CN102675016A - 一种具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是一种新型的具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物及其合成方法。本发明的合成方法是，在手性亚磷酰胺配体与铜盐生成的催化剂的存在下，使二烷基锌与由下述结构式(2)表示的β，γ-不饱和α-酮酸酯化合物发生不对称1，4-共轭加成反应，从而生成由下述结构式(1)表示的具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物，
R1是选自环烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、杂芳基中的任意一种，R2是选自碳原子数为1～6的直链或支链烷基以及芳烷基中的任意一种，R3是烷基。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种新型的具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物及其合成方法。
背景技术
在不对称催化反应中，不对称1，4-共轭加成是通过亲核试剂对1，4-不饱和化合物中的碳正离子的选择性进攻，来形成新的碳-碳键并得到手性碳原子，此反应是构建手性碳-碳键的一种极其重要的方法。经过对现有技术文献检索，现有配体中亚磷酰胺配体、特别是轴手性亚磷酰胺配体在不对称1，4-共轭加成反应中效果表现极为优异(a.De Vries，A.H.M.；Meetsma，A.；Feringa，B.L.Angew.Chem.，Int.Ed.1996，35，2374-2376.b.Hua，Z.；Vassar，V.C.；Choi，H.；Ojama，I.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004，101，5411.c.Alexakis，A.；Rosset，B.S.；Humam，M.J.Am.Chem.Soc.2002，124，5262.)。2010年，由张万斌课题组开发出的D2-对称的联苯双桥联亚磷酰胺配体在对链状烯烃的铜催化的不对称1，4-共轭加成反应中表现出了极其优异的催化反应活性及对映选择性。(Hui Zhang，Fang Fang，Fang Xie，Han Yu，Guoqiang Yang，WanbinZhang*.Tetrahedron Letters，2010，51，3119-3122.)。但是，到目前为止的Cu催化的不对称1，4-共轭加成反应中，对于不饱和链状烯烃表现不佳，且底物反应活性低。
从第一只普利类药物——卡托普利(开博通)于1981年由百时美施贵宝公司首先开发上市至1998年，全球共计有16只普利类药物陆续上市。而在过去9年里，又有若干只普利类抗高血压药物上市，壮大了普利类药物的队伍。普利类药物是ACE抑制剂，可通过作用于肾素-血管紧张素系统来有效调节控制血压、治疗充血性心衰，并能较好地预防心肌梗死的发生、改善心梗的预后，因此在国外应用十分广泛。在普利类药物结构中α-羟基苯丁酸结构是其重要的骨架，对该骨架进行改进衍生是普利类药物开发的重要方法，而其可由γ-取代基β，γ-不饱和α-酮酸酯类化合物进一步衍生得到，以往的修饰方式均是从肽的一侧进行修饰，而从未有从骨架γ位进行手性修饰的报道。
发明内容
本发明针对现有技术存在的上述不足，使用亚磷酰胺配体与铜盐配位生成催化剂，使二烷基锌与由下述结构式(2)表示的β，γ-不饱和α-酮酸酯化合物发生不对称1，4-共轭加成反应，从而方便地生成由下述结构式(1)表示的具有γ位手性中心的α-酮酸酯手性化合物，该化合物可以通过进一步的衍生生成具有γ位手性中心的α羟基苯丁酸手性骨架，从而成为普利类药物的潜在骨架结构，具有较好的应用前景。
本发明具体涉及以下发明。
一种具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物，其由下述结构式(1)表示：
其中，R1是选自环烷基、芳基、芳烷基、卤代芳基、杂芳基中的任意一种，R2是选自碳原子数为1～6的直链或支链烷基以及芳烷基中的任意一种，R2是烷基。
本发明优选，在结构式(1)中，R1是选自环己基、苄基、苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、卤代苯基、硝基苯基、呋喃基、萘基中的任意一种，R2是选自甲基、乙基、叔丁基、苯基、苄基中的任意一种，R3是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基中的任意一种。
本发明还涉及一种新型的具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物的合成方法，其特征在于，在手性亚磷酰胺配体与铜盐生成的催化剂的存在下，使二烷基锌与由下述结构式(2)表示的β，γ-不饱和α-酮酸酯化合物发生不对称1，4-共轭加成反应，从而生成由下述结构式(1)表示的具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物，
