CN106699632A - 3－亚甲基异吲哚－1－酮衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3‑亚甲基异吲哚‑1‑酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：式(1)的N‑取代邻氯苯甲酰胺衍生物与式(2)的含端基炔化合物、含氮配体在碳酸钾和铜盐催化剂存在的条件下，在有机溶剂中于80‑100℃下反应，得到式(3)3‑亚甲基异吲哚‑1‑酮衍生物；反应式如下：其中，R1、R2、R3、R4为氢；R5为C1‑C6烷基或芳香基，芳香基为苯基、苄基或取代苄基；R6为苯基、C2‑C6烷基、乙酰氧基亚甲基或对甲苯氧基亚甲基。本发明的方法可以高收率的得到3‑亚甲基异吲哚‑1‑酮衍生物；反应条件温和、反应操作和后处理过程简单，适合于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物的制备技术领域，尤其涉及一种3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物合成方法。
背景技术
异吲哚-1-酮类衍生物具有较好的生物和药理活性，是组成许多天然产物和药物中间体重要的基本结构单元。3-亚甲基异吲哚-1-酮类衍生物具有较好的生物活性，比如抗溃疡、抗炎症、抗高血压、抗白血病及麻醉等。
至今，3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物的合成方法主要有以下几种：
1.由邻苯二甲酰亚胺衍生物合成3-亚甲基异吲哚-1-酮(TetrahedronLett.1969,10,1161；J.Org.Chem.1998,58,1740-1745、Tetrahedron Lett.1996,37,7707；Synlett.2004,13,2347、Tetrahedron.2006,62,706)，但此类方法路线长，要用到维蒂希试剂或格氏试剂等有机金属化合物。
2.由苯甲酰胺类衍生物或苯腈类衍生物为原料的合成方法(J.Org.Lett.2004,6,2511、J.Org.Chem.2005,70,1432、Org.Lett.2008,10,5281、J.Org.Chem.2008,73,7361)，但这些方法也用到了钯等贵金属催化。
3.由取代的邻碘苯甲酰胺或邻溴苯甲酰胺与炔偶联环化是合成3-亚甲基异吲哚-1-酮类衍生物的主要方法，该方法涉及取代的邻碘苯甲酰胺或邻溴苯甲酰胺与端基炔烃进行Sonogashira偶联反应，接着环化合成3-亚甲基异吲哚-1-酮类衍生物(Synlett.1997,1435、Tetrahedron.2000,56,4777、Tetrahedron Lett.2011,52,5508–5511、TetrahedronLett.2012,53,6789、Tetrahedron Lett.2013,54, 3748–3751、Molecules 2013,18,654-665)。但这些方法也均涉及到使用价格昂贵的钯盐化合物作为催化剂。
2009年马大伟等公开了用一价铜盐碘化亚铜在浦氨酸促进下的反应合成3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物(Org.Lett.,2009,11,1309-1312)。还有文献报道过一种用二价铜盐醋酸铜合成3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物的方法(Chin.J.Chem.2013,31,1022-1026)。
从事有机化工的研究工作者都深知取代的邻碘苯甲酰胺或邻溴苯甲酰胺的价格要远比邻氯苯甲酰胺贵，而目前还没有文献报道以邻氯苯甲酰胺高产率合成3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物的方法。因此开发原料价格便宜、反应条件温和、适用范围广泛、符合绿色化学要求的合成方法非常重要。
有鉴于上述的缺陷，本设计人，积极加以研究创新，以期创设一种新型3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物合成方法，使其更具有产业上的利用价值。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物合成方法，以取代的邻氯苯甲酰胺衍生物在纳米氧化铜等催化剂的催化下，在配体菲洛林等促进下，在乙腈有机溶剂中，与含端基炔化合物反应，可以高收率的得到3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物。
本发明的3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：式(1)的N-取代邻氯苯甲酰胺衍生物与式(2)的含端基炔化合物、含氮配体在碳酸盐和铜盐催化剂存在的条件下，在有机溶剂中于氩气保护下80～100℃发生反应，优选反应温度为90℃，得到式(3)的3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物；
反应式如下：
其中，R1、R2、R3、R4为氢；
R5为C1-C6烷基或芳香基，芳香基为苯基、苄基或取代苄基；
R6为苯基、C2-C6烷基、乙酰氧基亚甲基或对甲苯氧基亚甲基。
进一步的，R1、R2、R3、R4为氢，R6为苯基，R5为苯基。
进一步的，R1、R2、R3、R4为氢，R5为苯基，R6为C4烷基。
进一步的，含端基炔化合物为苯乙炔、对氟苯乙炔、对甲氧基苯乙炔、己炔、乙酸丙炔酯或对甲苯基丙炔基醚。
进一步的，含氮配体为1,10-菲洛林、2,2’-联咪唑、1,1’-亚乙基2,2’-联咪唑、咪唑、苯并三氮唑、联吡啶或脯氨酸。
优选的，含氮配体为1,10-菲洛林。
进一步的，碳酸盐为碳酸钾。
进一步的，铜盐催化剂选自纳米氧化铜、氧化铜、醋酸铜、氯化铜、溴化铜、硫酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜和碘化亚铜中的一种或几种。
优选的，铜盐催化剂为纳米氧化铜。
