CN101522689B

CN101522689B - 吡啶并氧氮杂*孕酮受体调节剂

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Publication number: CN101522689B
Application number: CN2007800361667A
Authority: CN
Inventors: J·B·M·莱温凯尔; B·J·B·弗尔莫; M·L·奥勒罗-奥勒罗; H·伊布拉伊姆
Original assignee: Organon NV
Current assignee: Merck Sharp and Dohme BV
Priority date: 2006-09-27
Filing date: 2007-09-26
Publication date: 2012-01-11
Anticipated expiration: 2027-09-26
Also published as: PT2066677E; WO2008037746A1; IL197365A0; ATE478078T1; RU2009115643A; CY1110846T1; CO6160325A2; EP2066677B1; TW200820975A; PE20071451A1; AR063018A1; MX2009002804A; CN101522689A; KR20090064454A; BRPI0716830A2; SI2066677T1; EP2066677A1; AU2007302007B2; NO20091016L; NZ575276A

Abstract

本发明提供新的孕酮受体调节剂(I)和(II)及其用途，所述孕酮受体调节剂(I)和(II)为(顺式)-8-氟二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d]氧氮杂-1-胺化合物。

Description

吡啶并氧氮杂孕酮受体调节剂

本发明涉及作为孕酮受体调节剂的(顺式)-8-氟二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d]氧氮杂

-1-胺衍生物，涉及它们在避孕、激素代替疗法(HRT)或妇科病症的治疗以及在癌症和其它疾病中的辅助治疗领域的应用，并且涉及这种化合物的制备和使用方法。

细胞内受体是涉及基因转录调节的一类在结构上相关的蛋白质。类固醇受体是这些受体的一个子集，包括孕酮受体(PR)、雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。基因的调节需要细胞内受体和相应的配体，所述配体能够以影响基因转录的方式选择性地结合于该受体。

已知孕酮受体调节剂(孕激素和抗孕激素(antiprogestagens))对于妇女的健康起到重要作用。PR的天然配体是甾类激素孕酮，但是已经制备了也可以作为配体起作用的合成的化合物(参见例如Jones等人，美国专利5688810)。

孕激素目前广泛用于激素避孕和用于HRT。孕激素的其它重要的临床应用是治疗妇科病症(例如子宫内膜异位症、痛经、功能失调性子宫出血、重症经前期综合征)、乳腺癌、热潮红和情绪紊乱、以及在IVF过程中的黄体支持。另外，它们与其它激素和/或其它疗法联合应用，包括但不限于化疗剂，例如细胞毒素和细胞生长抑制剂；免疫调节剂，例如干扰素和白细胞介素、生长激素或其它细胞因子；激素治疗；手术和放射治疗。

已经证明了当前的甾体孕激素是十分安全的并且是充分的耐受。然而，归因于单独使用或与雌激素化合物组合使用的这些甾体孕激素的副作用(例如，乳房触痛的、头痛、抑郁症、和体重增加)时有报导。另外，一种受体的甾体配体经常表现出与其它甾体受体的交叉反应性。许多甾体孕激素还结合于例如雄激素受体，而许多抗孕激素对糖皮质激素受体有亲合力。

非甾体的孕激素与甾体没有结构相似性，因此可能期待在理化性质、药代动力学(PK)参数、或组织分布(例如相对于外周的CNS分布)方面表现出不同性能，并且更重要的是，可以表现出没有或较少的与其它类固醇受体的交叉反应性。因此，可以期待非甾体孕激素在这些方面有不同的表现，并且由此在应用于治疗时提供优于甾体孕激素的优点。

包含1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d]氧氮杂系统作为核心的一组非甾体分子已经被描述为对孕酮受体有亲合力的非甾体孕酮受体调节剂(WO 03/084963)。其中公开的化合物在体外表现出对孕酮受体的中等到强的激动活性。活性最大的化合物表现出小于等于10nM的亲合力。另外，WO 03/084963的一些化合物在体外表现出弱到中等的抗孕激素(antiprogestagenic)活性。

本发明的化合物表现出与WO 03/084963的化合物相似的激动活性。然而，令人惊讶的是，具体取代基的特定组合(更具体地，是在7位的腈取代基与8位的氟取代基的组合)引起体内孕酮活性得到进一步增强，如排卵抑制试验的结果所示。这赋予了本发明化合物以优于具有相似结构的已知化合物的优点：如本领域技术人员已知的，试验测定中的高的体内活性是在应用于治疗应用时强活性的充分指示，特别是在人类受试者中。此外，本领域技术人员会认识到，在体内测定使用口服给药时，高的活性(即，可以通过给予相对低量的化合物所实现的活性)对于在治疗中可以通过例如口服途径给药的化合物是所期望的性质。

因此，本发明提供在体内产生强的孕激素作用的化合物。更具体地，本发明涉及作为高亲合力孕酮激动剂的(顺式)-8-氟二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d]氧氮杂

-1-胺化合物和组合物，其还表现出显著高的体内孕激素效力。

根据本发明，提供了具有通式I的(顺式)-8-氟二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d]氧氮杂

-1-胺化合物。

式I

其中

R1为(1-4C)烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代；和

R2选自H、卤素、(1-6C)烷基、和CN；和

R3、R4和R5各自独立地为H或F。

在一个具体的实施方案中，R1为CF₃。在另一个实施方案中，R1为CH₃。

在一个实施方案中，R2为H。在另一个实施方案中，R2为Cl，在又一个实施方案中，R2为CN。

在一个实施方案中，R3为H，在另一个实施方案中，R3为F。

在一个实施方案中，R4为H，在另一个实施方案中，R4为F。

在一个实施方案中，R5为H，在另一个实施方案中，R5为F。

在一个实施方案中，R3、R4和R5为H。在另一个实施方案中，R3为F和R4和R5都是H。在另一个实施方案中，R4为F和R3和R5都是H，和在又一个实施方案中，R5为F和R3和R4都是H。

在一个具体的实施方案中，R1为CF₃，R2为H，R3为H，R4为H和R5为H。

在另一个具体的实施方案中，R1为CF₃，R2为Cl，R3为H，R4为H和R5为H。

另外，本发明提供可以在制备式I的化合物时用作中间体或前体的化合物，其中R1、R3、R4和R5具有前述给出的含义，并且其中R2为H。这些(顺式)-8-氟二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d]氧氮杂-1-胺化合物具有通式II，其中R1为(1-4C)烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代。

式II

需要指出的是，在式I和式II中，在1位的氨基取代基和在14b位的桥头氢取代基位于环系统的同侧。这种相对立体化学，即一个取代基的绝对定向与另一个取代基的绝对定向的立体化学，在化合物的命名中反映为前缀(顺式)-。

