CN105152958A - 新型金鸡纳碱C-2`衍生物为催化剂制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，提供了一种用金鸡纳碱C-2`衍生物为催化剂制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法。以金鸡纳碱C-2`衍生物为催化剂，用量为0.5-50mol％，与底物，氧化剂在惰性反应溶剂中反应，制得手性α-羟基-β-二羰基化合物，收率最高99％，对映体过量值最高98％。惰性溶剂包括卤代烃，芳香烃及烷烃等。氧化剂为常用有机过氧化物。氧化剂与β-二羰基化合物用量比为1-20，反应温度-70-50℃。用有机过氧化物或双氧水为氧化剂，可以分别得到两种不同构型的α-羟基化产物。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及到一种金鸡纳碱C-2`衍生物为催化剂，高效制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法。
背景技术
具有光学活性的ɑ-羟基-β-二羰基化合物是一类非常重要的结构单元，广泛的存在于天然产物，手性医药及农药中间体中。值得一提的是，(S)-5-氯-1-氧代茚-2-羟基-2-羧酸甲酯是农药茚虫威的重要中间体。Davis在1981年首次报道了使用Davis试剂获得手性ɑ-羟基-β-二羰基化合物的方法(TetrahedronLett.1981,22,4385-4388)，但是该方法操作繁琐，反应条件较为苛刻，使用过量的手性氧化剂，成本较高，不适合生产应用。
近些年来，科研工作者们报道了大量的不对称合成手性ɑ-羟基β-二羰基化合物的方法，这些方法可以分为两大类：a)金属络合物/活性氧体系。b)有机催化剂/活性氧体系。
对于金属络合物/活性氧体系，文献(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004,101,5810–5814)首次报道了酒石酸衍生的手性配体与四价Ti配位的金属络合物，近些年来，冯小明课题组报道的由氨基酸衍生物与Mg配位的金属络合物(Adv.Synth.Catal.2013,355,1924–1930)Che报道的salen配体与Fe配位的金属络合物(Chem.Commun.2014,50,7870-7873)也能获得较好的效果(最高98％ee)。然而，所有金属络合催化所用催化剂价格昂贵，氧化剂一般都是结构较为复杂的氮杂氧杂环丙烷，这些因素都限制了上述方法的应用性。有机催化方面，文献WO03/040083及J.Org.Chem.2004,69,8165-8167公开了直接用不含金属离子的金鸡纳生物碱及其衍生物为有机催化剂，有机过氧化物为氧化剂，制备性α-羟基-β-二羰基化合物的一种方法，其中氧化产物收率一般为80-90％，对应选择性一般为50-80％ee。我们课题组自主开发的芳氧氨基醇类催化剂(Tetrahedron.2012,38,7973–7977)，二萜类生物碱高乌甲素(Synlett.2009,16,2659–2662)也有较好的催化效果。金鸡纳碱是金鸡纳树及其同属植物的树皮中的主要生物碱，廉价易得。然而辛可宁只能得到50％ee的氧化产物，对于廉价易得的金鸡纳碱进行修饰，得到更高效的有机催化剂，得到更高对应选择性，更广阔的底物适用范围，尤其是使用同样催化剂高效得到两种不同构型的氧化产物，仍然是一个巨大的挑战。
发明内容
本发明属于有机合成技术领域，要解决的技术问题是提供一种手性金鸡纳碱C-2`衍生物为催化剂，高效制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的一种方法。
本发明的技术方案如下：
一种新型金鸡纳碱C-2`衍生物为催化剂制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法，其特征在于，将β-二羰基化合物、金鸡纳碱C-2`衍生物催化剂与有机过氧化物在有机溶剂中搅拌反应，反应温度为-70-50℃，优选-20-5℃，反应时间为12-72小时；金鸡纳碱C-2`衍生物催化剂与β-二羰基化合物摩尔比为0.1％-80％，优选5-20％，有机过氧化物与β-二羰基化合物摩尔比为1-15，优选为3-6，得到产率不低于85％，对映体过量选择性不低于70％ee的手性α-羟基-β-二羰基化合物；所述的金鸡纳碱C-2`衍生物催化剂为二氢奎宁衍生物Ia、二氢奎尼丁衍生物Ib、奎宁衍生物IIa或奎尼丁衍生物IIb，化学式如下：
其中，R1为H或Me；
R2为卤素、烷氧基、芳香基、乙硫基、烷氨基或羟基；
R3为H或Me；
R4为苯基、1-萘基或2-萘基。
所述的金鸡纳碱C-2`衍生物Ia、Ib催化剂的制备方法如下所示：
在活化试剂存在下，亲核试剂与二氢奎宁或二氢奎尼丁氮氧化物反应，以二氯甲烷、氯仿或三氟甲苯为溶剂，于20-80℃反应，反应6-48小时，即得金鸡纳碱C-2`衍生物Ia、Ib催化剂；
所述的亲核试剂与二氢奎宁或二氢奎尼丁氮氧化物的质量比为0.1-5，活化试剂与二氢奎宁或二氢奎尼丁氮氧化物的质量比为0.1-5：1；所述的亲核试剂为三氯氧磷、叔丁胺、乙硫醇或氢氧化钠，所述的活化试剂为酸酐、酰氯或苄溴；
其中，R2为卤素、烷氧基、芳香基、乙硫基、烷氨基或羟基。
所述的金鸡纳碱C-2`IIa、IIb衍生物的制备方法如下所示：
在过硫酸钾、三氟乙酸和硝酸银的存在下，取代硼酸与奎宁或奎尼丁反应，以二氯甲烷、氯仿或三氟甲苯为溶剂，于-10-80℃反应，反应12-48小时，即得金鸡纳碱C-2`IIa、IIb衍生物；过硫酸钾、三氟乙酸、硝酸银与取代硼酸的质量比为2-6：0.5-2：0.05-0.5：1-10；
其中，R4为苯基、1-萘基或2-萘基。
溴代金鸡纳碱C-2`衍生物Ia，Ib催化剂的制备方法的制备方法如下所示：
使用质量分数40％的HBr为脱甲基试剂，反应温度为80-120℃，反应时间24-48小时。
氯代金鸡纳碱C-2`衍生物Ia,Ib催化剂的制备方法如下所示：
使用三溴化硼为脱甲基试剂，使用卤代烃为溶剂，反应温度为-10-50℃，反应时间为2-12小时；三溴化硼与金鸡纳碱C-2`衍生物Ia，Ib催化剂的质量比为2-10倍量。
一类金鸡纳碱C-2`衍生物IIa，IIb催化剂的制备方法如下所示：
使用乙硫醇与氢化钠作用，使用DMF为溶剂，反应温度为100-120℃，反应时间12-24小时。
所述的β-二羰基化合物为IIIa化合物或IIIb化合物，制备得到α-羟基化产物为IIIIa或IIIIb：
其中：R5为烷基、环烷基、芳环或苄基，n为1或2；
R6-R8为氢原子、卤素、烷基、烷氧基或环烷基。
所述的有机过氧化物为叔丁基过氧化氢、异丙苯基过氧化氢、双氧水、过氧化尿素、新戊基过氧化氢或过氧化环己酮。
溶剂包括卤代烃、芳香烃、烷烃和醚；
卤代烃为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二溴甲烷、1，2-二溴乙烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷或三氯乙烯；
芳香烃为苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、异丙基苯、二苯甲烷、四氢萘、三氟甲苯或三氯甲苯；
烷烃为石油醚、正己烷、环己烷、C5-C12的直链或支链烷烃烷；
醚为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚或甲基叔丁基醚。
本发明的有效性体现在将廉价易得的金鸡纳碱C-2`位进行衍生化，得到一系列具有更高催化活性的有机催化剂，成功实现了β-二羰基化合物的不对称α-羟基化，用有机过氧化物或双氧水为氧化剂，可以高效得到两种不同构型的α-羟基化产物。
具体实施方式
下面结合技术方案详细叙述本发明的具体实施例，使本领域的技术人员更好的理解本发明。
