CN101415703B - 用作肾素抑制剂的取代的4-苯基哌啶 - Google Patents

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Abstract

本发明提供以下通式(I)的化合物及其盐，优选其药学上可接受的盐；其中，R1为直链C1-8-烷酰氧基、直链C1-8-烷氧基、直链C1-8-烷氧基-直链-C1-8-烷氧基、直链C1-8-烷氧基羰基氨基、直链C0-8-烷基羰基氨基、任选N-一-C1-8-烷基化氨基或N，N-二-C1-8-烷基化氨基或羟基或直链ω-羟基-C1-8-烷基。

Description

用作肾素抑制剂的取代的4-苯基哌啶
本发明涉及新的取代的4-苯基哌啶类化合物、所述化合物的制备方法以及所述化合物作为药物、特别是作为肾素抑制剂的用途。
已知哌啶衍生物用作药物，例如WO97/09311。然而，尤其当涉及抑制肾素时，仍然需要强效的活性成分。在本文内容中，改进药代动力学性质是最重要的。涉及更高生物利用度的这些性质为例如吸收、代谢稳定性、溶解度或亲脂性。
因此，本发明提供以下通式的取代的4-苯基哌啶类化合物及其盐，优选其药学上可接受的盐：
Figure G2007800123423D00011
其中：
R1为直链C1-8-烷酰氧基、直链C1-8-烷氧基、直链C1-8-烷氧基-直链-C1-8-烷氧基、直链C1-8-烷氧基羰基氨基、直链C0-8-烷基羰基氨基、任选N-一-C1-8-烷基化氨基或N，N-二-C1-8-烷基化氨基或羟基或直链ω-羟基-C1-8-烷基。
在文献中，直链有时亦称线性或无支链。本文所用直链C1-8-烷酰氧基为直链C0-7-烷基羰基氧基，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基。直链C1-8-烷基的实例分别为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。直链ω-羟基-C1-8-烷基的实例分别为羟甲基、2-羟乙基、3-羟基-正丙基、4-羟基-正丁基、5-羟基-正戊基和6-羟基-正己基。直链C1-8-烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基和正丁氧基等基团。直链C0-C8-烷基羰基氨基的实例为甲酰基氨基(甲酰氨基)、乙酰基氨基、丙酰基氨基和丁基羰基氨基等。任选N-一-C1-8-烷基化氨基或N，N-二-C1-8-烷基化氨基，优选为任选N-一-直链-C1-8-烷基化氨基或N，N-二-直链-C1-8-烷基化氨基，可为例如氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、甲基乙基氨基、正丙基氨基、正丁基氨基、正戊基氨基或正己基氨基。
盐主要为式(I)化合物的药学上可用的盐或无毒盐。术语“药学上可用的盐”包括与无机酸或有机酸的盐，无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
具有成盐基团的化合物的盐特别为酸加成盐、与碱的盐或者在多个成盐基团存在时，在某些情况下还可为混合盐或内盐。
例如，这类盐通过具有酸性基团(例如羧基或磺酰基)的式(I)化合物形成，并且这类盐是例如化合物与合适碱的盐，例如得自元素周期表Ia、Ib、IIa和IIb族金属的无毒金属盐，例如碱金属盐(特别是锂盐、钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、还有锌盐和铵盐，包括与有机胺形成的盐，例如任选羟基取代的一烷基胺、二烷基胺或三烷基胺，特别是一(低级烷基)胺、二(低级烷基)胺或三(低级烷基)胺，或与季铵碱的盐，例如甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、一(2-羟基(低级烷基))胺、二(2-羟基(低级烷基))胺或三(2-羟基(低级烷基))胺(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三(羟甲基)甲胺或2-羟基-叔丁胺)、N，N-二(低级烷基)-N-(羟基(低级烷基))胺(例如N，N-二-N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺)、或N-甲基-D-葡糖胺或氢氧化季铵(例如四丁基氢氧化铵)。具有碱性基团(例如氨基)的式(1)化合物可与例如合适的无机酸或有机羧酸、磺酸或膦酸或N-取代的氨基磺酸或者其它酸性有机化合物(例如抗坏血酸)形成酸加成盐，无机酸例如氢卤酸(例如盐酸、氢溴酸)、一个或两个质子被置换的硫酸、一个或多个质子被置换的磷酸(例如正磷酸或偏磷酸)、或者一个或多个质子被置换的焦磷酸；有机羧酸、磺酸或膦酸或N-取代的氨基磺酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡萄糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、恩波酸(embonicacid)、烟酸、异烟酸和氨基酸(例如上述α-氨基酸)、以及甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、2-磷酸甘油酸、3-磷酸甘油酸、葡萄糖-6-磷酸、N-环己基氨基磺酸(用于形成环拉酸盐)。具有酸性基团和碱性基团的式(I)化合物还可形成内盐。
所得到的盐可以本身已知的方式转化成其它盐，例如可通过用合适溶剂中(形成的无机盐不溶于其中，从而由反应平衡中分离)的另一种酸的合适金属盐(例如钠盐、钡盐或银盐)处理而转化成酸加成盐，可通过释放游离酸及盐的再形成而生成碱盐。
还可以水合物的形式获得式(I)化合物(包括其盐)，或者式(I)化合物(包括其盐)还含有用于结晶的溶剂。
药学上不适宜的盐也可用于分离和纯化。
式(I)化合物还包括其中一个或多个原子被其稳定的非放射性同位素置换(例如氢原子被氘置换)的化合物。
式(I)化合物具有至少3个不对称碳原子，因此可呈以下形式：光学纯的非对映体、非对映体的混合物、非对映体的外消旋体、非对映体外消旋体的混合物或内消旋化合物。本发明包括所有这些形式。非对映体的混合物、非对映体的外消旋体或非对映体外消旋体的混合物可通过常规方法分离，例如通过柱色谱法、薄层色谱法、HPLC等。
