CN101531603A - 一种制备α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的方法 - Google Patents
一种制备α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101531603A CN101531603A CN200910044877A CN200910044877A CN101531603A CN 101531603 A CN101531603 A CN 101531603A CN 200910044877 A CN200910044877 A CN 200910044877A CN 200910044877 A CN200910044877 A CN 200910044877A CN 101531603 A CN101531603 A CN 101531603A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- imines
- diazonium
- alpha
- ethyl ester
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
一种制备α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的方法,涉及一种合成抗癌药紫杉醇需用的C-13侧链的制备方法。先称取重氮∶水∶亚胺∶催化剂=2∶2∶1∶0.01摩尔比,然后用溶剂将亚胺和催化剂溶解,并将水也加入其中制成亚胺和催化剂混合溶液,溶剂的用量是重氮量的50-100倍;接着,将重氮与另外称量的一份与上述同质同量的溶剂混合均匀制成重氮溶液,通过蠕动泵将重氮溶液注入亚胺和催化剂混合溶液中,常温搅拌1-2小时后,40℃-70℃旋蒸去除溶剂,再通过柱层析分离得到α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物粗品;粗品用体积比为1∶1-5∶1的石油醚和乙酸乙酯重结晶,得到纯品α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物。本发明具有高原子经济性,高效率,高收率等优势,且操作安全简单。
Description
技术领域
一种制备α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的方法,涉及一种合成抗癌药紫杉醇需用的C-13侧链的制备方法,属于医药化工合成技术领域。
背景技术
α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物是一类非常重要的结构单元,广泛存在于具有生理活性的化合物和天然产物中。在医药领域,具有很高的应用价值。通过α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物可以合成抗癌药物紫杉醇的C-13侧链,如下面的结构式(II)线框部分。
紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxol,1)是由红豆杉属植物分离提取的一种具有独特抗癌活性的紫杉烷二萜类化合物.它已在40多个国家获准上市,用于治疗晚期卵巢癌和乳腺癌等.目前其临床适应症扩大到肺癌、头颈部癌、软组织癌、白血病和胃肠道癌,被认为是迄今人类发现的最有效的抗癌药物。而α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物是紫杉醇C-13侧链的重要中间体。(《紫杉醇的半合成》;王九一;中国药物化学杂志;Vol19 No11 p.56)
另外,α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物在有机合成方法学方面,作为手性配体以及辅助试剂,越来越多地应用于不对称合成中(Chem.Rev.1996,96,835-875),J.Org.Chem.1977,Whitesell,J,K;Meyers.A.IWhitesell,J.K;Whitesell,M.A.等人曾经报道利用α-羟基-β-氨基类化合物辅助环己酮的不对称烷基化,e.e值可达95%。Yamaguchi,S;Brinkmeyer,R.S(J.Am.Chem.Soc.1976,98,3032)等人曾以此类化合物作配体实现酮的不对称氢化,取得良好效果。
wen-sen Li,Marlboro(美国专利号:5,602,272)公开了一条紫杉醇侧链的合成路线。其路线关键技术是以氨基酸为原料经β-叠氮丙酮酸酯或β-胺基丙酮酸酯的还原再进行拆分得到紫杉醇侧链,制得α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物过程中,除去拆分步骤,还需要3步,而且反应过程中要使用具有强腐蚀性的酰氯,易燃易爆的金属氢化物以及需要零下78度的苛刻反应条件。Seung-Han Lee,Jin Yang(《Synthesis of 1,3-oxazolidines by copper-catalyzed addition of acetoneand ethyl diazoacetate to imines》;Tetrahedron Letters 42(2001)3487-3490)等人以重氮乙酸乙酯、丙酮、亚胺为原料在三氟甲磺酸铜的催化下发生[3+2]环化反应得到1,3-oxazolidines,然后经对甲苯磺酸水解只能得到消旋的α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物。
发明内容
本发明的目的在于公开一种原料价廉易得,制备路线短,操作简单,易于工业化的α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的生产方法。
为了达到上述目的,本发明采用一步三组分反应获得目标物α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物(I)
式中R1、R2为芳香族基团,R为氢或烷基,。
具体步骤如下:
