CN102309984B - 一种磷酸酰胺类双功能催化剂及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种金鸡纳碱衍生的膦酸酰胺类双功能催化剂及其合成方法。本发明催化剂是将从金鸡纳碱及其衍生物进行氨化反应生成相应的伯胺与磷酸酰氯反应，一步制备得到具有手性的高效催化活性的磷酰胺类双功能催化剂。本发明催化剂具有结构新、性质稳定、合成方法简单、催化活性高等优点。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物工艺应用技术领域，本发明涉及一种磷酸酰胺类双功能催化剂及其合成方法。
背景技术
双功能催化剂是指在同时含有氢键给体与受体的分子，它是在近十几年的催化剂的发展过程中，逐渐发展出的一类新型高效的催化体系。由于分子中同时存在氢键给体与受体，就有可能在反应中更好的活化底物，从而提高反应的活性与选择性。金鸡纳生物碱，特别是辛可宁、奎宁、辛可宁定、奎宁定等生物碱，是一类非常高效的手性催化剂，由于其廉价易得、且分子骨架容易修饰，因此在不对称亲核催化反应中得到广泛的应用，包括酸酐的醇解、羰基化合物的α卤化反应、杂亨瑞反应、分子间Michael加成、Morita-Baylis-Hillman反应等。而金鸡纳碱衍生的磷酰胺类催化剂，由于金鸡纳碱上的N具有未成对的孤对电子，可以作为路易斯碱；而磷酰胺上的活泼氢也可以同时通过与底物形成氢键作用，进而更好地活化反应底物，是一类潜在的非常高效的双功能催化剂。但是金鸡纳碱衍生的膦酸酰胺催化剂目前还没有报道过 [(a) E. M. O. Yeboah, S. O. Yeboah and G. S. Singh, Tetrahedron, 2011, 67, 1725; (b) T. Marcelli and H. Hiemstra, Synthesis, 2010, 1229]。
本发明创新地提出了一种磷酰胺类双功能催化剂及其合成方法。本发明磷酰胺类双功能催化剂，其结构式如式（X）所示，具有合成简单、原料便宜、可以简单大量合成，分子量适中， 对水和空气稳定、催化效率高，不对称诱导效果好等优点。此外，该催化剂还有一个重要的特点在于其布朗施特朗酸的部分，即磷酸酰胺的N-H， 其酸性可以通过改变Rx基团来方便调节。
本发明合成方法具有操作简便，适用范围广，反应条件温和，操作简便，容易合成等显著特点。
发明内容
本发明提出了一种膦酸酰胺类双功能催化剂，其结构如下式(X)所示：
其中，
R1是H, OH, OR, SR, NRIRII, PRIRII；其中，R, RI, RII 是H、烷基或芳基；
R4是乙烯基、烷基、或者与聚合物以及可以负载催化剂的材料相连的烷基。
天然的金鸡钠碱中，其R1 只有H和OMe两种取代基，本发明中通过把甲氧基转化后可以变成上述的多种基团。天然的金鸡钠碱中，R4基团只有乙烯基一种，本发明中通过把乙烯基还原，氧化、以及其他反应转化成不同烷基，还可以通过使用载体负载将其转化成为非均相催化剂。
Rx的结构式如下化学式(A)-(E)所示：
其中，R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20是芳基或烷基。
其中，R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20是手性或非手性。
其中，R2、R3之间，R5、R6、R7任意两者之间，R8、R9、R10、R11任意两者之间，R12、R13、R14、R15任意两者之间，或R16、R17、R18、R19、R20任意两者之间可以成环；R13、R14、R15三者之间，R18、R19、R20三者之间可以成环。其中，成环是指成脂肪环、成含杂原子的脂肪环、或成芳香环。
本发明还提出一种膦酸酰胺类双功能催化剂的合成方法，合成方法如下反应式(Y)表示：
所述方法依次包括以下步骤：
1）在反应瓶中加入手性金鸡纳碱衍生的伯胺，然后依次加入溶剂、碱，搅拌后，冷却到0 ℃，加入磷酰氯Rx-Cl，在0 ℃到100 ℃温度范围下搅拌至TLC显示反应完成；
其中，所述手性金鸡纳碱衍生的伯胺是由手性金鸡纳碱以及衍生物经过胺化反应得到；
2）通过柱层析分离得到所述膦酸酰胺类双功能催化剂。
其中，所述磷酰氯Rx-Cl的用量是所述手性金鸡纳碱衍生的伯胺的物质的量的1-100倍，所述碱的用量是手性金鸡纳碱衍生的伯胺的物质的量的1-100倍，所述溶剂用量为0.1 mL-50 mL/每毫摩尔手性金鸡纳碱衍生的伯胺。
其中，所述溶剂为水或有机溶剂，所述碱为有机碱或无机碱。
其中，所述有机溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、丙酮或甲醇；所述有机碱为三乙胺等；所述无机碱为碳酸钠等。
本发明方法具有合成简单，原料便宜，可以简单大量合成，分子量适中， 对水和空气稳定，催化效率高，不对称诱导效果好等优点。此外，本发明合成的膦酸酰胺类双功能催化剂重要特点之一在于其布朗施特朗酸的部分，即磷酸酰胺的N-H， 其酸性可以通过改变Rx基团来方便调节。
本发明所提供的手性膦酸酰胺类双功能催化剂应用到没有保护基的3-取代的氧化吲哚对α，β-不饱和硝基化合物的不对称反应中，可以取得良好的产率，高达21:1的非对映选择性以及大于90%的ee值，明显优于现有文献（Org. Biomol. Chem. 2010, 8，2912-2914.）中提到的已知催化剂的催化效果。
具体实施方式
结合以下实施例来更详细地说明本发明以下实施例显示了本发明的不同方面，但需将强调的是本发明决不仅限于实施例所表示内容。实施例所给出的数据包括不对称合成的操作和反应条件及产物。对映选择性由HPLC测定。
本发明提出的一种新型的金鸡纳碱衍生的膦酸酰胺类双功能催化剂，其结构表示如下:
其中：
R1可以是H, OH, OR, SR, NRIRII, PRIRII；其中，R, RI, RII 是H、烷基或芳基；
R4可以是乙烯基，烷基，或者与聚合物以及可以负载催化剂的材料相连的烷基；