实施例1：2`-溴-二氢奎宁制备(式Ia,R2为Br，R1为Me)：称取二氢奎宁3.26g，溶于45mL氯仿中，冷却至0℃。随后，加入85％质量分数的间氯过氧苯甲酸5.08g，搅拌半小时。随后，升至室温，继续搅拌3个小时至反应完全。反应液中加入10％NaOH水溶液直到水层pH＝10。水相使用氯仿/甲醇＝10:1混合液萃取5次。合并有机相并用无水硫酸钠干燥。悬干溶剂，得到浅黄色固体二氢奎宁双N-O化物(3.55g,99％产率)。粗品直接用于下一步反应。称取2.60gNaHSO3，加入20mL1mol/LHCl，搅拌一小时。随后，降温至0℃。将溶于60mL丙酮的二氢奎宁双N-O化物小心滴加，半小时滴加完全。随后，升至室温，反应混合液继续搅拌12小时。蒸出丙酮，使用稀氨水调节pH＝9。随后，使用氯仿萃取4次，合并有机相，使用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(40％乙酸乙酯,10％甲醇,2％三乙胺，48％石油醚)得到二氢奎宁单N-O化物2.5g，产率73％。称取2.5g二氢奎宁单N-O化物，溶解在30mL氯仿中，在0℃下，滴加由15mL氯仿溶解的POBr3(8.59g)，N2保护。搅拌2小时后升至室温，搅拌过夜。反应结束后，加入30mL氯仿，加入40mL冰水，然后用稀氨水调节pH＝10。水层用二氯甲烷萃取4次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝25/1/0.1to15/1/0.1)得到2`-溴-二氢奎宁1.5g，产率50％。1HNMR(500MHz,Methanol-d4)δ7.88(d,J＝9.1Hz,1H),7.76(d,J＝0.7Hz,1H),7.50–7.37(m,2H),5.58(d,J＝3.1Hz,1H),3.98(s,3H),3.73(m,1H),3.16(m,2H),2.98(m,1H),2.78(m,,1H),2.47(m,1H),2.02–1.80(m,3H),1.66–1.50(m,2H),1.45(m,1H),1.28–1.23(m,2H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例2：2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁丁(式Ia,R2为Br，R1为H)的制备：
称取2`-溴-二氢奎宁(0.48g)置于25mL三口烧瓶中，加入40％质量分数的氢溴酸5mL。混合液在110℃下反应16小时。降温，使用固体NaOH调节pH＝9。混合液用二氯甲烷/甲醇＝15:1混合液萃取4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(40％乙酸乙酯,15％甲醇,2％三乙胺，43％石油醚)得到2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁丁0.39g，产率85％。1HNMR(500MHz,Methanol-d4)δ7.83(dd,J＝9.0,1.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.33(ddd,J＝9.2,2.6,1.2Hz,1H),7.24(d,J＝2.6Hz,1H),5.47(d,J＝3.3Hz,1H),3.70(dtd,J＝8.1,5.3,2.5Hz,1H),3.21–3.03(m,2H),2.74(qd,J＝7.4,3.4Hz,3H),2.49–2.36(m,1H),1.97–1.79(m,3H),1.62–1.49(m,2H),1.48–1.38(m,1H),1.27(m,2H),1.13(m,3H).
实施例3:2`-氯-二氢奎宁(式Ia,R2为Cl，R1为Me)的制备：0℃下，称取二氢奎宁单N-O化物0.34g，加入5mL氯仿，氮气保护下加入0.61g三氯氧磷。搅拌三十分钟后，升温至70℃，回流反应2.5小时。反应结束后，加入冰水15mL，使用氨水调节pH至10。混合物使用二氯甲烷萃取四次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析分离(40％乙酸乙酯,5％甲醇,2％三乙胺，53％石油醚)得到2`-氯-二氢奎宁0.30g，产率83％。1HNMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.00–7.82(m,1H),7.64(d,J＝2.9Hz,1H),7.54–7.34(m,2H),5.55–5.44(m,1H),4.12–3.88(m,3H),3.71(s,1H),3.15(s,2H),2.97(q,J＝7.3Hz,1H),2.77(s,1H),2.47(d,J＝12.4Hz,1H),1.99–1.76(m,3H),1.22(t,J＝7.3Hz,2H),0.93–0.77(m,3H).
实施例4：2`-羟基-二氢奎宁(式Ia,R2为OH，R1为Me)的制备：称取二氢奎宁单N-O化物0.68g，加入2mL氯仿，10mL三氟甲苯，0.40g固体氢氧化钠。混合物在15℃下搅拌30分钟，随后，加入1.30g对甲苯磺酸酐。随后，继续搅拌9小时，直至反应液澄清透明。有机相浓缩，使用(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝25/1/0.1to15/1/0.1)柱层析分离，得到2`-羟基-二氢奎宁0.15g(22％收率)1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.30(s,1H),7.15(dd,J＝9.0,3.7Hz,1H),7.05(s,1H),6.91(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.21(s,1H),4.37(s,1H),3.95(s,3H),3.43(dd,J＝13.3,10.5Hz,1H),3.30(t,J＝9.0Hz,1H),3.10–2.99(m,1H),2.89(d,J＝7.5Hz,1H),2.77–2.66(m,1H),2.27–2.11(m,2H),2.04(d,J＝4.7Hz,1H),1.85(s,1H),1.73(s,1H),1.53–1.41(m,1H),1.33–1.22(m,3H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例5：2`-叔丁基氨基-二氢奎宁(式Ia,R2为t-BuNH，R1为Me)的制备：称取二氢奎宁单N-O化物0.68g，加入5mL氯仿，20mL三氟甲苯，0.73g叔丁胺。混合液在15℃下搅拌30分钟。随后，加入1.30g对甲苯磺酸酐。混合液继续反应4小时直至溶液变澄清。有机相浓缩，使用(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝15/1/0.1)柱层析分离，得到2`-叔丁基氨基-二氢奎宁0.35g(51％收率)。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.59(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),7.14(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),7.06(s,0H),6.83(s,1H),5.50(s,1H),4.47(s,1H),3.81(q,J＝2.6Hz,3H),3.56(s,1H),3.10(dd,J＝11.2,5.5Hz,2H),2.67(d,J＝10.7Hz,1H),2.50–2.34(m,1H),1.86–1.66(m,3H),1.54–1.30(m,10H),1.32–1.16(m,2H),0.80(dd,J＝7.3,4.2Hz,3H).
