CN109627161A - 一种以水作为溶剂合成α-羟基-β-二羰基类化合物的方法 - Google Patents

一种以水作为溶剂合成α-羟基-β-二羰基类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种以水作为溶剂合成α‑羟基‑β‑二羰基类化合物的方法，属于有机合成技术领域。发明的有效性主要体现在通过使用绿色的水作为溶剂，并添加廉价易得的表面活性剂，利用过氧化物产生的自由基氧化偶联策略，成功实现了无有机溶剂、无酸无碱添加的绿色的β‑二羰基类化合物水相α‑羟基化，为制备具有较大应用价值的α‑氧代‑β‑二羰基类化合物提供了新颖且高效的途径。此外，该反应后处理简便，放大至克级仍能保持较好的反应效果，具有广阔的生产应用前景。

Description

一种以水作为溶剂合成α-羟基-β-二羰基类化合物的方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种以水作为溶剂合成α-羟基-β-二羰基类化合物的方法。
背景技术
众所周知，水是生命之源。许多复杂的生物合成和生命过程都在水中进行。对于化学家来讲，水与其他有机溶剂相比有许多优点，它可以降低反应成本，简化工艺流程，并且环境友好，符合绿色化学发展的要求(Chem.Soc.Rev.,2012,41,1415–1427)。但对于大多数化学反应来讲，水的存在通常会对反应造成不好的影响，例如收率的降低以及选择性差等问题。大多数精细化工合成都使用石油衍生的溶剂，这会产生大量的有毒废弃物，环境污染大，生产成本高。因此，无论在工业届中还是学术届，都希望用水来代替常用的有机试剂，实现绿色有机合成。
α-羟基-β-二羰基化合物是一类非常重要的结构单元，广泛的存在于天然产物，精细化工以及农药医药中间体中。例如5-氯茚酮甲酸甲酯的α-羟基化产物就是高效农药杀虫剂茚虫威的重要中间体(Pest.Manages.Sci.2001,57,153–164)。而茚酮衍生的β-酮酰胺的α-羟基化产物Pramanicin是一种新型的抗菌剂，具有很好的抗菌活性(J.Org.Chem.,1999,64,6005-6018.)获得该类化合物最简单、最直接的方法是对β-二羰基化合物进行α位的氧化羟基化反应。目前为止，已经有许多种方法可以获得该类化合物，Davis在1981年首次报道了使用Davis试剂获得ɑ-氧代-β-酮酸酯化合物的方法(Tetrahedron Lett.1981,22,4385-4388)，但是该方法操作繁琐，反应条件较为苛刻，使用化学剂量的手性氧化剂，成本较高，不适合生产应用。目前来讲，使用酸或碱作为催化剂，在常用有机溶剂(例如二氯甲烷、甲苯等)中加入氧化剂是制备该类化合物最常见的方法。2004年，约根森课题组使用二氢奎宁作为催化剂，过氧化氢异丙苯作为氧化剂，二溴乙烷作为反应溶剂，实现了茚酮衍生的β-酮酸酯的α-羟基化反应(J.Org.Chem.,2004,69,8165-8167)。焦宁等人使用碳酸铯作为催化剂，氧气作为氧化剂，亚磷酸三乙酯作为还原剂，在二甲基亚砜(DMSO)中反应，实现了一系列羰基化合物的α-羟基化反应(Angew.Chem.Int.Ed.,2014,126,558–562)。申请人也利用可见光光敏化氧化策略，使用金鸡纳碱季铵盐作为相转移催化剂，甲苯作为溶剂，四苯基卟啉作为光敏剂，在空气中实现了β-酮酸酯的α-羟基化反应(Green Chem.,2016,18,5493–5499)。然而，目前为止所有的氧化体系都依赖于有机溶剂介质，并且反应中需要加入化学计量或者催化量的碱来激活反应。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种以水作为溶剂合成α-羟基-β-二羰基类化合物的方法，该方法以绿色且环境友好的水相作为溶剂，在无金属、无酸碱添加的情况下实现高效高选择性的β-二羰基类化合物的α-羟基化反应，并且拓展β-二羰基类化合物的底物范围，具有十分重要的理论价值和应用前景。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种以水作为溶剂合成α-羟基-β-二羰基类化合物的方法，其特征在于具体过程为：将β-二羰基类化合物、过氧化物和表面活性剂在溶剂水中于15-100℃反应制得目标产物α-羟基-β-二羰基类化合物，其中β-二羰基类化合物为IIa化合物或IIb化合物，相对应的α-羟基化产物分别为Ia或Ib；
合成过程中对应的反应方程式为：
其中R1为烷基、环烷基、苯基、取代苯基或苄基；R2为氢、卤素、烷基、烷氧基或环烷基，R3为氢、卤素、烷基、烷氧基或环烷基，R4为烷基、环烷基、苯基、取代苯基、苄基或萘基，n为1或2。
进一步优选，所述过氧化物为叔丁基过氧化氢、异丙苯基过氧化氢、双氧水、过氧化尿素、新戊基过氧化氢或过氧化环己酮；优选为异丙苯基过氧化氢、叔丁基过氧化氢或双氧水。
进一步优选，所述表面活性剂包括阳离子表面活性剂：季铵化物；阴离子表面活性剂：聚丙烯酰胺、烷基磺酸盐或烷基硫酸盐；两性离子表面活性剂：卵磷脂、氨基酸型或甜菜碱；非离子表面活性剂：烷基葡糖苷、脂肪酸甘油酯、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯；优选为季铵化物阳离子表面活性剂。
进一步优选，所述季铵化物为四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、四丁基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵或十八烷基二甲基苄基氯化铵。
进一步优选，合成过程的反应温度优选为60-90℃。
进一步优选，所述表面活性剂用量为β-二羰基类化合物的0.01-50mol％，过氧化物与β-二羰基类化合物的摩尔比为1-20:1。
