CN101835775A - 4,4-二取代的哌啶 - Google Patents

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CN101835775A CN200880112511A CN200880112511A CN101835775A CN 101835775 A CN101835775 A CN 101835775A CN 200880112511 A CN200880112511 A CN 200880112511A CN 200880112511 A CN200880112511 A CN 200880112511A CN 101835775 A CN101835775 A CN 101835775A
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Abstract

本申请涉及通式(I)的4，4-二取代的哌啶以及它们的盐、优选它们的可药用盐，其中R2具有说明书中解释的含义，本申请还涉及它们的制备方法以及这些化合物作为药物、特别是作为肾素抑制剂的用途。

Description

4，4-二取代的哌啶
发明领域
本发明涉及新的4，4-二取代的哌啶、它们的制备方法以及该化合物作为药物、特别是作为肾素抑制剂的用途。
发明背景
用作药物的哌啶衍生物例如在WO 97/09311中公开。但是，尤其是关于肾素抑制，仍然需要具有高潜力的活性成分。在本文中，化合物的药物动力学性质的改善引起更好的口服生物利用度，和/或其总体安全性是处于最领先的。与更好的生物利用度有关的性质是例如吸收增加、代谢稳定性或溶解性，或者最佳化的亲脂性。与更好的安全性有关的性质是例如对药物代谢酶例如细胞色素P450酶的选择性增加。
发明详述
因此，本发明首先涉及以下通式的三取代的哌啶及其盐、优选其可药用盐：
Figure GPA00001106663500011
其中
R2是苯基，其被1至3个基团取代，所述的基团之一位于苯基环与分子的其余部分连接的键的对位，其独立地选自：
C1-6-烷酰基氧基-C1-6-烷基，
C2-6-链烯基，
C2-6-链烯基氧基，
C2-6-链烯基氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基硫烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基羰基，
C1-6-烷氧基羰基氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基，
C1-6-烷基硫烷基，
C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基，
C2-8-炔基，
任选N-单-或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基-C1-6-烷氧基，
任选N-单-或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基-羰基-C1-6-烷基，
芳基-吡咯烷基-C0-6-烷氧基，
杂环基-吡咯烷基-C0-6-烷氧基，
芳基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
芳基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
羧基-C1-6-烷基，
氰基，
氰基-C1-6-烷基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷基氨基-C1-6-烷基，
杂环基-羰基-C1-6-烷基，
杂环基-硫烷基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，和
杂环基-C2-6-烷氧基-C1-6-烷基；
并且除了前述取代基，其还可以被至多2个卤素取代，在R2的苯基上的取代基的最大总数为3。
在上文(及下文)的C0-6-烷基中提及的“C0-烷基”的含义是键，或者如果位于末端位置，则为氢原子。
在上文(及下文)的C0-6-烷氧基中提及的“C0-烷氧基”的含义是“-O-”，或者如果位于末端位置，则为-OH基团。
C1-6-烷基和烷氧基可以是直链的或支链的。C1-6-烷基和烷氧基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，以及甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。C1-6-亚烷基二氧基优选是亚甲基二氧基、亚乙基二氧基和亚丙基二氧基。C1-6-烷酰基指的是C1-6-烷基羰基。C1-6-烷酰基的实例是乙酰基、丙酰基和丁酰基。
环烷基指的是具有3至7个碳原子的饱和的环烃基团，例如环丙基、环丁基或环戊基。
C1-6-亚烷基可以是直链的或支链的，并且是例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、2-甲基亚丁基、2-甲基丙-2-亚基、丁-2-亚基、丁-3-亚基、丙-2-亚基、四-、五-和六亚甲基；C2-6-亚烯基是例如亚乙烯基和亚丙烯基；C2-6-亚炔基是例如亚乙炔基；酰基是烷酰基，优选C1-6-烷酰基，或者芳酰基，例如苯甲酰基。
芳基指的是单核芳族基团，其可以被取代一次或多次，例如苯基或取代的苯基，并且可以是未取代的或者被以下基团取代一次或多次、例如被取代一次或两次：C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、任选酯化的羧基、氰基、卤素、羟基、卤素取代的C1-6-烷氧基、卤素取代的C1-6-烷基或苯基。
术语被卤素取代的指的是取代基例如溴、氯、氟或碘。
术语杂环基指的是具有1至5个氮和/或1或2个硫或氧原子的3-7元单环、饱和的、部分不饱和的以及最大不饱和的杂环基团，其可以被以下基团取代一次或多次、例如被取代一次、两次或三次：C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基、芳基、氰基、卤素、杂环基、羟基、卤素取代的C1-6-烷氧基或卤素取代的C1-6-烷基。包含氮原子的杂环基可以通过N原子或者通过C原子与分子的其余部分连接。
此类杂环的实例是
咪唑基，
氧杂环丁烷基，
吡唑基，
吡咯烷基，
四唑基，
噻唑基，
三唑基。
包含氮原子的杂环基可以通过N原子或者通过C原子与分子的其余部分连接。
羟基取代的C1-6-烷氧基可以是例如羟基-C1-6-烷氧基或多羟基-C1-6-烷氧基。
术语卤素取代的C1-6-烷基指的是可以被1-6个卤素原子例如溴、氯、氟、碘取代的C1-6-烷基。类似的描述应用于基团例如卤素取代的C1-6-烷氧基。
盐主要是式(I)化合物的可药用的或无毒的盐。术语“可药用盐”包括与无机酸或有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
具有盐形成基团的化合物的盐特别是酸加成盐、与碱的盐，或者在多个盐形成基团的存在下，在某些情况中也是混合的盐或内盐。
此类盐是由例如式(I)化合物与酸性基团形成的，所述的酸性基团例如羧基或磺酰基，以及是例如与适合的碱形成的盐，例如衍生自元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb族的金属的无毒金属盐，例如碱金属盐，特别是锂盐、钠盐或钾盐，碱土金属盐，例如镁盐或钙盐，并且也可以是锌盐和铵盐，包括那些与有机胺形成的盐，所述的有机胺例如任选羟基取代的单-、二-或三烷基胺，特别是单-、二-或三(低级烷基)胺，或者与季铵碱形成的盐，所述的季铵碱例如甲基-、乙基-、二乙基-或三乙基胺、单-、二-或三(2-羟基(低级烷基))胺，例如乙醇-、二乙醇-或三乙醇胺、三(羟基甲基)甲基胺或2-羟基-叔丁基胺、N，N-二(低级烷基)-N-(羟基(低级烷基))胺，例如N，N-二-N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺，或N-甲基-D-葡糖胺，或者季铵氢氧化物，例如叔丁基氢氧化铵。具有碱性基团例如氨基的式(I)化合物可以形成酸加成盐，例如与适合的无机酸形成酸加成盐，所述的无机酸例如氢卤酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸(代替一个或两个质子)、磷酸(代替一个或多个质子，例如正磷酸或偏磷酸)、焦磷酸(代替一个或多个质子)，或者与有机羧酸、磺酸或膦酸或N-取代的氨基磺酸形成酸加成盐，所述的酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、双羟萘酸(embonic acid)、烟酸、异烟酸以及氨基酸例如以上提及的α-氨基酸，也可以是甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸、葡萄糖6-磷酸、N-环己基氨基磺酸(形成环己烷氨基磺酸盐)，或者与其它酸性有机化合物例如抗坏血酸形成酸加成盐。具有酸性和碱性基团的式(I)化合物还可以形成内盐。
可以将获得的盐以本身已知的方法转化为其它盐，例如酸加成盐通过用适合的金属盐例如其它酸的钠盐、钡盐或银盐在适合的溶剂中处理而获得，在该溶剂中形成的无机盐是不溶的，从而将其从反应介质中分离出来，并且碱盐通过释放游离酸并且再形成盐而获得。
式(I)化合物、包括它们的盐还可以以水合物的形式或者包含用于结晶的溶剂的形式获得。
对于分离和纯化，也可以应用不适合药用的盐。
式(I)化合物还包括其中一个或多个原子被它们的稳定的、无放射性的同位素代替的那些化合物；例如氢原子被氘代替。
式(I)化合物还包括已经被亚硝基化的化合物，所述的亚硝基化是通过一个或多个位点例如氧(羟基缩合)、硫(巯基(sulphydryl)缩合)和/或氮进行。本发明的亚硝基化的化合物可以应用本领域技术人员已知的常规方法制备。例如用于亚硝基化化合物的已知方法在WO 2004/098538A2中描述。
式(I)化合物还包括已经在一个或多个位点进行转化以便包含硝酸酯的键与存在的氧和/或氮连接的化合物。本发明化合物的该“硝基衍生物”可以应用本领域技术人员已知的常规方法制备。例如用于将化合物转化为它们的硝基衍生物的已知方法在WO 2007/045551A2中描述。
式(I)化合物至少具有两个不对称碳原子并且因此可以是旋光纯的非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构外消旋体、非对映异构外消旋体混合物的形式或者作为内消旋化合物。本发明包括所有这些形式。非对映异构体混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体混合物可以通过常规方法分离，例如通过柱色谱法、薄层色谱法、HPLC等。
式(I)化合物也可以以旋光纯的形式制备。分离为对映体可以通过本身已知的方法进行，优选在合成的较早阶段通过与旋光活性酸(例如(+)-或(-)-扁桃酸)形成盐并且通过级分结晶分离非对映异构体盐；或者优选在相对晚的阶段通过与手性辅剂结构单元(例如(+)-或(-)-莰烷酰氯)进行衍生化并且通过色谱法和/或结晶分离非对映异构体产物，随后将键裂解得到手性辅剂。可以将纯的非对映异构体盐和衍生物进行分析以用普通光谱法确定哌啶存在的绝对构型，并且对于单一晶体，X-射线光谱法是特别适合的方法。
将式(I)化合物的单个手性中心处的构型选择性转化是可能的。例如，具有亲核取代基例如氨基或羟基的不对称碳原子的构型可以通过二级亲核取代进行转化，如果适合的话，将键合的亲核取代基转化为适合的离核(nucleofugic)离去基团并且与引入原始取代基的试剂反应，或者在具有羟基的碳原子处的构型可以通过氧化或还原转化，该方法类似于欧洲专利申请EP-A-0 236 734中的方法。有利的是，将羟基进行反应性官能修饰，随后将其用具有构型逆转的羟基代替。
