CN103554089B - 一类双杂环化合物及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

一类双杂环化合物及其合成方法，本发明属于有机合成领域，具体涉及吡唑连吡咯类杂环化合物及其合成方法，其目的是为了进一步提高含氮类杂环化合物杀菌剂的杀菌活性。双杂环化合物的结构通式为：

Description

一类双杂环化合物及其合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及吡唑连吡咯类杂环化合物及其合成方法。
背景技术
由于含氮类杂环化合物具有独特的生物活性，此类农药的研发已成为人们研究的重中之重，其中最具代表性的含氮杂环化合物——吡唑类化合物，因其自身有多个取代位点，赋予了该类化合物更好的生物活性，现如今也已涉及杀菌、杀虫、除草等多个领域；另一个具有代表性的含氮杂环化合物——吡咯类化合物，近年来也相继出现了一些具有广阔市场前景的新农药品种。
其中氟咯菌腈是由先正达公司开发的新型非内吸性苯基吡咯类广谱杀菌剂，它高效、安全，对灰霉病有特效。由于用量少，毒性极低且持效期长，成为目前全球销量最大的种子处理剂之一，被美国环保局评为零风险产品。
氟咯菌腈兼具杀菌和抑菌作用。其对灰霉病菌的杀菌机制主要是干扰并破坏灰霉病菌的生物氧化和生物合成过程，即溶解灰霉病菌的菌体细胞壁，快速破坏灰霉病菌细胞膜上的疏水链，将病菌生命活动的主要物质蛋白质氧化溶解，破坏核酸与蛋白质的合成；它的抑菌机制则是通过抑制葡萄糖磷酞化有关的转移来抑制真菌菌丝体的生长，最终导致病菌的死亡。
然而从结构上来说人们对具有双杂环结构的含氮类化合物的研究则相对较少，因此为了寻找具有更高效、低毒、持效期长的杀菌剂，具有双杂环结构的含氮类化合物成为研究的新方向。
发明内容
本发明目的是在现有含氮类杂环化合物的基础上，为了增加该类化合物在结构上的新颖性，进一步提高该类杀菌剂的杀菌活性，而提供的一类双杂环化合物及其合成方法和应用。
本发明双杂环化合物的结构通式为：
其中R1为甲基或三氟甲基；R2为甲基或苯基；R3为苯氧基、对位取代的苯氧基或氯原子，对位取代的苯氧基中的对位取代基为卤素、碳原子数为1～3的烷基、烷氧基或叔丁基。
本发明双杂环化合物的合成方法按下列步骤实现：
一、按酰基乙酯类化合物和肼类化合物的摩尔比为1︰(1～1.1)向装有酰基乙酯类化合物的反应瓶中滴加肼类化合物，通过冷水浴控温在15～20℃的条件下反应1～2小时，再采用减压蒸馏2.5～3.5h，然后向反应体系中加入甲苯常压回流分水，除水后冷却降温析出固相物，固相物经过滤和干燥后得到5-吡唑酮化合物；
二、将步骤一得到的5-吡唑酮化合物加入到DMF(N,N-二甲基甲酰胺)溶液中，在10～20℃的温度下滴加三氯氧磷，然后升温至110～115℃，反应5～10小时后倒入冰水中搅拌25～35min，使用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经洗涤后用无水硫酸镁干燥，再浓缩得到5-氯-4-吡唑醛化合物；
三、用DMF作为溶剂，加入氢氧化钾和苯酚类化合物，加热到78～82℃，搅拌反应0.5～1h，然后降温到58～62℃，再加入步骤二的5-氯-4-吡唑醛化合物，加热至90～120℃反应2～8小时，加入去离子水，再使用甲苯进行萃取，萃取液经干燥和浓缩得到五位取代的吡唑醛；
四、用乙醇作为溶剂，加入步骤三得到的五位取代的吡唑醛、氰基乙酰胺和三乙胺，加热回流1.5～2.5h，然后加入去离子水后搅拌15～30min，析出过滤得到丙烯酰胺类化合物；
五、用甲醇作为溶剂，加入步骤四得到的丙烯酰胺类化合物和对甲苯磺酰甲基异腈(TosMIC)，在冰浴的条件下滴加甲醇和KOH的混合液，在室温下反应2～3h后减压蒸出甲醇，加入去离子水搅拌0.5～1h，过滤干燥后用甲醇重结晶得到双杂环化合物；
其中酰基乙酯类化合物的结构式为R1为甲基或三氟甲基；肼类化合物的结构式为R2为甲基或苯基；苯酚类化合物的结构式为R3H，R3为苯氧基或对位取代的苯氧基，对位取代的苯氧基中的对位取代基为卤素、碳原子数为1～3的烷基、甲氧基或叔丁基。
本发明的双杂环化合物作为杀菌剂应用到农药中。