实施例6：2`-乙基硫基-6`-羟基-二氢辛可宁丁(式Ia,R2为SCH2CH3，R1为H)的制备：称取0.40gNaH(60％质量分数)，加入50mL三口烧瓶中，加入15mLDMF。0℃下，小心加入乙硫醇0.65g，搅拌一小时，氮气保护。随后，加入0.36g2`-氯-二氢奎宁，反应混合液在110℃下反应12小时。反应结束后，加入10mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，混合液用稀盐酸调节至酸性，水溶液用乙酸乙酯洗涤两次，合并水相，使用稀氨水调节pH到9。然后，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(40％乙酸乙酯,20％甲醇,2％三乙胺，38％石油醚)得到0.25g2`-乙基硫基-6`-羟基-二氢辛可宁丁，收率67％。1HNMR(500MHz,Methanol-d4)δ7.79(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(d,J＝0.8Hz,1H),7.25(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.20(d,J＝2.7Hz,1H),5.52(d,J＝2.8Hz,1H),3.82(m,1H),3.31–3.23(m,2H),3.23–3.13(m,2H),2.97(q,J＝7.3Hz,1H),2.83(m,1H),2.54(m,1H),2.00–1.82(m,3H),1.71–1.53(m,2H),1.42(t,J＝7.3Hz,3H),1.33–1.26(m,2H),1.23(t,J＝7.3Hz,1H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例7：2`-1-萘基-6`-羟基-辛可宁(式IIb，R4为1-萘基，R3为甲基)的制备：称取奎尼丁3.24g，1-萘硼酸3.44g，过硫酸钾5.44g，加入50mL二氯甲烷，30mL水。随后，搅拌下加入2.24mL三氟乙酸，以及340mg亚硝酸银。反应四小时后，再次加入1.72g萘硼酸，继续反应9小时。随后，向反应液中加入30mL二氯甲烷，用2M氢氧化钠水溶液洗涤。水相用二氯甲烷/异丙醇＝9:1混合液萃取4次，合并有机相，浓缩，柱层析分离(40％乙酸乙酯,5％甲醇,2％三乙胺，53％石油醚)得到1.25g2`-1-萘基-奎尼丁。：2`-1-萘基-6`-羟基-辛可宁的合成方法与2`-乙基硫基-6`-羟基-二氢辛可宁丁相同，最终得到目标产物0.25g，收率67％。1HNMR(500MHz,Methanol-d4)δ7.93–7.80(m,4H),7.75(s,1H),7.58–7.48(m,2H),7.43(ddd,J＝8.2,6.8,1.2Hz,1H),7.35(ddd,J＝8.3,6.8,1.4Hz,1H),7.32–7.26(m,2H),5.98(ddd,J＝17.7,10.3,7.6Hz,1H),5.68(d,J＝3.0Hz,1H),5.07–4.93(m,2H),3.67(ddd,J＝13.4,8.0,2.4Hz,1H),3.09–2.95(m,2H),2.92–2.82(m,1H),2.33(q,J＝8.6Hz,1H),2.18(ddt,J＝13.1,9.1,2.0Hz,1H),1.73(q,J＝3.6Hz,1H),1.65–1.50(m,2H),1.21–1.10(m,2H).
实施例8：2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(式Ib，R2为Br，R1为H)的制备：称取2.5g二氢奎尼丁单N-O化物(制备方法同二氢奎宁单N-O化物)，溶解在30mL氯仿中，在0℃下，滴加由15mL氯仿溶解的POBr3(8.59g)，N2保护。搅拌2小时后升至室温，搅拌过夜。反应结束后，加入30mL氯仿，加入40mL冰水，然后用稀氨水调节pH＝10。水层用二氯甲烷萃取4次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝25/1/0.1to15/1/0.1)得到2’-溴-二氢奎尼丁1.4g，产率48％。称取2’-溴-二氢奎尼丁(0.48g)置于25mL三口烧瓶中，加入40％质量分数的氢溴酸5mL。混合液在110℃下反应16小时。降温，使用固体NaOH调节pH＝9。混合液用二氯甲烷/甲醇＝15:1混合液萃取4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(40％乙酸乙酯,15％甲醇,2％三乙胺，43％石油醚)得到2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁0.38g，产率84％。1HNMR(500MHz,Methanol-d4)δ7.83(d,J＝9.1Hz,1H),7.68(d,J＝0.8Hz,1H),7.33(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),7.21(d,J＝2.6Hz,1H),5.53(d,J＝3.1Hz,1H),3.44–3.34(m,1H),3.14–2.92(m,3H),2.92–2.80(m,2H),2.22–2.09(m,1H),1.78(s,1H),1.60(m,5H),1.11(d,J＝9.8Hz,1H),0.96(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例9：2`-氯-6`-羟基-二氢辛可宁(式Ib，R2为Cl，R1为H)的制备：0℃下，称取二氢奎尼丁单N-O化物3.4g，加入50mL氯仿，氮气保护下加入6.1g三氯氧磷。搅拌三十分钟后，升温至70℃，回流反应2.5小时。反应结束后，加入冰水150mL,使用氨水调节pH至10。混合物使用二氯甲烷萃取四次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析分离(40％乙酸乙酯,5％甲醇,2％三乙胺，53％石油醚)得到2’-氯-二氢奎尼丁3.0g，产率83％。称取2’-氯-二氢奎尼丁0.50g，溶解在15mL无水二氯甲烷中，之后加入3.47gBBr3。反应液在0℃下搅拌30分钟，然后升温至室温，继续搅拌两个小时直至反应完全。反应液加入5mL饱和氯化铵淬灭，混合物用二氯甲烷萃取，有机相合并，盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析分离(40％乙酸乙酯,20％甲醇,2％三乙胺，38％石油醚)得到0.32g2`-氯-6`-羟基-二氢辛可宁，收率83％。1HNMR(500MHz,Methanol-d4)δ7.87(d,J＝9.1Hz,1H),7.67(d,J＝0.8Hz,1H),7.42(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.35(d,J＝2.6Hz,1H),5.97(d,J＝2.1Hz,1H),3.97(m,1H),3.64(m,1H),3.58–3.45(m,2H),2.39(m,1H),2.04(d,J＝4.4Hz,1H),1.92(m,3H),1.77–1.56(m,2H),1.36–1.21(m,2H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例10：5-氯-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸甲酯的制备(式IIIIa，R5为Me，R6，R8为H，R7为Cl)
将5-氯-1-茚酮-2-甲酸甲酯(式IIIa，R5为Me，R6，R8为H，R7为Cl)1.12g(5mmol)，2’-溴-6’-羟基-二氢奎宁(0.2g，0.5mmol)，加入到50mL氯仿中溶解，控制温度在15℃，加入异丙苯基过氧化氢2.7g(30mmol)，混合搅拌反应48小时。反应结束后用10％碳酸氢钠水溶液30mL洗涤反应溶液，有机层再分别用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发。粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到白色固体1.18g，收率98％，80％ee(R)。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.55–7.47(m,1H),7.43(d,J＝1.0Hz,1H),4.04(s,1H),3.75(s,3H),3.73–3.66(d,J＝17.4Hz,1H),3.24(d,J＝17.4Hz,1H).HPLCconditions:ChiralcelOD-Hcolumn(250×4.6mm),hexane/i-PrOH＝80/20,1mL/min,254nm,τR(major)＝7.8min,τR(minor)＝8.9min.