以下提及的化合物基团不能被认为是封闭的，而是这些化合物基团的部分，其可以与另外的基团交换或者与以上给出的定义交换或者在实际的方式中被忽略，例如用更具体的定义代替概括性的定义。根据通用化学原则定义是有效的，例如原子的普通化合价。
式(I)化合物可以通过类似于文献中公开的制备方法进行制备。类似的制备方法描述于例如WO 97/09311和WO 00/063173中。特别的制备变通实施方案的详细描述可以在实施例中找到。
优选式(I)化合物及其盐、优选其可药用盐，其中R2是
苯基，其被1至3个基团取代，所述的基团之一位于苯基环与分子的其余部分连接的键的对位，其独立地选自：
C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基硫烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基，
C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
芳基-吡咯烷基-C0-6-烷氧基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷基，
杂环基-C2-6-烷氧基-C1-6-烷基，和
杂环基-吡咯烷基-C0-6-烷氧基。
R2特别优选是
苯基，其被1至2个基团取代，所述的基团之一位于苯基环与分子的其余部分连接的键的对位，其独立地选自：
C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷基，
杂环基-C2-6-烷氧基-C1-6-烷基，和
杂环基-吡咯烷基-C0-6-烷氧基。
在这些化合物中，特别优选在苯基环上存在第二个取代基的那些化合物，第二个取代基位于苯基环与分子的其余部分连接的键的邻位的那些化合物。
R2非常特别优选是
苯基，其被1个基团取代，所述的基团位于苯基环与分子的其余部分连接的键的对位，其独立地选自：
C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷基，
杂环基-C2-6-烷氧基-C1-6-烷基，和
杂环基-吡咯烷基-C0-6-烷氧基。
本文描述的化合物的前药衍生物是在体内应用时通过化学或物理学方法释放原始的化合物的其衍生物。当达到生理pH或者通过酶转化，可以将前药例如转化为原始的化合物。前药衍生物的可能的实例是游离可获得的羧酸的酯、硫醇的S-和O-酰基衍生物、醇和酚，如本文定义的酰基。优选的衍生物是可药用酯衍生物，其通过在生理介质中溶剂解为原始的羧酸而进行转化，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二取代的低级烷基酯例如低级ω-(氨基、单-或二烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-烷基酯或例如低级α-(烷酰基氧基、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)-烷基酯；通常，应用新戊酰基氧基甲基酯和类似的酯。
由于游离化合物、前药衍生物和盐化合物的紧密关系，可能并且适合的时候，本发明中的特别化合物还包括其前药衍生物和盐形式。
式(I)化合物及其可药用盐对天然酶肾素具有抑制作用。肾素从肾进入血液并且引起血管紧张素原裂解以形成十肽血管紧张素I，然后十肽血管紧张素I在肺、肾和其它器官中裂解为八肽血管紧张素II。血管紧张素II直接通过动脉收缩以及间接通过释放激素醛固酮(其保留肾上腺的钠离子，与细胞外液体积增加有关)使血压升高。血压的升高与血管紧张素II本身的作用有关或者与其形成的裂解产物七肽血管紧张素III的作用有关。肾素酶活性抑制剂引起血管紧张素I形成的减少，并且因此血管紧张素II形成的量更少。该活性肽激素的浓度的降低是肾素抑制剂降低血压作用的直接原因。
肾素抑制剂的作用特别以试验的方式通过体外试验测定，其中血管紧张素I形成的减少在多种系统(人血浆、纯化的人肾素和合成或天然的肾素底物)中测定。特别应用以下Nussberger等人(1987)，J.CardiovascularPharmacol.，第9卷，第39-44页的体外试验。该试验在人血浆中测定了血管紧张素I的形成。形成的血管紧张素I的量在随后的放射性免疫分析中测定。抑制剂对血管紧张素I形成的作用在该系统中通过加入多种浓度的这些物质进行试验。IC50被定义为降低血管紧张素I形成50％的特别抑制剂的浓度。本发明化合物在体外系统中显示出抑制作用的最低浓度为约10-6至约10-10mol/L。
本发明的实例，实施例361、367和369-378化合物抑制血管紧张素I形成的IC50值范围为约0.5-800·10-9mol/L。
  实施例号   IC50(nM)＊
  361   40.4
  371   123.0
  375   84.3
  378   9.6
＊较低的抑制活性相应于较高的IC50值。
在盐减少的动物中，肾素抑制剂引起血压降低。人肾素与其它物种的肾素不同。人肾素抑制剂应用灵长类(绒猿、狨毛猴)进行试验，因为人肾素和灵长类肾素在酶活性区域基本上同源。特别应用以下体内试验：将试验化合物在两个性别的血压正常的绒猿上进行，绒猿的体重为约350g，其有意识、无限制并且在它们正常的笼子中。用探针在降动脉中测定血压和心率并且应用放射性测量记录。通过将低盐饮食一个星期与单肌内注射呋塞米(5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)相结合刺激肾素的内源释放。注射呋塞米16小时后，将试验物质通过皮下注射针直接施用至股动脉，或者作为混悬剂或溶液剂通过管饲法施用于胃，并且评价它们对血压和心率的作用。本发明化合物在描述的体内试验中具有降低血压的作用的静脉内剂量为约0.003至约0.3mg/kg并且口服剂量为约0.3至约30mg/kg。
本文描述的化合物的降低血压的作用可以应用以下方法在体内进行试验：
研究在5-6周龄、雄性双转基因大鼠(dTGR)上进行，所述的大鼠过表达人血管紧张素原和人肾素并且随后发展为高血压(Bohlender J.等人，J.Am.Soc.Nephrol.2000；11：2056-2061)。该双转基因大鼠品种是通过交叉饲养两种转基因品种(一种应用具有内源启动子的人血管紧张素原并且一种应用具有内源启动子的人肾素)产生的。单个转基因品种均不是高血压。双转基因大鼠(雄性和雌性)发展为严重的高血压(指的是收缩压为约200mm Hg)并且如果不治疗55天(中值)后死亡。能够在大鼠中研究人肾素的事实是该模型的独特的特征。将年龄符合的Sprague-Dawley大鼠用作非高血压对照动物。将动物分为治疗组并且接受试验物质或载体(对照)进行多种治疗持续时间。口服施用的应用剂量范围可以为0.5至100mg/kg体重。在研究的过程中，动物接受标准的饲养并且随意饮用水。收缩和舒张血压以及心率通过传感器远程测量，所述的传感器植入到腹主动脉中，允许动物自由无限制运动。
本文描述的化合物对肾损伤(蛋白尿)的作用可以应用以下方法在体内进行试验：
研究在以上描述的4周龄、雄性双转基因大鼠(dTGR)上进行。将动物分为治疗组并且每天接受试验物质或载体(对照)进行7周。口服施用的应用剂量范围可以为0.5至100mg/kg体重。在研究的过程中，动物接受标准的饲养并且随意饮用水。将动物周期性置于代谢笼中以确定24小时尿排泄中的白蛋白、多尿、尿钠增多和尿重量克分子渗透压浓度。在研究末期，将动物处死并且也可以将肾和心脏除去以确定重量和进行免疫组织学研究(纤维变性、巨噬细胞/T细胞浸润等)。
本文描述的化合物的药物动力学性质可以应用以下方法在体内进行试验：
研究在预先插入导管(颈动脉)的雄性大鼠(300g±20％)中进行，所述的大鼠在整个研究过程中可以自由运动。将化合物静脉内和口服(管饲法)施用于不同组的动物。口服施用的应用剂量范围可以为0.5至50mg/kg体重；静脉内施用的剂量范围可以为0.5至20mg/kg体重。通过导管在化合物施用前以及在随后的24小时周期中应用自动取样装置(AccuSampler，DiLab Europe，Lund，Sweden)收集血液样品。应用有效LC-MS分析方法测定化合物的血浆水平。对于每种施用途径，药物动力学分析在血浆浓度-时间曲线上进行(平均所有时间点的血浆浓度后)。计算的典型的药物动力学参数包括：最大浓度(Cmax)、达到最大浓度的时间(tmax)、从0小时至最后可定量的浓度的时间点的曲线下面积(AUC0-t)、时间0至无穷大的曲线下面积(AUC0-inf)、消除速率常数(K)、终末半衰期(t1/2)、绝对口服生物利用度或吸收的分数(F)、清除率(CL)以及末期的分布体积(Vd)。
式(I)化合物及其可药用盐可以用作药物，例如以药物组合物的形式。药物组合物可以肠道施用例如口服，例如以片剂、包衣片剂、糖包衣片剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式；鼻施用，例如以鼻喷雾剂的形式；直肠施用，例如以栓剂的形式；或透皮施用，例如以软膏剂或贴剂的形式。但是，也可以应用非肠道施用，例如肌内或静脉内，例如以注射用溶液剂的形式。
片剂、包衣片剂、糖包衣片剂和硬明胶胶囊剂可以通过将式(I)化合物及其可药用盐与可药用惰性无机或有机赋形剂加工进行制备。可以用于例如片剂、糖包衣片剂和硬明胶胶囊剂的这些类型的赋形剂是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等。
适合软明胶胶囊剂的赋形剂是例如植物油、石蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
适合制备溶液剂和糖浆剂的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适合注射用溶液剂的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油、胆酸、卵磷脂等。
适合栓剂的赋形剂是例如天然和硬化油、石蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
另外，药物组合物可以包含防腐剂、增溶剂、增加粘度的物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳香剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。它们还可以包含其它有治疗价值的物质。
本发明进一步提供了式(I)化合物及其可药用盐在治疗或预防高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭或再狭窄中的用途。
式(I)化合物及其可药用盐也可以与一种或多种具有心血管活性的活性剂组合施用，所述的活性剂例如α-和β-阻断剂，例如酚妥拉明、酚苄明、哌唑嗪、特拉唑嗪、tolazine、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、卡替洛尔等；血管舒张剂，例如肼屈嗪、米诺地尔、二氮嗪、硝普钠、氟司喹南等；钙拮抗剂例如氨力农、苄环烷、地尔
Figure GPA00001106663500121
、芬地林、氟桂利嗪、尼卡地平、尼莫地平、哌克昔林、维拉帕米、戈洛帕米、硝苯地平等；ACE抑制剂，例如西拉普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利等；钾活化剂，例如吡那地尔；抗血清素能药例如酮色林；血栓素合成酶抑制剂；中性内肽酶抑制剂(NEP抑制剂)；血管紧张素II拮抗剂；和利尿剂例如氢氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、苄噻嗪、依他尼酸、呋塞米、茚达立酮、美托拉宗、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等；抗交感神经药例如甲基多巴、可乐定、胍那苄、利血平；以及其它适合治疗高血压、心力衰竭或与糖尿病有关的血管障碍或肾障碍例如急性或慢性肾衰竭(人或动物)的活性剂。此类组合可以分别应用或以包含多种组分的产品应用。
