类化合物(6)。
所述合成反应如以下反应式(I)所示：
其中，各基团的定义同上式(6)所示。
具体包括以下步骤：在反应瓶中，依次加入原料亚胺化合物(1)、溶剂1、手性催化剂 C1(amol％)和醛类化合物(2)，然后在温度1为-78-100℃下搅拌至TLC显示不对称Mannich 反应完成。随后室温加入叶立德化合物(4)，在溶剂2中，温度2为25-100℃下搅拌至TLC 显示Wittig反应完成。接着在氮气保护下，室温下加入催化剂C2(x mol％)，最后在溶剂3 下，温度3为25-100℃下搅拌至TLC显示关环反应完成。通过柱层析分离得到目标产物，并通过手性HPLC测定产物的对映体过量值，所述合成反应如以下反应式(I')所示：
步骤(1)中，所述催化剂选自手性布朗斯特酸、手心路易斯酸、手性胺、手性氨基酸及其衍生物等中的一种或多种；优选地，为手性氨基酸及其衍生物。
步骤(1)中，所述催化剂的用量为每毫摩尔(mmol)亚胺化合物(1)对应使用的量为5-80mol％；优选地，为20mol％。
步骤(1)中，所述溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯乙烷，乙醚、1,4-二氧六环、二甲苯、DMF、DMSO、1,1,2,2,-四氯乙烷、甲基叔丁基醚、正丁醚中的一种或多种；优选地，为乙腈、二氯甲烷、甲苯。
步骤(1)中，所述溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)亚胺化合物(1)对应使用的量为0.1 至50mL；优选地，为5mL。
步骤(1)中，所述亚胺化合物、醛类化合物的摩尔比为1：1-20；优选地，为1：1。
步骤(1)中，所述不对称Mannich反应的温度为-78-100℃；优选地，为0℃。
步骤(1)中，所述不对称Mannich反应的时间为0.5-24h；优选地，为10h。
步骤(2)中，所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯乙烷，乙醚、1,4-二氧六环、二甲苯、DMF、DMSO、1,1,2,2,-四氯乙烷、甲基叔丁基醚、正丁醚中的一种或多种；优选地，为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯。
步骤(2)中，所述溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)亚胺化合物(1)对应使用的量为0.1 至50mL；优选地，为4mL。
步骤(2)中，所述中间体(3)与叶立德化合物的摩尔比为1：1-20；优选地，为1：1。
步骤(2)中，所述Wittig反应的温度为25-100℃；优选地，为80℃。
步骤(2)中，所述Wittig反应的时间为1-24h；优选地，为15h。
步骤(3)中，所述催化剂选自四氯化硅、三氯硅烷、氯化氢、四氯化钛、对甲苯磺酸、乙酸、硫酸、水等中的一种或多种；优选地，为四氯化硅、三氯硅烷、氯化氢等。
步骤(3)中，所述催化剂的用量以每毫摩尔(mmol)亚胺化合物(1)对应使用的量为5-80mol％；优选地，为30mol％。
步骤(3)中，所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯乙烷，乙醚、1,4-二氧六环、二甲苯、DMF、DMSO、1,1,2,2,-四氯乙烷、甲基叔丁基醚、正丁醚等中的一种或多种；优选地，为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯。
步骤(3)中，所述溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)亚胺化合物(1)对应使用的量为0.1 至50mL；优选地，为4mL。
步骤(3)中，所述关环反应的温度为25-100℃；优选地，为40℃。
步骤(3)中，所述关环反应的时间为0.5-12h；优选地，为5h。
其中，本发明方法中涉及到的三个步骤中的溶剂可以完全相同、部分相同或完全不同。
其中，本发明方法中涉及到的最后两个步骤中的反应温度可以相同或不同，控制在0-200 ℃。
本发明中，所述原料亚胺化合物(1)为不同取代基的亚胺：
其中，
R1为芳基、烷基或酯基；优选地，R1为给电子基取代苯环、拉电子基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、C1-6烷基或酯基；其中，所述给电子基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述拉电子基包括三氟甲基、硝基、氰基、卤素；进一步优选地，R1为苄基、甲基、乙基、甲酯、乙酯、甲氧基取代苯环、甲基取代苯环、溴代苯环、氯代苯环、氟代苯环、三氟甲基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯和吡啶。
R3与R1不同，可为H、烷基、芳基或酯基；R3和R1可为开链或环状取代基；优选地， R3为H、C1-6烷基、给电子基取代苯环、拉电子基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯、吡啶或酯基；其中，所述给电子基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述拉电子基包括三氟甲基、硝基、氰基、卤素；进一步优选地，为苄基、甲基、乙基、甲酯、乙酯、甲氧基取代苯环、甲基取代苯环、溴代苯环、氯代苯环、氟代苯环、三氟甲基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯和吡啶。
R4为Boc、Cbz、Fmoc、TBS、THP、Bn、甲酰基或乙酰基等保护基团；优选地，R4为 Boc或Cbz。
本发明中，所使用的亚胺化合物(1)可以按照参考文献(Sensuke Ogoshi,etal.Org.Lett. 2019,21,851-856.Helma Wennemers,et al.Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,13127-13131. Jaiwook Park,et al.Adv.Synth.Catal.2017,359,1503-1507.BenjaminList,et al.Nature 2008,452, 453-455.Benjamin List,etal.Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,609-611.Paolo Melchiorre,et al.Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,8700-8702.)的方法制备。
本发明中，所述原料醛类化合物(2)的结构如下：
其中，R2为H、烷基、烯基、芳基；优选地，R2为H、C1-6烷基、C1-6烯基、给电子基取代苯环、拉电子基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯、吡啶；其中，所述给电子基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述拉电子基包括三氟甲基、硝基、氰基、卤素；进一步优选地，R2为 H、甲基、乙基、苄基、烯丙基、-CH2SMe、苯基、氯代苯基。
本发明还提供了一种“两步一锅串联”合成手性1,2-二氢吡啶类化合物(6)的方法，包括以下步骤：
步骤(1)：在溶剂中，以手性醛类化合物(3)为原料，与叶立德化合物(4)发生Wittig 反应，生成中间体(5)；
步骤(2)：在溶剂中，中间体(5)再在催化剂催化下发生分子内关环反应，得到目标手性1,2-二氢吡啶类化合物(6)；
所述合成反应如以下反应式(II)所示：
其中，各基团的定义同上式(6)所示。
具体包括以下步骤：在反应瓶中，依次加入手性醛类化合物原料(3)、叶立德化合物(4)、溶剂2，然后在温度2为25-200℃下搅拌至TLC显示Wittig反应完成。随后在氮气保护下，室温下加入催化剂C2(x mol％)，最后在溶剂3下，温度3为25-100℃下搅拌至TLC显示关环反应完成。通过柱层析分离得到目标产物，并通过手性HPLC测定产物的对映体过量值，所述合成反应如以下反应式(II')所示：
步骤(1)中，所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯乙烷，乙醚、1,4-二氧六环、二甲苯、DMF、DMSO、1,1,2,2,-四氯乙烷、甲基叔丁基醚、正丁醚等中的一种或多种；优选地，为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯。
