JP2011500766A - ４，４−二置換ピペリジン類 - Google Patents

４，４−二置換ピペリジン類 Download PDF

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Abstract

本出願は、一般式
Figure 2011500766

〔式中、Ｒ２は明細書に記載する意味を有する。〕
の４,４−二置換ピペリジン類およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩、その製造方法、および医薬としての、特にレニン阻害剤としてのこれらの化合物の使用に関する。

Description

発明の分野
本発明は、新規４,４−二置換ピペリジン類、その製造方法および該化合物の医薬としての、特にレニン阻害剤としてのその使用に関する。
発明の背景
医薬として使用するためのピペリジン誘導体は、例えばＷＯ９７／０９３１１に開示されている。しかしながら、特にレニン阻害に関しては、高度に強力な活性化合物に対する要求が存在し続けている。この状況で、良好な経口バイオアベイラビリティをもたらす化合物の薬物動態学的特性、および／またはその全体的安全性プロファイルの改善が最優先である。良好なバイオアベイラビリティに至る特性は、例えば、吸収増加、代謝安定性または最適化された溶解度もしくは親油性である。良好な安全性プロファイルに至る特性は、例えば、チトクロムＰ４５０酵素のような薬物代謝酵素に対する選択性増加である。
発明の詳細な記載
本発明は、それ故、第一に、一般式
Figure 2011500766
 〔式中、
Ｒ２はフェニルであり、それは、次のものから成る群から独立して選択される１〜３個の基で置換され、その１個が全体分子に対する該フェニルの結合位置に対してパラ位に位置し：
Ｃ１−６−アルカノイルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ２−６−アルケニル、
Ｃ２−６−アルケニルオキシ、
Ｃ２−６−アルケニルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルスルファニル、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルスルファニル−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−６−アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルキルスルファニル、
Ｃ１−６−アルキルスルファニル−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルキルスルファニル−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルキルスルファニル−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ２−８−アルキニル、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、
所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル化されていてよいアミノ−カルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
アリール−ピロリジニル−Ｃ０−６−アルコキシ、
ヘテロシクリル−ピロリジニル−Ｃ０−６−アルコキシ、
アリール−Ｃ０−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
アリール−Ｃ０−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
シアノ、
シアノ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
ヘテロシクリル−スルファニル−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルおよび
ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル；
そして、前記の置換基に加えて、また最大２個のハロゲンで置換されていてよく、Ｒ２のフェニル基上の置換基の最大数は３である。〕
の三置換ピペリジン類およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩に関する。
Ｃ０−６−アルキル基と記載した上記(および下記)“Ｃ０−アルキル”の意味は、結合または、末端に位置するならば、水素原子である。
上記(および下記)Ｃ０−６−アルコキシ基における“Ｃ０−アルコキシ”の意味は、“−Ｏ−”または、末端に位置するならば、−ＯＨ基である。
Ｃ１−６−アルキルおよびアルコキシ基は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−６−アルキルおよびアルコキシ基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。Ｃ１−６−アルキレンジオキシ基は、好ましくはメチレンジオキシ、エチレンジオキシおよびプロピレンジオキシである。Ｃ１−６−アルカノイルはＣ１−６−アルキルカルボニルを意味する。Ｃ１−６−アルカノイル基の例はアセチル、プロピオニルおよびブチリルである。
シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを意味する。
Ｃ１−６−アルキレン基は直鎖でも分枝鎖でもよく、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、２−メチルブチレン、２−メチルプロピル−２−エン、ブチル−２−エン、ブチル−３−エン、プロピル−２−エン、テトラ−、ペンタ−およびヘキサメチレンであり；Ｃ２−６−アルケニレン基は、例えば、ビニレンおよびプロペニレンであり；Ｃ２−６−アルキニレン基は、例えば、エチニレンであり；アシル基は、アルカノイル基、好ましくはＣ１−６−アルカノイル基、またはベンゾイルのようなアロイル基である。
アリールは、例えば、フェニルまたは置換フェニルのような、１個所以上置換されていてよい単環芳香族性基を意味し、置換されていないかまたは１個所以上置換されていてよく、例えばＣ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、所望によりエステル化されていてよいカルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン置換Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−６−アルキルまたはフェニルで１個所または２個所置換されていてよい。
ハロゲンで置換されたなる用語は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードのような置換基を意味する。
用語ヘテロシクリルは、１〜５個の窒素および／または１個または２個の硫黄または酸素原子を有する、３−７員の単環式の、飽和の、部分的に不飽和のおよび最大に不飽和のヘテロ環式基を意味し、これは１個所以上置換されていてよく、例えば、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン置換Ｃ１−６−アルコキシまたはハロゲン置換Ｃ１−６−アルキルで１個所、２個所または３個所置換されていてよい。窒素原子を含むヘテロシクリル基は、全体分子にＮ原子を介してまたはＣ原子を介して結合してよい。
かかるヘテロ環の例は、
イミダゾリル、
オキセタニル、
ピラゾリル、
ピロリジニル、
テトラゾリル、
チアゾリル、
トリアゾリルである。
窒素原子を含むヘテロシクリル基は、全体分子にＮ原子を介してまたはＣ原子を介して結合してよい。
ヒドロキシ−置換Ｃ１−６−アルコキシは、例えばヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシであり得る。
用語ハロゲン−置換Ｃ１−６−アルキルは、例えば、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨードのような、１−６個のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−６−アルキル基を意味する。同様の定義が、ハロゲン−置換Ｃ１−６−アルコキシのような基に当てはまる。
塩は、主に式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容されるまたは非毒性塩である。用語“薬学的に許容される塩”は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機または有機酸との塩を包含する。
塩形成基を有する化合物の塩は、特に酸付加塩、塩基との塩、または、複数の塩形成基の存在下では、ある場合はまた混合塩または分子内塩である。
かかる塩は、例えば、酸性基、例えばカルボキシルまたはスルホニル基を有する式(Ｉ)の化合物から形成され、例えば、適当な塩基との塩、例えば元素周期表のＩａ、Ｉｂ、IIａおよびIIｂ属の金属由来の非毒性金属塩、例えばアルカリ金属、特にリチウム、ナトリウム、またはカリウム、塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩、およびまた亜鉛塩および有機アミン類、例えば所望によりヒドロキシ−置換されていてよいモノ−、ジ−またはトリアルキルアミン類、特にモノ−、ジ−またはトリ(低級アルキル)アミン類、または４級アンモニウム塩基、例えばメチル−、エチル−、ジエチル−またはトリエチルアミン、モノ−、ビス−またはトリス(２−ヒドロキシ(低級アルキル))アミン類、例えばエタノール−、ジエタノール−またはトリエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンまたは２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジ(低級アルキル)−Ｎ−(ヒドロキシ(低級アルキル))アミン、例えばＮ,Ｎ−ジ−Ｎ−ジメチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アミン、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、または４級水酸化アンモニウム類、例えばテトラブチルアンモニウムヒドロキシドと形成される塩を含むアンモニウム塩である。塩基性基、例えばアミノ基を有する式(Ｉ)の化合物は、例えば適当な無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸(１個または両方のプロトンが置換)、リン酸(１個以上のプロトンが置換)、例えばオルトリン酸またはメタリン酸、またはピロリン酸(１個以上のプロトンが置換)、または有機カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸またはＮ−置換スルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、およびまたアミノ酸、例えば上記アルファ−アミノ酸、およびまたメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−または３−ホスホグリセラート、グルコース６−ホスフェート、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸(シクラメート類の形成を伴う)または他の酸性有機化合物、例えばアスコルビン酸との酸付加塩を形成し得る。酸性基および塩基性基を有する式(Ｉ)の化合物は分子内塩も形成し得る。
得られた塩は、当分野で既知の方法により、酸付加塩は、例えば、形成される無機塩が不溶性であり、故に、反応平衡により分離される適当な溶媒中で他の酸の適当な金属塩、例えばナトリウム、バリウムまたは銀塩で処理することにより、そして塩基性塩は、遊離酸の放出および塩再形成により他の塩に変換してよい。
式(Ｉ)の化合物は、その塩を含み、水和物の形でも得られ、または結晶化に使用した溶媒を含み得る。
単位および精製のために、薬学的に適当ではない塩も用途があるかもしれない。
式(Ｉ)の化合物はまた、１個以上の原子が、その安定な、非放射性同位体で；例えば水素原子が重水素で置換されている、化合物も含む。
式(Ｉ)の化合物はまた、酸素(ヒドロキシル縮合)、硫黄(スルフヒドリル縮合)および／または窒素のような１個所以上の部位でニトロソ化されている化合物も包含する。本発明のニトロソ化化合物は、当業者に既知の慣用法を使用して製造できる。例えば、ニトロソ化化合物の既知方法は、ＷＯ２００４／０９８５３８Ａ２に記載されている。
式(Ｉ)の化合物はまた、硝酸エステル含有リンカーが存在する酸素および／または窒素に結合するように１個所以上で変換されている化合物も含む。かかる本発明の化合物の“ニトロ誘導体”は、当業者に既知の慣用法を使用して製造できる。例えば、化合物をそのニトロ誘導体に変換する既知方法は、ＷＯ２００７／０４５５５１Ａ２に記載されている。
式(Ｉ)の化合物は、少なくとも２個の不斉炭素原子を有し、それ故に、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物またはメソ化合物の形態であり得る。本発明は、全てのこのような形態を含む。ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体またはジアステレオマーラセミ体の混合物は、慣用法で、例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣなどにより分離してよい。
