CN105457675A - 一种6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂、制备方法及其应用 - Google Patents

一种6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂、制备方法及其应用，属于有机合成领域。以6-羟基金鸡纳碱季铵盐为不对称相转移催化剂，在氧化剂、碱性溶液和惰性溶剂的两相体系中将β-二羰基化合物转化为手性α-羟基-β-二羰基化合物产物；手性6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂用量为β-二羰基化合物0.5～50mol％，反应温度为-15℃～65℃的温和条件下，手性α-羟基-β-二羰基化合物收率不低于90％，对映选择性不低于70％ee。该方法反应条件温和、绿色、反应效率高适合规模化生产制备。

Description

一种6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂、制备方法及其应用
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂催化制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法。
背景技术
光学活性的α-羟基-β-二羰基结构普遍存在于天然产物及一些药物和农药分子结构中；该结构同时也是合成其他重要功能分子结构中间体，如手性二醇化合物的合成子。合成手性α-羟基-β-二羰基化合物最理想的方法是手性催化氧化β-二羰基化合物。
近年来，已有一系列文献或专利报道了手性α-羟基-β-二羰基化合物的制备方法。
2001年杜邦公司使用辛可宁对5-氯-1-茚酮-2-甲酸甲酯进行不对称羟基化(Pest.Manages.Sci.2001,57,153–164)获得了S构型产物，对映体选择性50％ee，并应用于工业生产，但对映选择性偏低。
文献(CN105152958A)使用辛可宁衍生物作为催化剂，相应的α-羟基-β-二羰基化合物收率最高96％，S构型；对映选择性最高86％ee；反应条件为0℃，10％mol催化剂用量。
文献(J.Org.Chem.2004,69,8165-8167)使用金鸡纳碱衍生物为有机催化剂，使用过氧化氢异丙苯作为为氧化剂，20％mol的辛可宁衍生物为催化剂，相应的α-羟基-β-二羰基化合物收率为80％～90％，得到产物为R构型，对映选择性为50％～80％ee，催化剂用量较大。
文献(CN101503358A)及(Tetrahedron2012,38,7973-7977)中使用底物量10％mol的高乌甲素，塞马洛尔药物及其衍生物为有机催化剂，使用叔丁基过氧化氢为氧化剂，得到S构型α-羟基-β-二羰基化合物产物，收率60％～95％，对映选择性为40％～88％ee；
文献(CN103254082A)使用5％mol的金鸡纳碱季铵盐衍生物的相转移催化剂，使用空气氧为氧化剂，在16℃的光照条件下，得到S构型的α-羟基-β-二羰基化合物，收率为91％～99％，并获得63％～85％ee的对映选择性；
目前已有很多文献对β-二羰基化合物的α-羟基化催化反应进行了报道，但从目前的反应以及催化体系来看仍然存在一些需要解决的问题。如环保和安全性方面使用了重金属催化剂或毒性较大的氧化剂，文献(Sci.U.S.A.2004,101,5810-5814；J.Am.Chem.Soc.2006,128,16488-16489；Chem.Commun.2009,3925-3927)等使用了如Ti、Ni、Pd等重金属作为催化剂复合物，文献(J.Am.Chem.Soc.2009,131,4562-4563)使用毒性较大的亚硝基苯类氧化剂。再如反应条件比较苛刻，许多反应需要在特殊条件下才能进行，如文献(Org.Lett.,2013,15(12),3106-3109)所报道的方法，需要在-78℃下反应等。
从催化剂的类型来看，6-羟基的金鸡纳碱季铵盐类催化剂很少被报道，而其用于β-二羰基化合物的羟基化催化方面的应用尚未见公开报道。
本发明采用了新型6-羟基金鸡纳碱季铵盐作为α-羟基-β-二羰基化合物制备过程的不对称相转移催化剂，在-15℃～65℃温和条件下，使用β-二羰基化合物的0.5～100mol％催化剂量，其氧化产物即可实现不低于90％的收率，以及不低于70％ee的对映选择性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂催化制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法。是一种在温和的反应条件下不对称催化氧化β-二羰基化合物制备手性α-羟基-β-二羰基化合物过程的方法。该方法反应条件温和、绿色、反应效率高适合规模化生产制备。
本发明的技术方案如下：
一种6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂，其化学结构如下：
R1选自氢原子、烷基、芳基、氟原子单取代、氟原子多取代苯基、氟取代和三氟甲基取代组合、三氟甲基；
X为Br或Cl；
优选R1为三氟甲基和氟取代的组合：6-羟基-N-(4-氟-2三氟甲基苄基)奎宁季铵溴盐或6-羟基-N-(4-氟-2三氟甲基苄基)奎尼丁季铵溴盐，结构如下所示：