式(I)化合物还可以光学纯的形式制备。可通过本身已知方法拆分成对映体，或者优选在合成早期与旋光性酸(例如(+)-扁桃酸或(-)-扁桃酸)成盐并通过分级结晶拆分非对映体盐，或者优选在相对后期与手性助剂构建单元(例如(+)-莰烷酰氯或(-)-莰烷酰氯)衍生化，并用色谱法和/或结晶法拆分非对映体产物，随后使键断开，释放出手性助剂。可用通用的分光镜法和单晶X射线光谱法(为一种特别合适的方法)，对纯的非对映体盐和衍生物进行分析以确定所存在的哌啶的绝对构型。
可以对式(I)化合物各个手性中心的构型进行选择性反转。例如，携带亲核取代基(例如氨基或羟基)的不对称碳原子上的构型，如适当时，在键合的亲核取代基转化成合适的离核离去基团，并与引入最初的取代基的试剂反应后，可以通过第二级亲核取代使之反转，或者具有羟基的碳原子上的构型可按类似于欧洲专利申请EP-A-0236734的方法通过氧化还原反转。同样有利的是羟基的反应性官能修饰以及随后通过羟基置换，反转构型。
下面提及的化合物基团不得视作限制性的，这些化合物基团的部分可以彼此置换，或者与上述规定基团置换，或者以切合实际的方式去掉，例如用更具体的规定基团置换通用基团。规定基团符合通用化学原则，例如原子的通用化合价。
可按文献中所公开的制备方法的类似方式制备式(I)化合物。类似制备方法见例如WO97/09311。具体制备的变通方法详情可参见实施例。
一组优选的式(I)化合物及其盐，优选其药学上可接受的盐，为以下的化合物，其中：
R1为羟基或直链ω-羟基-C1-8-烷基，更优选羟基或直链ω-羟基-C1-4-烷基。
又一组优选的式(I)化合物及其盐，优选其药学上可接受的盐，为这样的化合物，其中：
R1为直链C1-8-烷氧基或直链C1-8-烷氧基-直链-C1-8-烷氧基，更优选直链C1-4-烷氧基或直链C1-4-烷氧基-直链-C1-4-烷氧基。
又一组优选的式(I)化合物及其盐，优选其药学上可接受的盐，为这样的化合物，其中：
R1为直链C1-8-烷酰氧基，更优选直链C1-4-烷酰氧基。
又一组优选的式(I)化合物及其盐，优选其药学上可接受的盐，为这样的化合物，其中：
R1为直链C0-8-烷基羰基氨基，更优选为直链C0-3-烷基羰基氨基。
又一组优选的式(I)化合物及其盐，优选其药学上可接受的盐，为这样的化合物，其中：
R1任选为N-一-C1-8-烷基化氨基或N，N-二-C1-8-烷基化氨基，更优选为任选的N-一-C1-4-烷基化氨基或N，N-二-C1-4-烷基化氨基。
又一组优选的式(I)化合物及其盐，优选其药学上可接受的盐，为这样的化合物，其中：
R1任选为N-一直链-C1-8-烷基化氨基或N，N-二直链-C1-8-烷基化氨基，更优选任选为N-一直链-C1-4-烷基化氨基或N，N-二直链-C1-4-烷基化氨基。
R1极特别优选为羟基、甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、乙酰氧基甲酰氨基、甲基羰基氨基或乙基羰基氨基。
本文所述化合物的前药衍生物是其在体内使用时通过化学或生理学过程释放出最初化合物的衍生物。例如，当达到生理pH时或者通过酶促转化，前药可转化成最初化合物。可能的前药衍生物的实例为可自由利用的羧酸的酯；硫醇、醇或酚的S-酰基衍生物和O-酰基衍生物，酰基如上定义。优选的衍生物为药学上可接受的酯衍生物，其在生理介质中通过溶剂分解作用转化成最初的羧酸，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苄基酯、一取代的低级烷基酯或二取代的低级烷基酯，例如低级ω-(氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-烷基酯或例如低级α-(烷酰氧基、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)-烷基酯；新戊酰氧基甲基酯和类似酯通常都照此使用。
由于游离化合物、前药衍生物与盐化合物的关系密切，因此本发明的具体化合物还包括其前药衍生物和盐形式，因为这是可能且适当的。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐对天然酶肾素具有抑制作用。肾素由肾流入血液，在血液中引起血管紧张素原裂解，形成十肽血管紧张素I，然后再于肺、肾和其它器官中裂解成八肽血管紧张素II。血管紧张素II通过动脉收缩直接使血压升高，并通过从肾上腺释放激素醛固酮间接使血压升高，醛固酮可保留住钠离子，这与细胞外液容量增加有关。这种增加是由血管紧张素II本身或作为其裂解产物而形成的七肽血管紧张素III的作用引起的。肾素酶促活性的抑制剂引起血管紧张素I的形成降低，其结果是形成血管紧张素II的量较小。这种活性肽激素浓度的降低是肾素抑制剂降血压作用的直接原因。
特别地，通过体外试验的方法检测肾素抑制剂的作用，其中在各种系统(人血浆、纯的人肾素以及合成或天然的肾素底物)中，测定血管紧张素I形成的减少。尤其采用以下Nussberger等人的体外试验法(Nussberger等(1987)，J.Cardiovascular Pharmacol.，第9卷，第39-44页)。该项试验测定人血浆中血管紧张素I的形成。所形成的血管紧张素I的量随即用放射免疫测定法进行测定。在这一系统中，通过加入不同浓度的抑制剂，来测定这些物质对血管紧张素I形成的作用。IC50定义为降低血管紧张素I形成达50％的具体抑制剂的浓度。在体外系统中，本发明化合物在最小浓度约10-6mol/l至约10-10mol/l时显示出抑制作用。
作为本发明的示例，实施例4和实施列5的化合物抑制血管紧张素I形成的IC50值的范围约1.1-3.5·10-9mol/l。
肾素抑制剂引起缺盐动物的血压降低。人肾素不同于其它物种的肾素。由于人肾素和灵长类肾素酶促活性区是基本同源的，因此用灵长类(狨猴，普通狨(Callithrix jacchus))来测定人肾素抑制剂。尤其采用以下体内试验：用血压正常的两性狨猴，体重约350g，有意识，不受限制，关养在其通常的笼内，对试验化合物进行测定。用降主动脉中的导管测量血压和心率，并通过辐射测量予以记录。通过低盐饮食1周结合单次肌内注射呋塞米(5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)，以刺激内源肾素的释放。呋塞米注射后的16小时，用皮下注射器针头将试验物质直接注射入股动脉，或者用管饲法将混悬剂或溶液剂给入胃中，评价其对血压和心率的作用。在所述体内试验中，约0.003至约0.3mg/kg静脉剂量以及约0.3至约30mg/kg口服剂量的本发明化合物具有降血压作用。