式(Ｉ)の化合物はまた光学的に純粋な形態でも製造し得る。アンチポードへの分離はそれ自体既知の方法により、好ましくは合成の初期段階に、光学活性酸、例えば(＋)−または(−)−マンデル酸との塩形成およびジアステレオマー塩の分別結晶により、または好ましくは相対的に後の段階でキラル助剤構成要素、例えば(＋)−または(−)−カンファノイルクロライドでの誘導体化、およびクロマトグラフィーおよび／または結晶化によるジアステレオマー産物の分離および続くキラル助剤を得るための結合の開裂により行うことができる。純粋なジアステレオマー塩および誘導体を、存在するピペリジンの絶対配置について、慣用の分光法で決定するために分析してよく、単一結晶についてのＸ線分光学が特に適切な方法を構成する。
式(Ｉ)の化合物の個々のキラル中心の配置について、選択的に反転させることが可能である。例えば、求核性置換基、例えばアミノまたはヒドロキシルを担持する不斉炭素原子の配置を、適当であれば結合した求核性置換基の適当な離核性(nucleofugic)脱離基への置換後、二次元求核性置換および元の置換基を導入する試薬との反応により反転でき、またはヒドロキシル基を有する炭素原子の配置は、欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０２３６７３４に準じた方法で酸化および還元により反転できる。また有利なのは、ヒドロキシル基の反応性官能基修飾およびその後の配置の反転を伴うヒドロキシルによる置換である。
下記化合物群は限定的と見なすべきではなく、むしろ、これらの化合物群の一部を、有効な方法で互いに、または上記定義のものと置き換え、または除いてよく、例えば一般的な定義をより特定的な定義に置き換え得る。これらの定義は、例えば、原子の通常の原子価のような一般的な化学原則に適合する。
式(Ｉ)の化合物は、文献に記載された製造方法に準じる方法で製造できる。類似の製造方法が、例えばＷＯ９７／０９３１１およびＷＯ００／０６３１７３に記載されている。具体的な製造方法の詳細は実施例に見ることができる。
優先されるのは、Ｒ２がフェニルであり、それは、次のものから成る群から独立して選択される１〜３個の基で置換され、その１個が全体分子に対する該フェニルの結合位置に対してパラ位に位置する、式(Ｉ)の化合物およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩である：
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルスルファニル、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルスルファニル−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルキルスルファニル−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルキルスルファニル−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
アリール−ピロリジニル−Ｃ０−６−アルコキシ、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルおよび
ヘテロシクリル−ピロリジニル−Ｃ０−６−アルコキシ。
Ｒ２は、特に好ましくはフェニルであり、それは、次のものから成る群から独立して選択される１〜２個の基で置換され、その１個が全体分子に対する該フェニルの結合位置に対してパラ位に位置する：
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルおよび
ヘテロシクリル−ピロリジニル−Ｃ０−６−アルコキシ。
第二の置換基がフェニル環に存在するこのような化合物の中で、第二の置換基が、全体分子に対する該フェニルの結合位置に対してオルト位にあるのが特に好ましい。
Ｒ２は、非常に好ましくは、次のものから成る群から選択される１個の基で、全体分子に対する該フェニルの結合位置に対してパラ位を置換されたフェニルである：
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルおよび
ヘテロシクリル−ピロリジニル−Ｃ０−６−アルコキシ。
ここに記載の化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボで使用したときに、化学的または生理学的過程により元の化合物を遊離する誘導体である。プロドラッグは、例えば生理学的ｐＨに到達したときに、または酵素変換により元の化合物に変換され得る。可能性のあるプロドラッグ誘導体の例は、自由に利用可能なカルボン酸のエステル類や、チオール類、アルコール類またはフェノール類のＳ−およびＯ−アシル誘導体(該アシル基は本明細書で定義の通りである)である。好ましい誘導体は、生理学的媒体中の加溶媒分解により元のカルボン酸に変換される薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、単または二置換低級アルキルエステル類、例えば低級オメガ−(アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−アルキルエステル類または例えば低級アルファ−(アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル)−アルキルエステル類であり；簡便には、ピバロイルオキシメチルエステル類および同様なエステル類がこのように使用される。
遊離化合物、プロドラッグ誘導体および塩化合物の密接な関係のために、本発明の特定の化合物はまた可能であり、適切であるならば、そのプロドラッグ誘導体および塩形態も含む。
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、天然酵素レニンに対する阻害効果を有する。後者は腎臓を通過して血液に入り、そこでアンギオテンシノーゲンの開裂を引き起こし、デカペプチドであるアンギオテンシンＩを形成し、それが続いて肺、腎臓および他の臓器でオクタペプチドであるアンギオテンシンIIに開裂される。アンギオテンシンIIは、動脈の収縮により直接的に、および副腎から、細胞外液量の増加と関連するナトリウムイオンを遊離するホルモンアルドステロンを遊離することにより間接的に血圧を上昇させる。この上昇は、アンギオテンシンII自体のまたは、開裂産物としてそれから形成されるヘプタペプチドであるアンギオテンシンIIIの効果に起因し得る。レニンの酵素活性の阻害剤はアンギオテンシンＩの形成の減少をもたらし、その結果、形成されるアンギオテンシンIIの量が少ない。この活性ペプチドホルモンの濃度減少が、レニン阻害剤の血圧低下効果の直接の原因である。
レニン阻害剤の効果は、特に、種々の系(ヒト血漿、精製ヒトレニンおよび合成または天然レニン基質の組合せ)におけるアンギオテンシンＩの形成の減少が測定されるインビトロ試験によって実験的に検出される。特に、Nussberger et al. (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, pp. 39-44の次のインビトロ試験が使用される。この試験は、ヒト血漿におけるアンギオテンシンＩの形成を検出する。形成されたアンギオテンシンＩの量を続くラジオイムノアッセイで決定する。アンギオテンシンＩの形成に対する阻害剤の効果は、このような物質の種々の濃度での添加によりこのシステムで試験される。ＩＣ５０を、アンギオテンシンＩの形成を５０％減少させる特定の阻害剤の濃度として定義する。本発明の化合物は、本インビトロ系で、約１０−６〜約１０−１０mol／ｌの最少濃度で阻害効果を示す。
本発明の実例である実施例３６１、３６７および３６９−３７８の化合物は、アンギオテンシンＩの形成を、約０.５−８００×１０−９mol／ｌの範囲のＩＣ５０値で阻害する。
Figure 2011500766
 ＊ 阻害活性が低い程、高いＩＣ５０値になる
レニン阻害剤は、塩枯渇動物における血圧低下をもたらす。ヒトレニンは、他種のレニンと異なる。ヒトレニンの阻害剤は、ヒトレニンと霊長類レニンが酵素活性領域で実質的に相同であるため、霊長類(マーモセット、Callithrix jacchus)を使用して試験する。特に、次のインビボ試験を用いる：試験化合物を、無麻酔、非拘束で通常ケージ中の体重約３５０ｇの両方の性別の正常血圧マーモセットで試験する。血圧および心拍数を、下行大動脈のカテーテルで測定し、無線で記録する。レニンの内因性遊離を、１週間の減塩食とフロセミド(５−(アミノスルホニル)−４−クロロ−２−[(２−フラニルメチル)アミノ]安息香酸)(５mg／kg)の単回筋肉内注射の組み合わせにより刺激する。フロセミド注射１６時間後、試験を、皮下針を用いて大腿動脈に直接的に、または懸濁液または溶液として胃への強制喫食により投与し、血圧および心拍数に対するその効果を試験する。本発明の化合物は、約０.００３〜約０.３mg／kgの静脈内(ｉ.ｖ.)投与量で、および約０.３〜約３０mg／kgの経口投与量で、記載のインビボ試験で血圧低下効果を有する。
ここに記載の化合物の血圧低下効果は、次のプロトコールを使用してインビボで試験できる：
試験は、ヒトアンギオテンシノーゲンおよびヒトレニンの両方を過発現し、その結果高血圧を発症する、５〜６週齢の雄ダブルトランスジェニックラット(ｄＴＧＲ)で行う(Bohlender J. et al., J. Am. Soc. Nephrol. 2000;11: 2056-2061)。このダブルトランスジェニックラット種は、一方が内因性プロモーターを伴うヒトアンギオテンシノーゲンおよび他方が内因性プロモーターを伴うヒトレニンのための２種のトランスジェニック種の交配により産生した。いずれの単一トランスジェニック種とも高血圧ではなかった。ダブルトランスジェニックラットは、雄雌両方とも、重篤な高血圧(平均収縮期圧、約２００mmHg)を発症し、処置しなければ中央値５５日の後に死亡する。ヒトレニンをラットで試験できるという事実は、このモデル独特の特徴である。同一日令のSprague-Dawleyラットを、非高血圧コントロール動物として用いる。動物を処置群に分け、試験物質または媒体(コントロール)を種々の処置期間与える。経口投与のための適用用量は０.５〜１００mg／kg体重の範囲である。試験を通して、動物に標準餌および水道水を自由に与える。収縮期および拡張期血圧、および心拍数を、動物の自由な、拘束されない動きを可能にする、腹部大動脈に埋め込んだトランスデューサーにより遠隔的に測定する。
ここに記載の化合物の腎臓損傷(タンパク尿)に対する効果は、次のプロトコールを使用してインビボで試験できる：
試験は、４週齢の、上記の通りの雄ダブルトランスジェニックラット(ｄＴＧＲ)で行う。動物を処置群に分け、試験物質または媒体(コントロール)を７週間毎日与える。経口投与のための適用用量は０.５〜１００mg／kg体重の範囲である。試験を通して、動物に標準餌および水道水を自由に与える。動物を、アルブミン、多尿、ナトリウム排泄増加、および尿浸透圧を、２４時間排泄された尿で決定するために、定期的に代謝ケージに入れる。試験の最後に、動物を屠殺し、腎臓および心臓を摘出して、秤量し、免疫組織学的試験を実施し得る(線維症、マクロファージ／Ｔ細胞浸潤など)。
ここに記載の化合物の薬物動態学的特性は、次のプロトコールを使用してインビボで試験できる：
試験は、試験の間中、非拘束であり、予めカテーテルを挿入した(頚動脈)雄ラット(３００ｇ±２０％)で行う。化合物を動物の各群に静脈内および経口(強制喫食)で投与する。経口投与のための適用用量は０.５〜５０mg／kg体重の範囲である；静脈内投与のための適用用量は０.５〜２０mg／kg体重の範囲である。血液サンプルを、化合物投与前およびその後２４時間時間間隔で、自動化サンプリング装置(AccuSampler, DiLab Europe, Lund, Sweden)を使用してカテーテルを通して採血する。化合物の血漿レベルを、検証済ＬＣ−ＭＳ分析法を使用して決定する。薬物動態学的分析を、各投与経路について全ての血漿濃度を測定時点毎に平均化後に血漿濃度−時間曲線上で行う。計算すべき代表的薬物動態学的パラメータは：最高濃度(Ｃｍａｘ)、最高濃度までの時間(ｔｍａｘ)、０時から最後に定量可能な濃度の時点までの曲線下面積(ＡＵＣ０−ｔ)、０時から無限までの曲線下面積(ＡＵＣ０−ｉｎｆ)、消失速度定数(Ｋ)、終末半減期(ｔ1/2)、絶対的経口バイオアベイラビリティまたは吸収画分(Ｆ)、クリアランス(ＣＬ)、および終末期の分布容積(Ｖｄ)を含む。
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、例えば医薬組成物の形で、医薬として使用できる。医薬組成物は経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤、コーティング(lacquered)錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液の形で、経鼻的に、例えば経鼻スプレーの形で、直腸に、例えば坐薬の形で、または経皮的に、例えば軟膏またはパッチの形で投与できる。しかしながら、例えば注射溶液の形での、非経腸的投与、例えば、筋肉内または静脈内投与も可能である。
錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルは、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩を薬学的に不活性無機または有機賦形剤と加工することにより製造できる。例えば錠剤、糖衣錠剤および硬ゼラチンカプセルに使用できるこのタイプの賦形剤は、ラクトース、メイズデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等である。
軟ゼラチンカプセルに適当な賦形剤は、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。
溶液およびシロップの製造に適当な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース等である。
注射溶液に適当な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、胆汁酸、レシチン等である。
坐薬に適当な賦形剤は、例えば、天然または硬化油、蝋、脂肪、半液体または液体ポリオール等である。
本医薬組成物は、さらに、防腐剤、可溶化剤、増粘物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、芳香剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤も含み得る。他の治療的に価値のある物質も含み得る。