步骤(1)中，所述溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)手性醛类化合物(3)对应使用的量为0.1至50mL；优选地，为4mL。
步骤(1)中，所述手性醛类化合物(3)与叶立德化合物的摩尔比为1：1-20；优选地，为1：1。
步骤(1)中，所述Wittig反应的温度为25-200℃；优选地，为80℃。
步骤(1)中，所述Wittig反应的时间为1-24h；优选地，为15h。
步骤(2)中，所述催化剂选自四氯化硅、三氯硅烷、氯化氢、四氯化钛、对甲苯磺酸、乙酸、水、硫酸等中的一种或多种；优选地，为四氯化硅、三氯硅烷、氯化氢等。
步骤(2)中，所述催化剂的用量为每毫摩尔(mmol)手性醛类化合物(3)对应使用的量为5-80mol％；优选地，为30mol％。
步骤(2)中，所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯乙烷，乙醚、1,4-二氧六环、二甲苯、DMF、DMSO、1,1,2,2,-四氯乙烷、甲基叔丁基醚、正丁醚等中的一种或多种；优选地，为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯。
步骤(2)中，所述溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)手性醛类化合物(3)对应使用的量为0.1至50mL；优选地，为4mL。
步骤(2)中，所述关环反应的温度为25-100℃；优选地，为40℃。
步骤(2)中，所述关环反应的时间为0.5-12h；优选地，为5h。
其中，本发明方法中涉及到的两个步骤中的溶剂可以相同或不同。
其中，本发明方法中涉及到的两个步骤中的反应温度可以相同或不同，控制在0-200℃。
本发明中，所述原料手性醛类化合物(3)为不同取代基的手性醛：
R1为芳基、烷基或酯基；优选地，R1为给电子基取代苯环、拉电子基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、C1-6烷基或酯基，其中，所述给电子基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述拉电子基包括三氟甲基、硝基、氰基、卤素；进一步优选地，R1为苄基、甲基、乙基、甲酯、乙酯、甲氧基取代苯环、甲基取代苯环、溴代苯环、氯代苯环、氟代苯环、三氟甲基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯和吡啶。
R2为H、烷基、烯基或芳基；优选地，R2为H、C1-6烷基、C1-6烯基、给电子基取代苯环、拉电子基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯和吡啶，其中，所述给电子基包括C1-6烷基、 C1-6烷氧基，所述拉电子基包括三氟甲基、硝基、氰基、卤素；进一步优选地，R2为H、甲基、乙基、苄基、烯丙基、-CH2SMe、苯基、氯代苯基。
R3与R1不同，可为H、烷基、芳基或酯基；R3和R1可为开链或环状取代基；优选地， R3为H、C1-6烷基、给电子基取代苯环、拉电子基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯、吡啶或酯基；其中，所述给电子基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述拉电子基包括三氟甲基、硝基、氰基、卤素；进一步优选地，为苄基、甲基、乙基、甲酯、乙酯、甲氧基取代苯环、甲基取代苯环、溴代苯环、氯代苯环、氟代苯环、三氟甲基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯和吡啶。
R4为Boc、Cbz、Fmoc、TBS、THP、Bn、甲酰基或乙酰基等保护基团；优选地，R4为 Boc或Cbz。
与R1、R2相邻的两个手性中心可以相同，也可以不同；可以为R构型，也可以为S构型。
本发明中，所使用的手性醛类化合物(3)可以按照参考文献(Benjamin List,etal. Nature 2008,452,453-455.Benjamin List,et al.Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,609–611.Paolo Melchiorre,et al.Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,8700–8702.L.Deiana,et al.Tetrahedron Letters 2010,51,234–237)的方法制备。
本发明中，所述叶立德化合物(4)为单取代叶立德化合物，结构如下：
R5为H、烷基或芳基；优选地，R5为H、C1-6烷基、给电子基取代苯环、拉电子基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯和吡啶，其中，所述给电子基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述拉电子基包括三氟甲基、硝基、氰基、卤素；进一步优选地，R5为H、甲基、乙基、正丙基。
本发明还提供了一种“一锅串联”合成多取代吡啶化合物(8)和3位羟基取代的多取代吡啶类化合物(10)的方法，该方法如下反应式(III)所示，包括以下步骤：
以手性醛类化合物(3')为原料，首先与叶立德化合物(4)发生Wittig反应，然后在催化剂C2催化下发生分子内关环反应，得到手性1,2-二氢吡啶类化合物(6')，无需后处理，含有化合物(6')的粗反应物直接在试剂A作用下脱除保护基R4，随后调节pH值，再经氧化芳构化可合成多取代吡啶化合物(8)或3位羟基取代的多取代吡啶类化合物(10)。
其中，各基团的定义同上式(6)所示。
具体包括以下步骤：在反应瓶中，依次加入手性醛类化合物原料(3')、叶立德化合物(4)、溶剂2，然后在温度2为25-200℃下搅拌至TLC显示Wittig反应完成。随后在氮气保护下，室温下加入催化剂C2(x mol％)，最后在溶剂3下，温度3为25-100℃下搅拌至TLC显示关环反应完成。无需后处理，向体系中加入试剂A，温度4为25-100℃下脱除保护基R4；再通过布朗斯特酸或碱的作用下调节体系pH值(pH试纸监测)。当调节pH小于6时得到中间体(7)，后在溶剂3中，氧化剂B作用下，在温度5为0-100℃下得到多取代吡啶(8)；当调节pH大于8时得到中间体(9)，后在溶剂3中，氧气氛围下，在温度6为25-100℃下得到3位羟基取代的多取代吡啶(10)。产物经柱层析分离提纯。
本发明中，所述R1为芳基、烷基或酯基；优选地，所述R1为C1-6烷基、酯基、给电子基取代苯环、拉电子基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯、吡啶，其中，所述给电子基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述拉电子基包括三氟甲基、硝基、氰基、卤素；进一步优选地， R1为苄基、甲基、乙基、甲酯、乙酯、甲氧基取代苯环、甲基取代苯环、溴代苯环、氯代苯环、氟代苯环、三氟甲基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯和吡啶。
本发明中，所述R2为H、烷基、烯基或芳基；优选地，R2为H、C1-6烷基、C1-6烯基、给电子基取代苯环、拉电子基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯和吡啶，其中，所述给电子基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述拉电子基包括三氟甲基、硝基、氰基、卤素；进一步优选地，R2为H、甲基、乙基、苄基、烯丙基、-CH2SMe、苯基、氯代苯基。
本发明中，所述R5为H、烷基或芳基；优选地，R5为H、C1-6烷基、给电子基取代苯环、拉电子基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯和吡啶，其中，所述给电子基包括C1-6烷基、 C1-6烷氧基，所述拉电子基包括三氟甲基、硝基、氰基、卤素；进一步优选地，R5为H、甲基、乙基、正丙基。
本发明中，所述R4为Boc、Cbz、Fmoc、TBS、THP、Bn、甲酰基或乙酰基等保护基团；优选地，所述R4为Boc或Cbz。
本发明中，所述醛类化合物(3)两个手性中心可以相同或不同，分别为R或S构型，也可以为其外消旋体。
本发明中，所述Wittig反应中溶剂2为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯乙烷，乙醚、1,4-二氧六环、二甲苯、DMF、DMSO、1,1,2,2,-四氯乙烷、甲基叔丁基醚、正丁醚等中的一种或多种；优选地，为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯。