一种6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂的制备方法，步骤如下：
(1)将奎宁或奎尼丁溶于乙硫醇与惰性溶剂A的混合溶液中，奎宁或奎尼丁的浓度为0.01g/ml-0.5g/ml；乙硫醇为奎宁或奎尼丁当量的1-20倍；惰性溶剂A可以是四氢呋喃、N.N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、正己烷、二氯甲烷等；再加入奎宁或奎尼丁当量1～10倍的NaH，将体系升温至40-110℃，TLC监测反应，反应1-6h，反应完后用饱和NH4Cl溶液萃取，加入酸性溶液调节PH至酸性，再用有机溶剂萃取，再用浓氨水调节PH至碱性；所得混合溶液依次有机溶剂萃取、水洗、干燥并减压蒸馏得到浅红色固体，柱层析分离得到中间体。
(2)将奎宁或奎尼丁溶解于惰性溶剂B中，奎宁或奎尼丁的浓度为0.01g/ml-0.5g/ml，加入奎宁或奎尼丁当量为1-10倍的含有或不含有取代基的苄溴，将体系加热至回流；TLC监测反应至反应完全，往体系中加入低极性溶剂直至析出产品；过滤、洗涤，得到催化剂产品；反应中惰性溶剂B包括芳香烃类、烷烃类、醇类；低极性溶剂包括甲醚、乙醚、石油醚和正己烷；反应温度为40℃～120℃。
一种6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法，步骤如下：6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂在氧化剂、碱溶液和惰性溶剂的两相体系中催化β-二羰基化合物制备手性α-羟基-β-二羰基化合物产物；
6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂在氧化剂、碱溶液和惰性溶剂的两相体系中催化β-二羰基化合物制备手性α-羟基-β-二羰基化合物产物；β-二羰基化合物的浓度为0.01-0.1mmol/ml；6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂用量为β-二羰基化合物0.5～50mol％，氧化剂用量为β-二羰基化合物100～2000mol％，反应温度为-15℃～25℃，手性α-羟基-β-二羰基化合物收率不低于90％，对映选择性不低于70％ee；碱溶液与惰性溶剂的体积比为1:1-1:20；
其中碱溶液为磷酸钾溶液、磷酸二氢钾溶液、磷酸氢二钾溶液、醋酸钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液、碳酸氢铯、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸铯溶液及混合溶液。碱溶液为质量分数10％～60％的水溶液。
其中惰性溶剂为苯、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、四氢呋喃、三氟甲苯、环己烷、石油醚及它们的混合溶剂。优选溶剂为苯、甲苯、二甲苯。
其中氧化剂是指叔丁基过氧化氢、异丙苯基过氧化氢、间氯过氧化苯甲酸或过氧乙酸。
β-二羰基化合物如下式的化合物(Ⅰ)；手性α-羟基-β-二羰基化合物如下式化合物(Ⅱ)：
式(Ⅰ)和式(Ⅱ)中：
R2、R3、R4、R5为氢原子，烷基，烷氧基，芳基，卤素；R2、R3、R4和R5相同或不同；
R6为氢原子，烷基，烷氧基，环烷基，芳基，5或6元杂环；
n为0-3的自然数，“*”表示化合物的手性中心；
m为“O”或“NH”。
本发明的有益效果：本发明的一种手性6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂的制备方法反应条件温和，手性α-羟基-β-二羰基化合物收率不低于90％，对映选择性不低于70％ee。该方法反应条件温和、绿色、反应效率高适合规模化生产制备。
具体实施方式
下面结合技术方案详细叙述本发明的实施例，使本领域的技术人员更好的理解本发明。
实施例1：6-羟基-N-(4-氟-2三氟甲基苄基)奎宁季铵溴盐的制备
6-羟基-奎宁0.5g(1.6mmol)，对氟-邻三氟甲基苄溴0.49g(1.9mmol)加入到50ml三口烧瓶中，加入无水THF20ml。将体系加热至75℃，TLC跟踪反应。回流反应6h后，将体系冷却，加入乙醚30ml，体系有明显固体析出。过滤，用乙醚洗涤3次得到棕色固体，烘干得产品0.68g，收率75％。
1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.63(d,J＝4.5Hz,1H),8.45(dd,J＝10.1,4.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.67–7.60(m,2H),7.30(m,1H),7.22(s,1H),6.86(m,1H),6.36(s,1H),5.71(s,1H),5.60–5.51(m,1H),5.48(m,1H),5.42(d,J＝17.5Hz,1H),5.00(dd,J＝10.3,1.8Hz,1H),4.57(d,J＝9.8Hz,1H),4.36(s,2H),3.04(dd,J＝12.4,10.4Hz,1H),2.86(t,J＝11.6Hz,1H),2.56(s,1H),2.09(s,1H),1.98(s,1H),1.63(t,J＝10.5Hz,1H),1.04(s,1H).
