PT1716162E - Fosfonatos, monofosfonamidatos, bisfosfonamidatos para o tratamento de doenças virais - Google Patents
Fosfonatos, monofosfonamidatos, bisfosfonamidatos para o tratamento de doenças virais Download PDFInfo
- Publication number
- PT1716162E PT1716162E PT04815956T PT04815956T PT1716162E PT 1716162 E PT1716162 E PT 1716162E PT 04815956 T PT04815956 T PT 04815956T PT 04815956 T PT04815956 T PT 04815956T PT 1716162 E PT1716162 E PT 1716162E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- mmol
- quot
- compound
- hpv
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 22
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 204
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 133
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 58
- -1 2-pentyl Chemical group 0.000 claims description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 claims description 3
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Chemical group C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 claims description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims description 2
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 claims description 2
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 claims description 2
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 121
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 53
- 239000000047 product Substances 0.000 description 52
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 48
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 48
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 45
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 42
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 35
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 35
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 31
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 31
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 30
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 30
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 29
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 29
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 description 25
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 25
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 24
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 24
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 19
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 18
- NZVORGQIEFTOQZ-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]guanine Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCOCP(O)(O)=O)C=N2 NZVORGQIEFTOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 17
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 16
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 15
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 14
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 14
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 14
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 14
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 14
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 14
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 12
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 11
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 10
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 8
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940059260 amidate Drugs 0.000 description 7
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 7
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 6
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 6
- PDHWTDJKKJYOGD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]ethoxymethylphosphonic acid Chemical compound C=12N=CN(CCOCP(O)(O)=O)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 PDHWTDJKKJYOGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 5
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 5
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- XHXFQGAZAVKMFF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-diaminopurin-9-yl)ethoxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC(N)=C2N=CN(CCOCP(O)(O)=O)C2=N1 XHXFQGAZAVKMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004809 Na2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 229940068585 podofilox Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 3
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 3
- 206010051999 Anogenital dysplasia Diseases 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N Guanine Natural products O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 3
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- UKMSDKKSWOLCJM-YDALLXLXSA-N 2-methylpropyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 UKMSDKKSWOLCJM-YDALLXLXSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 2
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 2
- RDVLKFWQJDSWBB-UHFFFAOYSA-N Cl.OP(O)=O Chemical compound Cl.OP(O)=O RDVLKFWQJDSWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123014 DNA polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701828 Human papillomavirus type 11 Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRXGMEURJXGKOP-UHFFFAOYSA-N NP(N)=O Chemical class NP(N)=O PRXGMEURJXGKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N NP(O)=O Chemical compound NP(O)=O BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- XHOFZUILKVVMBK-YDALLXLXSA-N butyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 XHOFZUILKVVMBK-YDALLXLXSA-N 0.000 description 2
- QKAOIPLOEFZOSK-FJXQXJEOSA-N butyl (2s)-2-aminobutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC(=O)[C@@H](N)CC QKAOIPLOEFZOSK-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 2
- ODMDNPRWFGSQHZ-RGMNGODLSA-N butyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC(=O)[C@H](C)N ODMDNPRWFGSQHZ-RGMNGODLSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- QAAIVZIJMCEVEK-UHFFFAOYSA-N carboxyoxymethyl 2-methylpropanoate Chemical group CC(C)C(=O)OCOC(O)=O QAAIVZIJMCEVEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 230000036576 dermal application Effects 0.000 description 2
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 2
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N ellipticine Chemical compound N1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC=CC=3)C4=C(C)C2=C1 CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- FPFQPLFYTKMCHN-PPHPATTJSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FPFQPLFYTKMCHN-PPHPATTJSA-N 0.000 description 2
- SWNBPYRQCHSZSE-JEDNCBNOSA-N ethyl (2s)-2-aminobutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CC SWNBPYRQCHSZSE-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@H](C)N JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- WRRQZXPKOYFVLZ-QRPNPIFTSA-N hexyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCOC(=O)[C@H](C)N WRRQZXPKOYFVLZ-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 2
- 230000000652 homosexual effect Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMMXETSEPWNPEM-MERQFXBCSA-N octyl (2s)-2-aminobutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCOC(=O)[C@@H](N)CC BMMXETSEPWNPEM-MERQFXBCSA-N 0.000 description 2
- ZYIFDYRHXMFYPP-PPHPATTJSA-N octyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCOC(=O)[C@H](C)N ZYIFDYRHXMFYPP-PPHPATTJSA-N 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- YAQKNCSWDMGPOY-JEDNCBNOSA-N propan-2-yl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)OC(=O)[C@H](C)N YAQKNCSWDMGPOY-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OUVGTEGRZQSNTH-JEDNCBNOSA-N propyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCOC(=O)[C@H](C)N OUVGTEGRZQSNTH-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 description 2
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIQKIFHQKGWZBQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)ethoxymethyl-[hydroxy(phosphonooxy)phosphoryl]oxyphosphinic acid Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCOCP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C=N2 WIQKIFHQKGWZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAHCSXMDRKCMGY-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOCCl PAHCSXMDRKCMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108090000531 Amidohydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004092 Amidohydrolases Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 1
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100191238 Caenorhabditis elegans pph-5 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 1
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940127399 DNA Polymerase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 1
- 101150020692 Gipr gene Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- ZIXGXMMUKPLXBB-UHFFFAOYSA-N Guatambuinine Natural products N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C)C1=C2 ZIXGXMMUKPLXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003556 H2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124686 HPV inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001093139 Homo sapiens MAU2 chromatid cohesion factor homolog Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102100036309 MAU2 chromatid cohesion factor homolog Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000948268 Meda Species 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241000542857 Megathura Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 1
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- 101100244625 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- SUYXJDLXGFPMCQ-INIZCTEOSA-N SJ000287331 Natural products CC1=c2cnccc2=C(C)C2=Nc3ccccc3[C@H]12 SUYXJDLXGFPMCQ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000034254 Squamous cell carcinoma of the cervix uteri Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- IYUKFAFDFHZKPI-AENDTGMFSA-N [(2r)-1-methoxy-1-oxopropan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](C)N IYUKFAFDFHZKPI-AENDTGMFSA-N 0.000 description 1
- WIQIWPPQGWGVHD-JEDNCBNOSA-N [(2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C WIQIWPPQGWGVHD-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000061 acid fraction Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002389 anti-papilloma Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 1
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 201000006612 cervical squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088030 condylox Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002681 cryosurgery Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012137 double-staining Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000009144 enzymatic modification Effects 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012735 histological processing Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- OBOQHTIMTMKUGY-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OCO OBOQHTIMTMKUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 239000010954 inorganic particle Substances 0.000 description 1
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000003819 low-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960002868 mechlorethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](C)N IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 102000036213 phospholipid binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091011000 phospholipid binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- FUWGSUOSJRCEIV-UHFFFAOYSA-N phosphonothioic O,O-acid Chemical group OP(O)=S FUWGSUOSJRCEIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001824 photoionisation detection Methods 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- 239000004248 saffron Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003553 thiiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 201000002743 tongue squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/44—Amides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/664—Amides of phosphorus acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1
DESCRIÇÃO "FOSFONATOS, MONOFOSFONAMIDATOS, BISFOSFONAMIDATOS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS VIRAIS"
Antecedentes da Invenção
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a compostos e composições dos mesmos, úteis para tratar infecções virais, em particular o papilomavirus humano.
Antecedentes 0 papilomavirus humano (HPV) é uma das infecções sexualmente transmitidas mais predominantes no mundo. Existem mais do que 100 diferentes tipos de HPV, sendo a sua maioria inofensiva. No entanto, existem cerca de 30 tipos que são disseminados através do contacto sexual. Alguns tipos de HPV causam verrugas genitais, que surgem como um único ou múltiplos inchaços nas áreas genitais dos homens e mulheres incluindo a vagina, colo do útero, vulva (área externa da vagina), pénis, e recto. No entanto, existem muitas pessoas infectadas com HPV e que não apresentam qualquer sintoma.
Enquanto a maioria dos subtipos de HPV resulta em lesões benignas, certos subtipos podem induzir a lesões mais sérias. Infecções ano-genitais provenientes do HPV-16 e HPV-18, embora menos comuns do que o HPV-6 e HPV-11, são mais frequentemente associadas a lesões pré-cancerosas em tecidos cervicais e anais, as quais são denominadas displasias. Os doentes com displasias são frequentemente assintomáticos e podem apenas descobrir as lesões após um exame de rastreio. As displasias de grau elevado, se não 2 forem devidamente tratadas, podem transformar-se em tecidos cancerosos. As lesões de baixo-grau podem regredir espontaneamente, enquanto outras podem progredir para lesões de grau elevado. 0 hpv-16 e HPV-18 são mais frequentemente associados a displasias, embora diversos outros subtipos de HPV transformantes sejam também associados a displasias. Estudos recentes indicam que até 89% de homens homossexuais HIV positivos podem ser infectados com estes subtipos de risco elevado de HPV. Os doentes HIV positivos têm igualmente maior probabilidade de ser infectados com múltiplos subtipos de HPV ao mesmo tempo, facto que é associado a um risco mais elevado de progressão de displasia.
As verrugas genitais são a doença sexualmente transmitida mais comum no mundo e são mais predominantes em indivíduos com idades compreendidas entre 17-33 anos de idade. 0 HPV-6 e o HPV-11 são responsáveis por quase 90% de todas as verrugas genitais, porém estas são raramente associadas a crescimentos neoplásicos. De acordo com a American Social Health Association, pelo menos 20 milhões de pessoas nos Estados Unidos encontram-se actualmente infectadas com HPV, com 5,5 milhões de novos casos de infecções de HPV sexualmente transmitidas que ocorrem anualmente. As verrugas genitais produzem normalmente inchaços indolores que provocam comichão e que se encontram localizados na ou próximo da zona genital, as quais, no entanto, sem tratamento, podem progredir para crescimentos tipo couve-flor mais pronunciados. Aproximadamente dois terços de pessoas que têm contacto sexual com uma pessoa infectada com verrugas genitais irão desenvolver verrugas dentro de um período de contacto de três meses. A regressão espontânea de verrugas genitais ocorre em 10 a 20% de casos 3 de verruga genital. No entanto, mesmo que a lesão regrida, a recorrência de verrugas genitais é comum em 50% após um ano. Como resultado das lesões disformes, é comum o tratamento de verrugas genitais. A evidência durante as últimas duas décadas deu lugar a uma ampla aceitação de que a infecção de hpv é necessária, todavia não suficiente, para o desenvolvimento de cancro cervical. Estima-se que a presença de HPV cancro cervical é de 99,7%. Pensa-se que o cancro anal tem uma associação similar entre a infecção de HPV e o desenvolvimento de displasia anal e cancro anal, como é o caso do cancro cervical. Num estudo em doentes HIV negativos com cancro anal, foi encontrada infecção por HPV em 88% de cancros anais. Nos Estados Unidos, em 2003, são previstos 12.200 novos casos de cancro cervical e 4.100 mortes por cancro cervical juntamente com 4.000 novos casos de cancro anal e 500 mortes por cancro anal. À medida que a incidência de cancro cervical tem vindo a diminuir nas últimas quatro décadas devido à existência de um rastreio mais alargado e abrangente, a incidência de cancro anal tem vindo a crescer. O aumento da incidência do cancro anal pode ser atribuída em parte à infecção de HIV, uma vez que doentes HIV positivos têm uma maior predisposição ao cancro anal comparativamente à população geral. Enquanto o cancro anal tem uma incidência de 0,9 casos por 100,000 na população geral, o cancro anal tem uma incidência de 35 casos por 100,000 na população masculina homossexual e 70 a 100 casos por 100, 000 na população masculina homossexual HIV positiva. De facto, devido à prevalência elevada de displasia anal entre doentes infectados com HIV e uma tendência crescente de cancros anais, as Normas de USPHA / IDSA 2003 para o Tratamento de Infecções Oportunistas em 4
Doentes com HIV Positivo irão incluir linhas de orientação de tratamento para doentes diagnosticados com displasia anal. Não existe nenhuma cura conhecida para HPV. Existem tratamentos para verrugas genitais, embora estas desapareçam frequentemente, mesmo sem tratamento. 0 método de tratamento depende de factores, tais como o tamanho e localização das verrugas genitais. Entre os tratamentos utilizados é possível encontrar, creme Imiquimod, solução antimicótica de podofilina a 20 por cento, a solução de podofilox a 0,5 por cento, creme de 5-fluorouracila a 5 por cento, e ácido tricloroacético. O uso de podofilina ou podofilox não é recomendado em mulheres grávidas, uma vez que estas substâncias são absorvidas pela pele e podem causar defeitos congénitos. O uso de creme de 5-fluorouracila não é também recomendado em mulheres grávidas. Pequenas verrugas genitais podem ser fisicamente removidas por tratamento por congelamento (criocirurgia), electrocauterização ou laser. As grandes verrugas que não responderam a outro tratamento podem ter que ser removidas por cirurgia. Sabe-se que as verrugas genitais reapareceram após remoção física das mesmas e, nestes casos, tem sido utilizado α-interferão por injecção directa nas verrugas. Entretanto, α-interferão é dispendioso, e a sua utilização não reduz a taxa de reaparecimento das verrugas genitais. R. Snoeck, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2002, 3356-3361, avaliaram uma série de nucleosídeos acíclicos derivados do fosfonato considerando a sua capacidade para inibir o crescimento do vírus vaccinia nas monocamadas da célula epitelial e foram testados os derivados mais potentes nas culturas organotípicas. K.A Keith et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2003, 2193.2198 5 avaliaram uma série de fosfanatos nucleosídeos (análogos para cidofovir, adefovir e tenofovir) relativamente à sua capacidade para inibir a replicação de vírus vaccinia ou vírus da varíola bovina em cultura de células no tecido.
Christensen et ai. Antiviral Research 48 (2000), 131- 142, testou uma série de análogos nucleosídeos para a actividade do vírus anti-papiloma in vivo e descobriu que muitos desses análogos possuem uma actividade forte. A patente norte-americana 2003/0072814 divulga uma composição farmacêutica tópica para o tratamento de verrugas que contêm fosfonatos nuclesídeos e outros análogos nucleosídeos como compostos activos. Como tal, existe uma necessidade inadequada de tratamento eficaz de HPV . Foram surpreendentemente descobertos compostos que satisfazem esta necessidade, e que oferecem igualmente outros benefícios também.
Sumário da Invenção A invenção refere-se a um composto da fórmula IA,
IA em que: Y1A e Y1B são NH (Rx) ;; X1 / ? R e independentemente R ; R2 é 6 etilo substituído por C(=0)0R4, em que R4 é metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, 1- pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil- 2- butilo, 3-metil-l-butilo, 2-metil-l butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metilo,-2 pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2, 3-dimetil-2-butilo, vinilo, alilo, ciclopentenilo, 5-hexenilo, etinilo ou propargilo;, propilo substituído por C(=0)0R4 em que R4 é um alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alcenilo de 2 a 18 átomos de carbono ou alcinilo de 2 a 18 átomos de carbono; ou metilo substituído por dois R3 em que um R3 é -R5W3 e o outro R3 é C(-0)0R4 é um alcinilo de 1 a 18 átomos de carbono, alcenilo de 2 a 18 átomos de carbono, ou alcinilo de 2 a 18 átomos de carbono; R5 é metileno; W3 é fenilo. ou um sal dos mesmos farmaceuticamente aceitável.
Descrição Detalhada da Invenção
Uma realização da presente invenção apresenta um composto da fórmula,
Uma realização da presente invenção apresenta um composto da fórmula, 7
Uma realização da presente invenção apresenta um composto da fórmula,
presente invenção apresenta um
Uma realização da composto da fórmula,
Uma realização da presente invenção apresenta um composto da fórmula 8
ΗΝ
composto da fórmula,
Uma realização da presente composto da fórmula, invenção apresenta um
9
Uma realização da presente invenção apresenta um composto da fórmula, 9
Uma realização da presente invenção apresenta um composto da fórmula, h2n
0
Uma realização da presente invenção apresenta um composto da fórmula,
10
Uma realização da presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que inclui uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Um aspecto da presente realização apresenta uma composição farmacêutica, onde a composição é uma composição em gel.
Outro aspecto da presente realização apresenta uma composição farmacêutica, onde a composição é uma composição de pomada.
Uma realização da presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que inclui uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, e uma quantidade eficaz de, pelo menos, um agente antiviral, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Um aspecto da presente realização apresenta uma composição farmacêutica, onde a composição é uma composição em gel.
Outro aspecto da presente realização apresenta uma composição farmacêutica, onde a composição é uma composição de pomada.
Definições 0 termo "PMEG" refere-se ao composto 9—(2— fosfonilmetoxietil) guanina, 11 ο η3ν
Ο termo "PMEDAP" refere-se ao composto 9-(2-fosfonilmetoxietil)-2,6-diaminopurina, NH*
0 termo "cprPMEDAP" refere-se ao composto 9— (2— fosfonilmetoxietil)-2-amino-6-(ciclopropil)purina,
A "biodisponibilidade" é o grau no qual o agente farmaceuticamente activo se torna disponível para o tecido alvo após a introdução do agente no corpo. A intensificação da biodisponibilidade de um agente farmaceuticamente activo pode proporcionar um tratamento eficaz e mais eficiente para os doentes, uma vez que para uma determinada dose , parte do agente farmaceuticamente activo estará mais disponível nos sítios do tecido alvo. 12
Os termos "fosfonato" e "grupo de fosfonato" incluem fracções ou grupos funcionais dentro de uma molécula que compreende um fósforo que é 1) ligado por ligação simples a um carbono, 2) ligado por ligação dupla a um heteroátomo, 3) ligado por ligação simples a um heteroátomo, e 4) ligadopor ligação simples a outro heteroátomo, em que cada heteroátomo pode ser igual ou diferente. Os termos "fosfonato" e "grupo de fosfonato" incluem também fracções ou grupos funcionais que compreendem um fósforo no mesmo estado de oxidação, tal como o fósforo acima descrito, assim como fracções ou grupos funcionais que compreendem uma fracção de pro-fármaco que pode ser separada de um composto de modo a que este possa reter um fósforo com as caracteristicas acima descritas. Por exemplo, os termos "fosfonato" e "grupo de fosfonato" incluem ácido fosfónico, monoéster fosfónico, diéster fosfónico e fosfonamidato e grupos funcionais de fosfontioato. Numa realização especifica da invenção, os termos "fosfonato" e "grupo de fosfonato" incluem fracções ou grupos funcionais dentro de uma molécula que compreende um fósforo que é 1) ligado por ligação simples a um carbono, 2) ligado por ligação dupla a um oxigénio, 3) ligado por ligação simples a um oxigénio, e 4) ligado por ligação simples a outro oxigénio, assim como fracções ou grupos funcionais que compreendem uma fracção de um pró-fármaco que pode separar-se de um composto de modo a que este possa reter um fósforo com tais caracteristicas. Numa outra realização especifica da invenção, os termos "fosfonato" e "grupo de fosfonato" incluem fracções ou grupos funcionais dentro de uma molécula que compreende um fósforo que é 1) ligado por ligação simples a um carbono, 2) ligado por ligação dupla a um oxigénio, 3) ligado por ligação simples a um oxigénio ou azoto, e 4) ligado por ligação simples a outro oxigénio ou 13 azoto, assim como fracções ou grupos funcionais que compreendem uma fracção de um pró-fármaco que pode separar-se de um composto de modo a que o mesmo possa reter um fósforo com tais caracteristicas. São conhecidos métodos e receitas para determinar a estabilidade de compostos em secreções gastrointestinais substitutas. Os compostos são presentemente definidos como estáveis no tracto gastrointestinal onde menos do que cerca de 50% mol dos grupos protegidos são desprotegidos no suco gástrico ou intestinal substituto na incubação durante 1 hora a 37 °C. Estes compostos são adequados para a utilização nesta realização. De salientar que o facto destes compostos serem simplesmente estáveis para o tracto gastrointestinal não significa que os mesmos não possam ser hidrolisados in vivo. Os pro-fármacos serão tipicamente estáveis no sistema digestivo, mas são substancialmente hidrolisados para o fármaco parental no lúmen digestivo, fígado ou outro órgão metabólico, ou dentro das células em geral.
Em determinados casos, os compostos da invenção podem também existir como isómeros tautoméricos. Por exemplo, os tautómeros eno-amino podem existir para sistemas de imidazol, guanidina, amidina, e tetrazol e todas as suas possíveis formas tautoméricas estão incluídas no âmbito da invenção. O termo "pró-fármaco", tal como presentemente utilizado, refere-se a qualquer composto que quando administrado a um sistema biológico gera a substância do fármaco, isto é, ingrediente activo, como um resultado de reacção(ões) química (s) espontânea (s); reacção(ões) química (s) catalisada(s) por enzima, fotólise, e/ou reacção(ões)química(s) metabólica (s). Um pró-fármaco é, 14 deste modo, uma forma latente ou análoga covalentemente modificada de um composto terapeuticamente activo. "Fracção de pro-fármaco" refere-se a um grupo funcional lábil que se separa do composto inibitório activo durante o metabolismo, sistemicamente, dentro de uma célula, por hidrólise, clivagem enzimática, ou por algum outro processo (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" em A Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). As enzimas que têm capacidade para um mecanismo de activação enzimático com os compostos de pró-fármaco de fosfonato da invenção incluem, não se limitando, no entanto, a, amidases, esterases, enzimas microbianas, fosfolipases, colinesterases, e fosfases. As fracções de pro-fármacos podem servir para intensificar a solubilidade, a absorção e a lipofilicidade de forma a optimizar a libertação, a biodisponibilidade e a eficácia do fármaco. A fracção do pró-fármaco pode incluir um metabólito activo ou o próprio fármaco.