先量取重氮:水:亚胺:催化剂=2:2:1:0.01摩尔比,然后用溶剂将亚胺和催化剂溶解,并将水也加入其中制成亚胺和催化剂混合溶液,溶剂的用量是重氮量的50-100倍;接着,另外称量一份与上述同质同量的溶剂,将重氮与该份溶剂混合均匀制成重氮溶液,然后,通过蠕动泵,用1小时时间将重氮溶液注入亚胺和催化剂混合溶液中,常温搅拌1-2小时后,40℃-70℃旋蒸去除溶剂,再通过柱层析分离得到目标产物α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物粗品;最后,用石油醚:乙酸乙酯体积比为1:1-5:1的溶液对α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物粗品进行重结晶,得到纯品α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物;上述重氮是重氮乙酸乙酯或烷基取代的重氮乙酸乙酯;上述溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈或乙醚;上述催化剂是醋酸铑或二氯二(4-异丙基甲苯)合钌;上述亚胺是取代或非取代的芳香族亚胺。
本发明具有以下优点和效果:
1.本发明的所用的原料重氮乙酸乙酯或烷基取代的重氮乙酸乙酯、亚胺、水和溶剂价廉易得,本发明制得目标化合物α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的成本低廉。
2.本发明的合成路线简单,一步到位。具有合成路线短,操作简单的优点。
3.由于本发明采用的催化剂容易制备、比较稳定,而且反应条件温和、容易操作,因此容易扩大工业化生产α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物。
4.本发明所采用的三组分反应,具有原子经济性的特点,符合绿色化学的要求。
5.本发明所采用反应的化学选择性和非对映选择性都很好,反应收率达到80%-90%,两对非对映体的比值最高可以达到98:2。
6.本发明中的反应所需时间短,通常只需要1小时左右,这将有助于缩短工业化后的生产周期。
具体实施方式
实施例1
称取N-苯基苯甲醛亚胺(0.52mmol)、醋酸铑(2.30mg,0.0052mmol),将它们放入20ml两口瓶中,加入市售试剂级二氯甲烷,搅拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8μl,1.04mmol),注入20ml两口瓶中,充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg,1.04mmol)加入二氯甲烷配成4ml混合溶液,用5ml注射器吸取该混合溶液,通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中,常温搅拌1小时后,40℃旋蒸去除二氯甲烷,再通过柱层析(洗脱剂:体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯)分离出目标产物粗品;将得到的粗品用体积比为1:1石油醚和乙酸乙酯重结晶,得到纯品苏式-N-苯基-3-苯基异丝氨酸乙酯(α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物)。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ 7.39-7.24(m,5H),7.11-7.07(m,2H),6.67-6.56(m,3H),4.94-4.93(d,J=2.5Hz,0.7H),4.859-4.854(d,J=2.5Hz,0.3H),4.66-4.65(d,J=2.5Hz,0.3H),4.507-4.503(d,J=2.5Hz,0.7H),4.26-4.21(m,1.4H),4.18-4.15(m,0.6H),1.31-1.22(m,3H);13C收率:80%,d.r.值:50∶50。
实施例2
称取N-(4′-甲氧基苯基)-苯甲醛亚胺(0.52mmol)、醋酸铑(2.30mg,0.0052mmol),将它们放入20ml两口瓶中,加入市售试剂级四氢呋喃,搅拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8μl,1.04mmol),注入20ml两口瓶中,充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg,1.04mmol)加入四氢呋喃配成4ml混合溶液,用5ml注射器吸取该混合溶液,通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中,常温搅拌1小时后,40℃旋蒸去除四氢呋喃,再通过柱层析(洗脱剂:体积比为10:1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物粗品;将得到的粗品用体积比为1:1石油醚和乙酸乙酯重结晶,得到纯品苏式-N-(4′-甲氧基苯基)-3-苯基异丝氨酸乙酯(α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物)。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ 7.37-7.22(m,5H),6..70-6.68(m,2H),6.58-6.51(m,2H),4.836-4.831(d,J=2.5Hz,0.6H),4.777-4.770(d,J=3.5Hz,0.4H),4.638-4.631(d,J=3.5Hz,0.4H),4.469-4.464(d,J=2.5Hz,0.6H),4.23-4.19(m,1.2H),4.15-4.12(m,0.6H),3.677(s,1.8H),3.672(s,1.2H),1.25-1.20(m,3H);收率:82%,d.r.值:50:50
实施例3