进一步的，有机溶剂选自乙腈、1,4-二氧六烷、甲苯、异丙醇、N,N’-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
优选的，有机溶剂为乙腈。
进一步的，N-取代邻氯苯甲酰胺衍生物：含端基炔化合物：碳酸盐：铜基催化剂的摩尔比＝1:1-1.6:2:0.05-0.20。
优选的，按摩尔比，N-取代邻氯苯甲酰胺衍生物：含端基炔化合物：碳酸盐：铜基催化剂＝1:1.2:2:0.1。
进一步的，反应时间通过薄层层析(TLC)跟踪反应直到反应完全结束。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
1.本发明使用取代的邻氯苯甲酰胺衍生物为起始物，原料易得、种类很多且价格相对便宜；利用本发明的方法得到的产物类型多样，既可以直接使用、又可以用于其他进一步的反应。
2.本发明反应条件温和、反应操作和后处理过程简单，产率较高，适合于规模生产
附图说明
图1是本发明制备方法的合成路线图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例一
3-苯亚甲基2-苯基异吲哚-1-酮(3a)的合成，反应式如下：
(1)称取邻氯苯甲酰苯胺1a(0.116g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138 g,1mmol)，氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3a。分离产率为48％。
(2)称取邻氯苯甲酰苯胺1a(0.116g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3a。分离产率为85％。
(3)称取邻氯苯甲酰苯胺1a(0.116g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，一水合乙酸铜(0.010g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3a。分离产率为42％。
(4)称取邻氯苯甲酰苯胺1a(0.116g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，氯化铜(0.007g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3a。分离产率为45％。
(5)称取邻氯苯甲酰苯胺1a(0.116g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，溴化铜(0.011g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3a。分离产率为43％。
(6)称取邻氯苯甲酰苯胺1a(0.116g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，五水合硫酸铜(0.012g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3a。分离产率为33％。
(7)称取邻氯苯甲酰苯胺1a(0.116g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，氯化亚铜(0.005g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3a。分离产率为35％。
(8)称取邻氯苯甲酰苯胺1a(0.116g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，溴化亚铜(0.007g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3a。分离产率为30％。
(9)称取邻氯苯甲酰苯胺1a(0.116g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，碘化亚铜(0.010g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3a。分离产率为46％。
(10)称取邻氯苯甲酰苯胺1a(0.116g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，L-脯氨酸(0.006g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3a。分离产率为35％。
(11)称取邻氯苯甲酰苯胺1a(0.116g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，2，2’-联咪唑(0.007g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3a。分离产率为42％。
(12)称取邻氯苯甲酰苯胺1a(0.116g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,1’-亚乙基2，2’-联咪唑(0.008g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3a。分离产率为56％。
(13)称取邻氯苯甲酰苯胺1a(0.116g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL异丙醇中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3a。分离产率为68％。
(14)称取邻氯苯甲酰苯胺1a(0.116g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL 1，4-二氧六环中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3a。分离产率为16％。
(15)称取邻氯苯甲酰苯胺1a(0.116g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL N、N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3a。分离产率为72％。