本发明中，所述Wittig反应溶剂2的用量为每毫摩尔(mmol)手性醛类化合物(3)对应使用的量为0.1至50mL；优选地，为4mL。
本发明中，所述Wittig反应的温度2为25-200℃；优选地，为80℃。
本发明中，所述Wittig反应的时间为1-24h；优选地，为15h。
本发明中，所述关环反应催化剂C2为四氯化硅、三氯硅烷、氯化氢、四氯化钛、对甲苯磺酸、乙酸、硫酸、水等中的一种或多种；优选地，为四氯化硅、三氯硅烷、氯化氢等。
本发明中，所述催化剂C2的用量为每毫摩尔(mmol)手性醛类化合物对应使用的量为 5-200mol％；优选地，为60-100mol％。
本发明中，所述关环反应溶剂3为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯乙烷，乙醚、1,4-二氧六环、二甲苯、DMF、DMSO、1,1,2,2,-四氯乙烷、甲基叔丁基醚、正丁醚等中的一种或多种；优选地，为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯。
本发明中，所述关环反应溶剂3的用量为每毫摩尔(mmol)手性醛类化合物(3)对应使用的量为0.1至50mL；优选地，为4mL。
本发明中，所述关环反应的温度3为25-100℃；优选地，为40℃。
本发明中，所述关环反应的时间为0.5-12h；优选地，为5h。
本发明中，所述试剂A根据保护基R4的种类，可选自甲醇、乙醇、对甲苯磺酸、三氟乙酸、HCl、Pd/C、哌啶或二乙胺、乙酸、水等中的一种或多种；优选地，当所述R4为Boc，且催化剂C2为四氯化硅、三氯硅烷时，所述试剂A为甲醇或乙醇。
本发明中，所述试剂A的用量为每毫摩尔(mmol)手性醛类化合物对应使用的量为20-500 mol％；优选地，100mol％。
本发明中，所述pH值的调节，可通过向体系内加入布朗斯特酸或布朗斯特碱来实现；优选地，当所述R4为Boc，且催化剂C2为四氯化硅、三氯硅烷，试剂A为甲醇或乙醇时，由于体系为酸性条件，所以可通过向体系内加入饱和碳酸钠溶液或饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH值。
本发明中，所述温度4为25-100℃；优选地，为60℃。
本发明中，所述氧化剂B为氧气、DDQ、碘单质、TEMPO、双氧水等中的一种或多种；优选地，所述氧化剂B为氧气、DDQ。
本发明中，所述氧化剂B的用量为每毫摩尔(mmol)手性醛类化合物对应使用的量为 50-500mol％；优选地，为100mol％。
本发明中，所述温度5为0-100℃；优选地，为25℃。
本发明中，所述温度6为25-100℃；优选地，为25℃。
其中，溶剂2可以与溶剂3相同或不同。
其中，温度2、温度3、温度4、温度5和温度6可以完全或部分相同，或者完全不同，控制在0-200℃。
本发明中，Wittig反应的副产物三苯基氧膦对后续关环反应有一定的促进作用，产率较没有使用三苯基氧膦时更高。并且，通过本发明中的方法可以以简单易得的原料，同时分别合成一系列手性多取代1,2-二氢吡啶、多取代吡啶、多取代羟基吡啶、手性多取代哌啶等重要含氮杂环化合物。
本发明提供的一类手性1,2-二氢吡啶类化合物具有很高的实用价值。
本发明还提供了所述手性1,2-二氢吡啶类化合物在制备顺式手性多取代哌啶类化合物中的应用。
例如：本发明所述提供的手性1,2二氢吡啶类化合物(6')可应用于顺式手性多取代哌啶类化合物(11)的合成，如式(IV)所示：
具体包括以下步骤：在反应瓶中加入手性1,2二氢吡啶类化合物(6')、溶剂4和催化剂 C3再将反应体系置换为氢气氛围，在温度7为0-80℃下搅拌至TLC显示反应完全。
其中，R1为芳基、烷基或酯基；R2为H、烷基、烯基或芳基；R4为Boc、Cbz、Fmoc、 TBS、THP、Bn或酰基；R5为H、烷基或芳基。另外，与R1相连的手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型。
优选地，
R1为给电子基取代苯环、拉电子基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、C1-6烷基或酯基；R2为H、C1-6烷基、C1-6烯基、给电子基取代苯环、拉电子基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯、吡啶；R4为Boc或Cbz；R5为H、给电子基取代苯环、拉电子基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、C1-6烷基；
其中，所述给电子基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述拉电子基包括三氟甲基、硝基、氰基、卤素。
进一步优选地，
R1为氯代苯基、溴代苯基、氟代苯基、甲基取代苯基、三氟甲基取代苯基、萘基、噻吩、呋喃、乙酯基、甲酯基；R2为H、甲基、乙基、苄基、烯丙基、-CH2SMe、苯基、氯代苯基； R4为Boc或Cbz；R5为H、甲基、乙基、正丙基。
其中，所述催化剂C3为Pd/C、二氧化铂、铑或镍等中的一种或多种；优选地，为Pd/C、二氧化铂。
其中，所述催化剂C3的用量为所用化合物(6')质量的10-50％；优选地，为10％。
其中，所述溶剂4为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃或1,2-二氯乙烷等中的一种或多种；优选地，为甲醇、乙醇或甲苯。
其中，所述溶剂4的用量为每毫摩尔手性1,2-二氢吡啶化合物对应使用的量为1mL至 50mL；优选地，为10mL。
其中，所述氢气的压力为z atm，其中z为1-10之间的数值；优选地，z为1。
本发明的方法具有以下几方面的显著特点：
1)“一锅串联”合成，条件温和，操作简单方便，避免了中间体的分离纯化；
2)反应手性原料易得；
3)底物的适用范围广，对一系列的产物都可以取得很高的产率；
4)产物手性1,2-二氢吡啶类化合物ee值优秀，均在90％以上；
5)产物手性1,2-二氢吡啶类化合物可以进一步高效转化为结构多样的多取代吡啶和手性多取代哌啶等具有高附加值的含氮杂环化合物。
附图说明
图1为多取代吡啶在药物研发中的应用路线图。
具体实施方式
结合以下实施例进一步详细地说明本发明，以下实施例显示了本发明的不同方面，但本发明的保护内容不仅局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括不对称合成的操作和反应条件及产物。对映选择性(ee值)由HPLC测定。非对应选择性由粗反应混合物的1HNMR测定。
实施例1
氮气保护下，在25mL的Schlenk管中加入亚胺1a(410mg,2.0mmol)、丙醛2a(348mg,6mmol)和干燥重蒸的乙腈(15mL)，然后在0℃下搅拌12h，有白色固体析出，旋转蒸发除去乙腈和过量的丙醛2a。将白色固体粗中间体转移至10mL的Schlenk封管中，加入干燥重蒸的乙酸乙酯(6mL)、叶立德4a(636mg,2mmol)，80℃下搅拌12h。恢复室温，氮气保护下加入SiCl4(72μL,0.6mmol)，在40℃下反应5h。体系恢复至室温，将反应液缓慢滴加入0℃饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚/乙醚＝20：1)。得到无色油状化合物6a，285mg，产率50％。[α]D 20＝-533.5(c＝1.00,CHCl3)；>99％ee。(ChiralcelAD-H柱，99.5:0.5正己烷：异丙醇)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38-7.27(m,5H),5.85(d,J＝4.8Hz,1H),5.63(s,1H), 5.34(d,J＝5.2Hz,1H),1.98(s,3H),1.81(s,3H),1.53(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 153.91,139.53,132.11,131.76,128.30,127.64,127.56,118.95,112.04,81.23,59.10,28.44,21.87, 20.87；IR(ATR):2974,1693,1607,1454,1367,1329,1255,1223cm-1；GC-MS(EI):285(M+,15), 229(12),214(10),184(28),170(12),152(64),108(100),57(72)；HRMS(EI):Exact mass calcd for C18H23NO2[M]+:285.1729,Found:285.1732.
