CN109912492B - 一种3-苄叉异吲哚啉-1-酮衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工中间体及相关化学技术领域，提供了一种3‑苄叉异吲哚啉‑1‑酮衍生物的合成方法，以简单廉价易得的邻溴苯腈和苯乙炔为原料，铜盐作为催化剂，在催化量的水和碱的共同作用下于无水有机溶剂中合成3‑苄叉异吲哚啉‑1‑酮及其衍生物。本发明所述的3‑苄叉异吲哚啉‑1‑酮化合物的制备方法，反应步骤少，原料价格低廉，反应条件温和，便于操作；并且所得产品收率高、纯度高，完全符合作为药物中间体的质量要求，为其工业化生产提供了有利条件。
Description
技术领域
本发明属于医药化工中间体及相关化学合成技术领域，具体涉及到新颖的3-苄叉异吲哚啉-1-酮衍生物的合成方法。
背景技术
3-苄叉异吲哚啉-1-酮衍生物是一类重要的杂环化合物，其结构普遍存在于天然产物和药物分子中，具有良好的生物活性。目前用于合成抗焦虑、降血压、麻醉类的药物[Botero,H.M.,Trankle,C.,Baumann,K.,Pick,R.,Mies-Klomfas s,E.,Kostenis,E.,Mohr,K.,Holzgrabe,U.,J.Med.Chem.,2000,43,2155]。鉴于3-苄叉异吲哚啉-1-酮及其衍生物的重要性，如何高效地合成3-苄叉异吲哚啉-1-酮及其衍生物已引起人们的广泛关注。
目前已报道的3-苄叉异吲哚啉-1-酮衍生物的合成主要通过各类取代卤代物与炔烃的偶联成环反应来实现。早期是通过邻碘苯甲腈与苯乙炔的Sonogashira偶联反应制备反应底物，之后用钠和甲醇进行回流反应。该反应分两步进行，原料需要预先制备且反应条件苛刻，限制了该类方法的应用[W.-D.Lu et al.,Tetrahedron,2002,58,7315-7319]。随后的研究进行了改进，一锅法的反应有酰胺卤代物与苯乙炔的分子间成环反应[Hellal,K.,Cuny,G.D.,Tetrahedron Letters,2011,52,5508-5511]，该反应需要用到贵金属钯和配体作为催化剂，在微波和高温条件下反应，从成本角度考虑该反应条件对于工业化应用有一定的局限性。此外，羧酸碘代物与炔酸的偶联反应也是一种合成异吲哚啉-1-酮的有效手段，该方法使用了碘化亚铜作为催化剂，当量的醋酸铵和碳酸铯在高温下进行反应，但是底物适用性较差[Irudayanathan,F.M.,Noh,J.,Choi,J.,Lee,S.,Advanced Synthesisand Catalysis,2014,16,3433-3442]。随着这些年对于3-苄叉异吲哚啉-1-酮衍生物合成研究的不断深入，确立一条具有底物适用性强、原料廉价易得、操作简单的3-苄叉异吲哚啉-1-酮衍生物的合成方法，具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于设计一个通过廉价铜作为催化剂，邻溴苯腈与苯乙炔反应一步合成3-苄叉异吲哚啉-1-酮的方法。以简单廉价易得的邻溴苯腈和苯乙炔为原料，铜盐作为催化剂，在催化量的水和碱的共同作用下于无水有机溶剂中80℃～120℃条件下合成3-苄叉异吲哚啉-1-酮及其衍生物，此方法能够适应多种取代基，反应条件较温和，产物易分离，在许多功能性化合物的合成中具有很好的应用价值。
本发明的技术方案：
一种3-苄叉异吲哚啉-1-酮衍生物的合成方法，以邻溴苯甲腈衍生物和苯乙炔为原料，铜盐作为催化剂，在水和碱的共同作用下，于无水有机溶剂中80℃～120℃条件下，反应12～16小时，合成3-苄叉异吲哚啉-1-酮及其衍生物，合成路线如下：
R1选自氢、卤素、烷基、甲氧基、氰基和硝基；
R2选自氢、卤素、烷基、甲氧基和硝基；
邻溴苯甲腈衍生物与苯乙炔的摩尔比为1:1～1:4；
邻溴苯甲腈衍生物与水的摩尔比为1:1～1:4；
邻溴苯甲腈衍生物与催化剂的摩尔比为1:0.05～1:0.2；
邻溴苯甲腈衍生物与碱的摩尔比为1:1～1:5；
邻溴苯甲腈衍生物在反应体系中的摩尔浓度为0.01mmol/mL～1mmol/mL。
所述的有机溶剂为1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、乙腈、氯苯、二氯甲烷中的一种或两种以上混合，优选1,4-二氧六环。
所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、磷酸钾中的一种或两种以上混合，优选叔丁醇钾。
所述的催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、三氟甲磺酸亚铜、氢氧化亚铜、噻吩-2-甲酸亚铜中的一种或两种以上混合，优选碘化亚铜。
分离方法包括柱层析等。
用柱层析方法进行产物分离时，可以使用硅胶或氧化铝作为固定相，展开剂一般为极性与非极性的混合溶剂，如乙酸乙酯-石油醚、乙酸乙酯-正己烷、二氯甲烷-石油醚、甲醇-石油醚。
本发明的有益效果为：与之前传统的酰胺类和羧酸类与苯乙炔成环反应相比，该反应使用廉价易得的原料和催化剂，无需贵金属和配体，大大减少了合成的成本；对于引入的取代基的普适性好，实现各种吸电子和给电子取代基的引入；利用该方法所合成的3-苄叉异吲哚啉-1-酮化合物可以进一步官能化得到各类化合物，应用于天然产物、功能材料及精细化学品的开发与研究。
附图说明
图1是实施例1中3-(苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮的1H核磁谱图。
图2是实施例1中3-(苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮的13C核磁谱图。
图3是实施例2中3-(3-溴苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮的1H核磁谱图。
图4是实施例2中3-(3-溴苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮的13C核磁谱图。
图5是实施例3中3-(4-丙基苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮的1H核磁谱图。
图6是实施例3中3-(4-丙基苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮的13C核磁谱图。