(16)称取邻氯苯甲酰苯胺1a(0.116g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL二甲亚砜中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3a。分离产率为63％。
(17)称取邻氯苯甲酰苯胺1a(0.116g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.002g,0.025mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3a。分离产率为78％。
(18)称取邻氯苯甲酰苯胺1a(0.116g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.008g,0.010mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3a。分离产率为82％。
(19)称取邻氯苯甲酰苯胺1a(0.116g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138 g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到80℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3a。分离产率为70％。
(20)称取邻氯苯甲酰苯胺1a(0.116g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到100℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3a。分离产率为83％。
对(1)-(20)中分离后的产物3a做核磁共振和高分辨质谱，如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(t,J＝7.5Hz,1H),7.54(t,J＝7.4Hz,1H),7.07(s,5H),7.00–6.80(m,6H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:168.0,138.7,135.9,134.3,132.5,129.2,129.1,128.2,127.8,127.2,126.7,126.6,123.9,119.4,107.7。
HRMS(ESI-TOF)m/z:(M+Na)+Anal.Calcd for C21H15NO 320.1057,found320.1059。
实施例二
3-苯亚甲基-2-(邻甲苯基)异吲哚-1-酮(3b)的合成，反应式如下：
称取邻氯苯甲酰邻甲苯胺1b(0.123g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6 mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(1.0mmol)、纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3b。分离产率为86％。
对分离后的产物3b做核磁共振和高分辨质谱，如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.95(d,J＝7.5Hz,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(t,J＝7.4Hz,1H),7.55(t,J＝7.4Hz,1H),7.05–6.85(m,7H),6.80(d,J＝7.7Hz,1H),2.12(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:167.6,138.6,136.0,135.2,134.5,133.2,132.3,130.5,129.2,128.7,128.1,128.0,127.1,126.5,126.1,123.8,119.5,107.7,18.2。
HRMS(ESI-TOF)m/z:(M+Na)+Anal.Calcd for C22H17NO 334.1208,found334.1212。
实施例三
3-苯亚甲基-2-(对甲苯基)异吲哚-1-酮(3c)的合成，反应式如下：
称取邻氯苯甲酰对甲苯胺1c(0.123g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3c。分离产率为87％。
对分离后的产物3c做核磁共振和高分辨质谱，如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ：7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(t,J＝7.5Hz,1H),7.52(t,J＝7.4Hz,1H),7.00–6.82(m,9H),6.80(s,1H),2.21(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:167.5,138.2,136.1,134.0,133.1,132.8,131.8,128.7128.6,128.3,127.4,126.6,126.5,125.9,123.3,118.9,107.0,20.5。
HRMS(ESI-TOF)m/z:(M+Na)+Anal.Calcd for C22H17NO 334.1208,found334.1209。
实施例四
3-苯亚甲基-2-(4-甲氧基苯基)异吲哚-1-酮(3d)的合成，反应式如下：
称取邻氯苯甲酰-4-甲氧基苯胺1d(0.131g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3d。分离产率为87％。
