CN105693598B - 一种铱催化氢化合成3‑哌啶酮衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
一种铱催化氢化合成3‑哌啶酮衍生物的方法，其用到的催化剂是铱的三苯基膦配合物。反应能在下列条件下进行，温度：40‑60℃；溶剂：1,2‑二氯乙烷；压力：20‑50个大气压；底物和催化剂的比例是100/l；催化剂为(1,5‑环辛二烯)氯化铱二聚体和三苯基膦的配合物。3‑羟基吡啶苄溴盐的氢化能以优异的化学选择性得到3‑哌啶酮衍生物，最高收率可达97％，酮和醇的化学选择性大于20:1。本发明操作简便，原料易得，化学选择性高，产率好，为一系列3‑哌啶酮衍生物的合成提供了一条原子经济性，环境友好的路线。
Description
技术领域
本发明涉及一种铱催化氢化3-羟基吡啶盐，高化学选择性和高收率的合成3-哌啶酮衍生物的方法。
技术背景
3-哌啶酮是合成3-羟基和3-胺基哌啶一个非常重要的中间体，2-取代3-羟基或者3-胺基哌啶结构广泛存在于天然产物和药物活性分子中。天然产物如Febrifugine和Isofebrifugine，前者具有的强效抗疟疾活性[(a)Koepfli,J.B.；Mead,J.F.；BrockmanJr.,J.A.J.Am.Chem.Soc.1947,69,1837；(b)Koepfli,J.B.；Mead,J.F.；Brockman Jr.,J.A.,J.Am.Chem.Soc.1949,71,1048.]。药物活性分子如(+)-L-733,060和(+)-CP-99,994，对多个生理过程表现出调节作用，如神经源性炎症、痛觉传递、免疫反应调节等[(a)Baker,R.；Harrison,T.；Hollingworth,G.J.；Swain,C.J.；Williams,B.J.EP 528,495A1,1993；(b)Harrison,T.；Williams,B.J.；Swain,C.J.；Ball,R.G.Bioorg.Med.Chem.Lett.1994,4,2545.]。顺式的3-hydroxypipecolic acid是抗生素Tetrazomine的重要组成部分。有鉴于此重要作用，3-哌啶酮的合成研究引起了人们广泛的兴趣。
目前已有的合成方法多存在路线较长，步骤繁琐，难于放大合成等缺点[(a)Calvez,O.；Langlois,N.Tetrahedron Lett.1999,407099；(b)Tsai,M.-R.；Chen,B.-F.；Cheng,C.-C.；Chang,N.-C.J.Org.Chem.2005,70,1780；(c)Pansare,S.V.；Paul,E.K.Org.Biomol.Chem.,2012,10,2119.]。若能从简单易得的3-羟基吡啶出发，经由氢化，简洁、快速的合成2位取代的3-哌啶酮化合物，可以极大的缩短3-羟基和3-胺基哌啶的合成路线。关于氢化3-羟基吡啶的氢化，目前主要有两种方法，一是使用非均相的Rh/C、PtO2等催化剂，在高温、高压条件下直接氢化3-羟基吡啶[(a)Biel，J.H.；Friedman,H.L.；Leiser,H.A.；Sprengeler,E.P.J.Am.Chem.Soc.1952,74,1485；(b)Hall,H.K.J.Am.Chem.Soc.1958,80,6412；(c)Maegawa,T.；Akashi,A.；Sajiki,H.Synlett 2006,1440；(d)Maegawa,T.；Akashi,A.；Yaguchi,K.；Iwasaki,Y.；Shigetsura,M.；Monguchi,Y.；Sajiki,H.Chem.Eur.J.2009,15,6953.]，另一种是将3-羟基吡啶的烷基盐作为反应底物，采用催化氢化或者使用当量的还原试剂如NaBH4进行还原[(a)Leonard,F.；Simet,L.J.Am.Chem.Soc.1955,77,2855；(b)Wu,J.；Tang,W.Pettman,A.Xiao,J.Adv.Synth.Catal.2013,355,35；(c)Ashcroft,W.R.；Joule,J.A.Heterocycles 1981,16,1883；(d)Hao,B.；Zhang,W.；Geng,X.；Zhao,Q.；Chen,X.Journal of ChemicalEngineering of Chinese Universities 2011,25,1021.]。值得注意的是，两种方法得到的均是消旋的2位取代的3-哌啶醇产物。
将2位取代的3-羟基吡啶的氢化停在酮的阶段，即使得到的是消旋的哌啶酮，也可以通过酮的不对称氢化[Ohkuma,T.；Li J.；Noyori,R.Synlett,2004,1383.]，方便的得到手性的2位取代的3-哌啶醇产物，因此发展一种催化体系，催化氢化3-羟基吡啶得到3-哌啶酮产物，具有十分重要的意义。我们采用均相的铱催化剂，通过对溶剂、碱以及配体的筛选，成功的实现了3-羟基吡啶氢化，化学选择性的得到哌啶酮产物，该反应速度快、产物分离方便、副反应少，为3-哌啶酮、3-哌啶醇和3-胺基哌啶的合成提供了一条简洁的路线。