可用以下方案体内测定本文所述化合物的降血压作用：
在5-6周龄的雄性双转基因大鼠(dTGR)中进行研究，该大鼠过量表达人血管紧张素原和人肾素，结果发展成高血压(Bohlender J.等，J.Am.Soc.Nephrol.2000；11：2056-2061)。这种双转基因大鼠品系由两个转基因品系杂交产生，一个转基因品系针对人血管紧张素原，带有内源启动子(endogenous promoter)，另一个针对人肾素，带有内源启动子。单个转基因品系无一为高血压。双转基因大鼠，雄性和雌性两者则都发展成严重高血压(平均收缩压大约为200mm Hg)，如果不治疗，则在中位值55天后死亡。可以在大鼠中研究人肾素是这一模型的特点。年龄匹配的Sprague-Dawley大鼠用作非高血压的对照动物。将动物分成各治疗组，在不同治疗时间内给予试验物质或溶媒(对照)。口服给药所用剂量的范围可为0.5-100mg/kg体重。在整个研究过程中，动物接受标准饲料，并任意饮用自来水。借助于植入腹主动脉的传感器，遥测收缩压和舒张压及心率，允许动物自由无限制的运动。
可用以下方案，体内测定本文所述化合物对肾损害(蛋白尿)的作用：
在4周龄、如上所述的雄性双转基因大鼠(dTGR)中进行研究。将动物分成各治疗组，每天给予试验物质或溶媒(对照)达7周。口服给药所用剂量的范围可为0.5-100mg/kg体重。在整个研究过程中，动物接受标准饲料，任意饮用自来水。为了测定24小时尿白蛋白排泄、多尿、尿钠排泄和尿液摩尔渗透压浓度，将动物周期性地放到代谢笼内。研究结束时，处死动物，摘出肾脏和心脏，用于测定重量并用于免疫组织学研究(纤维变性、巨噬细胞/T细胞浸润等)。
可采用以下方案，体内测定本文所述化合物的药代动力学性质：
在预插入导管(颈动脉)的雄性大鼠(300g±20％)中进行研究，大鼠在整个研究过程中可以自由活动。静脉内和口服(管饲法)给予各组动物所述化合物。口服给药所用剂量的范围可为0.5-50mg/kg体重；静脉内给药的剂量范围可为0.5-20mg/kg体重。在给予化合物前以及随后的24小时时间内，用自动采样装置(AccuSampler，DiLab Europe，Lund，Sweden)，通过导管采集血液样品。用经认证的LC-MS分析方法，测定化合物的血浆水平。对于每个给药途径，将各时间点的所有血浆浓度平均后，对血浆浓度-时间曲线进行药代动力学分析。需要计算的典型药代动力学参数包括：最大浓度(Cmax)、至最大浓度的时间(tmax)、从0小时到最后可计量浓度时间点的曲线下面积(AUC0-t)、从0时间至无限的曲线下面积(AUC0-inf)、清除速率常数(K)、终点半衰期(t1/2)、绝对口服生物利用度或吸收分数(F)、清除率(CL)和末期的分布容积(Vd)。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可以用作药物(例如以药物组合物的形式)。可以肠内的方式给予药物组合物，例如口服，例如以片剂、涂覆片剂、糖包衣片剂、硬明胶胶囊剂、软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式；鼻内，例如以鼻用喷雾剂的形式；直肠，例如以栓剂的形式；或经皮，例如以软膏剂或贴剂的形式。然而，给药也可是胃肠外的，例如肌内或静脉内，例如以注射溶液剂形式。
可将式(I)化合物及其药学上可接受的盐与药学上的惰性无机或有机赋形剂一起加工制成片剂、涂覆片剂、糖包衣片剂和硬明胶胶囊剂。
可以用于片剂、糖包衣片剂和硬明胶胶囊剂等类型的赋形剂为乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等。
适于软明胶胶囊剂的赋形剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
适于生产溶液剂和糖浆剂的赋形剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适于注射溶液剂的赋形剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油、胆汁酸、卵磷脂等。
适于栓剂的赋形剂为例如天然油、硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
药物组合物另外还可包含防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳化剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣材料或抗氧化剂。还可包含有治疗价值的其它物质。
本发明还提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐在治疗或预防高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗死、肾衰竭和再狭窄中的用途。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可与一种和多种具有心血管活性的药物联用，例如α-阻滞药和β-阻滞药，例如酚妥拉明、酚苄明、哌唑嗪、特拉唑嗪、tolazine、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、卡替洛尔等；血管扩张药，例如肼屈嗪、米诺地尔、二氮嗪、硝普盐、氟司喹南等；钙拮抗药，例如氨力农、苄环烷(bencyclan)、地尔硫卓、芬地林、氟桂利嗪、尼卡地平、尼莫地平、哌克昔林、维拉帕米、戈洛帕米、硝苯地平等；ACE抑制药，例如西拉普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利等；钾活化剂，例如吡那地尔；抗5-羟色胺生成药(antiserotoninergics)，例如酮色林(ketanserin)；血栓烷合成酶抑制药；中性内肽酶抑制药(NEP抑制剂)；血管紧张素II拮抗药；利尿药，例如氢氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、苄噻嗪、依他尼酸、呋塞米、茚达立酮、美托拉宗、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等；交感神经阻滞药，例如甲基多巴、可乐定、胍那苄、利舍平；及适于治疗人和动物的高血压、心力衰竭或与糖尿病或肾病(例如急、慢性肾衰竭)有关的血管疾病的其它药物。这类组合可分开使用，或者以包含多种成分的产品使用。