本发明所述的双杂环化合物与以往含氮杂环化合物不同之处在于，其结构是由两种不同的含氮杂环连在一起的化合物，既继承了含氮杂环化合物利于降解、对环境友好等特点，同时还表现出一定的杀菌活性，其中4-(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-腈对黄瓜霜霉病抑制率为45％，4-(5-(4-叔丁基苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-腈对水稻纹枯病抑制率为43.70％，同时对黄瓜霜霉病和水稻纹枯病也表现出良好的抑菌率。
具体实施方式
具体实施方式一：本实施方式双杂环化合物的结构通式(Ⅰ)为：
其中R1为甲基或三氟甲基；R2为甲基或苯基；R3为苯氧基、对位取代的苯氧基或氯原子，对位取代的苯氧基中的对位取代基为卤素、碳原子数为1～3的烷基、烷氧基或叔丁基。
以下表为例，列举出10种具有通式(I)的双杂环化合物化合物，但本发明不仅限于下表中的化合物。
具体实施方式二：本实施方式双杂环化合物为4-(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-腈、4-(5-(4-氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-腈、4-(4-(叔丁基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-腈、4-(5-(4-甲基苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-腈或4-(5-(4-氟苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-腈。
具体实施方式三：本实施方式双杂环化合物的合成方法按下列步骤实施：
一、按酰基乙酯类化合物和肼类化合物的摩尔比为1︰(1～1.1)向装有酰基乙酯类化合物的反应瓶中滴加肼类化合物，通过冷水浴控温在15～20℃的条件下反应1～2小时，再采用减压蒸馏2.5～3.5h，然后向反应体系中加入甲苯常压回流分水，除水后冷却降温析出固相物，固相物经过滤和干燥后得到5-吡唑酮化合物；
二、将步骤一得到的5-吡唑酮化合物加入到DMF(N,N-二甲基甲酰胺)溶液中，在10～20℃的温度下滴加三氯氧磷，然后升温至110～115℃，反应5～10小时后倒入冰水中搅拌25～35min，使用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经洗涤后用无水硫酸镁干燥，再浓缩得到5-氯-4-吡唑醛化合物；
三、用DMF作为溶剂，加入氢氧化钾和苯酚类化合物，加热到78～82℃，搅拌反应0.5～1h，然后降温到58～62℃，再加入步骤二的5-氯-4-吡唑醛化合物，加热至90～120℃反应2～8小时，加入去离子水，再使用甲苯进行萃取，萃取液经干燥和浓缩得到五位取代的吡唑醛；
四、用乙醇作为溶剂，加入步骤三得到的五位取代的吡唑醛、氰基乙酰胺和三乙胺，加热回流1.5～2.5h，然后加入去离子水后搅拌15～30min，析出过滤得到丙烯酰胺类化合物；
五、用甲醇作为溶剂，加入步骤四得到的丙烯酰胺类化合物和对甲苯磺酰甲基异腈(TosMIC)，在冰浴的条件下滴加甲醇和KOH的混合液，在室温下反应2～3h后减压蒸出甲醇，加入去离子水搅拌0.5～1h，过滤干燥后用甲醇重结晶得到双杂环化合物；
其中酰基乙酯类化合物的结构式为R1为甲基或三氟甲基；肼类化合物的结构式为R2为甲基或苯基；苯酚类化合物的结构式为R3H，R3为苯氧基或对位取代的苯氧基，对位取代的苯氧基中的对位取代基为卤素、碳原子数为1～3的烷基、甲氧基或叔丁基。
本实施方式步骤一向装有酰基乙酯类化合物的反应瓶中滴加肼类化合物，肼类化合物需要缓慢滴加，步骤二在滴加三氯氧磷时也需要缓慢滴加。
本实施方式步骤一所述的减压蒸馏是使用水泵减压以蒸出反应体系内的水，乙醇和未反应的肼类化合物。步骤五所使用的对甲苯磺酰甲基异腈(TosMIC)可以商购或自行合成得到。
本实施方式步骤一的5-吡唑酮化合物的合成路线如下：
本实施方式步骤二的5-氯-4-吡唑醛化合物的合成路线如下：
本实施方式步骤三的五位取代的吡唑醛的合成路线如下：
本实施方式步骤四采用Knoevenagel缩合反应合成丙烯酰胺类化合物，其反应路线如下：
本实施方式步骤五最终产物双杂环化合物的反应路线如下：
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式三不同的是步骤二所用原料5-吡唑酮化合物、DMF与三氯氧磷是按摩尔比为1︰2.5︰3的比例进行反应。其它步骤及参数与具体实施方式三相同。
