KR20100085124A - ４，４­이치환된 피페리딘 - Google Patents

４，４­이치환된 피페리딘 Download PDF

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Abstract

본 출원은 하기 화학식 I의 4,4-이치환된 피페리딘 및 그의 염, 바람직하게는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제조 방법 및 의약, 특히 레닌 억제제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00004

상기 식에서, R2는 본 명세서에 설명된 의미를 갖는다.

Description

４，４­이치환된 피페리딘{4,4-DISUBSTITUTED PIPERIDINES}
본 발명은 신규한 4,4-이치환된 피페리딘, 그의 제조 방법 및 의약, 특히 레닌 억제제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
의약으로서 사용되는 피페리딘 유도체가, 예를 들어, WO 97/09311에 개시되어 있다. 그러나, 특히 레닌 억제에 있어서 매우 강력한 활성 성분이 지속적으로 요구되고 있다. 이와 관련하여, 경구 생체이용률이 보다 우수해지도록 하는 화합물의 약동학적 특성 개선, 및/또는 그의 전반적 안전 프로필이 가장 중요하다. 보다 우수한 생체이용률로의 특성은, 예를 들어, 흡수, 대사 안정성 또는 용해성, 또는 최적화 친유성의 증가이다. 보다 우수한 안전 프로필로의 특성은, 예를 들어, 사이토크롬 P450 효소와 같은 약물 대사 효소에 대한 선택성 증가이다.
본 발명의 상세한 설명
그러므로, 본 발명은 우선 하기 화학식 I의 삼치환된 피페리딘 및 그의 염, 바람직하게는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서, R2는,
C1-6-알카노일옥시-C1-6-알킬,
C2-6-알케닐,
C2-6-알케닐옥시,
C2-6-알케닐옥시-C1-6-알킬,
C1-6-알콕시,
C1-6-알콕시-C1-6-알콕시,
C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시,
C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
C1-6-알콕시-C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬,
C1-6-알콕시-C1-6-알킬술파닐,
C1-6-알콕시-C1-6-알킬술파닐-C1-6-알킬,
C1-6-알콕시카르보닐,
C1-6-알콕시카르보닐옥시-C1-6-알킬,
C1-6-알킬,
C1-6-알킬술파닐,
C1-6-알킬술파닐-C1-6-알콕시,
C1-6-알킬술파닐-C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
C1-6-알킬술파닐-C1-6-알킬,
C1-6-알킬술포닐-C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
C1-6-알킬술포닐-C1-6-알킬,
C2-8-알키닐,
임의로 N-모노- 또는 N,N-디-C1-6-알킬화된 아미노-C1-6-알콕시,
임의로 N-모노- 또는 N,N-디-C1-6-알킬화된 아미노-카르보닐-C1-6-알킬,
아릴-피롤리디닐-C0-6-알콕시,
헤테로시클릴-피롤리디닐-C0-6-알콕시,
아릴-C0-6-알콕시-C1-6-알콕시,
아릴-C0-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
카르복시-C1-6-알킬,
시아노,
시아노-C1-6-알킬,
C3-8-시클로알킬-C0-6-알콕시-C1-6-알콕시,
C3-8-시클로알킬-C0-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
C3-8-시클로알킬-C0-6-알콕시-C1-6-알킬,
C3-8-시클로알킬-C0-6-알킬아미노-C1-6-알킬,
헤테로시클릴-카르보닐-C1-6-알킬,
헤테로시클릴-술파닐-C1-6-알콕시-C1-6-알킬 및
헤테로시클릴-C2-6-알콕시-C1-6-알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환되고 상기 치환기 이외에 또한 최대 2개의 할로겐에 의해 치환될 수 있는 페닐이며, 상기 라디칼 중 1개는 페닐 고리로부터의 분자의 나머지에 대한 결합에 대하여 파라-위치에 위치하고, R2의 페닐 라디칼 상의 치환기의 최대 총 수는 3이다.
상기 (및 하기)에 언급된 C0-6-알킬기에서 "C0-알킬"의 의미는 결합이거나, 또는, 말단 위치에 위치하는 경우, 수소 원자이다.
상기 (및 하기)에 언급된 C0-6-알콕시기에서 "C0-알콕시"의 의미는 "-O-"이거나, 또는, 말단 위치에 위치하는 경우, -OH 기이다.
C1-6-알킬 및 알콕시 라디칼은 선형 또는 분지형일 수 있다. C1-6-알킬 및 알콕시 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 및 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. C1-6-알킬렌디옥시 라디칼은 바람직하게는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 프로필렌디옥시이다. C1-6-알카노일은 C1-6-알킬카르보닐을 지칭한다. C1-6-알카노일 라디칼의 예는 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴이다.
시클로알킬은 탄소원자수 3 내지 7의 포화 시클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 지칭한다.