实施例2
氮气保护下，在25mL的Schlenk管中加入亚胺1a(410mg,2.0mmol)、丙醛2a(348mg,6mmol)和干燥重蒸的乙腈(15mL)，然后在0℃下搅拌12h，有白色固体析出，旋转蒸发除去乙腈和过量的丙醛2a。将白色固体粗中间体转移至10mL的Schlenk封管中，加入干燥重蒸的二氯甲烷(6mL)、叶立德4b(664mg,2mmol)，80℃下搅拌12h。恢复室温，氮气保护下加入SiCl4(48μL,0.4mmol)，在40℃下反应8h。体系恢复至室温，将反应液缓慢滴加入0℃饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚/乙醚＝20：1)。得到无色油状化合物6b，269mg，产率45％。[α]D 20＝-395.2(c＝1.15,CHCl3)；>99％ee。(Chiralcel AD-H柱，99.5:0.5正己烷：异丙醇)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36-7.22(m,5H),5.90(d,J＝5.2Hz,1H),5.70(s,1H), 5.41(d,J＝5.2Hz,1H),2.65-2.60(m,1H),2.18-2.08(m,1H),1.81(s,3H),1.53(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ153.92,138.47,137.39,132.28,128.16,128.11,127.68,119.34,111.68, 81.16,58.72,28.48,27.38,20.78,12.11；IR(ATR):2972,1689,1604,1454,1390,1366,1326, 1159cm-1；GC-MS(EI):299(M+,16),243(82),214(15),196(9),166(69),122(100),57(69)； HRMS(EI):Exact mass calcd for C18H23NO2[M]+:285.1729,Found:285.1732.
实施例3
氮气保护下，在25mL的Schlenk管中加入亚胺1a(422mg,2.0mmol)、丙醛2a(348mg,6mmol)和干燥重蒸的乙腈(15mL)，然后在0℃下搅拌12h，有白色固体析出，旋转蒸发除去乙腈和过量的丙醛2a。将白色固体粗中间体转移至10mL的Schlenk封管中，加入干燥重蒸的乙酸乙酯(6mL)、叶立德4a(636mg,2mmol)，90℃下搅拌12h。恢复室温，氮气保护下加入SiCl4(72μL,0.6mmol),在30℃下反应5h。体系恢复至室温，将反应液缓慢滴加入0℃饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚/乙醚＝20：1)。得到无色油状化合物6c，273mg，产率47％。[α]D 20＝-544.4(c＝1.00,CHCl3)；98％ee。(ChiralcelAD-H柱，99.5:0.5正己烷：异丙醇)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.36(dd,J＝4.8,0.8Hz 1H),6.91(dd,J＝4.8,3.6Hz,1H), 5.84(s,1H),5.78(d,J＝5.2Hz,1H),5.36(d,J＝5.2Hz,1H),2.03(s,3H),1.85(s,3H),1.54(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ153.22,142.80,131.88,131.50,126.21,125.40,125.09,118.86,111.56,81.52,55.18,28.40,21.78,20.48；IR(ATR):2975,1694,1607,1366,1328,1225, 1158,700cm-1；GC-MS(EI):291(M+,18),235(100),220(43),190(51),176(42),108(54),57 (90)；HRMS(EI):Exact mass calcd for C16H21NO2S[M]+:291.1293,Found:291.1287.
实施例4
氮气保护下，在10mL的Schlenk封管中加入手性醛3a(131mg,0.5mmol)、叶立德4a(159 mg,0.5mmol)和干燥重蒸的乙酸乙酯(2mL)，然后在80℃下搅拌12h。接着体系冷却至室温，氮气保护下加入SiCl4(18μL,0.15mmol),在40℃下反应5h。体系恢复至室温，将反应液缓慢滴加入0℃饱和碳酸氢钠溶液(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯萃取(2×10mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚/乙醚＝20：1)。得到无色油状化合物 6a，108mg，产率76％。[α]D 20＝-533.5(c＝1.00,CHCl3)；>99％ee。(ChiralcelAD-H柱，99.5:0.5正己烷：异丙醇)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.38-7.27(m,5H),5.85(d,J＝4.8Hz,1H),5.63(s,1H),5.34(d,J＝5.2Hz,1H),1.98(s,3H),1.81(s,3H),1.53(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ153.91,139.53,132.11,131.76,128.30,127.64,127.56,118.95,112.04,81.23,59.10, 28.44,21.87,20.87；IR(ATR):2974,1693,1607,1454,1367,1329,1255,1223cm-1；GC-MS(EI): 285(M+,15),229(12),214(10),184(28),170(12),152(64),108(100),57(72)；HRMS(EI): Exact mass calcd for C18H23NO2[M]+:285.1729,Found:285.1732.
实施例5
氮气保护下，在10mL的Schlenk封管中加入手性醛3a(131mg,0.5mmol)、叶立德4b(166 mg,0.5mmol)和干燥重蒸的二氯甲烷(2mL)，然后在70℃下搅拌12h。接着体系冷却至室温，氮气保护下加入SiCl4(12μL,0.10mmol),在30℃下反应10h。体系恢复至室温，将反应液缓慢滴加入0℃饱和碳酸氢钠溶液(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯萃取(2×10mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚/乙醚＝20：1)。得到无色油状化合物6b，86mg，产率57％。[α]D 20＝-395.2(c＝1.15,CHCl3)；>99％ee。(ChiralcelAD-H柱，99.5:0.5正己烷：异丙醇)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.36-7.22(m,5H),5.90(d,J＝5.2Hz,1H),5.70(s,1H),5.41(d,J＝5.2Hz,1H),2.65-2.60(m,1H),2.18-2.08(m,1H),1.81(s,3H),1.53(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ153.92,138.47,137.39,132.28,128.16,128.11,127.68,119.34, 111.68,81.16,58.72,28.48,27.38,20.78,12.11；IR(ATR):2972,1689,1604,1454,1390,1366, 1326,1159cm-1；GC-MS(EI):299(M+,16),243(82),214(15),196(9),166(69),122(100),57 (69)；HRMS(EI):Exact mass calcd for C18H23NO2[M]+:285.1729,Found:285.1732.
实施例6
氮气保护下，在10mL的Schlenk封管中加入手性醛3b(135mg,0.5mmol)、叶立德4a(159 mg,0.5mmol)和干燥重蒸的乙酸乙酯(4mL)，然后在80℃下搅拌12h。接着体系冷却至室温，氮气保护下加入SiCl4(18μL,0.15mmol),在40℃下反应5h。体系恢复至室温，将反应液缓慢滴加入0℃饱和碳酸氢钠溶液(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯萃取(2×10mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚/乙醚＝20：1)。得到黄色油状化合物 6c，108mg，产率66％。[α]D 20＝-544.4(c＝1.00,CHCl3)；98％ee。(Chiralcel AD-H柱，99.5:0.5正己烷：异丙醇)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36(dd,J＝4.8,0.8Hz 1H),6.91(dd,J＝4.8,3.6Hz,1H),5.84(s,1H),5.78(d,J＝5.2Hz,1H),5.36(d,J＝5.2Hz,1H),2.03(s,3H),1.85(s, 3H),1.54(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ153.22,142.80,131.88,131.50,126.21,125.40, 125.09,118.86,111.56,81.52,55.18,28.40,21.78,20.48；IR(ATR):2975,1694,1607,1366,1328, 1225,1158,700cm-1；GC-MS(EI):291(M+,18),235(100),220(43),190(51),176(42),108(54), 57(90)；HRMS(EI):Exact mass calcd for C16H21NO2S[M]+:291.1293,Found:291.1287.