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式三或四不同的是步骤三所用原料5-氯-4-吡唑醛化合物与苯酚类化合物的摩尔比为1︰(1.1～2)。其它步骤及参数与具体实施方式三或四相同。
具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式三至五之一不同的是步骤五丙烯酰胺类化合物和对甲苯磺酰甲基异腈的摩尔比为1︰1。其它步骤及参数与具体实施方式三至五之一相同。
具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式三不同的是步骤五所使用的对甲苯磺酰甲基异腈(TosMIC)的合成方法按下列步骤实现：
一、在装有温度计、搅拌器、回流冷凝管和滴液漏斗的四口瓶中加入无水亚硫酸钠600g(4.76mol)、碳酸氢钠420g(5mol)、2.4L水，升温至70～80℃，再分批加入对甲基苯磺酰氯484g(2.54mol)，每批次加入5～10g，保持温度80℃的反应温度继续反应1小时，通过冰水冷却，放置1小时后，过滤得到对甲苯亚磺酸钠；
二、在装有温度计、搅拌器、回流冷凝管(并装有导气管)和滴液漏斗的四口瓶中加入干燥的对甲基苯磺酸钠428g(2.33mol)，多聚甲醛279.84g(10.49mol)，甲酰胺700mL(790.6g，17.5mol)和无水甲酸443mL(540.4g，11.66mol)，加热到90℃反应2小时，然后冷却至室温，加入1750mL水，冰水冷却降温析出白色固体，继续搅拌1.5小时，经过滤洗涤，干燥得到对甲苯磺酰甲基甲酰胺；
三、在装有温度计、搅拌器、带有导气管的回流冷凝管和滴液漏斗的四口瓶中加入对甲苯磺酰甲基甲酰胺42.6g(0.2mol)，二氯甲烷300mL，三乙胺112mL(0.8mol)，用冰盐浴冷却到-3℃，滴加三氯氧磷20mL(0.22mol)和20mL二氯甲烷的混合溶液，控制温度在0℃以下，再搅拌反应1小时后加入300mL质量浓度7％的氢氧化钠溶液，搅拌0.5h后分液，有机层用水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤得到的滤液先常压再减压蒸二氯甲烷直到瓶壁上有固体出现为止，然后向蒸馏瓶中加入50mL石油醚，冰水冷却下静置1小时，析出的晶体经抽滤、干燥，用石油醚重结晶得到对甲苯磺酰甲基异腈。
本实施方式步骤一得到434g对甲苯亚磺酸钠，纯度99％，收率96％；步骤二得到对甲基苯磺酰甲基甲酰胺387.7g，纯度98％，收率78.1％；最终得到浅棕色对甲苯磺酰甲基异腈31.2g，纯度98％，收率80％。
具体实施方式八：本实施方式应用具体实施方式一结构通式为(Ⅰ)的双杂环化合物作为杀菌剂应用到农药中。
实施例一：本实施例化合物1的合成方法按下列步骤实施：
一、在装有温度计，搅拌器，滴液漏斗和回流冷凝管的1L四口瓶中加入乙酰乙酸乙酯195g，向装有乙酰乙酸乙酯的反应瓶中滴加180g质量浓度为40％的甲基肼，通过冷水浴控温在16℃的条件下反应2小时，采用减压蒸馏3h，然后向反应体系中加入甲苯常压回流分水，除水后冷却降温析出固相物，固相物经过滤和干燥后得到1,3-二甲基-5-吡唑酮159.9g，纯度99.85％，收率95.2％，m.p.117.1-117.9℃；
二、将步骤一得到的126.7g的1,3-二甲基-5-吡唑酮加入到166.7g DMF(N,N-二甲基甲酰胺)溶液中，在10℃的温度下滴加433.6g三氯氧磷，然后升温至110℃，反应5小时后倒入冰水中搅拌30min，使用乙酸乙酯进行萃取三次，萃取液经洗涤后用无水硫酸镁干燥，再浓缩得到淡黄色5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛116.5g，纯度98.7％，收率64.97％，m.p.76.3-76.8℃；
三、在装有温度计，搅拌器，回流冷凝管的250mL四口瓶中装入80mL乙醇，加入步骤二得到的7.9g(0.05mol)5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛、5g氰基乙酰胺和10.1g三乙胺，加热回流2h，然后加入100mL去离子水搅拌20min，析出过滤得到2-氰基-3-(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺7.7g，纯度97.5％，收率68.5％，m.p.222.6-223.3℃；