发明内容
本发明的目的是提供一种铱催化氢化高选择性的合成3-哌啶酮衍生物的方法，本发明操作简便，原料易得，化学选择性高，产率好，且反应具有绿色原子经济性，环境友好等优点。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种铱催化氢化合成3-哌啶酮衍生物的方法，其催化体系为铱的膦配合物，反应式和条件如下：
式中：
温度：40-60℃；
溶剂：1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯中的一种或两种的混合；
氢气压力：20-50个大气压；
时间：20-20小时；
催化剂为(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体和膦配体的配合物；
所述X为氯负离子、溴负离子、碘负离子、三氟甲磺酸根负离子、高氯酸根负离子、四氟化硼负离子及六氟磷负离子中的一种；
所述R1为C1-C20的烷基、萘基、苯基及含有取代基的苯环，取代基为甲基、甲氧基、苄氧基、氟、氯、三氟甲基、甲氧羰基中的一种取代基或二种取代基或三种取代基或四种取代基；所述R2为C1-C20的烷基、萘基、苯基及含有取代基的苯环，取代基为甲基、甲氧基、苄氧基、氟、氯、三氟甲基、甲氧羰基中的一种取代基或二种取代基或三种取代基或四种取代基；
所述R3为苄基或含取代基的苄基，苄基苯环上取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙基氧羰基中的一种或二种；
如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体和膦配体的配合物是由铱的金属前体(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体([Ir(COD)Cl]2)和膦配体在1,2-二氯乙烷溶剂中室温搅拌10-15分钟而成；(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体与双膦配体的摩尔比为1:2.0-3.0，(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体与单膦配体的摩尔比为1:4.0-6.0，铱配合物在溶剂中的摩尔浓度为0.0002-0.0003mol/L。
如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述膦配体为(±)-MeOBiPhep、XantPhos、DPEPhos、DPPE、PPh3中的一种。
以(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体计，所述配合物摩尔量为氢化底物摩尔量的0.25％到0.5％。
所述溶剂用量为每0.2毫摩尔氢化底物2到4毫升。
所述反应式为对2-位和4-位取代3-羟基吡啶盐的氢化得到相应的3-哌啶酮衍生物，配体为三苯基膦，溶剂为1,2-二氯乙烷，所用碱为碳酸氢钠，温度为50℃，氢气压力为40bar所得结果最佳，最高收率可达到97％，哌啶酮和哌啶醇的比例大于20:1。
本发明具有以下优点
1.反应活性和化学选择性高，反应完全，生成产物专一，分离方便，能获得高的收率。
2.能得到各种类型的3-哌啶酮衍生物，例如2-位上是芳基或烷基取代基，4-位上是芳基或烷基取代基。
3.三苯基膦配体价格便宜，保存和使用方便，催化剂制备过程简单，反应操作简便。
4.氢化反应条件温和，反应在40-60℃下进行。
5、比较传统的合成方法，此方法采用少量的铱催化剂就可以得到大量3-哌啶酮衍生物，合成路线简短，原子经济性高，底物适用范围广泛，具有很高的实用价值。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明；但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1：条件的优化
在一充满氮气的手套箱中，向装有(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体(0.001毫摩尔，0.7毫克)和膦配体(0.0022毫摩尔或0.0044毫摩尔)的反应瓶中加入1毫升1,2-二氯乙烷溶剂，室温搅拌10-15分钟，然后将制备好的催化剂用针管转移到另一装有原料3-羟基吡啶盐2a(0.20毫摩尔，68.5毫克)和碳酸氢钠(0.2毫摩尔，16.8毫克)的反应瓶中，2毫升溶剂洗瓶、转移残留的催化剂，共用3毫升溶剂1,2-二氯乙烷。将反应瓶放入一个不锈钢的高压釜中，通入氢气600psi，50℃下反应20小时。缓慢释放氢气，将反应液过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂后直接柱层析(淋洗剂石油醚和乙酸乙酯的体积比为5:1)，即可分离得到纯的产物，反应式及配体如下：