其中，R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20是芳基或烷基。
其中，R2、R3之间，R5、R6、R7任意两者之间，R8、R9、R10、R11任意两者之间，R12、R13、R14、R15任意两者之间，或R16、R17、R18、R19、R20任意两者之间可以成环，可以成脂肪环、含杂原子的脂肪环，也可以是芳香环。R13、R14、R15三者之间，或R18、R19、R20三者之间可以成环或不成环，可以成脂肪环、以及含杂原子的脂肪环，也可以是芳香环。
本发明还提出一种新型的磷酰胺双功能催化剂以及合成方法，其特征在于，所述催化剂的合成方法由如下反应式(I)-(V)表示：
本发明方法依次包括以下步骤：
1）在反应瓶中加入手性金鸡纳碱衍生的伯胺，然后依次加入溶剂、碱，搅拌十分钟之后，冷却到0 ℃，加入磷酰氯，在0 ℃到100 ℃温度范围下搅拌至TLC显示反应完成；其中，手性金鸡纳碱衍生的伯胺由手性金鸡纳碱以及衍生物经过胺化反应得到。
2）通过柱层析分离得到目标产物。
反应使用的溶剂可以是水或者常见的有机溶剂，如甲苯，苯，二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃、丙酮，甲醇，其用量为0.1 mL-50 mL/每毫摩尔手性金鸡纳碱衍生的伯胺。
所用的碱为三乙胺等有机碱或碳酸钠等无机碱皆可，但不局限于这些碱。
本发明中手性金鸡纳碱衍生的伯胺如下化学式(a)表示：
金鸡纳碱进行胺化的具体方法，可参照文献Eur. J. Org. Chem., 2000, 2119; Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 1699。
本发明方法中的磷酰氯由如下化学式(A’)-(E’)表示：
实施例1：制备催化剂
在氮气保护下，往50ml圆底烧瓶中加入辛可尼定衍生的伯胺（1.0 mmol, 293 mg）和无水CH2Cl2，完全溶解后加入三乙胺(3.0 mmol, 303 mg)。在0 ℃下滴加二乙氧基磷酰氯（1.2 mmol, 206.4 mg），搅拌过夜后进行后处理：加入30 ml水，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后柱层析，拿到淡黄色油状纯产物催化剂，其结构如上反应式中所示，产率58%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
8.68 (s, 1H), 8.02-7.82 (m, 2H), 7.68-7.28 (m, 3H), 5.72-5.68 (m, 1H), 5.02-4.97 (m, 2H), 4.20-3.82 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.52-1.11 (m, 7H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 
150.6, 147.9, 141.7, 129.5, 128.5, 126.9, 125.8, 123.5, 121.3, 114.4, 77.8, 77.0, 76.8, 63.7, 59.7, 59.6, 54.5, 50.5, 42.7, 38.6, 33.2, 29.3, 14.1, 14.0. MS (EI): 428.2 (M+, 0.8), 136 (100), 128 (44), 152 (22), 77 (17), 168 (16), 166 (14), 132 (13), 51 (13); HRMS (EI): Exact mass calcd for C23H32N3O3P: 429.2181, Found: 429.2181。
实施例2：制备催化剂
在氮气保护下，往50ml圆底烧瓶中加入辛可尼衍生的伯胺（1.0 mmol, 323 mg）和无水CH2Cl2，完全溶解后加入三乙胺(3.0 mmol, 303 mg)。在0 ℃下滴加二乙氧基磷酰氯（1.2 mmol, 206.4 mg），搅拌过夜后进行后处理：加入30 ml水，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后柱层析，拿到纯产物催化剂，其结构如上反应式中所示,产率62%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.68 (s, 1H), 8.02-7.82 (m, 2H), 7.68-7.28 (m, 3H), 5.72-5.68 (m, 1H), 5.02-4.97 (m, 2H), 4.20-3.82 (m, 1H), 2.35 (m, 3H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.52-1.11 (m, 7H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 
150.6, 147.9, 141.7, 129.5, 128.5, 126.9, 125.8, 123.5, 121.3, 114.4, 77.8, 77.0, 76.8, 63.7, 59.7, 59.6, 54.5, 50.5, 42.7, 38.6, 33.2, 29.3, 21.3, 14.1, 14.0. MS (EI): 458.2 (M+, 1), 136 (100), 128 (44), 152 (22), 77 (17), 168 (16), 166 (14), 142 (13), 51 (13); HRMS (EI): Exact mass calcd for C24H34N3O4P: 459.2287, Found: 459.2289。
实施例3：制备催化剂