As fracções de pró-fármaco exemplificativas incluem -CH20C(=0)R de ésteres de aciloximetilo lábil ou hidroliticamente sensível e -CH20C(=0)0R de carbonatos de aciloximetilo onde, neste caso, R é alquilo-Ci-C6 , alquilo-Ci-C6 substituído, arilo-C6-C20 ou arilo-C6-C20 substituído. 0 éster de aciloxialquilo foi primeiro utilizado como uma estratégia de pró-fármaco para ácidos carboxílicos e em seguida aplicado a fosfatos e fosfonatos por Farquhar et al. (1983) J. Pharm. Sei. 72: 324; assim como nas patentes norte-americanas. nos 4816570, 4968788, 5663159 e 5792756. Subsequentemente, o éster de aciloxialquilo foi utilizado para transportar os ácidos fosfónicos através das membranas celulares e para 15 intensificar a biodisponibilidade oral. Uma variante próxima do éster de aciloxialquilo, do éster de alcoxicarboniloxialquilo (carbonato), pode também intensificar a biodisponibilidade oral como uma fracção do pró-fármaco nos compostos das combinações da invenção. Um éster de aciloximetilo exemplar é isopropilcarboniloximetoxi, -OCH2OC(=0)C(CH3) 2. Uma fracção do pró-fármaco de carbonato de aciloximetilo exemplar é o carbonato de isopropilcarboniloximetilo, HOC (=0) 0CH20C (=0) C (CH3) 2. 0 grupo de fosfonato pode ser uma fracção do pro-fármaco de fosfonato. A fracção do pró-fármaco pode ser sensível a hidrólise, tal como, embora não se limitando a, um grupo de carbonato de isopropilcarbonil-oximetoxi ou isopropilcarboniloximetilo. Alternativamente, a fracção do pró-fármaco pode ser sensível a clivagem potencializada enzimática, tal como um éster de lactato ou um grupo de éster de fosfonamidato. Ésteres de arilo de grupos de fósforo, principalmente ésteres de fenilo, são apresentados para intensificar a biodisponibilidade oral (De Lombaert e outros (1994) J. Med. Chem. 37:498). Foram também descritos ésteres de fenilo que contêm um orto éster carboxílico para o fosfato (Khamnei and Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Os ésteres de benzilo são apresentados para gerar o ácido fosfónico parental. Em alguns casos, os substituintes na posição orto ou para podem acelerar a hidrólise. Os análogos de benzilo com um fenol acilado ou um fenol alquilado podem gerar o composto fenólico através da acção de enzimas, por exemplo, esterases, oxidases, etc., a qual, por sua vez, é submetida a clivagem na ligação C-0 benzílico para gerar o ácido fosfórico e o intermediário de 16 meteto de quinona. Os exemplos desta classe de pro-fármacos são descritos por Mitchell e outros (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 2345; Glazier WO 91/19721. Foram ainda descritos outros pro-fármacos benzílicos que incluem um grupo que contém éster carboxilico ligado ao metileno benzílico. (Glazier WO 91/19721). Os pro-fármacos que contêm Tio são apresentados como úteis para o transporte intracelular de fármacos de fosfonato. Estes proésteres contêm um grupo de etiltio no qual o grupo de tiol é esterificado com um grupo de acilo ou combinado com outro grupo de tiol para formar um dissulfeto. A de-esterificação ou redução do dissulfeto gera o intermediário de tio livre que subsequentemente se desfazem em ácido fosfórico e epissulfeto (Puech e outros (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria e outros (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). Os ésteres cíclicos de fosfonato têm sido igualmente descritos como pro-fármacos de compostos que contêm fósforo (Erion e outros, patente norte-americana. n° 6312662). "Grupo de protecção" refere-se a uma fracção de um composto que mascara ou altera as características de um grupo funcional ou as características do composto como um todo. As estratégias e grupos de protecção químicos para protecção/desprotecção são bem conhecidos na técnica. Vide por exemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991. Os grupos de protecção são frequentemente utilizados para mascarar a reactividade de certos grupos funcionais, para ajudar na eficácia de reacções químicas desejadas, por exemplo, preparar e quebrar ligações químicas num modelo ordenado e planeado. A protecção de grupos funcionais de um composto altera outras características físicas para além da reactividade do grupo funcional protegido, tal como a 17 polaridade, lipofilicidade (hidrofobicidade), e outras características que podem ser medidas por instrumentos analíticos comuns. Os intermediários quimicamente protegidos podem ser inactivos ou biologicamente activos.
Os compostos protegidos podem também exibir características alteradas e, em alguns casos, optimizadas, in vitro e in vivo, tais como, a passagem através de membranas celulares e resistência a degradação enzimática ou sequestro. Neste caso, os compostos protegidos com efeitos terapêuticos intencionais podem ser referidos como pro-fármacos.
Outra função de um grupo de protecção é converter o fármaco parental num pró-fármaco, através da qual o fármaco parental é liberto na conversão do pró-fármaco in vivo. Considerando que os pro-fármacos activos podem ser absorvidos de modo mais eficaz comparativamente ao fármaco parental, os pro-fármacos podem possuir maior potência in vivo do que o fármaco parental. Os grupos de protecção são removidos in vitro, no exemplo de intermediários químicos, ou in vivo, no caso de pro-fármacos. No caso dos intermediários químicos, não é particularmente importante que os produtos resultantes após a desprotecção, por exemplo, os álcoois, sejam fisiologicamente aceitáveis, embora normalmente seja mais desejável que os produtos sejam farmacologicamente inócuos.
Qualquer referência a qualquer dos compostos da invenção inclui também uma referência a um sal fisiologicamente aceitável dos mesmos. Exemplos de sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos da invenção incluem sais derivados de uma base apropriada, tais como um metal alcalino (por exemplo, sódio), um alcalino terroso (por exemplo, magnésio), amónio e NX4+ (em que X é alquilo- 18 C1-C4) . Os sais fisiologicamente aceitáveis de um átomo de hidrogénio ou um grupo de amino incluem sais de ácidos carboxilicos orgânicos, tais como ácidos acéticos, benzóicos, lácticos, fumáricos, tartáricos, maleicos, malónicos, málicos, isetiónicos, lactobiónicos e sucinicos; ácidos sulfónicos orgânicos, tais como ácidos metanossulfónicos, etanossulfónicos, benzenossulfónicos e p-toluenossulfónicos; e ácidos inorgânicos, tais como ácidos hidroclóricos, sulfúricos, fosfóricos e sulfâmicos. Os sais fisiologicamente aceitáveis de um composto de um grupo de hidroxi incluem o anião do referido composto em combinação com um catião adequado tal como Na+ e NX4+ (em que X é independentemente seleccionado de H ou de um grupo alquilo-Ci-C4) .
Tal como presentemente utilizado, o termo "gel" refere-se a sistemas semi-sólidos que consiste em suspensões preparadas com partículas inorgânicas pequenas ou moléculas orgânicas grandes delimitadas e interpenetradas por um liquido. Onde a massa de gel consiste em flocos de pequenas partículas, o gel é classificado como um sistema de duas fases e é algumas vezes denominado de magma. Aluminum Hydroxide Gel and Bentonite Magma são exemplos de sistemas de duas fases. Os géis de fase única consistem em macro moléculas orgânicas uniformemente distribuídas através de um líquido de modo a que não se verifique qualquer limite aparente entre as macro moléculas dispersas e o liquido. Os exemplos de tais géis são Carboximetilcelulose Sódica e Tragacanto. Embora os géis sejam comummente aquosos, álcoois e óleos podem também ser utilizados como uma fase continua.
Tal como presentemente utilizado, o termo "pomada" refere-se a uma preparação semi-sólida para aplicação 19 externa de uma tal consistência que pode ser facilmente aplicada na pele por inunção. Estas preparações deve ter uma tal composição que possa amolecer e não necessariamente derreter quando aplicada ao corpo. Esta preparação serve como veiculo para aplicação tópica de substâncias medicinais e funciona igualmente como protectores e emolientes para a pele.
Em termos de utilização terapêutica, os sais dos ingredientes activos dos compostos da invenção serão fisiologicamente aceitáveis, isto é, serão sais derivados de uma base ou de um ácido fisiologicamente aceitáveis. No entanto, os sais de ácidos ou bases que não são fisiologicamente aceitáveis podem também ter a sua utilização, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto fisiologicamente aceitável. "Alquilo" é um hidrocarboneto-Ci-Ci8 que contém átomos de carbono normais, secundários ou terciários. Como exemplos, há que referir o metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH (013)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2 CH3), 2-metil-l-propilo (i-Bu, i-butilo, CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(013)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2 CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (- C(CH3)2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3- metil-l-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-l-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2 CH3), 2- hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo (-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C (CH3)2CH2CH2CH3), 3- metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo 20 (-CH(CH3)CH2CH(CH3) 2) r 3-metil-3-pentilo (- C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3) CH(CH3)2)/ 2,3-dimetil-2-butilo (-C (CH3)2CH (CH3)2)/ 3,3- dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3. "Alcenilo" é um hidrocarboneto-C2-Ci8 que contém átomos de carbono normais, secundários ou terciários com, pelo menos, um local de insaturação, isto é, uma ligação dupla carbono-carbono, sp2. Exemplos deste incluem, embora não se limitem a, etileno ou vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), ciclopentenilo (-C5H7), e 5-hexenilo (-CH2 CH2CH2CH2 CH=CH2) . "Alcinilo" é hidrocarboneto-C2~Ci8 que contém átomos de carbono normais, secundários ou terciários com, pelo menos, um local de insaturação, isto é, uma ligação tripla carbono-carbono, sp. Exemplos deste incluem, embora não se limitem a, acetileno (-C=CH) e propargilo (-CH2C^CH),
Tal como presentemente utilizado, o termo "Aba" refere-se a uma fracção divalente de ácido 2-aminobutanóico,
onde os pontos de ligação são designados por " *
Tal como presentemente utilizado, o termo "Ala" refere-se a uma fracção divalente de alanina, 21
onde os pontos de ligação são designados por " *
Tal como presentemente utilizado, o termo "Fe" refere-se a uma fracção divalente de alanina,
onde os pontos de ligaçao sao designados pelo " *
Tal como presentemente utilizado, o termo "Ala" refere-se a uma porção divalente de alanina,
O onde os pontos de ligação são designados por " * ".
Tal como presentemente utilizado, o termo "POC" refere-se à fracção divalente de carbonato de isopropilo de hidroximetilo,
O
onde o ponto de ligação é designado por " * ".
Os grupos substituintes Y1A e Y1B podem ser descritos utilizando-se a nomenclatura que incorpora as fracções de 22 aminoácido divalente acima mencionadas e as porções de alquilo, tal como indicado na Tabela 80-3.
Por exemplo, o composto da fórmula,
pode ser descrito utilizando-se a nomenclatura da Fórmula I, onde Y1A e Y1B são -N (Rx), onde Rx é R2, onde R2 é R4 substituído por R3d, onde R4 é etilo substituído por R3d e também onde R3d é -C(R3b)OW3, onde R3b é =0, onde W3 é W5, onde W5 é um carboxilo, onde R4 é propilo substituído por R3d, onde R3d é -C(R3b)OR4, onde R3b é =0, e onde R4 é etilo. Alternativamente, o referido composto pode ser descrito, como na Tabela 80-3, como Fórmula I, onde Y1A e Y1B são "Aba-Et", que descreve a fracção (onde " * " indica o ponto de ligação),
o o qual é "Aba" ligado a "Et" (etilo).
Por exemplo, o composto da fórmula 23 Η*Ν
Ο pode ser descrito utilizando-se a nomenclatura da Fórmula I, onde Y1A e Y1B são -N (Rx), onde Rx é R2, onde R2 é R4 substituído por R3d, onde R4 é etilo substituído por R3d, onde R3d é -C(R3b)OR4, onde R3b é =0, e onde R4 é n-propilo. Alternativamente, o referido composto pode ser descrito, como na Tabela 80-3, como Fórmula I, onde Y1A e Y1B são "Ala-nPr", que descreve a fracção (onde " * " indica o ponto de ligação),
que é "Ala" ligado a "nPr" (n-propilo). 0 termo "quiral" refere-se a moléculas que têm a característica da não sobreposição da imagem de parceiro em espelho, ao mesmo tempo que o termo "aquiral" se refere a moléculas que podem ser sobrepostas em parceiros simétricos. O termo "estereoisómeros" refere-se a compostos que possuem uma constituição química idêntica, mas que diferem no que se refere à disposição dos átomos ou grupos no espaço. 24 "Diaestereómero" refere-se a um estereoisómero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens de espelho uma da outra. Diaestereómeros têm características físicas diferentes, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, características espectrais, e reactividades. As misturas de diaestereómeros podem separar-se sob procedimentos analíticos de alta resolução tais como electroforese e cromatografia.
Os "enantiómeros" referem-se a dois estereoisómeros de um composto que são imagens de espelho não sobrepostas uma da outra. 0 termo "tratamento" ou "tratando", no âmbito a que o mesmo se refere, a uma doença ou condição, inclui a prevenção da ocorrência da doença ou condição, inibição da doença ou condição, eliminação da doença ou condição, e/ou alívio de um ou mais sintomas da doença ou condição. 0 termo "antiproliferativo" refere-se a actividades utilizadas para, ou que tendem a inibir o crescimento celular, tal como efeitos antiproliferativos sobre células tumorais, ou efeitos antiproliferativos sobre células viralmente infectadas. 0 termo "apoptose" refere-se a um dos principais tipos de morte celular programada. Como tal, é um processo suicida deliberado por uma célula indesejada num organismo multicelular. Ao contrário da necrose, que é uma forma de morte celular que resulta da lesão de tecido aguda, a apoptose é realizada num processo ordenado que geralmente confere vantagens durante um ciclo de vida dum organismo. A apoptose é um tipo de morte celular em que a célula emprega um mecanismo celular especializado para se matar a si própria; um mecanismo suicida da célula que permite que os metazoários controlom o número de células e eliminem 25 células que ameacem a sobrevivência do animal. A apoptose pode ocorrer, por exemplo, quando uma célula é danificada e consequentemente irreparável, ou infectada com um vírus. Os estímulos para a apoptose podem vir da própria célula, do seu tecido circundante ou de uma célula que é parte do sistema imune, a qual pode ser química, biológica ou física. 0 termo "apoptídico" refere-se ao processo de apoptose.
Definições estereoquímicas e convenções presentemente utilizadas seguem geralmente S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; e Eliel, E. e Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente activas, isto é, com capacidade de rodar o plano de luz polarizada no plano. Na descrição de um composto opticamente activo, os prefixos D e L ou R e S são utilizados para denotar a configuração absoluta da molécula à volta do(s) seu(s) centro(s) quiral. Os prefixos d e 1 ou ( + ) e (-) são utilizados para designar o sinal de rotação da luz polarizada no plano pelo composto, com (-) ou 1 significando que o composto é levógiro. Um composto pré-fixo com ( + ) ou d é dextrógiro. Para uma determinada estrutura química, esses estereoisómeros são idênticos excepto os que são imagens de espelho um do outro. Um estereoisómero específico pode também ser referido como um enantiómero, e uma mistura de tais isómeros é frequentemente denominada de mistura enantiomérica. Uma mistura de 50:50 de enantiómeros é referida como uma mistura racémica ou um racemato, que pode ocorrer onde não existe nenhuma estéreo-selecção ou estéreo-especificidade num processo ou reacção química. Os termos "mistura 26 racémica" e "racemato" referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovidas de actividade óptica.
Grupos de Protecção
No âmbito da presente invenção, os grupos de protecção incluem fracções de pró-fármaco e grupos de protecção químicos.
Os grupos de protecção encontram-se disponíveis e são comummente conhecidos e utilizados assim como são opcionalmente utilizados para prevenir reacções colaterais com o grupo protegido durante procedimentos sintéticos, isto é vias ou métodos para preparar os compostos da invenção. Em geral, a decisão de qual o grupo a proteger, o momento de tomar tal decisão, e a natureza do grupo de protecção química "PG" dependerá da química da reacção a ser protegida contra (por exemplo, condições acídicas, básicas, oxidativas, redutivas ou outras) e a direcção pretendida da síntese. Os grupos PG não necessitam ser, e geralmente não são, os mesmos se o composto for substituído com PG múltiplo. Em geral, PG será utilizado para proteger grupos funcionais, tais como grupos de carboxilo, hidroxilo, tio, ou amino para deste modo prevenir reacções colaterais ou para de outra maneira facilitar a eficácia sintética. A ordem de desprotecção para produzir grupos desprotegidos livres depende da direcção pretendida da síntese e das condições de reacção a serem encontradas, e pode ocorrer em qualquer ordem como determinado pelo técnico.
Podem ser protegidos vários grupos funcionais dos compostos da invenção. Por exemplo, grupos de protecção para grupos de -OH (se hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico, ou outras funções) incluem "grupos formadores de 27 éter ou éster". Grupos formadores de éter ou éster são capazes de funcionar como grupos de protecção química nos esquemas sintéticos aqui mencionados. No entanto, alguns grupos de protecção de tio e hidroxilo não são grupos formadores de éter nem de éster, como será entendido pelos especialistas na técnica, e são incluídos com amidos, tal como abaixo discutido.
Um número muito grande de grupos de protecção de hidroxilo e grupos formadores de amido e reacções de clivagem química correspondentes são descritos em
Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) ("Greene"). Ver também Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994), que é aqui incorporado por referência na sua totalidade. Em particular Capítulo 1, Protecting Groups: An OverView, páginas 1-20, Capítulo 2, Hydroxyl Protecting Groups, páginas 21-94, Capítulo 3, Diol Protecting Groups, páginas 95-117, Capítulo 4, Carboxyl Protecting Groups, páginas 118-154, Capítulo 5, Carbonyl Protecting Groups, páginas 155-184. Para grupos de protecção para ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico e outros grupos de protecção para ácidos, ver Greene como mencionado abaixo. Estes grupos incluem, a título de exemplo e não de limitação, ésteres, amidos, hidrazidos, e outros.
Grupos de protecção formadores de éter e éster
Grupos formadores de éster incluem: (1) grupos formadores de éster de fosfonato, tais como ésteres de fosfonamidato, ésteres de fosforotioato, ésteres de fosfonato, e fosfon-bis-amidatos; (2) grupos formadores de éster de carboxilo, e (3) grupos formadores de éster de enxofre, tais como sulfonato, sulfato, e sulfinato. 28
As fracções de fosfonato dos compostos da invenção podem ou não ser fracções do pró-fármaco, isto é, podem ou não ser susceptíveis de modificação ou clivagem hidrolitica ou enzimática. Certas fracções de fosfonato são estáveis sob a maior parte ou quase todas as condições metabólicas. Por exemplo, um dialquilfosfonato, onde os grupos de alquilo têm dois ou mais carbonos, podem ter estabilidade apreciável in vivo devido a uma baixa taxa de hidrólise.
Sais e Hidratos
As composições desta invenção compreendem opcionalmente sais dos compostos aqui presentes, especialmente sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que contêm, por exemplo, Na+, Li+, K+' Ca++ e Mg++. Estes sais podem incluir os sais derivados por combinação de catiões apropriados, tais como iões de metal alcalino terroso e álcali ou iões de amino quaternário e amónio com uma fracção de anião de ácido. Os sais monovalentes são os preferidos se um sal solúvel em água for desejado.
Sais de metal são tipicamente preparados por reacção de um composto desta invenção com um hidróxido de metal. Os exemplos de sais de metal que são preparados desta maneira são os sais que contêm Li + , Na+, e K+. Um sal de metal menos solúvel pode ser precipitado da solução de um sal mais solúvel por adição do composto de metal adequado.
Além disso, os sais podem ser formados pela adição de ácido de certos ácidos orgânicos e inorgânicos, por exemplo, HC1, HBr, H2SO4, ou ácidos sulfónicos orgânicos, a centros básicos, ou a grupos acidicos. Finalmente, deve entender-se que as composições aqui incluídas compreendem compostos da invenção na sua forma não ionizada, bem como 29 híbrida, e combinações com quantidades estequiométricas de água como em hidratos.
Os sais dos compostos parentais com um ou mais aminoácidos estão igualmente incluídos no âmbito desta invenção.. Quaisquer dos aminoácidos acima descritos são adequados, especialmente os aminoácidos de ocorrência natural encontrados como componentes de proteína, embora o aminoácido seja tipicamente um suporte de cadeia simples com um grupo básico ou acídico, por exemplo, lisina, arginina ou ácido glutâmico, ou um grupo neutro, tal como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina, ou leucina. Métodos de inibição de hpv
Outro aspecto da invenção refere-se aos compostos da invenção para utilização em métodos para inibir a actividade de HPV incluindo a fase de tratamento de uma amostra suspeita de conter HPV com um composto da invenção.
As composições da invenção actuam como inibidores de HPV, como intermediários de tais inibidores ou têm outras utilidades como abaixo descrito. A fase de tratamento da invenção compreende a adição da composição da invenção à amostra ou compreende a adição de um precursor da composição à amostra. A fase de adição compreende qualquer método de administração como acima descrito.
Se desejado, a actividade de hpv após aplicação da composição pode ser observada por qualquer método incluindo métodos directos e indirectos de detecção da actividade de HPV. Métodos quantitativos, qualitativos, e semiquantitativos de determinação da actividade de HPV são todos contemplados. Um dos métodos de avaliação descritos acima é tipicamente aplicado. No entanto, é também 30 aplicável qualquer outro método, tal como observação das propriedades fisiológicas de um organismo vivo.
Rastreio para Inibidores de HPV
Os compostos e composições da invenção são avaliados quanto à utilidade terapêutica por meio de avaliação do EC50, que é a concentração do composto que obtém 50% de inibição de crescimento celular. A relação de EC50 em células infectadas e não infectadas por HPV apresenta uma medida da selectividade do composto para as células infectadas pelo vírus. Os protocolos utilizados para obter essas medidas são apresentados nos Exemplos.
Formulações Farmacêuticas e Vias de Administração
Os compostos desta invenção são formulados com excipientes e veículos convencionais, que serão seleccionados de acordo com a prática usual. Os comprimidos conterão excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes e similares. As formulações aquosas são preparadas em forma estéril, e quando destinadas a libertação por administração excepto oral, serão geralmente isotónicas. Todas as formulações conterão opcionalmente excipientes, tais como aqueles mencionados no "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986). Os excipientes incluem ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes quelantes, tal como EDTA, hidratos de carbono, tais como dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico e outros. O pH das formulações varia de cerca de 3 a cerca de 11, sendo normalmente cerca de 7 a 10.
Um ou mais compostos da invenção (aqui referidos neste contexto como os ingredientes activos) são administrados por qualquer via apropriada à condição a ser tratada. As vias de administração adequadas incluem oral, rectal, 31 nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal e parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural), e similares. Será apreciado que a rotina preferida possa variar com a condição do recipiente. Uma vantagem dos compostos desta invenção é que estes encontram-se oralmente biodisponiveis e podem ser doseados oralmente.
Ao mesmo tempo que é possível para os ingredientes activos serem administrados sozinhos, pode ser preferível apresentá-los como formulações farmacêuticas. As formulações, ambas para uso veterinário e humano, da invenção compreendem pelo menos um ingrediente activo, como definido acima, juntamente com um ou mais veículos aceitáveis e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. Os portadore(s) devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuos ao receptor dos mesmos.