可以用于与式(I)化合物组合的进一步的物质是WO 02/40007的第1页中的(i)至(ix)类化合物(以及其中进一步详细描述的优选和实施例)以及WO03/027091的第20和21页中提及的物质。
剂量可以在宽的限制内变化并且当然必须在每种单独的情况中适合各自的情况。通常，适合口服施用的日剂量应当是每个成年人(70kg)约3mg至约3g、优选约10mg至约1g、例如约300mg，优选分为1-3个单剂量，其可以例如相等大小，如果证明适合，也可以超过所述的上限，并且儿童通常接受适合它们年龄和体重的降低的剂量。
实施例
以下实施例说明本发明。所有温度以摄氏度表示并且压力以mbar表示。除非另外说明，否则反应在室温下进行。缩略语“Rf＝xx(A)”指的是例如在溶剂系统A中的Rf为xx。溶剂之间的量的比例通常以体积的部分表示。最终产物和中间体的化学名称基于化学结构式在AutoNom2000(Automatic Nomenclature)程序的帮助下产生。
薄层色谱组成系统：
A二氯甲烷/MeOH/浓氨25％＝200∶20∶1
B二氯甲烷/MeOH/浓氨25％＝200∶20∶0.5
C二氯甲烷/MeOH/浓氨25％＝200∶10∶1
D二氯甲烷/MeOH/浓氨25％＝90∶10∶1
E二氯甲烷/MeOH/浓氨25％＝60∶10∶1
F二氯甲烷/MeOH/浓氨25％＝200∶30∶1
G二氯甲烷/MeOH＝9∶1
H二氯甲烷/MeOH/浓氨25％＝200∶15∶1
HPLC梯度，在Hypersil BDS C-18(5μm)上；柱：4×125mm
(I)90％水＊/10％乙腈＊至0％水＊/100％乙腈＊，5分钟+2.5分钟(1.5mL/分钟)
(II)95％水＊/5％乙腈＊至0％水＊/100％乙腈＊，30分钟+5分钟(0.8mL/分钟)
＊包含0.1％三氟乙酸
应用以下缩略语：
AcOH        乙酸
BOC         丁基氧基羰基
n-BuLi      正丁基锂
t-BuOH      叔丁醇
CH2Cl2      二氯甲烷
CHCl3       氯仿
CH3CN       乙腈
Cy          环己烷
DCC         二环己基碳二亚胺
DIBAL       二异丁基氢化铝
DMA         二甲基乙酰胺
DME         1，2-二甲氧基乙烷
DMF         N，N-二甲基甲酰胺
EDC·HCl    N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
            [25952-53-8]
Et3N        三乙胺
Et2O        乙醚
EtOAc       乙酸乙酯
EtOH        乙醇
h           小时
HBr         氢溴酸
HCl          盐酸
H2O          水
K2CO3        碳酸钾
KOH          氢氧化钾
LiCl         氯化锂
MeI          碘甲烷
MeOH         甲醇
min          分钟
m.p.         熔点(温度)
N2           氮
NaBH4        硼氢化钠
Na2CO3       碳酸钠
NaH          氢化钠
NaHCO3       碳酸氢钠
NaOH         氢氧化钠
Na2SO4       硫酸钠
NH3          氨
NH4Br        溴化铵
NH4Cl        氯化铵
NH4OH        氢氧化铵
Pd2(dba)3    三(二亚苄基丙酮)二钯[51364-51-3]
Pd(PPh3)4    四-三苯膦钯(0)
P(tert-Bu)3  三-叔丁基膦
Ra/Ni        阮内镍
Rf           在薄层色谱中物质从起点展开的距离与从起点至
             洗脱前沿的距离的比
Rt           在HPLC中物质的保留时间(分钟)
RT           室温(23℃)
TBAF         四丁基氟化铵
TBAI    四丁基碘化铵
TBME    叔丁基甲基醚
TFA     三氟乙酸
THF     四氢呋喃
通用方法A：(N-BOC脱保护)
在0℃下，在1.0mmol“N-BOC衍生物”的10mL CH2Cl2溶液中加入20.0mmol TFA，并且将反应混合物在0℃下搅拌1至5小时。在0℃下，将溶液用冰冷的饱和的NaHCO3水溶液猝灭，将混合物搅拌15分钟，然后用TBME(2×)萃取。将合并的有机萃取物用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩。通过快速色谱(SiO260F)从残留物中获得标题化合物。
通用方法B：(硼烷还原)
将1.0mmol“内酰胺”的3mL THF溶液与3.0-6.0mmol硼烷-THF络合物(1M，在THF中)混合并且在室温下搅拌1至72小时(用HPLC或TLC监控转化)。将反应混合物冷却至室温，与MeOH(3.0-6.0当量)混合并且减压浓缩。通过快速色谱(SiO260F)从残留物中获得标题化合物。
通用方法C：(醇烷基化)
将1.0mmol“醇”、1.05mmol“卤素甲基芳基”和1.1mmol TBAI的4.0mL DMF溶液在0℃下搅拌10分钟，然后加入1.1mmol NaH(60％，分散在油中)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌3至20小时，并且倾倒入1M NaHCO3水溶液中。将混合物用CH2Cl2(2×)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩。通过快速色谱(SiO260F)从残留物中获得标题化合物。
通用方法D：(酚烷基化)
历经2小时，将1.0mmol“酚”、1.0-1.5mmol“甲苯磺酸盐”或“溴化物”、1.5mmol碳酸铯和2.0mL CH3CN的悬浮液在80℃下搅拌。将反应混合物冷却，倾倒入水中并且用EtOAc(2×)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩。通过快速色谱(SiO260F)从残留物中获得标题化合物。
实施例361：
(3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二 氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4-醇
根据通用方法A，应用(3S，4S)-4-羟基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.19(CH2Cl2/MeOH/浓NH3200∶20∶1)；Rt＝3.26(梯度I)。
原料制备如下：
a)(3S，4S)-4-羟基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙 基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据通用方法B，应用(3S，4S)-4-羟基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.31(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝4.80(梯度I)。
b)(3S，4S)-4-羟基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基丙 基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据通用方法C，应用(3S，4S)-3，4-二羟基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯和7.1mmol 6-溴甲基-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮[91170542-5]，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.32(EtOAc/庚烷2∶1)；Rt＝4.48(梯度I)。
c)(3S，4S)-3，4-二羟基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-哌啶-1-甲酸 叔丁酯
在搅拌的(38.3g)AD-混合-α[ALDRICH，39，275-8，lot 01614BE/277]在80mL t-BuOH和80mL H2O中的溶液中加入22.4mmol甲磺酰胺。将反应混合物冷却至0℃，然后加入在35mL t-BuOH和35mL H2O中的22.4mmol 4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3天。在反应混合物中加入33g Na2SO3，然后搅拌1小时。加入CH2Cl2(250mL)，将各层分离并且将水层再次用CH2Cl2(4×150mL)萃取。将合并的有机层用2NKOH水溶液(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩。将残留物通过快速色谱(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.06(EtOAc/庚烷1∶2)；Rt＝3.52(梯度I)。
d)4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
在三颈烧瓶中装入22.2mmol 4-三氟甲磺酰基氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯[138647-49-1]、30.2mmol 4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基硼酸、66.7mmol LiCl、105mL 2N Na2CO3水溶液、220mL DME和1.1mmolPd(PPh3)4。将反应加热至回流达3小时，然后冷却至室温并且减压浓缩。将残留物在CH2Cl2(500mL)、2N Na2CO3水溶液(400mL)和浓NH4OH溶液(25mL)之间分配。将各层分离并且将水层用CH2Cl2(3×500mL)再次萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且减压浓缩。将产生的黑色残留物通过快速色谱(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.50(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝4.81(梯度I)。
e)4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基硼酸
在-78℃下，将38.8mmol n-BuLi(1.6M，在己烷中)溶液滴加入搅拌的32.3mmol 1-溴-4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯[166959-29-1]的50mL THF溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟并且快速加入64.6mmol硼酸三异丙酯。将混合物在-78下搅拌30分钟并且在室温下搅拌1小时。将反应混合物在2N HCl水溶液(40mL)和EtOAc(300mL)之间分配。将有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物。Rt＝2.52(梯度I)。
实施例367：