在氮气保护下，往50ml圆底烧瓶中加入联萘酚（1.0 mmol, 186 mg）、无水CH2Cl2和三乙胺(3.0 mmol, 303 mg)，然后冰浴下滴加三氯氧磷（1.0 mmol, 151 mg）, 逐渐升至室温，室温下搅拌3小时后，滴加已经制备好的辛可尼定衍生的伯胺（1.0 mmol, 294 mg）和无水CH2Cl2的混合液，搅拌过夜后进行后处理：加入30 ml水，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后柱层析，拿到纯产物催化剂，其结构如上反应式中所示, 产率55%。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
8.66 (s, 1H), 8.02-7.31 (m, 6H), 7.04-6.79 (m, 7H), 5.07-4.97 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 2.85-2.00 (m, 7H), 1.42-1.41 (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 
156.3, 156.2, 150.6, 147.9, 141.7, 140.6, 129.5, 128.9, 128.8, 128.5, 126.9, 125.8, 123.5, 121.7, 121.6, 121.3, 116.3, 116.2, 114.4, 77.8, 77.8, 76.8, 63.7, 54.5, 50.5, 42.7, 38.6, 33.2, 30.4, 29.3.; MS (EI): 523.21 (M+, 1), 136 (100), 231 (44), 128 (22), 77 (17), 152 (16), 166 (14), 142 (13), 51 (10); HRMS (EI): Exact mass calcd for C31H30N3O3P: 523.2025, Found: 523.2030。
实施例4：制备催化剂
在氮气保护下，往50ml圆底烧瓶中加入辛可尼衍生的伯胺（1.0 mmol, 323 mg）和无水丙酮，完全溶解后加入碳酸钠(3.0 mmol, 318 mg)。在0 ℃下滴加二苯氧基磷酰氯（1.2 mmol, 321 mg），搅拌过夜后进行后处理：加入30 ml水，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后柱层析，拿到纯产物催化剂，其结构如上反应式中所示, 产率42%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
8.68-8.20 (m, 11H), 8.02-7.82 (m, 2H), 7.68-7.28 (m, 3H), 5.72-5.68 (m, 1H), 5.02-4.97 (m, 2H), 4.20-3.82 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.52-1.11 (m, 7H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 150.6,150.5, 150.2, 147.9, 141.7, 130.2, 129.5, 128.5, 126.9, 125.8, 123.5, 121.3, 114.4, 77.8, 77.0, 76.8, 63.7, 59.7, 59.6, 57.2, 54.5, 50.5, 42.7, 38.6, 33.2, 29.3, 14.1, 14.0. MS (EI): 524.1 (M+, 1), 136 (100), 128 (44), 186 (22), 77 (17), 168 (16), 166 (14), 158 (14), 51 (13); HRMS (EI): Exact mass calcd for C32H34N3O4P: 555.2287, Found: 555.2286。
实施例5：制备催化剂
在氮气保护下，往50ml圆底烧瓶中加入辛可尼定衍生的伯胺（1.0 mmol, 293 mg）和无水CH3CN，完全溶解后加入三乙胺(5.0 mmol, 505 mg)。在0 ℃下滴加二苯氧基磷酰氯（1.2 mmol, 321 mg），搅拌过夜后进行后处理：加入30 ml水，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后柱层析，拿到纯产物催化剂，其结构如上反应式中所示, 产率72%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
8.68-8.20 (m, 11H), 8.02-7.82 (m, 2H), 7.68-7.28 (m, 3H), 5.72-5.68 (m, 1H), 5.02-4.97 (m, 2H), 4.20-3.82 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.52-1.11 (m, 7H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 
150.6,150.5, 150.2, 147.9, 141.7, 130.2, 129.5, 128.5, 126.9, 125.8, 123.5, 121.3, 114.4, 77.8, 77.0, 76.8, 63.7, 59.7, 59.6, 54.5, 50.5, 42.7, 38.6, 33.2, 29.3, 14.1, 14.0. MS (EI): 524.1 (M+, 1), 136 (100), 128 (44), 186 (22), 77 (17), 168 (16), 166 (14), 132 (13), 51 (13); HRMS (EI): Exact mass calcd for C31H32N3O3P: 525.2181, Found: 525.2181。