本発明は、さらに、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全または再狭窄(restenoses)の処置または予防における式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、１種以上の心血管活性を有する薬剤、例えばアルファ−およびベータブロッカー、例えばフェントラミン、フェノキシベンズアミン、プラゾシン、テラゾシン、トラジン、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロールなど；血管拡張剤、例えばヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナンなど；カルシウムアンタゴニスト、例えばアムリノン、ベンシクラン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、ペルヘキシリン、ベラパミル、ガロパミル、ニフェジピンなど；ＡＣＥ阻害剤、例えばシラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなど；カリウムアクティベーター、例えばピナシジル；抗セロトニン作動剤、例えばケタンセリン；トロンボキサン合成酵素阻害剤；中性エンドペプチダーゼ阻害剤(ＮＥＰ阻害剤)；アンギオテンシンIIアンタゴニスト；および利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロライド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドンなど；交感神経遮断剤、例えばメチルドーパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピン；およびヒトおよび動物における糖尿病または腎臓障害、例えば急性または慢性腎不全に関連する高血圧、心不全または血管障の処置に適切な他の薬剤と組み合わせて投与もできる。かかる組み合わせは、別々に、または複数の成分を含む製品で使用できる。
式(Ｉ)の化合物と組み合わせて使用できるさらなる物質は、ＷＯ０２／４０００７の１頁(およびそこに詳述された選択物および実施例)のクラス(ｉ)から(ix)の化合物およびＷＯ０３／０２７０９１の２０〜２１頁に記載された物質である。
投与量は広範囲で変化してよく、当然、各症例における個々の状態に適合させなければならない。一般に、成人(７０kg)の経口投与に適切な１日投与量は、好ましくは、例えば等量であり得る１〜３個の投与量に分割して約３mg〜約３ｇ、好ましくは約１０mg〜約１ｇ、例えば約３００mgであり、小児は通常年齢および体重に合わせて減少させた投与量を投与される。
次の実施例は本発明を説明する。全ての温度は摂氏で、圧力はmbarで記載する。特記しない限り、反応をＲＴ（室温）で行う。略語“Ｒｆ＝ｘｘ(Ａ)”は、例えばＲｆが、溶媒系Ａでｘｘであることが判明したことを意味する。複数の溶媒の互いの量の比率は常に体積比で記載する。最終生成物および中間体の化学名は、化学構造に基づき、AutoNom 2000(Automatic Nomenclature)プログラムによって付与している。
薄層クロマトグラフィー構成要素：
Ａ ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／濃アンモニア２５％＝２００：２０：１
Ｂ ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／濃アンモニア２５％＝２００：２０：０.５
Ｃ ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／濃アンモニア２５％＝２００：１０：１
Ｄ ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／濃アンモニア２５％＝９０：１０：１
Ｅ ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／濃アンモニア２５％＝６０：１０：１
Ｆ ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／濃アンモニア２５％＝２００：３０：１
Ｇ ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝９：１
Ｈ ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／濃アンモニア２５％＝２００：１５：１
Hypersil BDS C-18 (5 um)上のＨＰＬＣ勾配；カラム：４×１２５mm
(Ｉ) ９０％水＊／１０％アセトニトリル＊から０％水＊／１００％アセトニトリル＊を５分間＋２.５分間(１.５ml／分)
(II) ９５％水＊／５％アセトニトリル＊から０％水＊／１００％アセトニトリル＊を３０分間＋５分間(０.８ml／分)
＊ ０.１％トリフルオロ酢酸含有
次の略語を使用する：
Figure 2011500766
Figure 2011500766
一般法Ａ：(Ｎ−ＢＯＣ脱保護)
１０mLのＣＨ２Ｃｌ２中の１.０mmolの“Ｎ−ＢＯＣ誘導体”の溶液に、０℃で２０.０mmolのＴＦＡを添加し、反応混合物０℃で１−５時間撹拌する。溶液を０℃で氷冷飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、混合物を１５分間撹拌し、次いでＴＢＭＥ(２×)で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮する。表題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により残留物から得る。
一般法Ｂ(ボラン還元)
３mLのＴＨＦ中の１.０mmolの“ラクタム”の溶液を、３.０−６.０mmolのボラン−ＴＨＦ錯体(ＴＨＦ中１Ｍ)と混合し、ＲＴで１−７２時間(変換をＨＰＬＣまたはＴＬＣでモニター)撹拌する。反応混合物をＲＴに冷却し、ＭｅＯＨ(３.０−６.０等量)と混合し、減圧下に濃縮する。表題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により残留物から得る。
一般法Ｃ：(アルコールアルキル化)
４.０mLのＤＭＦ中の１.０mmolの“アルコール”、１.０５mmolの“ハロメチルアリール”および１.１mmolのＴＢＡＩの溶液を、０℃で１０分間撹拌し、その後１.１mmolのＮａＨ(油中６０％分散)を添加する。反応混合物を０℃で１時間、次いでＲＴで３−２０時間撹拌し、１Ｍ 水性ＮａＨＣＯ３溶液に注ぐ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２(２×)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮する。表題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により残留物から得る。
一般法Ｄ：(フェノールアルキル化)
１.０mmolの“フェノール”、１.０−１.５mmolの“トシレート”または“ブロマイド”、１.５mmolの炭酸セシウムおよび２.０mLのＣＨ３ＣＮの懸濁液を、８０℃で２時間にわたり撹拌する。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出する。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮する。表題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により残留物から得る。
実施例３６１：
(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−オール
一般法Ａに従い、(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.１９(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ２００：２０：１)；Ｒｔ＝３.２６(勾配Ｉ)。
出発物質を次の通り製造する：
ａ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般法Ｂに従い、(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシプロピル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.３１(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝４.８０(勾配Ｉ)。
ｂ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシプロピル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般法Ｃに従い、(３Ｓ,４Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび７.１mmolの６−ブロモメチル−４−(３−メトキシ−プロピル)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン[91170542-5]を使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.３２(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１)；Ｒｔ＝４.４８(勾配Ｉ)。
ｃ) (３Ｓ,４Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ−４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
８０mLのｔ−ＢｕＯＨおよび８０mLのＨ２Ｏ中の(３８.３ｇ)のＡＤ−ｍｉｘ−α[ALDRICH, 39,275-8, lot 01614BE/277]からなる撹拌中の溶液に、２２.４mmolのメタンスルホンアミドを添加する。反応混合物を０℃に冷却し、続いて３５mLのｔ−ＢｕＯＨおよび３５mLのＨ２Ｏ中の２２.４mmolの４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを添加する。反応混合物を０℃で３０分間、次いでＲＴで３日間撹拌する。反応混合物に３３ｇのＮａ２ＳＯ３を添加し、続いて１時間撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２(２５０mL)を添加し、層を分離し、水性層を再びＣＨ２Ｃｌ２(４×１５０mL)で抽出する。合わせた有機層を２Ｎ 水性ＫＯＨ(２００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.０６(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２)；Ｒｔ＝３.５２(勾配Ｉ)。
ｄ) ４−[４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
三首フラスコに２２.２mmolの４−トリフルオロメタン−スルホニルオキシ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル[138647-49-1]、３０.２mmolの４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニルボロン酸、６６.７mmolのＬｉＣｌ、１０５mLの２Ｎ 水性Ｎａ２ＣＯ３溶液、２２０mLのＤＭＥおよび１.１mmolのＰｄ(ＰＰｈ３)４を入れる。反応混合物を３時間加熱還流し、続いてＲＴに冷却し、減圧下濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(５００mL)、２Ｎ 水性Ｎａ２ＣＯ３溶液(４００mL)および濃ＮＨ４ＯＨ溶液(２５mL)に分配する。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２(３×５００mL)で再び抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮する。得られた黒色残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.５０(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝４.８１(勾配Ｉ)。
ｅ) ４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−フェニルボロン酸
３８.８mmolのｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ)の溶液を、５０mLのＴＨＦ中の３２.３mmolの１−ブロモ−４−(２−メトキシ−エトキシメチル)−ベンゼン[166959-29-1]の撹拌中の溶液に−７８℃で滴下する。反応混合物を３０分間、−７８℃で撹拌し、６４.６mmolのトリイソプロピルボレートを急速に添加する。混合物を３０分間、−７８℃およびＲＴで１時間撹拌する。反応混合物を２Ｎ 水性ＨＣｌ溶液(４０mL)およびＥｔＯＡｃ(３００mL)に分配する。有機層を塩水で洗浄し(２×５０mL)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｔ＝２.５２(勾配Ｉ)。
実施例３６７：
(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−オール
一般法Ａに従い、(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２４(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ２００：２０：１)；Ｒｔ＝３.８４(勾配Ｉ)。