预计了将本发明的化合物用于治疗。

本发明提供避孕药组合物，其包括本发明的化合物和避孕可接受的载体。本发明还提供药物组合物，其包括本发明的化合物和药学可接受的载体。在一个实施方案中，预计药物组合物用于激素代替疗法。在另一个实施方案中，预计药物组合物用于妇科病症的治疗。

本发明另外包括本发明的化合物用于生产避孕药的用途。本发明还预计将本发明的化合物用于生产药物的用途。在一个实施方案中，本发明的化合物的用途是生产用于激素代替疗法的药物，或者，在另一个实施方案中，是生产用于治疗妇科病症的药物。

本发明另外提供避孕的方法，包括对有此需要的个体给予避孕有效量的本发明的化合物。

本发明另外提供进行激素代替疗法的方法，包括对有此需要的个体给予药学有效量的本发明的化合物。

本发明另外提供治疗妇科病症的方法，包括对有此需要的个体给予药学有效量的本发明的化合物。

此外，本发明提供式II的化合物，其可用于生产式I的化合物，其中式II的化合物在制备式I的化合物时用作中间体。如图解1中所述，可以通过使用CuCN将式II的这些中间体转化为式I的化合物，任选地在CuI的存在下。

图解1

式II的化合物可以如WO 03/084963中所述制备。任选地，可以从式II的化合物制备其中R2具有上述给出的含义、只是R2不是氢的几种式I的化合物。化合物可以使用N-氯代琥珀酰亚胺或本领域中已知的其它氯化试剂进行氯化，得到其中R2＝Cl的式I的化合物。可以使用本领域中已知的各种反应将这些氯代的化合物转化为其中R2＝(另一种)卤素、(1-6C)烷基或CN的式I的化合物(图2)。

图解2

可以使用本领域中已知的多种方法将式I或式II的化合物的外消旋物分离为它们的对映异构体，这种方法之一是使用在手性柱上进行色谱法。

另一个适合的拆分方法是使用旋光纯的酸例如酒石酸或Phencyphos来制备式III的胺的非对映体纯的盐，其中R2具有如式I中的含义。制备式III的胺的方法和这些胺用于制备式II的酰胺的用途描述在WO 03/084963中。

式III

用于本说明书的术语具有以下含义：

(1-4C)烷基为具有1，2，3或4个C原子的支化或非支化的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等；

(1-6C)烷基为具有1，2，3，4，5，或6个C原子的支化或非支化的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、异戊基、己基、仲己基、异己基等；

卤素是指氟、氯、溴或碘；

对于本发明的目的，并且根据Chemical Abstracts Service的实践(参见Naming and Indexing of Chemical Substances for CHEMICALABSTRACTS，the American Chemical Society，Columbus，Ohio 1987)，在命名稠合的多环化合物例如本发明的那些时，标记(顺式)应该理解为是指1位(式I)的环取代基与14b位的桥头取代基(在式I中为氢)位于所述环的同侧的相对立体化学。此外，通过在各个附图、简图和反应图解中的说明，术语(顺式)的含义对于本领域技术人员来说是清楚的。

外消旋物为对映异构体的等量混合物；如本领域技术人员所理解的，外消旋物也称为外消旋混合物或外消旋制备物，为非旋光的，因为右旋对映异构体和左旋对映异构体的光学活性互相抵消。另外参见R.T.Morrison和R.N.Boyd，Organic Chemistry(3rd Ed)。Allyn&Bacon，Boston，1973，p 127。

如果在测定一种对映异构体的光学活性时发现其使得平面偏振光逆时钟旋转，则称其为左旋的。同样地，如果所述平面偏振光的旋转为顺时针方向，则称其为右旋的(另外参见R.T.Morrison和R.N.Boyd，Organic Chemistry(3rd Ed)。All yn&Bacon，Boston，1973，p 119)。然而，如本领域技术人员已知的，平面偏振光的旋转的符号(右旋表示为‘+’或‘正’，左旋表示为‘-’或‘负’)取决于温度、偏振光的波长、以及(在溶液中测定化合物的旋光性时)浓度和溶剂(另外参见J.March，Advanced Organic Chemistry 2nd Ed.McGraw-HillKogakusha，Tokyo 1977 p 87 ff)。

本发明的化合物的孕激素受体亲合力和效力使得它们适合用于控制生殖能力和生殖，例如用于女性避孕，以及另外用于女性HRT、用于治疗妇科病症、作为男性避孕的组分和用于针对各种组织中孕酮受体的数量和/或位置的诊断方法。对于后面所述的那些目的，优选制备本发明化合物的同位素标记的变体。

本发明的化合物可以另外用于治疗子宫内膜异位症、月经过多、月经频多、痛经、粉刺、子宫肌瘤、骨质疏松症以及其它骨病、骨折修复、少肌症、体弱、皮肤老化、女性性机能障碍、绝经后症状、动脉粥样硬化、再生障碍性贫血、脂肪代谢障碍、化疗的副作用、肿瘤(位于例如乳房、卵巢和子宫中的肿瘤)和其它疾病。

本发明的化合物(也称为活性成分)的适合的给药途径是口服给药、直肠给药、经鼻给药、局部给药(包括透皮给药、面颊给药和舌下给药)、阴道给药或非肠道给药(包括皮下给药、肌肉内给药、静脉内给药和皮内给药)、或通过植入物给药。在具体的实施方案中，所述化合物可以口服给药。

活性成分或避孕药或其药物组合物的确切剂量和给药方案必须依赖于要实现的治疗作用(例如避孕、HRT)并且可能随特定的化合物、给药途径、要关于所述药物的个体受试者的年龄和状况而改变。

人用剂量可能包含每kg体重为0.0001-25mg。所需剂量可以作为单个剂量或作为以适当间隔给予的多个亚剂量存在。

因此，本发明还涉及避孕药和药物组合物，其包括式I的化合物与药学可接受的助剂的混合物，并且任选地包含其它治疗剂。所述助剂在与组合物的其它组分相容并且对其接受者无害的意义上必须是可接受的。

药物组合物包括适合于口服给药、直肠给药、经鼻给药、局部给药(包括透皮给药、面颊给药和舌下给药)、阴道给药或非肠道给药(包括皮下给药、肌肉内给药、静脉内给药和皮内给药)、或通过植入物给药的那些。本发明组合物可以通过药剂领域公知的任何方法来制备，例如使用在Gennaro等人，Remington′s PharmaceuticalSciences(18th ed.，Mack Publishing company，1990，特别是参见Part 8：Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)中描述的那些方法。

这种方法包括使活性成分与任何助剂结合的步骤。所述助剂，也称为辅助成分，包括本领域中常规的那些(Gennaro，同上)，例如载体、填料、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、抗氧化剂、和润湿剂。