实施例2：6-羟基-N-(2-三氟甲基苄基)奎宁季铵溴盐的制备
6-羟基-奎宁0.5g(1.6mmol)，间三氟甲基苄溴0.45g(1.9mmol)加入到50ml三口烧瓶中，加入无水二氯甲烷20ml。将体系加热至75℃，TLC跟踪反应。回流反应6h后冷却，加入乙醚20ml，过滤，用乙醚洗涤3次得到棕色固体，烘干得产品0.85g，收率82％。
1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.76(s,1H),8.66(d,J＝4.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.74(d,J＝4.9Hz,2H),7.68(s,1H),7.53(d,J＝9.1Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(s,1H),6.71(d,J＝9.1Hz,1H),6.29(s,1H),6.09(d,J＝12.1Hz,1H),5.67(s,1H),5.51–5.44(m,1H),5.41(dd,J＝10.0,5.1Hz,1H),5.36(d,J＝17.4Hz,1H),5.00(m,1H),4.60(d,J＝10.0Hz,1H),4.20(s,1H),3.96(d,J＝12.8Hz,1H),3.01(t,J＝11.6Hz,1H),2.89(t,J＝11.8Hz,1H),2.51(s,1H),2.09(t,J＝12.4Hz,1H),1.98(s,1H),1.85(t,J＝12.0Hz,1H),1.62(d,J＝9.7Hz,1H),1.06(s,1H).
实施例3：6-羟基-N-(1,2,3,4,5-五氟-苄基)奎宁季铵溴盐的制备
6-羟基-奎宁0.5g(1.6mmol)，1,2,3,4,5-五氟-苄溴0.52g(1.9mmol)加入到50ml三口烧瓶中，加入无水THF20ml。将体系加热至75℃，TLC跟踪反应。回流反应6h后冷却，加入乙醚20ml，过滤，用乙醚洗涤3次得到棕色固体，烘干得产品0.62g，收率76％。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.73(d,J＝4.5Hz,1H),7.95(d,J＝9.1Hz,1H),7.67(d,J＝4.4Hz,1H),7.57–7.33(m,2H),6.75–6.54(m,1H),6.37(t,J＝2.6Hz,1H),5.77(s,1H),5.42(d,J＝13.5Hz,1H),5.14(dt,J＝17.2,1.3Hz,1H),5.03(dt,J＝10.4,1.2Hz,1H),4.91(d,J＝13.4Hz,1H),4.17(d,J＝7.5Hz,2H),4.08(q,J＝5.2Hz,2H),3.66–3.58(m,4H),2.68–2.57(m,1H),2.18(t,J＝10.5Hz,2H),2.01(q,J＝3.2Hz,1H),1.76(dq,J＝6.5,3.1Hz,4H),1.53–1.27(m,1H).
实施例4：6-羟基-N-(4-氟-苄基)奎宁季铵溴盐的制备
6-羟基-奎宁0.5g(1.6mmol)，4-氟-苄溴0.36g(1.9mmol)加入到50ml三口烧瓶中，加入无水甲苯20ml。将体系加热至75℃，TLC跟踪反应。回流反应6h后，减压蒸馏除去多余的溶剂，柱层析分离，流动相＝10％甲醇：40％乙酸乙酯：48％石油醚：2％三乙胺，减压蒸馏得棕色固体，烘干得产品0.62g，收率76％。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝4.4Hz,1H),7.93(d,J＝9.1Hz,1H),7.91–7.85(m,2H),7.65(dd,J＝9.1,3.5Hz,2H),7.42(t,J＝8.8Hz,2H),7.34(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.38–6.33(m,1H),5.68(s,1H),5.30–5.21(m,2H),5.15(d,J＝12.2Hz,1H),4.97(dt,J＝10.7,1.3Hz,1H),4.26(s,1H),3.97(d,J＝9.0Hz,1H),3.86–3.80(m,1H),3.63–3.58(m,2H),3.20(td,J＝11.5,5.0Hz,1H),2.70–2.62(m,1H),2.08(d,J＝11.9Hz,3H),1.87–1.70(m,3H),1.28(dd,J＝13.4,10.2Hz,1H).