转化率和化学选择性由核磁测定，见表1。
表1.3-羟基吡啶盐2a氢化配体筛选
实施例2：均相铱催化氢化合成3-哌啶酮衍生物
在一充满氮气的手套箱中，向装有(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体(0.001毫摩尔，0.7毫克)和三苯基膦配体(0.0044毫摩尔，1.2毫克)的反应瓶中加入1毫升溶剂1,2-二氯乙烷，室温搅拌10-15分钟，然后将制备好的催化剂用针管转移到另一装有原料3-羟基吡啶盐2(0.20毫摩尔)和碳酸氢钠(0.2毫摩尔，16.8毫克)的反应瓶中，2毫升溶剂洗瓶、转移残留的催化剂，共用3毫升溶剂1,2-二氯乙烷。将反应瓶放入一个不锈钢的高压釜中，通入氢气600psi，50℃下反应20-30小时。缓慢释放氢气，将反应液过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂后直接柱层析(淋洗剂石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1-3:1)，即可分离得到纯的产物3-哌啶酮3，反应式及配体如下：
1-Benzyl-2-phenylpiperidin-3-one(3a):known compound,White solid,93％yield,Rf＝0.70(petroleum ether/EtOAc 5/1),mp 129-130℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.19(m,11H),3.93(s,1H),3.78(d,J＝13.6Hz,1H),3.21(d,J＝13.6Hz,1H),3.12(dt,J＝12.1,4.5Hz,1H),2.69(dt,J＝14.8,6.1Hz,1H),2.50-2.32(m,2H),2.11-1.92(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ208.0,138.5,137.6,128.7,128.6,128.6,128.3,127.9,127.1,77.8,59.3,49.0,38.1,23.4.
1-Benzyl-2-o-tolylpiperidin-3-one(3b):unknown compound,colorless oil,96％yield,Rf＝0.70(petroleum ether/EtOAc 5/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.43(m,1H),7.32-7.11(m,8H),4.05(s,1H),3.72(d,J＝13.5Hz,1H),3.12(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),3.04(d,J＝13.5Hz,1H),2.71(ddd,J＝8.3,7.2,4.3Hz,1H),2.47-2.27(m,5H),2.13-1.97(m,1H),1.97-1.86(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ206.8,138.6,137.5,136.2,130.9,129.5,128.7,128.3,127.7,127.0,126.0,76.2,59.7,50.4,38.7,23.1,20.2.
1-Benzyl-2-m-tolylpiperidin-3-one(3c):unknown compound,white solid,93％yield,Rf＝0.70(petroleum ether/EtOAc 5/1),mp 86-87℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.17(m,8H),7.10(dd,J＝7.6,4.1Hz,1H),3.88(s,1H),3.78(d,J＝13.6Hz,1H),3.19(d,J＝13.6Hz,1H),3.11(dt,J＝12.2,4.6Hz,1H),2.68(dt,J＝14.9,6.1Hz,1H),2.46-2.30(m,5H),2.09-1.91(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ208.2,138.5,138.2,137.5,129.4,128.7,128.7,128.5,128.3,127.1,125.7,77.8,59.3,49.0,38.1,23.4,21.5.