实施例7
氮气保护下，在10mL的Schlenk封管中加入手性醛3c(125mg,0.5mmol)、叶立德4a(159 mg,0.5mmol)和干燥重蒸的乙酸乙酯(2mL)，然后在80℃下搅拌12h。接着体系冷却至室温，氮气保护下加入SiCl4(18μL,0.15mmol),在40℃下反应5h。体系恢复至室温，将反应液缓慢滴加入0℃饱和碳酸氢钠溶液(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯萃取(2×10mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚/乙醚＝20：1)。得到无色油状化合物 6d，108mg，产率63％。[α]D 20＝-635.4(c＝1.10,CHCl3)；98％ee。(ChiralcelAD-H柱，99.5:0.5正己烷：异丙醇)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37-7.22(m,5H),6.08-6.05(AB,J＝8.0,5.2Hz,1H),5.90-5.84(m,2H),5.38(d,J＝5.2Hz,1H),2.07(s,3H),1.53(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ153.90,140.88,135.22,128.30,127.45,126.80,123.06,122.35,111.84,81.47, 54.43,28.44,22.33；IR(ATR):2975,1694,1476,1454,1380,1332,1166,1103cm-1；HRMS(ESI): Exact mass calcd for C17H21NNaO2[M+Na]+:294.1461；found:294.1464.
实施例8
氮气保护下，在10mL的Schlenk封管中加入手性醛3d(170mg,0.5mmol)、叶立德4a(159 mg,0.5mmol)和干燥重蒸的乙酸乙酯(2mL)，然后在80℃下搅拌12h。接着体系冷却至室温，氮气保护下加入SiCl4(18μL,0.15mmol),在40℃下反应5h。体系恢复至室温，将反应液缓慢滴加入0℃饱和碳酸氢钠溶液(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯萃取(2×10mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚/乙醚＝20：1)。得到无色油状化合物 6e，157mg，产率87％。[α]D 20＝-262.9(c＝1.00,CHCl3)；99％ee。(Chiralcel AD-H柱，99.5:0.5正己烷：异丙醇)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38-7.15(m,10H),5.78(s,1H),5.63(s,1H),5.38(d,J＝5.2Hz,1H),3.38(AB,J＝15.6Hz,2H),1.98(s,3H),1.41(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ153.48,139.49,138.95,134.92,133.23,129.26,128.50,128.41,127.80,127.74, 126.41,119.95,112.16,81.16,57.40,40.76,28.32,21.52；IR(ATR):2974,1702,1604,1454,1334, 1158,762,699cm-1；GC-MS(EI):361(M+,13),305(85),260(22),228(58),214(32),184(32), 170(16),91(39),57(45)；HRMS(EI):Exact mass calcd for C24H27NO2[M]+:361.2042,Found: 361.2050.
实施例9
氮气保护下，在10mL的Schlenk封管中加入手性醛3e(163mg,0.5mmol)、叶立德4a(159 mg,0.5mmol)和干燥重蒸的乙酸乙酯(2mL)，然后在80℃下搅拌12h。接着体系冷却至室温，氮气保护下加入SiCl4(18μL,0.15mmol),在40℃下反应8h。体系恢复至室温，将反应液缓慢滴加入0℃饱和碳酸氢钠溶液(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯萃取(2×10mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚/乙醚＝20：1)。得到无色油状化合物 6f，174mg，产率76％。[α]D 20＝-217.9(c＝0.28,CHCl3)；96％ee。(ChiralcelAD-H柱，99.5:0.5正己烷：异丙醇)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,J＝7.6Hz,2H),7.38(d,J＝6.4Hz,2H),7.31-7.18(m,6H),6.60(d,J＝5.6Hz,1H),6.48(s,1H),5.57(d,J＝5.6Hz,1H),2.05(s,3H), 1.56(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ153.85,139.77,138.37,134.94,131.99,128.79, 128.30,127.68,127.58,127.31,125.22,119.94,113.29,81.82,56.02,28.56,22.03；IR(ATR):2975, 1694,1367,1335,1221,1160,1107,694cm-1；GC-MS(EI):347(M+,10),291(76),244(60),214 (47),202(10),170(100),128(8),57(51)；HRMS(EI):Exactmass calcd for C25H30NO2[M]+: 347.1885,Found:347.1883.
实施例10
氮气保护下，在10mL的Schlenk封管中加入手性醛3f(138mg,0.5mmol)、叶立德4a(159 mg,0.5mmol)和干燥重蒸的乙酸乙酯(2mL)，然后在80℃下搅拌12h。接着体系冷却至室温，氮气保护下加入SiCl4(18μL,0.15mmol),在40℃下反应8h。体系恢复至室温，将反应液缓慢滴加入0℃饱和碳酸氢钠溶液(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯萃取(2×10mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚/乙醚＝20：1)。得到无色油状化合物 6g，100mg，产率67％。[α]D 20＝-422.4(c＝1.00,CHCl3)；95％ee。(ChiralcelAD-H柱，99.5:0.5正己烷：异丙醇)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.40-7.31(m,5H),5.87(d,J＝5.0Hz,1H),5.41(d,J＝5.5Hz,1H),2.24(s,3H),2.10(s,3H),1.90(s,3H),1.63(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ155.31,144.25,134.45,130.23,129.10,128.56,128.12,120.21,115.33,84.19,60.40, 30.24,22.83,21.98,21.18；IR(ATR):2934,1736,1687,1478,1410,1235,1228,873cm-1；GC-MS (EI):299(M+,10),241(9),253(10),182(14),164(15),152(64),108(89),57(42)；HRMS(EI): Exact mass calcd for C19H25NO2[M]+:299.1886,Found:299.1881.
实施例11
氮气保护下，在10mL的Schlenk封管中加入手性醛3g(152mg,0.5mmol)、叶立德4a(159 mg,0.5mmol)和干燥重蒸的乙酸乙酯(2mL)，然后在80℃下搅拌12h。接着体系冷却至室温，氮气保护下加入SiCl4(18μL,0.15mmol),在40℃下反应4h。体系恢复至室温，将反应液缓慢滴加入0℃饱和碳酸氢钠溶液(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯萃取(2×10mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)。得到无色油状化合物6h，97mg，产率60％。[α]D 20＝-125.4(c＝1.00,CHCl3)；97％ee。(Chiralcel AD-H柱， 95:5正己烷：异丙醇)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.19(m,4H),6.09(d,J＝5.5Hz,1H), 5.94(t,J＝5.0Hz,1H),5.30(d,J＝5.5Hz,1H),3.50(s,3H),1.94(s,3H),1.58(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.23,155.29,144.75,134.45,132.23,129.88,128.56,127.98,123.82, 122.32,120.21,115.33,80.19,60.40,38.24,23.76,20.87；IR(ATR):2897,1725,1543,1279,1067, 873,745cm-1；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C19H25NO2[M]+:326.1268,Found:226.1270.