称取N-(3′-氯苯基)-苯甲醛亚胺(0.52mmol)、醋酸铑(2.30mg,0.0052mmol),将它们放入20ml两口瓶中,加入市售试剂级1,2-二氯乙烷,搅拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8μl,1.04mmol),注入20ml两口瓶中,充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg,1.04mmol)加入1,2-二氯乙烷配成4ml混合溶液,用5ml注射器吸取该混合溶液,通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中,常温搅拌1小时后,50℃旋蒸去除旋干,再通过柱层析(洗脱剂:体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯)分离出目标产物粗品;将得到的粗品用体积比为1:1石油醚和乙酸乙酯重结晶,得到纯品苏式-N-(3′-氯苯基)-3-苯基异丝氨酸乙酯(α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物)。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ 7.37-7.26(m,5H),7.00-6.98(t,J=8.0Hz,1H),6.62-6.61(d,J=7.0Hz,1H),6.55(s,1H),6.44-6.42(d,J=7.0Hz,1H),4.91-4.89(d,J=7.5Hz,1H),4.81-4.79(d,J=9.0Hz,1H),4.50-4.49(t,J=2.5Hz,1H),4.27-4.23(m,2H),3.08-3.07(d,J=3.5Hz,1H),1.25-1.20(m,3H)收率:86%,d.r.值:86:14
实施例4
称取N-苯基-(2′-硝基苯基)-甲醛亚胺(0.52mmol)、醋酸铑(2.30mg,0.0052mmol),将它们放入20ml两口瓶中,加入市售试剂级三氯甲烷,搅拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8μl,1.04mmol),注入20ml两口瓶中,充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg,1.04mmol)加入三氯甲烷配成4ml混合溶液,用5ml注射器吸取该混合溶液,通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中,常温搅拌1小时后,50℃旋蒸去除三氯甲烷,再通过柱层析(洗脱剂:体积比为10:1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物粗品;将得到的粗品用体积比为1:1石油醚和乙酸乙酯重结晶,得到纯品苏式-N-苯基-3-(2′-硝基苯基)-异丝氨酸乙酯(α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物)。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ 7.90-7.88(d,J=8.5Hz,2H),7.695-7.679(d,J=8.5Hz,2H),7.53-7.52(t,J=6.0Hz,1H),7.41-7.40(t,J=6.0Hz,1H),7.14-7.10(t,J=8.5Hz,2H),6.72-6.69(m,3H),5.77(br,1H),5.04-5.02(d,J=9.0Hz,1H),4.83-4.80(m,1H),4.62-4.60(m,1H),4.25-4.23(m,1H),4.05-4.03(m,1H),1.25-1.23(t,J=7.0Hz,3H)收率:80%,d.r.值:90:10
实施例5
称取N-苯基-(4′-硝基苯基)-甲醛亚胺(0.52mmol)、醋酸铑(2.30mg,0.0052mmol),将它们放入20ml两口瓶中,加入市售试剂级甲苯,搅拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8μl,1.04mmol),注入20ml两口瓶中,充分搅拌混合均匀。再称取重氮乙酸乙酯(120mg,1.04mmol)加入二氯甲烷配成4ml混合溶液,用5ml注射器吸取该混合溶液,通过蠕动泵控制用1小时时间注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中,常温搅拌1小时后,70℃旋蒸去除甲苯,再通过柱层析(洗脱剂:体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯)分离出目标产物粗品;将得到的粗品用体积比为1;1石油醚和乙酸乙酯重结晶,得到纯品苏式-N-苯基-3-(4′-硝基苯基)-异丝氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ 8.19-8.17(d,J=8.5Hz,2H),7.58-7.57(d,J=8.5Hz,2H),7.11-7.08(t,J=8.0Hz,2H),6.71-6.68(t,J=7.5Hz,1H),6.54-6.52(d,J=8.0Hz,2H),5.04-5.02(d,J=9.0Hz,1H),4.75-4.73(d,J=9.0Hz,1H),4.51-4.50(d,J=2.5Hz,1H),4.30-4.23(m,2H),1.25-1.23(t,J=7.0Hz,3H)收率:84%,d.r.值:95:5
实施例6
称取N-苯基-(4′-溴苯基)-甲醛亚胺(0.52mmol)、醋酸铑(2.30mg,0.0052mmol),将它们放入20ml两口瓶中,加入市售试剂级乙腈,搅拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8μl,1.04mmol),注入20ml两口瓶中,充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg,1.04mmol)加入二氯甲烷配成4ml混合溶液,用5ml注射器吸取该混合溶液,通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中,常温搅拌1小时后,50℃范围内旋蒸去除乙腈,再通过柱层析(洗脱剂:体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯)分离出目标产物粗品;将得到的粗品用体积比为1:1石油醚和乙酸乙酯重结晶,得到纯品苏式-N-苯基-3-(4′-溴苯基)-异丝氨酸乙酯
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ 7.45-7.43(d,J=8.0Hz,2H),7.27-7.25(d,J=8.0Hz,2H),7.10-7.07(t,J=7.5Hz,2H),6.68-6.65(t,J=7.0Hz,1H),6.54-6.52(d,J=7.5Hz,2H),4.889-4.884(d,J=2.0Hz,1H),4.457-4.452(d,J=2.0Hz,1H),4.26-4.20(m,2H),1.25-1.23(t,J=7.0Hz,3H);收率:80%,d.r.值:87:13
实施例7
