CN115894331A - 不对称催化合成3,3-二取代羟吲哚类化合物的方法 - Google Patents

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陈鹏
周静
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Abstract

本发明提供一种不对称催化合成3,3‑二取代羟吲哚类化合物的方法，通过一种杂双金属氨基酚磺酰胺络合物催化合成3,3‑二取代羟吲哚类化合物，投料简便，条件温和，可高效地生成3,3‑二取代羟吲哚类化合物，且具有良好的产率和较高的对应选择性，底物普适性较好。

Description

不对称催化合成3,3-二取代羟吲哚类化合物的方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及不对称催化，具体涉及不对称催化合成3,3-二取代羟吲哚类化合物的方法。
背景技术
3,3-二取代含有一个季碳中心的羟吲哚类化合物不仅在天然产物中广泛存在，而且是很多抗肿瘤药物和抗病毒药物的母核结构，在医药等方面有着广泛的应用(T.Tokunaga,W.E.Hume,J.Nagamine,T.Kawamura,M.Taiji,R.Nagata,Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,1789.)。然而近几年，3-乙酰氧基-2-羟吲哚对不饱和炔基化合物的Z/E-Michael加成反应研究却较少，原因是此反应既要控制对映选择性，还要控制反应产物的顺/反异构。因此，开发出一个对于实现此类反应具有高效、高选择性的催化体系，具有重要的意义。
发明内容
本发明提供一种不对称催化合成3,3-二取代羟吲哚类化合物的方法，通过一种杂双金属氨基酚磺酰胺络合物催化合成3,3-二取代羟吲哚类化合物，投料简便，条件温和，可高效地生成3,3-二取代羟吲哚类化合物的热力学不稳定产物，且具有良好的产率和较高的对应选择性，底物普适性较好。
一种不对称催化合成3,3-二取代羟吲哚类化合物的方法，以3-乙酰基-2-羟吲哚(1)和炔基化合物(2)为原料在碱性条件下制备得到3-乙酰基-3-取代-2-羟吲哚(3)，其中化合物L与醋酸盐和三氟甲磺酸盐形成的络合物为催化剂；
反应式如下：
Figure BDA0003965487760000011
式中，R1选自氢、甲酯、乙酯。
所述配体为化合物L，结构式如下：
Figure BDA0003965487760000021
所述醋酸盐选自醋酸镁、醋酸钙、醋酸锶、醋酸钡中的一种或几种组合；所述三氟甲磺酸盐选自三氟甲磺酸镍，三氟甲磺酸铁，三氟甲磺酸铜，三氟甲磺酸钴，三氟甲磺酸锌中的一种或几种组合。优选的，所述醋酸盐为醋酸锶，所述三氟甲磺酸盐为三氟甲磺酸锌。
根据本发明的一个实施方案，所述的催化剂是手性氨基磺酰胺配体与醋酸锶和三氟甲磺酸锌形成的络合物，手性氨基磺酰胺配体与醋酸锶和三氟甲磺酸锌的摩尔比为1：1：1。
根据本发明的一个实施方案，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、N-甲基吗啉、二环己基甲胺中的一种或几种组合；优选N,N-二异丙基乙胺。所述的手性氨基磺酰胺配体与N,N-二异丙基乙胺用量的摩尔比为1：4。
根据本发明的一个实施方案，反应使用的溶剂选自甲苯、甲醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、1,4二氧六环、甲基环戊基醚、乙二醇二甲醚。所述3-乙酰基-2-羟吲哚和炔基化合物的摩尔比为是1:2。
有益效果：本方法开发了一种新型催化体系，并且成功应用到了3-乙酰基-2-羟吲哚和炔基化合物的不对称Michael加成，具有良好的收率及高对映选择性。本发明根据手性配体及金属络合物的不同，具有不同的活性和不对称诱导能力。这类催化剂具有广泛的用途，比如在催化3-乙酰基-2-羟吲哚和炔基化合物的不对称Michael加成的反应中，能够以较好的收率和高达96％的对映选择性得到一种非常有用的3-乙酰基-3-取代-2-羟吲哚衍生物，可用于手性药物中间体合成。此外，该类催化体系具有投料简便，条件温和、产物纯化方便等优点，具有较大的应用前景。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。本发明所述原料及试剂均为市售产品。下面结合具体实施例对本发明进行详细说明：
实施例1
化合物(L)与醋酸锶和三氟甲磺酸锌络合物催化制备(S,E)-3-乙酰基-3-取代-2-羟吲哚衍生物
具体反应路线如下：
Figure BDA0003965487760000031
化合物(L)结构式为：
Figure BDA0003965487760000032
具体操作步骤：在反应容器中加入醋酸锶(0.01mmol)和三氟甲磺酸锌(0.01mmol)、手性氨基磺酰胺配体(0.01mmol)、1,4-二氧六环(0.5mL)、搅拌子，在35℃下搅拌0.5h。然后加入3-乙酰基-2-羟吲哚1a(0.1mmol)，在室温下搅拌10min，接着加入炔基化合物(0.2mmol)2a和1,4-二氧六环(0.5mL),于30℃下搅拌24h，TLC检测反应。柱层析分离纯化，产物的对映体过量和Z/E比用高效液相色谱(Daicel chiralcel IB,V正己烷:V异丙醇＝75：25，流速1.0mL/min)测定，收集目标化合物3aa
手性氨基磺酰胺配体L1和不同组合的杂双金属盐形成的金属络合物催化3-乙酰基-2-羟吲哚和炔酮化合物的直接Michael加成反应反应。
表1.不同金属化合物组合对催化制备3aa的影响
Figure BDA0003965487760000041
表1可得，Zn(acac)2和Ba(OAc)2组合较好，可达到24％收率和96％的ee值且Z/E达1：18，而其他金属结果相对较差。
表2.不同溶剂对催化制备3aa的影响
Figure BDA0003965487760000042
表2可得，1,4二氧六环较好，可达到62％收率和80％的ee值且Z/E达1：6，而其他溶剂结果相对较差。
表3.不同金属化合物组合对催化制备3aa的影响
Figure BDA0003965487760000051
表3可得，Zn(oTf)2和Sr(OAc)2组合较好，可达到74％收率和97％的ee值且Z/E达1：14.6，而其他金属结果相对较差。并且如果单独使用两种任意一种金属，催化效果会大大降低，证明了是两种金属共同络合在化合物L上形成了络合物起到了催化作用。
表4.不同溶剂对催化制备3aa的影响
Figure BDA0003965487760000061
表4可得，1,4二氧六环较好，可达到70％收率和97％的ee值且Z/E达1：15，而其他溶剂结果相对较差。
表5不同的底物比例对催化制备3aa的影响
Figure BDA0003965487760000062
由表5可知，当1a的用量为0.1mmol,2a的用量为0.2mmol时具有最优秀的催化效果。
表6不同的碱对催化制备3aa的影响
Figure BDA0003965487760000063
由表6可知，当碱为40％ipr2NEt时具有最优秀的催化效果。
表7不同的底物浓度对催化制备3aa的影响
Figure BDA0003965487760000071
由表7可知，提高浓度对催化体系并无明显影响。降低浓度会使产率稍稍降低，但对映选择性和Z/E无太大影响。
参照上述实施例，按照以下路线制备化合物4-6。化合物4即化合物3aa。
表8.底物普适性的考察
Figure BDA0003965487760000072
化合物4-6具体结构如下：
Figure BDA0003965487760000073
Figure BDA0003965487760000081
结构解析数据如下：
化合物4：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝7.5Hz,2H),7.65(dd,J＝17.5,10.5Hz,3H),7.56(t,J＝7.6Hz,2H),7.50(d,J＝7.4Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),6.82(d,J＝7.8Hz,1H),4.13(tdd,J＝10.9,7.1,3.7Hz,2H),1.28(s,3H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ192.69,172.28,165.88,162.24,141.73,139.83,134.60,132.97,132.32,129.80,128.51,127.86,125.07,124.05,121.85,108.83,60.93,18.65,12.73.
化合物5：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.17–8.11(m,2H),7.69–7.61(m,3H),7.56(t,J＝7.7Hz,2H),7.50(t,J＝5.5Hz,1H),7.28(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.05–7.01(m,1H),6.83(d,J＝7.7Hz,1H),3.69(s,3H),1.27(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ192.55,172.24,165.87,162.86,141.61,140.05,134.47,133.03,132.08,129.85,128.47,127.88,124.86,124.08,121.86,108.89,51.61,18.65化合物6:1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.73(s,1H),7.95(dd,J＝8.1,1.0Hz,2H),7.69–7.64(m,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,2H),7.25–7.17(m,2H),6.90(tt,J＝14.2,7.1Hz,1H),6.80(d,J＝7.7Hz,1H),6.74(t,J＝10.6Hz,1H),5.95–5.89(m,1H),1.55(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ188.77,172.36,167.61,125.55,122.99,122.32,109.72,79.20,19.65.
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。