下表为Ia，Ib，IIa，IIb类催化剂制备5-氯-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸甲酯的结果，其中溶剂，氧化剂，温度与实施例中所述相同。
实施例19：(S)-5-氯-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸甲酯的制备
将5-氯-1-茚酮-2-甲酸甲酯1.12g(5mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.2g，0.5mmol)，加入到50mL氯仿中溶解，控制温度在-20℃，加入异丙苯基过氧化氢1.8g(20mmol)，混合搅拌反应48小时。反应结束后用10％碳酸氢钠水溶液30mL洗涤反应溶液，有机层再分别用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发。粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到白色固体1.14g，收率95％，90％ee(S).
实施例20：(S)-5-氯-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸甲酯的制备
将5-氯-1-茚酮-2-甲酸甲酯1.12g(5mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.2g，0.5mmol)，加入到75mL三氟甲苯中溶解，控制温度在-20℃，加入异丙苯基过氧化氢1.8g(20mmol)，混合搅拌反应48小时。反应结束后用10％碳酸氢钠水溶液30mL洗涤反应溶液，有机层再分别用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发。粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到白色固体1.14g，收率95％，92％ee(S).
实施例21：(S)-5-氯-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸甲酯的制备
将5-氯-1-茚酮-2甲酸甲酯1.12g(5mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.2g，0.5mmol)，加入到40mL氯仿与10mL水的混合液中溶解，控制温度在5℃，加入30％双氧水1.7g(30mmol)，混合搅拌反应48小时。反应结束后用10％碳酸氢钠水溶液30mL洗涤反应溶液，有机层再分别用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发。粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到白色固体1.19g，收率99％，75％ee(R).
实施例22：(S)-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸甲酯的制备(式IIIIa，R5为Me，R6-R8为H)
将1-茚酮-2-甲酸甲酯(式IIIa，R5为Me，R6-R8为H)0.0190g(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到3mL三氟甲苯中溶解，控制温度在-20℃，加入枯烯基过氧化氢0.0440g(0.2mmol)，混合搅拌反应48小时。反应结束后粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到无色固体0.0201g，收率98％，90％ee(S).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.50(dt,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.46–7.41(m,1H),3.74(s,3H),3.73(d,J＝17.2Hz,1H)3.26(d,J＝17.2Hz,1H).HPLCconditions:ChiralcelOD-Hcolumn(250×4.6mm),hexane/i-PrOH＝90/10,1mL/min,254nm,τR(major)＝9.9min,τR(minor)＝11.8min.
实施例23：6-甲基-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸甲酯的制备(式IIIIa，R5为Me，R6为Me，R7，R8为H)
将6-甲基-1-茚酮-2甲酸甲酯0.0204g(式IIIa，R5为Me，R6为Me，R7，R8为H)(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到3mL三氟甲苯中溶解，控制温度在-20℃，加入枯烯基过氧化氢0.0440g(0.2mmol)，混合搅拌反应48小时。反应结束后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固体0.0211g，收率96％，90％ee。[α]D 2540.6(c0.2,MeOH).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.60(d,J＝1.8Hz,1H),7.49(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.39(s,1H),3.99(s,1H),3.73(s,3H),3.68(d,J＝17.0Hz,1H),3.20(d,J＝17.0Hz,1H),2.42(s,3H).HPLCconditions:ChiralcelOD-Hcolumn(250×4.6mm),hexane/i-PrOH＝80/20,1mL/min,254nm,τR(major)＝10.1min,τR(minor)＝11.9min.
实施例24：6-甲氧基-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸甲酯的制备(式IIIIa，R5为Me，R6为OMe，R7，R8为H)
将6-甲氧基-1-茚酮-2甲酸甲酯0.0220g(式IIIa，R5为Me，R6为OMe，R7，R8为H)
(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到3mL三氟甲苯中溶解，控制温度在-20℃，加入枯烯基过氧化氢0.0440g(0.2mmol)，混合搅拌反应48小时。反应结束后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固体0.0231g，收率98％，94％ee。[α]D 2525.6(c0.2,MeOH).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),7.22(d,J＝2.5Hz,1H),4.02(s,1H),3.85(s,3H),3.74(s,3H),3.65(d,J＝16.8Hz,1H),3.17(d,J＝16.8Hz,1H).HPLCconditions:ChiralcelOD-Hcolumn(250×4.6mm),hexane/i-PrOH＝90/10,1mL/min,254nm,τR(major)＝13.2min,τR(minor)＝15.3min.
实施例25：5,6-二甲氧基-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸甲酯的制备(式IIIIa，R5为Me，R6，R7为OMe，R8为H)
将5，6-二甲氧基-1-茚酮-2甲酸甲酯(式IIIa，R5为Me，R6，R7为OMe，R8为H)0.0250g(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到3mL三氟甲苯中溶解，控制温度在10℃，加入枯烯基过氧化氢0.0440g(0.2mmol)，混合搅拌反应48小时。反应结束后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固体0.0239g，收率90％，95％ee。[α]D 25145.6(c0.2,MeOH).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.19(s,1H),6.91(s,1H),4.00(s,3H),3.92(s,3H),3.75(s,3H),3.64(d,J＝17.2Hz,1H),3.16(dd,J＝16.9,0.9Hz,1H).HPLCconditions:ChiralcelAD-Hcolumn(250×4.6mm),hexane/i-PrOH＝80/20,1mL/min,254nm,τR(major)＝21.5min,τR(minor)＝25.9min.
