CN114105972A - 一种辛克宁衍生物及其在高光学纯茚虫威中间体制备中的应用 - Google Patents

一种辛克宁衍生物及其在高光学纯茚虫威中间体制备中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种易于制备、价廉、高效的金鸡纳生物碱——新型辛克宁衍生物，通过对辛克宁C‑9位的羟基进行酰胺化衍生化，大大提高了辛可宁等金鸡纳生物碱类有机催化剂在5‑氯‑1‑茚酮‑2‑甲酸甲酯中间体的不对称α‑羟基化反应中的催化效率、目标产物产率和对映体选择性。5‑氯‑2‑甲氧羰基‑2‑羟基‑1‑茚酮的S异构体含量从辛克宁作催化剂时的50％提高至90％以上，且本发明的催化剂合成工艺简单、催化剂用量少，成本低，有利于工业化生产和提供高品质茚虫威产品。

Description

一种辛克宁衍生物及其在高光学纯茚虫威中间体制备中的 应用
技术领域
本发明属于不对称催化合成技术领域，具体涉及一种新型辛克宁衍生物及其在高光学纯茚虫威中间体制备中的应用。
背景技术
茚虫威(Indoxacarb)是杜邦公司研制的具有噁二嗪结构的氨基甲酸酯类杀虫剂，其分子中含有一个手性C原子，具有R和S两种构型，但只有S-构型具有杀虫活性。目前全球市场所售的茚虫威产品中，S/R的比例分别是1/1(外消旋体)、3/1、9/1及99、1(高端产品)，需求量约为3500吨/年，而产能只能达到1500吨/年，同时当前的生产工艺技术也较为落后，限制了其扩大产能的可能，因此开发高效茚虫威产品(高光学纯)具有重要的经济价值和社会效益。
当前针对茚虫威合成路线的开发主要集中在不对称羟基化反应上，通过5-氯茚酮甲酸甲酯中间体进行不对称α-羟基化反应制备获得(S)-5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮，所使用的催化剂主要新型金鸡纳碱衍生物、手性膦席夫碱-Cu(I)、酒石酸衍生的手性胍、手性Salen-Zr配合物、手性Zr-Salen聚合物、S-噻吗洛尔衍生物、芳氧基β-氨基醇类化合物等，但是这些方法存在催化剂制备反应条件苛刻、稳定性、毒性及成本高、催化效果(ee值及产率)不理想等问题。
杜邦公司在2000年工业化生产中使用金鸡纳生物碱辛可宁作为催化剂，应用于5-氯茚酮甲酸甲酯中间体的不对称α-羟基化反应，得到50％的ee值和85％的收率。自此，现有技术报道了大量的新型金鸡纳碱衍生物，用于作为该步α-羟基化反应的催化剂。尽管基于金鸡纳碱的结构衍生以期提供一种高效催化剂已经成为热点问题，但是根据现有技术报道和发明人的试验研究结果来看，基于金鸡纳碱的结构衍生开发的各种催化剂，即使是结构非常近似的情况下，在应于α-羟基化反应时在反应效率、产率和对映体选择性等催化性能方面仍然充满了不确定性(例如参见CN103333069A,CN108129306A,CN110511217A等)，甚至于无法催化反应的进行(参见“基于药物源骨架不对称有机催化氧化的研究”，蔡元春，大连理工大学硕士学位论文)。发明人长期从事于金鸡纳生物碱类不对称有机催化剂的研究，尝试合成了数百个金鸡纳生物碱类衍生物并测试了它们对于α-羟基化反应的催化性能，成功筛选出三个具有高效催化活性的新型辛克宁衍生物，从而获得本发明。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种易于制备、价廉、高效的金鸡纳生物碱——新型辛克宁衍生物，通过对辛克宁C-9位的羟基进行酰胺化衍生化，大大提高了辛可宁等金鸡纳生物碱类有机催化剂在5-氯-1-茚酮-2-甲酸甲酯中间体的不对称α-羟基化反应中的催化效率、目标产物产率和对映体选择性。5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮的S异构体含量从辛克宁作催化剂时的50％提高至90％以上，且本发明的催化剂合成工艺简单、催化剂用量少，成本低，有利于工业化生产和提供高品质茚虫威产品。
作为本发明的第一个方面，本发明提供了一类具有如下结构式所示的新型辛克宁衍生物催化剂：
Figure BDA0003412444910000021
其中，R为二甲氨基，环己氨基，3，4-二氯苯氨基。
根据本发明提供的新型辛克宁衍生物催化剂，其具体结构如下式1a～1c所示：
Figure BDA0003412444910000031
作为本发明的第二个方面，本发明提供了一种具有前述所示结构的新型辛克宁衍生物催化剂的制备方法，包括如下步骤：
合成路线一：辛克宁在碱性条件下与二甲氨基甲酰氯反应，制备获得式1a所示的新型辛克宁衍生物催化剂：
Figure BDA0003412444910000032
合成路线二：辛克宁在在碱性条件下与R’取代的异氰酸酯类化合物反应，制备获得式1b和/或1c所示的新型辛克宁衍生物催化剂：
Figure BDA0003412444910000033
其中R’为环己基，3，4-二氯苯基。