出発物質を次の通り製造する：
ａ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３６１(ａ、ｂ、ｃ、ｄ)に記載の方法に従い、４−((Ｒ)−３−メトキシ−２−メチル−プロパン−１−オキシメチル)−フェニルボロニックから出発して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２８(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝５.５６(勾配Ｉ)。
ｂ) ４−((Ｒ)−３−メトキシ−２−メチル−プロパン−１−オキシメチル)−フェニルボロン酸
実施例３６１ｅに記載の方法に従い、１−ブロモ−４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−ベンゼンを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｔ＝３.３６(勾配Ｉ)。
ｃ) １−ブロモ−４−((Ｓ)−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−ベンゼン
１００mLのＤＭＦ中の５０１.９mmolの(Ｒ)−３−メトキシ−２−メチル−プロパン−１−オール[911855-78-2]の溶液を、３０分間、２５０mLのＤＭＦ中の６０２.２mmolのＮａＨ(油中６０％分散)の氷冷懸濁液に添加する。懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、次いで１００mLのＴＨＦ中の４０１.５mmolの１−ブロモ−４−クロロメチル−ベンゼンの溶液を３０分間にわたり添加する。反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、ＴＢＭＥ(７５０mL)で希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液(７５０mL)で洗浄する。水性相をＴＢＭＥ(３×１Ｌ)で抽出する。合わせた有機層を連続的に水(３５０mL)および塩水(３５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を帯黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.４３；Ｒｔ＝５.２８(勾配Ｉ)。
実施例３６９：
(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−オール
一般法Ａに従い、(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、表題化合物を帯黄色蝋状物として得る。Ｒｆ＝０.１３(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ２００：２０：１)；Ｒｔ＝３.７４(勾配Ｉ)。
出発物質を次の通り製造する：
ａ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３６１(ａ−ｄ)に記載の方法に準じて、[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−ジメチル−ボロン酸から出発して、表題化合物を帯黄色固体として得る。Ｒｆ＝０.２１(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝５.４８(勾配Ｉ)。
ｂ) [４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−ジメチル−ボロン酸
実施例３６１(ｅ)に記載の方法に準じて、１−ブロモ−４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−ベンゼンを使用して、表題化合物を黄緑色油状物として得る。Ｒｔ＝３.１６(勾配Ｉ)。
ｃ) １−ブロモ−４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−ベンゼン
１１５mLのＤＭＦ中の６１.６０mmolの(Ｒ)−１−(４−ブロモ−ベンジルオキシ)−プロパン−２−オールの溶液に、１０１.６５mmolのＮａＨ(油中５５％分散)を添加する。反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌し、次いで１１０.８９mmolのヨウ化エチルを５分間にわたり添加する。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液(２００mL)に注ぎ、ＴＢＭＥ(２×２５０mL)で抽出する。合わせた有機層を連続的にＨ２Ｏ(２×１００mL)および塩水(１×１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.６３(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２)；Ｒｔ＝４.８５(勾配Ｉ)。
ｄ) (Ｒ)−１−(４−ブロモ−ベンジルオキシ)−プロパン−２−オール
１６５mLのＥｔＯＨおよび１６.５mLのＴＨＦ中の６６.２３mmolの(Ｒ)−２−(４−ブロモ−ベンジルオキシメチル)−オキシランおよび３９７.３６mmolのＮａＢＨ４を含む溶液を５５℃で３時間撹拌し、ＲＴに冷却し、次いで７００mLの冷１Ｎ ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぐ。混合物をＴＢＭＥ(２×７００mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し(７００mL)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を無色油状物として得る。Ｒｆ＝０.５０(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝３.７７(勾配Ｉ)。
実施例３７０：
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−４−[４−((Ｓ)−２−メチル−３−テトラゾール−２−イル−プロポキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−４−オール
一般法Ａに従い、(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−４−[４−((Ｓ)−２−メチル−３−テトラゾール−２−イル−プロポキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、表題化合物を黄色蝋状物として得る。Ｒｆ＝０.１５(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝５.２２(勾配Ｉ)。
出発物質を次の通り製造する：
ａ) ３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−４−[４−((Ｓ)−２−メチル−３−テトラゾール−２−イル−プロポキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５０mLのＤＭＦ中の８.８８mmolの１Ｈ−テトラゾールの溶液に、７.１０mmolのＮａＨ(油中６０％分散)を添加する。混合物をＲＴで４５分間撹拌し、次いで６５℃に温める。この温度で、２０mLのＤＭＦ中の２.５４mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−４−{４−[(Ｒ)−２−メチル−３−(トルエン−４−スルホニルオキシ)−プロポキシメチル]−フェニル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を５分間にわたり添加する。反応混合物を１６時間、６５℃で撹拌し、ＲＴに冷却し、水に注ぐ。混合物をＴＢＭＥで２回抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を帯黄色固体として得る。Ｒｆ＝０.３３(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１)；Ｒｔ＝５.２３(勾配Ｉ)。
ｂ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−４−{４−[(Ｒ)−２−メチル−３−(トルエン−４−スルホニルオキシ)−プロポキシメチル]−フェニル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７０mLのＣＨ２Ｃｌ２中の３.２９mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび９.８８mmolのＥｔ３Ｎの溶液に、５.４４mmolのｐ−トルエンスルホニルクロリド(chlorie)、続いて０.３２９mmolの４−ジメチルアミノピリジンを添加する。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで水性１Ｎ ＮａＨＣＯ３溶液に注ぐ。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を帯黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２０(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝５.８０(勾配Ｉ)。
ｃ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−[４−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１２mLのＴＨＦ中の０.７９４mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−４−[４−((Ｒ)−２−メチル−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの氷冷溶液に、２.３８２mmolのＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｎ)を滴下する。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮する。表題化合物を残渣から無色固体として得る。Ｒｆ＝０.１９(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１)；Ｒｔ＝４.８１(勾配Ｉ)。
ｄ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−４−[４−((Ｒ)−２−メチル−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３６１(ａ−ｄ)に記載の方法に準じ、４−((Ｒ)−２−メチル−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロポキシメチル)−フェニル−ボロン酸から出発して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２１(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１０)。
ｅ) ４−((Ｒ)−２−メチル−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロポキシメチル)−フェニル−ボロン酸
実施例３６１(ｅ)に記載の方法に準じ、[(Ｒ)−３−(４−ブロモ−ベンジルオキシ)−２−メチル−プロポキシ]−トリイソプロピル−シランを使用して、表題化合物を無色油状物として得る。Ｒｔ＝６.２８(勾配Ｉ)。
ｆ) [(Ｒ)−３−(４−ブロモ−ベンジルオキシ)−２−メチル−プロポキシ]−トリイソプロピル−シラン
１００mLのＣＨ２Ｃｌ２中の５５.７４mmolの(Ｓ)−３−(４−ブロモ−ベンジルオキシ)−２−メチル−プロパン−１−オールおよび６１.３２mmolのイミダゾールの氷冷溶液に、５８.５３mmolのトリイソプロピルクロロシランを添加する。反応混合物をＲＴで１５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２(４００mL)で希釈し、水性０.１Ｎ ＨＣｌ溶液(１００mL)、水(１００mL)および塩水(１００mL)で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を無色油状物として得る。Ｒｔ＝７.５０(勾配Ｉ)。
ｇ) (Ｓ)−３−(４−ブロモ−ベンジルオキシ)−２−メチル−プロパン−１−オール
１５００mLのＴＢＭＥ中の７９７mmolの(Ｒ)−３−(４−ブロモ−ベンジルオキシ)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルの氷冷溶液に、１２０３mmolのリチウムボロハイドライドを４５分間にわたり少しずつ添加する。濁った反応混合物を０℃で１時間、次いでＲＴで２４時間撹拌し、２００mLのＴＢＭＥで希釈する。０℃に冷却後、１５００mLの水性飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を注意深く添加する。二相混合物をＲＴで２時間徹底的に撹拌する。水性相を分離し、１０００mLのＴＢＭＥで抽出する。合わせた有機相を水(１０００mL)、次いで塩水(５００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮する。表題化合物を残渣から帯黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２７(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２)；Ｒｔ＝４.２０(勾配Ｉ)。
ｈ) (Ｒ)−３−(４−ブロモ−ベンジルオキシ)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