(3S，4S)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基- 丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4-醇
根据通用方法A，应用(3S，4S)-4-羟基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.24(CH2Cl2/MeOH/浓NH3200∶20∶1)；Rt＝3.84(梯度I)。
原料制备如下：
a)(3S，4S)-4-羟基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯 基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1- 甲酸叔丁酯
根据实施例361(a、b、c、d)中描述的方法并且从4-((R)-3-甲氧基-2-甲基-丙-1-氧基甲基)-苯基硼酸开始，获得标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.28(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝5.56(梯度I)。
b)4-((R)-3-甲氧基-2-甲基-丙-1-氧基甲基)-苯基硼酸
根据实施例361e中描述的方法，应用1-溴-4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯，得到标题化合物，为黄色油状物。Rt＝3.36(梯度I)。
c)1-溴-4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯
将501.9mmol(R)-3-甲氧基-2-甲基-丙-1-醇[911855-78-2]的100mLDMF溶液加入至冰冷的602.2mmol NaH(60％，分散在油中)在250mLDMF中的悬浮液中达30分钟。将悬浮液在0℃下搅拌30分钟，然后历经30分钟加入401.5mmol 1-溴-4-氯甲基-苯的100mL THF溶液。将反应混合物在室温下搅拌4小时，用TBME(750mL)稀释并且用饱和的NaHCO3水溶液(750mL)洗涤。将水相用TBME(3×1L)萃取。将合并的有机层依次用水(350mL)和盐水(350mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩。将残留物通过快速色谱(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油状物。Rf＝0.43；Rt＝5.28(梯度I)。
实施例369：
(3S，4S)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙 基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4-醇
根据通用方法A，应用(3S，4S)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物，为淡黄色蜡状物。Rf＝0.13(CH2Cl2/MeOH/浓NH3200∶20∶1)；Rt＝3.74(梯度I)。
原料制备如下：
a)(3S，4S)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-4-羟基-3-[4-(3-甲氧 基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例361(a-d)中描述的方法并且从[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-二甲基-硼酸开始，获得标题化合物，为淡黄色固体。Rf＝0.21(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝5.48(梯度I)。
b)[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-二甲基-硼酸
类似于实施例361(e)中描述的方法，应用1-溴-4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯，得到标题化合物，为黄绿色油状物。Rt＝3.16(梯度I)。
c)1-溴-4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯
在61.60mmol(R)-1-(4-溴-苄基氧基)-丙-2-醇的115mL DMF溶液中加入101.65mmol NaH(55％，分散在油中)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后历经5分钟加入110.89mmol碘乙烷。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后倾倒入饱和的NH4Cl水溶液(200mL)中并且用TBME(2×250mL)萃取。将合并的有机层依次用H2O(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩。将残留物通过快速色谱(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.63(EtOAc/庚烷1∶2)；Rt＝4.85(梯度I)。
d)(R)-1-(4-溴-苄基氧基)-丙-2-醇
将包含66.23mmol(R)-2-(4-溴-苄基氧基甲基)-环氧乙烷和397.36mmol NaBH4在165mL EtOH和16.5mL THF中的溶液在55℃下搅拌3小时，冷却至室温，然后倾倒入700mL冷的1N NH4Cl溶液中。将混合物用TBME(2×700mL)萃取。将合并的有机层用盐水(700mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过快速色谱(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.50(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝3.77(梯度I)。
实施例370：
(3S，4S)-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧 基]-4-[4-((S)-2-甲基-3-四唑-2-基-丙氧基甲基)-苯基]-哌啶-4-醇
根据通用方法A，应用(3S，4S)-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-4-[4-((S)-2-甲基-3-四唑-2-基-丙氧基甲基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物，为黄色蜡状物。Rf＝0.15(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝5.22(梯度I)。
原料制备如下：
a)(3S，4S)-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6- 基甲氧基]-4-[4-((S)-2-甲基-3-四唑-2-基-丙氧基甲基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔 丁酯
在8.88mmol 1H-四唑的50mL DMF溶液中加入7.10mmol NaH(60％，分散在油中)。将混合物在室温下搅拌45分钟，然后温至65℃。在该温度下，历经5分钟加入2.54mmol(3S，4S)-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-4-{4-[(R)-2-甲基-3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丙氧基甲基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯的20mL DMF溶液。将反应混合物在65℃下搅拌16小时，冷却至室温并且倾倒入水中。将混合物用TBME萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过快速色谱(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体。Rf＝0.33(EtOAc/庚烷2∶1)；Rt＝5.23(梯度I)。
b)(3S，4S)-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6- 基甲氧基]-4-{4-[(R)-2-甲基-3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丙氧基甲基]-苯基}-哌 啶-1-甲酸叔丁酯
在3.29mmol(3S，4S)-4-羟基-4-[4-((S)-3-羟基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯和9.88mmol Et3N的70mL CH2Cl2溶液中加入5.44mmol对甲苯磺酰氯，然后加入0.329mmol 4-二甲基氨基吡啶。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后倾倒入1N NaHCO3水溶液中。将水相用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过快速色谱(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油状物。Rf＝0.20(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝5.80(梯度I)。
c)(3S，4S)-4-羟基-4-[4-((S)-3-羟基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3- 甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在冰冷的0.794mmol(3S，4S)-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-4-[4-((R)-2-甲基-3-三异丙基硅烷基氧基-丙氧基甲基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的12mL THF溶液中滴加入2.382mmol TBAF(1N，在THF中)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，倾倒入水中并且用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。从残留物中获得标题化合物，为无色固体。Rf＝0.19(EtOAc/庚烷2∶1)；Rt＝4.81(梯度I)。
d)(3S，4S)-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6- 基甲氧基]-4-[4-((R)-2-甲基-3-三异丙基硅烷基氧基-丙氧基甲基)-苯基]-哌 啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例361(a-d)中描述的方法并且从4-((R)-2-甲基-3-三异丙基硅烷基氧基-丙氧基甲基)-苯基-硼酸开始，获得标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.21(EtOAc/庚烷1∶10)。
e)4-((R)-2-甲基-3-三异丙基硅烷基氧基-丙氧基甲基)-苯基-硼酸