适合于口服给药的药物和避孕药组合物可以作为离散的剂量单位存在，例如丸剂、片剂、糖衣丸或胶囊，或者作为粉末或颗粒、或作为溶液或悬浮液存在。活性成分也可以作为大丸剂或糊剂存在。组合物可以另外加工为栓剂或灌肠剂，用于直肠给药。

本发明另外包括与包装材料结合的如上所述的避孕药和药物组合物，所述包装材料包括为上述用途使用所述组合物的使用说明书。

对于非肠道给药，适合的组合物包括含水或非水的无菌注射剂。组合物可以作为单位剂量或多剂量容器存在，例如密封的小瓶和安瓿，并且可以储存在冷冻干燥(低压冻干)条件下，只需要在使用之前加入无菌的液体载体例如水。对于透皮给药，可以考虑例如凝胶剂、贴剂或喷雾剂。适合于经肺给药(例如经鼻吸入)的组合物或制剂包括细尘或雾，所述细尘或雾可以借助计量剂量的加压气雾剂、雾化器或吹入器来生成。

本发明的化合物还可以以由释放速率调节膜包封的活性物质的芯组成的装置的形式来给药。这种植入物用于皮下或局部应用，在相对长的时间内(例如几周到几年)以大约恒定速率释放活性成分。制备这种可植入药物装置的方法是本领域中已知的，例如如EP 303306中所述的。

本发明的化合物还可以以阴道环的形式给药，例如在诸如EP876815中所述的。

本发明的化合物可以与雌激素、雄激素、孕激素、抗孕激素、和其它适合的化合物(例如叶酸、维生素、矿物质等)同时给药。

实施例

在以下实施例中进一步描述本发明，所述实施例不打算以任何方式限制要求保护的本发明的范围。

在实施例中使用了以下缩写：

CH₂Cl₂：二氯甲烷

CuBr：溴化亚铜(I)

CuCN：氰化亚铜(I)

CuI：碘化亚铜(I)

DMSO：二甲亚砜

DPPA：二苯基磷酰基叠氮化物

e.e.：对映体过量

K₂CO₂：碳酸钾

M：摩尔浓度

MgSO₄：硫酸镁

NaHCO₃：碳酸氢钠

NaOH：氢氧化钠

Na₂SO₄：硫酸钠

NCS：N-氯代琥珀酰亚胺

NH₄OH：氢氧化铵

NMP：N-甲基吡咯烷酮

NMR：核磁共振

P.S.过滤器：相分离过滤器

SiO₂：二氧化硅(硅胶)

THF：四氢呋喃

实施例1

(-)-(顺式)-N-(7-溴-8-氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

(式II，R1＝CF₃，R2＝R3＝R4＝R5＝H)

a.2-[[(5-溴-2，4-二氟苯基)亚氨基]甲基]苯酚

将2，4-二氟-6-溴苯胺(5g，24mmol)，水杨醛(2.5mL，24mmol)和对甲苯磺酸(14mg，0.07mmol)在甲苯(120mL)中的溶液在Dean-Stark装置中加热到回流2.5小时，然后使其冷却到环境温度。在加入三乙胺(1mL)之后，将反应混合物浓缩，得到粗的标题化合物(7.3g，97％)，其不经进一步纯化使用。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)6.95-6.99(m，1H)，7.01-7.06(m，2H)，7.39-7.45(m，2H)，7.48-7.52(m，1H)，8.66(s，1H)，12.69(s，1H)。(m/z)＝312+314(M+H)⁺。

b.8-溴-7-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮杂

向2-[[(5-溴-2，4-二氟苯基)亚氨基]甲基]苯酚(14.5g，46.5mmol)的DMSO(0.43L)溶液加入K₂CO₃(12.8g，71.8mmol)和18-冠醚-6(145mg，0.55mmol)。将得到的混合物在140℃搅拌2.5小时，然后使其冷却到环境温度。加入水(0.6L)并且通过过滤收集产物，用水洗涤并且在减压下干燥，得到标题化合物(15.7g，100％)，其不经进一步纯化使用。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)6.93-6.96(d，J＝8.2，1H)，7.10-7.14(d，J＝8.2，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.55-7.57(d，J＝7.8，1H)，8.47(s，1H)。(m/z)＝292+294(M+H)⁺。

c.(±)-(顺式)-7-溴-8-氟-1，3，4，14b-四氢-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-甲酸

戊二酸酐(7.2g，63mmol)加入到搅拌的8-溴-7-氟-二苯并[b，f][1，4]氧氮杂

(46.5mmol)的二甲苯(26mL)溶液中并且将混合物加热到140℃，保持120小时。使反应混合物冷却到环境温度，加入乙醚并且将溶液用2M NaOH提取(3×)。通过加入3M盐酸调节合并的提取物的pH到pH 4。通过过滤收集产物并且干燥，得到标题化合物(14.1g，81％)，其不经进一步纯化使用。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)2.03-2.14(m，1H)，2.31-2.4(m，1H)，2.53-2.62(m，1H)，2.67-2.81(m，1H)，3.55-3.60(m，1H)，5.46-5.49(m，1H)，7.05-7.09(d，J＝8.6，1H)，7.11-7.32(m，4H)，7.56-7.59(d，J＝7.8，1H)。(m/z)＝406+408(M+H)⁺。

d.(±)-(顺式)-(7-溴-8-氟-1，3，4，14b-四氢-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)氨基甲酸甲基酯

向(±)-(顺式)-7-溴-8-氟-1，3，4，14b-四氢-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-甲酸(13.1g，32.3mmol)的甲苯(660mL)溶液中加入三乙胺(7.6mL，54mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(9.1mL，42mmol)。将反应混合物加热到回流2小时。随后，加入甲醇(31.9mL，787mmol)并且继续在70℃搅拌2小时。在冷却到环境温度之后，反应混合物用P.S.过滤器干燥并且蒸发，得到粗的标题化合物(30.5g，100％)，其不经进一步纯化使用，(m/z)＝435+437(M+H)⁺。

e.(±)-(顺式)-(7-溴-8-氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)氨基甲酸甲基酯

将硼烷-四氢呋喃络合物(1.0M在THF中，970mL，970mmol)滴加到搅拌的(±)-(顺式)-(7-溴-8-氟-1，3，4，14b-四氢-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)氨基甲酸甲基酯(105.2g，242mmol)的THF(1L)溶液中。将得到的混合物在环境温度搅拌3小时。随后，滴加盐酸(1M)直到气体放出停止(±550mL)。将得到的混合物搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释；有机层用水和盐水洗涤。在干燥(MgSO₄)之后，将溶剂减压蒸发，得到粗的标题化合物(98.5g，97％)。(m/z)＝421+423(M+H)⁺。

f.(±)-(顺式)-7-溴-8-氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺

将乙酸(40mL)和溴化氢(48％，20mL)的混合物加入到(±)-(顺式)-(7-溴-8-氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸甲基酯(20.2g，48mmol)中并且在100℃搅拌过夜。在冷却之后，将反应混合物倾倒在冷的1M NaOH溶液中。将其用CH₂Cl₂提取并将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并将溶剂减压蒸发，得到粗的标题化合物(15.9g，91％)，其不经进一步纯化使用，(m/z)＝363+365(M+H)⁺。

g.(-)-(顺式)-7-溴-8-氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-胺(4S)-2-羟基-5，5-二甲基-4-苯基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷(dioxapho sphorinane)2-氧化物(1∶1)