四、在装有温度计、搅拌器、回流冷凝管、滴液漏斗的250mL的四口瓶中装入50mL甲醇，加入步骤三的2.2g(0.01mol)2-氰基-3-(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺和1.95g(0.01mol)对甲苯磺酰甲基异腈(TosMIC)，在冰浴的条件下滴加由20mL甲醇和1.12g(0.02mol)KOH组成的混合液，在室温下反应3h后减压蒸出甲醇，加入50mL去离子水搅拌0.8h，过滤干燥后用甲醇重结晶得到4-(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-腈。
本实施例得到4-(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-腈1g，纯度96.5％，收率46.4％，m.p.211.9-212.2℃。核磁共振数据1H NMR(400MHz,DMSO)δ:2.26(s,3H),3.83(s,3H),6.78(s,1H),7.37(s,1H),8.87(br.s.,1H)。
实施例二：本实施例化合物3的合成方法按下列步骤实施：
一、在装有温度计，搅拌器，滴液漏斗和回流冷凝管的1L四口瓶中加入乙酰乙酸乙酯195g，向装有乙酰乙酸乙酯的反应瓶中滴加180g质量浓度为40％的甲基肼，通过冷水浴控温在16℃的条件下反应2小时，采用减压蒸馏3h，然后向反应体系中加入甲苯常压回流分水，除水后冷却降温析出固相物，固相物经过滤和干燥后得到1,3-二甲基-5-吡唑酮159.9g，纯度99.85％，收率95.2％，m.p.117.1-117.9℃；
二、将步骤一得到的126.7g的1,3-二甲基-5-吡唑酮加入到166.7g DMF(N,N-二甲基甲酰胺)溶液中，在10℃的温度下滴加433.6g三氯氧磷，然后升温至110℃，反应5小时后倒入冰水中搅拌30min，使用乙酸乙酯进行萃取三次，萃取液经洗涤后用无水硫酸镁干燥，再浓缩得到淡黄色5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛116.5g，纯度98.7％，收率64.97％，m.p.76.3-76.8℃；
三、在装有温度计，搅拌器，回流冷凝管的250mL四口瓶中加入80mL DMF，6.2g氢氧化钾和11.2g对氟苯酚，加热到80℃，搅拌反应1h，然后降温到60℃，再加入步骤二的15.9g 5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛，加热至90℃反应4小时，加入100mL去离子水，再使用甲苯进行萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥后浓缩得到5-(4-氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛18.5g，纯度97.8％，收率79.1％，m.p.75.0-75.6℃；
四、在装有温度计，搅拌器，回流冷凝管的250mL四口瓶中装入80mL乙醇，加入步骤三得到的11.7g 5-(4-氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛、5g氰基乙酰胺和10.1g三乙胺，加热回流2h，然后加入100mL去离子水搅拌20min，析出过滤得到2-氰基-3-(5-(4-氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺10g，纯度97.8％，收率66.7％，m.p.218.3-218.5℃；
五、在装有温度计、搅拌器、回流冷凝管、滴液漏斗的250mL的四口瓶中装入50mL甲醇，加入步骤四的3g(0.01mol)2-氰基-3-(5-(4-氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺和1.95g(0.01mol)对甲苯磺酰甲基异腈(TosMIC)，在冰浴的条件下滴加由20mL甲醇和1.12g(0.02mol)KOH组成的混合液，在室温下反应3h后减压蒸出甲醇，加入50mL去离子水搅拌0.8h，过滤干燥后用甲醇重结晶得到4-(5-(4-氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-腈。