实施例5：6-羟基-N-苄基奎宁季铵溴盐的制备
6-羟基-奎宁0.5g(1.6mmol)，苄溴0.32g(1.9mmol)加入到50ml三口烧瓶中，加入无水甲醇20ml。将体系加热至75℃，TLC跟踪反应。回流反应6h后冷却，减压蒸馏除去多余的溶剂，柱层析分离，流动相＝10％甲醇：40％乙酸乙酯：48％石油醚：2％三乙胺，减压蒸馏得到蜡状产品0.69g，收率88％。
1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.77(s,1H),8.66(d,J＝4.4Hz,1H),7.71(d,J＝4.5Hz,1H),7.63–7.54(m,3H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.11–6.99(m,3H),6.76(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),6.25–6.13(m,1H),5.90(d,J＝11.9Hz,1H),5.82(d,J＝5.2Hz,1H),5.43(m,J＝5.6Hz,1H),5.38–5.20(m,2H),4.98(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),4.59–4.44(m,1H),4.14(t,J＝9.6Hz,1H),3.88(d,J＝13.0Hz,1H),3.13–2.94(m,2H),2.47(s,1H),2.09–2.00(m,1H),1.94(s,1H),1.58(d,J＝9.5Hz,1H),1.05(d,J＝2.9Hz,1H).
实施例6：6-羟基-N-(3,5-二三氟甲基苄基)奎宁季铵溴盐的制备
6-羟基-奎宁0.5g(1.6mmol)，3,5-二-三氟甲基苄溴0.58g(1.9mmol)加入到50ml三口烧瓶中，加入无水THF20ml。将体系加热至75℃，TLC跟踪反应。回流反应8h冷却，柱层析分离，流动相＝10％甲醇：40％乙酸乙酯：48％石油醚：2％三乙胺，减压蒸馏得产品0.85g，收率85％。
实施例7：(S)1-茚酮-2-羟基-2-羧酸-2-羧酸金刚酯的制备
1-茚酮-2-羧酸-2-羧酸金刚酯0.0310g(0.1mmol)，6-羟基-N-(4-氟-2三氟甲基苄基)奎宁季铵溴盐相转移催化剂0.0056g(0.10mmol)加入到6ml反应瓶中；加入甲苯2ml，K2HPO4(50％)溶液1ml。控制温度在-15℃，加入枯烯基过氧化氢0.0325g(0.15mmol)；将此混合搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后，加入10ml二氯甲烷、10ml水萃取，洗涤有几层。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、真空下去除溶剂。固体通过色谱柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体，收率91％，90％ee。
实施例8：(S)-1-茚酮-2-羟基-2-羧酸-2-羧酸金刚酯的制备
1-茚酮-2-羧酸-2-羧酸金刚酯0.0310g(0.1mmol)，6-羟基-N-(4-氟-2三氟甲基苄基)奎宁季铵溴盐相转移催化剂0.0056g(0.10mmol)加入到6ml反应瓶中；加入甲苯2ml，K2HPO4(50％)溶液1ml。控制温度在-5℃，加入枯烯基过氧化氢0.0325g(0.15mmol)；将此混合搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后，加入10ml二氯甲烷、10ml水萃取，洗涤有几层。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、真空下去除溶剂。固体通过色谱柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体，收率93％，88％ee。
实施例9：(S)1-茚酮-2-羟基-2-羧酸-2-羧酸金刚酯的制备
1-茚酮-2-羧酸-2-羧酸金刚酯0.0310g(0.1mmol)，6-羟基-N-(4-氟-2三氟甲基苄基)奎宁季铵溴盐相转移催化剂0.0056g(0.10mmol)加入到6ml反应瓶中；加入甲苯2ml，K2HPO4(50％)溶液1ml。控制温度在0℃，加入枯烯基过氧化氢0.0325g(0.15mmol)；将此混合搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后，加入10ml二氯甲烷、10ml水萃取，洗涤有几层。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、真空下去除溶剂。固体通过色谱柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体，收率91％，87％ee。
实施例10：(S)1-茚酮-2-羟基-2-羧酸-2-羧酸金刚酯的制备
1-茚酮-2-羧酸-2-羧酸金刚酯0.0310g(0.1mmol)，6-羟基-N-(4-氟-2三氟甲基苄基)奎宁季铵溴盐相转移催化剂0.0056g(0.10mmol)加入到6ml反应瓶中；加入甲苯2ml，K2HPO4(50％)溶液1ml。控制温度在5℃，加入枯烯基过氧化氢0.0325g(0.15mmol)；将此混合搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后，加入10ml二氯甲烷、10ml水萃取，洗涤有几层。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、真空下去除溶剂。固体通过色谱柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体，收率90％，86％ee。