６００mL ＣＨ２Ｃｌ２および８００mLのシクロヘキサン中の１５０８mmolの２,２,２−トリクロロ−アセトイミド酸４−ブロモ−ベンジルエステル[146285-52-1]および１２５７mmolの(Ｒ)−(−)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸メチルエステルの氷冷溶液に、０.０７５mmolのトリフルオロメタンスルホン酸を１５分間にわたり滴下する。反応混合物を７０分間、０℃で激しく撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２(１５００mL)で希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１０００mL)で洗浄する。水性相をＣＨ２Ｃｌ２(２×５００mL)で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し(２５０mL)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を帯黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２２(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：９)；Ｒｔ＝４.７２(勾配Ｉ)。
実施例３７１：
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−４−[４−((Ｓ)−２−メチル−３−テトラゾール−１−イル−プロポキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−４−オール
一般法Ａに従い、(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−４−[４−((Ｓ)−２−メチル−３−テトラゾール−１−イル−プロポキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.１３(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１)；Ｒｔ＝４.９２(勾配Ｉ)。
出発物質を次の通り製造する：
ａ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−４−[４−((Ｓ)−２−メチル−３−テトラゾール−１−イル−プロポキシメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５０mLのＤＭＦ中の８.８８mmolの１Ｈ−テトラゾールの溶液に、７.１０mmolのＮａＨ(油中６０％分散)を添加する。混合物をＲＴで４５分間撹拌し、次いで６５℃に温める。この温度で、２０mLのＤＭＦ中の２.５４mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−４−{４−[(Ｒ)−２−メチル−３−(トルエン−４−スルホニルオキシ)−プロポキシメチル]−フェニル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例３７１ｂ)の溶液を５分間にわたり添加する。反応混合物を１６時間、６５℃で撹拌し、ＲＴに冷却し、水に注ぐ。混合物をＴＢＭＥで２回抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を帯黄色固体として得る。Ｒｆ＝０.１３(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１)；Ｒｔ＝４.９２(勾配Ｉ)。
実施例３７２：
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−４−{４−[(Ｓ)−１−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−フェニル}−ピペリジン−４−オール
一般法Ａに従い、(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−４−{４−[(Ｓ)−１−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−フェニル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.０５(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝４.９８(勾配Ｉ)。
出発物質を次の通り製造する：
ａ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−４−{４−[(Ｓ)−１−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−フェニル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般法Ｄに従い、(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシ−フェニル)−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび０.７５４mmolのトルエン−４−スルホン酸(Ｒ)−１−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−３−イルエステルを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.０５(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝４.９８(勾配Ｉ)。
ｂ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシ−フェニル)−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０mLのＴＨＦ中の０.９５４mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−フェニル]−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、１.９０８mmolのＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｎ)を滴下する。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、水(２５mL)に注ぎ、ＴＢＭＥ(３×２０mL)で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し(２０mL)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を白濁した油状物として得る。Ｒｆ＝０.３２(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝４.５４(勾配Ｉ)。
ｃ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−フェニル]−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３６１(ａ−ｂ)の記載に準じて、(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−フェニル]−３,４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル[３５７６０８−３６−７]から出発して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.６１(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝６.２８(勾配Ｉ)。
ｄ) トルエン−４−スルホン酸(Ｒ)−１−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−３−イルエステル
実施例３７０ｂに記載の方法に準じて、(Ｒ)−１−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−３−オールを使用して、表題化合物を白色結晶として得る。Ｒｆ＝０.７０(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１)；Ｒｔ＝３.８８(勾配Ｉ)。
ｅ) (Ｒ)−１−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−３−オール
５０mLのＤＭＦ中の１１.６０mmolの(Ｒ)−１−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−３−オールおよび１３.９２mmolのＮａ２ＣＯ３の懸濁液に、１５.０８mmolのヨウ化エチルを添加する。反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、濾過し、減圧下に濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を白色結晶として得る。Ｒｆ＝０.５７(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １０：１)。
ｆ) (Ｒ)−１−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−３−オール
８５mLのＣＨＣｌ３中の２３.７４mmolの(Ｒ)−１−(ベンゾトリアゾール−１−イル−イミノ−メチル)−ピロリジン−３−オールの溶液に、２３.７４mmolのナトリウムアジド、続いて２３.７４mmolのＡｃＯＨを添加する。反応混合物をＲＴで１５時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を白色結晶として得る。Ｒｆ＝０.１５(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １０：１)。
ｇ) (Ｒ)−１−(ベンゾトリアゾール−１−イル−イミノ−メチル)−ピロリジン−３−オール
３０mLのＣＨ２Ｃｌ２中の３３.４３mmolの(Ｒ)−(＋)−３−ピロリニノール(pyrrolininol)の溶液を、１８０mLのＣＨ２Ｃｌ２中の３３.４３mmolのＣ−(ビス−ベンゾトリアゾール−１−イル)−メチレンアミン[28992-50-9]の溶液に添加する。反応混合物をＲＴで１５時間撹拌し、水性１０％ＮａＨＣＯ３(２×７５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物をオレンジ色油状物として得る。ＬＣ−ＭＳ：２３２(Ｍ＋Ｈ)。
実施例３７３：
(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−２−メトキシ−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−オール
一般法Ａに従い、(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−２−メトキシ−フェニル]−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、表題化合物を明黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.４９(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ４０：１０：１)；Ｒｔ＝３.９３(勾配Ｉ)。
出発物質を次の通り製造する：
ａ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−２−メトキシ−フェニル]−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３６１(ａ、ｂ、ｃ、ｄ)に記載の方法に従い、４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−２−メトキシ−フェニル−ボロン酸から出発して、表題化合物を明黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.１６(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝５.６０(勾配Ｉ)。
ｂ) ４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−２−メトキシ−フェニル−ボロン酸
実施例３６１ｅに記載の方法に従い、１−ブロモ−４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−２−メトキシ−ベンゼンを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.１４(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２)；Ｒｔ＝３.５７(勾配Ｉ)。
ｃ) １−ブロモ−４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−２−メトキシ−ベンゼン
５０mLのＤＭＦ中の１６.１４mmolの１−ブロモ−４−クロロメチル−２−メトキシ−ベンゼン[113081-49-5]および２０.９８mmolの(Ｒ)−２−エトキシ−プロパン−１−オールの溶液に、−１０℃で、１９.３６mmolのＮａＨ(油中５５％懸濁液)、および１.６１mmolのＴＢＡＩを添加する。反応混合物を１８時間撹拌し、温度をゆっくりＲＴに上昇させ、次いで１Ｍ ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＴＢＭＥ(３×)で抽出する。合わせた有機抽出物を連続的に水(２×)および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を明黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.３９(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２)；Ｒｔ＝４.９５(勾配Ｉ)。