可与式(I)化合物联用的其它物质为WO02/40007第一页(i)-(ix)类型的化合物(以及该文详述的优先选择的化合物和实施例)以及WO03/027091第20-21页所述物质。
剂量可在较大范围内变化，当然必须适于各个病例的各种具体情况。总的来说，适于口服给药的日剂量应为约3mg至约3g，优选为约10mg至约1g，例如大约300mg/成人(70kg)，优选分成1-3次单剂量，这可以是例如相同剂量，尽管如果经证实有必要，则也可超过所述上限，通常给予儿童的剂量减少以适于他们的年龄和体重。
实施例
下面的实施例对本发明进行了说明。所有温度均以摄氏度计，压力以毫巴计。除非另有说明，否则反应在室温下进行。缩写词“Rf＝xx(A)”是指例如于溶剂系统A中的Rf为xx。该溶剂与另一种溶剂的比率总是用体积份数表示。终产物和中间体的化学命名根据化学结构式借助AutoNom2000(自动命名)程序产生。
HPLC Hypersil BDS C-18(5μm)柱(4x125mm)的梯度
I90％水*/10％乙腈*-0％水*/100％乙腈*，5分钟+2.5分钟(1.5ml/分钟)
II95％水*/5％乙腈*-0％水*/100％乙腈*，40分钟(0.8ml/分钟)
*含有0.1％三氟乙酸
使用下列缩写词：
Rf薄层色谱法中物质移动的距离与自起点到溶剂前沿的距离之比
Rt HPLC中物质的保留时间(以分钟计)
m.p.熔点(温度)
Figure G2007800123423D00111
薄层色谱法洗脱液系统：
A二氯甲烷-甲醇-25％氨(浓)＝200:20:1
B二氯甲烷-甲醇-25％氨(浓)＝200:10:1
C二氯甲烷-甲醇-25％氨(浓)＝200:30:1
D二氯甲烷-甲醇-25％氨(浓)＝100:10:1
通用方法A：(N-Cbz-脱保护，N-(1-苯基-乙基)-脱保护或N-苄基-脱 保护)
向1mmol“N-被保护的衍生物”的15ml四氢呋喃(或甲醇)搅拌溶液中加入0.1mmol Pd/C10％，使反应混合物在室温下氢化。将反应混合物过滤并减压浓缩。残余物用快速色谱法(SiO260F)纯化，得到标题化合物。
通用方法B：(N-Tos-脱保护)
在室温下，向0.09mmol“甲苯磺酰胺”的10ml甲醇搅拌溶液中加入0.44mmol磷酸二氢钠和0.90mmol钠汞齐(10％Na)。将反应混合物搅拌2-18小时，用水稀释后用乙酸乙酯萃取(3X)。合并有机相，用盐水洗涤后，经硫酸钠干燥。使溶剂减压浓缩，残余物用快速色谱法(SiO260F)纯化，得到标题化合物。
通用方法C：(BH-还原)
使1mmol“内酰胺”的3ml四氢呋喃搅拌溶液与2-4mmol硼烷四氢呋喃(1M的四氢呋喃溶液)相混合，并加热至50℃达2-8小时。
加入10ml甲醇将反应混合物猝灭后，减压浓缩。残余物通过快速色谱法(SiO260F)得到标题化合物。
通用方法D：(O-烷基化I)
在-10℃下搅拌的同时，将1.2mmol氢化钠(60％分散于油中)和0.1mmol四丁基碘化铵加到1mmol“醇”和1.1mmol“苄基卤”在2.0mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液中。将反应混合物在-10℃下搅拌1小时后，在室温下搅拌18小时。将混合物倒入1M碳酸氢钠水溶液中，用叔丁基甲醚萃取(2X)。有机相依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥后蒸发。残余物通过快速色谱法(SiO260F)得到标题化合物。
通用方法E：(O-烷基化II)
在-10℃下搅拌的同时，将1.1mmol氢化钠(60％分散于油)加到1mmol“醇”和1.0-2.0mmol“苄基卤”在2.0ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。将反应混合物在-10℃下搅拌1小时后，在室温下搅拌18小时。将混合物倒入1M碳酸氢钠水溶液中，用叔丁基甲醚萃取(2X)。合并的有机相依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥后蒸发。残余物通过快速色谱法(SiO260F)得到标题化合物。
通用方法F：(醇脱甲硅烷基化)
将1mmol“甲硅烷基醚”的5ml四氢呋喃溶液与1.5-2.0mmol四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液)混合，将溶液在室温下搅拌1-2小时。然后反应溶液用水稀释后，用叔丁基甲醚萃取(2X)。合并的有机相用硫酸钠干燥后蒸发。残余物通过快速色谱法(SiO260F)得到标题化合物。
实施例1
{(3S，4R，5R)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲 氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-3-基}-甲醇
按照通用方法A，使用(3S，4R，5R)-3-羟甲基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸苄酯，得到标题化合物。
原料如下制备：
a)(3S，4R，5R)-3-羟甲基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯 基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌 啶-1-甲酸苄酯
按照通用方法C，使用(3S，4R，5R)-3-羟甲基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸苄酯，得到标题化合物，为混浊油状物。Rf＝0.15(EtOAc-庚烷2:1)；Rt＝5.22(梯度I)。
b)(3S，4R，5R)-3-羟甲基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯 基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧 基]-哌啶-1-甲酸苄酯