实施例11：(S)1-茚酮-2-羟基-2-羧酸-2-羧酸金刚酯的制备
1-茚酮-2-羧酸-2-羧酸金刚酯0.0310g(0.1mmol)，6-羟基-N-(4-氟-2三氟甲基苄基)奎宁季铵溴盐相转移催化剂0.0056g(0.10mmol)加入到6ml反应瓶中；加入甲苯2ml，K2HPO4(50％)溶液1ml。控制温度在15℃，加入枯烯基过氧化氢0.0325g(0.15mmol)；将此混合搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后，加入10ml二氯甲烷、10ml水萃取，洗涤有几层。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、真空下去除溶剂。固体通过色谱柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体，收率92％，84％ee。
实施例12：(S)1-茚酮-2-羟基-2-羧酸-2-羧酸金刚酯的制备
1-茚酮-2-羧酸-2-羧酸金刚酯0.0310g(0.1mmol)，6-羟基-N-(4-氟-2三氟甲基苄基)奎宁季铵溴盐相转移催化剂0.0056g(0.10mmol)加入到6ml反应瓶中；加入甲苯2ml，K2HPO4(50％)溶液1ml。控制温度在25℃，加入枯烯基过氧化氢0.0325g(0.15mmol)；将此混合搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后，加入10ml二氯甲烷、10ml水萃取，洗涤有几层。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、真空下去除溶剂。固体通过色谱柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体，收率95％，81％ee。
实施例13：(S)1-茚酮-2-羟基-2-羧酸-2-羧酸金刚酯的制备
1-茚酮-2-羧酸-2-羧酸金刚酯0.0310g(0.1mmol)，6-羟基-N-(4-氟-2三氟甲基苄基)奎宁季铵溴盐相转移催化剂0.0014g(0.025mmol)加入到6ml反应瓶中；加入甲苯2ml，K2HPO4(50％)溶液1ml。控制温度在0℃，加入枯烯基过氧化氢0.0325g(0.15mmol)；将此混合搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后，加入10ml二氯甲烷、10ml水萃取，洗涤有几层。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、真空下去除溶剂。固体通过色谱柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体，收率91％，77％ee。
实施例14：(S)1-茚酮-2-羟基-2-羧酸-2-羧酸金刚酯的制备
1-茚酮-2-羧酸-2-羧酸金刚酯0.0310g(0.1mmol)，6-羟基-N-(4-氟-2三氟甲基苄基)奎宁季铵溴盐相转移催化剂0.0028g(0.10mmol)加入到6ml反应瓶中；加入甲苯2ml，K2HPO4(50％)溶液1ml。控制温度在0℃，加入枯烯基过氧化氢0.0325g(0.15mmol)；将此混合搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后，加入10ml二氯甲烷、10ml水萃取，洗涤有几层。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、真空下去除溶剂。固体通过色谱柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体，收率95％，85％ee。
实施例15：(S)1-茚酮-2-羟基-2-羧酸-2-羧酸金刚酯的制备
1-茚酮-2-羧酸-2-羧酸金刚酯0.0310g(0.1mmol)，6-羟基-N-(4-氟-2三氟甲基苄基)奎宁季铵溴盐相转移催化剂0.0084g(0.15mmol)加入到6ml反应瓶中；加入甲苯2ml，K2HPO4(50％)溶液1ml。控制温度在0℃，加入枯烯基过氧化氢0.0325g(0.15mmol)；将此混合搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后，加入10ml二氯甲烷、10ml水萃取，洗涤有几层。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、真空下去除溶剂。固体通过色谱柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体，收率92％，80％ee。
实施例16：(S)1-茚酮-2-羟基-2-羧酸-2-羧酸金刚酯的制备
1-茚酮-2-羧酸-2-羧酸金刚酯0.0310g(0.1mmol)，6-羟基-N-(4-氟-2三氟甲基苄基)奎宁季铵溴盐相转移催化剂0.00112g(0.20mmol)加入到6ml反应瓶中；加入甲苯2ml，K2HPO4(50％)溶液1ml。控制温度在0℃，加入枯烯基过氧化氢0.0325g(0.15mmol)；将此混合搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后，加入10ml二氯甲烷、10ml水萃取，洗涤有几层。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、真空下去除溶剂。固体通过色谱柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体，收率90％，81％ee。