ｄ) (Ｒ)−２−エトキシ−プロパン−１−オール
１２０mLのＥｔ２Ｏ中の４０.２６mmolの(Ｒ)−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルの溶液に、０℃で６２.４０mmolのリチウムボロハイドライドを少しずつ添加する。反応混合物を２０時間撹拌し、温度をゆっくりＲＴに上昇させる。混合物を１００mLの氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、１０分間、０℃で、次いで３０分間、ＲＴで撹拌する。相を分離し、水性相を再びＥｔ２Ｏで２回抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し(２×)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し(４０℃、５００mbar)、表題化合物を薄黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２７(ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ ３：１)。
ｄ) (Ｒ)−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
６０mLのＥｔ２Ｏ中の６８.１６mmolのメチル(Ｒ)−(＋)−ラクテート[17392-83-5]、１３６.３mmolのヨウ化エチルの溶液に、遮光し、１３６.３mmolの酸化銀を添加する。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌する。さらにヨウ化エチル(６８.２mmol)および酸化銀(６８.２mmol)を添加し、反応混合物をＲＴでさらに２４時間撹拌する。反応混合物をhyfloを通して濾過し、フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を減圧下濃縮する(４０℃、５００mbar)。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を薄黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２０(ペンタン／Ｅｔ２Ｏ ９：１)。
実施例３７４：
(３Ｓ,４Ｓ)−４−[２−エトキシ−４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−オール
一般法Ａに従い、(３Ｓ,４Ｓ)−４−[２−エトキシ−４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、表題化合物を明黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.３７(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９０：１０：１)；Ｒｔ＝３.９３(勾配Ｉ)。
出発物質を次の通り製造する：
ａ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−[２−エトキシ−４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３６１(ａ、ｂ、ｃ、ｄ)に記載の方法に従い、２−エトキシ−４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル−ボロン酸から出発して、表題化合物を明黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.４８(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１)；Ｒｔ＝５.７６(勾配Ｉ)。
ｂ) ２−エトキシ−４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル−ボロン酸
実施例３６１ｅに記載の方法に従い、１−ブロモ−２−エトキシ−４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−ベンゼンを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.１１(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２)；Ｒｔ＝３.９１(勾配Ｉ)。
ｃ) １−ブロモ−２−エトキシ−４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−ベンゼン
実施例３７３ｃに記載の方法に従い、１−ブロモ−４−クロロメチル−２−エトキシ−ベンゼンを使用して、表題化合物を薄黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.４７(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２)；Ｒｔ＝５.３０(勾配Ｉ)。
ｄ) １−ブロモ−４−クロロメチル−２−エトキシ−ベンゼン
８０mLのＣＨ２Ｃｌ２中の３６.２０mmolの(４−ブロモ−３−エトキシ−フェニル)−メタノールの溶液に、０℃で、４４.１７mmolのＥｔ３Ｎ、続いて３.６２mmolの塩化テトラブチルアンモニウム、および４０.５５mmolのメタンスルホニルクロライドを添加する。反応混合物を２０時間撹拌し、温度をゆっくりＲＴに上昇させる。反応混合物を１Ｍ ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２(２×)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.７７(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝５.１１(勾配Ｉ)。
ｅ) (４−ブロモ−３−エトキシ−フェニル)−メタノール
７２０mLのＴＨＦ中の６５.７９mmolの４−ブロモ−３−エトキシ−安息香酸エチルエステル[220380-11-0]の溶液に、１９７.３８mmolのリチウムボロハイドライドを少しずつ添加する。反応混合物を５０℃に加熱し、２０時間撹拌する。混合物をＲＴに冷却し、さらにリチウムボロハイドライド(１９７.３８mmol)を添加する。反応混合物を７０℃で２４時間撹拌し、ＲＴに冷却し、さらにリチウムボロハイドライド(１９７.３８mmol)を添加する。反応混合物を２４時間、７０℃で撹拌し、ＲＴに冷却し、１Ｌの氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、１時間、ＲＴで撹拌する。相を分離し、水性相をＴＢＭＥ(２×)で再び抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し(２×)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.４０(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ２００：５：０.５)；Ｒｔ＝３.８０(勾配Ｉ)。
実施例３７５：
(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−２−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−オール
一般法Ａに従い、(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−２−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、表題化合物を明黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２５(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９０：１０：１)；Ｒｔ＝３.８７(勾配Ｉ)。
出発物質を次の通り製造する：
ａ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−２−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３６１(ａ、ｂ、ｃ、ｄ)に記載の方法に従い、４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−２−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル−ボロン酸から出発して、表題化合物を無色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２１(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝５.５３(勾配Ｉ)。
ｂ) ４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−２−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル−ボロン酸
実施例３６１ｅに記載の方法に従い、１−ブロモ−４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−２−(２−メトキシ−エトキシ)−ベンゼンを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.０９(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２)；Ｒｔ＝３.６２(勾配Ｉ)。
ｃ) １−ブロモ−４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−２−(２−メトキシ−エトキシ)−ベンゼン
実施例３７３ｃに記載の方法に従い、１−ブロモ−４−クロロメチル−２−(２−メトキシ−エトキシ)−ベンゼンを使用して、表題化合物を薄黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.３１(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２)；Ｒｔ＝４.８４(勾配Ｉ)。
ｄ) １−ブロモ−４−クロロメチル−２−(２−メトキシ−エトキシ)−ベンゼン
実施例３７４ｄに記載の方法に準じて、[４−ブロモ−３−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−メタノールを使用して、表題化合物を帯黄緑色油状物として得る。Ｒｆ＝０.４１(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２)；Ｒｔ＝４.６８(勾配Ｉ)。
ｅ) [４−ブロモ−３−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−メタノール
実施例３７４ｅに記載の方法に準じて、４−ブロモ−３−(２−メトキシ−エトキシ)−安息香酸メチルエステルを使用して、表題化合物を無色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２７(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン３：１)；Ｒｔ＝３.４０(勾配Ｉ)。
ｆ) ４−ブロモ−３−(２−メトキシ−エトキシ)−安息香酸メチルエステル
２００mLのアセトン中の５９.３８mmolの乾燥Ｋ２ＣＯ３、メチル４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾエート[106291-80-9]および２.１２mmolのＴＢＡＩの懸濁液に、４６.６６mmolの２−ブロモエチルメチルエーテルを滴下する。反応混合物を５０℃で２０時間撹拌する。さらに２−ブロモエチルメチルエーテル(４６.６６mmol)を添加し、反応混合物を７５℃で３時間撹拌する。さらに２−ブロモエチルメチルエーテル(４６.６６mmol)を添加し、反応混合物を７５℃で３時間添加する。さらに２−ブロモエチルメチルエーテル(４６.６６mmol)添加後、反応混合物を７５℃で２０時間撹拌し、ＲＴに冷却し、濾過し、フィルターケーキをアセトンで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２８(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：３)；Ｒｔ＝４.４５(勾配Ｉ)。
実施例３７６：
(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−２−メトキシメチル−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−オール
一般法Ａに従い、(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−２−メトキシメチル−フェニル]−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、表題化合物をオレンジ色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２５(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ２００：２０：１)；Ｒｔ＝３.９２(勾配Ｉ)。
出発物質を次の通り製造する：
ａ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−２−メトキシメチル−フェニル]−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３６１(ａ、ｂ、ｃ)に記載の方法に従い、４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−２−メトキシメチル−フェニル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.７８(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ２００：２０：１)；Ｒｔ＝５.７０(勾配Ｉ)。