根据本发明所述的一种具有前述所示结构的新型辛克宁衍生物催化剂的制备方法，路线一和二所述的碱性条件中，碱选自氢化钠、叔丁醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、碳酸钾中的任意一种或几种；优选地，所述的碱为氢化钠。碱的投料量为辛克宁投料量的1～3摩尔当量，优选为1～1.5摩尔当量。
根据本发明所述的一种具有前述所示结构的新型辛克宁衍生物催化剂的制备方法，路线一中，辛克宁与二甲氨基甲酰氯的投料摩尔比为1:1～3，优选为1:1.5～2。路线二中，辛克宁与R’取代的异氰酸酯类化合物的投料摩尔比为1:1～3，优选为1:1.5～2。
根据本发明所述的一种具有前述所示结构的新型辛克宁衍生物催化剂的制备方法，路线一和二中，反应温度为-20～20℃，优选为-5～0℃，反应时间为2～24小时，优选为5～12小时。
作为本发明的第三个方面，本发明提供了基于式1a～1c所示结构的新型辛克宁衍生物催化剂在β-酮酸酯类化合物不对称α-羟基化反应中的应用，特别是在5-氯-1-茚酮-2-甲酸甲酯中间体的不对称α-羟基化反应制备(S)-5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮中的应用。
根据本发明前述的应用，其中，所述应用能够以优异的产率和对映体选择性制备获得(S)-5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮，ee％≥90％。
本发明所述新型辛克宁衍生物催化剂在5-氯-1-茚酮-2-甲酸甲酯中间体的不对称α-羟基化反应制备(S)-5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮中的应用方法具体如下：
向反应器中依次加入5-氯-1-茚酮-2-甲酸甲酯、式1a～1c所示结构的新型辛克宁衍生物催化剂和有机溶剂，在搅拌冷却的条件下滴加过氧化物类氧化剂，滴加完全后继续保温搅拌反应至反应完全，经后处理得到(S)-5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮。反应式如下：
Figure BDA0003412444910000051
根据本发明所述的应用方法，其中，式1a～1c所示结构的新型辛克宁衍生物催化剂用量相对于5-氯-1-茚酮-2-甲酸甲酯的用量为0.01～0.05摩尔当量，优选为0.02～0.03摩尔当量。
根据本发明所述的应用方法，所述的过氧化物类氧化剂选自过氧叔丁醇、过氧化氢异丙苯中的任意一种，优选为过氧叔丁醇；过氧化物类氧化剂用量相对于5-氯-1-茚酮-2-甲酸甲酯的用量为1～1.5摩尔当量，优选为1～1.2摩尔当量。所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿中的一种或几种；优选为甲苯。
根据本发明所述的应用方法，冷却和反应的温度为-20～20℃，优选为-5～0℃；反应时间为4～24h，优选为6-12h。
综上所述，采用本发明提供的新型辛克宁衍生物催化剂可制备S异构体含量≥90％的茚虫威合成中间体——(S)-5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮，较之以往使用的辛克宁等作为催化剂(例如杜邦公司工业化方法、CN105461552A、CN103333069A)的方法而言具有显著提高的对映体选择性，同时具有良好的目标产物产率。本发明的新型辛克宁衍生物催化剂用量少，催化效率高，耗时少，具有催化效率高的优势。本发明的新型辛克宁衍生物催化剂制备方法简单，直接以辛克宁为原料经过一步简单反应衍生即可获得，制备工艺简单，价格低廉，适应于工业化大生产和有利于提供高品质茚虫威产品。
附图说明
图1为催化剂1a的核磁氢谱图。
图2为催化剂1b的核磁氢谱图。
图3为催化剂1c的核磁氢谱图。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明和描述，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。除特殊说明外，下述实施例中均采用常规现有技术完成。
实施例1(S)-喹啉-4-基((1S,2S,4S,5R)-5-乙烯基奎宁-2-基)甲基二甲氨基碳酸酯(1a)的制备