图7是实施例4中3-(4-氟苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮的1H核磁谱图。
图8是实施例4中3-(4-氟苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮的13C核磁谱图。
图9是实施例5中3-(4-甲氧基苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮的1H核磁谱图。
图10是实施例5中3-(4-甲氧基苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮的13C核磁谱图。
图11是实施例6中3-(4-叔丁基苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮的1H核磁谱图。
图12是实施例6中3-(4-叔丁基苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮的13C核磁谱图。
图13是实施例7中5-甲基-3-(苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮的1H核磁谱图。
图14是实施例7中5-甲基-3-(苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮的13C核磁谱图。
图15是实施例8中5-氯-3-(苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮的1H核磁谱图。
图16是实施例8中5-氯-3-(苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮的13C核磁谱图。
具体实施方式
以下结合附图和技术方案，进一步说明本发明的具体实施方式。
实施例1
(3-(苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮)的合成
在25mL反应器中，加入邻溴苯胺(0.034g,0.2mmol)和碘化亚铜(0.004g，0.02mmol)和叔丁醇钾(0.045g，0.4mmol)，抽真空置换氮气三次后加入苯乙炔(0.031g,0.3mmol)和水(0.011g，0.6mmol)，加入无水1,4-二氧六环1.5mL，100℃下搅拌12h后。柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到3-(苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮0.028g，产率64％。
白色固体，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.90(d,J＝7.6,1H),7.82(d,J＝7.7Hz,1H)；7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.5Hz,1H),7.51-7.42(m,4H),7.37-7.31(m,1H),6.58(s,1H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ169.0,138.2,135.0,133.1,132.3,129.2,129.1,128.7,128.5,127.7,123.6,119.8,105.9.
实施例2
(3-(3-溴苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮)的合成
在25mL反应器中，加入邻溴苯胺(0.034g,0.2mmol)和碘化亚铜(0.004g，0.02mmol)和叔丁醇钾(0.045g，0.4mmol)，抽真空置换氮气三次后加入3-溴苯乙炔(0.054g,0.3mmol)和水(0.015g，0.8mmol)，加入无水1,4-二氧六环1.5mL，110℃下搅拌16h后。柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到3-(3-溴苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮0.042g，产率70％。
淡黄色固体，1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.90(s,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.86-7.67(m,3H)；7.67-7.54(m,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝15.7Hz,1H),6.74(s,1H).13CNMR(125MHz,DMSO)δ174.4,143.7,142.3,138.8,137.6,136.4,135.9,135.0,134.7,133.5,133.2,127.9,127.4,125.7,109.3.
实施例3
(3-(4-丙基苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮)的合成
操作同实施例1，由邻溴苯腈和4-丙基苯乙炔反应得到3-(4-丙基苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮0.041g，产率77％。
白色固体，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,3H),7.69-7.61(m,1H),7.53(t,J＝7.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,2H),6.56(s,1H),2.68-2.60(t,J＝8.0Hz,2H),1.69(m,2H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.9,142.6,138.3,132.5,132.4,129.4,129.0,128.7,128.4,123.6,119.7,106.2,37.8,24.4,13.8.
