CN105461552A - 一种(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1h-茚-2-羧酸甲酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及农药合成领域，具体提供了一种茚虫威的中间体(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备方法，主要采用5-氯-1-茚酮、碳酸二甲酯、氢化钠、过氧化氢异丙苯、辛克宁作为反应物，采用过氧化氢异丙苯与5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮双滴加的方式，改变了现有技术中，收率低、S-对映体含量低的缺点，提高了收率，降低了成本，提高了有效体的含量。

Description

一种(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明涉及农药合成领域，具体提供了一种茚虫威的中间体(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备方法。
背景技术
茚虫威，试验代号：DPX-KN128、DPX-KN127、DPX-MP062、DPX-JW062，是美国DuPont公司1992年开发的，2001年登记上市的手性富集的含有噁二嗪类杀虫剂，其化学名为：4(aS)-7-氯-2,5-二氢-2-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯，通用名为indoxacarb，商品名有ammate(全垒打30％水分散剂)、vatar(安打15％悬浮剂)等。茚虫威能有效防治几乎所有的鳞翅目害虫如棉铃虫、夜蛾和小菜蛾等，对人类、环境和非靶标生物安全，被推荐用于棉花、林木、果树和蔬菜等作物。
茚虫威含有一个手性中心，由R和S两种异构体组成，其中DPX-KN128是有活性的S异构体，DPX-KN127是没有活性的R异构体，DPX-JW062为S异构体与R异构体的比例为1:1，DPX-MP062为S异构体与R异构体的比例为3:1，市售品种为DPX-MP062，有效成分以DPX-KN128计。
(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯是茚虫威的一个中间体。现有生产工艺中成盐反应溶剂为DMF、DMC等，反应温度低于90℃，且反应时间较短，反应不完全，收率低，成本高；酸化完后拿出产品，工艺较复杂且延长周期；氧化反应一般用叔丁基过氧化氢，且采取单滴加，导致辛克宁的催化效率偏低，最终产品光学纯度在较低；氧化反应时间较短，辛克宁氧化效率较低，成盐、酸化和氧化总收率在较低。
发明内容
本发明针对现有技术存在的诸多不足，特别是(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯合成过程中出现的诸多不足，提供了(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的新制备方法，主要采用5-氯-1-茚酮、碳酸二甲酯、氢化钠、过氧化氢异丙苯、辛克宁作为反应物，采用过氧化氢异丙苯与5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮双滴加的方式，改变了现有技术中收率低、S-对映体含量低的缺点，提高了收率，降低了成本，提高了有效体的含量。
本发明所述的(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的合成路线为：
其制备方法，包括成盐、酸化和氧化过程，其具体步骤为：
(1)成盐：将碳酸二甲酯、氢化钠和甲苯混合，升温至回流，开始滴加5-氯-1-茚酮，滴加时间为1.5-3h；
(2)酸化：滴加完成后继续回流反应3-5h，反应完毕，降温，向反应体系中加入浓盐酸和冰的混合物，搅拌，静置分液，萃取，水洗，浓缩脱去50-70％质量的甲苯，得中间体I的甲苯溶液；
(3)氧化：将辛可宁溶于甲苯中，升温至40-45℃，向其中分别同时滴加过氧化氢异丙苯和中间体I的甲苯溶液，滴加完毕后40-45℃下保温12h，抽滤获得固体滤料为产品。
由于甲苯沸点较高且呈中性，因此本发明采用甲苯作为溶剂。滴加5-氯-1-茚酮的时间缩短会导致反应不完全，进而后期酸化、水洗时均会出现很多絮状物，絮状物中包裹有大多数中间体I，影响收率，经过发明人多次试验发现滴加时间为1.5-3h为宜。甲苯与5-氯-1-茚酮质量比为5-7:1，既不容易糊料也能够使得反应较快进行。