实施例6：制备催化剂
在氮气保护下，往50ml圆底烧瓶中加入苄醇（1.0 mmol, 108 mg）、无水甲苯和N,N-二甲基乙二胺（10.0 mmol, 1160 mg），冰浴下滴加三氯氧磷（3.0 mmol, 453 mg），然后室温下搅拌3小时后滴加二（2-氯乙基）胺盐酸盐 (1.2 mmol, 213 mg)，补加乙二胺（3.0 mmol, 180 mg），再搅拌3小时之后，滴加辛可尼定衍生的伯胺（1.0 mmol, 293 mg）和无水甲苯的混合液，搅拌过夜后进行后处理：加入30 ml水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后柱层析，拿到纯产物催化剂，其结构如上反应式中所示, 产率55%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
8.32-8.02 (m, 2H), 7.90-7.24 (m, 9H), 5.70 (s, 1H), 5.02-4.68 (m, 3H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.50-2.83 (m, 8H), 2.24-2.00 (m, 8H), 1.62-1.20 (m, H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 
150.6, 147.9, 141.7, 140.9, 140.6, 128.7, 127.4, 126.9, 125.8, 121.3, 114.4, 77.8, 77.0, 76.8, 63.4, 54.5, 50.5, 45.7, 42.0, 38.6, 33.2; MS (EI): 585.20 (M+, 1), 136 (100), 231 (44), 128 (22), 77 (17), 152 (16), 166 (14), 249 (13), 309 (10); HRMS (EI): Exact mass calcd for C30H37Cl2N4O2P: 586.2031, Found: 586.2030。
实施例7：制备催化剂
在氮气保护下，往50ml圆底烧瓶中加入氢化辛可尼定衍生的伯胺（1.0 mmol, 295 mg）和无水CH2Cl2，完全溶解后加入三乙胺3.0 mmol, 303 mg)。在0 ℃下滴加二乙氧基磷酰氯（1.2 mmol, 206.4 mg），搅拌过夜后进行后处理：加入30 ml水，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后柱层析拿到纯产物催化剂，其结构如上反应式中所示, 产率52%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
8.68 (s, 1H), 8.02-7.82 (m, 2H), 7.68-7.28 (m, 3H), 4.20-3.82 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.52-1.11 (m, 9H), 1.09-0.98 (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 
150.6, 147.9, 129.5, 128.5, 126.9, 125.8, 123.5, 121.3, 77.8, 77.0, 76.8, 63.7, 59.7, 59.6, 54.5, 50.5, 42.7, 38.6, 33.2, 29.3, 23.5, 14.1, 14.0, 11.9; MS (EI): 430.1 (M+, 1), 138 (100), 128 (44), 152 (22), 77 (17), 168 (16), 166 (14), 132 (13), 51 (13); HRMS (EI): Exact mass calcd for C23H34N3O3P: 431.2338, Found: 431.2342。
实施例8：制备催化剂
在氮气保护下，往50ml圆底烧瓶中加入甲基膦酰二氯（1.2 mmol, 169 mg）、三乙胺 （3.0 mmol,303 mg）和无水二氯甲烷，在0 ℃下滴加无水乙醇 （1.0 mmol, 98 mg），搅拌4小时后滴加辛可尼定衍生的伯胺（1.0 mmol, 293 mg）和无水CH2Cl2的混合液，完全溶解后加入碳酸铯 (3.0 mmol, 975 mg)。搅拌过夜后进行后处理：加入30 ml水，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后柱层析拿到纯产物催化剂，其结构如上反应式中所示, 产率64%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
8.70-8.56 (m, 2H), 8.21-8.03 (m, 2H), 7.86-7.60 (m, 2H), 5.56-5.32 (m, 3H), 4.56-4.32 (m, 2H), 2.89-2.65 (m, 1H), 2.55-2.03 (m, 4H), 1.72-1.56 (m, 3H), 1.50-1.24 (m, 5H), 1.20-1.02 (m, 7H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 
150.5, 148.0, 141.3, 129.2, 127.7, 126.5, 124.2, 122.1, 114.4, 78.6, 77.0, 76.8, 72.2, 60.0, 59.5, 49.8, 48.6, 39.9, 27.6, 24.5, 22.3, 16.0; MS (EI): 398.1 (M+, 0.2), 136 (100), 128 (44), 152 (22), 77 (17), 168 (16), 122 (14), 132 (13), 51 (13); HRMS (EI): Exact mass calcd for C22H30N3O2P: 399.2076, Found: 399.2071。