实施例12
氮气保护下，在10mL的Schlenk封管中加入手性醛3a(131mg,0.5mmol)、叶立德4a(159 mg,0.5mmol)和干燥重蒸的乙酸乙酯(2mL)，然后在80℃下搅拌12h。接着体系冷却至室温，氮气保护下加入SiCl4(36μL,0.3mmol),在40℃下反应4h。体系恢复至室温，氮气保护下加入甲醇(1mL)，然后在60℃下反应1h，至Boc脱除。将体系置换成氧气氛围，在室温下反应10h。后处理向反应液中加入乙酸乙酯(8mL)和水(10mL)萃取，再用水萃取(2×5mL)，合并水相，并用饱和碳酸钠溶液将PH调至碱性，乙酸乙酯萃取(3×8mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚/乙醚＝20：1)。得到无色油状化合物8a，42mg，产率46％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.50-7.34(m,6H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H), 2.57(s,3H),2.28(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ158.07,155.45,141.01,138.79,129.01, 128.22,127.77,127.49,121.73,24.29,19.62.
实施例13
氮气保护下，在10mL的Schlenk封管中加入手性醛3e(163mg,0.5mmol)、叶立德4a(159 mg,0.5mmol)和干燥重蒸的乙酸乙酯(2mL)，然后在80℃下搅拌15h。接着体系冷却至室温，氮气保护下加入SiCl4(36μL,0.3mmol),在40℃下反应4h。体系恢复至室温，氮气保护下加入甲醇(1mL)，然后在60℃下反应1h，至Boc脱除。向体系加入DDQ(113mg,0.5 mmol)，在室温下反应2h。后处理向反应液中加入乙酸乙酯(8mL)和水(10mL)萃取，再用水萃取(2×5mL)，合并水相，并用饱和碳酸钠溶液将PH调至碱性，乙酸乙酯萃取(3×8 mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚/乙醚＝20：1)。得到无色油状化合物8b，49mg，产率40％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.32 (m,1H),7.23-7.12(m,10H),2.65(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ157.18,156.55,140.48, 140.11,138.34,133.14,129.99,129.67,128.27,127.96,127.65,126.96,121.79,24.53.
实施例14
氮气保护下，在10mL的Schlenk封管中加入手性醛3h(125mg,0.5mmol)、叶立德4a(159 mg,0.5mmol)和干燥重蒸的乙酸乙酯(2mL)，然后在80℃下搅拌12h。接着体系冷却至室温，氮气保护下加入SiCl4(36μL,0.3mmol),在40℃下反应4h。体系恢复至室温，氮气保护下加入甲醇(1mL)，然后在60℃下反应1h，至Boc脱除。将体系置换成氧气氛围，在室温下反应10h。后处理向反应液中加入乙酸乙酯(8mL)和水(10mL)萃取，再用水萃取(2×5mL)，合并水相，并用饱和碳酸钠溶液将PH调至碱性，乙酸乙酯萃取(3×8mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚/乙醚＝20：1)。得到无色油状化合物8c，34mg，产率41％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.03-7.95(m,2H),7.64(s,1H),7.53(d, J＝7.5Hz,1H),7.51-7.45(m,2H),7.44-7.38(m,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,1H),2.65(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ158.3,156.9,139.8,136.8,128.6,127.0,121.6,117.6,24.7.
实施例15
氮气保护下，在10mL的Schlenk封管中加入手性醛3d(170mg,0.5mmol)、叶立德4a(159 mg,0.5mmol)和干燥重蒸的乙酸乙酯(2mL)，然后在80℃下搅拌15h。接着体系冷却至室温，氮气保护下加入SiCl4(36μL,0.3mmol),在40℃下反应4h。体系恢复至室温，氮气保护下加入甲醇(1mL)，然后在60℃下反应1h，至Boc脱除。将体系置换成氧气氛围，在室温下反应10h。后处理向反应液中加入乙酸乙酯(8mL)和水(10mL)萃取，再用水萃取(2×5mL)，合并水相，并用饱和碳酸钠溶液将PH调至碱性，乙酸乙酯萃取(3×8mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚/乙醚＝20：1)。得到无色油状化合物8d，61mg，产率47％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.44-7.36(m,6H),7.24-6.99(m,6H),3.96 (s,2H),2.58(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ158.49,155.98,140.76,140.70,138.70, 130.68,129.04,128.89,128.53,128.30,127.92,126.19,122.08,38.14,24.39；IR(ATR):3026, 1451,1439,1057,722,726,697cm-1；GC-MS(EI):259(M+,57),258(100),244(6),243(8),182 (5),128(6),77(3)；HRMS(EI):Exact mass calcd for C19H17N[M]+:259.1361,Found:259.1357.
实施例16
氮气保护下，在10mL的Schlenk封管中加入手性醛3a(131mg,0.5mmol)、叶立德4a(159mg,0.5mmol)和干燥重蒸的乙酸乙酯(2mL)，然后在80℃下搅拌12h。接着体系冷却至室温，氮气保护下加入SiCl4(36μL,0.3mmol),在40℃下反应4h。体系恢复至室温，氮气保护下加入甲醇(1mL)，然后在60℃下反应1h，至Boc脱除。再在氮气保护下加入饱和碳酸钠溶液(4mL)，室温搅拌1h。再将体系置换成氧气氛围，在室温下反应10h。最后加入乙酸乙酯萃取(3×8mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚/丙酮＝5：1)。得到到白色固体化合物10a，45mg，产率45％。1H NMR(400MHz,Acetone-D6): δ8.78(s,1H),7.28-7.16(m,10H),2.50(s,3H)；13C NMR(125MHz,d6-Acetone):δ150.11, 148.76,143.30,141.31,129.21,128.75,127.69,126.90,123.50,18.97,18.18；IR(ATR):2921, 1581,1474,1444,1353,1229,1177,1140cm-1；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C13H14ON [M+H]+:200.1065；found:200.1070.
实施例17
氮气保护下，在10mL的Schlenk封管中加入手性醛3e(163mg,0.5mmol)、叶立德4a(159 mg,0.5mmol)和干燥重蒸的乙酸乙酯(2mL)，然后在80℃下搅拌15h。接着体系冷却至室温，氮气保护下加入SiCl4(36μL,0.3mmol),在40℃下反应4h。体系恢复至室温，氮气保护下加入甲醇(1mL)，然后在60℃下反应1h，至Boc脱除。再在氮气保护下加入饱和碳酸钠溶液(4mL)，室温搅拌1h。再将体系置换成氧气氛围，在室温下反应10h。最后加入乙酸乙酯萃取(3×8mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚/丙酮＝5： 1)。得到到白色固体化合物10b，52mg，产率40％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.78(s,1H), 7.30-7.16(m,11H),2.50(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ151.18,148.21,146.14,141.82, 141.39,135.40,130.91,130.48,129.24,128.39,127.93,127.67,124.30,19.39.IR(ATR):1587,1444,1402,1325,1230,1178,750,727cm-1；GC-MS(EI):261(M+,40),260(55),213(54),212(100),211(36),157(24),44(82)；HRMS(EI):Exact mass calcd for C18H15ON[M+H]+:261.1154； found:261.1157.