8.526mmol(3R，4R，5S)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-5-三苯甲基氧基甲基-哌啶-1-甲酸苄酯在20ml四氢呋喃和80ml甲醇中的溶液用12.789mmol甲苯-4-磺酸一水合物处理。搅拌15小时后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，减压浓缩以除去大部分甲醇和四氢呋喃。残余物用二氯甲烷萃取(3X)，合并的有机相依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥后蒸发。残余物通过快速色谱法(SiO260F)得到标题化合物，为黄色油状物。Rt＝4.86(梯度I)。
c)(3R，4R，5S)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲 氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-5-三苯甲 基氧基甲基-哌啶-1-甲酸苄酯
按照通用方法D，使用(3R，4R，5S)-3-羟基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-5-三苯甲基氧基甲基-哌啶-1-甲酸苄酯和6-氯甲基-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮[857272-02-7]，得到标题化合物，为黄色油状物。Rt＝6.58(梯度I)。
d)(3R，4R，5S)-3-羟基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-5- 三苯甲基氧基甲基-哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下，将8.478mmol氯甲酸苄酯滴加到8.478mmol(L)-(+)-扁桃酸(3R，4R，5S)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-5-三苯甲基氧基甲基-哌啶-3-醇在150ml乙酸乙酯和150ml饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中。1小时后，使反应混合物在饱和碳酸钠水溶液与乙酸乙酯之间分配，有机层依次用水和盐水洗涤。合并的水层用乙酸乙酯反萃取后，合并的有机相用硫酸钠干燥后蒸发。得到粗制标题化合物，为白色泡沫状物。Rt＝6.14(梯度I)。
e)(L)-(+)-扁桃酸(3R，4R，5S)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)- 苯基]-5-三苯甲基氧基甲基-哌啶-3-醇
按照通用方法A，使用(L)-(+)-扁桃酸(3R，4R，5S)-1-苄基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-5-三苯甲基氧基甲基-哌啶-3-醇，得到标题化合物，为白色泡沫状物。Rt＝4.92(梯度I)。
f)(L)-(+)-扁桃酸(3R，4R，5S)-1-苄基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基 甲基)-苯基]-5-三苯甲基氧基甲基-哌啶-3-醇
在60℃(油浴温度)下，将2.36mmol(L)-(+)-扁桃酸加到5.90mmol(外消旋-3R，4R，5S)-1-苄基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-5-三苯甲基氧基甲基-哌啶-3-醇的36ml四氢呋喃溶液中。在60℃下慢慢滴加36ml正己烷。在3小时内，将混合物慢慢冷却至室温，在超声波浴中略加处理后，在0℃下冷却2小时。滤出沉淀物后，用1:4四氢呋喃/正己烷洗涤，得到标题化合物，为白色固体。Rt＝5.36(梯度I)。
出于分析目的，将少量盐溶于乙酸乙酯后，用饱和的碳酸钠水溶液洗涤(2X)。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后蒸发，得到标题化合物，为游离碱(白色固体)。HPLC；Rt＝12.81(Daicel Chiralpak AD0.46×25cm；95％己烷/5％异丙醇；0.7ml/分钟，为时60分钟)。
g)(外消旋-3R，4R，5S)-1-苄基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)- 苯基]-5-三苯甲基氧基甲基-哌啶-3-醇
在室温下，将86.852mmol硼烷四氢呋喃(1M/THF)溶液滴加到43.426mmol1-苄基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-(R，S)-三苯甲基氧基甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶的220ml四氢呋喃溶液中。搅拌过夜后，使反应混合物冷却至10℃，依次滴加251.871mmol氢氧化钾的60ml水溶液、86.852mmol过氧化氢(30％/水)进行处理。将反应混合物慢慢升温到65℃，搅拌3小时后，再冷却至室温。使反应混合物在叔丁基甲醚与冰水之间分配，有机层用盐水洗涤。合并的水层用叔丁基甲醚萃取(2X)，合并的有机相用硫酸钠干燥后蒸发。残余物用快速色谱法(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.15(EtOAc-庚烷1:1)；Rt＝5.36(梯度I)。
h)1-苄基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-(R，S)-三苯 甲基氧基甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶
在0℃下，将102.636mmol亚硫酰氯慢慢加到85.53mmol1-苄基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-(R，S)-三苯甲基氧基甲基--哌啶-4-(R，S)-醇的250ml吡啶溶液中，注意内部温度保持在10℃以下。5分钟后，加入50ml4N NaOH溶液将反应混合物猝灭，减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥后蒸发。残余物用快速色谱法(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.28(EtOAc-庚烷-25％氨(浓)100:200:1)；Rt＝5.64(梯度I)。