其中，R1是选自环烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、卤代芳基、杂芳基中的任意一种，R2是选自碳原子数为1～6的直链或支链烷基以及芳烷基中的任意一种，R3是烷基。
本发明的合成方法优选，在结构式(1)和结构式(2)中，R1是选自环己基、苄基、苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、卤代苯基、硝基苯基、呋喃基、萘基中的任意一种，R2是选自甲基、乙基、叔丁基、苯基、苄基中的任意一种，R3是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基中的任意一种。
另外，在本发明的合成方法中，优选手性亚磷酰胺配体为选自如下结构式L1～L10表示的配体中的任意一种，
另外，在本发明的合成方法中，铜盐为一价铜盐或二价铜盐。
进一步，在本发明的合成方法优选在选自甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、三氟甲苯、N，N-二甲基甲酰胺中的任意一种有机溶剂中进行。
进一步，在本发明的合成方法中，优选二烷基锌用量为由结构式(2)表示的β，γ-不饱和α-酮酸酯化合物的1.0～3.0倍当量。
进一步，在本发明的合成方法中优选，铜盐∶手性亚磷酰胺配体∶结构式(2)表示的β，γ-不饱和α-酮酸酯化合物＝1∶2～10∶50～100。
进一步，在本发明的合成方法优选其反应温度为-78℃～26℃，其反应时间为1.5小时～8小时。
本发明采用较软的亲核试剂二烷基锌，从而避免生成1，2-加成反应的副产物，再通过铜催化的不对称1，4-共轭加成反应而方便地构建γ位手性中心，从而生成新的C-C键。本发明的合成方法操作简单安全，并能够实现较好的反应收率及对映选择性，具有较好的应用效果。
具体实施方式
本发明的合成方法可以用如下反应式表示。
其中：通式(2)表示β，γ-不饱和α-酮酸酯，L表示手性亚磷酰胺配体，Cu Salts是指铜盐，Temp.是指反应温度，Cu Salts/L是指铜盐与手性亚磷酰胺配体这两者配位形成的催化剂，Solvents是指溶剂，通式(1)表示反应产物具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物。
本发明的合成方法可以在极性溶剂或非极性溶剂中进行，优选在选自甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺中的任意一种有机溶剂中进行，从催化效果考虑，最优选弱极性溶剂如乙醚、甲苯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等。
如上所述，从催化产物的对映选择性考虑，本发明的合成方法优选其反应温度为-78℃～26℃，更优选为-20℃～-30℃。
如上所述，从催化效果以及收率考虑，本发明的合成方法优选其反应时间为1.5小时～8小时，更优选为2小时～3小时。
作为本发明中使用的铜盐可以是一价铜盐或二价铜盐，例如：选自Cu(I)(MeCN)4ClO4、Cu(I)(MeCN)4BF4、Cu(I)(MeCN)4PF6、Cu(I)TC的任意一种一价铜盐，选自Cu(II)(OAc)2.H2O、Cu(II)(OTf)2、Cu(I)(C6H6)OTf、Cu(II)Br2、Cu(II)(acac)2、Cu(II)(Me3CCO2)2、三氟甲烷磺酸铜、Cu(II)ClO4·6H2O的任意一种二价铜盐。
实施例：
下面对本发明的具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物及其合成方法给出具体实施例予以说明。本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入一水合醋酸铜(0.005mmol)和配体L3(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在26℃下反应，用薄层色谱(thin-layer chromatography，以下简称“TLC”)监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物3a，收率81％，对应选择性58％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.30-7.09(m，5H)，3.78(s，3H)，3.22(m，2H)，3.15-3.09(m，1H)，1.70-1.52(m，2H)，0.78(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：
193.41，143.27，128.69，128.57，128.28，126.78，53.14，46.14，42.50，29.48，20.74，12.13.