实施例17：(S)1-茚酮-2-羟基-2-羧酸-2-羧酸金刚酯的制备
1-茚酮-2-羧酸-2-羧酸金刚酯0.0310g(0.1mmol)，6-羟基-N-(4-氟-2三氟甲基苄基)奎宁季铵溴盐相转移催化剂0.0028g(0.05mmol)加入到6ml反应瓶中；加入甲苯2ml，CsCO3(50％)溶液1ml。控制温度在15℃，加入3枯烯基过氧化氢0.0325g；将此混合搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后，加入10ml二氯甲烷、10ml水萃取，洗涤有几层。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、真空下去除溶剂。固体通过色谱柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体，收率92％，71％ee。
1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(d,J＝1.6Hz,1H),7.40(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),4.01(s,1H),3.63(m,J＝17.3Hz,1H),3.20(m,J＝17.3Hz,1H),1.97(m,J＝2.9Hz,5H),1.61(m,J＝3.0Hz,6H),1.25(s,12H).MS(API-Positive),m/z(M+):310；HPLC(CHIRALECLOD-H,n-hexane/i-PrOH＝90:10,flowrate＝1.0ml/min,254nm):τR(minor)＝10.3min,τR(major)＝15.5min
实施例7-17：
实施例18：(S)5-氯-1-茚酮-2-羟基-2-羧酸金刚酯的制备
5-氯-1-茚酮-2-羧酸金刚酯0.0344g(0.1mmol)，6-羟基-N-(4-氟-2三氟甲基苄基)奎宁季铵溴盐相转移催化剂0.0028g(0.05mmol)加入到6ml反应瓶中；加入甲苯2ml，K2HPO4(50％)溶液1ml。控制温度在15℃，加入枯烯基过氧化氢0.0325g(0.15mmol)；将此混合搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后，加入10ml二氯甲烷、10ml水萃取，洗涤有几层。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、真空下去除溶剂。固体通过色谱柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体，收率94％，76％ee。
1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(d,J＝1.6Hz,1H),7.40(m,1H),4.01(s,1H),3.63(d,J＝17.3Hz,1H),3.20(d,J＝17.3Hz,1H),2.19–2.09(m,3H),1.97(d,J＝3.1Hz,6H),1.61(d,J＝3.0Hz,7H),1.32–1.17(m,2H).MS(API-Positive),m/z(M+):344；HPLC(CHIRALECLAD-H,n-hexane/i-PrOH＝90:10,flowrate＝1.0ml/min,254nm):τR(minor)＝13.9min；τR(major)＝26.7min
实施例19：(S)4-甲氧基-1-茚酮-2-羟基-2-羧酸金刚酯的制备
4-甲氧基-1-茚酮-2-羧酸金刚酯0.0356g(0.1mmol)，6-羟基-N-(4-氟-2三氟甲基苄基)奎宁季铵溴盐相转移催化剂0.0028g(0.05mmol)加入到6ml反应瓶中；加入甲苯2ml，K2HPO4(50％)溶液1ml。控制温度在15℃，加入枯烯基过氧化氢0.0325g(0.15mmol)；将此混合搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后，加入10ml二氯甲烷、10ml水萃取，洗涤有几层。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、真空下去除溶剂。固体通过色谱柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体，收率92％，84％ee。
1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.32(d,J＝4.3Hz,2H),7.07–7.01(m,1H),3.84(s,3H),3.59(d,J＝17.3Hz,1H),3.06(d,J＝17.3Hz,1H),1.91–1.50(m,11H),1.43–1.14(m,7H).MS(API-Positive),m/z(M+):356；HPLC(CHIRALECLAD-H,n-hexane/i-PrOH＝90:10,flowrate＝1.0ml/min,254nm):τR(minor)＝18.8min；τR(major)＝26.4min
实施例20：(S)6-甲氧基-1-茚酮-2-羟基-2-羧酸金刚酯的制备