实验过程中，发明人发现，酸化过程中，向反应体系中加冰可以起到更快的降温作用，可以有效减少絮状物的产生，避免了中间体I包裹在絮状物中造成损失，进而增加了最终产品收率。发明人发现，当浓盐酸与冰的质量比为1:10-12时，既可以酸化彻底，也可以保证最大程度避免产品损失。酸化处理完毕，为了后期实验方便并且取得的最终产品的光学纯度较高，本申请将酸化处理后的甲苯萃取液浓缩脱去50-70％质量的甲苯即可。该过程中，以纯物质的摩尔比计，5-氯-1-茚酮：氯化氢＝1:1-2。加入浓盐酸和冰的混合物后，整个反应体系pH＝2-3。
氧化反应过程中，在40-45℃条件下采用过氧化氢异丙苯与中间体I的甲苯溶液双滴加的方式进行。由于该反应本身是一个放热反应，采用双滴加的方式将过氧化氢异丙苯与中间体I分别、逐渐、少量的接近整个反应体系，使得单位体积和时间内参与反应的物质较少，进而使得反应可以较平缓的进行，避免了反应剧烈，体系升温过快，进而可以促使S-对映体生成，减少R-对映体的生成。该过程中，甲苯与辛克宁质量比为5.5-6:1，虽然甲苯是溶剂，但是如果甲苯用量太大，反应将很难进行彻底，影响收率。如果甲苯用量较少，反应会很快，最终产品光学纯度会降低。在具体的反应过程中，发明人初步认为催化剂辛克宁先与中间体I结合再与过氧化氢异丙苯发生反应，同时滴加可以先使相对用量较大的催化剂辛克宁与少量的中间体I反应，再与少量过氧化氢异丙苯反应，整个反应过程中，由于反应物是分别、逐渐、少量的被加入到反应体系中的，催化剂的用量相对过量，因此可以使催化剂较好的发生作用，促使S-对映体生成，减少R-对映体的生成。
综上所述，本发明的技术方案采用5-氯-1-茚酮、碳酸二甲酯、氢化钠、过氧化氢异丙苯、辛克宁作为反应物，采用过氧化氢异丙苯与5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮双滴加的方式，并通过调整反应温度、时间以及溶剂的用量和种类，改变了现有技术中，收率低、S-对映体含量低的缺点，提高了收率，降低了成本，提高了有效体的含量，其收率高达75％-78％，光学纯度高可达到80-83％。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明，可以使本领域技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
一种(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其具体步骤为：
(1)向1000ml干燥的烧瓶中加入0.75mol氢化钠，1.68mol碳酸二甲酯，400g甲苯，升温至回流，开始滴加0.375mol5-氯-1-茚酮，滴加时间为1.5h；
(2)滴加完成后继续回流反应3.5h，反应完毕，降温降至25℃，向反应体系中加入36.5g浓盐酸和365g冰，搅拌30min，静置分液，用200g甲苯萃取水相，水洗三次，每次用水200ml，水洗温度为35℃，后进行浓缩脱去50-70％质量的甲苯，得中间体I的甲苯溶液；
(3)将0.03mol辛克宁溶于48.6g甲苯中，升温至42℃，向其中分别同时滴加0.93mol过氧化氢异丙苯和中间体I的甲苯溶液，滴完后在42℃下保温12h，在42℃下抽滤获得固体滤料为产品，含量为95.7％，收率为78.3％，光学纯度为82.2％。
实施例2
(1)向1000ml干燥的烧瓶中加入0.83mol氢化钠，1.32mol碳酸二甲酯，313g甲苯，升温至回流，开始滴加0.375mol5-氯-1-茚酮，滴加时间为2.1h；
(2)滴加完成后继续回流反应4h，反应完毕，降温降至25℃，向反应体系中加入73g浓盐酸和730g冰，搅拌30min，静置分液，用200g甲苯萃取水相，然后水洗三次，每次用水200ml，水洗温度为35℃，后进行浓缩脱去50-70％质量的甲苯，得中间体I的甲苯溶液；
(3)将0.035mol辛克宁溶于56.6g甲苯中，升温至44℃，向其中分别同时滴加0.86mol过氧化氢异丙苯和中间体I的甲苯溶液，滴完后在44℃下保温12h，在44℃下抽滤获得固体滤料为产品，最终计算其含量为95.9％，收率为77.6％，光学纯度为80.1％。
实施例3
一种(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其具体步骤为：
(1)向1000ml干燥的烧瓶中加入1.0mol氢化钠，1.5mol碳酸二甲酯，386g甲苯，升温至回流，开始滴加0.375mol5-氯-1-茚酮，滴加时间为2h；
(2)滴加完成后继续回流反应3.7h，反应完毕，降温降至25℃，向反应体系中加入54g浓盐酸和540g冰，搅拌30min，静置分液，用200g甲苯萃取水相，合并两股甲苯相然后水洗三次，每次用水200ml，水洗温度为35℃，后进行浓缩脱去50-70％质量的甲苯，得中间体I的甲苯溶液；