氮气保护下向1000ml的三口玻璃瓶中加入205ml无水四氢呋喃，10.0g(34.0mmol)辛克宁，冷至5℃，分批加入60％的NaH2.72g(54.7mmol)，保温搅拌30min，滴加DMCC 6.58g(61.2mmol)，室温搅拌5h，然后加入250g冰水，400ml乙酸乙酯，分出水相，用200ml乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯相，无水MgSO4干燥，过滤，蒸出溶剂，200～300mesh硅胶柱层析得浅黄色固体7.45g，收率60％。1HNMR(600MHz,CH3OH-d4):δ8.84(t,J＝6Hz,1H),8.31(d,J＝6.0Hz,1H),8.08(d,J＝6.0Hz,1H),7.80-7.78(t,J＝6Hz,1H),7.71-7.69(t,J＝6Hz,1H),7.57(t,J＝56Hz,1H),6.58(d,J＝6.0Hz,1H),6.11-6.04(m,1H),5.14-5.11(m,2H),4.89(s,1H),3.40-3.36(m,1H),3.12(s,12H),2.85(s,2H),2.80(s,1H),2.73-2.71(m,1H),2.37-2.33(m,1H),2.04-2.00(m,1H),1.82(s,1H),1.59-1.57(m,2H),1.53-1.51(m,1H),1.28(s,2H),0.96-0.94(m,1H)。
实施例2(S)-喹啉-4-基((1S,2S,4S,5R)-5-乙烯基奎宁-2-基)甲基环己氨基碳酸酯(1b)的制备
氮气保护下向1000ml的三口玻璃瓶中加入205ml无水四氢呋喃，10.0g(34.0mmol)辛克宁，冷至5℃，分批加入60％的NaH2.72g(54.7mmol)，保温搅拌30min，滴加环己基异氰酸酯7.66g(61.2mmol)，室温搅拌10h，然后加入250g冰水，400ml乙酸乙酯，分出水相，用200ml乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯相，无水MgSO4干燥，过滤，蒸出溶剂，200～300mesh硅胶柱层析得浅黄色固体7.27g，收率51％。1HNMR(600MHz,CH3OH-d4)::δ8.83(d,J＝6.0Hz,1H),8.31(d,J＝6.0Hz,1H),8.08(d,J＝6.0Hz,1H),7.81-7.79(t,J＝6Hz,1H),7.71-7.68(t,J＝9Hz,1H),7.59(d,J＝6.0Hz,1H),6.58(d,J＝6.0Hz,1H),6.20-6.14(m,1H),5.13-5.11(m,2H),4.89(s,6H),3.02-2.99(m,1H),2.90-2.86(m,1H),2.79(m,1H),2.72-2.70(m,1H),2.33(m,1H),2.06-2.01(m,2H),1.77(s,1H),1.60(m,2H),1.29(m,1H),1.25(m,1H),1.24(m,1H),0.91-0.86(m,2H).。
实施例3(S)-喹啉-4-基((1S,2S,4S,5R)-5-乙烯基奎宁-2-基)甲基-(3,4-二氯苯氨基)碳酸酯(1c)的制备
氮气保护下向1000ml的三口玻璃瓶中加入205ml无水四氢呋喃，10.0g(34.0mmol)辛克宁，冷至5℃，分批加入60％的NaH2.72g(54.7mmol)，保温搅拌30min，滴加3,4-二氯苯基异氰酸酯11.5g(61.2mmol)，室温搅拌10h，然后加入250g冰水，400ml乙酸乙酯，分出水相，用200ml乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯相，无水MgSO4干燥，过滤，蒸出溶剂，200～300mesh硅胶柱层析得浅黄色固体7.54g，收率46％。1H-NMR(600MHz,CH3OH-d4):δ8.85(d,J＝6.0Hz,1H),8.37(d,J＝6.0Hz,1H),8.09(d,J＝6.0Hz,1H),7.81-7.64(m,1H),7.38(d,J＝6.0Hz,1H),7.33(t,J＝12.0Hz,1H),6.66(d,J＝6.0Hz,1H),6.16(s,1H),5.12(m,2H),3.40(m,1H),3.01-2.98(m,1H),2.77(m,1H),2.72-2.69(m,1H).2.32(m,1H),2.16-2.12(m,1H),1.75(b,1H),1.60(m,1H),1.56-1.53(m,1H),1.31-1.27(m,1H),1.18-1.14(m,1H).。
应用实施例1(S)-5-氯-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸甲酯制备
氮气保护下，向加入1000ml的三口玻璃瓶中加入80.7g(0.36mol)5-氯-1-茚酮-2-甲酸甲酯，加入甲苯650g，催化剂1a 3.1g(2.4mol％)搅拌冷却至0℃，保温滴加过氧叔丁醇(TBHP)35.6g(0.39mol)，滴加结束后继续搅拌混合12h,10％NaHCO3洗涤，水洗，浓缩至产物50％；冷却至0℃，保温搅拌2h，过滤，滤饼用甲苯淋洗，烘干得产品73.5g，收率85.0％，92.5％ee(S)。
应用实施例2(S)-5-氯-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸甲酯制备