HRMS(EI)calcd.for C13H16O3[M-H]+220.1099，Found：219.1007.
实施例2
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入一水合醋酸铜(0.005mmol)和配体L3(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率88％，对应选择性68％。
实施例3
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入一水合醋酸铜(0.005mmol)和配体L3(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-30℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率99％，对应选择性65％。
实施例4
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入一水合醋酸铜(0.005mmol)和配体L3(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-78℃下反应，TLC监控反应，反应3小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率16％，对应选择性-19％。
实施例5
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入溴化铜(0.005mmol)和配体L3(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位10小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率70％，对应选择性29％。
实施例6
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入四乙腈配位高氯酸亚铜(0.005mmol)和配体L3(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率99％，对应选择性74％。
实施例7
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入三氟甲烷磺酸铜(0.005mmol)和配体L3(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率87％，对应选择性63％。
实施例8
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入Cu(II)(acac)2(0.005mmol)和配体L3(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率96％，对应选择性64％。
实施例9
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入四乙腈配位六氟磷酸亚铜(0.005mmol)和配体L3(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率99％，对应选择性74％。
实施例10
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入Cu(I)TC(0.005mmol)和配体L3(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率92％，对应选择性62％。
实施例11
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入Cu(II)(Me3CCO2)2(0.005mmol)和配体L3(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率99％，对应选择性68％。
实施例12
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入四乙腈配位高氯酸亚铜(0.005mmol)和配体L3(0.01mmol)，N2保护，加入干乙醚1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干乙醚滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率90％，对应选择性69％。
实施例13
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入四乙腈配位高氯酸亚铜(0.005mmol)和配体L3(0.01mmol)，N2保护，加入干二氯甲烷1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干二氯甲烷滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率71％，对应选择性5.5％。
实施例14
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入四乙腈配位高氯酸亚铜(0.005mmol)和配体L3(0.01mmol)，N2保护，加入干三氟甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干三氟甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率92％，对应选择性25％。
实施例15
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入四乙腈配位高氯酸亚铜(0.005mmol)和配体L3(0.01mmol)，N2保护，加入干N，N-二甲基甲酰胺1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干N，N-二甲基甲酰胺滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率20％，对应选择性67％。
实施例16
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入四乙腈配位高氯酸亚铜(0.005mmol)和配体L1(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率48％，对应选择性-39％。
实施例17
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入四乙腈配位高氯酸亚铜(0.005mmol)和配体L2(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率90％，对应选择性-60％。
实施例18
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入四乙腈配位高氯酸亚铜(0.005mmol)和配体L3(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率100％，对应选择性74％。
实施例19
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入四乙腈配位高氯酸亚铜(0.005mmol)和配体L4(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率67％，对应选择性-54％。
实施例20
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入四乙腈配位高氯酸亚铜(0.005mmol)和配体L5(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率18％，对应选择性2％。
实施例21
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入四乙腈配位高氯酸亚铜(0.005mmol)和配体L6(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率57％，对应选择性32％。
实施例22
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入四乙腈配位高氯酸亚铜(0.005mmol)和配体L7(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率55％，对应选择性30％。
实施例23
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入四乙腈配位高氯酸亚铜(0.005mmol)和配体L8(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率45％，对应选择性6％。
实施例24
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入四乙腈配位高氯酸亚铜(0.005mmol)和配体L9(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率52％，对应选择性29％。
实施例25
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入四乙腈配位高氯酸亚铜(0.005mmol)和配体L10(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率62％，对应选择性48％。
实施例26
催化产物3b(R2＝Et，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入四乙腈配位高氯酸亚铜(0.005mmol)和配体L3(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸乙酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率50％，对应选择性46％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29-7.26(m，2H)，7.21-7.17(m，3H)，4.23(q，2H)，3.19-3.14(m，2H)，3.15-3.09(m，1H)，1.71-1.57(m，2H)，1.30(s，3H)，0.79(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ193.82，161.28，143.70，128.67，127.82，126.75，62.57，46.09，42.59，29.49，14.15，12.12.