进一步优选，所述表面活性剂用量为β-二羰基类化合物的2-10mol％。
进一步优选，所述以水作为溶剂合成α-羟基-β-二羰基类化合物的方法，其特征在于具体步骤为：将β-二羰基类化合物、过氧化物和表面活性剂在溶剂水中于60-90℃搅拌反应，薄层色谱跟踪反应，反应结束后柱层析分离或重结晶得到高收率高纯度的目标产物α-羟基-β-二羰基类化合物。
本发明的有效性主要体现在通过使用绿色的水作为溶剂，并添加廉价易得的表面活性剂，利用过氧化物产生的自由基氧化偶联策略，成功实现了无有机溶剂、无酸无碱添加的绿色的β-二羰基类化合物水相α-羟基化，为制备具有较大应用价值的α-氧代-β-二羰基类化合物提供了新颖且高效的途径。此外，该反应后处理简便，放大至克级仍能保持较好的反应效果，具有广阔的生产应用前景。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：
2-羟基-1-茚酮-2-甲酸甲酯Ia-1的制备
称取0.1mmol 1-茚酮-2-甲酸甲酯IIa-1，加入5mol％四丁基溴化铵，0.2mol异丙苯基过氧化氢(质量分数为85％)，放入10mL单口反应管，加入纯水2mL，于60℃搅拌反应。反应12小时后，混合液用乙酸乙酯萃取2次，水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝25:1，v/v)得到羟基化产物2-羟基-1-茚酮-2-甲酸甲酯Ia-1(22mg，收率为91％)；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),7.44–7.36(m,1H),4.19(s,1H),3.79–3.65(m,4H),3.24(dt,J＝17.5,1.0Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.51,171.56,153.61,142.82,132.00,129.04,126.77,126.40,80.45,53.59,39.03。
实施例2-14所实施的发明过程与实施例1相同，但使用下表中所列的表面活性剂代替四丁基溴化铵，结果见表1。
表1
实施例15-19所实施的发明过程与实施例1相同，但使用下表中所列的过氧化物代替异丙苯基过氧化氢，结果见表2。
表2使用不同氧化剂制备2-羟基-1-茚酮-2-甲酸甲酯Ia-1
实施例20-27所实施的发明过程与实施例1相同，但使用下表中所列的温度代替60℃，结果见表3。
表3在不同温度下制备2-羟基基-1-茚酮-2-甲酸甲酯Ia-1
实施例28-33所实施的发明过程与实施例1相同，但使用下表中所列的表面活性剂用量代替原有用量，结果见表4。
表4使用不同表面活性剂量的制备2-羟基基-1-茚酮-2-甲酸甲酯Ia-1
实施例34-50所实施的发明过程与实施例1相同，但使用下表中所列的β-酮酸酯IIa-2-IIa-18代替原底物IIIa-1，结果见表5。
表5使用不同β-酮酸酯IIa-2-IIa-18制备其α-羟基化产物Ia-2-Ia-18
Ia-2:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.73(d,J＝7.7Hz,1H),7.67–7.52(m,1H),7.47–7.30(m,2H),3.97(s,1H),3.66(d,J＝9.7Hz,4H),3.19(d,J＝17.3Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.81,170.90,151.18,135.18,132.49,127.15,125.46,124.32,79.35,52.46,38.24。
Ia-3:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.73–7.62(m,2H),7.58(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),4.08(s,1H),3.75(s,4H),3.24(d,J＝17.4Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.65,171.49,153.60,132.38,131.91,131.78,129.85,126.42,80.35,53.62,38.91。
Ia-4:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.82(dd,J＝8.4,5.3Hz,1H),7.24–7.01(m,2H),4.03(s,1H),3.76(s,4H),3.25(dd,J＝17.5,1.2Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.87,171.60,169.23,166.65,155.11,127.86,116.78,113.25,80.53,53.60,39.13,39.11。
Ia-5:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.80(ddd,J＝33.2,7.7,0.9Hz,2H),7.47–7.32(m,1H),4.05(s,1H),3.77(s,3H),3.68(d,J＝17.8Hz,1H),3.19(d,J＝17.9Hz,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ200.20,171.53,151.94,138.87,135.51,129.91,124.09,121.87,80.03,77.35,77.04,53.68,40.38。