对分离后的产物3d做核磁共振和高分辨质谱，如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.2Hz,1H),7.02–6.78(m,8H),6.61(d,J＝8.9Hz,2H),3.70(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:168.1,158.3,138.6,134.6,133.6,132.3,130.1,129.2,128.8,128.3,127.9,127.2,126.5,123.8,119.4,113.6,107.4,55.5。
HRMS(ESI-TOF)m/z:(M+Na)+Anal.Calcd for C22H17NO2 350.1157,found350.1166。
实施例五
3-苯亚甲基-2-(3-硝基苯基)异吲哚-1-酮(3e)的合成，反应式如下：
称取邻氯苯甲酰-3-硝基苯胺1e(0.139g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3e。分离产率为78％。
对分离后的产物3e做核磁共振和高分辨质谱，如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,2H),7.76(t,J＝2.1Hz,1H),7.71(t,J＝8.1Hz,1H),7.61-7.50(m,2H),7.34-7.24(m,1H),6.99-6.81(m,6H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ：167.1,147.0,137.9,136.3,133.4,132.7,132.6,132.4,129.2,128.6,128.3,127.1,126.7,126.7,123.6,121.7,120.6,119.2,107.7。
HRMS(ESI-TOF)m/z:(M+H)+Anal.Calcd for C21H14N2O3 343.1083,found343.1081。
实施例六
3-苯亚甲基-2-(4-硝基苯基)异吲哚-1-酮(3f)的合成，反应式如下：
称取邻氯苯甲酰-4-硝基苯胺1f(0.139g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3f。分离产率为76％。
对分离后的产物3f做核磁共振和高分辨质谱，如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.43(d,J＝8.9Hz,2H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.9Hz,2H),7.57–7.38(m,8H),6.49(s,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:165.4,146.4,140.3,136.6,134.5,133.9,132.1,129.5,129.0,128.9,128.8,128.3,127.8,124.3,123.5,122.9,112.2。
HRMS(ESI-TOF)m/z:(M+H)+Anal.Calcd for C21H14N2O3 343.1083,found343.1077。
实施例七
3-苯亚甲基-2-(2-氯苯基)异吲哚-1-酮(3g)的合成，反应式如下：
称取邻氯苯甲酰-2-氯苯胺1g(0.133g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138 g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3g。分离产率为85％。
对分离后的产物3g做核磁共振和高分辨质谱，如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.55(t,J＝7.3Hz,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.06–6.99(m,2H),6.98–6.87(m,6H),6.84(s,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:166.7,138.0,133.7,133.7,132.7,132.5,132.1,129.9,129.3,128.8,128.7,128.2,127.2,126.7,126.4,126.1,123.5,119.1,107.3。
HRMS(ESI-TOF)m/z:(M+Na)+Anal.Calcd for C21H14ClNO 354.0662,found354.0665。
实施例八
3-苯亚甲基-2-(3-氯苯基)异吲哚-1-酮(3h)的合成，反应式如下：
称取邻氯苯甲酰-3-氯苯胺1h(0.133g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3h。分离产率为92％。
对分离后的产物3h做核磁共振和高分辨质谱，如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(t,J＝7.4Hz,1H),7.54(t,J＝7.4Hz,1H),7.08–6.94(m,7H),6.92–6.82(m,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:167.8,138.5,136.9,134.1,133.7,133.4,132.8,129.4,129.0,128.9,127.6,127.5,127.4,127.0,126.8,125.4,124.0,119.5,108.0。
HRMS(ESI-TOF)m/z:(M+Na)+Anal.Calcd for C21H14ClNO 354.0662,found354.0658。
实施例九
3-苯亚甲基-2-(4-氯苯基)异吲哚-1-酮(3i)的合成，反应式如下：
称取邻氯苯甲酰-4-氯苯胺1i(0.133g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3i。分离产率为89％。