实施例9：制备催化剂
在氮气保护下，往50ml圆底烧瓶中加入正丙胺 （2.0 mmol, 120 mg）、三乙胺 (3.0 mmol, 303mg)和无水乙醚， 滴加三氯氧磷 （1.0 mmol, 151 mg）， 搅拌三小时后，滴加辛可尼定衍生的伯胺（1.0 mmol, 293 mg）和无水乙醚的混合液，补加三乙胺 （3.0 mmol, 303 mg）,搅拌过夜后进行后处理：加入30 ml水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后柱层析拿到纯产物催化剂，其结构如上反应式中所示，产率64%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.70-8.56 (m, 2H), 8.21-8.03 (m, 2H), 7.86-7.60 (m, 2H), 5.56-5.32 (m, 3H), 4.56-4.32 (m, 2H), 2.85-2.55 (m, 5H), 2.51-2.00 (m, 7H), 1.65-1.30 (m, 9H), 0.95-0.75 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 
150.5, 148.0, 141.3, 129.2, 127.7, 126.5, 124.2, 122.1, 114.4, 78.6, 77.0, 76.8, 59.6, 49.0, 43.2, 40.0, 31.1, 28.2, 25.0, 11.3; MS (EI): 454.0 (M+, 0.4), 136 (100), 128 (54), 152 (52), 77 (47), 163(36), 178 (14), 132 (13), 53 (13); HRMS (EI): Exact mass calcd for C25H38N5OP: 455.2814, Found: 455.2810。
实施例10：制备催化剂
在氮气保护下，-40℃下，往50ml圆底烧瓶中加入叔丁基二氯磷酸(1.0 mmol, 175 mg)、LiNHPh（2.0 mmol, 200 mg）和无水THF，搅拌4小时后用适量CF3COOH淬灭，然后加入辛可尼定衍生的伯胺（1.0 mmol, 293 mg）和无水THF的混合液，三乙胺(5.0 mmol, 505 mg)。搅拌过夜后进行后处理：加入30 ml水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后柱层析拿到纯产物催化剂，其结构如上反应式中所示，产率70%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
8.70-8.56 (m, 2H), 8.21-8.03 (m, 2H), 7.86-7.60 (m, 8H), 5.56-5.32 (m, 3H), 2.65-2.43 (m, 5H), 2.32-2.02 (m, 4H), 1.70-1.23 (m, 5H), 1.0 (s, 9H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3): 150.5, 144.3, 142.5, 139.7, 129.6, 128.3, 124.2, 123.0, 120.0, 114.3, 78.6, 77.0, 76.8, 72.4, 59.8, 42.3, 49.8, 41.0, 31.2, 28.4, 22.3; MS (EI): 488.0 (M+, 0.3), 136 (100), 128 (54), 152 (52), 77 (47), 224 (36), 178 (14), 132 (13), 53 (13); HRMS (EI): Exact mass calcd for C29H37N4OP: 488.2705, Found: 488.2705。
实施例11：催化剂的应用
向5ml反应瓶中加入1（0.25 mmol）, 实施例1制备得到的催化剂（0.025mmol）和无水乙醚2.5ml室温下搅拌10分钟后降温至 -40 ℃搅拌15分钟后，加入2 （0.275mmol）,反应经TLC检测，原料消失后，旋干，经过柱层析拿到目标产物, 产率98%. (dr = 21:1, 98% ee for the major diastereomer)。 1H NMR for major diastereomer (400 MHz, CDCl3): 8.30-8.12 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.42-7.25 (m, 7H), 6.87-6.86 (m, 2H), 6.39-6.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR for major diastereomer (100 MHz, CDCl3): 177.0, 141.8, 137.0, 135.3, 134.6., 131.2, 129.8, 129.0, 128.7, 128.5, 127.6, 127.4, 126.7, 126.4, 122.7, 111.1, 76.9, 58.9, 44.6; HPLC 拆分: 手性柱OD-H/OD-H串联, hexane/iso-PrOH = 9:1, flow rate = 1.0 mL/min, λ= 230 nm, retention time: major diastereomer: 23.1 min (minor) and 28.7 min (major), minor diastereomer: 20.6 min (minor) and 32.2 min (major)。