实施例26：6-氟-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸甲酯的制备(式IIIIa，R5为Me，R6为F，R7，R8为H)
将6-氟-1-茚酮-2甲酸甲酯(式IIIa，R5为Me，R6为F，R7，R8为H)0.0208g(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到3mL三氟甲苯中溶解，控制温度在-20℃，加入枯烯基过氧化氢0.0440g(0.2mmol)，混合搅拌反应48小时。反应结束后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固体0.0221g，收率99％，86％ee。[α]D 2561.3(c0.2,MeOH).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.51–7.36(m,3H),4.06(s,1H),3.75(s,3H),3.69(d,J＝17.0Hz,1H),3.22(d,J＝17.0Hz,1H).HPLCconditions:ChiralcelOD-Hcolumn(250×4.6mm),hexane/i-PrOH＝90/10,1mL/min,254nm,τR(major)＝10.6min,τR(minor)＝12.8min.
实施例27：(S)-5-溴-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸甲酯的制备(式IIIIa，R5为Me，R6，R8为H，R7为Br)
将5-溴-1-茚酮-2甲酸甲酯(式IIIa，R5为Me，R6，R8为H，R7为Br)0.0268g(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到3mL三氟甲苯中溶解，控制温度在-20℃，加入枯烯基过氧化氢0.0440g(0.2mmol)，混合搅拌反应48小时。反应结束后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固体0.0281g，收率99％，87％ee(S)。[α]D 2561.3(c0.2,MeOH).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.51–7.36(m,3H),4.06(s,1H),3.75(s,3H),3.69(d,J＝17.0Hz,1H),3.22(d,J＝17.0Hz,1H).HPLCconditions:ChiralcelOD-Hcolumn(250×4.6mm),hexane/i-PrOH＝90/10,1mL/min,254nm,τR(major)＝10.6min,τR(minor)＝12.8min.
实施例28：(R)-5-溴-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸甲酯的制备
将5-溴-1-茚酮-2甲酸甲酯0.0268g(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到1.6mL氯仿与0.4mL水的混合液中溶解，控制温度在5℃，加入30％双氧水0.034g(0.2mmol)，混合搅拌反应48小时。反应结束后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固体0.0270g，收率95％，78％ee(R)。
实施例29：(S)-4-甲氧基-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸甲酯的制备(式IIIIa，R5为Me，R6，R7为H，R8为OMe)
将4-甲氧基-1-茚酮-2甲酸甲酯(式IIIa，R5为Me，R6，R7为H，R8为OMe)0.0220g(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到3mL三氟甲苯中溶解，控制温度在-20℃，加入枯烯基过氧化氢0.0440g(0.2mmol)，混合搅拌反应48小时。反应结束后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固体0.0224g，收率95％，88％ee(S)。[α]D 2535.3(c0.2,MeOH).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.48–7.34(m,2H),7.11(dd,J＝7.0,1.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.74(s,3H),3.66(d,J＝17.7Hz,1H),3.11(d,J＝17.7Hz,1H).HPLCconditions:ChiralcelOD-Hcolumn(250×4.6mm),hexane/i-PrOH＝90/10,1mL/min,254nm,τR(major)＝14.4min,τR(minor)＝16.0min.
实施例30：(R)-4-甲氧基-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸甲酯的制备
将4-甲氧基-1-茚酮-2甲酸甲酯0.0220g(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到1.6mL氯仿与0.4mL水的混合液中溶解，控制温度在5℃，加入30％双氧水0.034g(0.3mmol)，混合搅拌反应48小时。反应结束后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固体0.0203g，收率88％，87％ee(R)。
实施例31：(S)-5-氯-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸乙酯的制备(式IIIIa，R5为乙基，R6，R8为H，R7为Cl)
将5-氯-1-茚酮-2甲酸乙酯(式IIIa，R5为乙基，R6，R8为H，R7为Cl)0.0238g(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到3mL三氟甲苯中溶解，控制温度在-20℃，加入枯烯基过氧化氢0.0440g(0.2mmol)，混合搅拌反应48小时。反应结束后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固体0.0249g，收率95％，88％ee(S)。[α]D 2554.7(c0.1,MeOH).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),4.22(m,2H),3.69(d,J＝17.4Hz,1H),3.23(d,J＝17.4Hz,1H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).HPLCconditions:ChiralcelOD-Hcolumn(250×4.6mm),hexane/i-PrOH＝90/10,1mL/min,254nm,τR(major)＝11.6min,τR(minor)＝13.9min.
实施例32：(R)-5-氯-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸乙酯的制备
将5-氯-1-茚酮-2甲酸乙酯0.0238g(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到1.6mL氯仿与0.4mL水的混合液中溶解，控制温度在5℃，加入30％双氧水0.034g(0.2mmol)，混合搅拌反应48小时。反应结束后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固体0.0243g，收率96％，76％ee(R)。
实施例33：2-羟基-1-茚酮-2-甲酸异丙酯的制备(式IIIIa，R5为异丙基，R6-R8为H)
将1-茚酮-2甲酸异丙酯(式IIIa，R5为异丙基，R6-R8为H)0.0218g(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到3mL三氟甲苯中溶解，控制温度在-20℃，加入枯烯基过氧化氢0.0440g(0.2mmol)，混合搅拌反应48小时。反应结束后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固体0.0222g，收率95％，91％ee。[α]D 2536.7(c0.2,MeOH).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.54–7.47(m,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),5.07(p,J＝6.3Hz,1H),4.03(s,1H),3.70(d,J＝17.2Hz,1H),3.24(d,J＝17.2Hz,1H),1.16(m,6H).HPLCconditions:ChiralcelOD-Hcolumn(250×4.6mm),hexane/i-PrOH＝90/10,1mL/min,254nm,τR(major)＝7.1min,τR(minor)＝7.9min.
实施例34：2-羟基-1-茚酮-2-甲酸叔丁酯的制备(式IIIIa，R5为叔丁基，R6-R8为H)
将1-茚酮-2甲酸叔丁酯(式IIIa，R5为叔丁基，R6-R8为H)0.0232g(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到3mL三氟甲苯中溶解，控制温度在-20℃，加入枯烯基过氧化氢0.0440g(0.2mmol)，混合搅拌反应48小时。反应结束后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固体0.0246g，收率99％，92％ee。[α]D 2538.6(c0.2,MeOH).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.79(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.48(dt,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.42(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),3.99(s,1H),3.81–3.56(m,1H),3.38–3.14(m,1H),1.36(s,9H).HPLCconditions:ChiralcelOD-Hcolumn(250×4.6mm),hexane/i-PrOH＝90/10,1mL/min,254nm,τR(major)＝6.0min,τR(minor)＝6.6min.