向50℃的(±)-(顺式)-7-溴-8-氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-胺(18.58g，51.18mmol)在300mL CH₂Cl₂和60mL 2-丙醇中的溶液加入温热的(+)-phencyphos(6.19，25.59mmol)在CH₂Cl₂(300mL)和2-丙醇(75mL)中的溶液。将混合物在86℃加热。通过小心地蒸发除去约500mL的CH₂Cl₂，并且加入310mL 2-丙醇；然后将混合物进一步浓缩，直到大约250g的最终重量，然后逐渐冷却到35℃。在1小时之后，通过过滤收集形成的晶体，用2-丙醇洗涤并且干燥，得到12.7g的粗产物(e.e.＝95％)。这个化合物进一步从甲醇∶CH₂Cl₂∶2-丙醇(7∶5∶2)重结晶，得到标题化合物(12.3g，39％，e.e.＝99.8％)。

h.(-)-(顺式)-7-溴-8-氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-胺

将1M NaOH(580ml，580mmol)加入到(-)-(顺式)-7-溴-8-氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-胺(4S)-2-羟基-5，5-二甲基-4-苯基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(1∶1)(45，42g 75mmol)在1L乙醇∶CH₂Cl₂(1∶9)中的溶液中，并将得到的双相混合物在环境温度剧烈搅拌0.5小时。水层用CH₂Cl₂(400mL)提取并将合并的有机层用0.4M NaOH洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且减压蒸发，得到标题化合物(27.2g，100％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)1.40-1.51(m，1H)，1.69-1.89(m，2H)，2.14-2.22(m，1H)，3，11-3.29(m，1H)，3.38-3.45(m，1H)，3.68-3.76(m，2H)，6.87-6.90(d，J＝8.0，1H)，7.03-7.30(m，5H)。¹⁹F-NMR(400MHz，CDCl₃)-118.27。(m/z)＝363+365(M+H)⁺。(e.e.＝99.9％)(chiralpakAD-H 25*0.46cm，庚烷∶乙醇＝8∶2)。(m/z)＝363+365(M+H)⁺。[α]_D ^20.5＝-202°(c＝1.0，CHCl₃)

i.(-)-(顺式)-N-(7-溴-8-氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺向(-)-(顺式)-7-溴-8-氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-胺(27.51g，75.78mmol)在CH₂Cl₂(866mL)和吡啶(33.56mL)的混合物中的溶液加入三氟乙酸酐(33.84mL，242mmol)并且将得到的混合物在环境温度搅拌1.5小时。通过过滤收集形成的晶体，用CH₂Cl₂和用水洗涤，并且在减压下干燥，得到标题化合物(-)-(顺式)-N-(7-溴-8-氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(31.36g，90％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO)1.60-1.85(m，3H)，1.97-2.04(m，1H)，3.07-3.16(m，1H)，3.73-3.80(d，J＝12.9，1H)，4.07-4.10(d，J＝9.7，1H)，4.31-4.42(m，1H)，7.04-7.09(m，1H)，7.15-7.21(m，2H)，7.24-7.33(m，3H)，9.18-9.21(d，J＝9.7，1H)。(m/z)＝459+461(M+H)⁺。[α]_D ²⁰＝-197°(c＝1.0055，THF)。

实施例2

(-)-(顺式)-N-(7-氰基-8-氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

(式I，R1＝CF₃，R2＝R3＝R4＝R5＝H)

在300Watt微波中在冷却下将(-)-(顺式)-N-(7-溴-8-氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(17g，37mmol)，CuCN(8.19，91.5mmol)，CuI(0.754g，3.9mmol)和NMP(178mL)的混合物在180℃搅拌20分钟(分为5个部分)。在冷却之后，将反应混合物倾倒在水中，用NH₄OH-溶液稀释并用乙酸乙酯提取。有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且减压浓缩。剩余的白色固体用乙醚洗涤并且结晶，得到标题化合物(8.1g，54％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO)1.66(m，1H)，1.74(m，1H)，1.82(m，1H)，2.01(m，1H)，3.16(m，1H)，3.85(m，1H)，4.14(d，J＝10.01，1H)，4.39(m，1H)，7.10(td，J＝7.74，7.3和1.32Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.74和1.70Hz，1H)，7.23(dd，J＝7.93和1.32Hz，1H)，7.29(td，J＝7.93，7.37和1.32Hz，1H)，7.42(d，J＝9.44，1H)，7.57(d，J＝6.42，1H)，9.21(d，J＝10.01，1H)。19F-NMR(400MHz，DMSO)-119.08(Ar-F)，-74.96(COCF₃)。e.e.＝100％(chiralpak AD-H 25*0.46cm，庚烷∶异丙醇＝9∶1)。(m/z)＝405(M+H)⁺。[α]_D ^20.5＝-214°(c＝1.03，THF)。

实施例3

(-)-(顺式)-N-[6-氯-7-氰基-8-氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基]-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

(式I，R1＝CF₃，R2＝Cl，R3＝R4＝R5＝H)

向(-)-(顺式)-N-[7-氰基-8-氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(17.1g，42.2mmol)在THF中的悬浮液加入NCS(6.16g，46.4mmol)和盐酸(7.8mL，46.4mmol)并且得到的混合物在环境温度搅拌2.5小时。然后将反应混合物倾倒在水中并用乙酸乙酯提取(2x)。合并的有机层用饱和的NaHCO₃(水溶液)和用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发，得到粗的化合物将其通过快速色谱法纯化(SiO₂，乙酸乙酯/庚烷)，得到(-)-(顺式)-N-(6-氯-7-氰基-8-氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(16.1g，78％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)1.64(m，1H)，1.91(m，1H)，1.94(m，1H)，2.02(m，1H)，2.88(m，1H)，3.05(m，1H)，4.44(d，J＝1.55Hz，1H)，4.91(m，1H)，6.97(d，J＝9.44Hz 1H)，7.19-7.40(m，4H)，7.66-7.74(d，J＝8.2Hz，1H)。¹⁹F-NMR(400MHz，CDCl₃)-105.82(Ar-F)，-76.33(COCF₃)。e.e.＝100％(chiralpak AD-H25*0.46cm，庚烷∶异丙醇＝9∶1)(m/z)＝440(M+H)⁺。[α]_D ^20.5＝-197°(c＝1.11，THF)