对分离后的产物3i做核磁共振和高分辨质谱，如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(t,J＝7.5Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.10–6.91(m,7H),6.85(d,J＝9.9Hz,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:167.8,138.5,134.4,134.2,133.4,132.7,132.4,129.4,129.2,128.4,128.3,127.6,127.4,126.9,124.0,119.5,107.8。
HRMS(ESI-TOF)m/z:(M+Na)+Anal.Calcd for C21H14ClNO 354.0662,found354.0662。
实施例十
3-苯亚甲基-2-(2,6-二甲基苯基)异吲哚-1-酮(3j)的合成，反应式如下：
称取邻氯苯甲酰-2,6-二甲基苯胺1j(0.131g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3j。分离产率为86％。
对分离后的产物3j做核磁共振和高分辨质谱，如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.94(d,J＝7.5Hz,1H),7.84(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(t,J＝7.5Hz,1H),7.54(t,J＝7.4Hz,1H),6.98–6.85(m,4H),6.84–6.73(m,5H),2.04(s,6H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:167.0,138.5,136.3,134.5,133.6,132.9,132.3,129.1,128.5,128.2,128.0,127.0,126.6,123.8,119.6,107.9,18.2。
HRMS(ESI-TOF)m/z:(M+Na)+Anal.Calcd for C23H19NO 348.1364,found348.1373。
实施例十一
3-苯亚甲基-2-(2-叔丁基苯基)异吲哚-1-酮(3k)的合成，反应式如下：
称取邻氯苯甲酰-2-叔丁基苯胺1k(0.144g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3k。分离产率为78％。
对分离后的产物3k做核磁共振和高分辨质谱，如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(t,J＝7.1Hz,1H),7.53(t,J＝7.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(t,J＝7.7Hz,1H),7.00–6.87(m,5H),6.84–6.75(m,3H),1.24(s,9H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:168.5,147.7,138.6,135.3,133.5,132.8,131.8,131.1,129.0,128.8,128.6,128.3,127.4,126.8,126.0,125.9,123.3,119.0,107.6。
HRMS(ESI-TOF)m/z:(M+Na)+Anal.Calcd for C25H23NO 376.1677,found376.1682。
实施例十二
3-苯亚甲基-2-(1-萘基)异吲哚-1-酮(3l)的合成，反应式如下：
称取邻氯苯甲酰-1-萘基胺1l(0.141g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3l。分离产率为73％。
对分离后的产物3l做核磁共振和高分辨质谱，如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.01(d,J＝7.5Hz,1H),7.91(d,J＝7.7Hz,1H),7.76-7.66(m,3H),7.61(t,J＝7.4Hz,2H),7.45–7.38(m,2H),7.21–7.12(m,2H),6.84(s,1H),6.72(s,1H),6.63-6.49(m,4H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:168.1,138.6,135.6,134.0,133.1,132.9,132.4,130.6,129.3,128.5,128.2,128.0 128.0,126.8,126.6,126.5,126.3,125.9,124.8,124.0,123.2,119.6,108.1。
HRMS(ESI-TOF)m/z:(M+Na)+Anal.Calcd for C25H17NO 370.1208,found370.1218。
实施例十三
2-苄基-3-苯亚甲基-异吲哚-1-酮(3m)的合成，反应式如下：
称取邻氯苯甲酰苄基胺1m(0.123g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3m。分离产率为76％。
对分离后的产物3m做核磁共振和高分辨质谱，如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93(d,J＝7.4Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.53(t,J＝7.2Hz,1H),7.28-7.23(m,3H),7.13–7.00(m,5H),6.72(s,1H),6.53(d,J＝7.0Hz,2H),4.93(s,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:168.9,138.4,136.7,134.5,134.2,132.0,129.6,129.0,128.0,127.9,127.8,127.3,126.6,126.3,123.4,119.4,107.5,44.8。