类似于实施例361(e)中描述的方法，应用[(R)-3-(4-溴-苄基氧基)-2-甲基-丙氧基]-三异丙基-硅烷，获得标题化合物，为无色油状物。Rt＝6.28(梯度I)。
f)[(R)-3-(4-溴-苄基氧基)-2-甲基-丙氧基]-三异丙基-硅烷
在冰冷的55.74mmol(S)-3-(4-溴-苄基氧基)-2-甲基-丙-1-醇和61.32mmol咪唑的100mL CH2Cl2溶液中加入58.53mmol三异丙基氯硅烷。将反应混合物在室温下搅拌15小时，用CH2Cl2(400mL)稀释，依次用0.1NHCl水溶液(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过快速色谱(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为无色油状物。Rt＝7.50(梯度I)。
g)(S)-3-(4-溴-苄基氧基)-2-甲基-丙-1-醇
历经45分钟，在冰冷的797mmol(R)-3-(4-溴-苄基氧基)-2-甲基-丙酸甲酯的1500mL TBME溶液中分批加入1203mmol硼氢化锂。将浑浊的反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌24小时，并且用200mLTBME稀释。在0℃下冷却后，小心加入1500mL饱和的NH4Cl水溶液。将二相混合物在室温下剧烈搅拌2小时。将水相分离并且用1000mLTBME萃取。将合并的有机相用水(1000mL)，然后用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。从残留物中获得标题化合物，为淡黄色油状物。Rf＝0.27(EtOAc/庚烷1∶2)；Rt＝4.20(梯度I)。
h)(R)-3-(4-溴-苄基氧基)-2-甲基-丙酸甲酯
历经15分钟，在冰冷的1508mmol 2，2，2-三氯-乙酰胺(acetimidic acid)4-溴-苄基酯[146285-52-1]和1257mmol(R)-(-)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯在600mL CH2Cl2和800mL环己烷中的溶液中滴加入0.075mmol三氟甲磺酸。将反应混合物在0℃下剧烈搅拌70分钟，用CH2Cl2(1500mL)稀释并且用饱和的NaHCO3水溶液(1000mL)洗涤。将水相用CH2Cl2(2×500mL)萃取。将合并的有机相用盐水(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速色谱(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油状物。Rf＝0.22(EtOAc/庚烷1∶9)；Rt＝4.72(梯度I)。
实施例371：
(3S，4S)-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧 基]-4-[4-((S)-2-甲基-3-四唑-1-基-丙氧基甲基)-苯基]-哌啶-4-醇
根据通用方法A，应用(3S，4S)-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-4-[4-((S)-2-甲基-3-四唑-1-基-丙氧基甲基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.13(EtOAc/庚烷2∶1)；Rt＝4.92(梯度I)。
原料制备如下：
a)(3S，4S)-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6- 基甲氧基]-4-[4-((S)-2-甲基-3-四唑-1-基-丙氧基甲基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔 丁酯
在8.88mmol 1H-四唑的50mL DMF溶液中加入7.10mmol NaH(60％，分散在油中)。将混合物在室温下搅拌45分钟，然后温至65℃。在该温度下，历经5分钟加入2.54mmol(3S，4S)-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-4-{4-[(R)-2-甲基-3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丙氧基甲基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例371b)的20mLDMF溶液。将反应混合物在65℃下搅拌16小时，冷却至室温并且倾倒入水中。将混合物用TBME萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过快速色谱(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体。Rf＝0.13(EtOAc/庚烷2∶1)；Rt＝4.92(梯度I)。
实施例372：
(3S，4S)-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧 基]-4-{4-[(S)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-哌啶-4-醇
根据通用方法A，应用(3S，4S)-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-4-{4-[(S)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.05(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝4.98(梯度I)。
原料制备如下：
a)(3S，4S)-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6- 基甲氧基]-4-{4-[(S)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-哌啶 -1-甲酸叔丁酯
根据通用方法D，应用(3S，4S)-4-羟基-4-(4-羟基-苯基)-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯和0.754mmol甲苯-4-磺酸(R)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡咯烷-3-基酯，获得标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.05(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝4.98(梯度I)。
b)(3S，4S)-4-羟基-4-(4-羟基-苯基)-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0.954mmol(3S，4S)-4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的10mL THF溶液中滴加入1.908mmol TBAF(1N，在THF中)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，倾倒入水(25mL)中并且用TBME(3×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过快速色谱(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为白色浑浊油状物。Rf＝0.32(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝4.54(梯度I)。
c)(3S，4S)-4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-4-羟基-3-[4-(3-甲氧 基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例361(a-b)中描述的方法并且从(3S，4S)-4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-3，4-二羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯[357608-36-7]开始，获得标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.61(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝6.28(梯度I)。
d)甲苯-4-磺酸(R)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡咯烷-3-基酯
类似于实施例370b中描述的方法，应用(R)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡咯烷-3-醇，获得标题化合物，为白色晶体。Rf＝0.70(CH2Cl2/MeOH 20∶1)；Rt＝3.88(梯度I)。
e)(R)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡咯烷-3-醇
在搅拌的11.60mmol(R)-1-(2H-四唑-5-基)-吡咯烷-3-醇和13.92mmolNa2CO3的50mL DMF悬浮液中加入15.08mmol碘乙烷。将反应混合物在室温下搅拌4小时，过滤并且减压浓缩。将残留物通过快速色谱(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为白色晶体。Rf＝0.57(EtOAc/MeOH 10∶1)。
f)(R)-1-(2H-四唑-5-基)-吡咯烷-3-醇
在23.74mmol(R)-1-(苯并三唑-1-基-亚氨基-甲基)-吡咯烷-3-醇的85mL CHCl3溶液中加入23.74mmol叠氮化钠，然后加入23.74mmol AcOH。将反应混合物在室温下搅拌15小时，然后减压浓缩。将残留物通过快速色谱(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为白色晶体。Rf＝0.15(EtOAc/MeOH10∶1)。
g)(R)-1-(苯并三唑-1-基-亚氨基-甲基)-吡咯烷-3-醇
将33.43mmol(R)-(+)-3-吡咯烷醇的30mL CH2Cl2溶液加入至33.43mmol C-(双-苯并三唑-1-基)-亚甲基胺[28992-50-9]的180mL CH2Cl2溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15小时，用10％NaHCO3水溶液(2×75mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发，得到标题化合物，为橙色油状物。LC-MS：232(M+H)。
实施例373：
(3S，4S)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-甲氧基-苯基]-3-[4-(3-甲氧 基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4-醇
根据通用方法A，应用(3S，4S)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-甲氧基-苯基]-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物，为淡黄色油状物。Rf＝0.49(CH2Cl2/MeOH/浓NH340∶10∶1)；Rt＝3.93(梯度I)。