氮气保护下，向加入1000ml的三口玻璃瓶中加入80.7g(0.36mol)5-氯-1-茚酮-2-甲酸甲酯，加入甲苯650g，催化剂1b 3.6g(2.4mol％)搅拌冷却至-5℃，保温滴加过氧叔丁醇(TBHP)38.9g(0.43mol)，滴加结束后继续搅拌混合12h,10％NaHCO3洗涤，水洗，浓缩至产物50％；冷却至0℃，保温搅拌2h，过滤，滤饼用甲苯淋洗，烘干得产品78.6g，收率90.9％，99.1％ee(S)。
应用实施例3(S)-5-氯-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸甲酯制备
氮气保护下，向加入1000ml的三口玻璃瓶中加入80.7g(0.36mol)5-氯-1-茚酮-2-甲酸甲酯，加入甲苯650g，催化剂1c 4.2g(2.4mol％)搅拌冷却至0℃，保温滴加过氧叔丁醇(TBHP)38.9g(0.43mol)，滴加结束后继续搅拌混合12h,10％NaHCO3洗涤，水洗，浓缩至产物50％；冷却至0℃，保温搅拌2h，过滤，滤饼用甲苯淋洗，烘干得产品71.4g，收率82.6％，93.2％ee(S)。

Claims (10)

1.一类具有如下结构式所示的辛克宁衍生物催化剂：
Figure FDA0003412444900000011
其中，R为二甲氨基，环己氨基或3，4-二氯苯氨基。
2.根据权利要求1所述的辛克宁衍生物催化剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
合成路线一：辛克宁在碱性条件下与二甲氨基甲酰氯反应，制备获得式1a所示的辛克宁衍生物催化剂：
Figure FDA0003412444900000012
合成路线二：辛克宁在在碱性条件下与R’取代的异氰酸酯类化合物反应，制备获得式1b和/或1c所示的辛克宁衍生物催化剂：
Figure FDA0003412444900000013
其中R’为环己基，3，4-二氯苯基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，路线一和二所述的碱性条件中，碱选自氢化钠、叔丁醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、碳酸钾中的任意一种或几种；优选地，所述的碱为氢化钠；碱的投料量为辛克宁投料量的1～3摩尔当量，优选为1～1.5摩尔当量。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，路线一中，辛克宁与二甲氨基甲酰氯的投料摩尔比为1:1～3，优选为1:1.5～2；路线二中，辛克宁与R’取代的异氰酸酯类化合物的投料摩尔比为1:1～3，优选为1:1.5～2。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，路线一和二中，反应温度为-20～20℃，优选为-5～0℃，反应时间为2～24小时，优选为5～12小时。
6.根据权利要求1所述的辛克宁衍生物催化剂在β-酮酸酯类化合物不对称α-羟基化反应中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，应用于5-氯-1-茚酮-2-甲酸甲酯中间体的不对称α-羟基化反应制备(S)-5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮中。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，应用方法具体如下：
向反应器中依次加入5-氯-1-茚酮-2-甲酸甲酯、辛克宁衍生物催化剂和有机溶剂，在搅拌冷却的条件下滴加过氧化物类氧化剂，滴加完全后继续保温搅拌反应至反应完全，经后处理得到(S)-5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮；反应式如下：
Figure FDA0003412444900000021
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，辛克宁衍生物催化剂用量相对于5-氯-1-茚酮-2-甲酸甲酯的用量为0.01～0.05摩尔当量，优选为0.02～0.03摩尔当量。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的过氧化物类氧化剂选自过氧叔丁醇、过氧化氢异丙苯中的任意一种，优选为过氧叔丁醇；所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿中的一种或几种，优选为甲苯；冷却和反应的温度为-20～20℃，优选为-5～0℃；反应时间为4～24h，优选为6-12h。
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