i)1-苄基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-(R，S)-三苯甲 基氧基甲基-哌啶-4-(R，S)-醇
在室温、氩气氛下，将2.32mmol1，2-二溴乙烷加到156.518mmol镁在20ml四氢呋喃的悬浮液中。使反应混合物加热直到镁开始反应，然后在保持温和回流的同时，加入3ml151.509mmol1-溴-4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯的170ml四氢呋喃溶液，随后加入余下的溶液。2小时后，使反应混合物冷却至室温后，慢慢加入125.214mmol1-苄基-3-三苯甲基氧基甲基-哌啶-4-酮[234757-27-8]的170ml四氢呋喃溶液，注意保持内部反应温度在40℃以下。在室温下搅拌过夜后，反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭。将乙酸乙酯加到反应混合物中，分离各相，有机相依次用水和盐水洗涤。合并的水相用乙酸乙酯反萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥后蒸发。残余物用快速色谱法(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.30(EtOAc-庚烷-25％氨(浓)100:100:1)；Rt＝5.43(梯度I)。
j)1-溴-4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯
按照通用方法E，使用1-溴-4-氯甲基-苯[589-17-3]和(R)-3-甲氧基-2-甲基-丙烷-1-醇，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.44(EtOAc-庚烷1:6)；Rt＝5.29(梯度I)。
k)(R)-3-甲氧基-2-甲基-丙烷-1-醇
按照通用方法F，使用三异丙基-(3-甲氧基-2(S)-甲基丙氧基)硅烷，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.42(二氯甲烷-乙醚1:1)。
l)三异丙基-((S)-3-甲氧基-2-甲基丙氧基)硅烷
在0℃下，将3.09g氢化钠(60％分散于油)加到9.55g(S)-2-甲基-3-三异丙基硅烷氧基丙烷-1-醇[256643-28-4]和7.3ml甲基碘在70mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液中。在室温下60小时后，反应混合物用叔丁基甲醚稀释，依次用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后蒸发。残余物用快速色谱法(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.51(EtOAc-庚烷1:10)。
实施例2
N-{(3S，4R，5R)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3- 甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-3-基甲 基}-乙酰胺
按照通用方法A，使用(3R，4R，5R)-3-(乙酰基氨基-甲基)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸苄酯，得到标题化合物。
原料如下制备：
a)(3R，4R，5R)-3-(乙酰基氨基-甲基)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基 甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲 氧基]-哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃、氩气氛下，将5.936mmol乙酰氯加到5.396mmol(3R，4R，5R)-3-氨基甲基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸苄酯与6.475mmol三乙胺在80ml二氯甲烷的溶液中。30分钟后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭后用叔丁基甲醚萃取(2X)。合并的有机相依次用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后蒸发。残余物用快速色谱法(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。Rt＝4.98(梯度I)。
b)(3R，4R，5R)-3-氨基甲基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯 基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌 啶-1-甲酸苄酯
在室温下，将7.128mmol三苯基膦加到5.940mmol(3S，4R，5R)-3-叠氮基甲基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸苄酯于20ml甲醇、20ml四氢呋喃、5ml水和3.56ml浓氨水(25％)的溶液中。搅拌过夜后，使反应混合物在叔丁基甲醚与5:1水/饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。水层用叔丁基甲醚萃取，合并的有机相依次用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后蒸发。残余物用快速色谱法(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.42(二氯甲烷-甲醇-25％氨(浓)200:20:1)；Rt＝4.64(梯度I)。