Ia-6:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.00–6.82(m,2H),4.07(s,1H),3.91(s,3H),3.74(s,4H),3.20(d,J＝17.3Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.70,172.13,166.47,155.37,127.13,126.56,116.34,109.62,80.73,55.82,53.41,39.27。
Ia-7:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41–7.36(m,1H),7.30–7.25(m,1H),7.22(d,J＝2.6Hz,1H),4.00(s,1H),3.85(s,3H),3.74(s,3H),3.65(d,J＝16.9 Hz,1H),3.18(d,J＝16.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.78,172.01,159.86,145.18,134.67,127.20,125.69,106.23,81.06,55.67,53.49,38.68。
Ia-8:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.61–7.50(m,1H),7.42(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.35–7.27(m,1H),3.66(s,4H),3.13(d,J＝17.1Hz,1H),2.35(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.82,171.01,148.59,137.24,136.47,132.65,125.11,124.17,79.70,52.42,37.92,20.07。
Ia-9:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.20(s,1H),6.91(s,1H),3.96(d,J＝33.6Hz,6H),3.75(s,3H),3.65(d,J＝17.0Hz,1H),3.17(d,J＝17.0Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.18,172.24,156.75,149.96,148.15,126.11,107.30,105.30,80.75,56.41,56.15,53.42,39.04。
Ia-10:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.47–7.29(m,2H),5.00(p,J＝6.2Hz,1H),3.98(s,1H),3.62(d,J＝17.2Hz,1H),3.17(d,J＝17.2Hz,1H),1.09(dd,J＝27.5,6.3Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.00,169.99,151.32,135.00,132.62,127.02,125.38,124.18,79.26,69.85,38.26,20.51,20.31。
Ia-11:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.56–7.36(m,2H),4.61(t,J＝6.0Hz,1H),4.10(s,1H),3.70(d,J＝17.0Hz,1H),3.30(d,J＝17.0Hz,1H),1.82–1.59(m,2H),0.98–0.47(m,12H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.18,171.44,151.94,135.98,134.09,128.09,126.26,125.01,85.99,80.85,39.48,29.42,29.30,19.49,19.33,17.13,16.44。
Ia-12:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.52–7.39(m,2H),7.33–7.26(m,3H),7.14(dd,J＝6.7,2.9Hz,2H),5.22(d,J＝12.4Hz,1H),5.12(d,J＝12.4Hz,1H),4.02(s,1H),3.72(d,J＝17.2Hz,1H),3.25(d,J＝17.2Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.77,171.27,152.21,136.19,134.76,133.59,128.59,128.47,128.18,127.75,126.49,125.34,80.61,68.02,39.27。
Ia-13:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.55–7.34(m,2H),4.02(s,1H),3.66(d,J＝17.1Hz,1H),3.22(d,J＝17.1Hz,1H),2.10–2.01(m,9H),1.60(t,J＝3.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.45,170.21,152.36,135.81,133.99,127.90,126.26,125.04,83.92,80.54,40.92,39.56,35.87,30.81。