As formulações incluem as adequadas para as vias de administração anteriormente referidas. As formulações podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Técnicas e formulações são geralmente encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Estes métodos incluem a fase de associar o ingrediente activo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral as formulações são preparadas uniforme e intimamente associando o ingrediente activo a veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se necessário, modelam o produto. 32
As formulações da invenção adequadas para administração oral são preparadas como unidades discretas, tais como cápsulas ou comprimidos, sendo que cada um destes contém uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo; como um pó ou grânulos; como solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida oleosa em água ou uma emulsão líquida aquosa em óleo. 0 ingrediente activo pode também ser apresentado como um bólus, eletuário ou pasta.
Um comprimido é preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados por compressão, numa máquina adequada, do ingrediente activo em uma forma de fluxo livre, tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, agente tenso-activo ou agente de dispersão. Os comprimidos moldados podem ser preparados por moldagem, numa máquina adequada, de uma mistura do ingrediente activo em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou com ranhura e opcionalmente formulados a fim de facultar uma libertação lenta ou controlada do ingrediente activo do mesmo.
Para infecções oculares ou outros tecidos externos, por exemplo boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como uma pomada ou creme tópico contendo o(s) ingrediente(s) activo(s) numa quantidade de, por exemplo, 0, 075 a 20% peso/peso (incluindo ingrediente(s) activo (s) numa ordem entre 0,1% e 20% em incrementos de 0,1% peso/peso, tal como 0,6% peso/peso, 0,7% peso/peso, etc), preferivelmente 0,2 a 15% peso/peso e mais preferivelmente 0,5 a 10% peso/peso. Quando formulados em forma de pomada, 33 os ingredientes activos podem ser utilizados com uma base de pomada miscível em água ou parafina. Alternativamente, os ingredientes activos podem ser formulados em forma de creme com uma base de creme oleoso em água. Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30% peso/peso de um álcool poli hídrico, isto é um álcool que contém dois ou mais grupos de hidroxilo, tal como propileno glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e glicol de polietileno (incluindo PEG 400) e misturas dos mesmos. As formulações tópicas podem incluir desejavelmente um composto que intensifique a absorção ou penetração do ingrediente activo através da pele ou outras áreas afectadas. Exemplos de tais intensificadores de penetração dérmica incluem o sulfóxido de dimetila e análogos relacionados. A fase oleosa das emulsões desta invenção pode ser constituída por ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. Enquanto esta fase pode compreender simplesmente um emulsificante (também conhecido como um emulgente), pode também desejavelmente compreender uma mistura de, pelo menos, um emulsif icante com uma gordura ou um óleo ou com ambos, uma gordura e um óleo. Preferivelmente, um emulsificante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsificante lipofílico que actua como um estabilizador. É também preferido incluir ambos, um óleo e uma gordura. Juntos, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizadores(s) constituem a assim chamada cera emulsificante, e a cera juntamente com o óleo e gordura constituem a assim chamada base de pomada emulsificante que forma a fase oleosamente dispersa das formulações de creme.
Os emulgentes e estabilizadores de emulsão adequados para utilização na formulação da invenção incluem Tween® 34 60, Span® 80, álcool cetoestearílico, álcool benzílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerila e sulfato de laurilo de sódio. A escolha de óleos ou gorduras adequada para a formulação é baseada na obtenção das propriedades cosméticas desejadas. O creme deve preferivelmente ser um produto não gorduroso, não manchável e lavável com consistência adequada para evitar fugas nos tubos ou noutros recipientes. Cadeia linear ou ramificada, ésteres de alquilo mono- ou dibásico, tal como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de glicol de propileno de ácidos gordurosos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol CAP pode ser utilizada, sendo os três últimos ésteres os preferidos. Esses podem ser utilizados sozinhos ou em combinação, dependendo das propriedades requeridas. Alternativamente, lipídios de ponto de fusão elevado, tal como parafina macia branca e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais são empregados.
As formulações adequadas para administração tópica para o olho também incluem colírios em que o ingrediente activo é dissolvido ou suspenso num veículo adequado, especialmente num solvente aquoso para o ingrediente activo. O ingrediente activo está preferivelmente presente em tais formulações numa concentração de 0,5 a 20%, vantajosamente 0,5 a 10% particularmente cerca de 1,5% peso/peso.
As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem losangos compreendendo o ingrediente activo numa base aromatizada, usualmente sacarose e acácia ou 35 tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente activo numa base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e anti-sépticos bucais compreendendo o ingrediente activo num veiculo liquido adequado.
As formulações para administração rectal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada compreendendo, por exemplo manteiga de cacau ou um salicilato.
As formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, na ordem de 0,1 a 500 micrones (incluindo tamanhos de partícula, numa ordem entre 0,1 e 500 micrones em incrementos microns, tais como 0,5, 1, 30 micrones, 35 microns, etc.), que são administradas por inalação rápida através da passagem nasal ou por inalação através da boca a fim de alcançar os sacos alveolares. As formulações adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente activo. As formulações adequadas para administração por aerossol ou pó seco podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser libertadas com outros agentes terapêuticos, tais como compostos até agora utilizados no tratamento ou profilaxia de infecções por influenza A ou B como descrito abaixo.
As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como formulações de pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou spray, que, para além do ingrediente activo, contêm estes veículos que na técnica são conhecidos como apropriados para o efeito.
As formulações adequadas para administração parentérica incluem soluções de injecção estéril aquosa e não aquosa que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do 36 receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.
As formulações são apresentadas em recipientes de dose única ou múltiplas doses, por exemplo, frascos e ampolas seladas, e podem ser armazenadas numa condição seca por congelamento (liofilizadas) que requerem apenas a adição do veiculo liquido estéril, por exemplo água para injecção, imediatamente antes de utilização. Suspensões e soluções de injecção improvisadas são preparadas de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo previamente descrito. As formulações de dosagem única preferidas são aquelas que contêm uma dose diária ou subdose diária única, como acima mencionado, ou uma fracção apropriada da mesma, do ingrediente activo.
Deve entender-se que além dos ingredientes particularmente acima mencionados, as formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na técnica relacionados com o tipo de formulação em questão, por exemplo os agentes adequados para administração oral podem incluir agentes de aromatização. A invenção apresenta também composições veterinárias compreendendo pelo menos um ingrediente activo como acima definido juntamente com um veiculo veterinário.
Os veículos veterinários são materiais úteis para efeitos de administração da composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são de outro modo inertes ou aceitáveis na técnica veterinária e que são compatíveis com o ingrediente activo. Essas composições veterinárias podem ser administradas oralmente, parentéricamente ou por qualquer outra via desejada. 37
Os compostos da invenção são utilizados para fornecer formulações farmacêuticas de libertação controlada contendo como ingrediente activo um ou mais compostos da invenção ("formulações de libertação controlada") em que a libertação do ingrediente activo é controlada e regulada de modo a permitir uma dosagem de menor frequência ou para melhorar o perfil de toxicidade ou farmacocinético de um determinado ingrediente activo. A dose eficaz de ingrediente activo depende, pelo menos, da natureza da condição a ser tratada, toxicidade, em que medida o composto está a ser utilizado profilaticamente (doses menores) ou contra uma infecção por influenza activa, o método de libertação e a formulação farmacêutica, e será determinado pelo clinico utilizando estudos de escala de dose convencional. Pode estimar-se que esta formulação seja de cerca de 0,0001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia; tipicamente, de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia; mais tipicamente, de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia; mais tipicamente, de cerca de 0,05 a cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal por dia. Por exemplo, para inalação a dose candidata diária para um ser humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal irá variar entre 1 mg e 1000 mg, preferivelmente entre 5 mg e 500 mg, e pode tomar a forma de doses únicas ou múltiplas.
Os ingredientes activos da invenção são também utilizados em combinação com outros ingredientes activos. Tais combinações são seleccionadas com base na condição a ser tratada, reactividades cruzadas de ingredientes e fármaco-propriedades da combinação. Por exemplo, quando se tratam infecções virais do sistema respiratório, em particular infecção por influenza, as composições da 38 invenção são combinadas com antivirais (tais como amantidina, rimantadina e ribavirina), mucolíticos, expectorantes, broncodilatadores, antibióticos, antipiréticos, ou analgésicos. Ordinariamente, antibióticos, antipiréticos, e analgésicos são administrados juntamente com os compostos desta invenção.
Metabólitos dos Compostos da Invenção
Os produtos metabólicos in vivo dos compostos agui descritos podem resultar por exemplo da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e similares do composto administrado, primariamente devido ao processo enzimático. Estes produtos são tipicamente identificados por preparação de um composto marcado radioactivamente (por exemplo ou H^), da sua administração parentérica numa dose detectável (por exemplo maior do que cerca de 0,5 mg/kg) a um animal, tal como rato, ratinho, porquinho-da-india, macaco, ou ao ser humano, deixando tempo suficiente para que o metabolismo ocorra (tipicamente cerca de 30 segundos a 30 horas) e isolando os seus produtos de conversão a partir da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Esses produtos são facilmente isolados visto que são marcados (outros são isolados pelo uso de anticorpos capazes de ligar epítopos sobreviventes no metabólito). As estruturas metabólicas são determinadas de modo convencional, por exemplo por análise de MS ou RMN. Em geral, a análise de metabólitos é realizada da mesma forma que os estudos de metabolismo de fármaco convencionais bem conhecidos pelos especialistas na técnica. Os produtos de conversão, desde que encontrados in vivo, são úteis em ensaios diagnósticos para a dosagem terapêutica dos compostos da invenção mesmo que não possuam nenhuma actividade inibidora de neuraminidase deles próprios. 39
Utilizações Adicionais para os Compostos desta Invenção
Os compostos desta invenção, ou as substâncias biologicamente activas produzidas a partir destes compostos por hidrólise ou metabolismo in vivo, são utilizados como imunogénicos ou para conjugação para proteínas, onde servem como componentes de composições imunogénicas para preparar anticorpos capazes de se ligarem especificamente às proteínas, aos compostos ou aos seus produtos metabólicos que retêm epitopos imunologicamente reconhecidos (locais de ligação de anticorpo). As composições imunogénicas sao, portanto, úteis como intermediários na preparação de anticorpos para utilização em métodos de diagnóstico, de controlo de qualidade, ou outros, ou em ensaios para os compostos ou seus novos produtos metabólicos. Os compostos são úteis para o aumento dos anticorpos contra polipeptideos que não imunogénicos, em que os compostos funcionam como locais hapténicos que estimulam uma resposta imune, a qual interage com a proteína conjugada não modificada.
Os produtos de hidrólise de interesse incluem produtos da hidrólise dos grupos acídicos e básicos protegidos acima descritos. Como observado acima, os amidos acídicos ou básicos que compreendem polipeptideos imunogénicos, tais como albumina ou hemocianina de Megathura são geralmente úteis como imunogénicos. Os produtos metabólicos acima descritos podem reter um grau substancial de reactividade cruzada imunológica com os compostos da invenção. Desse modo, os anticorpos desta invenção serão capazes de se ligar aos compostos não protegidos da invenção sem se ligarem aos compostos protegidos; alternativamente os produtos metabólicos, serão capazes de se ligar aos compostos protegidos e/ou aos produtos metabólicos sem se 40 ligarem aos compostos protegidos da invenção, ou serão capazes de se ligar especificamente a qualquer um ou todos os três. Os anticorpos desejáveis não irão interaqir substancialmente com materiais de ocorrência natural. A interactividade substancial é a reactividade sob condições de ensaio específicas para analisados específicos suficientes para interferir com os resultados do ensaio.
Os imunogénicos desta invenção contêm o composto desta invenção apresentando o epítopo desejado em associação com uma substância imunogénica. Dentro do contexto da invenção, esta associação significa uma ligação covalente para formar um conjugado imunogénico (quando aplicável) ou uma mistura de materiais não covalentemente ligados, ou uma combinação dos acima indicados. As substâncias imunogénicas incluem adjuvantes, tais como adjuvante de Freund, proteínas imunogénicas, tal como polipeptídeos virais, bacterianos, de levedura, planta e animal, em particular hemocianina de Megathura, albumina de soro, tiroglobulina bovina ou inibidor de tripsina de soja, e polissacarídeos imunogénicos. Tipicamente, o composto que possui a estrutura do epítopo desejado é covalentemente conjugado a um polipeptídeo imunogénico ou polissacarídeo por meio da utilização de um agente de reticulação polifuncional (usualmente bifuncional). Os métodos para a produção de imunogénios de hapteno são, eles próprios, convencionais, e quaisquer dos métodos utilizados até agora, para conjugação de haptenos com polipeptídeos imunogénicos ou similares são adequadamente utilizados aqui também, tendo em consideração os grupos funcionais dos produtos hidrolíticos ou precursores que se encontram disponíveis para reticulação assim como a probabilidade de produção de anticorpos 41 específicos para o epítopo em questão como opostos à substância imunogénica.
Tipicamente o polipeptídeo é conjugado para um local no composto da invenção distante do epítopo a ser reconhecido.
Os conjugados são preparados num modelo convencional. Por exemplo, os agentes de reticulação N-hidroxissucinimida, anidreto succínico ou alqN=C=Nalq são úteis na preparação dos conjugados desta invenção. Os conjugados compreendem um composto da invenção ligado por uma ligação ou um grupo de ligação de 1-100, tipicamente, 1-25, mais tipicamente 1-10 átomos de carbono à substância imunogénica. Os conjugados são separados de materiais de partida e por produtos utilizando a cromatografia ou método similar, e em seguida são filtrados estéreis e colocados em frascos para armazenagem.
Os animais são tipicamente imunizados contra os derivados ou conjugados imunogénicos e contra anticorpos anti-soro ou monoclonais preparados em modelo convencional.
Os compostos desta invenção são úteis como ligantes ou espaçadores na preparação de matrizes de absorção de afinidade, enzimas imobilizadas para o controlo do processo, ou reagentes de imunoensaio. Os compostos presentemente incluídos contêm uma multiplicidade de grupos funcionais que são adequados como sítios para reticulação das substâncias desejadas. Por exemplo, é convencional ligar reagentes de afinidade tais como hormonas, peptídeos, anticorpos, fármacos, e similares a substratos insolúveis. Estes reagentes insolúveis são utilizados em modelos conhecidos para absorver parceiros de ligação para os reagentes de afinidade de preparações produzidas, amostras diagnósticas e outras misturas impuras. Similarmente, as enzimas imobilizadas são utilizadas para executar 42 conversões catalíticas com recuperação fácil da enzima. Os compostos bifuncionais são comummente utilizados para ligar analitos a grupos detectáveis na preparação de reagentes diagnósticos.
Os ensaios de rastreio utilizam preferivelmente células de determinados tecidos susceptíveis a infecção por HPV. Os ensaios conhecidos na técnica são adequados para determinar a biodisponibilidade in vivo incluindo ensaios de estabilidade de lúmen intestinal, permeação celular, estabilidade de fígado homogeneizado e ensaios de estabilidade de plasma. No entanto, mesmo se o éster, amido ou outros derivados protegidos não forem convertidos in vivo para os grupos de carboxilo livre, amino ou hidroxilo, a sua utilidade como intermediários químicos mantém-se. A utilidade para a presente invenção foi explicada por meio de ensaios anti-proliferação. Os ensaios antiproliferação avaliam o efeito de compostos sobre a proliferação de células cultivadas. As células são cultivadas durante 7 dias na presença de várias concentrações de compostos. Ao 7° dia, as células são coradas com tinta, e intensidade da coloração (proporcional ao número de célula) é avaliada por espectrofotómetro. Os dados são registados em função das concentrações de composto, ajustados à curva de resposta de dose sigmóide, da qual a concentração de composto que reduz a taxa de proliferação celular por 50% (50% de concentração eficaz ou EC50) é determinada. Os compostos activos em ensaios antiproliferação podem ser citostáticos (inibem a divisão celular) e/ou citocidas (mata células). Ao se realizarem os ensaios antiproliferação em células de cancro HPV positivas e células normais, identificamos compostos que inibem a 43 proliferação de células de cancro HPV positivas de modo mais eficaz do que células de tecidos humanos normais. Métodos Exemplificativos de Preparação dos Compostos da Invenção. A invenção refere igualmente métodos de preparação das composições da invenção. As composições são preparadas por quaisquer das técnicas aplicáveis de síntese orgânica. Muitas destas técnicas são bem conhecidas na técnica. No entanto, muitas das técnicas conhecidas são elaboradas em "Compendium of Organic Synthetic Methods" (John Wiley & Sons, New York), Vol. 1, Ian T. Harrison e Shuyen Harrison, 1971; Vol. 2, Ian T. Harrison e Shuyen Harrison, 1974; Vol. 3, Louis S. Hegedus e Leroy Wade, 1977; Vol. 4, Leroy G. Wade, jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; e Vol. 6, Michael B. Smith; bem como March, J., "Advanced Organic Chemistry, Terceira Edição", (John Wiley & Sons, New York, 1985), "Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency em Modern Organic Chemistry. Em 9 Volumes", Barry M. Trost, Editor-in-Chief (Pergamon Press, Nova Iorque, impressão em 1993) .
Abaixo indicado encontra-se um número de métodos exemplares para a preparação das composições da invenção. Estes métodos destinam-se a ilustrar a natureza destas preparações e não se destinam a limitar o âmbito dos métodos aplicáveis.
Geralmente, as condições de reacção, tais como temperatura, tempo de reacção, solventes, procedimentos de preparação, e similares, serão aquelas comuns na técnica para a reacção específica ser realizada. O material de referência citado, juntamente com o material presentemente citado, contém descrições detalhadas destas condições. Normalmente as temperaturas serão -100°C a 200°C, os 44 solventes serão apróticos ou próticos, e os tempos de reacção serão 10 segundos a 10 dias. A preparação consiste tipicamente em atenuar quaisquer reagentes não reagidos seguindo-se a divisão entre um sistema de camada orgânica/água (extracção) e a separação da camada que contém o produto.
As Reacções de redução e de oxidação são tipicamente realizadas em temperaturas próximas da temperatura ambiente (cerca de 20°C), embora no que se refere às reduções de hidreto de metal a temperatura seja frequentemente reduzida para 0°C a -100°C, e os solventes são tipicamente apróticos para reduções e podem ser próticos ou apróticos para oxidações. Os tempos de reacção são ajustados para se obterem conversões desejadas.
As reacções de condensação são tipicamente realizadas em temperaturas próximas da temperatura ambiente, embora sejam também comuns para temperaturas reduzidas de condensações cineticamente controladas não equilibradas (0°C a -100°C) . Os solventes podem ser próticos (comuns em reacções equilibradas) ou apróticos (comuns em reacções cineticamente controladas).
As técnicas sintéticas padrão, tais como remoção azeotrópica de subprodutos de reacção e utilização de condições de reacção anidrosa (por exemplo, ambientes de gás inerte) são comuns na técnica e serão utilizadas quando aplicáveis.
Os métodos exemplares de preparação dos compostos da invenção são apresentados nos esquemas abaixo. As descrições detalhadas dos métodos são encontradas na secção experimental abaixo, e são referenciadas aos esquemas específicos. 45
Esquemas
Esquema 1 /s^o^ci ^E£Qâà!!É^”to
0"%, AcCl, ZnCíí.EfoO W3 ...............§£...............................*“ ** à temperatura amfciente
AcO
OiFr
Hq MaOH^ , 6 h λ I'0lPr
ClN^Vt) / DIAO, PPhj .....-......-......... >-----..................... OMF, Ί5 °Cà tsnpmtsra ambknla
HjN N
Cf
LOiPr OiPr
CH3CN, 1QQ fVN>H \ o %&*
HN
TMSBf, CHaCN Ι.Χ)
HjN N
H
O
OH OH 46
Esquema 2
(1) SO€%íDMF (c3í.} $ Sulfoiano, 7S BG, 1 h ^ 11?t^wííW®õí1S*'
Temperatura ambiente durante a soite
7 TEA
Aldritial ?ω-2 / pPhg PifidmaseS^Ç 7
Aldritiolr ^„2 í PPh3 Piridina ; 6$ <*C
,.NH "QPfe ,OMs "0 HN'"^ 7 HCi / TEA JÒ3 i Aldritiol >^2 / PPhj Piridina , 60 L o ίβ ,:013ti *0 47Esquema 3 HCiH;tJ /TEAlPhQH AídrsíioS ^.2} Pindsna ,90¾
H;N H X HSN N OEt '0 !mw <X&* /TEA/PhOH AidníioP^/pjSftj Piridina ,90¾
MH ,ÓPf ’0 OPh
HCíiHeN' -QQ^iPr / TEA / PtiOH ^ Aldritioi TM^iPí% Piridina 90*C
HjM N
11 u
Oipt ÇPh
HCÍH
Atdrmd™-2/Pf% Piridina -90¾
afj-Xi ,M‘ ‘COjSu / TEA / PhOH
48
Esquema 4
,0(C:H?}kCH '0 QPh HCÍHjPf CO^CH^CM,
TEA/FhOH Aídritiol ™“2 í PPh* Piridina 'SQeq
HCIHjN COííCH^^H,
YEA/**QH
Aidntid w-2 í PPhj
Piridina 0Ph
O
S £. HSIHjN" / TEA / PftdH Aídritid T^2/J Pindina <^0^0
X
HgHsN^COaea i T:EA! PhOH Aídrstsoí Pírídsna
50 °C
r? Fí a j . H..JKH OPh
,OBu *0 OPh 49 Esquema 5 £
Aídritioi Píndina *«e”C
*3
,0{CH2;7ch3 o QPi
:Uf'T£A/PhOH
Afdntsol Ptòdsna ^/PWia,§SSÔ
i
HST í $%0M ~TTl Π i li I ΓΓΤ ~Γ I íIΓ ~^imhi>ιιhI >ι>ι>ι11>i>i>i>it,I 11 Mh!ιιί ijj^i Aidntio! m-2 / i Píridma
M ,ΟΒύ
50
Esquema 6
GQ^IÍÍ t TEA ftldrftio! TÍ*-2 / PPhj Píndsrsa HN'
HC.-HjN^CO^Pr^TEA Pírídsna HN' m
"V*
O / TEÃ Aieírind m~2/PPhi Ptridma >6δ ^
m *NH rv £HPf O GiPr
Ha.HiNACQgB« i TEA. Aídrítfo! rw-27 PPh5 Pirtdsna > ® °C
HW
8 4 51 Esquema 7
Aktrnol '^tma Pirídina * ^ ^ í Ν<:ϋ.Μ#Λςδ^ ÇH&C^s/TEA Sidntsd 1 PirSdsna . m *c 1 HÇiHjfí Atòitiol Ptrídins <8δ*0 £ HC%MϋΟβα. / TSA Aidníid '♦* Piridina 1 ’-2 / PPfc, SSiAC ’ UM' ^ ,5?