C1-6-알킬렌 라디칼은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 2-메틸부틸렌, 2-메틸프로필-2-엔, 부틸-2-엔, 부틸-3-엔, 프로필-2-엔, 테트라-, 펜타- 및 헥사메틸렌이고; C2-6-알케닐렌 라디칼은, 예를 들어, 비닐렌 및 프로페닐렌이고; C2-6-알키닐렌 라디칼은, 예를 들어, 에티닐렌이고; 아실 라디칼은 알카노일 라디칼, 바람직하게는 C1-6-알카노일 라디칼, 또는 아로일 라디칼, 예컨대 벤조일이다.
아릴은 1회 이상 치환될 수 있는 단핵 방향족 라디칼, 예를 들어, 페닐 또는 치환된 페닐을 지칭하며, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 임의로 에스테르화되는 카르복시, 시아노, 할로겐, 히드록시, 할로겐 치환된 C1-6-알콕시, 할로겐 치환된 C1-6-알킬 또는 페닐로 1회 이상, 예를 들어, 1 또는 2회 치환될 수 있고 또는 치환되지 않을 수도 있다.
할로겐으로 치환된이란 용어는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도와 같은 치환기를 지칭한다.
용어 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 질소 및/또는 1 또는 2개의 황 또는 산소 원자를 갖는 3~7 원 모노시클릭, 포화, 부분 불포화 및 최대 불포화 헤테로시클릭 라디칼을 지칭하며, 이는 1회 이상 치환될 수 있고, 예를 들어, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 아릴, 시아노, 할로겐, 헤테로시클릴, 히드록시, 할로겐 치환된 C1-6-알콕시 또는 할로겐 치환된 C1-6-알킬로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다. 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴 라디칼은 N 원자를 통해 또는 C 원자를 통해 분자의 나머지에 연결될 수 있다.
이러한 헤테로사이클의 예는
이미다졸릴,
옥세타닐,
피라졸릴,
피롤리디닐,
테트라졸릴,
티아졸릴,
트리아졸릴이다.
질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴 라디칼은 N 원자를 통해 또는 C 원자를 통해 분자의 나머지에 연결될 수 있다.
히드록시-치환된 C1-6-알콕시는, 예를 들어, 히드록시-C1-6-알콕시 또 다르게는 폴리히드록시 C1-6-알콕시일 수 있다.
용어 할로겐-치환된 C1-6알킬은 1~6개의 할로겐 원자, 예를 들어, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도로 치환될 수 있는 C1-6-알킬 라디칼을 지칭한다. 유사 설명이 할로겐 치환된 C1-6-알콕시와 같은 라디칼에 적용된다.
염은 주로 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 비독성 염이다. 용어 "제약상 허용되는 염"에는 무기 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 포함된다.
염-형성 기를 갖는 화합물의 염은 특히 산 부가염, 염기와의 염이거나, 복수의 염-형성 기의 존재 하에서, 일부 경우, 또한 혼합 염 또는 내부 염이다.
상기 염은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물과 산성 기, 예를 들어, 카르복실 또는 술포닐 기로부터 형성되며, 예를 들어, 적절한 염기와 그의 염, 예컨대 원소 주기율표의 Ia, Ib, IIa 및 IIb족 금속 유래의 비독성 금속 염, 예를 들어, 알칼리 금속 염, 특히 리튬, 나트륨, 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 마그네슘 또는 칼슘 염, 및 또한 아연 염 및 암모늄 염을 비롯하여 유기 아민, 예컨대 임의로 히드록시-치환되는 모노-, 디- 또는 트리알킬아민, 특히 모노-, 디- 또는 트리(저급 알킬)아민, 또는 4차 암모늄 염기, 예를 들어, 메틸-, 에틸-, 디에틸- 또는 트리에틸아민, 모노-, 비스- 또는 트리스(2-히드록시(저급 알킬))아민, 예컨대 에탄올-, 디에탄올- 또는 트리에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 또는 2-히드록시-tert-부틸아민, N,N-디(저급 알킬)-N-(히드록시(저급 알킬))아민, 예컨대 N,N-디-N-디메틸-N-(2-히드록시에틸)아민 또는 N-메틸-D-글루카민, 또는 4차 수산화암모늄, 예컨대 테트라부틸 수산화암모늄과의 염이다. 염기성 기, 예를 들어, 아미노기를 갖는 화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 적절한 무기산, 예를 들어, 할로겐화수소산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산(1개 또는 2개의 양성자 교환), 인산(1개 이상의 양성자 교환), 예를 들어, 오르토인산 또는 메타인산, 또는 피로인산(1개 이상의 양성자 교환)과의 산 부가염, 또는 유기 카르복실산, 술폰산 또는 포스폰산 또는 N-치환된 술팜산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 숙신산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 글루콘산 산, 글루카르산, 글루쿠론산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 엠본산, 니코틴산, 이소니코틴산, 및 또한 아미노산, 예를 들어, 앞서 언급된 알파-아미노산, 및 또한 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 2- 또는 3-포스포글리세레이트, 글루코스 6-포스페이트, N-시클로헥실술팜산(시클라메이트의 형성)과의 산 부가염을 형성하거나 또는 기타 산성 유기 화합물, 예컨대 아스코르브산과의 산 부가 염을 형성할 수 있다. 산성 및 염기성 기를 갖는 화학식 I의 화합물은 또한 내부 염을 형성할 수 있다.