实施例4
(3-(4-氟苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮)的合成
操作同实施例2，由邻溴苯腈和4-氟苯乙炔反应得到3-(4-氟苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮0.028g，产率58％。
黄色固体，1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.71(s,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(d,J＝12.1Hz,3H),7.54(t,J＝7.4Hz,1H),7.22(t,J＝8.9Hz,2H),6.75(s,1H).13CNMR(125MHz,DMSO)δ169.5,132.7,131.6,131.5,129.6,128.7,123.2,120.8,116.2,116.0,105.2.
实施例5
(3-(4-甲氧基苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮)的合成
在25mL反应器中，加入邻溴苯胺(0.034g,0.2mmol)和碘化亚铜(0.004g，0.02mmol)和叔丁醇钠(0.038g，0.4mmol)，抽真空置换氮气三次后加入4-甲氧基苯乙炔(0.053g,0.4mmol)和水(0.011g，0.6mmol)，加入无水1,4-二氧六环1.5mL，80℃下搅拌12h后。柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到3-(4-甲氧基苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮0.031g，产率62％。
白色固体，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),6.53(s,1H),2.39(s,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ169.0,138.3,137.8,132.5,132.2,130.0,129.0,128.6,128.4,123.6,119.71,106.14,21.30.
实施例6
(3-(4-叔丁基苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮)的合成
在25mL反应器中，加入邻溴苯胺(0.034g,0.2mmol)和碘化亚铜(0.004g，0.02mmol)和叔丁醇钾(0.034g，0.3mmol)，抽真空置换氮气三次后加入4-叔丁基苯乙炔(0.047g,0.3mmol)和水(0.015g，0.8mmol)，加入无水1,4-二氧六环1.5mL，100℃下搅拌16h后。柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到3-(4-叔丁基苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮0.037g，产率67％。
白色固体，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),6.51(s,1H),3.85(s,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ159.2,132.1,129.9,128.9,128.8,128.5,127.5,123.5,119.6,114.7,106.0,55.4.
实施例7
(5-甲基-3-(苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮)的合成
操作同实施例1，由2-溴-4-甲基苯腈和苯乙炔反应得到5-甲基-3-(苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮0.031g，产率66％。
白色固体，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.44(d,J＝6.6Hz,4H),7.31(t,J＝9.3Hz,2H),6.51(s,1H),2.51(s,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ169.1,143.0,138.7,135.1,133.2,130.4,129.2,128.5,127.6,126.3,123.4,120.1,105.5,22.1.
实施例8
(5-氯-3-(苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮)的合成
在25mL反应器中，加入2-溴-4-氯苯胺(0.041g,0.2mmol)和碘化亚铜(0.008g，0.04mmol)和叔丁醇钾(0.045g，0.4mmol)，抽真空置换氮气三次后加入苯乙炔(0.031g,0.3mmol)和水(0.011g，0.6mmol)，加入无水1,4-二氧六环1.5mL，110℃下搅拌16h后。柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到5-氯-3-(苯亚甲基)异吲哚啉-1-酮0.038g，产率74％。
白色固体，1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.76(s,1H),7.96(d,J＝11.4Hz,1H),7.83-7.77(m,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,2H),7.45-7.37(m,3H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H),6.82(s,1H).13CNMR(125MHz,DMSO)δ168.5,141.9,134.8,132.0,129.6,129.2,127.9,125.6,125.1,117.4,117.1,108.1,107.8,107.6。
Claims (1)
1.一种3-苄叉异吲哚啉-1-酮衍生物的合成方法，其特征在于，该合成方法以邻溴苯甲腈衍生物和R2取代的苯乙炔为原料，铜盐作为催化剂，在水和碱的共同作用下，于无水有机溶剂中80℃～120℃条件下，反应12～16小时，合成3-苄叉异吲哚啉-1-酮及其衍生物，合成路线如下：
R1选自氢、卤素、烷基、甲氧基、氰基和硝基；
R2选自氢、卤素、烷基、甲氧基和硝基；
邻溴苯甲腈衍生物与R2取代的苯乙炔的摩尔比为1:1～1:4；
邻溴苯甲腈衍生物与水的摩尔比为1:1～1:4；
邻溴苯甲腈衍生物与催化剂的摩尔比为1:0.05～1:0.2；
邻溴苯甲腈衍生物与碱的摩尔比为1:1～1:5；
邻溴苯甲腈衍生物在反应体系中的摩尔浓度为0.01mmol/mL～1mmol/mL；
所述的有机溶剂为1,4-二氧六环；
所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠；
所述的催化剂为碘化亚铜。
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