实施例12：催化剂的应用
向5ml反应瓶中加入1（0.25 mmol）, 实施例2制备得到的催化剂（0.025mmol）和无水乙醚2.5ml室温下搅拌10分钟后降温至 -40 ℃搅拌15分钟后，加入3 （0.275mmol）,反应经TLC检测，原料消失后，旋干，经过柱层析拿到目标产物，产率95%。(dr = 15:1, 96% ee for the major diastereomer).1H NMR for major diastereomer (400 MHz, CDCl3): 
7.62-7.60 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 6H), 7.22-7.20 (m, 3H), 6.75-6.74 (m, 3H), 4.94 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.80-4.69 (m, 2H); 13C NMR for major diastereomer (100 MHz, CDCl3): 
177.2, 146.6, 141.6, 135.4, 132.7, 131.0, 130.5, 129.4, 129.1, 128.3, 127.4, 127.2, 126.1, 122.4, 122.3, 110.9, 85.1, 75.9, 59.6, 49.7, 27.2; IR (neat): 3140, 3035, 2923, 1704, 1541, 1472, 1208, 1077, 744, 699; MS (EI): 436 (M+, 2.88), 208 (100), 43 (24), 209 (22), 91 (19), 180 (19), 57 (19), 41 (15), 77 (14); HRMS (EI): Exact mass calcd for C22H17N2O3Br: 436.0423, Found: 436.0417; HPLC analysis: Daicel Chiralcel AD-H, hexane/iso-PrOH = 9:1, flow rate = 1.0 mL/min, λ = 230 nm, retention time: major diastereomer: 20.9 min (minor) and 28.6 min (major), minor diastereomer: 18.8 min (major) and 22.0 min (minor)。
实施例13：催化剂的应用
向5ml反应瓶中加入5（0.25 mmol）, 实施例3制备得到的催化剂（0.025mmol）和分子筛以及无水乙醚2.5ml室温下搅拌10分钟后降温至 -40 ℃搅拌15分钟后，加入6 （0.275mmol）,反应经TLC检测，原料消失后，旋干，经过柱层析拿到目标产物，产率92%。(dr = 17:1, 92% ee for the major diastereomer)。1H NMR for major diastereomer (400 MHz, CDCl3): 8.31-8.13 (m, 1H), 7.58-7.57 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.18-7.06 (m, 5H), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.68-6.66 (m, 1H), 5.00 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.82-4.70 (m, 2H); 13C NMR for major diastereomer (100 MHz, CDCl3): 
177.6, 159.8, 157.4, 137.7, 135.1, 133.2, 129.6, 129.3, 129.2, 128.8, 128.6, 128.4, 128.2, 128.1, 127.4, 126.4, 116.2, 115.9, 114.2, 114.0, 111.4, 111.3, 75.9, 60.6, 50.0; HPLC analysis: Daicel Chiralcel AD-H, hexane/iso-PrOH = 9:1, flow rate = 1.0 mL/min, λ = 230 nm, retention time: major diastereomer: 11.4 min (minor) and 17.2 min (major), minor diastereomer: 13.0 min (major) and 14.2 min (minor)。
实施例14：催化剂应用
向5ml反应瓶中加入8（0.25 mmol）,实施例8制备好的催化剂（0.025mmol）和分子筛以及无水乙醚2.5ml室温下搅拌10分钟后降温至 -40 ℃搅拌15分钟后，加入6 （0.275mmol）,反应经TLC检测，原料消失后，旋干，经过柱层析拿到目标产物，产率94%。(dr = 19:1, 97% ee for the major diastereomer)。1H NMR for major diastereomer (400 MHz, CDCl3): 
8.25 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 5H), 7.20-7.06 (m, 3H), 6.89-6.88 (m, 2H), 6.64-6.62 (m, 1H), 4.97 (t, J = 12 Hz, 1H), 4.89-4.74 (m, 2H); 13C NMR for major diastereomer (100 MHz, CDCl3): 