实施例35：2-羟基-1-茚酮-2-甲酸叔戊酯的制备(式IIIIa，R5为叔戊基，R6-R8为H)
将1-茚酮-2甲酸叔戊酯(式IIIa，R5为叔戊基，R6-R8为H)0.0246g(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到3mL三氟甲苯中溶解，控制温度在-20℃，加入枯烯基过氧化氢0.0440g(0.2mmol)，混合搅拌反应48小时。反应结束后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到无色油状物0.0259g，收率99％，95％ee。[α]D 2545.7(c0.2,MeOH).1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.79(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.41(t,J＝7.4Hz,1H),3.64(d,J＝17.1Hz,1H),3.23(d,J＝17.1Hz,1H),1.58(t,J＝7.5Hz,2H),1.34(d,J＝4.4Hz,6H),0.62(t,J＝7.5Hz,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ201.39,170.43,152.21,135.82,134.06,127.93,126.24,124.97,86.32,80.67,39.52,33.62,25.20,24.93,7.69.HRMS(ESI/[M+Na]+)Calcd.forC15H18O4Narequiresm/z285.1103,foundm/z285.1110.HPLCconditions:ChiralcelOD-Hcolumn(250×4.6mm),hexane/i-PrOH＝95/5,1mL/min,254nm,τR(major)＝8.8min,τR(minor)＝9.7min.
实施例36：2-羟基-1-茚酮-2-甲酸-(3-乙基)-3-戊酯的制备(式IIIIa，R5为3-乙基-3-戊基，R6-R8为H)
将1-茚酮-2甲酸-(3-乙基)-3-戊酯(式IIIa，R5为3-乙基-3-戊基，R6-R8为H)0.0274g(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到3mL三氟甲苯中溶解，控制温度在-20℃，加入枯烯基过氧化氢0.0440g(0.2mmol)，混合搅拌反应48小时。反应结束后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到无色油状物0.0271g，收率99％，98％ee。[α]D 2535.3(c0.2,MeOH).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.79(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.47(dt,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.44–7.37(m,1H),3.64(d,J＝17.0Hz,1H),3.25(d,J＝17.0Hz,1H),1.70(q,J＝7.5Hz,6H),0.66(t,J＝7.5Hz,9H).HPLCconditions:ChiralcelAs-Hcolumn(250×4.6mm),hexane/i-PrOH＝90/10,1mL/min,254nm,τR(major)＝10.7min,τR(minor)＝9.4min.
实施例37：2-羟基-1-茚酮-2-甲酸-1-金刚酯的制备(式IIIIa，R5为1-金刚基，R6-R8为H)
将1-茚酮-2-甲酸-1-金刚酯(式IIIa，R5为1-金刚基，R6-R8为H)0.0310g(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到3mL三氟甲苯中溶解，控制温度在-20℃，加入枯烯基过氧化氢0.0440g(0.2mmol)，混合搅拌反应48小时。反应结束后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到无色油状物0.0309g，收率95％，94％ee。[α]D 2525.6(c0.2,MeOH).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.79(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.55–7.35(m,2H),3.66(d,J＝17.0Hz,1H),3.22(d,J＝17.0Hz,1H),1.96(m,3H),1.58(m,12H).HPLCconditions:ChiralcelAD-Hcolumn(250×4.6mm),hexane/i-PrOH＝80/20,1mL/min,254nm,τR(major)＝9.8min,τR(minor)＝15.4min.
实施例38：(S)-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸-苄酯的制备(式IIIIa，R5为苄基，R6-R8为H)
将1-茚酮-2-甲酸-苄酯(式IIIa，R5为苄基，R6-R8为H)0.0266g(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到3mL三氟甲苯中溶解，控制温度在-20℃，加入枯烯基过氧化氢0.0440g(0.2mmol)，混合搅拌反应48小时。反应结束后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到无色油状物0.0279g，收率99％，92％ee。[α]D 2545.6(c0.2,MeOH).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.47(dt,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.45–7.39(m,1H),7.31–7.26(m,3H),7.19–7.10(m,2H),5.22(d,J＝12.4Hz,1H),5.12(d,J＝12.4Hz,1H),3.72(d,J＝17.2Hz,1H),3.25(d,J＝17.1Hz,1H).HPLCconditions:ChiralcelOD-Hcolumn(250×4.6mm),hexane/i-PrOH＝90/10,1mL/min,254nm,τR(major)＝13.8min,τR(minor)＝16.3min.
实施例39：(S)-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸-9'-甲基蒽酯的制备(式IIIIa，R5为9-甲基蒽基，R6-R8为H)
将1-茚酮-2-甲酸-9'-甲基蒽酯(式IIIa，R5为9-甲基蒽基，R6-R8为H)0.0366g(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到3mL三氟甲苯中溶解，控制温度在-20℃，加入枯烯基过氧化氢0.0440g(0.2mmol)，混合搅拌反应48小时。反应结束后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到无色油状物0.0318g，收率87％，94％ee。[α]D 2530.4(c0.4,MeOH).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.43(s,1H),8.14–8.06(m,2H),8.00–7.92(m,2H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.52(dd,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.49–7.43(m,4H),7.34–7.30(m,1H),7.26–7.23(m,1H),6.34(d,J＝12.6Hz,1H),5.99(d,J＝12.6Hz,1H),3.48(d,J＝17.1Hz,1H),3.09(d,J＝17.1Hz,1H).HPLCconditions:ChiralcelOD-Hcolumn(250×4.6mm),hexane/i-PrOH＝90/10,1mL/min,254nm,τR(major)＝14.8min,τR(minor)＝12.3min.
实施例40：2-羟基-1-茚酮-2-甲酸-N-苯基-甲酰胺的制备(式IIIIb，R5为苯基，R6-R8为H)
将1-茚酮-2-甲酸-N-苯基甲酰胺(式IIIb，R5为苯基，R6-R8为H)0.0251g(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到2mL氯仿中溶解，控制温度在-10℃，加入叔丁基过氧化氢0.0280g(65％质量分数)(0.2mmol)，混合搅拌反应72小时。反应结束后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体0.0240g，收率90％，88％ee。[α]D 25 -48.3(c0.5,MeOH)；1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.76(s,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.50(dt,J＝7.3,3.1Hz,2H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H),7.31–7.20(m,2H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),3.85(d,J＝16.7Hz,1H),3.17(d,J＝16.7Hz,1H).HPLCconditions:ChiralcelOD-Hcolumn(250×4.6mm),hexane/i-PrOH＝80/20,1mL/min,254nm,τR(major)＝11.5min,τR(minor)＝8.5min.
实施例41：2-羟基-1-茚酮-2-甲酸-N-3,5-(三氟甲基)苯基-甲酰胺的制备(式IIIIb，R5为3,5-(三氟甲基)苯基，R6-R8为H)
将1-茚酮-2-甲酸--N-3,5-(三氟甲基)苯基-苯基甲酰胺(式IIIb，R5为3,5-(三氟甲基)苯基，R6-R8为H)0.0387g(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到2mL氯仿中溶解，控制温度在-10℃，加入叔丁基过氧化氢0.0280g(65％质量分数)(0.2mmol)，混合搅拌反应72小时。反应结束后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体0.0366g，收率91％，80％ee。[α]D 25-48.4(c0.4,MeOH).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.31(s,1H),8.07(dd,J＝4.8,1.4Hz,2H),7.82–7.63(m,2H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),3.89(d,J＝16.8Hz,1H),3.21(d,J＝16.9Hz,1H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ203.00,169.24,153.12,138.43,136.98,133.25,132.45,132.18,128.38,126.42,125.29,124.03,121.86,119.45,119.41,117.95,82.93,40.77.HPLCconditions:ChiralcelAS-Hcolumn(250×4.6mm),hexane/i-PrOH＝80/20,1mL/min,254nm,τR(major)＝4.4min,τR(minor)＝5.1min.HRMS(ESI/[M+Na]+)Calcd.forC18H11NO3F6Narequiresm/z426.0541,foundm/z426.0537.