수득된 염은 공지된 방식 그 자체에 의해 다른 염, 예를 들어, 나트륨, 바륨 또는 은 염과 같은 적절한 금속 염 처리에 의한, 적절한 용매(형성되는 무기 염이 불용성이어서 반응 평형으로부터 이탈되는 용매) 중 또다른 산의 산 부가염, 및 유리 산의 방출과 염 재형성에 의한 염기 염으로 전환될 수 있다.
그의 염을 비롯한 화학식 I의 화합물은 또한 수화물 형태로 수득될 수 있으며 또는 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다.
단리 및 정제를 위하여, 제약상 부적절한 염을 사용할 수도 있다.
화학식 I의 화합물에는 또한 1개 이상의 원자가 그의 안정한 비-방사성 동위원소로 대체된 화합물, 예를 들어, 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 화합물이 포함된다.
화학식 I의 화합물에는 또한 하나 이상의 부위, 예컨대 산소 (히드록실 축합), 황 (술피드릴 축합) 및/또는 질소를 통해 니트로소화된 화합물이 포함된다. 니트로소화된 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 통상의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물을 니트로소화하는 것에 대하여 공지된 방법이 WO 2004/098538 A2에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물에는 또한 질산염-에스테르-함유 연결기가 기존 산소 및/또는 질소에 부착되도록 하나 이상의 부위가 전환된 화합물이 포함된다. 본 발명의 화합물의 상기 "니트로유도체"는 당업자에게 공지된 통상의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물을 그의 니트로유도체로 전환시키는 것에 대하여 공지된 방법이 WO 2007/045551 A2에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 적어도 2개의 비대칭 탄소 원자를 가지며, 따라서, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 부분입체이성질체 라세미체, 부분입체이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 또는 메조 화합물로서 존재할 수 있다. 본 발명에는 이러한 형태 모두가 포함된다. 부분입체이성질체 혼합물, 부분입체이성질체 라세미체, 또는 부분입체이성질체 라세미체의 혼합물은 통상적 절차에 의해, 예를 들어, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, HPLC 등에 의해 분리할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 광학적으로 순수한 형태로 제조할 수 있다. 거울상체로의 분리는 공지된 절차 그 자체에 의해, 바람직하게는 초기 합성 단계에서 광학 활성 산, 예를 들어, (+)- 또는 (-)-만델산과의 염 형성 및 분별 결정화에 의한 부분입체이성질체 염의 분리에 의해 수행하거나, 또는 바람직하게는 비교적 후기 단계에서 키랄 보조물 빌딩 블록, 예를 들어, (+)- 또는 (-)-캄파노일 클로라이드를 이용한 유도체화, 및 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의한 부분입체이성질체 생성물의 분리 후, 키랄 보조물의 제공을 위한 결합의 후속적 절단에 의해 수행할 수 있다. 순수한 부분입체이성질체 염 및 유도체를 분석하여 통상의 분광학적 절차에 의해 존재하는 피페리딘의 절대 배열을 측정할 수 있으며, 이때 단결정에 대한 X-선 분광학은 특히 적절한 절차이다.
화학식 I의 화합물 내 개별 키랄 중심에서의 배위는 선택적으로 반전(invert)될 수 있다. 예를 들어, 친핵성 치환기, 예컨대 아미노 또는 히드록실을 갖는 비대칭 탄소 원자의 배위는 (적절한 경우, 결합된 친핵성 치환기의 적절한 이핵성(離核性; nucleofugic) 이탈기로의 전환 및 최초 치환기를 도입시키는 시약과의 반응 후) 2차 친핵성 치환에 의해 반전될 수 있고, 또는 히드록실 기를 갖는 탄소 원자의 배위가, 유럽 특허 출원 EP-A-0 236 734에서의 방법과 유사하게 산화 및 환원에 의해 반전될 수 있다. 히드록실기의 반응성 관능성 개질 및 배위 반전을 수반하는 히드록실에 의한 그의 후속적 대체가 또한 유리하다.
이하 언급되는 화합물 군은 제한적인 것으로 간주되지 않고, 오히려, 이들 화합물 군들의 부분들을 서로 교환하거나, 또는, 예를 들어, 일반적 정의가 보다 구체적인 정의로 대체되도록, 앞서 제공되었거나 상식적 수준에서 생략된 정의와 교환할 수 있다. 정의는, 예를 들어, 원자들의 일반적 원자가와 같은 일반적 화학 원리에 따라 유효하다.
화학식 I의 화합물은 문헌에 개시된 제조 방법과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 유사한 제조 방법이, 예를 들어, WO 97/09311 및 WO 00/063173에 기재되어 있다. 특정한 제조 변형예의 상세한 설명을 실시예에서 찾을 수 있다.