0 'pm H .ôfCHjJjG Hj OCíOHtisCHí
HM 4
r~uΑΛ·? m H
m a í.Γγ O OÇCiHajiyCHa HM -4:
HN' 1 ,OBu M iCgúm
M 52 Esquema 8 /\ HN'
,Ph KC! Bjfí COjgt / T KAÃiíSõí^i^r Piddms 1 ®
í HCi HaN ÇQ?Bu / TEA. Aldntio! r**-2 / S Piridma 60 ÔC
HW W* Η^|· N 33
*ravN ^Phij: 1 P"
ftJH ,obu Pít QBy
O ,Ph HC^WjN^COjfflu 11ΈΑ A!dritíQl™-2íPFh3 Pirídma ΗΝ""^ NO, xPh \ ,05 Bu 3* S^FV., /ph
OsEia 53Esquema 9 m 0 t
/ISA I-fcfeth^-i-pvnwltíSnoRí = I-Ãíetií-I-pirícíidxícrna eO«C*3l* Γ>n^y
0 ρ '*w"rV O^O" v0jpf '<KJ>yWr0
Esquema 10 i
HjN' y q
SS
/ TgA AJdriífoim-f ,* {sphj ’\-OH Piridina .#$*C OH
3?
k^kM
OBu 31
Sutf&íano $ h fefnptratwa fl»sfrkflíe íiwsnte a aoite
Η*Ν V
ÍS I mtígt!^ç^Pítim ítídrtHof^lfsw^ Plfld:r:à ·>*
,Οϋ*Γ 54
Cada dos produtos dos seguintes processos é opcionalmente separado, isolado, e/ou purificado antes da respectiva utilização em processos subsequentes.
Os termos "tratado", "tratando", "tratamento", e similares, quando utilizados no contexto de um processo quimico, protocolo, ou preparação significam contactar, misturar, reagir, permitir reagir, colocar em contato, e outros termos comuns na técnica para indicar que uma ou mais entidades químicas é tratada de modo a converter a mesma em uma ou mais outras entidades químicas. Isto significa que "tratar o composto um com o composto dois" é sinónimo de "deixar o composto um reagir com o composto dois", "contactar o composto um com o composto dois", "reagir o composto um com o composto dois", e outras expressões comuns na técnica de síntese orgânica para razoavelmente indicar que o composto um foi "tratado", "feito reagir", "deixado reagir", etc., com o composto dois.
No contexto de um processo químico, protocolo, ou preparação, "tratando" indica a maneira razoável e usual em que produtos químicos orgânicos são feitos reagir. Salvo indicação contrária, pretendem-se concentrações normais (0,01M a 10M, tipicamente 0,1M a 1M), temperaturas (-100°C a 250°C, tipicamente -78°C a 150°C, mais tipicamente -78°C a 100°C, ainda mais tipicamente 0°C a 100°C), vasos de reacção (tipicamente vidro, plástico, metal), solventes, pressões, atmosferas (tipicamente ar para reacções insensíveis a água e oxigénio ou azoto ou argónio para reacções sensíveis a água e oxigénio) etc. 0 conhecimento de reacções similares conhecidas na técnica de síntese orgânica é utilizado na selecção de condições e aparelhos para "tratamento" num determinado processo. Em particular, 55 um especialista na técnica de sintese orgânica selecciona condições e aparelhos razoavelmente preparados para o sucesso na realização das reacções químicas dos processos descritos com base no conhecimento da técnica.
As modificações de cada um dos esquemas acima indicados originam vários análogos dos materiais exemplares específicos produzidos acima. As citações acima mencionadas que descrevem os métodos adequados de sintese orgânica são aplicáveis a tais modificações.
Em cada um dos esquemas exemplares acima referidos, pode ser vantajoso separar os produtos de reacção um outro e/ou dos materiais de partida. Os produtos desejados de cada fase ou séries de fases são separados e/ou purificados (doravante separados) para se obter o grau desejado de homogeneidade pelas técnicas comuns na técnica. Tipicamente estas separações envolvem uma extracção de fases múltiplas, cristalização de um solvente ou mistura de solvente, destilação, sublimação, ou cromatografia. Cromatografia pode envolver qualquer número de métodos incluindo, por exemplo, exclusão por tamanho ou cromatografia de permuta iónica, cromatografia liquida de pressão elevada, média, ou baixa, escala pequena e cromatografia preparativa de camada fina ou grossa, bem como técnicas de camada fina de escala pequena e cromatografia instantânea.
Outra classe de métodos de separação envolve tratamento de uma mistura com um reagente seleccionado para se ligar a ou tornar de outro modo separável um produto desejado, material de partida não reagido, reacção por produto, ou similares. Estes reagentes incluem adsorventes ou absorventes, tais como carbono activado, peneiras moleculares, veiculo de permuta iónica, ou similares. Alternativamente, os reagentes podem ser ácidos no caso de 56 um material básico, bases no caso de um material acidico, reagentes de ligação, tais como anticorpos, proteínas de ligação, quelantes selectivos, tais como éteres coroa, reagentes de extracção iónica liquida/liquida (LIX), ou similares. A selecção de métodos apropriados de separação depende da natureza dos materiais envolvidos, por exemplo, ponto de ebulição, e peso molecular em destilação e sublimação, presença ou ausência de grupos funcionais polares em cromatografia, estabilidade de materiais em veículos acídicos e básicos em extracção de fases múltiplas, e similares. Um especialista na técnica aplicará técnicas com maior probabilidade para se obter a separação desejada. A invenção foi descrita em detalhes suficientes para permitir que um especialista na pudesse produzir e utilizar a matéria objecto das reivindicações seguintes.
Os seguintes exemplos são apresentados para exemplificar a presente invenção, e de modo algum podem ser construídos no sentido de limitar a presente invenção.
Exemplos
Gerais
Alguns exemplos foram realizados inúmeras vezes. Em exemplos repetidos, as condições de reacção, tais como tempo, temperatura, concentração e similares, e produções encontravam-se dentro dos trâmites experimentais normais. Em exemplos repetidos onde se registaram modificações significativas, estas foram observadas nos casos em que os resultados apresentavam uma variação significativa comparativamente aos descritos. Em exemplos onde diferentes materiais de partida foram utilizados, estes foram observados. Quando os exemplos repetidos se referem a um 57 análogo "correspondente" de um composto, tal como um "éster de etilo correspondente", isto pressupõe que um grupo de outro modo presente, tipicamente neste caso um éster de metilo, é considerado ser o mesmo grupo modificado tal como indicado.
Exemplos 1 a 35 referem-se aos Esquemas 1 a 9 acima.
Exemplo 1
Acetoxietiloximetilcloreto 1: Um balão de três gargalos de 5 L foi equipado com misturador mecânico, termómetro, funil adicional de 500 mL e purgado com argónio. Foi adicionado 1,3-Dioxalano (140 mL, 2,00 moles) em Et20 anidroso (800 mL) e 1,0 M de ZnCl2/Et20 (7,5 mL, 0,007 mol) . Foi adicionada uma solução de cloreto de acetilo (157 mL, 2,20 moles) em Et20 (200 mL) em gotas através de um funil adicional durante 20 minutos. Foi utilizado um banho de água fria para manter a temperatura entre 19 - 27 °C . Agitação continua sem arrefecimento externo durante 4 horas, auto aquecimento da reacção em 20 - 25 °C durante cerca de 1 hora. Uma solução incolor transparente mantida sob argónio durante a noite. Em repouso durante 3 dias formou uma solução laranja. Separar o Et20 em rotavap (aspirador de água) até não destilar mais em banho a 35°C. Foi obtida uma produção quantitativa do produto 318 g (redimento teórico 306 g) .
Exemplo 2
Fosfanato de di-isopropilo 2: Um frasco de três gargalos de 500 mL foi carregado com o clorometiléter 1 bruto (317 g, 2,00 moles). Foi adicionado triisopropilfosfito (494 mL) em gotas através de um funil adicional ao mesmo tempo que era aquecido num banho de óleo a 125 °C e agitado vigorosamente. Recolha de 2-cloropropano 58 destilado por meio um caminho curto terminava num recipiente arrefecido por gelo seco, manta de argónio, recolheu-se 140 g de destilado (157 g teóricas). Reacção de fosfito aclarou para amarelo, continuou a aquecer durante mais 2 horas em banho de óleo a 125 °C, e foi depois preparada para destilação a vácuo utilizando-se uma bomba a vácuo. Destilado um corte frontal amarelo (140 g, cabeça a 135°C, pé a 190°C), em seguida trocado para um recipiente limpo. A fracção principal foi recolhida a temperatura de cabeça de 178 - 187°C (principalmente 185 - 187°C) sob vácuo desconhecido e temperatura de banho de 222 - 228°C. 258 g do produto 2 foram fornecidas (47% de produção de 1, 3-dioxolano) .
Exemplo 3 Álcool 3: Uma solução de 2 (125 g, 0, 443 mol) em MeOH absoluto (440 mL) foi tratada com HC1 concentrado (11,2 mL, 0,112 mol) e aquecida até se obter refluxo durante 6 horas sob argónio. Separar MeOH em rotavap (aspirador de água) a 55°C deixando 115 g de um óleo claro que foi co-evaporado com tolueno (2 x 200 mL). O produto bruto foi seco em vácuo para se obter um óleo (102 g, 96%).
Exemplo 4
Fosfanato de di-isopropilo 4: Uma solução de trifenilfosfina (25,57 g, 97,5 mmoles) e álcool 3 (18 g, 75 mmoles) em DMF (120 mL) foi tratada com 6-cloropurina (12,72 g, 75 mmoles) e arrefecida para -15°C. Uma solução de azodicarboxilato de di-isopropilo (16,68 g, 82,5 mmoles) em DMF (50 mL) foi adicionada em gotas através de um funil adicional durante 80 minutos. A mistura da reacção foi mantida a -15°C durante 2 horas e em seguida aquecida para temperatura ambiente e agitada durante mais 2 horas. Uma mistura de reacção turva acabou por se tornar numa solução 59 amarela-brilhante. 0 solvente da reacção foi evaporado sob pressão reduzida, co-evaporado com tolueno (3 x), e seco sob vácuo durante a noite antes da purificação. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica-gel (5% de MeOH/CH2Cl2) para se obter o fosfanato de di-isopropilo (18,52 g, 63%) como um sólido branco: XH RMN (CDC13) δ 7,95 (s, 1H) , 4,70 (m, 2H) , 4,31 (m,
2H) , 3,93 (m, 2H) , 3,73 (m, 2H) , 1,29 (m, 12H) ; 31P RMN (CDCI3) δ 18,42.
Exemplo 5
Fosfanato de Diisopropilo 5: Uma mistura de 4 (11,00 g, 28,08 mmoles) e ciclopropilamina (4,86 g, 85,16 mmoles) em CH3CN (80 mL) foi colocada em uma bomba de reacção e aquecida a 100 °C durante 4 h. A mistura da reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi dividido ao meio 15% de MeOH/CH2Cl2 (3 x) e salmoura, seco com Na2S04, filtrado, e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (5% de MeOH/CH2Cl2) para se obter 5 (10,42 g, 90%) como uma espuma amarela-clara: RMN (CDC13) δ 7,59 (s, 1H), 5,83 (amplo, s, 1H), 4,88 (amplo, s, 2H), 4,70 (m, 2H) , 4,21 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,03 (amplo, s, 1H), 1,28 (m, 12H), 0,84 (m, 2H), 0,60 (m, 2H) ; 31P RMN (CDC13) δ 18,63.
Exemplo 6 cPrPMEDAP 6: Uma solução de 5 (11,00 g, 26,67 mmoles) em CH3CN anidroso (120 mL) foi tratada com bromotrimetilsilano (21,1 mL, 160,02 mmoles ). A reacção foi protegida da luz envolvendo o frasco com folha de alumínio. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram evaporados sob 60 pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em H20 (250 mL) e pH foi ajustado para 9 com hidróxido de amónio. A mistura da reacção foi concentrada e obteve-se um sólido amarelo. O sólido foi dissolvido em H20 (30 mL) e pH foi ajustado para 2 com 10% HC1. Um sólido fino foi recolhido e seco em vácuo para se obter 6 (7,88 g, 90%) como um sólido branco.
Exemplo 7
Cloridrato de Ácido Monofosfónico 7: Uma mistura de ácido 6 (3,00 g, 9,15 mmoles) e DMF (0,1 mL) em sulfolano (9,2 mL) foi aquecida a 70 °C. Foi adicionado tionilcloreto (1,66 mL, 22,76 mmoles) em gotas durante um período de 1 h. A temperatura foi aumentada para 90 °C e TMSOPh (1,74 mL, 9,61 mmoles) foi adicionado e agitado durante 1 h. A mistura da reacção foi arrefecida à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reacção foi adicionada em gotas a uma acetona gelada bem agitada (100 mL). O produto foi evaporado. O sólido foi filtrado sob Ar, lavado com acetona gelada (100 mL) , seco em vácuo para se obter o Cloridrato de Ácido Monofosfónico (3,70 g, 92%) como um sólido.
Exemplo 8
Monofosfonamidato 8: Uma mistura de ácido monofosfónico 7 (0,22 g, 0,50 mmol), Cloridrato de éster de metilo de L-alanina (0,14 g, 1,00 mmol), e trietilamina (0,21 mL, 1,50 mmol) em piridina (3 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma solução de aldritiol amarela-brilhante recentemente preparada (0,39 g, 1,75 mmol) e trifenilfosfina (0,46 g, 1,75 mmol) em piridina (2 mL) foi adicionada à mistura da reacção acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente e concentrada. O produto foi dividido ao meio EtOAc e NaHCCb saturado. A fase orgânica foi lavada com 61 salmoura, seca com Na2SC>4, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (7% de MeOH/CH2Cl2) para se obter o monofosfonamidato (97 mg, 39% e 1:1 da mistura diastereomérica) como uma espuma esbranquiçada.
Exemplo 9
Monofosfonamidato 9: Uma mistura de ácido monofosfómico 7 (0,88 g, 2,00 mmoles), cloridrato de éster de metilo de D-alanina (0,84 g, 6,00 mmoles), e trietilamina (0,84 mL, 6,00 mmoles) em piridina (8 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma solução de aldritiol amarela-brilhante recentemente preparada (1,56 g, 7,00 mmoles) e trifenilfosfina (1,84 g, 7,00 mmoles) em piridina (8 mL) foi adicionada à mistura da reacção acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. O produto foi dividido ao meio EtOAc e NaHCCh saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (7% de MeOH/CH2Cl2) para se obter o monofosfonamidato (0,40 g, 41% e 1:1 da mistura diastereomérica) como uma espuma branca.
Exemplo 10
Monofosfonamidato 10: Uma mistura de ácido monofosfónico7 (0,88 g, 2,00 mmoles), Cloridrato de éster de terc-butilo de L-alanina (1,31 g, 6,00 mmoles), e trietilamina (0,84 mL, 6,00 mmoles) em piridina (8 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma solução de aldritiol amarela-brilhante recentemente preparada (1,54 g, 7,00 mmoles) e trifenilfosfina (1,84 g, 7,00 mmoles) em piridina (8 mL) foi adicionada à mistura da reacção acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, arrefecida à 62 temperatura ambiente, e concentrada. 0 produto foi dividido ao meio EtOAc e NaHC03 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (7% de MeOH/CH2Cl2) para se obter o monofosfonamidato (0,38 g, 36% e 1:1 da mistura diastereomérica) como uma espuma laranja clara.
Exemplo 11
Monofosfonamidato 11: Uma mistura de ácido fosfónico 6 (0,10 g, 0,30 mmol), Cloridrato de éster de etilo de L-alanina (94 mg, 0,60 mmol), fenol (0,14 g, 1,52 mmol) e trietilamina (0,51 mL, 3,60 mmoles) em piridina (1,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma solução de aldritiol amarela-brilhante recentemente preparada (0,47 g, 2,13 mmoles) e trifenilfosfina (0,56 g, 2,13 mmoles) em piridina (1,0 mL) foi adicionada à mistura da reacção acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. O produto foi dividido ao meio EtOAc e NaHC03 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (7% de MeOH/CH2Cl2) para se obter o monofosfonamidato (74 mg, 4 8% e 1:1 da mistura diastereomérica) como uma espuma amarela-clara: RMN (CDCI3) δ 7,61 (d, J = 4,2 Hz, 1H) , 7,26 - 7,08 (m, 5H) , 4,23 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 4, 09 (m, 1H), 3,92 - 3, 85 (m, 4H) , 3,03 (amplo, s, 1H), 1,30 - 1,26 (m, 3H), 1,24 (m, 3H), 0,88 (m, 2H) , 0,63 (m, 2H) ; 31P RMN (CDCI3) δ 21, 94, 20, 68.
Exemplo 12
Monofosfonamidato 12: Uma mistura de ácido fosfónico6 (1,50 g, 4,56 mmoles), Cloridrato de éster de n-propilo de 63 L-alanina (1,59 g, 9,49 mmoles), fenol (2,25 g, 22,80 mmoles) e trietilamina (10,50 mL, 54,72 mmoles) em piridina (8,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma solução de aldritiol amarela-brilhante recentemente preparada (6,54 g, 31,92 mmoles) e trifenilfosfina (7,32 g, 31,92 mmoles) em piridina (8,0 mL) foi adicionada à mistura da reacção acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. O produto foi dividido ao meio EtOAc e NaHCCd saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (7% de MeOH/CH2Cl2) para se obter o monofosfonamidato (0,43 g, 18%, Composto E, 1:1 mistura diastereomérica) como uma espuma amarela-clara: 3Η RMN (CDCI3) δ 7,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,27 - 7,09 (m, 5H), 4,27 - 4,20 (m, 2H), 4,16 - 4,00 (m, 3H) , 3, 93 - 3,82 (m, 4H), 3,04 (amplo, s, 1H), 1,63 (m, 2H) , 1,30 (dd, 3H), 0,92 (m, 3H), 0,89 (m, 2H) , 0,63 (m, 2H) ; 31P RMN (CDC13) δ 21, 89, 20, 66.
Exemplo 13
Monofosfonamidato 13: Uma mistura de ácido fosfónico6 (0,10 g, 0,30 mmol), Cloridrato de éster de isopropilo de L-alanina (0,10 g, 0,60 mmol), fenol (0,14 g, 1,52 mmol) e trietilamina (0,51 mL, 3,60 mmoles) em piridina (1,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma solução de aldritiol amarela-brilhante recentemente preparada (0,47 g, 2,13 mmoles) e trifenilfosfina (0,56 g, 2,13 mmoles) em piridina (1,0 mL) foi adicionada à mistura da reacção acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. O produto foi dividido ao meio EtOAc e NaHC03 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, 64 filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (7% de MeOH/CH2Cl2) para se obter o monofosfonamidato (87 mg, 55% e 1:1 da mistura diastereomérica) como uma espuma amarela: XH RMN (CDC13) δ 7,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,26 -7,09 (m, 5H), 4,98 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,06 (m, 1H) , 3,91 - 3,83 (m, 4H) , 3,04 (amplo, s, 1H), 1,29 - 1,21 (m, 9H) , 0,89 (m, 2H) , 0,63 (m, 2H) ; 31P RMN (CDC13) δ 21,85, 20,68.
Exemplo 14
Monofosfonamidato 14: Uma mistura de ácido fosfónico6 (0,10 g, 0,30 mmol), Cloridrato de éster de n-butilo de L-alanina (0,11 g, 0,60 mmol), fenol (0,14 g, 1,52 mmol) e trietilamina (0,51 mL, 3,60 mmoles) em piridina (1,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma solução de aldritiol amarela-brilhante recentemente preparada (0,47 g, 2,13 mmoles) e trifenilfosfina (0,56 g, 2,13 mmoles) em piridina (1,0 mL) foi adicionada à mistura de reacção acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. 0 produto foi dividido ao meio EtOAc e NaHC03 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (7% de MeOH/CH2Cl2) para se obter o monofosfonamidato (80 mg, 50% e 1:1 da mistura diastereomérica) como uma espuma amarela-clara: 3H RMN (CDC13) δ 7,61 (d, J = 4,20 Hz, 1H), 7,27 - 7, 08 (m, 5H) ; 5,93 (amplo , s , 1H) , 4,97 (amplo, s, 2H) , 4,23 (m, 2H) , 4,10 - 4,08 (m, 3H) , 3,91 - 3,84 (m, 4H) , 3,03 (amplo, s, 1H), 1,58 (m, 2H) , 1,34 - 1,27 (m, 5H) , 0, 92 - 0,89 (m, 5H) , 0,63 (m, 2H) ; 31P RMN (CDC13) δ 21, 94, 20, 68. 65
Exemplo 15
Monofosfonamidato 15: Uma mistura de ácido fosfónicoô (0,10 g, 0,30 mmol), Cloridrato de éster de n-hexilo de L-alanina (0,13 g, 0,60 mmol), fenol (0,14 g, 1,52 mmol) e trietilamina (0,51 mL, 3,60 mmoles) em piridina (1,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma solução de aldritiol amarela-brilhante recentemente preparada (0,47 g, 2.13 mmoles) e trifenilfosfina (0,56 g, 2,13 mmoles) em piridina (1,0 mL) foi adicionada à mistura da reacção acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. O produto foi dividido ao meio EtOAc e NaHC03 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatograf ia na ISCO (2-propanol/CH2Cl2) para se obter o monofosfonamidato (0,10 g, 59% e 1:1 da mistura diastereomérica) como uma espuma amarela-clara: 1h RMN (CDCI3) δ 7,59 (d, J = 4,20 Hz, 1H), 7,26 - 7, 08 (m, 5H) , 4,22 (m, 2H) , 4,11 (m, 1H) , 4,06 (m, 2H) , 3,91 - 3,84 (m, 4H) , 3,01 (amplo, s, 1H) , 1,59 (m, 2H) , 1,31 - 1,27 (m, 9H) , 0,89 (m, 3H) , 0,86 (m, 2H) , 0,62 (m, 2H) ; 31P RMN (CDC13) δ 21, 94, 20,68.