原料制备如下：
a)(3S，4S)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-甲氧基-苯基]-4-羟基 -3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸 叔丁酯
根据实施例361(a、b、c、d)中描述的方法并且从4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-甲氧基-苯基-硼酸开始，获得标题化合物，为淡黄色油状物。Rf＝0.16(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝5.60(梯度I)。
b)4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-甲氧基-苯基-硼酸
根据实施例361e中描述的方法，应用1-溴-4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-甲氧基-苯，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.14(EtOAc/庚烷1∶2)；Rt＝3.57(梯度I)。
c)1-溴-4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-甲氧基-苯
在-10℃下，在16.14mmol 1-溴-4-氯甲基-2-甲氧基-苯[113081-49-5]和20.98mmol(R)-2-乙氧基-丙-1-醇的50mL DMF溶液中加入19.36mmolNaH(55％，悬浮在油中)和1.61mmol TBAI。将反应混合物搅拌18小时，使温度缓慢升至室温，然后倾倒入1M NaHCO3溶液中并且用TBME(3×)萃取。将合并的有机萃取物依次用水(2×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过快速色谱(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油状物。Rf＝0.39(EtOAc/庚烷1∶2)；Rt＝4.95(梯度I)。
d)(R)-2-乙氧基-丙-1-醇
在0℃下，在40.26mmol(R)-2-乙氧基-丙酸甲酯的120mL Et2O溶液中分批加入62.40mmol硼氢化锂。将反应混合物搅拌20小时，使温度缓慢升至室温。将混合物倾倒入100mL冰冷的饱和的NH4Cl溶液中，并且在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将各相分离，将水相再次用Et2O萃取2×。将合并的有机萃取物用盐水(2×)洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩(40℃，500mbar)，得到标题化合物，为淡黄色油状物。Rf＝0.27(CH2Cl2/Et2O 3∶1)。
d)(R)-2-乙氧基-丙酸甲酯
在68.16mmol(R)-(+)-乳酸甲酯[17392-83-5]、136.3mmol碘乙烷的60mL Et2O溶液中避光加入136.3mmol氧化银。将反应混合物在室温下搅拌24小时。加入另外的碘乙烷(68.2mmol)和氧化银(68.2mmol)，并且将反应混合物在室温下再搅拌24小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤饼用CH2Cl2洗涤并且将滤液减压浓缩(40℃，500mbar)。将残留物通过快速色谱(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油状物。Rf＝0.20(戊烷/Et2O9∶1)。
实施例374：
(3S，4S)-4-[2-乙氧基-4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧 基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4-醇
根据通用方法A，应用(3S，4S)-4-[2-乙氧基-4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物，为淡黄色油状物。Rf＝0.37(CH2Cl2/MeOH/浓NH390∶10∶1)；Rt＝3.93(梯度I)。
原料制备如下：
a)(3S，4S)-4-[2-乙氧基-4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-4-羟基 -3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸 叔丁酯
根据实施例361(a、b、c、d)中描述的方法并且从2-乙氧基-4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基-硼酸开始，获得标题化合物，为淡黄色油状物。Rf＝0.48(EtOAc/庚烷2∶1)；Rt＝5.76(梯度I)。
b)2-乙氧基-4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基-硼酸
根据实施例361e中描述的方法，应用1-溴-2-乙氧基-4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.11(EtOAc/庚烷1∶2)；Rt＝3.91(梯度I)。
c)1-溴-2-乙氧基-4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯
根据实施例373c中描述的方法，应用1-溴-4-氯甲基-2-乙氧基-苯，得到标题化合物，为淡黄色油状物。Rf＝0.47(EtOAc/庚烷1∶2)；Rt＝5.30(梯度I)。
d)1-溴-4-氯甲基-2-乙氧基-苯
在0℃下，在36.20mmol(4-溴-3-乙氧基-苯基)-甲醇的80mL CH2Cl2溶液中加入44.17mmol Et3N，然后加入3.62mmol四丁基氯化铵和40.55mmol甲磺酰氯。将反应混合物搅拌20小时，使温度缓慢升至室温。将反应混合物倾倒入1M NaHCO3溶液中并且用CH2Cl2(2×)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩。将残留物通过快速色谱(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.77(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝5.11(梯度I)。
e)(4-溴-3-乙氧基-苯基)-甲醇
在65.79mmol 4-溴-3-乙氧基-苯甲酸乙酯[220380-11-0]的720mLTHF溶液中分批加入197.38mmol硼氢化锂。将反应混合物在50℃下加热，并且搅拌20小时。将混合物在室温下冷却，并且加入另外的硼氢化锂(197.38mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌24小时，在室温下冷却，并且加入更多的硼氢化锂(197.38mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌24小时，在室温下冷却并且倾倒入1L冰冷的饱和的NH4Cl溶液中，并且在室温下搅拌1小时。将各相分离，将水相再次用TBME(2×)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2×)洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩。将残留物通过快速色谱纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.40(CH2Cl2/MeOH/浓NH3200∶5∶0.5)；Rt＝3.80(梯度I)。
实施例375：
(3S，4S)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯 基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4- 醇
根据通用方法A，应用(3S，4S)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物，为淡黄色油状物。Rf＝0.25(CH2Cl2/MeOH/浓NH390∶10∶1)；Rt＝3.87(梯度I)。
原料制备如下：
a)(3S，4S)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯 基]-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]- 哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例361(a、b、c、d)中描述的方法并且从4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基-硼酸开始，获得标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.21(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝5.53(梯度I)。
b)4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基-硼酸
根据实施例361e中描述的方法，应用1-溴-4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.09(EtOAc/庚烷1∶2)；Rt＝3.62(梯度I)。
c)1-溴-4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯
根据实施例373c中描述的方法，应用1-溴-4-氯甲基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯，得到标题化合物，为淡黄色油状物。Rf＝0.31(EtOAc/庚烷1∶2)；Rt＝4.84(梯度I)。
d)1-溴-4-氯甲基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯
类似于实施例374d中描述的方法，应用[4-溴-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-甲醇，得到标题化合物，为淡黄绿色油状物。Rf＝0.41(EtOAc/庚烷1∶2)；Rt＝4.68(梯度I)。
e)[4-溴-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-甲醇
类似于实施例374e中描述的方法，应用4-溴-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸甲酯，得到标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.27(EtOAc/庚烷3∶1)；Rt＝3.40(梯度I)。
f)4-溴-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
在59.38mmol干燥的K2CO3、4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯[106291-80-9]和2.12mmol TBAI的200mL丙酮悬浮液中滴加入46.66mmol 2-溴乙基甲基醚。将反应混合物在50℃下搅拌20小时。加入另外的2-溴乙基甲基醚(46.66mmol)，并且将反应混合物在75℃下搅拌3小时。加入另外部分的2-溴乙基甲基醚(46.66mmol)，并且将反应混合物在75℃下搅拌3小时。在加入另外部分的2-溴乙基甲基醚(46.66mmol)后，将反应混合物在75℃下搅拌20小时，冷却至室温并且过滤，用丙酮洗涤滤饼。将滤液减压浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油状物。Rf＝0.28(EtOAc/庚烷1∶3)；Rt＝4.45(梯度I)。