实施例18
氮气保护下，在10mL的Schlenk封管中加入手性醛3h(125mg,0.5mmol)、叶立德4a(159mg,0.5mmol)和干燥重蒸的乙酸乙酯(2mL)，然后在80℃下搅拌12h。接着体系冷却至室温，氮气保护下加入SiCl4(36μL,0.3mmol),在40℃下反应4h。体系恢复至室温，氮气保护下加入甲醇(1mL)，然后在60℃下反应1h，至Boc脱除。再在氮气保护下加入饱和碳酸钠溶液(4mL)，室温搅拌1h。再将体系置换成氧气氛围，在室温下反应10h。最后加入乙酸乙酯萃取(3×8mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚/丙酮＝5：1)。得到到白色固体化合物10c，38mg，产率41％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.49-7.30(d,2H),7.39-7.29(m,4H),6,98-6.86(m,2H),6.28-6.24(d,J＝15.6Hz,1H),2.32(s, 3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ151.2,146.4,146.1,139.4,129.0,128.0,126.1,122.2,118.9, 19.9.
实施例19
氮气保护下，在10mL的Schlenk封管中加入手性醛3d(138mg,0.5mmol)、叶立德4a(159mg,0.5mmol)和干燥重蒸的乙酸乙酯(2mL)，然后在80℃下搅拌12h。接着体系冷却至室温，氮气保护下加入SiCl4(36μL,0.3mmol),在40℃下反应4h。体系恢复至室温，氮气保护下加入甲醇(1mL)，然后在60℃下反应1h，至Boc脱除。再在氮气保护下加入饱和碳酸钠溶液(4mL)，室温搅拌1h。再将体系置换成氧气氛围，在室温下反应10h。最后加入乙酸乙酯萃取(3×8mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥。柱层析，淋洗剂(石油醚/丙酮＝5：1)。得到到白色固体化合物10d，63mg，产率46％。1HNMR(400MHz,Acetone-D6): δ8.63(s,1H),7.46-7.18(m,9H),7.04(d,J＝7.2Hz,2H),6.92(s,2H),2.40(s,3H)；13C NMR (100MHz,CDCl3):δ151.29,150.13,144.92,142.12,142.00,133.15,130.31,129.79,129.43, 128.77,128.07,127.04,124.06,38.77,19.24；IR(ATR):2920,1586,1493,1444,1401,1325,1261, 1178cm-1；GC-MS(EI):275(M+,57),274(100),167(15),149(29),57(50),55(46),44(94)； HRMS(EI):Exact mass calcd for C19H17NO[M]+:275.1310,Found:275.1309.
应用例1
在10mL的Schlenk瓶中加入手性1,2-二氢吡啶化合物6f(87mg,0.25mmol)、甲苯(5mL)，体系置换成氮气后，加入Pd/C(8mg),然后将体系置换成氢气氛围，室温下反应10h。体系旋干，柱层析，淋洗剂(石油醚/乙醚＝20：1)。得到无色油状化合物11a，87mg，产率92％。 [α]D 20＝-134.8(c＝1.00,CHCl3)；>20:1dr。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.25-7.02(m,10H), 5.80(d,J＝5.2,1H),4.55-4.49(m,1H),3.31-3.26(m,1H),2.37-2.30(m,1H),2.01-1.94(m,2H), 1.79(d,J＝12.8Hz,1H),1.04(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ155.62,142.39, 140.98,128.86,127.40,127.35,126.16,126.11,79.75,57.58,46.12,45.01,31.32,28.55,21.20, 19.44；IR(ATR):2970,2933,1453,1254,1033,975,912,798cm-1；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C23H29NO2[M+Na]+:374.2090,Found:374.2091.
应用例2
在10mL的Schlenk瓶中加入手性1,2-二氢吡啶化合物6a(29mg,0.1mmol)、甲醇(2mL)，体系置换成氮气后，加入二氧化铂(3mg),然后将体系置换成氢气氛围，室温下反应30h。体系旋干，柱层析，淋洗剂(石油醚/乙醚＝30：1)。得到无色油状化合物11b，29mg，产率99％。[α]D 20＝-97.6(c＝1.00,CHCl3)；>20:1dr。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46-7.20(m,5H),5.13(d,J＝6.8Hz,1H),4.40-4.37(m,1H),2.07-2.00(m,1H),1.87-1.81(m,2H),2.01-1.94 (m,2H),1.68-1.64(m,1H),1.50-1.45(m,1H),1.38(s,9H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H),0.84(d,J＝ 6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ155.52,141.58,129.43,127.66,126.53,79.43,77.42, 77.10,76.78,59.04,45.78,34.58,31.02,28.52,23.48,19.58；IR(ATR):2913,2735,1564,1213, 1112,965,924,732cm-1；HRMS(ESI):Exact mass calcd forC18H27NO2[M+Na]+:312.2042, Found:312.2039.
应用例3
在10mL的Schlenk瓶中加入手性1,2-二氢吡啶化合物6i(29mg,0.1mmol)、甲醇(2mL)，体系置换成氮气后，加入二氧化铂(4mg),然后将体系置换成氢气氛围，室温下反应30h。体系旋干，柱层析，淋洗剂(石油醚/乙醚＝30：1)。得到无色油状化合物11c，32mg，产率98％。[α]D 20＝-100.4(c＝1.00,CHCl3)；>20:1dr。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78-7.31(m,5H),5.34(d,J＝6.8Hz,1H),4.58-4.49(m,1H),2.23-2.12(m,1H),1.98-1.86(m,2H),2.32-2.08 (m,2H),1.78-1.69(m,1H),1.62-1.53(m,1H),1.45(s,9H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H),0.90(d,J＝ 6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ161.32,148.24,132.23,130.12,128.23,80.56,79.32, 79.30,78.12,60.24,47.80,32.80,31.03,28.82,28.65,20.38；IR(ATR):2987,2823,1513,1278, 1122,978,932,741cm-1；HRMS(ESI):Exact mass calcd forC18H26NO2Cl[M+Na]+:346.1653, Found:346.1651.