Exemplo 16
Monofosfonamidato 16: Uma mistura de ácido fosfónico6 (0,10 g, 0,30 mmol), Cloridrato de éster de n-octanilo de L-alanina (0,15 g, 0,60 mmol), fenol (0,14 g, 1,52 mmol) e trietilamina (0,51 mL, 3,60 mmoles) em piridina (1,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma solução de aldritiol amarela-brilhante recentemente preparada (0,47 g, 2.13 mmoles) e trifenilfosfina (0,56 g, 2,13 mmoles) em piridina (1,0 mL) foi adicionada à mistura da reacção acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, 66 arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. 0 produto foi dividido ao meio EtOAc e NaHC03 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatograf ia na ISCO (2-propanol/CH2Cl2) para se obter o monofosfonamidato (0,13 g, 73% e 1:1 da mistura diastereomérica) como uma espuma amarela-clara: XH RMN (CDC13) δ 7,59 (d, J = 4,2 Hz, 1H) , 7,25 - 7,07 (m, 5H) , 4,22 (m, 2H) , 4,10 (m, 1H) , 4,07 (m, 2H) , 3,90 - 3,84 (m, 4H) , 3,02 (amplo, s, 1H), 1,59 (m, 2H) , 1,29 - 1,26 (m, 13H), 0,88 (m, 3H) , 0, 85 (m, 2H) , 0, 60 (m, 2H); 31P RMN (CDC13) δ 21, 96, 20,69.
Exemplo 17
Monofosfonamidato 17: Uma mistura de ácido fosfónico 6 (70 mg, 0,21 mmol), Cloridrato de éster de etilo de ácido L-2-aminobutirico (72 mg, 0,42 mmol), fenol (0,10 g, 1,05 mmol) e trietilamina (0,36 mL, 2,52 mmoles) em piridina (1,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma solução de aldritiol amarela-brilhante recentemente preparada (0,33 g, 1,47 mmol) e trifenilfosfina (0,39 g, 1,47 mmol) em piridina (1,0 mL) foi adicionada à mistura da reacção acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. O produto foi dividido ao meio EtOAc e NaHC03 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO,j, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (7% de MeOH/CH2C12) para se obter o monofosfonamidato (66 mg, 60% e 1:1 da mistura diastereomérica) como uma espuma amarela-clara: 1H RMN (CDC13) δ 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,26 - 7, 08 (m, 5H), 5,91 (amplo, s, 1H), 4,97 (amplo, s, 2H), 4,22 - 4,12 (m, 4H), 4,01 - 3,81 (m, 5H), 3,03 (amplo, 67 s, 1H) , 1,71 - 1,60 (m, 2H) , 1,24 (m, 3H) , 0,89 (m, 2H) , 0, 84 - 0, 76 (m, 3H) , 0,63 (m, 2H) ; 31P RMN (CDC13) δ 22,15, 20,93.
Exemplo 18
Monofosfonamidato 18: Uma mistura de ácido fosfónico6 (1,00 g, 3,05 mmoles), Cloridrato de éster de n-butilo de ácido L-2-aminobutírico (1,19 g, 6,09 mmoles), fenol (1,43 g, 15,23 mmoles) e trietilamina (5,10 mL, 36,60 mmoles) em piridina (5,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma solução de aldritiol amarela-brilhante recentemente preparada (4,70 g, 21,32 mmoles) e trifenilfosfina (5,59 g, 21,32 mmoles) em piridina (5,0 mL) foi adicionada à mistura da reacção acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. O produto foi dividido ao meio EtOAc e NaHC03 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (5% de MeOH/CH2Cl2) para se obter o monofosfonamidato (0,7 g, 42%, Composto G, 1:1 mistura diastereomérica) como uma espuma branca: XH RMN (CDC1 3) δ 7,60 (d, J = 6,60 Hz, 1H), 7,27 - 7, 04 (m, 5H) , 5, 89 (amplo, s, , 1H) , 4 ,94 (amplo, s, 2H) , 4,22 (m, 2H), 4 ,07 - 3,99 (m, 3H) , 3, 91 - 3,84 (m, 4H) , 3,03 (amplo, s, 1H) , 1,70 - 1 ,57 (m, 4H), 1,35 (m, 2H) , 0, 92 - 0,75 (m, 8H) , 0,63 (m, 2H) ; 31p RMN (CDC13) δ 22,21, 20,95.
Exemplo 19
Monofosfonamidato 19: Uma mistura de ácido fosfónico 6 (0,10 g, 0,30 mmol), Cloridrato de éster de n-octanilo de ácido L-2-aminobutírico (0,15 g, 0,60 mmol), fenol (0,14 g, 1,52 mmol) e trietilamina (0,51 mL, 3,60 mmoles) em piridina (1,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma 68 solução de aldritiol amarela-brilhante recentemente preparada (0,47 g, 2,13 mmoles) e trifenilfosfina (0,56 g, 2,13 mmoles) em piridina (1,0 mL) foi adicionada à mistura de reacção acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. O produto foi dividido ao meio EtOAc e NaHC03 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia na ISCO (2-propanol/CH2Cl2) para se obter o monofosfonamidato (0,12 g, 64% e 1:1 da mistura diastereomérica) como uma espuma amarela-clara: RMN (CDC13) δ 7,62 (d, J = 6, 60 Hz, 1H), 7,25 - 7, 08 (m, 5H), 4,24 - 4,21 (m 2H) , 4,09 - 4,04 (m, 2H) , 4,00 (m, 1H) , 3 ,91 - 3,83 (m, 4H), 3,01 (amplo, s, 1H) , 1, 70 - 1, 58 (m, 4H), 1,27 (m, 10H), 0, 89 - 0,76 (m, 8H) , 0, 62 (m, 2H) ; 31P RMN (CDCI3) δ 22,22, 20,92. Exemplo 20 Monofosfonamidato 20: Uma mistura de ácido fosfónico 6 (1,5 g, 4,57 mmoles), Cloridrato de éster de etilo de L- fenilalanina (2,10 g, 9,14 mmoles), fenol (2, 15 g, 22,85 mmoles) e trietilamina (7,64 mL, 54,84 mmoles) em piridina (8,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma solução de aldritiol amarela-brilhante recentemente preparada (7,05 g, 31,99 mmoles) e trifenilfosfina (8,39 g, 31,99 mmoles) em piridina (7,0 mL) foi adicionada à mistura da reacção acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. O produto foi dividido ao meio EtOAc e NaHC03 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (5% de MeOH/CH2Cl2) para se obter um sólido amarelo-claro 69 1,32 g contendo aproximadamente 10% de impureza. O sólido amarelo (1,32 g, 2,28 mmoles) foi dissolvido em iPrOH (10 mL) e transferido a um iPrOH quente (30 mL) solução de ácido fumárico (0,27 g, 2,28 mmoles) e agitado a 80 °C por 30 min. A mistura de reacção foi gradualmente arrefecida à temperatura ambiente e o sal de fumarato foi recolhido a 0 °C. O sal de fumarato resultante foi neutralizado pela divisão de NaHCCb (2 x) e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, H20, seca com Na2S04, filtrado, e concentrado. O produto foi seco sob vácuo para se obter o monofosfonamidato (0,70 g, 26%, Composto A, 1:1 mistura diastereomérica) como uma espuma branca: RMN (CDCI3) δ 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,27 - 6, 98 (m, 10H) , 4,35 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,84 - 3,61 (m, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,02 (amplo, s, 1H), 2, 95 - 2, 87 (m, 2H) , 1,17 (m, 3H) , 0,87 (m, 2H) , 0,61 (m, 2H) ; 31P RMN (CDC13) δ 21,88, 21,07.
Exemplo 21
Monofosfonamidato 21: Uma mistura de ácido fosfónico 6 (70 mg, 0,21 mmol), Cloridrato de éster de n-butilo de L-fenilalanina (0,11 g, 0,42 mmol), fenol (0,10 g, 1,05 mmol) e trietilamina (0,36 mL, 2,52 mmoles) em piridina (1,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma solução de aldritiol amarela-brilhante recentemente preparada (0,33 g, 1,47 mmol) e trifenilfosfina (0,39 g, 1,47 mmol) em piridina (1,0 mL) foi adicionada à mistura da reacção acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. O produto foi dividido ao meio EtOAc e NaHC03 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel 70 (7% de MeOH/CH2Cl2) para se obter o monofosfonamidato (30 mg, 2 3% e 1:1 da mistura diastereomérica) como uma espuma amarela-clara: ΧΗ RMN (CDC13) δ 7,55 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7.25 - 6, 98 (m, 10H), 4,36 (m, 1H) , 4,17 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,83 - 3, 35 (m, 4H), 3,02 (amplo, s, 1H) , 2,94 - 2,86 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 0,90 (m, 3H) , 0,88 (m, 2H) , 0,62 (m, 2H) ; 31P RMN (CDC13) δ 21, 85, 21, 05.
Exemplo 22
Monofosfonamidato 22: Uma mistura de ácido fosfónico 6 (70 mg, 0,21 mmol), Cloridrato de éster de isobutilo de L-fenilalanina (0,11 g, 0,42 mmol), fenol (0,10 g, 1,05 mmol) e trietilamina (0,36 mL, 2,52 mmoles) em piridina (1,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma solução de aldritiol amarela-brilhante recentemente preparada (0,33 g, 1,47 mmol) e trifenilfosfina (0,39 g, 1,47 mmol) em piridina (1,0 mL) foi adicionada à mistura da reacção acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. O produto foi dividido ao meio EtOAc e NaHC03 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (7% de MeOH/CH2Cl2) para se obter o monofosfonamidato (65 mg, 5 0% e 1:1 da mistura diastereomérica) como uma espuma amarela-clara: XH RMN (CDC13) δ 7,56 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7.26 - 6, 98 (m, 10H) , 4,40 (m, 1H) , 4,17 (m, 2H), 3,82 (m, 2H) , 3,75 - 3, 62 (m, 3H) , 3,35 (m, 1H) , 3,04 (amplo, s, 1H) , 2,96 - 2, 87 (m, 2H) , 1,83 (m, 1H) , 0,90 (m, 2H) , 0,86 (m, 6H), 0,63 (m, 2H) ; 31P RMN (CDC13) δ 21,82, 21,03.
Exemplo 23
Bisfosfonamidato 23: Uma mistura de ácido fosfónico6 (0,10 g, 0,30 mmol), Cloridrato de éster de etilo de L- 71 alanina (0,28 g, 1,80 mmol), e trietilamina (0,51 mL, 3,60 inmoles) em piridina (1,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma solução de aldritiol amarela-brilhante recentemente preparada (0,47 g, 2,10 mmoles) e trifenilfosfina (0,56 g, 2,10 mmoles) em piridina (1,0 mL) foi adicionada à mistura da reacção acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. O produto foi dividido ao meio EtOAc e NaHC03 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (10% de MeOH/CH2Cl2) para se obter o bisfosfonamidato (80 mg, 50%, ) como uma espuma amarela-clara: RMN (CDC13) δ 7,63 (s, 1H), 5,88 (amplo, s, 1H) , 4,96 (amplo, s, 2H) , 4,24 - 4,16 (m, 6H), 4,00 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,01 (amplo, s, 1H) , 1,36 (m, 6H) , 1,26 (m, 6H), 0,86 (m, 2H), 0,61 (m, 2H) ; 31P RMN (CDC13) δ 20, 63.
Exemplo 24
Bisfosfonamidato 24: Uma mistura de ácido fosfónico6 (1,00 g, 3,05 mmoles), Cloridrato de éster de n-propilo de L-alanina (3,06 g, 18,30 mmoles), e trietilamina (5,10 mL, 36, 50 mmoles) em piridina (5,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma solução de aldritiol amarela-brilhante recentemente preparada (4,70 g, 21,32 mmoles) e trifenilfosfina (5,59 g, 21,32 mmoles) em piridina (5,0 mL) foi adicionada à mistura da reacção acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. O produto foi dividido ao meio EtOAc e NaHC03 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por 72 cromatografia de coluna de sílica-gel (10% de MeOH/CH2Cl2) para se obter o bisfosfonamidato (1,13 g, 71%, Composto F) como uma espuma amarela-clara: ^ RMN (CDC13) δ 7, 65 (s, 1H) , 5,92 (amplo , s, 1H), 5,03 (amplo, S, 2H), 4, 24 (m, 2H) , 4,10 - 4,02 (m, 6H) , 3,87 (m, 2H), 3,73 (m, 2H) t 3,03 (amplo, s, 1H) , 1,65 (m, 4H) , 1,37 (m, 6H), 0,93 (m, 6H), 0,88 (m, 2H) , 0,63 (m, 2H) ; 31P RMN (CDC13) δ 20,61.
Exemplo 25
Bisfosfonamidato 25: Uma mistura de ácido fosfónico6 (0,60 g, 1,83 mmol), Cloridrato de éster de isopropilo de L-alanina (1,84 g, 10,98 mmoles), e trietilamina (3,06 mL, 21,96 mmoles) em piridina (3,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma solução de aldritiol amarela-brilhante recentemente preparada (2,82 g, 12,80 mmoles) e trifenilfosfina (3,36 g, 12,80 mmoles) em piridina (3,0 mL) foi adicionada à mistura de reacção acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. 0 produto foi dividido ao meio EtOAc e NaHC03 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SC>4, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (10% de MeOH/CH2Cl2) para se obter o bisfosfonamidato (0,53 g, 52%, Composto B) como uma espuma amarela-clara: *Η RMN (CDC13) δ 7,65 (s, 1H) , 5,00 (m, 2H) , 4,24 (m, 2H) , 3,97 (m, 2H), 3,87 (m, 2H) , 3,71 (m, 2H), 3,01 (amplo, s, 1H), 1,34 (m, 6H), 1,23 (m, 12H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H) ; 31P RMN (CDC13) δ 20,59.
Exemplo 26
Bisfosfonamidato 26: Uma mistura de ácido fosfónico6 (0,10 g, 0,30 mmol), Cloridrato de éster de n-butilo de L-alanina (0,33 g, 1,82 mmol), e trietilamina (0,51 mL, 3,60 73 mmoles) em piridina (1,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma solução de aldritiol amarela-brilhante recentemente preparada (0,47 g, 2,10 mmoles) e trifenilfosfina (0,56 g, 2,10 mmoles) em piridina (1,0 mL) foi adicionada à mistura de reacção acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. O produto foi dividido ao meio EtOAc e NaHC03 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (10% de MeOH/CH2Cl2) para se obter o bisfosfonamidato (97 mg, 55%) como uma espuma amarela-clara: XH RMN (CDC13) δ 7,63 (s, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,09 (m, 4H) , 4,01 (m, 2H) , 3,86 (m, 2H) , 3,72 (m, 2H) , 3,01 (amplo, s, 1H) , 1,61 (m, 4H) , 1,37 (m, 10H) , 0,93 (m, 6H), 0,88 (m, 2H) , 0,61 (m, 2H) ; 31P RMN (CDC13) δ 20,59.
Exemplo 27
Bisfosfonamidato 27: Uma mistura de ácido fosfónicoô (0,10 g, 0,30 mmol), Cloridrato de éster de n-hexilo de L-alanina (0,38 g, 1,80 mmol), e trietilamina (0,51 mL, 3,60 mmoles) em piridina (1,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma solução de aldritiol amarela-brilhante recentemente preparada (0,47 g, 2,10 mmoles) e trifenilfosfina (0,56 g, 2,10 mmoles) em piridina (1,0 mL) foi adicionada à mistura de reacção acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. O produto foi dividido ao meio EtOAc e NaHC03 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatograf ia na ISCO (2-propanol/CH2Cl2) para se obter o 74 bisfosfonamidato (0,13 g, 65%) como uma espuma amarela-clara: XH RMN (CDC13) δ 7,62 (s, 1H) , 4,23 (m, 2H) , 4,09 (m, 4H), 4,01 (m, 2H) , 3,86 (m, 2H) , 3,72 (m, 2H) , 2,99 (amplo, s, 1H), 1,61 (m, 4H), 1, 36 - 1,29 (m, 18H), 0,88 (m, 6H), 0,84 (m, 2H) , 0,60 (m, 2H) ; 31P RMN (CDC13) δ 20,61.
Exemplo 28
Bisfosfonamidato 28: Uma mistura de ácido fosfónico6 (0,10 g, 0,30 mmol), Cloridrato de éster de n-octanilo de L-alanina (0,43 g, 1,80 mmol), e trietilamina (0,51 mL, 3,60 mmoles) em piridina (1,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma solução de aldritiol amarela-brilhante recentemente preparada (0,47 g, 2,10 mmoles) e trifenilfosfina (0,56 g, 2,10 mmoles) em piridina (1,0 mL) foi adicionada à mistura de reacção acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. O produto foi dividido ao meio
EtOAc e NaHC03 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com N32SO4 r filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia na ISCO (2-propanol/CH2Cl2) para se obter o bisfosfonamidato (0,13 g, 61%) como uma espuma amarela-clara: 1H RMN (CDCI3) δ 7,61 (s, 1H) , 4,21 (m, 2H) , 4,07 -4,00 (m, 6H) , 3, 84 - 3, 70 (m, 4H), 2,98 (amplo, s, 1H) , 1,60 (m, 4H) , 1,34 (m, 6H), 1,27 (m, 20H) , 0,87 (m, 6H), 0,83 (m, 2H) , 0,58 (m, 2H) ; 31P RMN (CDC13) δ 20, 63.
Exemplo 29
Bisfosfonamidato 29: Uma mistura de ácido fosfónico6 (0,70 g, 2,13 mmoles), Cloridrato de éster de etilo de ácido L-2-aminobutírico (2,15 g, 12,80 mmoles), e trietilamina (3,57 mL, 25,56 mmoles) em piridina (3,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma solução de 75 aldritiol amarela-brilhante recentemente preparada (3,29 g, 14.91 mmoles) e trifenilfosfina (3,92 g, 14,91 mmoles) em piridina (3,0 mL) foi adicionada à mistura da reacção acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. O produto foi dividido ao meio EtOAc e NaHC03 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (10% de MeOH/CH2Cl2) para se obter o bisfosfonamidato (0,71 g, 60%, Composto D) como uma espuma amarela-clara: ΧΗ RMN (CDC13) δ 7,64 (s, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,16 (m, 4H), 3,89 - 3,87 (m, 4H) , 3,72 (d, J = 9, 0 Hz, 2H), 3,01 (amplo, s, 1H), 1,78 - 1,64 (m, 4H), 1,26 (m, 6H), 0,91 (m, 6H), 0,87 (m, 2H) , 0,61 (m, 2H) ; 31P RMN (CDC13) δ 21,23.
Exemplo 30
Bisfosfonamidato 30: Uma mistura de ácido fosfónico6 (0,70 g, 21,32 mmoles), Cloridrato de éster de n-butilo de ácido L-2-aminobutírico (2,50 g, 12,80 mmoles), e trietilamina (3,57 mL, 25,56 mmoles) em piridina (3,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma solução de aldritiol amarela-brilhante recentemente preparada (3,29 g, 14.91 mmoles) e trifenilfosfina (3,92 g, 14,91 mmoles) em piridina (3,0 mL) foi adicionada à mistura da reacção
acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. O produto foi dividido ao meio EtOAc e NaHC03 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (10% de MeOH/CH2Cl2) para se obter 0 bisfosfonamidato (0,40 g, 31%, Composto C) como uma espuma amarela-clara: RMN 76 (CDCls) δ 7,64 (s, 1H) , 4,24 (m, 2H) , 4,11 (m, 4H) , 3,91 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,71 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 3,03 (amplo, s, 1H), 1,79 - 1,64 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,37 (m, 4H) , 0,94 (m, 6H) , 0,90 (m, 6H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H) ; 31P RMN (CDC13) δ 21,25.
Exemplo 31
Bisfosfonamidato 31: Uma mistura de ácido fosfónico6 (0,10 g, 0,30 mmol), Cloridrato de éster de n-octanilo de ácido L-2-aminobutírico (0,33 g, 1,82 mmol), e trietilamina (0,51 mL, 3,60 mmoles) em piridina (1,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma solução de aldritiol amarela-brilhante recentemente preparada (0,47 g, 2,10 mmoles) e trifenilfosfina (0,56 g, 2,10 mmoles) em piridina (1,0 mL) foi adicionada à mistura da reacção acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. O produto foi dividido ao meio EtOAc e NaHCCh saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia na ISCO (2-propanol/CH2Cl2) para se obter o bisfosfonamidato (0,12 g, 55%) como uma espuma amarela-clara: XH RMN (CDCI3) δ 7,64 (s, 1H) , 4,24 (m, 2H) , 4,13 -
4,05 (m, 4H) , 3,91 (m, 2H), 3,87 - 3,72 (m, 4H) , 3,01 (amplo, : 3, 1H) , 1, 78 - 1, 65 (m, 4H) , 1,61 - 1,29 (m, 24H), 0,91 (m, 6H) , 0,89 (m, 6H) , 0,86 (m, 2H), 0, 62 (m, 2H) ; 31P RMN (CDCI3) δ 21,20.
Exemplo 32
Bisfosfonamidato 32: Uma mistura de ácido fosfónico6 (0,60 g, 1,82 mmol), Cloridrato de éster de etilo de L-fenilalanina (2,51 g, 10,96 mmoles), e trietilamina (3,06 mL, 21,84 mmoles) em piridina (3,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma solução de aldritiol amarela-brilhante 77 recentemente preparada (2,82 g, 12,74 mmoles) e trifenilfosfina (3,36 g, 12,74 mmoles) em piridina (3,0 mL) foi adicionada à mistura da reacção acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. O produto foi dividido ao meio EtOAc e NaHC03 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia na ISCO (2-propanol/CH2Cl2) para se obter o bisfosfonamidato (0,53 g, 43%) como uma espuma amarela- clara : RMN (CDC13 ) δ 7,48 (s, 1H), 7,22 - 7,06 (m, 10H), 4,20 (m, 1H), 4,12 (m, 4H) , 4,09 (m 2H) , 4,04 (m, 1H) , 3, 63 (m, 2H), 3, 33 - 3,21 (m, 2H), 3,04 - 2,78 (m, 5H) , 1,20 (m, 6H), 0, 83 (m, 2H), 0,58 (m, 2H); 31P RMN (CDC13) δ 20,38.
Exemplo 33
Bisfosfonamidato 33: Uma mistura de ácido fosfónico6 (70 mg, 0,21 mmol), Cloridrato de éster de n-butilo de L-fenilalanina (0,33 g, 1,26 mmol), e trietilamina (0,36 mL, 2,52 mmoles) em piridina (1,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma solução de aldritiol amarela-brilhante recentemente preparada (0,33 g, 1,47 mmol) e trifenilfosfina (0,39 g, 1,47 mmol) em piridina (1,0 mL) foi adicionada à mistura da reacção acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. O produto foi dividido ao meio EtOAc e NaHC03 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (10% de MeOH/CH2Cl2) para se obter o bisfosfonamidato (0,11 g, 70%) como uma espuma amarela-clara: 1H RMN (CDC13) δ 7,51 (s, 1H), 7,23 - 78 7.06 (m, 10H) , 4,23 (m, 1H) , 4,11 - 4,05 (m, 7H) , 3,65 (m, 2H) , 3,35 - 3, 23 (m, 2H) , 3,01 (m, 1H), 3, 04 - 2, 78 (m, 4H) , 1,57 (m, 4H) , 1,33 (m, 4H), 0,92 (m, 6H), 0,86 (m, 2H) , 0,61 (m, 2H) ; 31P RMN (CDC13) δ 20, 35.