实施例4

(-)-(顺式)-N-(6，7-二氰基-8-氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

(式I，R1＝CF₃，R2＝CN，R3＝R4＝R5＝H)

在300Watt微波中在冷却下将(-)-(顺式)-N-(6-氯-7-氰基-8-氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(7.66g，17.4mmol)，CuCN(3.9，43.5mmol)，CuBr(2.5g，17.4mmol)和NMP(105mL)的混合物在180℃搅拌20分钟(分为3个部分)。在冷却到环境温度之后，将反应混合物倾倒在水(1L)中，搅拌10分钟并且分离沉淀物。将沉淀物再溶解在乙酸乙酯中并且通过过滤除去固体。澄清的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发到干，得到粗的化合物将其通过快速色谱法纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶CH₂Cl₂＝7∶2∶1)并且结晶，得到标题化合物(4.09g，54％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO)1.68(m，1H)，1.82(m，1H)，1.84(m，1H)，2.04(m，1H)，3.47(m，1H)，3.87(m，1H)，4.37(d，J＝9.44Hz，1H)，4.45(m，1H)，7.18-7.38(m，4H)，7.88(d，J＝9.44Hz，1H)，9.25(d，J＝8.6Hz，1H)。¹⁹F-NMR(400MHz，DMSO)-113.21(Ar-F)，-74.82(COCF₃)。e.e.＝99.9％(chiralpak AS-H25*0.46cm，庚烷∶异丙醇＝8∶2)。(m/z)＝431(M+H)⁺。[α]_D ^20.5＝-267°(c＝1.11，THF)。

实施例5

(-)-(顺式)-N-(6-氯-7-氰基-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

(式I，R1＝CF₃，R2＝Cl，R3＝R5＝H，R4＝F)

a.4-溴-5-氟-2-硝基苯酚

向在0℃的4-溴-3-氟苯酚(89g，465.9mmol)在CH₂Cl₂(940mL)和H₂SO₄(52.1mL，978mmol)的混合物中的溶液滴加HNO₃(65％)(32.9ml，468mmol)(混合物从无色变为黑色)。将得到的混合物在0℃搅拌1小时，然后倾倒在水中。有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且将溶剂减压蒸发，得到粗的化合物，将其通过快速色谱法纯化(SiO₂，庚烷/甲苯1∶3)，得到4-溴-5-氟-2-硝基苯酚(49.5g，45％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)6.95(d，J＝9.0，1H)，8.38(d，J＝6.2，1H)，10.69(s，1H)。

b.2-氨基-4-溴-5-氟苯酚

将Na₂S₂O₄(51.6g，296mmol)在水(122mL)中的悬浮液缓慢加入到回流的4-溴-5-氟-2-硝基苯酚(14g，59.3mmol)在乙醇(1000mL)中的混合物中。使得到的混合物回流1小时。在冷却之后，将盐过滤掉，并将滤液部分浓缩。加入盐水，用乙醚提取将提取物干燥并且浓缩，得到粗的标题化合物，其不经进一步纯化使用(9.2g，75％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO)4.65(br，2H)，6.60(d，J＝11.3，1H)，6.76(d，J＝7.8，1H)，9.80(br，1H)。

c.4-溴-2-[[(2，4-二氟苯基)亚甲基]氨基]-5-氟苯酚

在Dean-Stark装置中将2-氨基-4-溴-5-氟苯酚(10.1g，49mmol)，2，4-二氟苯甲醛(5.36mL，49mmol)和对-甲苯磺酸(100mg，0.52mmol)在甲苯(250mL)中的溶液加热到回流0.5小时，然后使其冷却到环境温度。在加入三乙胺(1mL)之后，将反应混合物减压浓缩，得到粗的化合物，其不经进一步纯化使用(16.1g，99％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)6.83(d，J＝10.2，1H)，6.93(m，1H)，7.01(m，1H)，7.49(d，J＝7.6，1H)，8.13(m，1H)，8.85(s，1H)。

d.8-溴-3，7-二氟二苯并[b，f][1，4]氧氮杂

向4-溴-2-[(2，4-二氟苯亚甲基)氨基]-5-氟苯酚(15g，45.4mmol)在60mL DMF中的溶液加入Cs₂CO₃(22g，67.5mmol)。将得到的混合物在50℃搅拌3小时，然后使其冷却到环境温度。加入水并且通过过滤收集产物，用水洗涤并且在减压下干燥，得到标题化合物，其不经进一步纯化使用(14.1g，100％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)6.82-6.99(m，3H)，7.33(m，1H)，7.55(d，J＝7.8，1H)，8.38(s，1H)。

e.(±)-(顺式)-7-溴-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氢-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-甲酸

将戊二酸酐(7.93g，69.5mmol)加入到搅拌的8-溴-3，7-二氟-二苯并[b，f][1，4]氧氮杂

(14.4g，46.4mmol)的二甲苯(30mL)溶液中并且将混合物加热到150℃，保持72小时。使反应混合物冷却到环境温度，并且加入乙醚。通过过滤收集产物并且干燥，得到标题化合物，其不经进一步纯化使用(16.2，82％)。

f.(±)-(顺式)-(7-溴-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氢-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)氨基甲酸甲基酯

向(±)-(顺式)-7-溴-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氢-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-甲酸(16.2g，38.2mmol)在甲苯(500mL)中的溶液加入三乙胺(9.7mL，68mmol)和DPPA(10.6mL，49.1mmol)。将反应混合物加热到回流2小时。随后，加入甲醇(40mL)并且继续在70℃搅拌过夜。在冷却之后，反应混合物用0.5MNaOH-溶液洗涤(3x)，干燥(Na₂SO₄)，并且蒸发，得到标题化合物，其不经进一步纯化使用(17.3g，100％)。(m/z)＝453+455(M+H)⁺。

g.(±)-(顺式)-(7-溴-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)氨基甲酸甲基酯

硼烷(1.0M的THF溶液，38.3mL，38.3mmol)滴加到搅拌的(±)-(顺式)-(7-溴-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氢-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)氨基甲酸甲基酯(38.2mmol)的THF(200mL)溶液中。将得到的混合物在30℃搅拌1小时。随后，滴加水，直到气体放出停止。将得到的混合物搅拌1小时然后用乙酸乙酯(300mL)稀释并且用盐水洗涤。在干燥(Na₂SO₄)之后，将溶剂减压蒸发，得到粗的标题化合物(16.7g，100％)。(m/z)＝439+441(M+H)⁺。

h.(±)-(顺式)-7-溴-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-胺

将乙酸(80mL)和溴化氢(48％，40mL)的混合物加入到(±)-(顺式)-(7-溴-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)氨基甲酸甲基酯(38.2mmol)，中并将混合物在100℃搅拌过夜。在冷却之后，将反应混合物倾倒在冷却的1N NaOH溶液(pH 9)中。将其用乙酸乙酯提取并将有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且将溶剂减压蒸发，得到粗的标题化合物(12.7g，87％)，其不经进一步纯化使用，(m/z)＝381+383(M+H)⁺。

i.(-)-(顺式)-7-溴-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-胺(4S)-2-羟基-5，5-二甲基-4-苯基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(1∶1)