Ia-14:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.54–7.38(m,2H),4.95(t,J＝3.5Hz,1H),4.09(s,1H),3.71(d,J＝17.0Hz,1H),3.30(d,J＝17.0Hz,1H),1.97–1.18(m,15H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.14,170.65,152.01,135.95,134.09,128.05,126.26,125.03,81.01,79.74,39.60,37.06,36.07,35.97,31.47,31.46,31.27,26.81,26.67。
Ia-15:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.54(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.42–7.32(m,1H),7.27(t,J＝3.8Hz,1H),4.34(s,1H),3.75(s,3H),3.23–3.07(m,2H),2.72(dt,J＝13.5,5.0Hz,1H),2.38–2.09(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ194.56,171.04,144.03,134.46,130.14,128.96,128.24,127.00,53.02,32.73,25.58。
Ia-16:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.16(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.25–7.00(m,1H),4.28(s,1H),3.76(s,3H),3.07(dd,J＝7.7,5.0Hz,2H),2.82–2.54(m,1H),2.25(ddd,J＝13.6,8.1,6.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ193.30,170.87,142.68,137.15,131.68,130.88,130.74,120.96,53.17,32.46,25.13。
Ia-17:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.70(dt,J＝2.2,0.9Hz,1H),4.38(s,1H),3.81(d,J＝51.2Hz,6H),3.26–2.91(m,2H),2.70(dt,J＝13.5,4.9Hz,1H),2.22(ddd,J＝13.4,10.1,5.4Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ193.07,171.20,164.51,146.73,130.78,123.50,113.90,112.64,55.55,52.95,32.72,25.97。
Ia-18:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.50(d,J＝2.7Hz,1H),7.22–6.95(m,2H),4.38(s,1H),3.80(d,J＝37.2Hz,6H),3.13–2.96(m,2H),2.70(dt,J＝13.5,5.0Hz,1H),2.23(ddd,J＝13.4,8.7,6.6Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ194.60,171.08,158.49,136.69,130.85,130.19,123.08,109.77,55.52,53.01,32.99,24.83。
实施例51：
2-羟基-1-茚酮-2-甲酸-N-苯基-甲酰胺Ib-1的制备
称取0.1mmol 1-茚酮-2-甲酸-N-苯基甲酰胺IIb-1，加入5mol％四丁基溴化铵，0.2mol异丙苯基过氧化氢(质量分数为85％)，放入10mL单口反应管，加入纯水2mL，于60℃搅拌反应。反应12小时后混合液用乙酸乙酯萃取2次，水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝25:1，v/v)得到羟基化产物2-羟基-1-茚酮-2-甲酸甲酯Ib-1(18mg，收率为67％)；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.74(s,1H),7.88–7.62(m,2H),7.57–7.39(m,4H),7.30(dd,J＝8.6,7.4Hz,2H),7.11(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),4.01–3.78(m,2H),3.19(d,J＝16.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ203.10,168.27,153.03,136.90,136.54,133.70,129.02,128.19,126.40,125.25,124.79,119.71,82.73,40.87。
实施例52-61所实施的发明过程与实施例51相同，但使用下表中所列的表面活性剂代替四丁基溴化铵，结果见表6。
表6使用不同表面活性剂制备2-羟基-1-茚酮-2-甲酸-N-苯基-甲酰胺Ib-1
实施例62-66所实施的发明过程与实施例51相同，但使用下表中所列的过氧化物代替异丙苯基过氧化氢，结果见表7。
表7使用不同氧化剂制备2-羟基-1-茚酮-2-甲酸-N-苯基-甲酰胺Ib-1
实施例67-27所实施的发明过程与实施例51相同，但使用下表中所列的温度代替60℃，结果见表8。
表8在不同温度下制备2-羟基-1-茚酮-2-甲酸-N-苯基-甲酰胺Ib-1
实施例75-80所实施的发明过程与实施例73相同，但使用下表中所列的表面活性剂用量代替原有用量，结果见表9。
表9使用不同表面活性剂量的制备2-羟基-1-茚酮-2-甲酸-N-苯基-甲酰胺Ib-1