Exemplo 34
Bisfosfonamidato 34: Uma mistura de ácido fosfónico6 (70 mg, 0.21 mmol), Cloridrato de éster de isobutilo de L-fenilalanina (0,33 g, 1,26 mmol), e trietilamina (0,36 mL, 2,52 mmoles) em piridina (1,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 min. Uma solução de aldritiol amarela-brilhante recentemente preparada (0,33 g, 1,47 mmol) e trifenilfosfina (0,39 g, 1,47 mmol) em piridina (1,0 mL) foi adicionada à mistura da reacção acima. A reacção foi agitada a 60 °C durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. O produto foi dividido ao meio EtOAc e NaHC03 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (10% de MeOH/CH2Cl2) para se obter o bisfosfonamidato (78 mg, 50%) como uma espuma amarela-clara: RMN (CDC13) δ 7,52 (s, 1H), 7,24 - 7.07 (m, 10H), 4,26 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,01 (m, 1H) , 3.85 (m, 4H), 3,66 (m, 2H), 3, 35 - 3,25 (m, 2H) , 3,07 - 2.85 (m, 3H), 2, 97 - 2,79 (m, 2H) , 1,89 (m, 2H) , 0,90 (m, 12H), 0,89 (m, 2H), 0,62 (m, 2H) ; 31P RMN (CDC13) δ 20,31.
Exemplo 35
BisPOC de cPrPMEDAP 35: Uma mistura de ácido fosfónico 6 (0,20 g, 0,61 mmol) e trietilamina (0,42 mL, 3,01 mmoles) em l-metil-2-pirrolidinona (2,0 mL) foi aquecida a 60 °C durante 30 min. POCC1 (0,45 g, 2,92 mmoles) foi adicionado. A mistura de reacção foi agitada a 60 °C durante 3 h, arrefecida à temperatura ambiente, e concentrada. O produto 79 foi dividido ao meio EtOAc e NaHCC>3 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatograf ia na ISCO (2- propanol/CH2Cl2) para se obter o bisPOC de cPrPMEDAP (0,13 g, 39%) como um sólido: XH RMN (CDC13) δ 7,58 (s, 1H) , 5,66 (m, 4H), 4,92 (m, 2H) , 4,22 (m, 2H) , 3, 90 - 3,88 (m, 4H) , 3,01 (amplo, s, 1H), 1,81 (m, 12H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H) ; 31P RMN (CDC13) b 20, 93.
Exemplos 36 a 38 referentes ao esquema 10.
Exemplo 36
Este exemplo explica ensaios utilizados para demonstrar a actividade de antiproliferação. Tipos de células utilizados para ensaios anti-proliferação
As linhas celulares cancerígenas humanas utilizadas em ensaios antiproliferação incluíram seis linhas celulares de carcinoma cervical com três tipos de HPV (HPV-16, HPV-18, HPV-39), uma linha celular de carcinoma cervical de HPV negativo, e dois carcinomas tipo ceratinócito de língua. As células humanas normais testadas incluíram ceratinócitos de pele, ceratinócitos cervicais, e fibroblastos de pulmão. Os ceratinócitos de pele e ceratinócitos cervicais foram obtidos de Cambrex (East Rutherford, NJ) e todas as outras células foram obtidas de American Type Culture Collection (Manassas, VA).
Tabela 79-1 sumariza características de cada tipo celular e condições de cultura.
Procedimento de ensaio antiproliferação 1. Cultura celular 80
As células foram separadas em frascos de cultura utilizando tripsina, medidas e colocadas em placas para cultura de células de 96 poços (250 - 1000 células por poço, dependendo do tipo celular). No dia seguinte (definido como o dia 0), após as células se ligarem à base das placas, foram adicionadas, em duplicado, diluições em séries de 5 vezes dos compostos . Não foi adicionado nenhum composto e 10 μΜ colquicina (inibidor de divisão celular) às cavidades de controlo, que representariam 100% de proliferação e 0% de proliferação, respectivamente.
2. A coloração de células com Sulforodamina B
Sete dias após a adição de compostos, as placas de cultura foram tratadas com 10% de ácido tricloroacético a 4°C durante 1 hora, e posteriormente lavadas com água. Este procedimento permite que as proteínas derivadas da célula se liguem à superfície de base das placas. As proteínas foram coloridas com 0,4% de Sulforodamina B em 1% de ácido acético durante 10 minutos, seguindo-se uma lavagem exaustiva com 1% de ácido acético. A tinta que permaneceu ligada à base das placas foi dissolvida em 10 mM de base Trizma, o que deu lugar a uma cor púrpura que foi quantificada ao se medir a absorção a 510 nm de comprimento de onda utilizando-se um espectrofotómetro. 3. Análise de Dados
Dos dados experimentais, a curva de resposta de dose sigmoidal foi gerada e calculou-se 50% de concentração eficaz (EC50) utilizando-se GraphPad Prism versão 4.01 para Windows (GraphPad Software, San Diego Califórnia USA).
Tabela 36-1. Tipos de célula utilizados em ensaios antiproliferação 81
Nome Estado do HPV Origem Meio de Cultura * Linhas celulares de carcinoma HPV positivo SiHa HPV-16 (1-2 cópias por célula) Carcinoma de célula escamosa no colo do útero Al, A2 Ca Ski HPV-16 (600 cópias por célula) Carcinoma epidermóide, metastatizado para o intestino pequeno de cérvix Al, A2 MS751 HPV-18 (também contém um genoma de HPV-45 parcial) Carcinoma epidermóide, metastatizado para gânglio linfático do colo do útero Al, A2 HeLa HPV-18 Carcinoma epitelial em cérvix Al, A2 O 1 H HPV-18 Carcinoma em cérvix Al, A2 ME -18 0 HPV-39 Carcinoma epidermóide, metastatizado para omento do colo do útero Al, A2 82
Linhas celulares de carcinoma HPV negativo HT-3 Nenhum Carcinoma, metastatizado para gânglio linfático do colo do útero Al, A2 SCC-4 Nenhum Carcinoma de célula escamosa na lingua Al, A2 SCC-9 Nenhum Carcinoma de célula escamosa na lingua Al, A2 Células de tecidos humanos normais HEL299 Nenhum Fibroblastos em pulmão embriónico Al, A2 PHK (ceratinóc itos de pele) Nenhum Ceratinócitos em prepúcio no adulto Bl, B2 CK (ceratinóc itos cervicais) Nenhum Ceratinócitos em cérvix no adulto Bl, B2 * Meios de cultura
As células foram mantidas em incubadoras humidificadas a 37°C com 5% de CO2, nos seguintes meios de cultura.
Al: Meios para manutenção de cultura: Eagle MEM com Earle's BSS (Cambrex, East Rutherford, NJ), suplementado com 10% de soro bovino fetal, 2 mM de glutamina, 100 unidades/mL de penicilina, e 100 pg/mL estreptomicina. 83 Α2: Meio para ensaios antiproliferação: Eagle MEM com Earle' s BSS, suplementado com 5% de soro bovino fetal, 2 mM de glutamina, 100 unidades/mL de penicilina, e 100 pg/mL de estreptomicina.
Bl: Meio para manutenção de cultura: Ceratinócito-SFM (Invitrogen, Carlsbad, CA), suplementado com 0,01 de mg/mL de extracto de pituitária bovina, 0,001 de pg/mL de factor de crescimento epidérmico recombinante, 100 unidades/mL de penicilina, e 100 pg/mL de estreptomicina. B2: Meio para ensaios antiproliferação: 4:1 de mistura de Bl e A2.
Resultados 1. Actividade antiproliferação selectiva dos pro-fármacos de amidato em células SiHa HPV positivo em comparação com fibroblastos normais. O objectivo era descobrir um composto que inibisse o crescimento de lesão transformada por HPV sem afectar as células normais na epiderme e derme (tal como, ceratinócitos e fibroblastos) . Os ensaios antiproliferação in vitro foram estabelecidos utilizando células SiHa e células HEL, que moldam a lesão transformada por HPV e fibroblastos normais, respectivamente. As células SiHa derivam do carcinoma de célula escamosa em cérvix causado por infecção de HPV-16 e os fibroblastos HEL derivam de pulmão embriónico humano normal (Tabela 36-1). Como demonstrado na Tabela 36-2, 50% de concentração eficaz (EC5o) dos sete pro-fármacos de amidato em células SiHa apresentavam uma variação de 0,13 - 3,2 mm, enquanto EC50 em células HEL a variação era de 12 - 727 nM, indicando que estes compostos inibiam a proliferação de células SiHa de modo mais eficaz comparativamente às células HEL. O indice 84 de selectividade de HEL/SiHa (EC50HEL dividido por EC50 de SiHa) apresentou uma variação de 72 - 559 (Tabela 36-2).
Todos os sete pro-fármacos de amidato produzem o mesmo metabólito, cprPMEDAP. cprPMEDAP é também metabolizado para PMEG [Compton e outros, 1999; Haste e outros, 1999]. 0 EC50 antiproliferação destes compostos em células SiHa foi muito maior do que aqueles dos pro-fármacos (Tabela 79-2), indicando que a ligação de fracções de amidato melhorou a potência. Além disso, os índices de selectividade de HEL/SiHa de cprPMEDAP e PMEG foram de 17 e 4,1, respectivamente (Tabela 79-2), indicando que as pro-fármacos apresentam maior selectividade do que cprPMEDAP e cprPMEDAP uma maior selectividade do que PMEG. PMEG é conhecido ser fosforilado para PMEGpp que actua como um inibidor de terminação de cadeia de polimerase de ADN celular [Compton e outros, 1999; Haste e outros, 1999]. Quatro inibidores de ADN polimerase conhecidos (Cidofovir, Ara C, doxifluridina, e Afidicolina) e outros fármacos anticancro com diferentes mecanismos de acção, incluindo inibidores de ADN topoisomerase (Dacarbazina, Ellipticine), alquilantes de ADN (Doxorubicina, Mitoxantrona, Bleomicina, Mecloretanmina), e inibidores de tublina (Vincristina, Vinblastina, Etoposida, e Indanocina) foram testados em células SiHa e HEL (Tabela 36-2). 0 EC50 antiproliferação destes compostos em células SiHa apresentou uma variação, e alguns foram igualmente ou mais potentes do que os sete pro-fármacos de amidato. Não obstante, todos eles exibiram índices de selectividade fraca de HEL/SiHa (0,01 - 3,98), em comparação com os sete pro-fármacos de amidato.
Tomado em conjunto, foi explicado um único grupo de compostos , que mostra nM de EC50 antiproliferação sub-baixo em células de carcinoma SiHa HPV-16 positivas e mais do que 85 50 vezes a selectividade comparativamente aos fibroblastos de HEL. 2. A actividade antiproliferação selectiva dos pro-fármacos de amidato em células SiHa HPV positivo em comparação com ceratinócitos normais. A fim de testar o efeito dos compostos em células normais de epiderme, foram realizados ensaios antiproliferação utilizando ceratinócitos humanos primários, isolados da pele (PHK) e cérvix (CK). Os valores EC5o antiproliferação obtidos com os sete pro-fármacos em PHK e CK foram menores do que aqueles em HEL, indicando que os ceratinócitos são mais susceptiveis do que os fibroblastos (Tabela 79-2 e 79-3). Não obstante, os índices de selectividade de PHK/SiHa e CK/SiHa destes pro-fármacos e cprPMEDAP foram ainda melhores do que os compostos de controlo PMEG e um inibidor de adn polimerase AraC (Tabela 79-3). Deste modo, os pro-fármacos inibiram preferencialmente a proliferação de células SiHa HPV-16 positivo, em comparação com os ceratinócitos de pele e cérvix. 3. Actividades antiproliferação em outras células HPV positivo.
Os sete pro-fármacos foram então testados em cinco linhas celulares adicionais derivadas de carcinoma cervical induzido por HPV (listados na Tabela 36-1) em ensaios antiproliferação e os dados são apresentados na Tabela 4 juntamente com os dados de SiHa. Em células SiHa, C-4I, e MS751, todos os compostos excepto o Composto C apresentou nM de EC50 antiproliferação subbaixo . No entanto, em CaSki, HeLa, e ME-180, todos os compostos foram significantemente menos potentes, com o EC50 variando de 7,8 a 410 nM. Parece não existir qualquer correlação entre a resistência e o 86 tipo de HPV (16, 18 ou 39), ou resistência e metástase (CaSki, MS 7 51, e ME180 são derivados de local metastatizado). Composto de controlo AraC (inibidor de DNA polimerase) inibiu uniformemente todas as linhas celulares com valores de EC50 variando de 94 a 257 nM. 4. Actividades antiproliferação em células de carcinoma de HPV negativo.
Para investigar 0 efeito dos compostos sobre linhas celulares de carcinoma HPV negativo, foram testadas três linhas celulares (HT-3, SCC4, SCC9, Tabela 79-1) em ensaios antiproliferação. Como demonstrado na Tabela 79-4, todos os sete pro-fármacos foram igualmente ou mais potentes do que 0 composto de controlo AraC.
Tabela 36-2. Inibição selectiva de células SiHa HPV16+ em comparação com fibroblastos de HEL.
Composto ID. Nota Selectivid a de (HEL/SiHa) Antiproliferação EC50 (nM) Carcinoma cervical de SiHa (HPV16) Fibroblasto de pulmão de HEL A 72 0, 6 43 B 559 1,3 727 C 115 0,20 23 D 135 3, 2 431 E 164 0,50 82 F 210 2, 5 526 87 G 92 0, 13 12 Controles cprPMEDAP Metabólito 17 284 4821 PMEG Metabólito 4.1 207 861 AraC inib. ADN pol 0.113 257 29 Cidofovir inib. ADN pol 0.3 84013 27952 Doxifluridina inib. ADN pol 0.449 8755 3927 Afidicolina ( + ) inib. ADN pol 0.40 856 324 Dacarbazina Inib. topo ADN 3.98 7402 29481 Elipticina Inib. topo ADN 1.02 478 486 Doxorubicina Alquilante de ADN 0.43 9, 76 4,20 Mitoxantrona Alquilador de ADN <0.37 8, 67 <3,2 Cloridrato de Mecloretamina Alquilador de ADN 1.02 21863 22203 Bleomicina Alquilador de ADN 0.01 3138 20.28 88
Vincristina Inib. de Tublina 1.55 1, 24 1, 92 Vinblastina Inib. de Tublina 0.39 0, 68 0, 27 Etoposida Inib. de Tublina 0.31 469 144 Indanosina Inib. de Tublina 0.27 588 159
Tabela 36-3. Inibição Selectiva de células SiHa de HPV16+ em comparação com ceratinócitos primários.
Antiproliferação EC50 (nM) Comp ID . Nota Selecti-vidade(PH K/SiHa) Selectivi dade (CK/S iHa) SiHa cervical carcinoma (HPV16) PHK cerat inó-citos de pele CK cervical cerat inó-citos A 58 11 0,6 35 7 B 75 42 1,3 98 54 C 4 7 0,20 O co 1,4 D 12 7 3,2 39 22 E 10 11 0,50 5, 2 5,4 F 31 3 2,5 78 7,1 G 22 15 0,13 2,9 1,9 Con trolos 89 cprP MEDA P Metabó -lito 13 2,4 284 3698 694 PMEG Metabó -lito O co 2,4 207 101 501 AraC inib. D NA pol o c_n 0,4 257 147 107
Tabela 36-4. Actividades antiproliferação em outras células de carcinoma de HPV positivo e negativo.
Comp ID. EC50 (nM) antiproliferação em células de carcinoma de HPV positivo EC50 (nM) antiproliferação em células de carcinoma de HPV negativo SiHa HPV16 CaSki HPV16 HeLa HPV18 MS-751 HPV18 C-4I HPV18 ME-180 HPV39 HT-3 cérvix SCC-4 língua SCC-9 língua A 0, 6 29 16 1,7 6, 5 27 14 17 40 B 1,3 246 410 18 27 254 104 53 150 C 0,2 0 3,8 7 6, 6 0,54 1,0 7,8 9,5 2,1 2, 5 D 3,2 301 398 16 24 288 127 44 147 E 0, 5 0 38 19 2,40 3,1 27 17 8 13 F 2, 5 124 127 4,2 6, 0 41 24 10 28 G 0,1 28 12 0,9 3,1 8,2 6, 0 2,1 7,9 90 3 Contro les AraC 257 94 174 144 123 101 214 74 68
Exemplo 80
Ensaio antiproliferação
Ensaios antiproliferação medem o efeito de compostos sobre a proliferação de células cultivadas. Compostos activos em ensaios antiproliferação podem ser citostáticos (inibem a divisão celular) e/ou citocidas (células mortas). Ao se realizarem ensaios antiproliferação utilizando células de carcinoma HPV positivo e células normais, é possivel identificar compostos que inibem selectivamente a proliferação de células de carcinoma de HPV positivo em comparação com células de tecidos humanos normais. A Tabela 37-1 sumariza as características de cada tipo celular, incluindo seis linhas celulares de carcinoma transformadas por HPV, ceratinócitos de pele de humanos normais (PHK), e fibroblastos de pulmão normal (HEL). Ceratinócitos de pele foram obtidos pela Cambrex (East Rutherford, NJ). Todas as outras células foram obtidas pela American Type Culture Collection (Manassas, VA) .
As células foram separadas em frascos de cultura utilizando tripsina, calculadas e colocadas em placas de cultura para células de 96 poços (250 - 100 células por cavidade, dependendo do tipo celular). No dia seguinte (definido como o dia 0), foram adicionadas em duplicado diluições em séries de 5 vezes de compostos. Sete dias após a adição de compostos, as placas de cultura foram tratadas com 10% de ácido tricloroacético a 4°C durante 1 hora e 91 lavadas com água. Este procedimento permite que as proteínas celulares se liguem à superfície de base das placas. As proteínas foram coloridas com 0,4% de Sulforodamina B em 1% de ácido acético durante 10 minutos, seguindo-se uma lavagem exaustiva com 1% de ácido acético. A tinta restante ligada à base das placas foi solubilizada em 10 mM de base Trizma, dando lugar a uma cor púrpura. A intensidade da cor (proporcional ao número de células) foi quantificada medindo-se a absorção a 510 nm de comprimento de onda, utilizando um espectrofotómetro. Células sem tratamento com fármaco (=100% de proliferação) e células tratadas com 10 μΜ de colquicina (inibidor de divisão celular) (= 0% de proliferação) foram utilizadas como controlo, para determinar o percentual de inibição. Os valores de % de inibição foram registados em função das concentrações de compostos, adaptadas a uma curva de resposta de dose sigmoidal, da qual a concentração de composto que reduziu a taxa de proliferação celular em 50% (= EC50) foi determinada. GraphPad Prism versão 4.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego Califórnia USA) foi utilizado para adaptar a curva e cálculo de EC50 .
Ensaio de Apoptose (método de indução de caspase 3)
Indução de caspases é um dos eventos precoces associados à apoptose ou morte celular programada. A actividade de caspase pode ser quantitativamente detectada utilizando substrato fluorescente. Os compostos que actuam directamente sobre a via apoptótica podem induzir a caspase num período de incubação relativamente curto (< 24 horas). Os compostos que perturbam outra fisiologia celular, que eventualmente causa a apoptose, podem requerer um período de incubação mais longo (> 48 horas) para indução de caspase. 92
Foram semeadas 10.000 células em placas de cultura de 96 poços e incubadas com diluições em séries de 5 vezes de compostos durante 24, 48, e 72 horas. As células foram lisadas e a actividade de caspase em lisados celulares foi medida utilizando-se substrato fluorescente, de acordo com a instrução do fabricante (Kit de ensaio de caspases, Roche, Indianápolis, IN).
Ensaio de Apoptose (Método de coloração com Anexina V) A translocação de fosfatidilserina do interior da membrana celular para o exterior é a dos eventos precoce / intermediários associados com apoptose ou morte celular programada. A fosfatidilserina translocada pode ser detectada ao se incubarem as células com Anexina V marcada com FITC, que é uma proteína de ligação a fosfolipídeo dependente de Ca++. Quando as células são coloridas com
Anexina-FITC e iodeto de propídio (que colora as células mortas), as células vivas são negativas para ambas as tintas, as células mortas são positivas para ambas, enquanto as células apoptóticas são positivas apenas para Anexina-FITC.
As células SiHa de HPV-16 foram cultivadas com três diferentes concentrações de compostos durante 3 ou 7 dias e simultaneamente coloridas com Anexina-FITC e iodeto de propídio. A coloração de cada célula individual foi examinada por citometria de fluxo.
Resultados
Actividade antiproliferação selectiva O propósito para este procedimento implicava identificar os compostos que inibem o crescimento de lesão transformada por HPV sem afectar as células normais na epiderme e derme (tal como, ceratinócitos e fibroblastos). 93
Portanto, os compostos foram testados em células SiHa, PHK, e HEL, que moldam as células transformadas por HPV, ceratinócitos normais, e fibroblastos normais, respectivamente.
Os compostos representativos da presente invenção apresentavam níveis detectáveis de actividade antiproliferação em células SiHa , com 50% de concentração eficaz (EC50) menor do que 25.000 nM. Os compostos activos foram também testados em células HEL . Em todos os casos, ec50 em células HEL foi maior do que o EC50 em células SiHa , indicando que os compostos activos inibiram a proliferação de células SiHa, de modo mais eficaz do que as células HEL. Outros análoqos de nucleótido/nucleosídeo, tais como pmeg (guanina de 2-fosfonometoxietilo), Ara-C (citarabina, CAS# 147-94-4), e gemcitabina (CAS# 95058-81-4) não apresentaram tal selectividade. Podofilox (CAS# 518-28-5), o ingrediente activo do fármaco anti-verruga Condylox, também não apresentou qualquer selectividade.
Os compostos de pró-fármaco representativos da presente invenção, tais como aqueles indicados na Tabela 37-3 apresentam actividades. Na maioria dos casos, os pro-fármacos foram mais potentes e em alguns casos, mais selectivos do que seus respectivos compostos de origem. A maioria dos pro-fármacos de fosfoamidato foi mais activa e selectiva do que o podofilox.