c)(3S，4R，5R)-3-叠氮基甲基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)- 苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]- 哌啶-1-甲酸苄酯
在45℃、氩气氛下，将31.265mmol叠氮化钠加到6.253mmol(3R，4R，5S)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-5-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-哌啶-1-甲酸苄酯的50ml1，3-二甲基-四氢-嘧啶-2-酮(DMPU)溶液中。5小时后，使反应混合物冷却至室温后，用叔丁基甲醚稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后蒸发，得到粗制标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.58(EtOAc-庚烷2:1)；Rt＝5.96(梯度I)。
d)(3R，4R，5S)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲 氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-5-(甲苯-4-磺酰基 氧基甲基)-哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃下、氩气氛下，将7.077mmol4-甲基-苯磺酰基氯加到6.583mmol(3S，4R，5R)-3-羟甲基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸苄酯(实施例1a)、9.875mmol三乙胺和0.329mmol二甲基-吡啶-4-基-胺在65ml二氯甲烷的溶液中。在室温下搅拌过夜后，反应混合物用叔丁基甲醚稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥后蒸发，得到粗制标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.44(EtOAc-庚烷2:1)；Rt＝5.94(梯度I)。
按照实施例2所述方法，按类似方式制备下列化合物：
3.N-{(3S，4R，5R)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯 基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌 啶-3-基甲基}-丙酰胺
用丙酰氯代替步骤a的乙酰氯。
7.N-{(3S，4R，5R)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-3-基甲基}-甲酰胺
用下列方法代替步骤a：
在氩气氛下，将1.4mmol甲酸4-硝基苯酯加到1mmol(3R，4R，5R)-3-氨基甲基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸苄酯(实施例2b)的10ml二氯甲烷溶液中，随后加入1mmol三乙胺。60分钟后，将反应混合物蒸发。残余物用快速色谱法(SiO260F)纯化，根据Rf值鉴定得到标题化合物。
实施例4
6-{(3R，4R，5S)-5-甲氧基甲基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)- 苯基]-哌啶-3-基氧基甲基}-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪
按照通用方法A，使用(3S，4R，5R)-3-甲氧基甲基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸苄酯，得到标题化合物。
原料如下制备：
a)(3S，4R，5R)-3-甲氧基甲基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)- 苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]- 哌啶-1-甲酸苄酯
在0℃、氩气氛下，将2.568mmol甲基碘加到0.642mmol(3S，4R，5R)-3-羟甲基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸苄酯(实施例1a)和0.963mmol氢化钠(60％分散于油)悬浮液中。在0℃下搅拌1小时后，在室温下搅拌1小时，使反应混合物在叔丁基甲醚与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。水层用叔丁基甲醚萃取(2X)，合并的有机相依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥后蒸发。残余物用快速色谱法(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.41(EtOAc-庚烷1:1)；Rt＝5.87(梯度I)。
按照实施例所述方法4，下列化合物按类似方式制备：
6.6-{(3R，4R，5S)-5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基- 丙氧基甲基)-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基}-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]噁嗪
在步骤a中用1-溴-2-甲氧基-乙烷(代以甲基碘)和1当量四丁基碘化铵。
实施例5
乙酸(3S，4R，5R)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3- 甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-3-基甲酯
按照通用方法A，用(3S，4R，5R)-3-乙酰氧基甲基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸苄酯，得到标题化合物。
原料如下制备：