(3)将0.037mol辛克宁溶于59.8g甲苯中，升温至42℃，向其中分别同时滴加0.75mol过氧化氢异丙苯和中间体I的甲苯溶液，滴完后在42℃下保温12h，在42℃下抽滤获得固体滤料为产品，最终计算得其含量为98.7％，收率为76.3％，光学纯度为83.9％。
实施例4
一种(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其具体步骤为：
(1)向1000ml干燥的烧瓶中加入0.75mol氢化钠，1.63mol碳酸二甲酯，437g甲苯，升温至回流，开始滴加0.375mol5-氯-1-茚酮，滴加时间为2.7h；
(2)滴加完成后继续回流反应4.5h，反应完毕，降温降至25℃，向反应体系中加入36.5g浓盐酸和438g冰，搅拌30min，静置分液，用200g甲苯萃取水相，合并两股甲苯相然后水洗三次，每次用水200ml，水洗温度为35℃，后进行浓缩脱去50-70％质量的甲苯，得中间体I的甲苯溶液；
(3)将0.032mol辛克宁溶于56.4g甲苯中，升温至42℃，向其中分别同时滴加0.57mol过氧化氢异丙苯和中间体I的甲苯溶液，滴完后在42℃下保温12h，在42℃下抽滤获得固体滤料为产品，最终计算得其含量为95.7％，收率为75.3％，光学纯度为83.3％。
实施例5
一种(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其具体步骤为：
(1)向1000ml干燥的烧瓶中加入0.92mol氢化钠，1.57mol碳酸二甲酯，400g甲苯，升温至回流，开始滴加滴加0.375mol5-氯-1-茚酮，滴加时间为1.9h；
(2)滴加完成后继续回流反应4.7h，反应完毕，降温降至25℃，向反应体系中加入36.5g浓盐酸和365g冰，搅拌30min，静置分液，用200g甲苯萃取水相，合并两股甲苯相然后水洗三次，每次用水200ml，水洗温度为35℃，后进行浓缩脱去50-70％质量的甲苯，得中间体I的甲苯溶液；
(3)将0.03mol辛克宁溶于53g甲苯中，升温至42℃，向其中分别同时滴加0.9mol过氧化氢异丙苯和中间体I的甲苯溶液，滴完后在42℃下保温12h，在42℃下抽滤获得固体滤料为产品，最终计算得其含量为95.7％，收率为77.9％，光学纯度为81.2％。

Claims (7)

1.一种(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备方法，包括成盐、酸化和氧化过程，其特征在于：其具体步骤为：
(1)成盐：将碳酸二甲酯、氢化钠和甲苯混合，升温至回流，开始滴加5-氯-1-茚酮，滴加时间为1.5-3h；
(2)酸化：滴加完成后继续回流反应3-5h，反应完毕，降温，向反应体系中加入浓盐酸和冰的混合物，搅拌，静置分液，萃取，水洗，浓缩脱去50-70％质量的甲苯，得中间体I的甲苯溶液；
(3)氧化：将辛可宁溶于甲苯中，升温至40-45℃，向其中分别同时滴加过氧化氢异丙苯和中间体I的甲苯溶液，滴加完毕后40-45℃下保温12h，抽滤获得固体滤料为产品。
2.根据权利要求1所述的一种(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于：以纯物质的摩尔比计，5-氯-1-茚酮：氢化钠：碳酸二甲酯：辛克宁：过氧化氢异丙苯＝1:2-3:3.5-4.5:0.08-0.1:1.5-2.5。
3.根据权利要求1所述的一种(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，甲苯与5-氯-1-茚酮质量比为5-7:1。
4.根据权利要求1所述的一种(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，以纯物质的摩尔比计，5-氯-1-茚酮：氯化氢＝1:1-2。
5.根据权利要求1所述的一种(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，加入浓盐酸和冰的混合物后，整个反应体系pH＝2-3。
6.根据权利要求1所述的一种(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，浓盐酸与冰的质量比为1:10-12。
7.根据权利要求1所述的一种(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，甲苯与辛克宁质量比为5.5-6:1。
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