Tomados em conjunto, os compostos foram identificados como tendo sub nM de EC50 antiproliferação em células SiHa HPV-16 positivo e mais do que 50 vezes a selectividade quando comparados com os ceratinócitos de PHK ou com fibroblastos de HEL.
Actividade antiproliferação em outras linhas celulares HPV+ 94
Os compostos seleccionados foram também testados em cinco linhas celulares adicionais derivadas de carcinoma cervical induzido por HPV (veja o Exemplo 36 e Tabela 37-3) . Cada composto apresentou diferentes níveis de actividades nas seis linhas celulares HPV+, independentemente do tipo de HPV presente. Em geral, os compostos foram mais potentes em células SiHa (HPV-16), C-41 (HPV-18), e MS751 (HPV-18) do que em células CaSki (HPV-16), HeLa (HPV-18), e ME-180 (HPV-39). indução de apoptose (método de indução de caspase 3)
Um composto representativo da presente invenção foi testado quanto à indução de apoptose em células SiHa. Quando as células foram incubadas durante 72 horas (barras sólidas), foi observada a indução responsiva de dosagem caspase significativa, indicando que o composto induziu à apoptose (Figura 80-1). indução de caspase foi menos óbvia com 48 horas de incubação (barras sombreadas) e não foi observada com 24 horas de incubação (dados não apresentados).
Indução de apoptose (Método de coloração por Anexina V) PMEG, N6-ciclopropil PMEDAP, e um composto representativo da presente invenção foram testados em três diferentes concentrações, quanto à indução de apoptose em células SiHa, utilizando-se o método de coloração dupla por Anexina V-Propídio. Com todos os três compostos, foi observada uma percentagem maior de células apoptóticas ao dia 7 do que ao dia 3. Composto representativo anteriormente mencionado da presente invenção foi o mais activo na indução de apoptose; ao dia 7, 63,8% de células na cultura tratadas com 0,2 yg/m deste composto foram apoptóticas. por contraste, as culturas tratadas com 0,2 yg/mL de PMEG e 0,5 yg/mL de Νβ-ciclopropila PMEDAP apenas, 95 apresentaram 1,2 % e 15,9 % de células apoptóticas, respectivamente.
Tabela 37-1. Tipos celulares utilizados em ensaios antiproliferação
Nome estado de HPV * Origem Meios de cultura * * Linhas celulares de carcinoma HPV positivo SiHa HPV-16 Carcinoma de célula escamosa em cérvix Al, A2 Ca Ski HPV-16 Carcinoma epidermóide, metastatizado para o intestino delgado de cérvix Al, A2 MS 751 HPV-18 (também contém um genoma de HPV-45 parcial ) Carcinoma epidermóide, metastatizado para gânglio linfático do colo do útero Al, A2 HeLa HPV-18 Carcinoma epitelial em cérvix Al, A2 C-4 I HPV-18 Carcinoma em cérvix Al, A2 ME-180 HPV-39 Carcinoma epidermóide, metastatizado para omento do colo do útero Al, A2 96 Células de tecidos humanos normais HEL299 nenhum Fibroblastos em pulmão embriónico Al, A2 PHK (ceratin ócitos de pele) nenhum Ceratinócitos em prepúcio de adulto Bl, B2 * 0 subtipo ADN de HPV integrado no ADN celular. ** Meios de cultura
As células foram mantidas em incubadoras humidificadas a 37°C com 5% de C02, nos seguintes meios de cultura.
Al: Meio para manutenção de cultura: Eagle MEM com
Earle's BSS (Cambrex, East Rutherford, NJ), suplementado com 10% de soro bovino fetal, 2 mM de glutamina, 100 unidades/mL penicilina, e 100 pg/mL estreptomicina. A2: Meio para ensaios antiproliferação: Eagle MEM com
Earle's BSS, suplementado com 5% de soro bovino fetal, 2 mM de glutamina, 100 unidades/mL de penicilina, e 100 pg/mL de estreptomicina.
Bl: Meio para manutenção de cultura: Ceratinócito-SFM (Invitrogen, Carlsbad, CA), suplementado com 0,01 mg/mL de extracto de pituitária bovina, 0,001 pg/mL de factor de crescimento epidérmico recombinante, 100 unidades/mL de penicilina, e 100 pg/mL de estreptomicina. B2: Meio para ensaios antiproliferação: 4:1 mistura de Bl e A2. 97
Tabela 37-3. Actividade antiproliferação de pro-fármacos de fosfoamidato de PMEDAP N6-substituído em células SiHa de HPV16+, ceratinócitos PHK, e em fibroblastos HEL. jÒQ í 9 ,e onde RX1 e Rx2 são substituídos como representado na fórmula, e Y1A e Y1B são substituídos como indicado, γΐΑ γΐΒ OH OH POC POC Hipo O-iPr Ala-Et Ala-Et Ala-Pr Ala-Pr Ala-iPr Ala-iPr Ala-Bu Ala-Bu Ala-cBu Ala-cBu Ala-cPen Ala-cPentilo Ala-Hexilo Ala-Hexilo 98
Ala-Octilo Ala-Octilo Aba-Et Aba-Et Aba-Bu Aba-Bu Aba-Octilo Aba-Octilo Phe-Et Phe-Et Phe-Bu Phe-Bu Phe-iBu Phe-iBu Phe-cBu Phe-cBu OPh Ala-Me OPh Ala-Et OPh Ala-Pr OPh Ala-iPr OPh Ala-Bu OPh Ala-tBu OPh Ala-Hexilo OPh Ala-Octilo OPh Aba-Et OPh Aba-Bu OPh Aba-cBu OPh Aba-Octilo 99 OPh Phe-Et OPh Phe-Bu OPh Phe-iBu OPh D-Ala-Me
Tabela 37-3. Actividades antiproliferação de PMEDAP de N6-cicloprolila e suas pro-fármacos de fosfoamidato em seis diferentes células de HPV positivo.
Compos to ID. EC50 (nM) Antiproliferação em células de carcinoma de HPV positivo. SiHa HPV16 CaSki HPV16 HeLa HPV18 MS-751 HPV18 C-4I HPV18 ME-18 0 HPV39 A 0,6 29 16 1,7 6, 5 27 B 1,3 246 410 18 27 254 C 0,2 3,9 6, 6 0, 5 1,0 7,8 D 3.2 301 398 16 24 288 E 0.5 38 19 2.4 3,1 27 F 2.5 124 127 4.2 6, 0 41 G 0.13 28 12 0.9 3,1 8,2 H 0.03 2,0 0,7 O o 0,44 1,8 (cprPM EDAP) 284 14149 6926 3313 1332 8315 100
Exemplo 38
Estudo de Irritação de Pele de Coelho de Compostos A e
Foi conduzido um estudo para avaliar o potencial de dois compostos da presente invenção para produzir irritação quando administrados por meio de aplicação dérmica a coelhos macho durante sete dias consecutivos. Um total de seis machos foi designado para o estudo como apresentado na Tabela abaixo.
Designações de Grupo
Grupo Número Artigo de Teste3 Número de Animais (machos) 1 Composto Bb 3 2 Composto Ac 3 aCada animal recebeu tratamentos dérmicos de veiculo (gel de placebo), um artigo de controlo positivo, e três concentrações do artigo de teste apropriado. Cada animal recebeu um artigo de teste em concentrações de 0,01, 0,03, e 0,1%. bO artigo de controlo positivo utilizado foi de 0,1% de guanina de 9- (2-fosfonilmetoxietila) (PMEG) . cO artigo de controlo positivo empregado foi de 1% de Cidofovir®. O veiculo, artigos de controlo positivo, e artigos de teste foram administrados dermicamente uma vez ao dia durante sete dias durante o estudo. Os artigos de teste foram administrados em concentrações de 0,01, 0,03, e 0,1%. Os artigos de controlo positivo foram administrados em 101 concentrações de 0,1% (PMEG) ou 1% de (Cidofovir®) . O volume de dose para todas as formulações foi um volume fixo de 100 μΐϋ.
Os locais de teste para cada animal foram desbastados antes da administração inicial e quando necessário durante o estudo. Dois locais foram desbastados sobre o lado dorsal esquerdo, e três foram desbastados sobre o local dorsal direito. O contorno de cada dosagem (aproximadamente 2,54 cm2 (1" quadrada) cada) foi marcado com tinta indelével. A área total desbastada compreendeu não menos do que 10% da superfície corporal total de cada animal. O veículo e controlo positivo apropriado e artigo de teste foram administrados a cada animal dentro do local de dosagem de aproximadamente 2,54 cm2 (1" quadrada). O veículo foi administrado sobre o local rostral esquerdo (Local de Dosagem 1), e o artigo de controlo positivo apropriado foi administrado no local caudal esquerdo (Local de Dosagem 2) . O artigo de teste apropriado foi administrado como segue: 0,01% para o local rostral direito (Local de Dosagem 3), 0,03% para o local médio direito (Local de Dosagem 4), e 0,1% para o local caudal direito (Local de Dosagem 5) . Colares foram colocados nos animais imediatamente após a dosagem durante 1 a 2 horas.
Os locais foram avaliados quanto ao eritema e edema antes da dosagem no Dia 1 e posteriormente diariamente, aproximadamente 24 horas após cada dose e antes da dose seguinte. A cada local foi atribuída uma classificação de irritação com base na escala Draize para classificar a irritação da pele (Draize JH, Woodard G, Calvery HO, Methods for the study of irritation and toxicity of substances applied topically to the skin and mucous membranes. J Pharmacol Exp Ther 1944;82:377-90). 102
As observações relativamente à mortalidade, morbidade e disponibilidade de alimento e água foram conduzidas duas vezes ao dia para todos os animais. Os exames clínicos detalhados foram conduzidos antes da randomização, antes da dosagem ao Dia 1, e posteriormente conduzidos diariamente. Os pesos corporais foram medidos e registados no dia após a chegada, antes da randomização, e antes da dosagem aos Dias 1, 3, e 7. A eutanásia foi realizada por dose excessiva de anestesia intravenosa com solução de eutanásia com base pentobarbital de sódio e sangramento cortando os vasos femorais. Os animais foram examinados cuidadosamente quanto às anormalidades externas incluindo massas. A pele foi reflectida a partir de uma incisão mediana ventral e quaisquer anormalidades foram identificadas e correlacionadas com descobertas antes da morte. As cavidades abdominal, toráxica, e craniana foram examinadas quanto às anormalidades e os órgãos removidos, foram examinados, e, onde requerido, colocados em formalina tamponada neutra. Os locais de dosagem, rins, e quaisquer lesões volumosas de cada animal foram recolhidos e preservados. Foi realizado um exame microscópico de hematoxilina fixada e secções de parafina coloridas por eosina para cada local de dosagem para todos os animais. Os diapositivos foram examinados por um patologista veterinário. Foi utilizado um sistema de classificação de quatro fases para definir lesões graduáveis para comparação entre os grupos de dosagem.
Conclusões
Os dois artigos de teste não produziram descobertas clínicas notáveis, irritação dérmica, mudanças no peso corporal ou observações macroscópicas e microscópicas em 103 quaisquer concentrações de dosagem. Um dos controlos positivos foi associado a descobertas clinicas e observações macroscópicas e microscopias leves e moderadas.
Exemplo 39
Estudo de Irritação de Pele de Coelho de Compostos B e H
Foi conduzido um estudo para avaliar o potencial de dois compostos da presente invenção de modo a produzir irritação quando administrado por meio de aplicação dérmica a coelhos macho durante sete dias consecutivos. Um total de 24 machos foi designado para o estudo. bO veiculo para o Local de Dosagem 1, Grupo 1, e Local de Dosagem Local de Dosagem 1, Grupo 2 (PMEG) era o gel de veículo. O Veículo dos locais tratados de Grupo 1 foi o gel de veículo, e o veículo para os locais tratados de Grupo 2 foi a pomada de veículo.
Projecto de Estudo para o Composto B
Grupo 1 Grupo 1 Concentração Grupo 2 Grupo 2 Concentração Local de Dosagem (n=6) a 0. o (mg/mL) (n=6)a O o (mg/mL) 1 Veículo de controlo 0,0 0,0 PMEG (controlo positivo) 0,1% 1,0 2 Dose Baixa 0,03 0,3 Dose Baixa 0,03 0,3 3 Dose Média 0,1 1,0 Dose Média 0,1 1,0 4 Dose Elevada 0,3 3,0 Dose Elevada 0,3 3,0 ‘“Cada grupo consistiu em seis coelhos virgens. 104
Projecto de Estudo para o Composto H
Grupo 3 Grupo 3 Concentração13 Grupo 4 Grupo 4 Concentração13 Local de Dosagem (n=6) a O, O (mg/mL) (n=6) a O, O (mg/mL) 1 Veículo de controlo 0,0 0,0 PMEG (controlo) positivo) 1,0% 10,0 2 Dose Baixa 0,03 0,3 Dose Baixa 0,03 0,3 3 Dose Média 0,1 1,0 Dose Média 0,1 1,0 4 Dose Elevada 0,3 3,0 Dose Elevada 0,3 3,0 aCada grupo consistiu em seis coelhos virgens. b0 veículo para o Local de Dosagem Local de Dosagem 1, Grupo 3 foi a pomada de veículo, e o veículo para o Local de Dosagem 1, Grupo 4 (cPrPMEDAP) foi o gel de veículo. O Veículo para os sítios tratados com o Grupo 3 foi o gel de veículo, e o veículo para os sítios tratados com o Grupo 4 foi a pomada de veículo. 0 teste e artigos de controlo foram administrados dermicamente uma vez por dia durante 7 dias consecutivos durante o estudo. Os níveis de dose para o Composto B foram 0,03, 0,1, e 0,3%. Os níveis de dosagem para o Composto H foram 0,03, 0,1, e 0,3%. O nível de dosagem para PMEG (controlo positivo) foi de 0,1%. 0 nível de dosagem para cPrPMEDAP (controlo positivo) foi de 1,0%. O nível de dosagem para o controlo de veículo foi de 0,0% (este foi
doseado como ambas as formulações de gel e pomada) . O volume de dosagem para todos os locais foi uma constante 100μΐ. Menos do que 24 horas antes da primeira 105 administração, o pelo das costas do animal foi rapado. Esta área rapada compreendia não menos do que 10% da área de superfície corporal total. Foram tomados os devidos cuidados para evitar esfolar a pele.
Os artigos de teste, controlo positivo, e controlo de veiculo foram administrados dentro de um local de dosagem de aproximadamente 1" x 1". Dois locais de dosagem foram colocados ao longo da superfície dorsal esquerda. O artigo de veiculo ou controlo positivo foi administrado ao local rostral, e a dose baixa do artigo teste foi administrada ao local caudal. Dois locais de dosagem foram colocados ao longo da superfície dorsal direita. A dose média do artigo teste foi administrada no local rostral, e a dose elevada do artigo de teste foi administrada no local caudal site. Foram colocados colares nos animais durante aproximadamente duas horas imediatamente após a dosagem. A duração de permanência do calor foi documentada nos dados brutos.
As observações quanto à mortalidade, morbidade, e a disponibilidade de alimento e água foram conduzidas duas vezes diariamente para todos os animais. Os locais de teste foram avaliados quanto a eritema e edema antes da primeira administração e em aproximadamente 24 horas após cada administração (antes da seguinte dosagem determinada) e diariamente durante o período de recuperação de 7 dias. As observações quanto aos sinais clínicos foram conduzidas diariamente durante o estudo simultaneamente com observações dérmicas. Os pesos corporais foram medidos e registados no dia após administração, antes da randomização, antes da administração do artigo de teste ao Dia 1, e aos Dias 7 e 14, e em necropsia (Dias 8 e 15). Os pesos corporais avaliados à chegada e antes da randomização não são referidos. No entanto, são mantidos no arquivo de 106 estudo. As colheitas de amostras de sangue (4-6 mL) serão efectuadas em 6 animais/grupo em estado terminal e 3 animais/grupo em recuperação através da jugular ou outra veia adequada para avaliação de parâmetros de patologia clinica.
As amostras de sangue adicionais (aproximadamente 1 mL) foram recolhidas de todos os animais pela jugular ou outra veia adequada para a determinação das concentrações de plasma do artigo teste em aproximadamente 2 horas após a dose ao Dia 7. As amostras foram colocadas em tubos contendo EDTA de potássio e armazenadas num bloco de gelo até serem centrifugadas. Os animais não se encontravam em jejum antes da colheita de sangue. As amostras foram armazenadas a -70° até o exame.
Os exames de necropsia completa foram realizados sob procedimentos aprovados por um patologista veterinário em todos os animais. A eutanásia foi realizada por dose excessiva de anestesia com solução de eutanásia com base em pentobarbital de sódio por meio da veia/artéria da orelha ou outra veia adequada e sangramento por corte dos vasos femorais. Os animais foram cuidadosamente examinados quanto às anormalidades externas incluindo massas. A pele foi reflectida a partir de uma incisão mediana ventral e quaisquer anormalidades foram identificadas e correlacionadas com descobertas antes da morte. As cavidades abdominal, toráxica, e craniana foram examinadas quanto a anormalidades e os órgãos removidos, examinados, e, onde requerido, colocados em formalina tamponada neutra. O exame microscópico de hematoxilina fixa e secções de parafina coloridas com eosina foi realizado em secções de tecidos nos locais de dosagem (4 por animal), rins, e quaisquer lesões volumosas. 107
No momento da necropsia, os quatro locais de dosagem por animal foram identificados: ao Dia 8, para os animais principais do estudo e ao Dia 15 para animais em convalescença. Aproximadamente metade de cada local de dosagem foi excisado e em seguida recolhido e preservado como mencionado acima para processamento histológico. Enquanto a outra metade próxima de cada local de dosagem, no animal, ficou também intacta, os seguintes procedimentos são realizados. Os locais de dosagem foram esfregados com três gazes de etanol (95%) e deixados secar completamente. Fita (3M® fita de empacotamento ou equivalente) foi aplicada a cada local de dosagem dez vezes. Foi utilizado um pedaço limpo de fita para realizar a aplicação. As restantes fracções dos locais de dosagem foram então excisadas com tesouras. As tesouras foram lavadas entre cada local de dosagem e o animal com acetona ou etanol. A ordem de remoção do local de dosagem foi veículo ou local de controlo positivo, local de dosagem baixo, local de dosagem suave, e local de dosagem elevado. Um tecido de 1 cm2 foi rapado em cada local de dosagem. A amostra de tecido foi pesada e registada. As punções da pele foram picadas com tesouras limpas e colocadas em frascos de cintilação de tamanhos apropriados individuais. Foi adicionada salina tamponada por fosfato frio (5 mL) ao frasco de cintilação. O tecido foi então homogeneizado em intervalos de 20 segundos utilizando um homogeneizador mecânico. Os homogenados foram rapidamente congelados em aproximadamente -20°C.
Conclusões
Com base nas classificações de irritação dérmica e descobertas microscópicas, um dos artigos de teste era não irritante no gel de veículo, porém era suave a 108 moderadamente irritante na pomada de veiculo. O segundo artigo de teste era bastante ligeiramente irritante no gel de veiculo e suavemente irritante quando formulado na pomada de veiculo.
Exemplo 40
Preparação de Composição Farmacêutica Tópica de Gel
Este Exemplo ilustra a Preparação de uma composição tópica de gel representativa contendo um composto activo de Fórmula I.
Uma composição tópica de gel é preparada tendo a seguinte composição:
Componentes % peso/peso Composto activo X* Tampão de pH 4,5 ou 7 25 Propileno Glicol , USP 25 Hidroxietilcelulose, NF 1,25 Propilparabeno, NF 0,01 Metilparabeno, NF 0,09 Edetato de Dissódio, USP 0,025 Glicerina, USP 10, 00 Ácido Cítrico, USP 0,50 Água Estéril para Injecção, USP 38,125 *x = Composto variando de 0,01% a 1,0% 109
Outros compostos de Fórmula I, tal como aqueles preparados de acordo com a presente especificação podem ser utilizados como o composto activo na preparação das formulações de gel deste exemplo.
Os seguintes ingredientes foram também avaliados quanto à adequabilidade durante o desenvolvimento desta formulação:
Miristato de isopropilo (solvente/cossolvente/realçador de penetração),
Polietileno glicóis, Triacetina (solventes), Álcool cetílico e Álcool estearílico (Agentes de endurecimento),
Carbómero (Realçador de viscosidade), e
Tweens, Spans (emulsificantes).
Exemplo 41
Preparação de Composição Farmacêutica Tópica de Pomada
Este Exemplo ilustra a preparação de uma composição tópica de pomada representativa contendo um composto activo de Fórmula I.
Uma composição de pomada tópica é preparada tendo a seguinte composição:
Componentes % w/w Composto activo X* Petrolato, USP 94,0 Sesquioleato de Sorbitano, NF 0,5
110 Propileno Glicol , USP 4,5 *X = Composto variando de 0,01% a 1,0%
Outros compostos de Fórmula I, tal como aqueles preparados de acordo com a presente Especificação podem ser utilizados como o composto activo em uma Preparação das formulações de pomada deste exemplo.
Os seguintes ingredientes foram também avaliados para adequabilidade durante o desenvolvimento desta formulação:
Miristato de isopropilo (solvente/cossolvente/realçador de penetração),
Polietileno glicóis, Triacetina (solventes), Álcool cetilico e Álcool estearilico (Agentes de endurecimento),
Carbômero (Realçador de viscosidade), e
Tweens, Spans (emulsificantes). 111
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora muito cuidado tenha sido tomado na compilação das referências, erros e omissões não podem ser excluídos e o IEP não assume qualquer responsabilidade neste sentido.