177.3, 140.7, 135.0, 133.1, 132.4, 130.1, 129.3, 129.2, 128.9, 128.7, 128.4, 128.2, 127.4, 115.0, 112.2, 75.9, 60.3, 50.1; HPLC analysis: Daicel Chiralcel AD-H, hexane/iso-PrOH = 9:1, flow rate = 1.0 mL/min, λ = 230 nm, retention time: major diastereomer: 11.7 min (minor) and 20.0 min (major), minor diastereomer: 13.4 min (major) and 14.7 min (minor)。
实施例15：催化剂应用
向5ml反应瓶中加入9（0.25 mmol）, 实施例6制备的催化剂（0.025mmol）和分子筛以及无水乙醚2.5ml室温下搅拌10分钟后降温至 -40 ℃搅拌15分钟后，加入6 （0.275mmol）,反应经TLC检测，原料消失后，旋干，经过柱层析拿到目标产物，产率96%。(dr = 20:1, 93% ee for the major diastereomer)。1H NMR for major diastereomer (400 MHz, CDCl3): 
7.65-7.63 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 4H), 7.17-7.05 (m, 4H), 6.94-6.86 (m, 4H), 6.66-6.64 (m, 1H), 5.40 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 4.83-4.71 (m, 2H), 3.90 (s, 3H); 13C NMR for major diastereomer (100 MHz, CDCl3): 
176.9, 155.6, 135.7, 135.0, 133.6, 129.5, 129.2, 129.1, 129.1, 129.0, 128.4, 128.2, 128.1, 127.6, 126.5, 114.2, 113.2, 110.8, 76.2, 60.4, 56.0, 50.2; MS (EI): 388 (M+, 4.17), 238 (100), 239 (25), 167 (17), 104 (13), 195 (11), 207 (10), 166 (7), 77 (6); HRMS (EI): Exact mass calcd for C23H20N2O4: 388.1423, Found: 388.1425; HPLC analysis: Daicel Chiralcel AD-H, hexane/iso-PrOH = 9:1, flow rate = 1.0 mL/min, λ = 230 nm, retention time: major diastereomer: 17.1 min (minor) and 29.4 min (major), minor diastereomer: 23.1min (major) and 24.3 min (minor)。
实施例16：催化剂应用
向5ml反应瓶中加入10 （0.25 mmol）, 实施例10制备好的催化剂（0.025mmol）和分子筛以及无水乙醚2.5ml室温下搅拌10分钟后降温至 -40 ℃搅拌15分钟后，加入6 （0.275mmol）,反应经TLC检测，原料消失后，旋干，经过柱层析拿到目标产物，产率95%。(dr = 17:1, 94% ee for the major diastereomer)。1H NMR for major diastereomer (400 MHz, CDCl3): 8.20 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 4H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.83-6.81 (m, 2H), 6.73-6.71 (m, 1H), 4.97 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.73-4.66 (m, 2H); 13C NMR for major diastereomer (100 MHz, CDCl3): 
177.2, 141.6, 134.6, 134.2, 133.2, 129.6, 129.3, 129.0, 128.8, 128.3, 128.0, 127.2, 126.2, 122.6, 110.9, 76.1, 59.5, 50.4; HPLC analysis: Daicel Chiralcel AD-H, hexane/iso-PrOH = 9:1, flow rate = 1.0 mL/min, λ = 230 nm, retention time: major diastereomer: 21.0 min (minor) and 29.0 min (major), minor diastereomer: 16.6 min (major) and 25.1 min (minor)。
实施例17：催化剂应用
向5ml反应瓶中加入1（0.25 mmol）, 实施例5制备好的催化剂（0.025mmol）和无水乙醚2.5ml室温下搅拌10分钟后降温至 -40 ℃搅拌15分钟后，加入2 （0.275mmol）,反应经TLC检测，原料消失后，旋干，经过柱层析拿到目标产物，产率97%。(dr = 19:1, 90% ee for the major diastereomer)。HPLC 拆分: 手性柱OD-H/OD-H串联, hexane/iso-PrOH = 9:1, flow rate = 1.0 mL/min, λ= 230 nm, retention time: major diastereomer: 23.1 min (minor) and 28.7 min (major), minor diastereomer: 20.6 min (minor) and 32.2 min (major)。