实施例42：2-羟基-1-茚酮-2-甲酸-N-4-(甲基)苯基-甲酰胺的制备(式IIIIb，R5为4-(甲基)苯基，R6-R8为H)
1-茚酮-2-甲酸-N-4-(甲基)苯基-甲酰胺(式IIIb，R5为4-(甲基)苯基，R6-R8为H)0.0265g(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到2mL氯仿中溶解，控制温度在-10℃，加入叔丁基过氧化氢0.0280g(65％质量分数)(0.2mmol)，混合搅拌反应72小时。反应结束后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体0.0239g，收率85％，87％ee。[α]D 25-76.2(c0.4,MeOH).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.72(s,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,3H),7.05(d,J＝8.1Hz,2H),3.83(d,J＝16.7Hz,1H),3.14(d,J＝16.7Hz,1H),2.28(s,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ203.24,168.21,153.11,136.41,134.39,133.77,129.45,129.26,128.07,126.38,125.17,120.18,119.75,82.63,40.84,29.70,20.86.HPLCconditions:ChiralcelAS-Hcolumn(250×4.6mm),hexane/i-PrOH＝80/20,1mL/min,254nm,τR(major)＝12.8min,τR(minor)＝8.1min.HRMS(ESI/[M+H]+)Calcd.forC17H16NO3requiresm/z282.1130,foundm/z282.1128.
实施例43：2-羟基-1-茚酮-2-甲酸-N-2-(甲基)苯基-甲酰胺的制备(式IIIIb，R5为2-(甲基)苯基，R6-R8为H)
1-茚酮-2-甲酸-N-2-(甲基)苯基-甲酰胺(式IIIb，R5为2-(甲基)苯基，R6-R8为H)0.0265g(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到2mL氯仿中溶解，控制温度在-10℃，加入叔丁基过氧化氢0.0280g(65％质量分数)(0.2mmol)，混合搅拌反应72小时。反应结束后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体0.0256g，收率81％，87％ee。[α]D 25-81.2(c0.4,MeOH).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.63(s,1H),7.91–7.78(m,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),7.13(t,J＝7.1Hz,2H),7.03(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),3.84(d,J＝16.9Hz,1H),3.17(d,J＝16.9Hz,1H),2.24(s,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ203.05,168.30,153.02,136.42,134.85,133.75,130.41,128.54,128.09,126.74,126.42,125.23,121.89,82.82,40.74,29.70,17.42.HPLCconditions:ChiralcelAD-Hcolumn(250×4.6mm),hexane/i-PrOH＝80/20,1mL/min,254nm,τR(major)＝12.8min,τR(minor)＝8.1min.HRMS(ESI/[M+H]+)Calcd.forC17H16NO3requiresm/z282.1130,foundm/z282.1126.
实施例44：2-羟基-1-茚酮-2-甲酸-N-1-萘基-甲酰胺的制备(式IIIIb，R5为1-萘基，R6-R8为H)
1-茚酮-2-甲酸-N-1-萘基-甲酰胺(式IIIb，R5为1-萘基，R6-R8为H)0.0301g(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到2mL氯仿中溶解，控制温度在-10℃，加入叔丁基过氧化氢0.0280g(65％质量分数)(0.2mmol)，混合搅拌反应72小时。反应结束后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体0.0292g，收率92％，83％ee。[α]D 25-53.1(c0.4,MeOH).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.24(s,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(dt,J＝20.6,6.3Hz,2H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(dt,J＝14.1,6.1Hz,2H),7.54–7.42(m,3H),7.37(td,J＝7.8,2.6Hz,2H),4.45(s,1H),3.90(d,J＝16.8Hz,1H),3.20(d,J＝16.8Hz,1H).HPLCconditions:ChiralcelAS-Hcolumn(250×4.6mm),hexane/i-PrOH＝80/20,1mL/min,254nm,τR(major)＝20.5min,τR(minor)＝30.2min.
实施例45：5-氯-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸-N-苯基-甲酰胺的制备(式IIIIb，R5为苯基，R6，R8为H，R7为Cl)
5-氯-1-茚酮-2-甲酸-N-苯基-甲酰胺(式IIIb，R5为苯基，R6，R8为H，R7为Cl)0.0285g(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到2mL氯仿中溶解，控制温度在-10℃，加入叔丁基过氧化氢0.0280g(65％质量分数)(0.2mmol)，混合搅拌反应72小时。反应结束后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体0.0277g，收率92％，88％ee。[α]D 25-92.4(c0.5,MeOH).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.72(s,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.56–7.48(m,3H),7.43–7.39(m,1H),7.34–7.27(m,2H),7.20–7.05(m,1H),3.84(d,J＝16.8Hz,1H),3.17(d,J＝17.0Hz,1H).HPLCconditions:ChiralcelOD-Hcolumn(250×4.6mm),hexane/i-PrOH＝80/20,1mL/min,254nm,τR(major)＝12.5min,τR(minor)＝10.3min.
实施例46：5-溴-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸-N-苯基-甲酰胺的制备(式IIIIb，R5为苯基，R6，R8为H，R7为Br)
5-溴-1-茚酮-2-甲酸-N-苯基-甲酰胺(式IIIb，R5为苯基，R6，R8为H，R7为Br)0.0329g(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到2mL氯仿中溶解，控制温度在-10℃，加入叔丁基过氧化氢0.0280g(65％质量分数)(0.2mmol)，混合搅拌反应72小时。反应结束后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体0.0324g，收率94％，90％ee。[α]D 25-95.3(c0.5,MeOH).1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.72(s,1H),8.25–7.91(m,1H),7.73–7.29(m,6H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H),3.84(d,J＝16.9Hz,1H),3.18(d,J＝16.9Hz,1H).HPLCconditions:ChiralcelOD-Hcolumn(250×4.6mm),hexane/i-PrOH＝80/20,1mL/min,254nm,τR(major)＝12.9min,τR(minor)＝11.1min.