Patentes de invenção citadas na descrição • US 20030072814 A [0009] • US 4816570 A [0039] • US 4968788 A [0039] • US 5663159 A [0039] • US 5792756 A [0039] • WO 9119721 A, Glazier [0041] • US 6312662 B, Erion [0041]
Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • K.A. Keith et al. Antimicrobíal Agents and Chemotherapy, 2003, 2193-2198 [0007] • N. D. Christensen et al. Antiviral Research, 2000, vol. 48, 131-142 [0008] • Design and Application of Prodrugs. Bundgaard ; Hans. A Textbook of Drug Design and Development. Academic Publishers, 1991, 113-191 [0038] • Farquhar et al. J. Pharm. Sei., 1983, vol. 72, 324 [0039] • De Lombaert et al. J. Med. Chem., 1994, vol. 37, 498 [0041] • Khamnei ; Torrence. J. Med. Chem., 1996, vol. 39, 4109-4115 [0041] 112 • Mitchell et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1992, 2345 [0041] • Puech et al. Antiviral Res., 1993, vol. 22, 155-174 [0041] • Benzaria et al. J. Med. Chem., 1996, vol. 39, 4958 [0041] • Theodora W. Greene. Protective Groups in Organic
Chemistry. John Wiley & Sons, Inc, 1991 [0042] • McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms. Mc-Graw-Hill Book Company, 1984 [0067] • Eliel, E. ; Wilen, S. Stereochemistry of
OrganicCompounds. John Wiley & Sons, Inc, 1994 [0067] • Theodora W. Greene. Protective Groups in Organic
Synthesis. John Wiley & Sons, Inc, 1991 [0071] • Kocienski, Philip J. Protecting Groups. Georg Thieme Verlag, 1994 [0071] • Handbook of Pharmaceutical Excipients. 1986 [0083] • Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co, [0086] • Ian T. Harrison ; Shuyen Harrison. Compendium of Organic Synthetic Methods. John wiley & Sons, 1971, vol. 1 [0117]
• Ian T. Harrison ;ShuyenHarrison.compendium OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS. 1974, vol. 2 [0117] • Louis S. Hegedus ; Leroy Wade. compendium of organic SYNTHETIC METHODS. 1977, vol. 3 [0117]
• Leroy G. Wade, jr. COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS. 1980, vol. 4 [0117]
• Leroy G. Wade, jr. COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS. 1984, vol. 5 [0117]
• Michael B. Smith. COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS. vol. 6 [0117] • March, J. Advanced Organic Chemistry. John Wiley & Sons, 1985 [0117] 113 • Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modem Organic Chemistry. Pergamon Press, 1993, vol. 9 [0117] • Draize JH ; Woodard G ; Calvery HO. Methods for the study of irritation and toxicity of substances applied topically to the skin and mucous membranes. J Pharmacol Exp Ther, 1944, vol. 82, 377-90 [0199]
Lisboa, 17/11/2010
Claims (12)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto da Fórmula IA,
Y1A e Y1B são -NH(RX); Rx é independentemente R2; R2 é a) etilo substituído por C(=0)0R4, em que R4 é metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 3-metil-l-butilo, 2-metil-l butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2 pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-fenilo, 2,3-dimetil-2-butilo, 3,3-dimetil-2-butilo, vinilo, alilo, ciclopentenilo, 5-hexenilo, etinilo ou propargilo; b) propilo substituído por C(=0)0R4 em que R4 é um alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alcenilo de 2 a 18 átomos de carbono ou alcinilo de 2 a 18 átomos de carbono; ou c) metilo substituído por dois R3 em que um R3 é -RSW3 e o outro R3 é C(-0)0R4; R4 é um alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alcenilo de 2 a 18 átomos de carbono, ou alcinilo de 2 a 18 átomos de carbono; R5 é metileno; W3 é fenilo. ou um sal dos mesmos farmaceuticamente aceitável.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 sendo seleccionado de: .A ii i > 'j h / í' (a Λ Ò, fVV NST' f :A J t > f* Λ ,οΑτί W fr> A/ » I / y*f X / \ SJ·^/ m .A T V \ I „ A~Y .0-.^/ ΐ N f<K A ÍSS^ 5 / *T t 1. i > \ <λ SJ «"".«· - _Λ- ./Ύ w „jiL\ X /w' \ íx> \ is»i /•Ύ A ' /ΔΗ ,*r $ A i M % \ i 1 ,^Ά t fcp Y V H /l· \ .0-^/ \ ,. J. -....,ρ //- wA r-S i \ /-/ \ A/ ° 3
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 com a fórmula 3
ÒEt
O
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 com a fórmula
5. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
6. A composição da reivindicação 5, a qual inclui uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma quantidade eficaz de, pelo menos, outro agente antiviral e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
7. Utilização de um composto de fórmula IA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento de tumores 4 ,Ζλ m·^ ...-•••'L pí f T \ \ 1 ϋ 7 ' '-v '"Ni a w. 1 3A em que: Yla e Y1B são -NH (Rx) ; Rx é independentemente R2 ; R1 é a) etilo substituído por C(=0)0R4, b) propilo substituído por C(=0)0R4; ou c) metilo substituído por dois R3 em que um R3 é -R5W3 e o outro R3 é C(=0)0R4; R4 é um alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alcenilo de 2 a 18 átomos de carbono ou alcinilo de 2 a 18 átomos de carbono; R5 é metileno; W3 é fenilo.
8. Utilização, de acordo com a reivindicação 7, em que o composto de fórmula IA é seleccionado de: 5 A Λ • /' \ !!-.../ f: .A*/""! / .NH {*} A rt« i ) t-AV Ν' \ ,«..../\ lí \ '-y /a AA ÀVl A. ^Así;/ \ »·..,/a \ / ,MW íe) 6frs W‘ '» Λ P^-^y w ,a~^S \ κ / NH \....../' > i.m A Ú \ β'^-.Υ yYi \ \ ί'ί Çjl /""'l K NN“" f \ ,>v \ l I I > Vw_ \ >-/ «^Λι' ^ / m p-r^.Y λ- /^t / I \ J-* \ m 1. HN
composto da fórmula I é seleccionado de: HN^âjO Η,Ν N N k^O, .¾ "rrv 9,nh o OEt O 7
10. Utilização, de acordo com a reivindicação 7, em que o composto de fórmula I é seleccionada de: 7
O
11. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 7 a 10, em que o medicamento inclui uma quantidade eficaz de um composto de fórmula IA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma quantidade eficaz de, pelo menos, um agente antiviral e um veiculo farmaceuticamente eficaz.
12. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 11 em que o medicamento referido é uma composição em gel ou uma composição em pomada.
13. Composto, de acordo com o definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou 7 a 12 para utilização num método para tratamento de tumores. Lisboa, 17/11/2010
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US53374503P | 2003-12-30 | 2003-12-30 | |
US59098704P | 2004-07-26 | 2004-07-26 | |
US60659504P | 2004-09-01 | 2004-09-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT1716162E true PT1716162E (pt) | 2010-11-24 |
Family
ID=34753695
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT04815956T PT1716162E (pt) | 2003-12-30 | 2004-12-29 | Fosfonatos, monofosfonamidatos, bisfosfonamidatos para o tratamento de doenças virais |
PT10158740T PT2204374E (pt) | 2003-12-30 | 2004-12-29 | Fosfonatos nucleosídeos e seus análogos para o tratamento de infecções com hpv |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT10158740T PT2204374E (pt) | 2003-12-30 | 2004-12-29 | Fosfonatos nucleosídeos e seus análogos para o tratamento de infecções com hpv |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7553825B2 (pt) |
EP (2) | EP1716162B1 (pt) |
JP (2) | JP4949852B2 (pt) |
KR (2) | KR20120080240A (pt) |
CN (2) | CN101816664B (pt) |
AP (1) | AP2212A (pt) |
AT (1) | ATE478082T1 (pt) |
AU (2) | AU2004312546B2 (pt) |
BR (1) | BRPI0418251C1 (pt) |
CA (1) | CA2550222C (pt) |
CY (2) | CY1111050T1 (pt) |
DE (1) | DE602004028763D1 (pt) |
DK (2) | DK1716162T3 (pt) |
EA (1) | EA011304B1 (pt) |
ES (2) | ES2350983T3 (pt) |
HK (2) | HK1097276A1 (pt) |
HR (3) | HRP20060254A2 (pt) |
IL (1) | IL176407A (pt) |
IS (1) | IS2994B (pt) |
NO (2) | NO338001B1 (pt) |
NZ (1) | NZ548771A (pt) |
PL (3) | PL2204374T3 (pt) |
PT (2) | PT1716162E (pt) |
RS (2) | RS51476B (pt) |
SG (1) | SG149075A1 (pt) |
SI (2) | SI2204374T1 (pt) |
WO (1) | WO2005066189A1 (pt) |
ZA (1) | ZA200606049B (pt) |
Families Citing this family (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8512718B2 (en) | 2000-07-03 | 2013-08-20 | Foamix Ltd. | Pharmaceutical composition for topical application |
NZ536328A (en) * | 2002-05-13 | 2007-11-30 | Metabasis Therapeutics Inc | Novel phosphonic acid based prodrugs of PMEA and its analogues |
JP4332496B2 (ja) | 2002-05-13 | 2009-09-16 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | Pmeaおよびpmpa環生成合成 |
IL152486A0 (en) | 2002-10-25 | 2003-05-29 | Meir Eini | Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
US10117812B2 (en) | 2002-10-25 | 2018-11-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier |
US8119109B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis |
US8119150B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Non-flammable insecticide composition and uses thereof |
US7704518B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US9211259B2 (en) | 2002-11-29 | 2015-12-15 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Antibiotic kit and composition and uses thereof |
US8900554B2 (en) | 2002-10-25 | 2014-12-02 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition and uses thereof |
US20080138296A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-06-12 | Foamix Ltd. | Foam prepared from nanoemulsions and uses |
US7820145B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-10-26 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
MXPA05004278A (es) | 2002-10-25 | 2005-10-05 | Foamix Ltd | Espuma cosmetica y farmaceutica. |
US9265725B2 (en) | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US9668972B2 (en) | 2002-10-25 | 2017-06-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof |
US7700076B2 (en) | 2002-10-25 | 2010-04-20 | Foamix, Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
US8486376B2 (en) | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Moisturizing foam containing lanolin |
US7575739B2 (en) | 2003-04-28 | 2009-08-18 | Foamix Ltd. | Foamable iodine composition |
US8795693B2 (en) | 2003-08-04 | 2014-08-05 | Foamix Ltd. | Compositions with modulating agents |
US8486374B2 (en) | 2003-08-04 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses |
NZ548771A (en) * | 2003-12-30 | 2010-05-28 | Gilead Sciences Inc | Phosphonates, monophosphonamidates, bisphosphonamidates for the treatment of viral diseases |
JP5142716B2 (ja) * | 2004-06-08 | 2013-02-13 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | サイクリックエステルのルイス酸介在合成法 |
WO2007002808A1 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-nonmelanoma carcinoma compounds, compositions, and methods of use thereof |
WO2007002912A2 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-proliferative compounds, compositions, and methods of use thereof |
SI2020996T1 (sl) * | 2006-05-16 | 2012-03-30 | Gilead Sciences Inc | Postopek in sestavki za zdravljenje hematološkihmalignosti |
WO2007137196A2 (en) * | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Tubulin binding anti cancer compounds and prodrugs thereof |
AU2007269557B2 (en) * | 2006-07-07 | 2013-11-07 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptor 7 |
US9023863B2 (en) * | 2006-07-14 | 2015-05-05 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Fatty acid pharmaceutical foam |
US20080260655A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-10-23 | Dov Tamarkin | Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses |
US8636982B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-28 | Foamix Ltd. | Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
WO2009069006A2 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Foamix Ltd. | Foam containing benzoyl peroxide |
WO2009072007A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Foamix Ltd. | Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof |
WO2010041141A2 (en) | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Foamix Ltd. | Oil-based foamable carriers and formulations |
CA2712120A1 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-23 | Foamix Ltd. | Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses |
TWI444384B (zh) | 2008-02-20 | 2014-07-11 | Gilead Sciences Inc | 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途 |
US20120087872A1 (en) | 2009-04-28 | 2012-04-12 | Foamix Ltd. | Foamable Vehicles and Pharmaceutical Compositions Comprising Aprotic Polar Solvents and Uses Thereof |
CA2769677A1 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
WO2011013009A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
BR112012007473A2 (pt) | 2009-10-02 | 2019-05-07 | Foamix Ltd | composições tópicas de tetraciclina e respectivo método de uso |
US9849142B2 (en) | 2009-10-02 | 2017-12-26 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo |
CN102309984B (zh) * | 2011-07-22 | 2013-05-01 | 华东师范大学 | 一种磷酸酰胺类双功能催化剂及其合成方法 |
DK2794624T3 (da) | 2011-12-22 | 2019-07-22 | Geron Corp | Guanin-analoger som telomerase-substrater og påvirkere af telomer-længde |
CN103665043B (zh) | 2012-08-30 | 2017-11-10 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用 |
SI2970346T1 (sl) | 2013-03-15 | 2018-12-31 | The Regents Of The University Of California | Aciklični diestri nukleozid fosfonata |
CN104804042B (zh) * | 2014-01-24 | 2018-01-19 | 齐鲁制药有限公司 | 核苷酸膦酸酯类化合物、其药物组合物、制备方法及用途 |
EP3623364A1 (en) | 2014-02-13 | 2020-03-18 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
WO2015161781A1 (zh) * | 2014-04-21 | 2015-10-29 | 四川海思科制药有限公司 | 一种核苷类似物及其中间体的制备方法 |
CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
EP3194411B1 (en) * | 2014-09-15 | 2022-05-04 | The Regents of the University of California | Nucleotide analogs |
HRP20211456T1 (hr) | 2014-12-26 | 2021-12-24 | Emory University | Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina |
US10087209B2 (en) * | 2015-04-28 | 2018-10-02 | Ku Leuven Research & Development | Antiviral compounds, a process for their preparation, and their use for treating viral infections |
WO2017007701A1 (en) * | 2015-07-07 | 2017-01-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antiviral phosphodiamide compounds |
TWI620754B (zh) * | 2015-08-26 | 2018-04-11 | Method for preparing amino phosphate derivative and preparation method thereof | |
US10377782B2 (en) | 2015-09-15 | 2019-08-13 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
US10745428B2 (en) | 2015-12-10 | 2020-08-18 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Antiviral phosphodiamide prodrugs of tenofovir |
EP3390413B1 (en) | 2015-12-15 | 2020-08-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antiviral oxime phosphoramide compounds |
CN107849075A (zh) * | 2016-01-19 | 2018-03-27 | 四川海思科制药有限公司 | 一种核苷类似物的磷酰胺酯前药及其应用 |
US10398641B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-09-03 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Compositions and methods for treating rosacea and acne |
CN108137630A (zh) * | 2016-09-23 | 2018-06-08 | 鲁汶天主教大学 | 氟化无环核苷膦酸酯的前药 |
EP3532069A4 (en) | 2016-10-26 | 2020-05-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ARYL-AMIDE PHOSPHODIAMIDE COMPOUNDS ANTIVIRALS |
MX2019007262A (es) * | 2016-12-22 | 2019-09-05 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos antivirales de bencilamina fosfodiamida. |
MA47094A (fr) | 2016-12-22 | 2021-05-26 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Promédicaments d'ester aliphatique antiviral de ténofovir |
CN108276444A (zh) * | 2017-01-06 | 2018-07-13 | 米文君 | 一类新的化合物及其用途 |
RU2647576C1 (ru) * | 2017-02-28 | 2018-03-16 | Васильевич Иващенко Александр | Циклобутил (S)-2-[[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]-пропаноаты, способ их получения и применения |
KR102248165B1 (ko) | 2017-12-07 | 2021-05-06 | 에모리 유니버시티 | N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도 |
JP2021509907A (ja) | 2018-01-09 | 2021-04-08 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | アセタール化合物およびその治療的使用 |
EP3823629A4 (en) | 2018-07-19 | 2022-05-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PHOSPHINAMIDE PRODRUGS OF TENOFOVIR |
TWI846735B (zh) * | 2018-09-28 | 2024-07-01 | 日商廣榮化學股份有限公司 | 醯胺鹽化合物之製造方法及醯胺鹽化合物 |
WO2021202669A2 (en) | 2020-04-01 | 2021-10-07 | Reyoung Corporation | Nucleoside and nucleotide conjugate compounds and uses thereof |
WO2022031894A1 (en) | 2020-08-07 | 2022-02-10 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use |
CN118652277A (zh) * | 2024-08-19 | 2024-09-17 | 成都工业学院 | 一种用于治疗癌症疾病的化合物的制备方法 |
CN118652276B (zh) * | 2024-08-19 | 2024-10-15 | 成都工业学院 | 一种用于治疗癌症疾病的化合物的制备工艺 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2528490C2 (de) * | 1975-06-26 | 1983-04-28 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur Herstellung saurer Protease |
US4816570A (en) | 1982-11-30 | 1989-03-28 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups |
US4968788A (en) * | 1986-04-04 | 1990-11-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops |
DK0533833T3 (da) | 1990-06-13 | 1996-04-22 | Arnold Glazier | Phosphorprolægemidler |
EP0481214B1 (en) | 1990-09-14 | 1998-06-24 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Prodrugs of phosphonates |
US5977061A (en) * | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
US6312662B1 (en) | 1998-03-06 | 2001-11-06 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs phosphorus-containing compounds |
US20030072814A1 (en) * | 1999-12-16 | 2003-04-17 | Maibach Howard I. | Topical pharmaceutical composition for the treatment of warts |
AU3540101A (en) | 2000-01-07 | 2001-07-16 | Universitaire Instelling Antwerpen | Purine derivatives, process for their preparation and use thereof |
AU8294101A (en) * | 2000-07-21 | 2002-02-05 | Gilead Sciences Inc | Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same |
DE10236294A1 (de) * | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Alstom Switzerland Ltd | Gasversorgungskontrolleinrichtung einer Gasspeicherkraftanlage |
CN1168449C (zh) * | 2002-12-23 | 2004-09-29 | 梁有国 | 抗人乳头瘤病毒感染的药物 |
NZ548771A (en) * | 2003-12-30 | 2010-05-28 | Gilead Sciences Inc | Phosphonates, monophosphonamidates, bisphosphonamidates for the treatment of viral diseases |
-
2004
- 2004-12-29 NZ NZ548771A patent/NZ548771A/en unknown
- 2004-12-29 SG SG200809660-4A patent/SG149075A1/en unknown
- 2004-12-29 CN CN2010101456719A patent/CN101816664B/zh active Active
- 2004-12-29 DK DK04815956.0T patent/DK1716162T3/da active
- 2004-12-29 PL PL10158740T patent/PL2204374T3/pl unknown
- 2004-12-29 PT PT04815956T patent/PT1716162E/pt unknown
- 2004-12-29 AP AP2006003675A patent/AP2212A/xx active
- 2004-12-29 BR BRPI0418251A patent/BRPI0418251C1/pt active Search and Examination
- 2004-12-29 DE DE602004028763T patent/DE602004028763D1/de active Active
- 2004-12-29 US US11/026,303 patent/US7553825B2/en active Active
- 2004-12-29 EA EA200601263A patent/EA011304B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-12-29 DK DK10158740.0T patent/DK2204374T3/da active
- 2004-12-29 ES ES04815956T patent/ES2350983T3/es active Active
- 2004-12-29 PL PL380828A patent/PL212403B1/pl unknown
- 2004-12-29 SI SI200431910T patent/SI2204374T1/sl unknown
- 2004-12-29 ES ES10158740T patent/ES2389602T3/es active Active
- 2004-12-29 AU AU2004312546A patent/AU2004312546B2/en active Active
- 2004-12-29 SI SI200431534T patent/SI1716162T1/sl unknown
- 2004-12-29 EP EP04815956A patent/EP1716162B1/en active Active
- 2004-12-29 PL PL04815956T patent/PL1716162T3/pl unknown
- 2004-12-29 WO PCT/US2004/043969 patent/WO2005066189A1/en active Application Filing
- 2004-12-29 RS RSP-2010/0490A patent/RS51476B/en unknown
- 2004-12-29 JP JP2006547579A patent/JP4949852B2/ja active Active
- 2004-12-29 EP EP10158740A patent/EP2204374B1/en active Active
- 2004-12-29 PT PT10158740T patent/PT2204374E/pt unknown
- 2004-12-29 AT AT04815956T patent/ATE478082T1/de active
- 2004-12-29 CA CA2550222A patent/CA2550222C/en active Active
- 2004-12-29 KR KR1020127013492A patent/KR20120080240A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-12-29 RS RS20120389A patent/RS52433B/en unknown
- 2004-12-29 CN CN2004800394690A patent/CN1950383B/zh active Active
-
2005
- 2005-06-29 US US11/170,247 patent/US20060030545A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-29 US US11/170,325 patent/US20060046981A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-06-19 IL IL176407A patent/IL176407A/en active IP Right Grant
- 2006-06-21 IS IS8516A patent/IS2994B/is unknown
- 2006-07-19 HR HR20060254A patent/HRP20060254A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2006-07-21 ZA ZA2006/06049A patent/ZA200606049B/en unknown
- 2006-07-28 NO NO20063479A patent/NO338001B1/no unknown
- 2006-07-31 KR KR1020067015535A patent/KR101214257B1/ko active IP Right Grant
-
2007
- 2007-04-30 HK HK07104599.0A patent/HK1097276A1/xx unknown
-
2009
- 2009-02-18 US US12/388,295 patent/US8088754B2/en active Active
- 2009-05-05 US US12/436,004 patent/US8268802B2/en active Active
-
2010
- 2010-11-17 CY CY20101101036T patent/CY1111050T1/el unknown
- 2010-11-18 HR HR20100626T patent/HRP20100626T1/hr unknown
-
2011
- 2011-01-06 HK HK11100117.5A patent/HK1146061A1/xx unknown
- 2011-01-13 AU AU2011200141A patent/AU2011200141B2/en active Active
- 2011-02-25 JP JP2011040828A patent/JP2011137029A/ja not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-09-04 HR HRP20120699TT patent/HRP20120699T1/hr unknown
- 2012-09-10 CY CY20121100813T patent/CY1113103T1/el unknown
-
2015
- 2015-05-18 NO NO20150615A patent/NO338040B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT1716162E (pt) | Fosfonatos, monofosfonamidatos, bisfosfonamidatos para o tratamento de doenças virais | |
JP4782365B2 (ja) | ウイルス感染症と癌細胞を二重ターゲッティングする組成物及び方法 | |
EA032239B1 (ru) | Способы лечения вирусных инфекций filoviridae | |
CN103249737A (zh) | 作为精氨酸酶抑制剂的硼酸盐 | |
WO2007002912A2 (en) | Anti-proliferative compounds, compositions, and methods of use thereof | |
JPH09506333A (ja) | 治療化合物の投薬方法 | |
EA019883B1 (ru) | Карбануклеозидные аналоги для противовирусной терапии | |
PT1628685E (pt) | Análogos de fosfonatos antivirais | |
EA036391B1 (ru) | Нуклеотидные аналоги | |
WO2007002808A1 (en) | Anti-nonmelanoma carcinoma compounds, compositions, and methods of use thereof | |
KR20060127906A (ko) | 4'-치환된 카보버와 아바카비어 유도체 및 hiv와 hcv항바이러스 활성을 갖는 관련 화합물 | |
CN101522689B (zh) | 吡啶并氧氮杂*孕酮受体调节剂 | |
MXPA06007422A (en) | Phosphonates, monophosphonamidates, bisphosphonamidates for the treatment of viral diseases |