本实施例步骤二萃取液是使用水、饱和食盐水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤。
本实施例得到4-(5-(4-氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-腈2.39g，纯度98.8％，收率80.7％，m.p.196.6-197.2℃。核磁共振数据1H NMR(400MHz,DMSO)δ:2.16(s,3H),3.57(s,3H),6.67(s,1H),6.82-6.95(m,2H),7.12(t,J＝8.78Hz,2H),7.52(s,1H),11.68(br.s.,1H)。
实施例三：本实施例化合物5的合成方法按下列步骤实施：
一、在装有温度计，搅拌器，滴液漏斗和回流冷凝管的1L四口瓶中加入乙酰乙酸乙酯195g，向装有乙酰乙酸乙酯的反应瓶中滴加180g质量浓度为40％的甲基肼，通过冷水浴控温在16℃的条件下反应2小时，采用减压蒸馏3h，然后向反应体系中加入甲苯常压回流分水，除水后冷却降温析出固相物，固相物经过滤和干燥后得到1,3-二甲基-5-吡唑酮159.9g，纯度99.85％，收率95.2％，m.p.117.1-117.9℃；
二、将步骤一得到的126.7g的1,3-二甲基-5-吡唑酮加入到166.7g DMF(N,N-二甲基甲酰胺)溶液中，在10℃的温度下滴加433.6g三氯氧磷，然后升温至110℃，反应5小时后倒入冰水中搅拌30min，使用乙酸乙酯进行萃取三次，萃取液经洗涤后用无水硫酸镁干燥，再浓缩得到淡黄色5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛116.5g，纯度98.7％，收率64.97％，m.p.76.3-76.8℃；
三、在装有温度计，搅拌器，回流冷凝管的250mL四口瓶中加入80mL DMF，6.2g氢氧化钾和15g对叔丁基苯酚，加热到80℃，搅拌反应1h，然后降温到60℃，再加入步骤二的15.9g 5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛，加热至90℃反应4小时，加入100mL去离子水，再使用甲苯进行萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥后浓缩得到5-(4-(叔丁基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛22g油状液体，纯度96.3％，收率81％；
四、在装有温度计，搅拌器，回流冷凝管的250mL四口瓶中装入80mL乙醇，加入步骤三得到的13.6g 5-(4-(叔丁基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛、5g氰基乙酰胺和10.1g三乙胺，加热回流2h，然后加入100mL去离子水搅拌20min，析出过滤得到2-氰基-3-(5-(4-(叔丁基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺11.8g，纯度95％，收率70％，m.p.210.5-211.3℃；
五、在装有温度计、搅拌器、回流冷凝管、滴液漏斗的250mL的四口瓶中装入50mL甲醇，加入步骤四的3.4g(0.01mol)2-氰基-3-(5-(4-(叔丁基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺和1.95g(0.01mol)对甲苯磺酰甲基异腈(TosMIC)，在冰浴的条件下滴加由20mL甲醇和1.12g(0.02mol)KOH组成的混合液，在室温下反应3h后减压蒸出甲醇，加入50mL去离子水搅拌0.8h，过滤干燥后用甲醇重结晶得到4-(5-(4-(叔丁基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-腈。
本实施例步骤二萃取液是使用水、饱和食盐水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤。
本实施例得到4-(4-(叔丁基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-腈2.5g，纯度96.8％，收率74.8％，m.p.202.1-202.4℃。核磁共振数据1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.27(s,9H),2.33(s,3H),3.64(s,3H),6.57(s,1H),6.81(d,J＝9.03Hz,2H),7.21-7.25(m,2H),7.27(s,1H),8.96(br.s.,1H)。