HRMS(EI)calcd.for C14H18O3[M-Na]+257.2909，Found：257.1158.
实施例27
催化产物3c(R2＝Bn，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入四乙腈配位高氯酸亚铜(0.005mmol)和配体L3(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸苄酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率84％，对应选择性-71％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36(s，5H)，7.28-7.25(m，2H)，7.2-7.14(m，3H)，5.20(s，2H)，3.19-3.13(m，2H)，3.14-3.04(m，1H)，1.72-1.58(m，2H)，0.78(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ193.41，143.61，128.97，128.89，128.84，128.69，127.80，126.78，68.08，46.26，42.60，29.49，12.12.
HRMS(EI)calcd.for C19H20O3[M-H]+295.1412，Found：295.1350.
实施例28
(1)催化产物3d(R2＝Me，R1＝4-MePh)的制备
5mL反应瓶，加入四乙腈配位高氯酸亚铜(0.005mmol)和配体L3(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-4-甲基苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率99％，对应选择性59％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26-7.04(m，4H)，3.79(s，3H)，3.19-3.11(m，2H)，3.10-3.04(m，1H)，2.30(s，3H)，1.70-1.57(m，2H)，0.78(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ193.47，161.64，140.55，136.25，129.37，127.65，53.07，46.26，42.13，29.51，21.22，12.13.
HRMS(EI)calcd.for C14H18O3[M-Na]+ 257.2909，Found：257.1158.
(2)催化产物3d’(R2＝Me，R1＝3-MePh)的制备
除了将底物替换为γ-3-甲基苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯以外，按照与上述(1)催化产物3d(R2＝Me，R1＝4-MePh)的制备相同的方式进行制备。收率99％，对应选择性60％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.19-7.15(t，1H)，7.01-6.96(m，4H)，3.79(s，3H)，3.19-3.12(m，2H)，3.10-3.02(m，1H)，2.32(s，3H)，1.71-1.57(m，2H)，0.79(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ193.42，161.64，143.61，138.19，128.61，128.55，127.52，124.76，53.07，46.18，42.44，29.46，21.68，12.17.
HRMS(EI)calcd.for C14H18O3[M-Na]+257.2909，Found：257.1154.
(3)催化产物3d”(R2＝Me，R1＝2-MePh)的制备
除了将底物替换为γ-2-甲基苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯以外，按照与上述(1)催化产物3d(R2＝Me，R1＝4-MePh)的制备相同的方式进行制备。收率49％，对应选择性18％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.17-7.08(m，4H)，3.79(s，3H)，3.44(m，1H)，3.24-3.06(m，2H)，2.37(s，3H)，1.71-1.58(m，2H)，0.79(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ193.51，161.59，142.02，136.53，130.59，126.45，126.33，125.78，53.09，45.92，36.82，29.52，20.02，11.93.
HRMS(EI)calcd.for C14H18O3[M-Na]+257.2909，Found：257.1149.
实施例29
催化产物3e(R2＝Me，R1＝4-OMePh)的制备
5mL反应瓶，加入四乙腈配位高氯酸亚铜(0.005mmol)和配体L3(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-4-甲氧基苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率78％，对应选择性61％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.10-7.06(m，2H)，6.84-6.8(m，2H)，3.78(s，3H)，3.77(s，3H)，3.16-3.07(m，2H)，3.08-3.02(m，1H)，1.69-1.54(m，2H)，0.78(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ193.51，161.64，158.39，135.61，128.71，128.68，114.04，55.41，53.08，53.07，46.37，41.79，29.64，12.13.