R2가,
C1-6-알콕시,
C1-6-알콕시-C1-6-알콕시,
C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시,
C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
C1-6-알콕시-C1-6-알킬술파닐,
C1-6-알콕시-C1-6-알킬술파닐-C1-6-알킬,
C1-6-알킬,
C1-6-알킬술파닐-C1-6-알콕시,
C1-6-알킬술파닐-C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
아릴-피롤리디닐-C0-6-알콕시,
C3-8-시클로알킬-C0-6-알콕시-C1-6-알킬,
헤테로시클릴-C2-6-알콕시-C1-6-알킬 및
헤테로시클릴-피롤리디닐-C0-6-알콕시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 페닐이며, 상기 라디칼 중 1개는 페닐 고리로부터의 분자의 나머지에 대한 결합에 대하여 파라-위치에 위치하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 바람직하게는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.
R2는 특히 바람직하게는,
C1-6-알콕시,
C1-6-알콕시-C1-6-알콕시,
C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시,
C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
C1-6-알킬,
C3-8-시클로알킬-C0-6-알콕시-C1-6-알킬,
헤테로시클릴-C2-6-알콕시-C1-6-알킬 및
헤테로시클릴-피롤리디닐-C0-6-알콕시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 라디칼에 의해 치환된 페닐이며, 상기 라디칼 중 1개는 페닐 고리로부터의 분자의 나머지에 대한 결합에 대하여 파라-위치에 위치한다.
이러한 화합물 중, 제2 치환기가 페닐 고리에 존재하는 화합물, 제2 치환기가 페닐 고리로부터의 분자의 나머지에 대한 결합에 대하여 오르토-위치에 있는 것이 특히 바람직하다.
R2는 매우 특히 바람직하게는,
C1-6-알콕시,
C1-6-알콕시-C1-6-알콕시,
C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시,
C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
C1-6알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
C1-6-알킬,
C3-8-시클로알킬-C0-6-알콕시-C1-6-알킬,
헤테로시클릴-C2-6-알콕시-C1-6-알킬 및
헤테로시클릴-피롤리디닐-C0-6-알콕시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 라디칼에 의해 치환된 페닐로서, 상기 치환이 페닐 고리로부터의 분자의 나머지에 대한 결합에 대하여 파라-치환인 페닐이다.
본원에 기술된 화합물의 전구약물 유도체는, 생체내 사용시, 화학적 또는 생리학적 과정에 의해 최초 화합물을 유리시키는 그의 유도체이다. 전구약물은, 예를 들어, 생리학적 pH에 도달되는 경우, 또는 효소적 전환에 의해, 최초 화합물로 전환될 수 있다. 전구약물 유도체의 가능한 예는 자유롭게 이용가능한 카르복실산의 에스테르, 티올, 알코올 또는 페놀의 S- 및 O-아실 유도체(아실기는 본원에 정의된 바와 같음)이다. 바람직한 유도체는 생리학적 매질 중에서 가용매분해에 의해 최초 카르복실산으로 전환되는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어, 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일- 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 저급 오메가-(아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-알킬 에스테르, 또는, 예컨대 저급 알파-(알카노일옥시, 알콕시카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐)-알킬 에스테르이며, 통상적으로, 피발로일옥시메틸 에스테르 및 유사한 에스테르가 그 자체로 사용된다.
유리 화합물, 전구약물 유도체 및 염 화합물 사이의 밀접한 관계로 인해, 본 발명에서의 특정 화합물에는, 가능하며 적절한 경우, 그의 전구약물 유도체 및 염 형태도 포함된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 천연 효소 레닌에 대하여 억제 효과를 갖는다. 천연 효소 레닌은 신장에서부터 혈액으로 이동하며, 안지오텐시노겐의 절단을 일으켜, 데카펩티드 안지오텐신 I를 형성시키고, 이는 이후 폐, 신장 및 다른 기관에서 옥타펩티드 안지오텐신 II로 절단된다. 안지오텐신 II는 직접적으로는 동맥 협착에 의해 혈압을 상승시키고, 또한 간접적으로는, 세포외액 부피 증가와 관련되는, 나트륨 이온-보유 호르몬 알도스테론을 부신으로부터 방출시킴으로써 혈압을 상승시킨다. 상기 증가는 안지오텐신 II 그 자체의 효과 또는 이로부터 절단 생성물로서 형성된 헵타펩티드 안지오텐신 III의 효과에 기인한다. 레닌 효소 활성의 억제제는 안지오텐신 I의 형성을 감소시키고, 그 결과, 안지오텐신 II가 더 적은 양으로 형성된다. 이러한 활성 펩티드 호르몬의 농도 감소는 레닌 억제제의 혈압-저하 효과의 직접적 원인이다.