称取N-苯基-(4′-氯苯基)-甲醛亚胺(0.52mmol)、醋酸铑(2.30mg,0.0052mmol),将它们放入20ml两口瓶中,加入市售试剂级二氯甲烷,搅拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8μl,1.04mmol),注入20ml两口瓶中,充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg,1.04mmol)加入二氯甲烷配成4ml混合溶液,用5ml注射器吸取该混合溶液,通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中,常温搅拌1小时后,40-130℃范围内旋蒸去除二氯甲烷旋干,再通过柱层析(洗脱剂:体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯)分离出目标产物粗品;将得到的粗品用体积比为1:1石油醚和乙酸乙酯重结晶,得到纯品苏式-N-苯基-3-(4′-氯苯基)-异丝氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ 7.35-7.26(m,4H),7.12-7.09(t,J=8.0Hz,2H),6.70-6.67(t,J=7.5Hz,1H),6.56-6.54(d,J=11Hz,2H),4.925-4.920(d,J=2.5Hz,1H),4.480-4.476(d,J=2.5Hz,1H),4.28-4.22(m,2H),1.26-1.24(t,J=7.0Hz,3H)收率:84%,d.r.值:94:6
实施例8
称取N-苯基-(2′,4′-二氯苯基)-甲醛亚胺(0.52mmol)、醋酸铑(2.30mg,0.0052mmol),将它们放入20ml两口瓶中,加入市售试剂级二氯甲烷,搅拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8μl,1.04mmol),注入20ml两口瓶中,充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg,1.04mmol)加入二氯甲烷配成4ml混合溶液,用5ml注射器吸取该混合溶液,通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中,常温搅拌1小时后,40-130℃范围内旋蒸去除二氯甲烷旋干,再通过柱层析(洗脱剂:体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯)分离出目标产物粗品;将得到的粗品用体积比为1:1石油醚和乙酸乙酯重结晶,得到纯品苏式-N-苯基-3-(2′,4′-二氯苯基)-异丝氨酸乙酯
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ 7.50(s,1H),7.40-7.38(d,J=10Hz,1H),7.24-7.21(d,J=7.5Hz,1H),7.11-7.08(t,J=7.5Hz,2H),6.70-6.67(t,J=7.0Hz,1H),6.54-6.52(d,J=10Hz,2H),4.88-4.87(d,J=8.0Hz,1H),4.68-4.66(d,J=8.0Hz,1H),4.44-4.43(d,J=4.0Hz,1H),4.25-4.20(m,2H),3.03-3.02(d,J=4.0Hz,1H),1.23-1.21(t,J=7.0Hz,3H);收率:82%;d.r.值:95:5。
实施例9
称取N-(4′-溴苯基)-(4′-硝基苯基)-甲醛亚胺(0.52mmol)、醋酸铑(2.30mg,0.0052mmol),将它们放入20ml两口瓶中,加入市售试剂级乙醚,搅拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8μl,1.04mmol),注入20ml两口瓶中,充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg,1.04mmol)加入二氯甲烷配成4ml混合溶液,用5ml注射器吸取该混合溶液,通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中,常温搅拌1小时后,40℃旋蒸去除乙醚,再通过柱层析(洗脱剂:体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯)分离出目标产物粗品;将得到的粗品用体积比为1:1石油醚和乙酸乙酯重结晶,得到纯品苏式-N-(4′-溴苯基)-3-(4′-硝基苯基)-异丝氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ 8.20-8.19(d,J=8.5Hz,2H),7.56-7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.19-7.17(d,J=9.0Hz,2H),6.42-6.40(d,J=9.0Hz,2H),4.97(s,1H),4.78(br,1H),4.49(s,1H),4.30-4.23(q,J=7.0Hz,2H),3.25(s,1H),1.27-1.24(t,J=7.0Hz,3H);收率:80%;d.r.值:97:3。
实施例10
称取N-(4′-甲基苯基)-(4′-硝基苯基)-甲醛亚胺(0.52mmol)、醋酸铑(2.30mg,0.0052mmol),将它们放入20ml两口瓶中,加入市售试剂级二氯甲烷,搅拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8μl,1.04mmol),注入20ml两口瓶中,充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg,1.04mmol)加入二氯甲烷配成4ml混合溶液,用5ml注射器吸取该混合溶液,通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中,常温搅拌1小时后,40℃旋蒸去除二氯甲烷,再通过柱层析(洗脱剂:体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯)分离出目标产物粗品;将得到的粗品用体积比为1:1石油醚和乙酸乙酯重结晶,得到纯品苏式-N-(4′-甲基苯基)-3-(4′-硝基苯基)-异丝氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ 8.18-8.16(d,J=9.0Hz,2H),7.57-7.55(d,J=9.0Hz,2H),6.91-6.89(d,J=8.5Hz,2H),6.45-6.44(d,J=8.5Hz,2H),5.00-4.98(d,J=7.5Hz,1H),4.60-4.58(d,J=9.5Hz,1H),4.48(s,1H),4.28-4.23(m,2H),3.24(s,1H),2.17(s,3H),1.25-1.23(t,J=7.0Hz,3H);收率:81%;d.r.值:96:4。