向在40℃(±)-(顺式)-7-溴-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-胺(12.06g，31.65mmol)在120mL CH₂Cl₂、25mL 2-丙醇和25mL乙醇的溶液中加入温热的(+)-phencyphos(3.84g，15.82mmol)在50mL CH₂Cl₂，25mL 2-丙醇和25mL乙醇中的溶液。将混合物在40℃加热，小心地蒸发CH₂Cl₂，直到形成少量的晶体，然后使混合物逐渐冷却到环境温度。将沉淀物过滤出来并且重结晶，得到标题化合物(3.94g，20％)。

j.(-)-(顺式)-7-溴-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-胺

向在前述步骤中得到的phencypho s盐(3.94g 6.32mmol)在150mL乙醇∶CH₂Cl₂(1∶9)中的溶液加入1N NaOH(45ml，45mmol)并且将得到的混合物在环境温度搅拌1小时。水层用CH₂Cl₂提取并将合并的有机层用0.5N NaOH洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且减压蒸发，得到粗的标题化合物(2.32g，96％)。e.e.＝98.9％(chiralpak AD-H 25*0.46cm，庚烷∶2-丙醇＝9∶1)。

k.(-)-(顺式)-N-(7-溴-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺

向(-)-(顺式)-7-溴-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-胺(2.32g，6.09mmol)在甲醇(80mL)和三乙胺(5.1mL，36.3mmol)的混合物中的溶液加入三氟乙酸乙酯(4.3mL，36.3mmol)并且将得到的混合物在环境温度搅拌2小时。加入水(120mL)并且搅拌另外的10分钟。将形成的沉淀物过滤出来，得到标题化合物(2.74g，94％)。

l.(-)-(顺式)-N-(7-氰基-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺

将2.74g(5.74mmol)(-)-(顺式)-N-(7-溴-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺，CuCN(1.3g，14.3mmol)，CuI(0.123g，0.57mmol)和NMP(25mL)的混合物在300Watt微波中在冷却下在180℃搅拌20分钟。在冷却之后，将反应混合物倾倒在水(500mL)中。将包含产物和盐的沉淀物再溶解在乙酸乙酯中并将盐过滤出来。有机层用NH₄OH-乳液、水、和盐水洗涤，干燥并且浓缩，得到粗的化合物，使其结晶，得到标题化合物(1.45g，59％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO)1.60-1.86(m，3H)，2.01(m，1H)，3.15(m，1H)，3.86(m，1H)，4.133(d，J＝10.0，1H)，4.35(m，1H)，7.00(m，1H)，7.03(m，1H)，7.44(d，J＝7.7，1H)，7.6(d，J＝6.3，1H)，9.23(br-d，J＝7.8，1H)。(m/z)＝424(M+H)⁺。

m.(-)-(顺式)-N-(6-氯-7-氰基-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺

与实施例3相似从(3.42mmol)(-)-(顺式)-N-(7-氰基-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺制备，得到粗的化合物，将其通过快速色谱法纯化(SiO₂，CH₂Cl₂/甲苯1∶9)并且结晶，得到(-)-(顺式)-N-(6-氯-7-氰基-8，12-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.719g，46％)。Mp.174-175℃。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)，1.65(m，1H)，1.90(m，2H)，2.02(m，1H)，2.89(m，1H)，3.04(m，1H)，2.39(m，1H)，4.86(m，1H)，6.95(m，3H)，7.29(m，1H)，7.66(br，1H)。e.e.＝100％，R_f＝25.0分钟(chiralpak OJ-H 25*0.46cm，庚烷∶乙醇＝9∶1)。(MIM)＝457.[α]_D ²⁰＝-192°(c＝0.885，THF)

实施例6

(-)-(顺式)-N-(6-氯-7-氰基-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)乙酰胺的制备

(式I，R1＝CH₃，R2＝Cl，R3＝R4＝H，R5＝F)

a.4-溴-2-[[(2，6-二氟苯基)亚甲基]氨基]-5-氟苯酚

与实施例5步骤c类似从2-氨基-4-溴-5-氟苯酚(11g，53.4mmol)和2，6-二氟苯甲醛(5.8mL，53.4mmol)制备，得到4-溴-2-[(2，6-二氟苯亚甲基)氨基]-5-氟苯酚(17.62g，100％)％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)6.83(d，J＝10.2，1H)，7.02(m，2H)，7.44(m，1H)，7.52(m，1H)，8.85(s，1H)。

b.8-溴-1，7-二氟二苯并[b，f][1，4]氧氮杂

与实施例5步骤d类似从4-溴-2-[(2，6-二氟苯亚甲基)氨基]-5-氟苯酚(53.4mmol)和Cs₂CO₃(26g，80mmol)制备，得到标题化合物(16.1g，97％)。

c.(±)-(顺式)-7-溴-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氢-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-甲酸

与实施例5步骤e类似从8-溴-1，7-二氟二苯并[b，f][1，4]氧氮杂

(8g，25.8mmol)和戊二酸酐(5.9g，51.6mmol)制备。在冷却之后，将反应混合物溶解于乙酸乙酯，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发，得到标题的甲酸(10.9g，100％)

d.(±)-(顺式)-(7-溴-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氢-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸甲基酯