HRMS(ESI-TOF)m/z:(M+Na)+Anal.Calcd for C22H17NO 334.1208,found334.1217。
实施例十四
3-苯亚甲基-2-己基异吲哚-1-酮(3n)的合成，反应式如下：
称取邻氯苯甲酰己基胺1n(0.123g,0.5mmol)，苯乙炔2(0.061g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3n。分离产率为56％。
对分离后的产物3n做核磁共振和高分辨质谱，如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.86(d,J＝7.3Hz,1H),7.74(d,J＝7.3Hz,1H),7.58(t,J＝7.4Hz,1H),7.37-7.52(m,6H),6.77(s, 1H),3.61-3.67(m,2H),0.74-0.88(m,4H),1.06-1.27(m,4H),0.88-1.02(m,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:169.9,138.5,135.5,135.2,132.8,129.8,129.3,128.3,127.8,123.4,119.5,110.5,106.8,41.9,31.5,28.7,26.6,22.9,14.4。
HRMS(ESI-TOF)m/z:(M+Na)+Anal.Calcd for C20H25NO 328.1677,found328.1666。
实施例十五
3-(4-氟苯亚甲基)-2-苯基异吲哚-1-酮(3o)的合成，反应式如下：
称取邻氯苯甲酰苯胺1a(0.116g,0.5mmol)，4-氟苯乙炔2o(0.072g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3o。分离产率为88％。
对分离后的产物3o做核磁共振和高分辨质谱，如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.3Hz,1H),7.16–7.03(m,5H),6.85–6.72(m,3H),6.60(t,J＝8.7Hz,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:167.9,162.6,160.2,138.5,135.8,134.5,132.5,130.7,129.7,129.3,128.3,127.7,127.3,126.9,123.9,119.4,114.3,114.1,106.4.
19F NMR(100MHz,CDCl3):-114.5。
HRMS(ESI-TOF)m/z:(M+Na)+Anal.Calcd for C21H14FNO 338.0957，found338.0961。
实施例十六
3-(4-甲氧基苯亚甲基)-2-苯基异吲哚-1-酮(3p)的合成，反应式如下：
称取邻氯苯甲酰苯胺1a(0.116g,0.5mmol)，4-甲氧基苯乙炔2p(0.079g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3p。分离产率为79％。
对分离后的产物3p做核磁共振和高分辨质谱，如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94(d,J＝7.5Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(t,J＝7.3Hz,1H),7.52(t,J＝7.4Hz,1H),7.14-7.05(m,5H),6.78(d,J＝5.4Hz,3H),6.46(d,J＝8.5Hz,2H),3.69(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:135.9,132.3,130.6,130.5,129.4,128.9,128.8,128.3,128.2,127.1,126.6,125.9,123.8,119.2,114.0,112.7,112.3,107.7,55.2。
HRMS(ESI-TOF)m/z:(M+Na)+Anal.Calcd for C22H17NO2 350.1157，found350.1161。
实施例十七
3-戊亚基-2-苯基异吲哚-1-酮(3q)的合成，反应式如下：
称取邻氯苯甲酰苯胺1a(0.116g,0.5mmol)，1-己炔2q(0.049g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3q。分离产率为62％。
对分离后的产物3q做核磁共振和高分辨质谱，如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.89(d,J＝7.5Hz,1H),7.89(d,J＝7.5Hz,1H),7.59(t,J＝7.5Hz,1H),7.51–7.33(m,6H),5.64(t,J＝7.9Hz,1H),1.66(q,J＝7.6Hz,2H),1.25(p,J＝7.3Hz,2H),1.11(dt,J＝14.7,7.2Hz,2H),0.74(t,J＝7.3Hz,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:167.4,137.7,136.8,134.2,131.5,128.7,128.2,128.0,127.8,127.4,123.0,118.4,109.9,31.4,25.6,21.7,13.2。
HRMS(ESI-TOF)m/z:(M+Na)+Anal.Calcd for C19H19NO 300.1364 found300.1363。
实施例十八
乙酸-2-(3-氧代-2-苯基异吲哚-1-亚乙基)乙酯(3r)的合成，反应式如下：
称取邻氯苯甲酰苯胺1a(0.116g,0.5mmol)，乙酸炔丙酯2r(0.059g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3r。分离产率为72％。