ｂ) ４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−２−メトキシメチル−フェニル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５０mLの脱気ＤＭＥ中の８.３７mmolの２−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−２−メトキシメチル−フェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン、９.２１mmolの４−トリフルオロメタン−スルホニルオキシ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル[138647-49-1]および２５.１１mmolのＬｉＣｌの溶液に、アルゴン下、２０mLの２Ｎ ＮａＨＣＯ３溶液、続いて０.４２mmolのＰｄ(ＰＰｈ３)４を添加する。反応を８０℃に加熱し、１８時間撹拌する。混合物をＲＴに冷却し、ＴＢＭＥで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。水性層をＴＢＭＥで３回再抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を明褐色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２５(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２)；Ｒｔ＝５.５１(勾配Ｉ)。
ｃ) ２−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−２−メトキシメチル−フェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン
５０mLの脱気ＤＭＳＯ中の９.９９mmolの１−ブロモ−４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−２−メトキシメチル−ベンゼン、１４.９８mmolのビス(ピナコラト)ジボロンおよび２９.９６mmolの酢酸カリウムの溶液に、アルゴン下、０.３０mmolの[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を添加する。反応混合物を８０℃に加熱し、１８時間撹拌し、次いでＲＴに冷却する。混合物をＨ２ＯおよびＴＢＭＥに分配し、水性相をＴＢＭＥ(５×)で再抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を薄緑色油状物として得る。Ｒｆ＝０.３６(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２)；Ｒｔ＝５.５１(勾配Ｉ)。
ｄ) １−ブロモ−４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−２−メトキシメチル−ベンゼン
実施例３７３ｃに記載の方法に従い、１−ブロモ−４−クロロメチル−２−メトキシメチル−ベンゼンを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.３８(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２)；Ｒｔ＝５.０７(勾配Ｉ)。
ｅ) １−ブロモ−４−クロロメチル−２−メトキシメチル−ベンゼン
実施例３７４ｄに記載の方法に準じて、(４−ブロモ−３−メトキシメチル−フェニル)−メタノールを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.７３(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝４.８７(勾配Ｉ)。
ｆ) (４−ブロモ−３−メトキシメチル−フェニル)−メタノール
実施例３７４ｅに記載の方法に準じて、４−ブロモ−３−メトキシメチル−安息香酸メチルエステルを使用して、表題化合物を無色油状物として得る。Ｒｆ＝０.１５(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：３)；Ｒｔ＝３.４１(勾配Ｉ)。
ｇ) ４−ブロモ−３−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル
２０mLのメタノール中の２３.３１mmolのナトリウムメトキシドの溶液に、０℃で、１０mLの乾燥ＤＭＦ中の１８.６５mmolの４−ブロモ−３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル[142031-67-2]の溶液を滴下する。反応混合物をＲＴで２時間、次いで５０℃で２０時間撹拌する。反応混合物をＲＴに冷却し、塩水で希釈し、ＴＢＭＥ(４×)で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を薄黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２８(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：３)；Ｒｔ＝４.４５(勾配Ｉ)。
実施例３７７：
(３Ｓ,４Ｓ)−４−[２−エトキシメチル−４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−オール
一般法Ａに従い、(３Ｓ,４Ｓ)−４−[２−エトキシメチル−４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、表題化合物を薄黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.１３(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ２００：１０：１)；Ｒｔ＝４.１１(勾配Ｉ)。
出発物質を次の通り製造する：
ａ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−[２−エトキシメチル−４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル]−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３６１(ａ、ｂ、ｃ、ｄ)に記載の方法に従い、２−エトキシメチル−４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル−ボロン酸から出発して、表題化合物を無色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２９(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝５.９２(勾配Ｉ)。
ｂ) ２−エトキシメチル−４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−フェニル−ボロン酸
実施例３６１ｅに記載の方法に従い、１−ブロモ−２−エトキシメチル−４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−ベンゼンを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｔ＝３.６９(勾配Ｉ)。
ｃ) １−ブロモ−２−エトキシメチル−４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−ベンゼン
実施例３７６(ｄ、ｅ、ｆ、ｇ)に記載の方法に準じて、工程ｇにおいて４−ブロモ−３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル[１４２０３１−６７−２]およびナトリウムエトキシドから出発して、表題化合物を無色油状物として得る。Ｒｆ＝０.４２(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２)；Ｒｔ＝５.４４(勾配Ｉ)。
実施例３７８：
(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−２−(２−メトキシ−エチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−オール
３０mLのメタノールおよび５mLのテトラヒドロフラン中の５.７０mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−２−(２−メトキシ−エチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−４−オールの溶液に、２８.４８mmolのリン酸二水素ナトリウム、続いて８５.４３mmolのナトリウムアマルガム(１０％Ｎａ)を８時間にわたり少しずつ添加する。反応混合物を１８時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮する。表題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)により残渣から得て、表題化合物を薄黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２５(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ２００：２０：１)；Ｒｔ＝３.９９(勾配Ｉ)。
出発物質を次の通り製造する：
ａ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−((Ｒ)−２−エトキシ−プロポキシメチル)−２−(２−メトキシ−エチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−４−オール
実施例３７３ｃに記載の方法に準じて、(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−クロロメチル−２−(２−メトキシ−エチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−４−オールを使用して、表題化合物を薄黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２３(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝５.７６(勾配Ｉ)。
ｂ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−クロロメチル−２−(２−メトキシ−エチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−４−オール
実施例３７４ｄに記載の方法に準じて、(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−ヒドロキシメチル−２−(２−メトキシ−エチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−４−オールを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.５３(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１)；Ｒｔ＝５.５１(勾配Ｉ)。
ｃ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−ヒドロキシメチル−２−(２−メトキシ−エチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−４−オール
８０mLのＴＨＦ中の１０.５mmolの４−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−４−イル]−３−(２−メトキシ−エチル)−安息香酸の溶液に、３１.４９mmolのボラン−ＴＨＦ錯体(ＴＨＦ中１Ｍ)を添加する。反応混合物を４５℃に加熱し、４時間撹拌する。ＲＴに冷却したら、４０mLのＭｅＯＨを注意深く添加する、混合物を減圧下に濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.１９(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン４：１)；Ｒｔ＝４.７３(勾配Ｉ)。
ｄ) ４−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−４−イル]−３−(２−メトキシ−エチル)−安息香酸
４０mLのＥｔＯＨ、１０mLのＴＨＦおよび５０mLの４Ｎ 水性ＮａＯＨ溶液中の１０.２５mmolの４−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−４−イル]−３−(２−メトキシ−エチル)−ベンゾニトリルの溶液を８０℃で４８時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、そのｐＨを、４Ｎ 水性ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ１とする。水性溶液をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出し、合わせた有機抽出物を連続的に水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、粗表題化合物を褐色泡状物として得る。Ｒｆ＝０.０５(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１)；Ｒｔ＝４.７１(勾配Ｉ)。
ｅ) ４−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−４−イル]−３−(２−メトキシ−エチル)−ベンゾニトリル