1-Benzyl-2-p-tolylpiperidin-3-one(3d):unknown compound,white solid,91％yield,Rf＝0.70(petroleum ether/EtOAc 5/1),mp 107-108℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.13(m,9H),3.88(s,1H),3.78(d,J＝13.6Hz,1H),3.18(d,J＝13.6Hz,1H),3.10(dt,J＝12.1,4.5Hz,1H),2.68(dt,J＝14.9,6.0Hz,1H),2.46-2.29(m,5H),2.07-1.90(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ208.1,138.6,137.6,134.5,129.4,128.6,128.62,128.3,127.1,77.6,59.3,49.2,38.2,23.4,21.2.
1-Benzyl-2-(3,5-dimethylphenyl)piperidin-3-one(3e):unknown compound,yellow solid,85％yield,Rf＝0.70(petroleum ether/EtOAc 5/1),mp 74-75℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.18(m,5H),7.04(s,2H),6.92(s,1H),3.92-3.71(m,2H),3.18(d,J＝13.6Hz,1H),3.11(dt,J＝12.0,4.6Hz,1H),2.77-2.62(m,1H),2.47-2.25(m,8H),2.11-1.88(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ208.3,138.7,138.0,137.4,129.7,128.7,128.3,127.0,126.5,77.8,59.3,49.0,38.0,23.3,21.4.
1-Benzyl-2-(3-methoxyphenyl)piperidin-3-one(3f):unknown compound,colorless oil,88％yield,Rf＝0.60(petroleum ether/EtOAc 5/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.17(m,6H),7.01(t,J＝5.1Hz,2H),6.89-6.79(m,1H),3.90(s,1H),3.85-3.75(m,4H),3.21(d,J＝13.6Hz,1H),3.11(dt,J＝12.2,4.6Hz,1H),2.68(dt,J＝14.8,6.1Hz,1H),2.47-2.30(m,2H),2.09-1.91(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ207.9,159.9,139.2,138.5,129.6,128.6,128.3,127.1,121.1,114.2,113.4,77.6,59.3,55.2,49.0,38.1,23.4.
1-Benzyl-2-(4-(benzyloxy)phenyl)piperidin-3-one(3g):unknown compound,colorless oil,88％yield,Rf＝0.50(petroleum ether/EtOAc 5/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.17(m,12H),7.00-6.94(m,2H),5.03(s,2H),3.85(s,1H),3.78(d,J＝13.6Hz,1H),3.16(d,J＝13.6Hz,1H),3.09(dt,J＝12.0,4.4Hz,1H),2.66(dt,J＝14.8,5.9Hz,1H),2.38(tdd,J＝19.2,12.9,6.4Hz,2H),2.06-1.88(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ208.2,158.6,138.6,137.1,129.9,129.9,128.7,128.6,128.3,128.0,127.6,127.1,115.0,77.26,70.1,59.3,49.3,38.2,23.4.
1-Benzyl-2-(4-fluorophenyl)piperidin-3-one(3h):unknown compound,yellow solid,86％yield,Rf＝0.70(petroleum ether/EtOAc 5/1),mp 94-95℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.35(m,2H),7.33-7.20(m,5H),7.06(ddd,J＝10.6,5.9,2.5Hz,2H),3.89(s,1H),3.75(d,J＝13.6Hz,1H),3.18(d,J＝13.6Hz,1H),3.11(dt,J＝12.1,4.2Hz,1H),2.66(dt,J＝15.0,5.5Hz,1H),2.49-2.31(m,2H),2.10-1.93(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ207.5,162.5(d,JC-F＝244.7Hz),138.3,133.3(d,JC-F＝3.2Hz),130.3(d,JC-F＝7.9Hz),128.6,128.3,127.2,115.5(d,JC-F＝21.3Hz),77.1,59.4,49.4,38.3,23.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-114.53.
1-Benzyl-2-(3-chlorophenyl)piperidin-3-one(3i):unknown compound,colorless oil,90％yield,Rf＝0.70(petroleum ether/EtOAc 5/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),7.37-7.18(m,8H),3.89(s,1H),3.76(d,J＝13.6Hz,1H),3.21(d,J＝13.6Hz,1H),3.11(dt,J＝12.1,4.4Hz,1H),2.66(dt,J＝15.0,5.7Hz,1H),2.50-2.32(m,2H),2.09-1.93(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ207.1,139.8,138.1,134.6,129.8,128.8,128.6,128.4,128.1,127.3,127.0,77.2,59.5,49.2,38.2,23.3.