实施例11
称取N-(4′-甲氧基苯基)-(4′-硝基苯基)-甲醛亚胺(0.52mmol)、醋酸铑(2.30mg,0.0052mmol),将它们放入20ml两口瓶中,加入市售试剂级二氯甲烷,搅拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8μl,1.04mmol),注入20ml两口瓶中,充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg,1.04mmol)加入二氯甲烷配成4ml混合溶液,用5ml注射器吸取该混合溶液,通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中,常温搅拌1小时后,40旋蒸去除二氯甲烷,再通过柱层析(洗脱剂:体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯)分离出目标产物粗品;将得到的粗品用体积比为1:1石油醚和乙酸乙酯重结晶,,得到纯品苏式-N-(4′-甲氧基苯基)-3-(4′-硝基苯基)-异丝氨酸乙酯
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ 8.17-8.15(d,J=8.5Hz,2H),7.56-7.54(d,J=8.5Hz,2H),6.69-6.67(d,J=9.0Hz,2H),6.49-6.48(d,J=9.0Hz,2H),4.94(s,1H),4.47(s,1H),4.27-4.23(q,J=7.0Hz,2H),3.67(s,3H),3.29(s,1H),1.25-1.23(t,J=7.0Hz,3H);收率:88%,d.r.值:96:4。
实施例12
称取N-(2′-甲氧基苯基)-(4′-硝基苯基))-甲醛亚胺(0.52mmol)、醋酸铑(2.30mg,0.0052mmol),将它们放入20ml两口瓶中,加入市售试剂级二氯甲烷,搅拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8μl,1.04mmol),注入20ml两口瓶中,充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg,1.04mmol)加入二氯甲烷配成4ml混合溶液,用5ml注射器吸取该混合溶液,通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中,常温搅拌1小时后,40℃范围内旋蒸去除二氯甲烷,再通过柱层析(洗脱剂:体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯)分离出目标产物粗品;将得到的粗品用体积比为1:1石油醚和乙酸乙酯重结晶,得到苏式-N-(2′-甲氧基苯基)-3-(4′-硝基苯基)-异丝氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ 8.17-8.16(d,J=8.5Hz,2H),7.55-7.54(d,J=8.5Hz,2H),6.78-6.76(m,1H),6.70-6.64(m,2H),6.36-6.35(d,J=7.5Hz,2H),5.34-5.33(d,J=9.5Hz,1H),5.05-5.04(d,J=8.0Hz,1H),4.53-4.52(t,J=3.0Hz,1H),4.28-4.24(m,2H),3.89(s,3H),3.28-3.27(d,J=3.5Hz,1H),1.30-1.27(t,J=7.0Hz,3H);收率:83%,d.r.值:96:4。
实施例13
称取N-(4′-氯苯基)-(4′-硝基苯基)-甲醛亚胺(0.52mmol)、醋酸铑(2.30mg,0.0052mmol),将它们放入20ml两口瓶中,加入市售试剂级二氯甲烷,搅拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8μl,1.04mmol),注入20ml两口瓶中,充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg,1.04mmol)加入二氯甲烷配成4ml混合溶液,用5ml注射器吸取该混合溶液,通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中,常温搅拌1小时后,40℃旋蒸去除二氯甲烷,再通过柱层析(洗脱剂:体积比为10:1的石油醚∶乙酸乙酯)分离出目标产物粗品;将得到的粗品用体积比为1:1石油醚和乙酸乙酯重结晶,得到苏式-N-(4′-氯苯基)-3-(4′-硝基苯基)-异丝氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ 8.20-8.19(d,J=9.0Hz,2H),7.57-7.55(d,J=9.0Hz,2H),7.02-6.99(t,J=8.0Hz,1H),6.67-6.65(d,J=8.0Hz,1H),6.52(s,1H),6.41-6.39(d,J=8.0Hz,1H),5.01-4.99(d,J=9.0Hz,1H),4.86-4.85(d,J=9.0Hz,1H),4.50(s,1H),4.30-4.25(q,J=7.0Hz,2H),3.33(br,1H),1.27-1.24(t,J=7.0Hz,3H);收率:84%;d.r.值:95:5。
实施例14