实施例81-95所实施的发明过程与实施例73相同，但使用下表中所列的β-酮酰胺IIb-2-IIb-18代替原底物IIIb-1，结果见表10。
表10使用不同β-酮酸酯IIb-2-IIb-15制备其α-羟基化产物Ib-2-Ib-15
Ib-2:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.25(s,1H),8.14–8.02(m,2H),7.86–7.65(m,2H),7.63–7.57(m,1H),7.55–7.39(m,2H),4.46–4.32(m,1H),3.88(d,J＝16.8Hz,1H),3.21(d,J＝16.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ202.84,169.11,152.99,138.36,137.03,133.25,132.55,132.21,128.46,126.43,125.37,124.31,121.60,119.46,119.42,118.04,82.97,40.82。
Ib-3:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.25(s,1H),7.96–7.80(m,3H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.67–7.59(m,2H),7.48(ddt,J＝9.3,8.2,3.2Hz,3H),7.36(dt,J＝7.5,3.6Hz,2H),4.50(s,1H),3.89(d,J＝16.8Hz,1H),3.19(d,J＝16.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ203.06,168.85,153.07,136.43,133.94,133.65,128.68,128.07,126.58,126.45,126.39,126.02,125.83,125.59,125.19,120.32,119.73,82.98,40.74。
Ib-4:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.68(s,1H),7.86–7.62(m,2H),7.56–7.35(m,4H),7.08(d,J＝8.2Hz,2H),4.04(s,1H),3.84(d,J＝16.7Hz,1H),3.17(d,J＝16.7Hz,1H),2.29(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ203.25,168.15,153.09,136.49,134.41,134.36,133.74,129.49,128.14,126.39,125.22,119.71,82.68,40.86,20.90。
Ib-5:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.64(s,1H),7.92–7.78(m,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.12(t,J＝7.1Hz,2H),7.03(td,J＝7.4,1.4Hz,1H),3.85(d,J＝16.8Hz,1H),3.18(d,J＝16.8Hz,1H),2.25(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ203.04,168.29,153.01,136.41,134.82,133.73,130.42,128.53,128.03,126.72,126.41,125.25,121.85,82.81,40.75,29.76,17.41。
Ib-6:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.76(s,1H),7.81–7.60(m,2H),7.52–7.35(m,4H),7.30–7.25(m,2H),4.35(s,1H),3.82(d,J＝16.8Hz,1H),3.14(d,J＝16.8Hz,1H),1.27(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ203.40,168.35,153.20,147.72,136.46,134.32,133.75,128.09,126.41,125.79,125.21,119.48,82.59,40.84,34.40,31.35。
Ib-7:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.37(dt,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.33–7.27(m,1H),7.27–7.21(m,2H),7.21–7.13(m,4H),4.30(d,J＝5.9Hz,2H),4.03(s,1H),3.66(d,J＝16.8Hz,1H),3.01(d,J＝16.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ202.23,169.36,152.02,136.54,135.26,132.74,127.69,126.98,126.65,126.55,125.39,124.10,81.09,42.38,39.63。