1-Benzyl-2-(4-chlorophenyl)piperidin-3-one(3j):unknown compound,colorless oil,83％yield,Rf＝0.70(petroleum ether/EtOAc 5/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.19(m,9H),3.89(s,1H),3.74(d,J＝13.6Hz,1H),3.19(d,J＝13.6Hz,1H),3.11(dt,J＝12.1,4.3Hz,1H),2.65(dt,J＝15.0,5.6Hz,1H),2.49-2.31(m,2H),2.10-1.92(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ207.2,138.1,136.2,133.7,130.1,128.8,128.6,128.4,127.2,77.1,59.4,49.4,38.3,23.4.
1-Benzyl-2-(3,5-difluorophenyl)piperidin-3-one(3k):unknown compound,white solid,95％yield,Rf＝0.80(petroleum ether/EtOAc 5/1),mp 98-99℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.18(m,5H),6.99(dd,J＝8.1,1.9Hz,2H),6.74(ddd,J＝8.9,5.6,2.4Hz,1H),3.90(s,1H),3.76(d,J＝13.6Hz,1H),3.25(d,J＝13.6Hz,1H),3.12(dt,J＝12.2,4.3Hz,1H),2.64(dt,J＝15.1,5.7Hz,1H),2.52-2.30(m,2H),2.00(ddt,J＝7.6,6.1,3.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ206.5,163.2(dd,JC-F＝247.1,12.6Hz),141.8(t,JC-F＝8.9Hz),137.7,128.6,128.4,127.4,111.5(dd,JC-F＝25.5,11.7Hz),103.4(t,JC-F＝25.3Hz),76.8,59.5,49.1,38.2,23.3；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-109.58.
1-Benzyl-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)piperidin-3-one(3l):unknowncompound,white solid,93％yield,Rf＝0.70(petroleum ether/EtOAc 5/1),mp 97-98℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.37-7.20(m,6H),3.99(s,1H),3.72(d,J＝13.6Hz,1H),3.22(d,J＝13.6Hz,1H),3.14(dt,J＝12.0,4.2Hz,1H),2.66(dt,J＝15.1,5.5Hz,1H),2.55-2.35(m,2H),2.03(tt,J＝9.9,5.1Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ206.9,141.9(d,JC-F＝1.2Hz),137.9,130.1(q,JC-F＝24.2Hz),129.2,128.6,128.4,127.3,125.5(q,JC-F＝2.8Hz),122.8,77.3,59.6,49.4,38.4,23.4；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-62.4.
Methyl 4-(1-benzyl-3-oxopiperidin-2-yl)benzoate(3m):unknown compound,colorless oil,94％yield,Rf＝0.60(petroleum ether/EtOAc 5/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.36-7.18(m,5H),3.98(s,1H),3.90(s,3H),3.72(d,J＝13.6Hz,1H),3.21(d,J＝13.6Hz,1H),3.13(dt,J＝12.1,4.3Hz,1H),2.65(dt,J＝15.0,5.6Hz,1H),2.52-2.34(m,2H),2.09-1.95(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ207.0,166.9,143.0,138.0,129.9,129.8,128.8,128.6,128.4,127.3,77.5,59.5,52.1,49.3,38.4,23.4.
1-Benzyl-2-(naphthalen-2-yl)piperidin-3-one(3n):unknown compound,white solid,84％yield,Rf＝0.60(petroleum ether/EtOAc 5/1),mp 145-146℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.76(m,4H),7.64-7.56(m,1H),7.50-7.40(m,2H),7.33-7.17(m,5H),4.08(d,J＝9.0Hz,1H),3.80(d,J＝13.6Hz,1H),3.21(d,J＝13.6Hz,1H),3.15(dt,J＝12.1,4.4Hz,1H),2.71(dt,J＝14.9,5.8Hz,1H),2.52-2.34(m,2H),2.12-1.94(m,2H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ207.9,138.4,135.2,133.4,133.3,128.7,128.4,128.3,128.3,128.0,127.8,127.1,126.2,126.1,126.0,78.0,59.5,49.3,38.4,23.5.