레닌 억제제의 효과는 특히, 안지오텐신 I 형성의 감소를 다양한 시스템(인간 혈장, 합성 또는 천연 레닌 기질과 함께 정제된 인간 레닌)에서 측정하는 시험관내 시험을 통해 실험적으로 검출한다. 문헌[Nussberger et al. (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, pp. 39~44]의 하기 시험관내 시험이 특히 사용된다. 상기 시험은 인간 혈장 중에서의 안지오텐신 I의 형성을 측정한다. 형성된 안지오텐신 I의 양은 후속되는 방사면역측정법에서 측정한다. 안지오텐신 I의 형성에 대한 억제제의 효과는 상기 물질을 상기 시스템에 다양한 농도로 첨가함으로써 시험한다. IC50이란 특정 억제제가 안지오텐신 I의 형성을 50%까지 감소시키는 농도로서 정의된다. 본 발명의 화합물은 시험관내 시스템 중에서 약 10-6 내지 약 10-10mol/l의 극소 농도에서 억제 효과를 보인다.
본 발명의 실례로서, 실시예 361, 367 및 369-378의 화합물은 약 0.5-800·10-9mol/l 범위의 IC50 값으로 안지오텐신 I의 형성을 억제한다.
Figure pct00002
* 억제 활성이 낮을수록 IC50 값이 높음.
레닌 억제제는 염-고갈된 동물에게서 혈압을 떨어뜨린다. 인간 레닌은 다른 종의 레닌과 상이하다. 인간 레닌 및 영장류 레닌은 효소성 활성 부위가 실질적으로 상동성이기 때문에 영장류 (마모셋, 칼리트릭스 자쿠스(Callithrix jacchus))를 사용하여 인간 레닌 억제제를 시험한다. 특히 하기한 생체내 시험을 이용한다: 의식이 있으며, 자유롭게 움직일 수 있는, 통상적 케이지 내에 있는, 체중이 약 350g인 양쪽 성별의 정상 혈압 마모셋에 대해 시험 화합물을 시험한다. 하행 대동맥에서 카테터를 이용해 혈압 및 심박수를 측정하고, 방사측정에 의해 기록한다. 레닌의 내인성 방출은 1주 동안의 저염 식이와 푸로세마이드 (5-(아미노술포닐)-4-클로로-2-[(2-푸라닐메틸)아미노]벤조산)(5mg/kg)의 1회 근육내 주사의 병용으로 자극한다. 푸로세마이드 주사 16시간 후, 시험 물질을 피하 주사침을 통해 대퇴동맥에 직접 투여하거나 또는 섭식에 의해 현탁액 또는 용액으로서 위에 투여하고, 혈압 및 심박수에 대한 그의 효과를 평가한다. 기술된 생체내 시험에서 본 발명의 화합물은 정맥내로는 약 0.003 내지 약 0.3mg/kg의 용량에서, 경구로는 약 0.3 내지 약 30mg/kg의 용량에서 혈압-저하 효과를 갖는다.
본원에 기술된 화합물의 혈압-저하 효과는 하기 프로토콜을 이용하여 생체내에서 시험할 수 있다:
인간 안지오텐시노겐 및 인간 레닌을 모두 과발현하여 결과적으로 고혈압이 발병된 5 내지 6-주령 수컷 이중 트랜스제닉 래트(dTGR)에서 조사를 수행한다(Bohlender J. et al., J. Am. Soc. Nephrol. 2000; 11: 2056-2061). 이러한 이중 트랜스제닉 래트 세포주는, 내재 촉진자를 갖는 인간 안지오텐시노겐에 대한 트랜스제닉 세포주 및 내재 촉진자를 갖는 인간 레닌에 대한 트랜스제닉 세포주의 두 가지 트랜스제닉 세포주를 이종교배함으로써 생성했다. 단일 트랜스제닉 세포주의 어느 것도 고혈압성이 아니었다. 이중 트랜스제닉 래트는 수컷 및 암컷 둘다에서 심각한 고혈압(평균 수축기 압력, 대략 200mmHg)이 발병하고, 치료하지 않은 경우, 55일의 중앙값 이후 죽는다. 인간 레닌이 래트에서 연구될 수 있다는 사실은 이 모델 고유의 특징이다. 연령대별 스프래그-돌리 래트를 비-고혈압성 대조군 동물로서 사용한다. 동물들을 치료군으로 나누고, 여러 치료 기간 동안 시험 물질 또는 비히클(대조군)을 투여한다. 경구 투여에 적용된 용량은 0.5 내지 100mg/체중kg일 수 있다. 연구 내내, 동물에게 표준 먹이 및 수도물을 자유급식시킨다. 동물이 자유롭고 제한없이 움직이도록 하면서, 복부대동맥에 이식된 변환기를 통해 수축기 및 확장기 혈압과 심박수를 원격측정식으로 측정한다.
본원에 기술된 화합물의 신장 손상(단백뇨)에 대한 효과를 하기 프로토콜을 이용하여 생체내에서 시험할 수 있다:
앞서 기술된 바와 같은 4-주령 수컷 이중 트랜스제닉 래트(dTGR)에서 조사를 수행한다. 동물들을 치료군으로 나누고, 7주 동안 매일 시험 물질 또는 비히클 (대조군)을 투여한다. 경구 투여에 적용된 용량은 0.5 내지 100mg/체중kg일 수 있다. 연구 내내, 동물에게 표준 먹이 및 수도물을 자유급식시킨다. 동물을 주기적으로 대사 케이지에 두어, 알부민의 24-시간 요 배설, 이뇨, 나트륨뇨배설항진 및 요 오스몰농도를 측정한다. 연구의 마지막에 동물을 희생시키고, 또한 중량 측정 및 면역조직학 조사(섬유증, 대식세포/T 세포 침윤 등)를 위해 신장 및 심장을 빼낼 수 있다.