Ib-8:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.75(dt,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.64(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.51–7.34(m,2H),6.71(s,1H),4.06–3.86(m,2H),3.76–3.51(m,1H),3.07(dd,J＝16.8,1.0Hz,1H),1.15(t,J＝6.3Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ203.48,169.42,153.07,136.20,133.90,127.96,126.38,125.07,82.01,41.66,40.66,22.57,22.51。
Ib-9:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.79–7.58(m,2H),7.52–7.33(m,2H),6.77(s,1H),4.09(s,1H),3.68(d,J＝16.7Hz,1H),3.04(d,J＝16.7Hz,1H),1.31(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ203.89,169.60,153.21,136.14,134.02,127.89,126.34,125.01,82.18,51.37,40.69,28.54。
Ib-10:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.84–7.60(m,2H),7.53–7.35(m,2H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),4.07(s,1H),3.76–3.55(m,2H),3.07(d,J＝16.7Hz,1H),1.86(dt,J＝13.4,4.7Hz,2H),1.68(dq,J＝12.3,3.9Hz,2H),1.59(ddd,J＝8.5,6.3,3.9Hz,1H),1.37–1.27(m,2H),1.24–1.12(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ203.50,169.40,153.08,136.17,133.93,127.93,126.37,125.04,82.04,48.41,40.68,32.80,32.76,25.44,24.74,24.70。
Ib-11:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.79–7.58(m,2H),7.50–7.34(m,2H),6.91(s,1H),3.70(d,J＝16.8Hz,1H),3.20(tdd,J＝7.3,6.0,1.9Hz,2H),3.07(d,J＝16.8Hz,1H),1.54–1.20(m,5H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ203.42,170.28,153.06,136.19,133.88,127.94,126.38,125.05,82.07,40.64,39.24,31.45,19.95,13.71。
Ib-12:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.76(s,1H),7.88–7.62(m,2H),7.54–7.44(m,2H),7.30(q,J＝8.2Hz,3H),7.11(s,1H),4.11(s,1H),3.81(d,J＝17.3Hz,1H),3.08(d,J＝17.3Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ202.65,168.11,152.71,139.11,136.70,135.70,129.85,129.05,124.96,123.92,121.75,119.79,82.18,41.86。
Ib-13:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.77(s,1H),7.85–7.66(m,1H),7.61–7.48(m,2H),7.33–7.25(m,3H),7.16–7.05(m,1H),6.94(d,J＝7.8Hz,2H),4.06(s,1H),3.91(s,3H),3.81(d,J＝16.6Hz,1H),3.13(d,J＝16.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.70,167.49,165.77,155.31,135.97,127.95,126.02,125.58,123.65,118.63,115.51,108.41,82.00,54.80,39.83。
Ib-14:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.72(s,1H),7.50–7.39(m,2H),7.22(dd,J＝8.5,7.4Hz,2H),7.11(s,1H),7.04(d,J＝7.4Hz,1H),6.85(s,1H),3.87(d,J＝37.2Hz,6H),3.69(d,J＝16.5Hz,1H),3.03(dd,J＝16.4,0.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.04,167.59,156.03,148.97,148.20,135.99,127.95,125.16,123.65,118.61,106.26,104.23,82.03,55.41,55.13,39.57。