实施例47：6-甲氧基-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸-N-苯基-甲酰胺的制备(式IIIIb，R5为苯基，R7，R8为H，R6为OMe)
6-甲氧基-1-茚酮-2-甲酸-N-苯基-甲酰胺(式IIIb，R5为苯基，R7，R8为H，R6为OMe)0.0281g(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到2mL氯仿中溶解，控制温度在-10℃，加入叔丁基过氧化氢0.0280g(65％质量分数)(0.2mmol)，混合搅拌反应72小时。反应结束后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体0.0273g，收率92％，91％ee。[α]D 2546.8(c0.6,MeOH).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.79(s,1H),7.52–7.41(m,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.29–7.20(m,3H),7.14(d,J＝2.6Hz,1H),7.11–7.04(m,1H),3.79(s,3H),3.75(d,J＝16.4Hz,1H),3.06(d,J＝16.4Hz,1H).HPLCconditions:ChiralcelOD-Hcolumn(250×4.6mm),hexane/i-PrOH＝80/20,1mL/min,254nm,τR(major)＝17.4min,τR(minor)＝13.1min.
实施例48：5，6-二甲氧基-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸-N-苯基-甲酰胺的制备(式IIIIb，R5为苯基，R8为H，R6，R7为OMe)
5，6-二甲氧基-1-茚酮-2-甲酸-N-苯基-甲酰胺(式IIIb，R5为苯基，R8为H，R6，R7为OMe)0.0311g(0.1mmol)，2`-溴-6`-羟基-二氢辛可宁(0.0040g，0.01mmol)，加入到2mL氯仿中溶解，控制温度在15℃，加入叔丁基过氧化氢0.0280g(65％质量分数)(0.2mmol)，混合搅拌反应72小时。反应结束后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体0.0229g，收率70％，92％ee。[α]D 25-57.2(c0.3,MeOH).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.77(s,1H),7.61–7.46(m,2H),7.34–7.24(m,2H),7.18(s,1H),7.14–7.05(m,1H),6.91(s,1H),3.99(s,3H),3.89(s,3H),3.76(d,J＝16.4Hz,1H),3.10(d,J＝16.4Hz,1H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ201.06,168.63,157.09,150.04,149.22,137.04,128.96,126.21,124.66,119.67,107.31,105.31,83.04,56.40,56.14,40.59.HPLCconditions:ChiralcelOD-Hcolumn(250×4.6mm),hexane/i-PrOH＝80/20,1mL/min,254nm,τR(major)＝19.6min,τR(minor)＝23.7min.HRMS(ESI/[M+H]+)Calcd.forC18H18NO5requiresm/z328.1185,foundm/z328.1183.
Claims (10)
1.一种新型金鸡纳碱C-2`衍生物为催化剂制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法，其特征在于，将β-二羰基化合物、金鸡纳碱C-2`衍生物催化剂与有机过氧化物在有机溶剂中搅拌反应，反应温度为-70-50℃，金鸡纳碱C-2`衍生物催化剂与β-二羰基化合物摩尔比为0.1％-80％，有机过氧化物与β-二羰基化合物摩尔比为1-15，反应时间为12-72小时，得到产率不低于85％，对映体过量选择性不低于70％ee的手性α-羟基-β-二羰基化合物；
所述的金鸡纳碱C-2`衍生物催化剂为二氢奎宁衍生物Ia、二氢奎尼丁衍生物Ib、奎宁衍生物IIa或奎尼丁衍生物IIb，化学式如下：
其中，R1为H或Me；
R2为卤素、烷氧基、芳香基、乙硫基、烷氨基或羟基；
R3为H或Me；
R4为苯基、1-萘基或2-萘基。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述的金鸡纳碱C-2`衍生物Ia、Ib催化剂的制备方法如下所示：
在活化试剂存在下，亲核试剂与二氢奎宁或二氢奎尼丁氮氧化物反应，以二氯甲烷、氯仿或三氟甲苯为溶剂，于20-80℃，反应6-48小时，即得金鸡纳碱C-2`衍生物Ia、Ib催化剂；
所述的亲核试剂为三氯氧磷、叔丁胺、乙硫醇或氢氧化钠，所述的活化试剂为酸酐、酰氯或苄溴；所述的亲核试剂与二氢奎宁或二氢奎尼丁氮氧化物的质量比为0.1-5，活化试剂与二氢奎宁或二氢奎尼丁氮氧化物的质量比为0.1-5；
其中，R2为卤素、烷氧基、芳香基、乙硫基、烷氨基或羟基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的金鸡纳碱C-2`IIa、IIb衍生物的制备方法如下所示：
在过硫酸钾、三氟乙酸和硝酸银的存在下，取代硼酸与奎宁或奎尼丁反应，以二氯甲烷、氯仿或三氟甲苯为溶剂，于-10-80℃反应12-48小时，即得金鸡纳碱C-2`IIa、IIb衍生物；过硫酸钾、三氟乙酸、硝酸银与取代硼酸的摩尔比为2-6：0.5-2：0.05-0.5：1-10；
其中，R4为苯基、1-萘基或2-萘基。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，溴代金鸡纳碱C-2`衍生物Ia，Ib催化剂的制备方法的制备方法如下所示：
使用质量分数40％的HBr为脱甲基试剂，反应温度为80-120℃，反应时间24-48小时。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，氯代金鸡纳碱C-2`衍生物Ia,Ib催化剂的制备方法如下所示：
使用三溴化硼为脱甲基试剂，卤代烃为溶剂，反应温度为-10-50℃；三溴化硼与金鸡纳碱C-2`衍生物Ia，Ib催化剂的质量比为2-10，反应时间为2-12小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，一类金鸡纳碱C-2`衍生物IIa，IIb催化剂的制备方法如下所示：
使用乙硫醇与氢化钠作用，使用DMF为溶剂，反应温度为100-120℃，反应时间12-24小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的β-二羰基化合物为IIIa化合物或IIIb化合物，制备得到α-羟基化产物为IIIIa或IIIIb：
其中：R5为烷基、环烷基、芳环或苄基，n为1或2；
R6-R8为氢原子、卤素、烷基、烷氧基或环烷基。
8.根据权利要求1-7任一所述的方法，其特征在于，所述的有机过氧化物为叔丁基过氧化氢、异丙苯基过氧化氢、双氧水、过氧化尿素、新戊基过氧化氢或过氧化环己酮。
9.根据权利要求1-7任一所述的方法，其特征在于，所述的溶剂包括卤代烃、芳香烃、烷烃和醚；
卤代烃为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二溴甲烷、1，2-二溴乙烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷或三氯乙烯；
芳香烃为苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、异丙基苯、二苯甲烷、四氢萘、三氟甲苯或三氯甲苯；
烷烃为石油醚、正己烷、环己烷、C5-C12的直链或支链烷烃烷；
醚为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚或甲基叔丁基醚。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的溶剂包括卤代烃、芳香烃、烷烃和醚；
卤代烃为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二溴甲烷、1，2-二溴乙烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷或三氯乙烯；
芳香烃为苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、异丙基苯、二苯甲烷、四氢萘、三氟甲苯或三氯甲苯；
烷烃为石油醚、正己烷、环己烷、C5-C12的直链或支链烷烃烷；
醚为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚或甲基叔丁基醚。
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