본원에 기술된 화합물의 약동학적 특성은 하기 프로토콜을 이용하여 생체내에서 시험할 수 있다:
연구 내내 자유롭게 움직일 수 있는, 미리-카테터를 꽂아 놓은 (목동맥) 수컷 래트(300g±20%)에서 조사를 수행한다. 별도의 군의 동물에게 화합물을 정맥내로 및 경구적으로(섭식) 투여한다. 경구 투여에 적용된 용량은 0.5 내지 50mg/체중kg일 수 있고, 정맥내 투여에 대한 용량은 0.5 내지 20mg/체중kg일 수 있다. 자동 샘플링 장치(아쿠샘플러(AccuSampler), 디랩 유럽(DiLab Europe, 스웨덴 룬드 소재))를 사용하여 화합물 투여 이전 및 24-시간의 후속 기간에 걸쳐 카테터를 통해 혈액 샘플을 수거했다. 검증된 LC-MS 분석법을 이용하여 화합물의 혈장 수준을 측정한다. 각 투여 경로에 대하여 전체 시점에 걸쳐 모든 혈장 농도를 평균화한 후, 혈장 농도-시간 곡선에 대한 약동학적 분석을 수행한다. 계산될 전형적 약동학적 파라미터에는 하기가 포함된다: 최대 농도(C최대), 최대 농도까지의 시간(t최대), 0시간에서부터 최종 정량 농도 시점까지의 곡선 아래 면적(AUC0-t), 0시간에서부터 무한대까지의 곡선 아래 면적(AUC0-무한대), 소실 속도 상수(K), 말단 반감기(t½), 절대 경구 생체이용률 또는 흡수분율(F), 청소율(CL) 및 최종 단계 동안의 부피 분포(Vd).
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 의약으로서, 예를 들어, 제약 조성물 형태로 사용될 수 있다. 제약 조성물은 장용으로, 예컨대 경구적으로, 예를 들어, 정제, 래커 처리 정제, 당-코팅 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 비내로, 예를 들어, 비내 분무의 형태로, 직장으로, 예를 들어, 좌제의 형태로, 또는 경피적으로, 예를 들어, 연고 또는 패치의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 비경구적으로, 예컨대 근육내로 또는 정맥내로, 예를 들어, 주사액의 형태로 투여될 수도 있다.
정제, 래커 처리 정제, 당-코팅 정제 및 경질 젤라틴 캡슐은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 비활성인 무기 또는 유기 부형제와 가공함으로써 제조할 수 있다.
예를 들어, 정제, 당-코팅 정제 및 경질 젤라틴 캡슐용으로 사용될 수 있는 이러한 유형의 부형제는 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이다.
연질 젤라틴 캡슐에 적절한 부형제는, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽 제조에 적절한 부형제는, 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사액에 적절한 부형제는, 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일, 담즙산, 레시틴 등이다.
좌제에 적절한 부형제는, 예를 들어, 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
제약 조성물은 또한 보존제, 가용화제, 증점 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 아로마타이저(aromatizer), 삼투압 변경용 염, 완충액, 코팅제 또는 산화방지제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 치료학상 가치가 있는 다른 물질을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 고혈압, 심부전증, 녹내장, 심근경색증, 신부전증 또는 재협착의 치료 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 심혈관 활성을 갖는 1종 이상의 작용제, 예를 들어, 알파- 및 베타-차단제, 예컨대 펜톨라민, 페녹시벤즈아민, 프라조신, 테라조신, 톨라진, 아테놀롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 티몰롤, 카르테올롤 등; 혈관확장제, 예컨대 히드랄라진, 미녹시딜, 디아족시드, 니트로프루시드, 플로세퀴난 등; 칼슘 길항제, 예컨대 암리논, 벤시클란, 딜티아젬, 펜딜린, 플루나리진, 니카르디핀, 니모디핀, 페르헥실린, 베라파밀, 갈로파밀, 니페디핀 등; ACE 억제제, 예컨대 실라자프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴 등; 칼륨 활성화제, 예컨대 피나시딜; 항세로토닌제(antiserotoninergic), 예컨대 케탄세린; 트롬복산 합성효소 억제제; 중성 엔도펩티다제 억제제(NEP 억제제); 안지오텐신 II 길항제; 및 이뇨제, 예컨대 히드로클로로티아지드, 클로로티아지드, 아세타졸아미드, 아밀로리드, 부메타니드, 벤즈티아지드, 에타크린산, 푸로세마이드, 인다크리논, 메톨라존, 스피로노락톤, 트리암테렌, 클로르탈리돈 등; 교감신경차단제, 예컨대 메틸도파, 클로니딘, 구아나벤즈, 레세르핀; 및 인간 및 동물에서 당뇨병, 또는 급성 또는 만성 신부전증과 같은 신장 장애와 연관된 고혈압, 심부전증 또는 혈관 장애의 치료에 적절한 기타 작용제와 조합 투여될 수 있다. 이러한 조합은 별도로 사용되거나 또는 복수의 성분을 포함하는 생성물로 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 추가의 물질은 WO 02/40007의 1쪽 유형 (i) 내지 (ix)의 화합물(선호사항 및 예가 상기 특허에 더 상술되어 있음) 및 WO 03/027091의 20 및 21쪽에 언급된 물질이다.