1-Benzyl-2-methylpiperidin-3-one(3o):unknown compound,colorless oil,93％yield,Rf＝0.40(petroleum ether/EtOAc 5/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.18(m,5H),3.85(d,J＝13.5Hz,1H),3.48(d,J＝13.5Hz,1H),3.17(q,J＝6.7Hz,1H),2.98-2.83(m,1H),2.57-2.43(m,2H),2.40-2.27(m,1H),1.99-1.82(m,2H),1.28(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ210.0,138.6,128.7,128.3,127.1,66.2,57.8,47.5,37.7,24.1,12.2.
1-Benzyl-2-butylpiperidin-3-one(3p):unknown compound,colorless oil,86％yield,Rf＝0.55(petroleum ether/EtOAc 5/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.20(m,5H),3.78(d,J＝13.5Hz,1H),3.62(d,J＝13.5Hz,1H),3.03(ddd,J＝12.9,11.2,5.3Hz,2H),2.66-2.47(m,2H),2.35(dt,J＝15.0,5.8Hz,1H),2.11-1.89(m,2H),1.90-1.61(m,2H),1.38-1.18(m,4H),0.97-0.79(m,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ212.0,139.0,128.8,128.5,127.3,70.9,57.5,46.0,38.0,28.1,26.9,24.3,22.9,14.1.
1-Benzylpiperidin-3-one(3q):known compound,yellow oil,97％yield,Rf＝0.35(petroleum ether/EtOAc 5/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.15(m,5H),3.58(s,2H),3.00(s,2H),2.72-2.60(m,2H),2.35(t,J＝6.9Hz,2H),2.03-1.88(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ206.9,137.3,129.0,128.4,127.3,64.6,62.6,51.6,38.7,24.0.
1-Benzyl-4-phenylpiperidin-3-one(3r):unknown compound,light yellowoil,85％yield,Rf＝0.50(petroleum ether/EtOAc 5/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.07(m,10H),3.69-3.59(m,2H),3.58-3.48(m,1H),3.36(d,J＝14.1Hz,1H),3.05(dd,J＝7.9,3.8Hz,1H),2.95(d,J＝14.1Hz,1H),2.59(ddd,J＝11.6,8.8,5.4Hz,1H),2.30-2.16(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ205.4,138.1,137.1,129.1,128.7,128.5,128.4,127.5,127.1,64.5,62.6,55.0,52.0,32.5.
1-Benzyl-4-m-tolylpiperidin-3-one(3s):unknown compound,light yellowoil,88％yield,Rf＝0.55(petroleum ether/EtOAc 5/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.19(m,6H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),3.69-3.58(m,2H),3.50(dd,J＝11.2,7.6Hz,1H),3.36(dd,J＝14.1,1.6Hz,1H),3.05(dtd,J＝11.5,3.9,1.6Hz,1H),2.94(d,J＝14.1Hz,1H),2.59(ddd,J＝11.6,9.7,4.6Hz,1H),2.33(s,3H),2.28-2.15(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ205.5,138.0,138.0,137.1,129.5,129.2,128.4,128.4,128.0,127.5,125.8,64.5,62.5,55.1,52.0,32.4,21.5.
1-Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)piperidin-3-one(3t):unknown compound,white solid,85％yield,Rf＝0.40(petroleum ether/EtOAc 5/1),mp 119-120℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.22(m,5H),7.11-7.02(m,2H),6.91-6.83(m,2H),3.78(s,3H),3.68-3.58(m,2H),3.53-3.44(m,1H),3.35(dd,J＝14.0,1.6Hz,1H),3.04(dtd,J＝11.4,3.8,1.5Hz,1H),2.93(d,J＝14.0Hz,1H),2.64-2.52(m,1H),2.20(tdd,J＝8.0,4.1,1.7Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ205.8,158.7,137.2,130.1,129.7,129.1,128.4,127.4,114.0,64.6,62.6,55.3,54.3,52.1,32.6.