6-甲氧基-1-茚酮-2-羧酸金刚酯0.0356g(0.1mmol)，6-羟基-N-(4-氟-2三氟甲基苄基)奎宁季铵溴盐相转移催化剂0.0028g(0.05mmol)加入到6ml反应瓶中；加入甲苯2ml，K2HPO4(50％)溶液1ml。控制温度在15℃，加入枯烯基过氧化氢0.0325g(0.15mmol)；将此混合搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后，加入10ml二氯甲烷、10ml水萃取，洗涤有几层。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、真空下去除溶剂。固体通过色谱柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体，收率90％，80％ee。
1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.26–7.20(m,2H),3.85(s,3H),3.58(d,J＝16.7Hz,1H),3.14(d,J＝16.8Hz,1H),2.19–1.52(m,17H).MS(API-Positive),m/z(M+):356；HPLC(CHIRALECLOD-H,n-hexane/i-PrOH＝90:10,flowrate＝1.0ml/min,254nm):τR(minor):＝15.1min；τR(major)＝28.5min
实施例21：(S)6-氟-1-茚酮-2-羟基-2-羧酸金刚酯的制备
6-氟-1-茚酮-2-羧酸金刚酯0.0344g(0.1mmol)，6-羟基-N-(4-氟-2三氟甲基苄基)奎宁季铵溴盐相转移催化剂0.0028g(0.05mmol)加入到6ml反应瓶中；加入甲苯2ml，K2HPO4(50％)溶液1ml。控制温度在15℃，加入枯烯基过氧化氢0.0325g(0.15mmol)；将此混合搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后，加入10ml二氯甲烷、10ml水萃取，洗涤有几层。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、真空下去除溶剂。固体通过色谱柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体，收率95％，79％ee
1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.48–7.40(m,2H),7.37(d,J＝2.6Hz,1H),3.61(d,J＝16.9Hz,1H),3.18(dt,J＝17.0,1.4Hz,1H),2.28–1.38(m,17H).MS(API-Positive),m/z(M+):344；HPLC(CHIRALECLOD-H,n-hexane/i-PrOH＝90:10,flowrate＝1.0ml/min,254nm):τR(minor)＝10.9min；τR(major)＝23.7min
实施例22：(R)1-茚酮-2-羟基-2-羧酸-对氟苯酰胺的制备
1-茚酮--2-羧酸-对氟苯酰胺0.0299g(0.1mmol)，6-羟基-N-(4-氟-2三氟甲基苄基)奎宁季铵溴盐相转移催化剂0.0028g(0.05mmol)加入到6ml反应瓶中；加入甲苯2ml，K2HPO4(50％)溶液1ml。控制温度在15℃，加入枯烯基过氧化氢0.0325g(0.15mmol)；将此混合搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后，加入10ml二氯甲烷、10ml水萃取，洗涤有几层。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、真空下去除溶剂。固体通过色谱柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体，收率91％，76％ee。
1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.77(m,J＝8.4Hz,1H),7.66(m,J＝7.3Hz,1H),7.48(m,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝7.3Hz,1H),7.22(dd,J＝8.5,5.3Hz,2H),7.15–6.96(m,2H),4.60–4.29(m,2H),3.77(d,J＝25.8Hz,2H),3.12(d,J＝16.7Hz,1H).MS(API-Positive),m/z(M+):HPLC(CHIRALECLOD-H,n-hexane/i-PrOH＝90:10,flowrate＝1.0ml/min,254nm):τR(minor):9.4min；τR(major)＝11.4min
实施例23：(R)5-氯-1-茚酮-2-羟基-2-羧酸-苯酰胺的制备
5-氯1-茚酮--2-羧酸-苯酰胺0.0281g(0.1mmol)，6-羟基-N-(4-氟-2三氟甲基苄基)奎宁季铵溴盐相转移催化剂0.0028g(0.05mmol)加入到6ml反应瓶中；加入甲苯2ml，K2HPO4(50％)溶液1ml。控制温度在15℃，加入枯烯基过氧化氢0.0325g(0.15mmol)；将此混合搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后，加入10ml二氯甲烷、10ml水萃取，洗涤有几层。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、真空下去除溶剂。固体通过色谱柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体，收率92％，70％ee.