HRMS(EI)calcd.for C14H18O4[M-H]+ 249.1205，Found：249.1124.
实施例30
(1)催化产物3e(R2＝Me，R1＝4-BrPh)的制备
5mL反应瓶，加入四乙腈配位高氯酸亚铜(0.005mmol)和配体L3(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-4-溴苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率99％，对应选择性81％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06-7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.17-3.10(m，2H)，3.11-3.05(m，1H)，1.68-1.58(m，2H)，0.77(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ192.93，161.47，142.68，131.79，131.76，129.58，120.49，53.18，45.92，41.91，29.37，12.05.
(2)催化产物3e’(R2＝Me，R1＝4-ClPh)的制备
除了将底物替换为γ-4-氯苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯以外，按照与上述(1)催化产物3e(R2＝Me，R1＝4-BrPh)的制备相同的方式进行制备。收率88％，对应选择性71％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25(s，2H)，7.11-7.06(m，2H)，3.78(s，3H)，3.17-3.10(m，2H)，3.10-3.03(m，1H)，1.78-1.58(m，2H)，0.77(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ192.93，161.47，142.68，131.79，131.76，129.58，120.49，53.18，45.92，41.91，29.37，12.05.
HRMS(EI)calcd.for C13H15ClO3[M-H]+253.0710，Found：253.0648.
(3)催化产物3e”(R2＝Me，R1＝4-FPh)的制备
除了将底物替换为γ-4-氟苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯以外，按照与上述(1)催化产物3e(R2＝Me，R1＝4-BrPh)的制备相同的方式进行制备。收率97％，对应选择性71％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97-6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.16-3.09(m，2H)，3.10-3.05(m，1H)，1.68-1.57(m，2H)，0.76(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ192.93，161.47，142.68，131.79，131.76，129.58，120.49，53.18，45.92，41.91，29.37，12.05.
HRMS(EI)calcd.for C13H15FO3[M-Na]+ 261.1005，Found：261.0905.
实施例31
催化产物3f(R2＝Me，R1＝4-NO2Ph)的制备
5mL反应瓶，加入四乙腈配位高氯酸亚铜(0.005mmol)和配体L3(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-4-硝基苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率96％，对应选择性85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.15-8.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36-7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.25-3.20(m，2H)，3.20-3.10(m，1H)，1.79-1.70(m，2H)，0.79(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ192.33，161.27，151.62，134.87，128.73，128.30，127.47，124.17，124.00，53.31，45.54，42.12，29.29，12.01.
HRMS(EI)calcd.for C13H15NO5[M-H]+264.0950，Found：264.0880.
实施例32
催化产物3g(R2＝Me，R1＝2-Naphyl)的制备
5mL反应瓶，加入四乙腈配位高氯酸亚铜(0.005mmol)和配体L3(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-2-萘基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率72％，对应选择性57％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81-7.78(m，3H)，7.63(s，1H)，7.48-7.41(m，2H)，7.35-7.33(dd，J1＝1.2Hz，J2＝2Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.35-3.26(m，2H)，3.25-3.16(m，1H)，1.82-1.72(m，2H)，0.82(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ193.29，141.04，133.65，132.62，128.46，127.86，127.81，126.61，126.24，125.91，125.70，53.10，46.14，42.64，29.38，12.21.
HRMS(EI)calcd.for C17H18O3[M-H]+269.1256，Found：269.1158.
实施例33
催化产物3h(R2＝Me，R1＝Furan)的制备
5mL反应瓶，加入四乙腈配位高氯酸亚铜(0.005mmol)和配体L3(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-呋喃β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在-20℃下反应，TLC监控反应，反应2小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物，收率61％，对应选择性6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.32(m，1H)，6.29(m，1H)，6.02(m，1H)，3.78(s，3H)，3.35-3.32(m，2H)，3.32-3.30(m，1H)，1.71-1.65(m，2H)，0.90(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ193.48，163.21，140.43，139.21，120.45，54.67，45.22，43.16，28.13，20.58，12.20.