实施例四：本实施例化合物7的合成方法按下列步骤实施：
一、在装有温度计，搅拌器，滴液漏斗和回流冷凝管的1L四口瓶中加入三氟乙酰乙酸乙酯184g(1mol)，向装有三氟乙酰乙酸乙酯的反应瓶中滴加115g(1mol)质量浓度为40％的甲基肼，通过冷水浴控温在16℃的条件下反应2小时，采用减压蒸馏3h，然后向反应体系中加入甲苯常压回流分水，除水后冷却降温析出固相物，固相物经过滤和干燥后得到1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5(4H)-酮142.6g，纯度97.8％，收率85.9％，m.p.175.3-176.2℃；
二、将步骤一得到的49.8g(0.3mol)的1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5(4H)-酮加入到43.8g(0.6mol)DMF(N,N-二甲基甲酰胺)溶液中，在10℃的温度下滴加138.2g(0.9mol)三氯氧磷，然后升温至110℃，反应4小时后倒入冰水中搅拌30min，使用乙酸乙酯进行萃取三次，萃取液经洗涤后用无水硫酸镁干燥，再浓缩得到黄色固体5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛42g，纯度98.25％，收率65.88％，m.p.36.9-37.8℃；
三、在装有温度计，搅拌器，回流冷凝管的250mL四口瓶中加入80mL DMF，3.9g(0.07mol)氢氧化钾和6.5g(0.06mol)对甲基苯酚，加热到80℃，搅拌反应1h，然后降温到60℃，再加入步骤二的10.6g(0.05mol)5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛，加热至110℃反应2小时，加入100mL去离子水，再使用甲苯进行萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥后浓缩得到5-(4-甲基苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛7.1g，纯度98.3％，收率79.1％，m.p.79.8-80.6℃；
四、在装有温度计，搅拌器，回流冷凝管的250mL四口瓶中装入50mL乙醇，加入步骤三得到的2.8g(0.01mol)5-(4-甲基苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛、1.7g(0.02mol)氰基乙酰胺和2g(0.02mol)三乙胺，加热回流2h，然后加入100mL去离子水搅拌20min，析出过滤得到2-氰基-3-(5-(4-甲苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺2g，纯度98％，收率57.1％，m.p.147.2-147.8℃；
五、在装有温度计、搅拌器、回流冷凝管、滴液漏斗的250mL的四口瓶中装入50mL甲醇，加入步骤四的3.5g(0.01mol)2-氰基-3-(5-(4-甲苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺和1.95g(0.01mol)对甲苯磺酰甲基异腈(TosMIC)，在冰浴的条件下滴加由20mL甲醇和1.12g(0.02mol)KOH组成的混合液，在室温下反应3h后减压蒸出甲醇，加入50mL去离子水搅拌0.8h，过滤干燥后用甲醇重结晶得到4-(5-(4-甲基苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-腈。
本实施例得到4-(5-(4-甲基苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-腈1.8g，纯度98.7％，收率51.4％，m.p.193.4-194.1℃。核磁共振数据1H NMR(400MHz,DMSO)δ:2.20(s,3H),3.73(s,3H),6.74(t,J＝2.26Hz,1H),6.79(m,2H),7.07(m,J＝8.03Hz,2H),7.52(dd,J＝3.14,2.13Hz,1H),11.73(br.s.,1H)。