a)(3S，4R，5R)-3-乙酰氧基甲基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲 基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧 基]-哌啶-1-甲酸苄酯
类似于实施例2a，用(3S，4R，5R)-3-羟甲基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸苄酯(实施例1a)和乙酰氯，得到标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.20(EtOAc-庚烷1:1)；Rt＝5.69(梯度I)。

Claims (8)

1.一种下式的化合物及其药学上可接受的盐，
其中：
R1为直链C1-7-烷基羰基氧基、直链C1-8-烷氧基、直链C1-8-烷氧基-直链-C1-8-烷氧基、直链C1-8-烷氧基羰基氨基、直链C1-8-烷基羰基氨基或羟基或直链ω-羟基-C1-8-烷基。
2.权利要求1的化合物，其中：
R1为羟基或直链ω-羟基-C1-8-烷基。
3.权利要求1的化合物，其中：
R1为直链C1-8-烷氧基或直链C1-8-烷氧基-直链-C1-8-烷氧基。
4.权利要求1的化合物，其中：
R1为直链C1-7-烷基羰基氧基。
5.权利要求1的化合物，其中：
R1为直链C1-8-烷基羰基氨基。
6.权利要求1的化合物，其中：
R1为羟基、甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、乙酰氧基、甲基羰基氨基或乙基羰基氨基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物在用于制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的用途：高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗死、肾衰竭和再狭窄。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项的化合物和任选一种或多种具有心血管活性的药物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2601108A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Speedel Experimenta Ag 3,4,5-substituted piperidines as renin inhibitors
TW200932241A (en) * 2007-12-05 2009-08-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
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MX2010010876A (es) * 2008-04-02 2010-10-26 Novartis Ag Piperidinas sustituidas como compuestos terapeuticos.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0432975A1 (en) * 1989-12-08 1991-06-19 Merck & Co. Inc. Cyclic renin inhibitors
US5194605A (en) * 1989-12-08 1993-03-16 Merck & Co., Inc. Cyclic renin inhibitors containing 2-substituted (3S,4S)-4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy pentanoic acid, 2-substituted (3S,4S)-5-cyclohexyl-3,4-di-hydroxy pentanoic acid or 2-substituted (4S,5S)-5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxyhexanoic acid or its analogs

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6376672B1 (en) * 1999-04-27 2002-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors
US20040204455A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-14 Cody Wayne Livingston Piperidine derivative rennin inhibitors
TW200613274A (en) * 2004-07-09 2006-05-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0432975A1 (en) * 1989-12-08 1991-06-19 Merck & Co. Inc. Cyclic renin inhibitors
US5194605A (en) * 1989-12-08 1993-03-16 Merck & Co., Inc. Cyclic renin inhibitors containing 2-substituted (3S,4S)-4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy pentanoic acid, 2-substituted (3S,4S)-5-cyclohexyl-3,4-di-hydroxy pentanoic acid or 2-substituted (4S,5S)-5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxyhexanoic acid or its analogs

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