称取N-(3′-氯苯基)-(4′-硝基苯基)-甲醛亚胺(0.52mmol)、醋酸铑(2.30mg,0.0052mmol),将它们放入20ml两口瓶中,加入市售试剂级二氯甲烷,搅拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8μl,1.04mmol),注入20ml两口瓶中,充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg,1.04mmol)加入二氯甲烷配成4ml混合溶液,用5ml注射器吸取该混合溶液,通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中,常温搅拌1小时后,40℃旋蒸去除二氯甲烷,再通过柱层析(洗脱剂:体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯)分离出目标产物粗品;将得到的粗品用体积比为5:1石油醚和乙酸乙酯重结晶,得到苏式-N-(3′-氯苯基)-3-(4′-硝基苯基)-异丝氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ 8.20-8.19(d,J=9.0Hz,2H),7.57-7.55(d,J=9.0Hz,2H),7.02-6.99(t,J=8.0Hz,1H),6.67-6.65(d,J=8.0Hz,1H),6.52(s,1H),6.41-6.39(d,J=8.0Hz,1H),5.01-4.99(d,J=9.0Hz,1H),4.86-4.85(d,J=9.0Hz,1H),4.50(s,1H),4.30-4.25(q,J=7.0Hz,2H),3.33(br,1H),1.27-1.24(t,J=7.0Hz,3H)收率:80%;d.r.值:92:8。
实施例15
称取N-(4′-溴苯基)-(4′-溴苯基)-甲醛亚胺(0.52mmol)、醋酸铑(2.30mg,0.0052mmol),将它们放入20ml两口瓶中,加入市售试剂级二氯甲烷,搅拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8μl,1.04mmol),注入20ml两口瓶中,充分搅拌混合均匀。称取重氮乙酸乙酯(120mg,1.04mmol)加入二氯甲烷配成4ml混合溶液,用5ml注射器吸取该混合溶液,通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中,常温搅拌1小时后,40℃旋蒸去除二氯甲烷,再通过柱层析(洗脱剂:体积比为12:1的石油醚:乙酸乙酯)分离出目标产物粗品;将得到的粗品用体积比为5:1石油醚和乙酸乙酯重结晶,得到苏式-N-(4′-溴苯基)-3-(4′-溴苯基)-异丝氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ 7.44-7.42(d,J=8.0Hz,2H),7.22-7.21(d,J=8.0Hz,2H),7.15-7.14(d,J=8.5Hz,2H),6.40-6.38(d,J=8.5Hz,2H),4.81-4.79(d,J=7.5Hz,1H),4.72-4.70(d,J=9.0Hz,1H),4.427-4.422(d,J=2.5Hz,1H),4.25-4.21(q,J=7.0Hz,2H),3.18-3.17(d,J=3.5Hz,1H),1.23-1.20(t,J=7.0Hz,3H);收率:82%;d.r.值:92:8。
实施例16
称取N-苯基-(4′-氯苯基)-(4′-硝基苯基)-甲醛亚胺(0.52mmol)、二氯二(4-异丙基甲苯)合钌或醋酸铑(0.0052mmol),将它们放入20ml两口瓶中,加入市售试剂级二氯甲烷,搅拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8μl,1.04mmol),注入20ml两口瓶中,充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸乙酯(120mg,1.04mmol)加入二氯甲烷配成4ml混合溶液,用5ml注射器吸取该混合溶液,通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中,常温搅拌1小时后,40℃旋蒸去除二氯甲烷,再通过柱层析(洗脱剂:体积比为15:1的石油醚:乙酸乙酯)分离出目标产物粗品;将得到的粗品用体积比为2:1石油醚和乙酸乙酯重结晶,得到苏式-N-(4′-氯苯基)-2-甲基-3-(4′-硝基苯基)-异丝氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ 8.18-8.16(d,J=10Hz,1.6H),8.15-8.13(d,J=10Hz,0.4H),7.58-7.56(d,J=10Hz,1.6H),7.48-7.46(d,J=8.5Hz,0.4H),7.02-7.00(d,J=10Hz,2H)6.46-6.44(d,J=10Hz,2H),4.89-4.87(d,J=10Hz,0.2H),4.83-4.81(d,J=10Hz,0.8H),4.77-4.75(d,J=10Hz,0.8H),4.73-4.71(d,J=10Hz,0.2H),4.30-4.24(m,1.6H),4.22-4.20(m,0.2H),4.08-4.06(m,0.2H),1.27-1.24(m,6H);收率:90%;d.r.值:91:9。
实施例17
称取N-苯基-苯甲醛亚胺(0.52mmol)、二氯二(4-异丙基甲苯)合钌(0.0052mmol),将它们放入20ml两口瓶中,加入市售试剂级二氯甲烷,搅拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8μl,1.04mmol),注入20ml两口瓶中,充分搅拌混合均匀。称取重氮丙酸乙酯(1.04mmol)加入二氯甲烷配成4ml混合溶液,用5ml注射器吸取该混合溶液,通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中,常温搅拌1小时后,40℃旋蒸去除二氯甲烷,再通过柱层析(洗脱剂:体积比为15:1的石油醚:乙酸乙酯)分离出目标产物粗品;将得到的粗品用体积比为2:1石油醚和乙酸乙酯重结晶,得到苏式-N-苯基-2-甲基-3-苯基-异丝氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ 7.39-7.37(d,J=10Hz,2H),7.30-7.28(t,J=5.0Hz,1H),7.24-7.23(m,1H),7.06-7.02(t,J=10Hz,2H),6.62-6.59(t,J=7.5Hz,1H),6.56-6.54(d,J=10Hz,2H),4.80-4.78(d,J=10Hz,1H),4.71-4.69(d,J=10Hz,1H),4.26-4.21(m,2H),3.59(s,1H),1.23-1.20(t,J=7.0Hz,3H);收率:86%;d.r.值:73:17。