투여량은 넓은 범위 내에서 다양할 수 있으며, 물론 각각의 개별 사례에서 개별 상황에 적합화시켜야 한다. 일반적으로, 경구 투여에 적절한 일일 용량은 성인(70kg) 당 약 3mg 내지 약 3g, 바람직하게는 약 10mg 내지 약 1g, 예를 들어, 대략 300mg이어야 하며, 바람직하게는 1~3회분의 단일 용량(이는, 예를 들어, 동일한 크기일 수 있음)으로 나뉘는데, 상기 상한은, 초과될 수 있음이 표시된 경우, 초과될 수 있으며, 아동에게는 통상 이들의 연령 및 체중에 적절하게 용량을 감소시켜 투여한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 모든 온도는 섭씨로 표시하였고, 압력은 mbar로 표시하였다. 달리 언급하지 않는 한, 반응은 RT에서 수행하였다. 약어 "Rf=xx(A)"는, 예를 들어, Rf가 용매계 A에서 xx인 것으로 나타났음을 의미한다. 용매 양의 서로에 대한 비율은 항상 부피부(parts by volume)로서 언급하였다. 최종 생성물 및 중간체의 화학명은 오토놈(AutoNom) 2000 (자동 명명) 프로그램을 사용해 화학 구조식을 근거로 하여 생성하였다.
박층 크로마토그래피 요소 시스템:
A 디클로로메탄/MeOH/농축 암모니아 25%=200:20:1
B 디클로로메탄/MeOH/농축 암모니아 25%=200:20:0.5
C 디클로로메탄/MeOH/농축 암모니아 25%=200:10:1
D 디클로로메탄/MeOH/농축 암모니아 25%=90:10:1
E 디클로로메탄/MeOH/농축 암모니아 25%=60:10:1
F 디클로로메탄/MeOH/농축 암모니아 25%=200:30:1
G 디클로로메탄/MeOH=9:1
H 디클로로메탄/MeOH/농축 암모니아 25%=200:15:1.
하이퍼실(Hypersil) BDS C-18(5μm); 컬럼: 4×125mm 상에서의 HPLC 구배
(I) 5분+2.5분 내에 90% 물*/10% 아세토니트릴*로부터 0% 물*/100% 아세토니트릴*(1.5mL/분)
(II) 30분+5분 내에 95% 물*/5% 아세토니트릴*로부터 0% 물*/100% 아세토니트릴*(0.8mL/분)
*은 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한다.
하기 약어를 사용했다.
AcOH 아세트산
BOC 부틸옥시카르보닐
n-BuLi n-부틸리튬
t-BuOH tert-부탄올
CH2Cl2 디클로로메탄
CHCl3 클로로포름
CH3CN 아세토니트릴
Cy 시클로헥산
DCC 디시클로헥실카르보디이미드
DIBAL 디이소부틸알루미늄 수소화물
DMA 디메틸아세트아미드
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
EDC·HCl N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염[25952-53-8]
Et3N 트리에틸아민
Et2O 디에틸에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
HBr 브롬화수소산
HCl 염산
H2O 물
K2CO3 탄산칼륨
KOH 수산화칼륨
LiCl 염화리튬
MeI 요오드화메틸
MeOH 메탄올
min 분
m.p. 융점 (온도)
N2 질소
NaBH4 수소화붕소나트륨
Na2CO3 탄산나트륨
NaH 수소화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaOH 수산화나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NH3 암모니아
NH4Br 브롬화암모늄
NH4Cl 염화암모늄
NH4OH 수산화암모늄
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐[51364-51-3]
Pd(PPh3)4 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐(0)
P(tert-Bu)3 트리-tert-부틸포스핀
Ra/Ni 라니-니켈
Rf 박층 크로마토그래피에서 출발 지점으로부터 용리액이 이동한 거리에 대한 물질이 이동한 거리의 비율
Rt HPLC 내 물질의 체류시간 (분 단위)
RT 실온 (23℃)
TBAF 테트라부틸암모늄 불소화물
TBAI 테트라부틸암모늄 요오드화물
TBME tert-부틸 메틸 에테르
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
개괄적 방법 A: (N-BOC 탈보호)
10mL의 CH2Cl2 중 1.0mmol의 "N-BOC 유도체"의 용액에 0℃에서 20.0mmol의 TFA를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1~5시간 동안 교반했다. 용액을 얼음같이 차가운 NaHCO3 포화 수용액으로 0℃에서 켄칭시키고, 혼합물을 15분 동안 교반한 후, TBME(2×)로 추출했다. 배합한 유기 추출물을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)를 통해 잔류물로부터 표제 화합물을 수득했다.