Ib-15:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.82(s,1H),8.04(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.66–7.47(m,3H),7.38–7.28(m,4H),7.19–7.08(m,1H),4.85(s,1H),3.75–3.54(m,1H),3.01(ddd,J＝17.4,5.7,2.0Hz,1H),2.62(ddd,J＝13.5,5.4,2.1Hz,1H),2.34(td,J＝13.2,5.6Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.03,166.77,144.67,135.90,133.64,129.62,127.99,126.97,125.69,123.64,118.60,77.22,33.60,25.30。
Ib-16:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.88(s,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.65–7.48(m,2H),7.38–7.28(m,3H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),6.89(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.77(d,J＝2.4Hz,1H),4.95(s,1H),3.90(s,3H),3.64(td,J＝12.8,6.5Hz,1H),3.05–2.92(m,1H),2.65–2.57(m,1H),2.34(td,J＝13.3,5.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.19,168.10,164.76,148.45,137.01,130.58,129.01,124.61,124.03,119.60,113.88,112.67,77.96,55.58,34.47,26.67。
实施例96：
2-羟基-1-茚酮-2-甲酸甲酯Ia-1的克级制备
称取10mmol 1-茚酮-2-甲酸甲酯IIa-1，加入5mol％四丁基溴化铵，20mol异丙苯基过氧化氢(质量分数为85％)，放入250mL单口反应瓶，加入纯水200mL，于60℃搅拌反应。反应12小时后混合液用乙酸乙酯萃取2次，浓缩。羟基化产物直接在乙酸乙酯中析出，过滤得到羟基化产物2-羟基-1-茚酮-2-甲酸甲酯Ia-1(2.05g，收率为90％)。
实施例97：
2-羟基-1-茚酮-2-甲酸-N-苯基-甲酰胺Ib-1的克级制备
称取10mmol 1-茚酮-2-甲酸-N-苯基甲酰胺IIb-1，加入5mol％四丁基溴化铵，20mol异丙苯基过氧化氢(质量分数为85％)，放入250mL单口反应瓶，加入纯水200mL，于90℃搅拌反应。反应12小时后混合液用乙酸乙酯萃取2次，，浓缩。羟基化产物直接在乙酸乙酯中析出，过滤得到羟基化产物2-羟基-1-茚酮-2-甲酸甲酯Ib-1(2.13g，收率为80％)。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (8)

1.一种以水作为溶剂合成α-羟基-β-二羰基类化合物的方法，其特征在于具体过程为：将β-二羰基类化合物、过氧化物和表面活性剂在溶剂水中于15-100℃反应制得目标产物α-羟基-β-二羰基类化合物，其中β-二羰基类化合物为IIa化合物或IIb化合物，相对应的α-羟基化产物分别为Ia或Ib；
合成过程中对应的反应方程式为：
其中R1为烷基、环烷基、苯基、取代苯基或苄基；R2为氢、卤素、烷基、烷氧基或环烷基，R3为氢、卤素、烷基、烷氧基或环烷基，R4为烷基、环烷基、苯基、取代苯基、苄基或萘基，n为1或2。
2.根据权利要求1所述的以水作为溶剂合成α-羟基-β-二羰基类化合物的方法，其特征在于：所述过氧化物为叔丁基过氧化氢、异丙苯基过氧化氢、双氧水、过氧化尿素、新戊基过氧化氢或过氧化环己酮。
3.根据权利要求1所述的以水作为溶剂合成α-羟基-β-二羰基类化合物的方法，其特征在于：所述表面活性剂包括阳离子表面活性剂：季铵化物；阴离子表面活性剂：聚丙烯酰胺、烷基磺酸盐或烷基硫酸盐；两性离子表面活性剂：卵磷脂、氨基酸型或甜菜碱；非离子表面活性剂：烷基葡糖苷、脂肪酸甘油酯、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯；优选为季铵化物阳离子表面活性剂。
4.根据权利要求3所述的以水作为溶剂合成α-羟基-β-二羰基类化合物的方法，其特征在于：所述季铵化物为四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、四丁基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵或十八烷基二甲基苄基氯化铵。
5.根据权利要求1所述的以水作为溶剂合成α-羟基-β-二羰基类化合物的方法，其特征在于：合成过程的反应温度优选为60-90℃。
6.根据权利要求1所述的以水作为溶剂合成α-羟基-β-二羰基类化合物的方法，其特征在于：所述表面活性剂用量为β-二羰基类化合物的0.01-50mol％，过氧化物与β-二羰基类化合物的摩尔比为1-20:1。
7.根据权利要求1所述的以水作为溶剂合成α-羟基-β-二羰基类化合物的方法，其特征在于：所述表面活性剂用量为β-二羰基类化合物的2-10mol％。
8.根据权利要求1所述的以水作为溶剂合成α-羟基-β-二羰基类化合物的方法，其特征在于具体步骤为：将β-二羰基类化合物、过氧化物和表面活性剂在溶剂水中于60-90℃搅拌反应，薄层色谱跟踪反应，反应结束后柱层析分离或重结晶得到高收率高纯度的目标产物α-羟基-β-二羰基类化合物。
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