实施例18
称取N-苯基-苯基甲醛亚胺(0.52mmol)、醋酸铑(2.30mg,0.0052mmol),将它们放入20ml两口瓶中,加入市售试剂级二氯甲烷,搅拌配置成总量为8ml的混合溶液。用微量进样器量取水(18.8μl,1.04mmol),注入20ml两口瓶中,充分搅拌混合均匀。称取重氮苯丙酸乙酯(1.04mmol)加入二氯甲烷配成4ml混合溶液,用5ml注射器吸取该混合溶液,通过蠕动泵控制用1小时注入亚胺、醋酸铑和水的二氯甲烷溶液中,常温搅拌1小时后,40℃旋蒸去除二氯甲烷,再通过柱层析(洗脱剂:体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯)分离出目标产物粗品;将得到的粗品用体积比为3:1石油醚和乙酸乙酯重结晶,得到苏式-N-苯基-2-苄基-3-苯基-异丝氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ 7.50-7.08(m,12H),6.68-6.60(m,3H),5.09-4.88(m,2H),4.17-4.12(m,1.2H),3.99-3.93(m,0.8H),3.61-3.58(d,J=14Hz,0.4H),3.25-3.22(d,J=14Hz,0.4H),3.07-3.04(d,J=14Hz,0.6H),2.60-2.57(d,J=14Hz,0.6H),1.22-1.19(m,3H);收率:85%;d.r.值:86:14。
Claims (2)
1.一种制备α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的方法,其特征在于,以亚胺和重氮为原料,一步催化制备得到α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物,具体步骤如下:
先称取重氮:水:亚胺:催化剂=2:2:1:0.01摩尔比,然后用溶剂将亚胺和催化剂溶解,并将水也加入其中制成亚胺和催化剂混合溶液,溶剂的用量是重氮量的50-100倍;接着,将重氮与另外称量的一份与上述同质同量的溶剂混合均匀制成重氮溶液,然后,通过蠕动泵用1小时时间将重氮溶液注入亚胺和催化剂混合溶液中,常温搅拌1-2小时后,40℃-70℃旋蒸去除溶剂,再通过柱层析分离得到目标产物α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物粗品;最后,用石油醚:乙酸乙酯体积比为1:1的溶液对α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物粗品进行重结晶,得到纯品α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物;
上述重氮是重氮乙酸乙酯或烷基取代的重氮乙酸乙酯;
上述溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈或乙醚;
上述催化剂是醋酸铑或二氯二(4-异丙基甲苯)合钌。
2.根据权利要求1所述的一种制备α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的方法,其特征在于,上述亚胺是取代或非取代的芳香族亚胺。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200910044877XA CN101531603B (zh) | 2009-01-05 | 2009-01-05 | 一种制备α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200910044877XA CN101531603B (zh) | 2009-01-05 | 2009-01-05 | 一种制备α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101531603A true CN101531603A (zh) | 2009-09-16 |
CN101531603B CN101531603B (zh) | 2012-07-04 |
Family
ID=41102485
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200910044877XA Expired - Fee Related CN101531603B (zh) | 2009-01-05 | 2009-01-05 | 一种制备α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101531603B (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103044277A (zh) * | 2013-01-07 | 2013-04-17 | 华东师范大学 | 光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法 |
CN104803864A (zh) * | 2014-01-29 | 2015-07-29 | 华东师范大学 | β-羟基-α-氨基酸衍生物及其合成方法和应用 |
CN109896969A (zh) * | 2019-02-11 | 2019-06-18 | 华东师范大学 | 一种手性α-季碳-α-羟基-β-氨基酮衍生物及其合成方法 |
CN110194723A (zh) * | 2018-02-26 | 2019-09-03 | 华东师范大学 | 一种n-苯甲酰基苯异丝氨酸衍生物及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5602272A (en) * | 1994-06-21 | 1997-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Reduction and resolution methods for the preparation of compounds useful as intemediates for preparing taxanes |
-
2009
- 2009-01-05 CN CN200910044877XA patent/CN101531603B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103044277A (zh) * | 2013-01-07 | 2013-04-17 | 华东师范大学 | 光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法 |