实施例376：
(3S，4S)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-甲氧基甲基-苯基]-3-[4-(3- 甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4-醇
根据通用方法A，应用(3S，4S)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-甲氧基甲基-苯基]-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物，为橙色油状物。Rf＝0.25(CH2Cl2/MeOH/浓NH3200∶20∶1)；Rt＝3.92(梯度I)。
原料制备如下：
a)(3S，4S)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-甲氧基甲基-苯基]-4-羟基 -3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸 叔丁酯
根据实施例361(a、b、c)中描述的方法并且从4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-甲氧基甲基-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯开始，获得标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.78(CH2Cl2/MeOH/浓NH3200∶20∶1)；Rt＝5.70(梯度I)。
b)4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-甲氧基甲基-苯基]-3，6-二氢-2H- 吡啶-1-甲酸叔丁酯
在氩气下，在8.37mmol 2-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-甲氧基甲基-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷、9.21mmol 4-三氟甲磺酰基氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯[138647-49-1]和25.11mmolLiCl的50mL脱气DME溶液中加入20mL 2N NaHCO3溶液，然后加入0.42mmol Pd(PPh3)4。将反应在80℃下加热并且搅拌18小时。将混合物在室温下冷却，用TBME稀释，并且用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将水层用TBME反萃取3×，将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过快速色谱(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为淡棕色油状物。Rf＝0.25(EtOAc/庚烷1∶2)；Rt＝5.51(梯度I)。
c)2-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-甲氧基甲基-苯基]-4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷
在氩气下，在9.99mmol 1-溴-4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-甲氧基甲基-苯、14.98mmol双(频哪醇)二硼和29.96mmol乙酸钾的50mL脱气DMSO溶液中加入0.30mmol[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。将反应混合物在80℃下加热，搅拌18小时，然后冷却至室温。将混合物在H2O和TBME之间分配并且将水相用TBME(5×)反萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过快速色谱(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为淡绿色油状物。Rf＝0.36(EtOAc/庚烷1∶2)；Rt＝5.51(梯度I)。
d)1-溴-4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-甲氧基甲基-苯
根据实施例373c中描述的方法，应用1-溴-4-氯甲基-2-甲氧基甲基-苯，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.38(EtOAc/庚烷1∶2)；Rt＝5.07(梯度I)。
e)1-溴-4-氯甲基-2-甲氧基甲基-苯
类似于实施例374d中描述的方法，应用(4-溴-3-甲氧基甲基-苯基)-甲醇，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.73(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝4.87(梯度I)。
f)(4-溴-3-甲氧基甲基-苯基)-甲醇
类似于实施例374e中描述的方法，应用4-溴-3-甲氧基甲基-苯甲酸甲酯，得到标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.15(EtOAc/庚烷1∶3)；Rt＝3.41(梯度I)。
g)4-溴-3-甲氧基甲基-苯甲酸甲酯
在0℃下，在23.31mmol甲醇钠的20mL甲醇溶液中滴加入18.65mmol 4-溴-3-溴甲基-苯甲酸甲酯[142031-67-2]的10mL干燥的DMF溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在50℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，用盐水稀释，并且用TBME(4×)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并且减压浓缩。将残留物通过快速色谱(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油状物。Rf＝0.28(EtOAc/庚烷1∶3)；Rt＝4.45(梯度I)。
实施例377：
(3S，4S)-4-[2-乙氧基甲基-4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3- 甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4-醇
根据通用方法A，应用(3S，4S)-4-[2-乙氧基甲基-4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物，为淡黄色油状物。Rf＝0.13(CH2Cl2/MeOH/浓NH3200∶10∶1)；Rt＝4.11(梯度I)。
原料制备如下：
a)(3S，4S)-4-[2-乙氧基甲基-4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-4-羟基 -3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸 叔丁酯
根据实施例361(a、b、c、d)中描述的方法并且从2-乙氧基甲基-4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基-硼酸开始，获得标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.29(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝5.92(梯度I)。
b)2-乙氧基甲基-4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基-硼酸
根据实施例361e中描述的方法，应用1-溴-2-乙氧基甲基-4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯，得到标题化合物，为黄色油状物。Rt＝3.69(梯度I)。
c)1-溴-2-乙氧基甲基-4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯
类似于实施例376(d、e、f、g)中描述的方法并且在步骤g中从4-溴-3-溴甲基-苯甲酸甲酯[142031-67-2]和乙醇钠开始，获得标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.42(EtOAc/庚烷1∶2)；Rt＝5.44(梯度I)。
实施例378：
(3S，4S)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-(2-甲氧基-乙基)-苯 基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4- 醇
在5.70mmol(3S，4S)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-醇在30mL甲醇和5mL四氢呋喃中的溶液中加入28.48mmol磷酸二氢钠，然后历经8小时分批加入85.43mmol钠汞齐(10％Na)。将反应混合物搅拌18小时，用H2O稀释并且用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩。通过快速色谱(SiO260F)从残留物中获得标题化合物，得到标题化合物，为淡黄色油状物。Rf＝0.25(CH2Cl2/MeOH/浓NH3200∶20∶1)；Rt＝3.99(梯度I)。
原料制备如下：
a)(3S，4S)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-(2-甲氧基-乙基)-苯 基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲 苯 -4-磺酰基)-哌啶-4-醇
类似于实施例373c中描述的方法，应用(3S，4S)-4-[4-氯甲基-2-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-醇，得到标题化合物，为淡黄色油状物。Rf＝0.23(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝5.76(梯度I)。
b)(3S，4S)-4-[4-氯甲基-2-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙 基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-醇
类似于实施例374d中描述的方法，应用(3S，4S)-4-[4-羟基甲基-2-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-醇，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.53(EtOAc/庚烷2∶1)；Rt＝5.51(梯度I)。