对分离后的产物3r做核磁共振和高分辨质谱，如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.90(d,J＝7.5Hz,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.57–7.43(m,4H),7.41–7.35(m,2H),5.68(t,J＝7.2Hz,1H),4.19(d,J＝7.2Hz,2H),1.99(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:170.5,167.8,137.5,137.4,136.3,132.5,129.6,129.6,129.0,128.5,128.1,123.8,119.6,101.5,58.9,20.7。
HRMS(ESI-TOF)m/z:(M+Na)+Anal.Calcd for C18H15NO3 316.0950,found316.0965。
实施例十九
2-苯基-3-(2-(对甲苯氧基)亚乙基)-异吲哚-1-酮(3s)的合成，反应式如下：
称取邻氯苯甲酰苯胺1a(0.116g,0.5mmol)，对甲苯基烯丙炔醚2s(0.088g,0.6mmol)，1,10-菲洛林(0.009g,0.05mmol)溶于2mL乙腈中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，纳米氧化铜(0.004g,0.05mmol)。氩气保护下将混合物加热到90℃，TLC跟踪反应直到反应完全结束。反应结束后粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)提纯后得到化合物3s。分离产率为82％。
对分离后的产物3s做核磁共振和高分辨质谱，如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.91(s,1H),7.75–7.38(m,8H),7.00(s,2H),6.50(s,2H),5.83(s,1H),4.08(s,2H),2.24(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ167.3,155.4,136.9,136.0,135.8,132.0,129.7,129.4,129.1,128.9,128.4,128.2,126.6,123.3,119.1,113.7,103.3,62.5,20.0。
HRMS(ESI-TOF)m/z:(M+H)+Anal.Calcd for C18H15NO3 342.1494,found342.1479。
综上所述，本发明公开了一种3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物的制备方法，以N-取代邻氯苯甲酰胺衍生物为底物，以纳米氧化铜等铜盐为催化剂，在乙腈等有机溶剂中，与苯乙炔等炔烃在碳酸钾以及含氮配体存在下，于80-100℃反应，高收率的制得多个3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：式(1)的N-取代邻氯苯甲酰胺衍生物与式(2)的含端基炔化合物、含氮配体在碳酸盐和铜盐催化剂存在的条件下，在有机溶剂中于80～100℃下反应，得到式(3)的3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物；
反应式如下：
其中，R1、R2、R3、R4为氢；
R5为C1-C6烷基或芳香基，所述芳香基为苯基、苄基或取代苄基；
R6为苯基、C2-C6烷基、乙酰氧基亚甲基或对甲苯氧基亚甲基。
2.根据权利要求1所述的一种3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物的制备方法，其特征在于：R6为苯基，R5为芳香基，所述芳香基为苯基、苄基或取代苄基。
3.根据权利要求1所述的一种3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物的制备方法，其特征在于：R5为苯基，R6为C2-C6烷基。
4.根据权利要求1所述的一种3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述含端基炔化合物为苯乙炔、对氟苯乙炔、对甲氧基苯乙炔、己炔、乙酸丙炔酯或对甲苯基丙炔基醚。
5.根据权利要求1所述的一种3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述含氮配体为1，10-菲洛林、2，2’-联咪唑、1，1’-亚乙基2，2’-联咪唑、咪唑、苯并三氮唑、联吡啶或脯氨酸。
6.根据权利要求1所述的一种3-亚甲基异吲哚-1一酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述碳酸盐为碳酸钾。
7.根据权利要求1所述的一种3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述铜盐催化剂选自纳米氧化铜、氧化铜、醋酸铜、氯化铜、溴化铜、硫酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜和碘化亚铜中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的一种3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自乙腈、1，4-二氧六烷、甲苯、异丙醇、N，N’-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
9.根据权利要求1所述的一种3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述N-取代邻氯苯甲酰胺衍生物∶含端基炔化合物∶碳酸盐∶铜盐催化剂的摩尔比＝1∶1-1.6∶2∶0.05-0.20。
10.根据权利要求1所述的一种3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物的制备方法，其特征在于：在氩气保护下进行反应。
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