３０mLのＤＭＡ中の１０.５７mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−クロロ−２−(２−メトキシ−エチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−４−オールの溶液に、ＲＴで、１３.７５mmolのＺｎ(ＣＮ)２、３.１７mmolのＰｄ２(ｄｂａ)３および６.３４mmolのｄｐｐｆを添加する。反応混合物を１４０℃で４８時間撹拌し、約６０℃に冷却し、減圧下に濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を明褐色油状物として得る。Ｒｆ＝０.２９(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝５.２６(勾配Ｉ)。
ｆ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−クロロ−２−(２−メトキシ−エチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−１−(トルエン−４−スルホニル)−ピペリジン−４−オール
１２０mLのＥｔＯＡｃおよび１２０mLの２Ｍ 水性Ｎａ２ＣＯ３溶液中の１２.４３mmolの(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−クロロ−２−(２−メトキシ−エチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−オールの溶液に、１３.０６mmolの４−トルエンスルホニルクロライドを添加する。反応混合物をＲＴで４時間撹拌する。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を薄黄色泡状物として得る。Ｒｆ＝０.３６(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝５.７０(勾配Ｉ)。
ｇ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−クロロ−２−(２−メトキシ−エチル)−フェニル]−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−４−オール
一般法Ａに従い、(３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−クロロ−２−(２−メトキシ−エチル)−フェニル]−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.１６(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ２００：２０：１)；Ｒｔ＝３.９３(勾配Ｉ)。
ｈ) (３Ｓ,４Ｓ)−４−[４−クロロ−２−(２−メトキシ−エチル)−フェニル]−４−ヒドロキシ−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３６１(ａ、ｂ、ｃ、ｄ)に記載の方法に従い、４−クロロ−２−(２−メトキシ−エチル)−フェニル−ボロン酸から出発して、表題化合物を無色樹脂として得る。Ｒｆ＝０.１８(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝５.７６(勾配Ｉ)。
ｉ) ４−クロロ−２−(２−メトキシ−エチル)−フェニル−ボロン酸
実施例３６１ｅに記載の方法に従い、１−ブロモ−４−クロロ−２−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼンを使用して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.３１(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)；Ｒｔ＝３.６３(勾配Ｉ)。
ｋ) １−ブロモ−４−クロロ−２−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼン
８６mLのＤＭＦ中の５７.２４mmolの２−(２−ブロモ−５−クロロ−フェニル)−エタノール[947614-94-0]の溶液に、０℃で、６０.１mmolのＮａＨ(油中５５％分散)を少しずつ添加する。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで６０.１mmolの硫酸ジメチルを添加し、反応混合物を３０分間撹拌し、次いでＴＢＭＥで希釈し、１Ｎ 水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチする。水性層をＴＢＭＥで再抽出する。合わせた有機抽出物を連続的に水(２×)および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２ ６０Ｆ)で精製して、表題化合物を黄色油状物として得る。Ｒｆ＝０.６５(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：３)；Ｒｔ＝５.１９(勾配Ｉ)。

Claims (10)

  1. 一般式(Ｉ)
    Figure 2011500766
     〔式中、
    Ｒ２はフェニルであり、それは、次のものから成る群から独立して選択される１〜３個の基で置換され、その１個が全体分子に対する該フェニルの結合位置に対してパラ位に位置し：
    Ｃ１−６−アルカノイルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ２−６−アルケニル、
    Ｃ２−６−アルケニルオキシ、
    Ｃ２−６−アルケニルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ１−６−アルコキシ、
    Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
    Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
    Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルスルファニル、
    Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルスルファニル−Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
    Ｃ１−６−アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ１−６−アルキルスルファニル、
    Ｃ１−６−アルキルスルファニル−Ｃ１−６−アルコキシ、
    Ｃ１−６−アルキルスルファニル−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ１−６−アルキルスルファニル−Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ２−８−アルキニル、
    所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル化されていてよいアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、
    所望によりＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−６−アルキル化されていてよいアミノ−カルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
    アリール−ピロリジニル−Ｃ０−６−アルコキシ、
    ヘテロシクリル−ピロリジニル−Ｃ０−６−アルコキシ、
    アリール−Ｃ０−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
    アリール−Ｃ０−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    シアノ、
    シアノ−Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
    Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
    ヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
    ヘテロシクリル−スルファニル−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルおよび
    ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル；
    そして、前記の置換基に加えて、また最大２個のハロゲンで置換されていてよく、そして、前記の置換基に加えて、また最大２個のハロゲンで置換されていてよく、Ｒ２のフェニル基上の置換基の最大数は３である。〕
    の化合物、またはその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ２がフェニルであり、それは、次のものから成る群から独立して選択される１〜３個の基で置換され、その１個が全体分子に対する該フェニルの結合位置に対してパラ位に位置する、請求項１に記載の化合物：
    Ｃ１−６−アルコキシ、
    Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
    Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
    Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルスルファニル、
    Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルスルファニル−Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ１−６−アルキルスルファニル−Ｃ１−６−アルコキシ、
    Ｃ１−６−アルキルスルファニル−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    アリール−ピロリジニル−Ｃ０−６−アルコキシ、
    Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルおよび
    ヘテロシクリル−ピロリジニル−Ｃ０−６−アルコキシ。
  3. Ｒ２がフェニルであり、それは、次のものから成る群から独立して選択される１〜２個の基で置換され、その１個が全体分子に対する該フェニルの結合位置に対してパラ位に位置する、請求項１または２に記載の化合物：
    Ｃ１−６−アルコキシ、
    Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
    Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
    Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルおよび
    ヘテロシクリル−ピロリジニル−Ｃ０−６−アルコキシ。
  4. Ｒ２が次のものから成る群から選択される１個の基で、全体分子に対する該フェニルの結合位置に対してパラ位を置換されたフェニルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物：
    Ｃ１−６−アルコキシ、
    Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
    Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
    Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
    ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルおよび
    ヘテロシクリル−ピロリジニル−Ｃ０−６−アルコキシ。
  5. フェニル環上の第二の置換基が、存在するとき全体分子に対する該フェニルの結合位置に対して、オルト位に位置する、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
  6. ヒトまたは動物身体の処置方法に使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. 高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄(restenoses)または卒中の予防、進行遅延または処置のための、請求項１〜５のいずれかに記載の一般式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 患者における高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄(restenoses)または卒中の予防、進行遅延または処置方法であって、該患者に治療的有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  9. 請求項１〜５のいずれかに記載の一般式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および通常の賦形剤を含む、医薬品。
  10. ａ)請求項１〜５のいずれかに記載の一般式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびｂ)心血管硬化を有する活性成分として少なくとも１個の医薬形態から成る個々の成分から成る、製品またはキットの形の、医薬的組み合わせ。
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