1-Benzyl-4-(3-chlorophenyl)piperidin-3-one(3u):unknown compound,lightyellow oil,88％yield,Rf＝0.55(petroleum ether/EtOAc 5/1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.20(m,7H),7.15(s,1H),7.03(dt,J＝6.7,1.9Hz,1H),3.69-3.59(m,2H),3.56-3.46(m,1H),3.36(dd,J＝14.1,1.6Hz,1H),3.06(dtd,J＝11.6,3.9,1.7Hz,1H),2.94(d,J＝14.1Hz,1H),2.58(ddd,J＝11.7,8.1,6.1Hz,1H),2.28-2.15(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ204.6,140.0,137.0,134.3,129.7,129.1,129.0,128.5,127.5,127.3,127.1,64.4,62.5,54.7,51.9,32.4.
Methyl 4-(1-benzyl-3-oxopiperidin-4-yl)benzoate(3v):unknown compound,white solid,83％yield,Rf＝0.40(petroleum ether/EtOAc 5/1),mp 125-126℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.3Hz,2H),7.40-7.19(m,8H),3.90(s,3H),3.71-3.56(m,3H),3.38(dd,J＝14.1,1.5Hz,1H),3.12-3.03(m,1H),2.96(d,J＝14.1Hz,1H),2.67-2.53(m,1H),2.30-2.19(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ204.7,166.9,143.3,137.0,129.8,129.1,129.0,128.9,128.5,127.5,64.5,62.5,55.0,52.0,51.9,32.4.
产物的产率为分离收率，见表2。
表2.铱催化的氢化合成3-哌啶酮衍生物3
本发明通过氢化得到相应的3-哌啶酮衍生物，收率可达到97％，具有良好的化学选择性，能选择性得到3-哌啶酮产物。本发明操作简便，产率高，反应还具有原子经济性，对环境友好等优点。
Claims (6)
1.一种铱催化氢化合成3-哌啶酮衍生物的方法，其催化体系为铱的膦配合物，反应式和条件如下：
式中：
温度：40-60℃；
溶剂：1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯中的一种或两种的混合；
氢气压力：20-50个大气压；
时间：20-30小时；
所述催化剂为(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体和膦配体的配合物；
所述X为氯负离子、溴负离子、碘负离子、三氟甲磺酸根负离子、高氯酸根负离子、四氟化硼负离子及六氟磷负离子中的一种；
所述R1为C1-C20的烷基、萘基、苯基或含有取代基的苯环，苯环上取代基为甲基、甲氧基、苄氧基、氟、氯、三氟甲基、甲氧羰基中的一种取代基或二种取代基或三种取代基或四种取代基；所述R2为C1-C20的烷基、萘基、苯基或含有取代基的苯环，苯环上取代基为甲基、甲氧基、苄氧基、氟、氯、三氟甲基、甲氧羰基中的一种取代基或二种取代基或三种取代基或四种取代基；
所述R3为苄基或含取代基的苄基，苄基苯环上取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙基氧羰基中的一种或二种；
所述膦配体为(±)-MeOBiPhep、XantPhos、DPPE、PPh3中的一种；
Base为碱，Base选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺中的一种。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体和膦配体的配合物是由铱的金属前体(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体([Ir(COD)Cl]2)和膦配体在1,2-二氯乙烷溶剂中室温搅拌10-15分钟而成；(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体与双膦配体的摩尔比为1:2.0-3.0，(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体与单膦配体的摩尔比为1:4.0-6.0，铱配合物在溶剂中的摩尔浓度为0.0002-0.0003mol/L。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：氢化底物与所述碱的摩尔比为1:0.5-2.0。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：以(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体计，所述配合物摩尔量为氢化底物摩尔量的0.25％到0.5％。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶剂用量为每0.2毫摩尔氢化底物2到4毫升。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应式为对2-位和4-位取代3-羟基吡啶盐的氢化得到相应的3-哌啶酮衍生物，所用配体为三苯基膦，溶剂为1,2-二氯乙烷，碱为碳酸氢钠，温度为50℃，氢气压力为40bar，所得产物中哌啶酮和哌啶醇的比例大于20:1，最高收率可达到97％。
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