实施例18：催化剂应用
向5ml反应瓶中加入1（0.25 mmol）, 实施例4制备的催化剂（0.025mmol）和无水乙醚2.5ml室温下搅拌10分钟后降温至 -40 ℃搅拌15分钟后，加入2 （0.275mmol）,反应经TLC检测，原料消失后，旋干，经过柱层析拿到目标产物，产率94%。(dr = 13:1, 98% ee for the major diastereomer)。HPLC 拆分: 手性柱OD-H/OD-H串联, hexane/iso-PrOH = 9:1, flow rate = 1.0 mL/min, λ= 230 nm, retention time: major diastereomer: 23.1 min (minor) and 28.7 min (major), minor diastereomer: 20.6 min (minor) and 32.2 min (major)。
实施例19：催化剂应用
向5ml反应瓶中加入1（0.25 mmol）, 实施例9制备好的催化剂（0.025mmol）和无水乙醚2.5ml室温下搅拌10分钟后降温至 -40 ℃搅拌15分钟后，加入2 （0.275mmol）,反应经TLC检测，原料消失后，旋干，经过柱层析拿到目标产物，产率97%。(dr = 15:1, 97% ee for the major diastereomer). HPLC 拆分: 手性柱OD-H/OD-H串联, hexane/iso-PrOH = 9:1, flow rate = 1.0 mL/min, λ= 230 nm, retention time: major diastereomer: 23.1 min (minor) and 28.7 min (major), minor diastereomer: 20.6 min (minor) and 32.2 min (major)。
实施例20：催化剂应用
向5ml反应瓶中加入1（0.25 mmol）, 实施例7制备的催化剂（0.025mmol）和无水乙醚2.5ml室温下搅拌10分钟后降温至 -40 ℃搅拌15分钟后，加入2 （0.275mmol）,反应经TLC检测，原料消失后，旋干，经过柱层析拿到目标产物，产率95%。(dr = 18:1, 97% ee for the major diastereomer). HPLC 拆分: 手性柱OD-H/OD-H串联, hexane/iso-PrOH = 9:1, flow rate = 1.0 mL/min, λ= 230 nm, retention time: major diastereomer: 23.1 min (minor) and 28.7 min (major), minor diastereomer: 20.6 min (minor) and 32.2 min (major)。
Claims (8)
1.一种膦酸酰胺类双功能催化剂，其特征在于，其结构如下式(X)所示：
其中，
R1是H,OH,OR,SR,NRIRII,PRIRII；其中，R,RI,RII是H、烷基或芳基；
R4是乙烯基、烷基、或者与聚合物以及可负载催化剂的材料相连的烷基；
Rx的结构式如下化学式(A)-(E)所示：
其中，R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20是芳基或烷基。
2.如权利要求1所述的膦酸酰胺类双功能催化剂，其特征在于，所述R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20是手性或非手性结构。
3.如权利要求1所述的膦酸酰胺类双功能催化剂，其特征在于，R2、R3之间，R5、R6、R7任意两者之间，R8、R9、R10、R11任意两者之间，R12、R13、R14、R15任意两者之间，或R16、R17、R18、R19、R20任意两者之间可以成环；R13、R14、R15三者之间，R18、R19、R20三者之间可以成环。
4.如权利要求3所述的膦酸酰胺类双功能催化剂，其特征在于，所述成环是指成脂肪环、成含杂原子的脂肪环、或成芳香环。
5.一种如权利要求1所述的膦酸酰胺类双功能催化剂的合成方法，其特征在于，所述方法由如下反应式(Y)表示：
依次包括以下步骤：
1）在反应瓶中加入手性金鸡纳碱衍生的伯胺，然后依次加入溶剂、碱，搅拌后，冷却到0℃，加入磷酰氯Rx-Cl，在0℃到100℃温度范围下搅拌至TLC显示反应完成；
其中，所述手性金鸡纳碱衍生的伯胺是由手性金鸡纳碱以及衍生物经过胺化反应得到；
2）通过柱层析分离得到所述膦酸酰胺类双功能催化剂。
6.如权利要求5所述膦酸酰胺类双功能催化剂的合成方法，其特征在于，所述磷酰氯Rx-Cl的用量是所述手性金鸡纳碱衍生的伯胺的物质的量的1-100倍；所述碱的用量是手性金鸡纳碱衍生的伯胺的物质的量的1-100倍；所述溶剂用量为0.1mL-50mL/每毫摩尔手性金鸡纳碱衍生的伯胺。
7.如权利要求5所述膦酸酰胺类双功能催化剂的合成方法，其特征在于，所述溶剂为水或有机溶剂，所述碱为有机碱或无机碱。
8.如权利要求7所述膦酸酰胺类双功能催化剂的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、丙酮或甲醇；所述有机碱为三乙胺；所述无机碱为碳酸钠。
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2011
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| CN102309984A (zh) | 2012-01-11 |
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