Claims (14)

1.一类手性1,2-二氢吡啶类化合物，其特征在于，所述化合物的结构如下式(6)所示：
其中，
R1为芳基、烷基或酯基；
R2为H、烷基、烯基、芳基；
R3与R1不同，为H、烷基、芳基或酯基；
R4为Boc、Cbz、Fmoc、TBS、THP、Bn、甲酰基或乙酰基；
R5为H、芳基或烷基；
R1和R3可为开链或环状取代基；与R1相连的手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型。
2.如权利要求1所述的一类手性1,2-二氢吡啶类化合物，其特征在于，R1为给电子基取代苯环、拉电子基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、C1-6烷基或酯基；R2为H、C1-6烷基、C1-6烯基、给电子基取代苯环、拉电子基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯和吡啶；R3与R1不同，为H、C1-6烷基、给电子基取代苯环、拉电子基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯、吡啶或酯基；R4为Boc或Cbz；R5为H、给电子基取代苯环、拉电子基取代苯环、萘基、噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、C1-6烷基；其中，所述给电子基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述拉电子基包括三氟甲基、硝基、氰基、卤素；
R1和R3可为开链或环状取代基；与R1相连的手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型。
3.一种“三步一锅串联”合成手性1,2-二氢吡啶类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)：在溶剂中，以亚胺化合物(1)为原料，与醛类化合物(2)在催化剂作用下发生不对称Mannich反应生成中间体(3)；
步骤(2)：在溶剂中，所述中间体(3)与叶立德化合物(4)发生Wittig反应，生成中间体(5)；
步骤(3)：在溶剂中，所述中间体(5)再在催化剂催化下发生分子内关环反应，得到所述目标手性1,2-二氢吡啶类化合物；
所述合成反应如以下反应式(I)所示：
其中，
R1为芳基、烷基或酯基；
R2为H、烷基、烯基、芳基；
R3与R1不同，为H、烷基、芳基或酯基；
R4为Boc、Cbz、Fmoc、TBS、THP、Bn、甲酰基或乙酰基；
R5为H、芳基或烷基；
R1和R3可为开链或环状取代基；与R1相连的手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述催化剂选自手性布朗斯特酸、手心路易斯酸、手性胺、手性氨基酸及其衍生物中的一种或多种；和/或，所述催化剂的用量为每毫摩尔mmol亚胺化合物(1)对应使用的量为5-80mol％；和/或，所述溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯乙烷，乙醚、1,4-二氧六环、二甲苯、DMF、DMSO、1,1,2,2,-四氯乙烷、甲基叔丁基醚、正丁醚中的一种或多种；和/或，所述溶剂的用量为每毫摩尔mmol亚胺化合物(1)对应使用的量为0.1至50mL；和/或，所述亚胺化合物、醛类化合物的摩尔比为1：1-20；和/或，所述不对称Mannich反应的温度为-78-100℃。
5.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯乙烷，乙醚、1,4-二氧六环、二甲苯、DMF、DMSO、1,1,2,2,-四氯乙烷、甲基叔丁基醚、正丁醚中的一种或多种；和/或，所述溶剂的用量为每毫摩尔mmol亚胺化合物(1)对应使用的量为0.1至50mL；和/或，所述中间体(3)与叶立德化合物的摩尔比为1：1-20；和/或，所述Wittig反应的温度为25-100℃。
6.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述催化剂选自四氯化硅、三氯硅烷、氯化氢、四氯化钛、对甲苯磺酸、乙酸、硫酸、水中的一种或多种；和/或，所述催化剂的用量以每毫摩尔mmol亚胺化合物(1)对应使用的量为5-80mol％；和/或，所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯乙烷，乙醚、1,4-二氧六环、二甲苯、DMF、DMSO、1,1,2,2,-四氯乙烷、甲基叔丁基醚、正丁醚中的一种或多种；和/或，所述溶剂的用量为每毫摩尔mmol亚胺化合物(1)对应使用的量为0.1至50mL；和/或，所述关环反应的温度为25-100℃。
7.一种“两步一锅串联”合成手性1,2-二氢吡啶类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)：在溶剂中，以手性醛类化合物(3)为原料，与叶立德化合物(4)发生Wittig反应，生成中间体(5)；
步骤(2)：在溶剂中，所述中间体(5)再在催化剂催化下发生分子内关环反应，得到目标手性1,2-二氢吡啶类化合物；
所述合成反应如以下反应式(II)所示：
其中，
R1为芳基、烷基或酯基；
R2为H、烷基、烯基、芳基；
R3与R1不同，为H、烷基、芳基或酯基；
R4为Boc、Cbz、Fmoc、TBS、THP、Bn、甲酰基或乙酰基；
R5为H、芳基或烷基；
R1和R3可为开链或环状取代基；与R1相连的手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型。
8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯乙烷，乙醚、1,4-二氧六环、二甲苯、DMF、DMSO、1,1,2,2,-四氯乙烷、甲基叔丁基醚、正丁醚中的一种或多种；和/或，所述溶剂的用量为每毫摩尔mmol手性醛类化合物(3)对应使用的量为0.1至50mL；和/或，所述手性醛类化合物(3)与叶立德化合物的摩尔比为1：1-20；和/或，所述Wittig反应的温度为25-200℃。
9.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述催化剂选自四氯化硅、三氯硅烷、氯化氢、四氯化钛、对甲苯磺酸、乙酸、硫酸、水中的一种或多种；和/或，所述催化剂的用量为每毫摩尔mmol手性醛类化合物(3)对应使用的量为5-80mol％；和/或，所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯乙烷，乙醚、1,4-二氧六环、二甲苯、DMF、DMSO、1,1,2,2,-四氯乙烷、甲基叔丁基醚、正丁醚中的一种或多种；和/或，所述溶剂的用量为每毫摩尔mmol手性醛类化合物(3)对应使用的量为0.1至50mL；和/或，所述关环反应的温度为25-100℃。
10.一种“一锅串联”合成多取代吡啶化合物(8)和3位羟基取代的多取代吡啶类化合物(10)的方法，该方法如下反应式(III)所示，包括以下步骤：
以手性醛类化合物(3')为原料，首先与叶立德化合物(4)发生Wittig反应，然后在催化剂C2催化下发生分子内关环反应，得到手性1,2-二氢吡啶类化合物(6')，然后，含有所述化合物(6')的粗反应物直接在试剂A作用下脱除保护基R4，随后调节pH值，再经氧化芳构化可合成多取代吡啶化合物(8)或3位羟基取代的多取代吡啶类化合物(10)；
其中，
R1为芳基、烷基或酯基；
R2为H、烷基、烯基、芳基；
R4为Boc、Cbz、Fmoc、TBS、THP、Bn、甲酰基或乙酰基；
R5为H、芳基或烷基。
11.如权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述Wittig反应中溶剂2为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯乙烷，乙醚、1,4-二氧六环、二甲苯、DMF、DMSO、1,1,2,2,-四氯乙烷、甲基叔丁基醚、正丁醚中的一种或多种；和/或，所述Wittig反应溶剂2的用量为每毫摩尔mmol手性醛类化合物(3)对应使用的量为0.1至50mL；和/或，所述Wittig反应的温度2为25-200℃。
12.如权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述关环反应催化剂C2为四氯化硅、三氯硅烷、氯化氢、四氯化钛、对甲苯磺酸、乙酸、硫酸、水中的一种或多种；和/或，所述催化剂C2的用量为每毫摩尔mmol手性醛类化合物对应使用的量为5-200mol％；和/或，所述关环反应溶剂3为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯乙烷，乙醚、1,4-二氧六环、二甲苯、DMF、DMSO、1,1,2,2,-四氯乙烷、甲基叔丁基醚、正丁醚中的一种或多种；和/或，所述关环反应溶剂3的用量为每毫摩尔mmol手性醛类化合物(3)对应使用的量为0.1至50mL；和/或，所述关环反应的温度3为25-100℃。
13.如权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述试剂A根据保护基R4的种类，选自甲醇、乙醇、对甲苯磺酸、三氟乙酸、HCl、Pd/C、哌啶或二乙胺、三乙胺、水中的一种或多种；和/或，所述试剂A的用量为每毫摩尔mmol手性醛类化合物对应使用的量为20-500mol％；和/或，所述温度4为25-100℃；和/或，所述氧化剂B为氧气、DDQ、碘单质、TEMPO、双氧水中的一种或多种；和/或，所述氧化剂B的用量为每毫摩尔mmol手性醛类化合物对应使用的量为50-500mol％；和/或，所述温度5为0-100℃；和/或，所述温度6为25-100℃。
14.如权利要求1或2所述的手性1,2二氢吡啶类化合物在制备顺式手性多取代哌啶类化合物中的应用。
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