HRMS(EI)calcd.for C11H14O4[M-H]+ 209.0892，Found：209.0753.
实施例34
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入一水合醋酸铜(0.005mmol)和配体L3(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在26℃下反应，用薄层色谱(thin-layer chromatography，以下简称“TLC”)监控反应，反应1.5小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物3a，收率77％，对应选择性48％。
实施例35
催化产物3a(R2＝Me，R1＝Ph)的制备
5mL反应瓶，加入一水合醋酸铜(0.005mmol)和配体L3(0.01mmol)，N2保护，加入干甲苯1mL，室温下搅拌配位3小时，将底物γ-苯基β，γ-不饱和α-酮酸甲酯(0.25mmol)溶于1mL干甲苯滴加至反应体系搅拌5分钟。缓慢滴加入二乙基锌(0.375mmol，1.0M的正己烷溶液)。体系在26℃下反应，用薄层色谱(thin-layer chromatography，以下简称“TLC”)监控反应，反应8小时结束，加入氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯/石油醚＝1∶10柱层析的到产物3a，收率91％，对应选择性57％。
Claims (10)
1.一种具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物，其由下述结构式(1)表示：
其中，R1是选自环烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、杂芳基中的任意一种，R2是选自碳原子数为1～6的直链或支链烷基以及芳烷基中的任意一种，R3是烷基。
2.如权利要求1所述的具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物，其中，
所述结构式(1)中，
R1是选自环己基、苄基、苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、卤代苯基、硝基苯基、呋喃基、萘基中的任意一种，
R2是选自甲基、乙基、叔丁基、苯基、苄基中的任意一种，
R3是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基中的任意一种。
3.一种具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物的合成方法，其特征在于，
在手性亚磷酰胺配体与铜盐生成的催化剂的存在下，使二烷基锌与由下述结构式(2)表示的β，γ-不饱和α-酮酸酯化合物发生不对称1，4-共轭加成反应，从而生成由下述结构式(1)表示的具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物，
在上述结构式(1)和结构式(2)中，R1是选自环烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、杂芳基中的任意一种，R2是选自碳原子数为1～6的直链或支链烷基以及芳烷基中的任意一种，R3是烷基。
4.如权利要求3所述的具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物的合成方法，其特征在于，
所述结构式(1)和结构式(2)中，
R1是选自环己基、苄基、苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、卤代苯基、呋喃基、萘基中的任意一种，
R2是选自甲基、乙基、叔丁基、苯基、苄基中的任意一种，
R3是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基中的任意一种。
5.如权利要求3或4所述的具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物的合成方法，其特征在于，
所述手性亚磷酰胺配体为选自如下结构式L1～L10表示的配体中的任意一种，
6.如权利要求3或4所述的具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物的合成方法，其特征在于，
所述铜盐为一价铜盐或二价铜盐。
7.如权利要求3或4所述的具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物的合成方法，其特征在于，
该合成方法在选自甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、三氟甲苯、N，N-二甲基甲酰胺中的任意一种有机溶剂中进行。
8.如权利要求3或4所述的具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物的合成方法，其特征在于，
所述二烷基锌用量为所述结构式(2)表示的β，γ-不饱和α-酮酸酯化合物的1.0～3.0倍当量。
9.如权利要求3或4所述的具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物的合成方法，其特征在于，
所述铜盐、所述手性亚磷酰胺配体、所述结构式(2)表示的β，γ-不饱和α-酮酸酯化合物的摩尔比例为，铜盐∶手性亚磷酰胺配体配体∶结构式(2)表示的β，γ-不饱和α-酮酸酯化合物＝1∶2～10∶50～100。
10.如权利要求3或4所述的具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物的合成方法，其特征在于，
该合成方法的反应温度为-78℃～26℃，反应时间为1.5小时～8小时。
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