Claims (8)

1.一种不对称催化合成3,3-二取代羟吲哚类化合物的方法，以3-乙酰基-2-羟吲哚(1)和炔基化合物(2)为原料在碱性条件下制备得到3-乙酰基-3-取代-2-羟吲哚(3)，其中化合物L与醋酸盐和三氟甲磺酸盐形成的络合物为催化剂；
反应式如下：
Figure FDA0003965487750000011
式中R1选自氢、甲酯、乙酯；
所述配体为化合物L，结构式如下：
Figure FDA0003965487750000012
所述醋酸盐选自醋酸镁、醋酸钙、醋酸锶、醋酸钡中的一种或几种组合；所述三氟甲磺酸盐选自三氟甲磺酸镍，三氟甲磺酸铁，三氟甲磺酸铜，三氟甲磺酸钴，三氟甲磺酸锌中的一种或几种组合。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述醋酸盐为醋酸锶，所述三氟甲磺酸盐为三氟甲磺酸锌。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的催化剂是手性氨基磺酰胺配体与醋酸锶和三氟甲磺酸锌形成的络合物，手性氨基磺酰胺配体与醋酸锶和三氟甲磺酸锌的摩尔比为1：1：1。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、N-甲基吗啉、二环己基甲胺中的一种或几种组合。
5.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述碱为N,N-二异丙基乙胺。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的手性氨基磺酰胺配体与N,N-二异丙基乙胺用量的摩尔比为1：4。
7.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：反应使用的溶剂选自甲苯、甲醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、1,4二氧六环、甲基环戊基醚、乙二醇二甲醚。
8.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述3-乙酰基-2-羟吲哚和炔基化合物的摩尔比为是1:2。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN115716805A (zh) * 2022-11-17 2023-02-28 重庆医科大学 不对称催化合成含有炔丙醇结构片段的手性吡唑酮衍生物的方法

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