c)(3S，4S)-4-[4-羟基甲基-2-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙 基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-醇
在10.5mmol 4-[(3S，4S)-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酸的80mL THF溶液中加入31.49mmol硼烷-THF络合物(1M，在THF中)。将反应混合物在45℃下加热并且搅拌4小时。一旦冷却至室温，小心加入40mL MeOH，并且将混合物减压浓缩。将残留物通过快速色谱(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.19(EtOAc/庚烷4∶1)；Rt＝4.73(梯度I)。
d)4-[(3S，4S)-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪 -6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酸
将10.25mmol 4-[(3S，4S)-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-苄腈在40mL EtOH、10mL THF和50mL 4N NaOH水溶液中的溶液在80℃下搅拌48小时。将反应混合物冷却至0℃，并且通过加入4N HCl水溶液将pH调节至pH 1。将水溶液用EtOAc(3×)萃取，将合并的有机萃取物依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩，得到粗标题化合物，为棕色泡沫状物。Rf＝0.05(EtOAc/庚烷2∶1)；Rt＝4.71(梯度I)。
e)4-[(3S，4S)-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪 -6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-苄腈
在室温下，在10.57mmol(3S，4S)-4-[4-氯-2-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-醇的30mL DMA溶液中加入13.75mmol Zn(CN)2、3.17mmol Pd2(dba)3和6.34mmol dppf。将反应混合物在140℃下搅拌48小时，冷却至约60℃，并且减压浓缩。将残留物通过快速色谱(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为淡棕色油状物。Rf＝0.29(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝5.26(梯度I)。
f)(3S，4S)-4-[4-氯-2-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二 氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-醇
在12.43mmol(3S，4S)-4-[4-氯-2-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4-醇在120mLEtOAc和120mL 2M Na2CO3水溶液中的溶液中加入13.06mmol 4-甲苯磺酰氯。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将各相分离并且将水相用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并且减压浓缩。将残留物通过快速色谱(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫状物。Rf＝0.36(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝5.70(梯度I)。
g)(3S，4S)-4-[4-氯-2-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4-醇
根据通用方法A，应用(3S，4S)-4-[4-氯-2-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.16(CH2Cl2/MeOH/浓NH3200∶20∶1)；Rt＝3.93(梯度I)。
h)(3S，4S)-4-[4-氯-2-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙 基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例361(a、b、c、d)中描述的方法并且从4-氯-2-(2-甲氧基-乙基)-苯基-硼酸开始，获得标题化合物，为无色树脂。Rf＝0.18(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝5.76(梯度I)。
i)4-氯-2-(2-甲氧基-乙基)-苯基-硼酸
根据实施例361e中描述的方法，应用1-溴-4-氯-2-(2-甲氧基-乙基)-苯，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.31(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝3.63(梯度I)。
k)1-溴-4-氯-2-(2-甲氧基-乙基)-苯
在0℃下，在57.24mmol 2-(2-溴-5-氯-苯基)-乙醇[947614-94-0]的86mL DMF溶液中分批加入60.1mmol NaH(55％，分散在油中)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入60.1mmol硫酸二甲酯，并且将反应混合物搅拌30分钟，然后用TBME稀释并且用1N NaHCO3水溶液猝灭。将水层用TBME反萃取。将合并的有机萃取物依次用水(2×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩。将残留物通过快速色谱(SiO260F)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.65(EtOAc/庚烷1∶3)；Rt＝5.19(梯度I)。

Claims (10)

1.通式(I)化合物或其盐、优选其可药用盐
Figure FPA00001106663400011
其中
R2是苯基，其被1至3个基团取代，所述的基团之一位于苯基环与分子的其余部分连接的键的对位，其独立地选自：
C1-6-烷酰基氧基-C1-6-烷基，
C2-6-链烯基，
C2-6-链烯基氧基，
C2-6-链烯基氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基硫烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基羰基，
C1-6-烷氧基羰基氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基，
C1-6-烷基硫烷基，
C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基，
C2-8-炔基，
任选N-单-或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基-C1-6-烷氧基，
任选N-单-或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基-羰基-C1-6-烷基，
芳基-吡咯烷基-C0-6-烷氧基，
杂环基-吡咯烷基-C0-6-烷氧基，
芳基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
芳基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
羧基-C1-6-烷基，
氰基，
氰基-C1-6-烷基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷基氨基-C1-6-烷基，
杂环基-羰基-C1-6-烷基，
杂环基-硫烷基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，和
杂环基-C2-6-烷氧基-C1-6-烷基；
并且除了前述取代基，其还可以被至多2个卤素取代，在R2的苯基上的取代基的最大总数为3。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2是
苯基，其被1至3个基团取代，所述的基团之一位于苯基环与分子的其余部分连接的键的对位，其独立地选自：
C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基硫烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基，
C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
芳基-吡咯烷基-C0-6-烷氧基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷基，
杂环基-C2-6-烷氧基-C1-6-烷基，和
杂环基-吡咯烷基-C0-6-烷氧基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是
苯基，其被1至2个基团取代，所述的基团之一位于苯基环与分子的其余部分连接的键的对位，其独立地选自：
C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷基，
杂环基-C2-6-烷氧基-C1-6-烷基，和
杂环基-吡咯烷基-C0-6-烷氧基。
4.根据权利要求1至3中任意一项的化合物，其中R2是
苯基，其被1个基团取代，所述的基团位于苯基环与分子的其余部分连接的键的对位，其独立地选自：
C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷基，
杂环基-C2-6-烷氧基-C1-6-烷基，和
杂环基-吡咯烷基-C0-6-烷氧基。
5.根据权利要求1至3中任意一项的化合物，其中如果苯基环上存在第二个取代基，则第二个取代基位于苯基环与分子的其余部分连接的键的邻位。
6.根据权利要求1至5中任意一项的化合物，其用于治疗人或动物体的方法中。
7.根据权利要求1至5中任意一项的通式(I)化合物或其可药用盐，其用于预防、用于延迟以下疾病的进程或者用于治疗以下疾病：高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、再狭窄或中风。
8.在患者中用于预防、用于延迟以下疾病的进程或者用于治疗以下疾病的方法：高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、再狭窄或中风，该方法包括给所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至5中任意一项的式(I)化合物或其可药用盐。
9.药物产品，该药物产品包含根据权利要求1至5中任意一项的通式(I)化合物或其可药用盐，以及常规赋形剂。
10.产品形式或包含单独组分的药盒形式的药物组合，其包含a)根据权利要求1至5中任意一项的通式(I)化合物或其可药用盐，以及b)至少一种具有心血管作用的作为活性成分的药物形式。
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