与实施例5步骤f类似从(±)-(顺式)-7-溴-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氢-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-甲酸(10.94g，25.8mmol)，三乙胺(6.4mL，45.6mmol)，DPPA(7.2mL，33.31mmol)和甲醇(29mL)制备。粗的化合物通过快速色谱法纯化(SiO₂，甲苯∶乙酸乙酯6∶4)，得到(±)-(顺式)-(7-溴-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氢-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)氨基甲酸甲基酯(11g，94％)。

e.(±)-(顺式)-(7-溴-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)氨基甲酸甲基酯

与实施例5步骤g类似从(±)-(顺式)-(7-溴-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氢-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)氨基甲酸甲基酯(11g，24mmol)，硼烷(1.0M在THF中，24.2mL，24.2mmol)制备，得到粗的标题化合物(10.5g，100％)。

f.(±)-(顺式)-7-溴-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-胺

与实施例5步骤h类似从(±)-(顺式)-(7-溴-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)氨基甲酸甲基酯(1.9g，4.3mmol)，乙酸(9mL)和溴化氢(48％，5mL)制备，得到粗的标题化合物(1.44g，88％)。

g.(-)-(顺式)-7-溴-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

与实施例5步骤i类似从2.2g，(5.77mmol)的(±)-(顺式)-(7-溴-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-胺，0.7g(2.88mmol)的(+)-phencyphos，CH₂Cl₂(100mL)，乙醇(5mL)和2-丁酮(50mL)制备。重结晶，得到标题化合物(0.8g，27％)。

h.(-)-(顺式)-7-溴-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-胺

与实施例5步骤j类似从前述步骤得到的phencyphos盐(1.33g，2.13mmol)制备，得到标题化合物(0.8g，99％)。e.e.＝99.7％(chiralpak AD-H 25*0.46cm，庚烷∶2-丙醇＝8∶2)。

i.(-)-(顺式)-N-(7-溴-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)乙酰胺

向0.4g(1.05mmol)(-)-(顺式)-7-溴-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-胺在CH₂Cl₂(10mL)和三乙胺(0.44mL，3.15mmol)的混合物中的溶液加入含乙酰氯(0.187mL，2.62mmol)的CH₂Cl₂(5mL)并且将其在搅拌环境温度1小时加入饱和的(水溶液)NaHCO3并且将有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且减压浓缩，得到粗的化合物，其不经进一步纯化使用(0.44g，100％)。

j.(-)-(顺式)-N-(7-氰基-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)乙酰胺

与实施例5步骤1类似从(-)-(顺式)-N-(7-溴-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)乙酰胺(0.46g，1.08mmol)，CuCN(0.246g，2.71mmol)和CuI(0.024g，0.108mmol)制备，得到粗的化合物，将其通过快速色谱法纯化(SiO₂，CH₂Cl₂∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(-)-(顺式)-N-(7-氰基-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)乙酰胺(0.277g，69％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO)，1.50(s，3H)，1.54-1.75(m，3H)，1.95(m，1H)，3.15(m，1H)，3.86(m，1H)，4.22(d，J＝10.6，1H)，4.40(M，1H)，7.02(m，1H)，7.09(d，J＝8.6，1H)，7.31(m，1H)，7.44(d，J＝10.2，1H)，7.57(d，J＝7.0，1H)，7.75(br-d，J＝9.4，1H)。¹⁹F NMR(400MHz，DMSO)-119，-113。(m/z)＝370(M+H)⁺。

k.(-)-(顺式)-N-(6-氯-7-氰基-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)乙酰胺

与实施例3类似从(-)-(顺式)-N-(7-氰基-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)乙酰胺(0.277g，0.75mmol)和NCS(0.10g，0.75mmol)制备。粗的化合物通过HPLC纯化，得到标题化合物(0.19g，62％)。¹H-NMR(600MHz，DMSO)1.46-1.57(m，4H)，1.64(m，1H)，1.72(m，1H)，1.92(m，1H)，3.27(m，1H)，3.53(m，1H)，4.31(d，J＝11.6，1H)，4.38(m，1H)，7.05(m，1H)，7.11(d，J＝8.7，1H)，7.33(m，1H)，7.64(d，J＝9.8，1H)，7.81(br-d，J＝9.8，1H)。e.e.＝100％，R_f＝17.8分钟(chiralpak OD-H 25*0.46cm，庚烷∶乙醇＝9∶1)。(MIM)＝403。[α]_D ²⁰＝-207°(c＝1.0025，THF)。

实施例7

(-)-(顺式)-N-(6-氯-7-氰基-8，11-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

(式I，R1＝CF₃，R2＝Cl，R3＝F，R4＝R5＝H)

a.2-[[(5-溴-2，4-二氟苯基)亚氨基]甲基]-6-氟苯酚

与实施例5步骤c类似从5-溴-2，4-二氟苯胺(12.2g，58.57mmol)和3-氟-2-羟基苯甲醛(8.2g，58.57mmol)制备，得到标题化合物(19.3g，100％)。

b.8-溴-4，7-二氟二苯并[b，f][1，4]氧氮杂

与实施例5步骤d类似从2-[(5-溴-2，4-二氟苯基)亚氨基甲基]-6-氟苯酚(58.57mmol)和Cs₂CO₃(29g，89mmol)制备，得到标题化合物(16.6g，91％)。

c.(±)-(顺式)-7-溴-8，11-二氟-1，3，4，14b-四氢-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-甲酸

与实施例5步骤e类似从8-溴-4，7-二氟-二苯并[b，f][1，4]氧氮杂

(16.6g，53.54mmol)和戊二酸酐(9.15g，80.3mmol)制备，得到标题化合物(13g，57％)。

d.(±)-(顺式)-(7-溴-8，11-二氟-1，3，4，14b-四氢-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)氨基甲酸甲基酯

与实施例5步骤f类似从(±)-(顺式)-7-溴-8，11-二氟-1，3，4，14b-四氢-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-甲酸(13g，30.66mmol)，三乙胺(7.5mL，53mmol)，DPPA(8.5mL，30.66mmol)和甲醇(32mL)制备，得到粗的化合物(13.9g，100％)。

e.(±)-(顺式)-(7-溴-8，11-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)氨基甲酸甲基酯

与实施例5步骤g类似从(±)-(顺式)-(7-溴-8，11-二氟-1，3，4，14b-四氢-4-氧代-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)氨基甲酸甲基酯(30.66mmol)，硼烷(1.0M于THF中，31mL，31mmol)制备，得到粗的标题化合物(13.4g，100％)。

f.(±)-(顺式)-7-溴-8，11-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-胺

与实施例5步骤h类似从(±)-(顺式)-(7-溴-8，11-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)氨基甲酸甲基酯(30.66mmol)，乙酸(50mL)和溴化氢(48％，30mL)制备，得到粗的标题化合物(11.68，100％)。

g.(-)-(顺式)-7-溴-8，11-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

与实施例5步骤i类似从(±)-(顺式)-7-溴-8，11-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-胺(30.5mmol)和含(+)-phencyphos(3.7g，15.29mmol)的CH₂Cl₂(160mL)，和乙醇(100mL)制备。重结晶，得到标题化合物(2.55g，17％)。

h.(-)-(顺式)-7-溴-8，11-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-胺

与实施例5步骤j类似从前述步骤的phencyphos盐(2.55g，4.1mmol)制备，得到标题化合物(1.51g，97％)。e.e.＝99.8％(chiralpakAD-H 25*0.46cm，庚烷∶乙醇＝8∶2)。

i.(-)-(顺式)-N-(7-溴-8，11-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺

与实施例5步骤k类似从(-)-(顺式)-7-溴-8，11-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-胺(1.51g，4.0mmol)制备，得到标题化合物(1.73g，91％)。

k.(-)-(顺式)-N-(7-氰基-8，11-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺

与实施例5步骤1类似从(-)-(顺式)-N-(7-溴-8，11-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(1.73g，3.63mmol)，CuCN(0.85g，9.0mmol)和CuI(0.08g，0.36mmol)制备，得到标题化合物(1.3g，82％)。

l.(-)-(顺式)-N-(6-氯-7-氰基-8，11-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺

与实施例3类似从(-)-(顺式)-N-(7-氰基-8，11-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(1.3g，3.07mmol)和NCS(0.42g，3.07mmol)制备。粗的化合物通过结晶纯化，得到(-)-(顺式)-N-(2H-6-氯-7-氰基-8，11-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.57g，40％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)1.66(m，1H)，1.89-2.1(m，3H)，2.91(m，1H)，3.08(m，1H)，4.45(m，1H)，4.88(m，1H)，7.04-7.22(m，4H)，7.64(b r，1H)。e.e.＝100％，R_f＝22.9分钟(chiralpak OJ-H 25*0.46cm，庚烷∶乙醇＝9∶1)。(MIM)＝457.[α]_D ²⁰＝-196°(c＝1.01，THF)。

实施例8

(-)-(顺式)-N-(7-氰基-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

(式I，R1＝CF₃，R2＝R3＝R4＝H，R5＝F)

a.(-)-(顺式)-N-(7-溴-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺

与实施例5步骤k类似从0.408g(1.07mmol)的(-)-(顺式)-7-溴-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-胺(实施例6步骤h)制备，得到标题化合物(0.486g，95％)。

b.(-)-(顺式)-N-(7-氰基-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺

-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.486g，1.01mmol)，CuCN(0.23g，2.57mmol)和CuI(0.022g，0.1mmol)制备，得到标题化合物(0.397g，92％)。Mp.262-263℃。¹H-NMR(600MHz，DMSO)1.59-1.65(m，2H)，1.91-2.03(m，2H)，3.60(m，1H)，3.93(d，J＝14.5，1H)，4.40(d，J＝11，1H)，4.51(m，1H)，7.04(m，1H)，7.13(d，J＝8.7，1H)，7.35(m，1H)，7.48(d，J＝10.4，1H)，7.63(d，J＝6.4，1H)，9.36(br-d，J＝11.0，1H)。e.e.＝100％，R_f＝16.5分钟(chiralpakAD-H 25*0.46cm，庚烷∶2-丙醇＝9∶1)。(MIM)＝423.[α]_D ²⁰＝-224°(c＝1.08，THF)。

实施例9

-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备

(式I，R1＝CF₃，R2＝Cl，R3＝R4＝H，R5＝F)

与实施例3类似从(-)-(顺式)-N-(7-氰基-8，14-二氟-1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂

-1-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.245g，0.58mmol)和NCS(0.08g，0.58mmol)制备。粗的化合物通过HPLC纯化，得到标题化合物(0.159g，60％)。¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)1.55(m，1H)，1.73(m，1H)，1.88(m，1H)，2.00(m，1H)，3.29(m，1H)，3.62(d，J＝14.5，1H)，4.47(m，2H)，7.06(m，1H)，7.16(d，J＝9.2，1H)，2.36(m，1H)，7.68(d，J＝10.4，1H)，9.39(br，1H)。e.e.＝100％，R_f＝5.9分钟(chiralpakAD-H 25*0.46cm，庚烷∶乙醇＝9∶1)。(MIM)＝457。[α]_D ²⁰＝-198°(c＝1.0075，THF)。

实施例10在大鼠中的体内活性

在成熟周期的大鼠中研究口服给予本发明的化合物之后的排卵抑制。将动物用试验化合物处理(口服给予)1个完全的循环(4天，从发情期到动情前期)并且在下一次(预期的)发情期的初期在显微镜下尸检评价输卵管中卵子的数目。计算每只大鼠的卵子平均数；最低活性剂量(MAD)定义为相对于安慰剂处理的动物卵子平均数减少60％的水平。

从表1中显而易见，本发明的化合物具有较高的体内活性。出乎意料和令人惊讶的是，7-氰基和8-氟取代基的特定组合产生的活性特征优于取代模式只有微小差异的相关化合物(例如，具有7-氰基但是没有8位的氟、或具有8-氟取代基但是没有7位的氰基取代基、或者在不同于7和8位的位置具有氰基和氟取代基的组合)的活性特征。

表1：本发明的7-氰基-8-氟化合物和具有不同取代模式的类似化合物的体内孕激素活性(在大鼠中的排卵抑制)。

Claims

1.式I的化合物，

其中

R1为(1-4C)烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代；且

R2选自H、卤素、(1-6C)烷基、和CN；且

R3、R4、R5各自独立地为H或F。

2.权利要求1的化合物，其特征在于R2为H。

3.权利要求1的化合物，其特征在于R2为Cl。

4.权利要求1的化合物，其特征在于R2为CN。

5.权利要求1-4中任一项的化合物，其特征在于R3为H，R4为H和R5为H。

6.权利要求1-4中任一项的化合物，其特征在于R3为F且R4和R5为H。

7.权利要求1-4中任一项的化合物，其特征在于R4为F且R3和R5为H。

8.权利要求1-4中任一项的化合物，其特征在于R5为F且R3和R4为H。

9.权利要求1-4中任一项的化合物，其特征在于R1为CF₃。

10.权利要求1-4中任一项的化合物，其特征在于R1为CH₃。

11.权利要求1的化合物，其中R1为CF₃且R2、R3、R4和R5中的每一个都是H。

12.权利要求1的化合物，其中R1为CF₃，R2为C1且R3、R4和R5中的每一个都是H。

13.权利要求1的化合物，其中R1为CF₃，R2、R3和R4中的每一个都是H，且R5为F。

14.权利要求1的化合物，其中R1为CF₃，R2为Cl，R3和R4都是H，且R5为F。

15.权利要求1-4中任一项的化合物，其为左旋的。

16.避孕药组合物，其包含权利要求1-15中任一项的化合物和避孕可接受的载体。

17.药物组合物，其包含权利要求1-15中任一项的化合物和药学可接受的载体。

18.权利要求1-15中任一项的化合物用于生产避孕药的用途。

19.权利要求1-15中任一项的化合物在制备用于激素代替疗法或用于治疗妇科病症的药物中的用途。

20.式II的化合物，

其中

R1为(1-4C)烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代；且

R2为H；且

R3、R4、R5各自独立地为H或F。

21.权利要求20的化合物用于生产权利要求1的化合物的用途。

22.通过使用CuCN，任选在CuI的存在下将式II的化合物转化为式I的化合物来生产式I的化合物的方法，其中，式II的化合物如权利要求20所定义，且式I的化合物如权利要求1所定义。