1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.70(s,1H),7.74(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.52(dtd,J＝5.5,3.3,2.9,1.7Hz,3H),7.44–7.39(m,1H),7.35–7.28(m,2H),7.16–7.09(m,1H),3.88–3.73(m,2H),3.17(dd,J＝16.7,1.2Hz,1H).MS(API-Positive),m/z(M+):281；HPLC(CHIRALECLAs-H,n-hexane/i-PrOH＝90:10,flowrate＝1.0ml/min,254nm):τR(minor):τR(major)
实施例24：(S)1-茚酮-2-羟基-2-羧酸-2-羧酸金刚酯的制备
1-茚酮-2-羧酸金刚酯0.0310g(0.1mmol)，6-羟基-N-苄基奎宁季铵溴盐相转移催化剂0.0048g(0.01mmol)加入到6ml反应瓶中；加入甲苯2ml，K2HPO4(50％)溶液1ml。控制温度在25℃，加入3枯烯基过氧化氢0.0325g；将此混合搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后，加入10ml二氯甲烷、10ml水萃取，洗涤有几层。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、真空下去除溶剂。固体通过色谱柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体，收率90％，73％ee。
1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(d,J＝1.6Hz,1H),7.40(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),4.01(s,1H),3.63(m,J＝17.3Hz,1H),3.20(m,J＝17.3Hz,1H),1.97(m,J＝2.9Hz,5H),1.61(m,J＝3.0Hz,6H),1.25(s,12H).MS(API-Positive),m/z(M+):310；HPLC(CHIRALECLOD-H,n-hexane/i-PrOH＝90:10,flowrate＝1.0ml/min,254nm):τR(minor)＝10.3min,τR(major)＝15.5min。

Claims (10)

1.一种6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂，其特征在于，其化学结构如下：
R1选自氢原子、烷基、芳基、氟原子单取代、氟原子多取代苯基、氟取代和三氟甲基取代组合、三氟甲基；
X为Br或Cl。
2.根据权利要求1所述的6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂，其特征在于，所述的R1为三氟甲基和氟取代的组合：6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂即为6-羟基-N-(4-氟-2三氟甲基苄基)奎宁季铵溴盐或6-羟基-N-(4-氟-2三氟甲基苄基)奎尼丁季铵溴盐，结构如下所示：
3.权利要求1或2所述的6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)将奎宁或奎尼丁溶于乙硫醇与惰性溶剂A的混合溶液中，奎宁或奎尼丁的浓度为0.01g/ml-0.5g/ml；乙硫醇为奎宁或奎尼丁当量的1-20倍；再加入奎宁或奎尼丁当量1～10倍的NaH，将体系升温至40-110℃，TLC监测反应，反应1-6h，反应完后用饱和NH4Cl溶液萃取，加入酸性溶液调节PH至酸性，再用有机溶剂萃取，再用浓氨水调节PH至碱性；所得混合溶液依次有机溶剂萃取、水洗、干燥并减压蒸馏得到浅红色固体，柱层析分离得到中间体；
(2)将奎宁或奎尼丁溶解于惰性溶剂B中，奎宁或奎尼丁的浓度为0.01g/ml-0.5g/ml，加入奎宁或奎尼丁当量为1-10倍的含有或不含有取代基的苄溴，将体系加热至回流；TLC监测反应至反应完全，往体系中加入低极性溶剂直至析出产品；过滤、洗涤，得到6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂；反应温度为40℃～120℃；
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的惰性溶剂A是四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、正己烷或二氯甲烷；所述的惰性溶剂B是芳香烃类、烷烃类、醇类；低极性溶剂包括：甲醚、乙醚、石油醚或正己烷。
5.权利要求1或2所述的6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法，其特征在于，步骤如下：
6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂在氧化剂、碱溶液和惰性溶剂的两相体系中催化β-二羰基化合物制备手性α-羟基-β-二羰基化合物产物；β-二羰基化合物的浓度为0.01-0.1mmol/ml；6-羟基金鸡纳碱季铵盐不对称相转移催化剂用量为β-二羰基化合物0.5～50mol％，氧化剂用量为β-二羰基化合物100～2000mol％，反应温度为-15℃～25℃，手性α-羟基-β-二羰基化合物收率不低于90％，对映选择性不低于70％ee；碱溶液与惰性溶剂的体积比为1:1-1:20；
β-二羰基化合物如下式的化合物(Ⅰ)；手性α-羟基-β-二羰基化合物如下式化合物(Ⅱ)：
式(Ⅰ)、式(Ⅱ)中
R2、R3、R4、R5为氢原子，烷基，烷氧基，芳基，卤素；R2、R3、R4和R5相同或不同；
R6为氢原子，烷基，烷氧基，环烷基，芳基，5或6元杂环；
n为0-3的自然数，“*”表示化合物的手性中心；
m为“O”或“NH”。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的氧化剂是叔丁基过氧化氢、异丙苯基过氧化氢、间氯过氧化苯甲酸或过氧乙酸。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述的惰性溶剂为苯、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、四氢呋喃、三氟甲苯、环己烷、石油醚中的一种或两种以上混合。
8.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述的碱溶液为磷酸钾溶液、磷酸二氢钾溶液、磷酸氢二钾溶液、醋酸钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液、碳酸氢铯、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸铯溶液中的一种或两种以上混合；碱溶液为质量分数10％～60％的水溶液。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的碱溶液为磷酸钾溶液、磷酸二氢钾溶液、磷酸氢二钾溶液、醋酸钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液、碳酸氢铯、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸铯溶液中的一种或两种以上混合；碱溶液为质量分数10％～60％的水溶液。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的碱溶液为磷酸钾溶液、磷酸二氢钾溶液、磷酸氢二钾溶液、醋酸钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液、碳酸氢铯、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸铯溶液中的一种或两种以上混合；碱溶液为质量分数10％～60％的水溶液。
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