参照创制农药生物活性评价SOP(杀菌剂卷)标准，使用活体盆栽法，对本发明合成的化合物分别对水稻纹枯病、黄瓜灰霉病、黄瓜霜霉病、黄瓜白粉病四种菌体的抑菌活性进行普筛测试，测试浓度为200mg/L。其中各化合物用DMF溶解成1％EC备用。
杀菌活性试验结果表明,在200mg/L时不同化合物显示出不同的杀菌活性，其中化合物1、化合物3、和化合物5对黄瓜霜霉病抑制率分别为45％、40％、30％；化合物3、化合物4、化合物5和化合物8对水稻纹枯病抑制率分别为21.40％、11.93％、43.70％、18.06％；化合物3、化合物4、化合物5和化合物8对黄瓜灰霉病抑制率分别为1.41％、2.82％、1.41％、1.41％；各化合物对黄瓜白粉病的抑制率为0％。

Claims (5)

1.一类双杂环化合物，其特征在于双杂环化合物为4-(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-腈、4-(5-(4-氟苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-腈、4-(4-(叔丁基)苯氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-腈、4-(5-(4-甲基苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-腈或4-(5-(4-氟苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-腈。
2.一类双杂环化合物的合成方法，其特征在于双杂环化合物的合成方法按下列步骤实施：
一、按酰基乙酯类化合物和肼类化合物的摩尔比为1︰(1～1.1)向装有酰基乙酯类化合物的反应瓶中滴加肼类化合物，通过冷水浴控温在15～20℃的条件下反应1～2小时，再采用减压蒸馏2.5～3.5h，然后向反应体系中加入甲苯常压回流分水，除水后冷却降温析出固相物，固相物经过滤和干燥后得到5-吡唑酮化合物；
二、将步骤一得到的5-吡唑酮化合物加入到DMF溶液中，在10～20℃的温度下滴加三氯氧磷，然后升温至110～115℃，反应5～10小时后倒入冰水中搅拌25～35min，使用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经洗涤后用无水硫酸镁干燥，再浓缩得到5-氯-4-吡唑醛化合物；
三、用DMF作为溶剂，加入氢氧化钾和苯酚类化合物，加热到78～82℃，搅拌反应0.5～1h，然后降温到58～62℃，再加入步骤二的5-氯-4-吡唑醛化合物，加热至90～120℃反应2～8小时，加入去离子水，再使用甲苯进行萃取，萃取液经干燥和浓缩得到五位取代的吡唑醛；
四、用乙醇作为溶剂，加入步骤三得到的五位取代的吡唑醛、氰基乙酰胺和三乙胺，加热回流1.5～2.5h，然后加入去离子水后搅拌15～30min，析出过滤得到丙烯酰胺类化合物；
五、用甲醇作为溶剂，加入步骤四得到的丙烯酰胺类化合物和对甲苯磺酰甲基异腈，在冰浴的条件下滴加甲醇和KOH的混合液，在室温下反应2～3h后减压蒸出甲醇，加入去离子水搅拌0.5～1h，过滤干燥后用甲醇重结晶得到双杂环化合物；
其中酰基乙酯类化合物的结构式为R1为甲基或三氟甲基；肼类化合物的结构式为R2为甲基或苯基；苯酚类化合物的结构式为R3H，R3为苯氧基或对位取代的苯氧基，对位取代的苯氧基中的对位取代基为卤素、碳原子数为1～3的烷基、甲氧基或叔丁基；其中步骤一中5-吡唑酮化合物的结构式为步骤二中5-氯-4-吡唑醛化合物的结构式为步骤三中五位取代的吡唑醛的结构式为步骤四中丙烯酰胺类化合物的结构式为步骤五中双杂环化合物的结构式为
3.根据权利要求2所述的一类双杂环化合物的合成方法，其特征在于步骤二所用原料5-吡唑酮化合物、DMF与三氯氧磷是按摩尔比为1︰2.5︰3的比例进行反应。
4.根据权利要求2所述的一类双杂环化合物的合成方法，其特征在于步骤三所用原料5-氯-4-吡唑醛化合物与苯酚类化合物的摩尔比为1︰(1.1～2)。
5.根据权利要求2所述的一类双杂环化合物的合成方法，其特征在于步骤五丙烯酰胺类化合物和对甲苯磺酰甲基异腈的摩尔比为1︰1。
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