CN103044277B (zh) * | 2013-01-07 | 2015-04-08 | 华东师范大学 | 光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法 |
CN104803864A (zh) * | 2014-01-29 | 2015-07-29 | 华东师范大学 | β-羟基-α-氨基酸衍生物及其合成方法和应用 |
CN104803864B (zh) * | 2014-01-29 | 2017-01-11 | 华东师范大学 | β-羟基-α-氨基酸衍生物及其合成方法和应用 |
CN110194723A (zh) * | 2018-02-26 | 2019-09-03 | 华东师范大学 | 一种n-苯甲酰基苯异丝氨酸衍生物及其合成方法和应用 |
CN109896969A (zh) * | 2019-02-11 | 2019-06-18 | 华东师范大学 | 一种手性α-季碳-α-羟基-β-氨基酮衍生物及其合成方法 |
CN109896969B (zh) * | 2019-02-11 | 2021-12-07 | 华东师范大学 | 一种手性α-季碳-α-羟基-β-氨基酮衍生物及其合成方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101531603B (zh) | 2012-07-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2539335B1 (en) | Process for the preparation of isoxazoline derivatives | |
Prévost et al. | Dynamic kinetic resolution of α-chloro β-keto esters and phosphonates: hemisynthesis of Taxotere® through Ru-DIFLUORPHOS asymmetric hydrogenation | |
CN105859622B (zh) | 钯催化不对称氢化合成手性氟代吡唑啉酮类衍生物的方法 | |
CN101531603B (zh) | 一种制备α-羟基-β-氨基丙酸乙酯衍生物的方法 | |
Patil et al. | A new route for the synthesis of indolizidine (−)-209D: excellent diastereoselectivity in the intramolecular hydroamination of alkynes | |
Sepe et al. | Concise synthesis of AHMHA unit in perthamide C. Structural and stereochemical revision of perthamide C | |
CN111423394B (zh) | 1,3,4-恶二唑杂环化合物的合成方法 | |
Dong et al. | Rhodium (iii)-catalyzed directed amidation of unactivated C (sp 3)–H bonds to afford 1, 2-amino alcohol derivatives | |
WO2014012495A1 (zh) | 一种手性α-亚甲基-β-内酰胺类化合物及其制备方法和应用 | |
Wang et al. | Synthesis and antidiabetic performance of β-amino ketone containing nabumetone moiety | |
Huang et al. | Asymmetric synthesis of ceramide sphingolipid based on (2S, 3S, 4S)-3, 4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl) pyrrolidine lactam | |
CN103755635A (zh) | 氯卡色林衍生物及其盐的合成方法 | |
CN103044277B (zh) | 光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法 | |
CN104557583A (zh) | 一种合成γ-氨基丁酸类手性化合物的方法 | |
Ruff et al. | Thiolation of symmetrical and unsymmetrical diketopiperazines | |
CN103965231B (zh) | 用于检测硼替佐米中间体纯度的酰胺硼酸酯、制备方法及其应用 | |
KR20210132092A (ko) | 고 거울상 선택성 2차 알코올의 제조 방법 | |
CN104098507B (zh) | 一种羟吲哚螺环丙烷衍生物及其合成方法 | |
CN107324982B (zh) | 1-三氟甲基-四取代环戊烯衍生物及其制备方法和应用 | |
CN103910676B (zh) | 一种多取代四氢异喹啉衍生物的合成方法 | |
CN102675016A (zh) | 一种具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物及其合成方法 | |
CN110194723A (zh) | 一种n-苯甲酰基苯异丝氨酸衍生物及其合成方法和应用 | |
CN105294501B (zh) | 一种卡非佐米中间体化合物的制备方法 | |
Ghotekar et al. | Total synthesis of marine natural products serinolamide A and columbamide D | |
Sağırli et al. | A practical isocyanide-based multicomponent synthesis of polysubstituted cyclopentenes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120704 Termination date: 20130105 |