개괄적 방법 B (보란 환원)
3mL의 THF 중 1.0mmol의 "락탐"의 용액을 3.0~6.0mmol의 보란-THF 착체(THF 중 1M)와 혼합하고, RT에서 1~72시간 동안 교반했다(HPLC 또는 TLC를 이용해 전환을 모니터링함). 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, MeOH(3.0~6.0당량)와 혼합하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)를 통해 잔류물로부터 표제 화합물을 수득했다.
개괄적 방법 C: (알코올 알킬화)
4.0mL의 DMF 중 1.0mmol의 "알코올", 1.05mmol의 "할로메틸아릴" 및 1.1mmol의 TBAI의 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 1.1mmol의 NaH(오일 중 60% 분산액)를 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 이후 RT에서 3~20시간 동안 교반하고, 1M NaHCO3 수용액에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2(2×)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)를 통해 잔류물로부터 표제 화합물을 수득했다.
개괄적 방법 D: (페놀 알킬화)
1.0mmol의 "페놀", 1.0~1.5mmol의 "토실레이트" 또는 "브롬화물", 1.5mmol의 탄산세슘 및 2.0mL의 CH3CN의 현탁액을 80℃에서 2시간에 걸쳐 교반했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc(2×)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)를 통해 잔류물로부터 표제 화합물을 수득했다.
실시예 361:
(3S,4S)-4-[4-(2-메톡시-에톡시메틸)-페닐]-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-4-올
개괄적 방법 A에 따라, (3S,4S)-4-히드록시-4-[4-(2-메톡시-에톡시메틸)-페닐]-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. Rf=0.19(CH2Cl2/MeOH/농축 NH3 200:20:1); Rt=3.26(구배 I).
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
a) (3S,4S)-4-히드록시-4-[4-(2-메톡시-에톡시메틸)-페닐]-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
개괄적 방법 B에 따라, (3S,4S)-4-히드록시-4-[4-(2-메톡시-에톡시메틸)-페닐]-3-[4-(3-메톡시프로필)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. Rf=0.31(EtOAc/헵탄 1:1); Rt=4.80(구배 I).
b) (3S,4S)-4-히드록시-4-[4-(2-메톡시-에톡시메틸)-페닐]-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
개괄적 방법 C에 따라, (3S,4S)-3,4-디히드록시-4-[4-(2-메톡시-에톡시-메틸)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 7.1mmol의 6-브로모메틸-4-(3-메톡시-프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온[91170542-5]을 사용하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. Rf=0.32(EtOAc/헵탄 2:1); Rt=4.48(구배 I).
c) (3S,4S)-3,4-디히드록시-4-[4-(2-메톡시-에톡시메틸)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
80mL의 t-BuOH 및 80mL의 H2O 중 AD-믹스-α[알드리치(ALDRICH), 39,275-8, 로트 01614BE/277]의 (38.3g)의 교반 중인 용액에 22.4mmol의 메탄술폰아미드를 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 35mL의 t-BuOH 및 35mL의 H2O 중 22.4mmol의 4-[4-(2-메톡시-에톡시메틸)-페닐]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 이후 RT에서 3일 동안 교반했다. 반응 혼합물에 33g의 Na2SO3을 첨가한 후, 1시간 동안 교반했다. CH2Cl2(250mL)를 첨가하고, 층들을 분리시키고, 수성층을 다시 CH2Cl2(4×150mL)로 추출했다. 배합한 유기층을 2N 수성 KOH(200mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. Rf=0.06(EtOAc/헵탄 1:2); Rt=3.52(구배 I).
d) 4-[4-(2-메톡시-에톡시메틸)-페닐]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3-목 플라스크에 22.2mmol의 4-트리플루오로메탄-술포닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르[138647-49-1], 30.2mmol의 4-(2-메톡시-에톡시메틸)-페닐보론산, 66.7mmol의 LiCl, 105mL의 2N Na2CO3 수용액, 220mL의 DME 및 1.1mmol의 Pd(PPh3)4를 공급했다. 반응물을 3시간 동안 가열 환류시킨 후, RT로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 CH2Cl2(500mL), 2N Na2CO3 수용액(400mL) 및 농축 NH4OH 용액(25mL) 사이에서 분획되었다. 층들을 분리시키고, 수성층을 다시 CH2Cl2(3×500mL)로 추출했다. 배합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 검정색 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.50(EtOAc/헵탄 1:1); Rt=4.81(구배 I).
e) 4-(2-메톡시-에톡시메틸)-페닐보론산
38.8mmol의 n-BuLi의 용액(헥산 중 1.6M)을 50mL의 THF 중 32.3mmol의 1-브로모-4-(2-메톡시-에톡시메틸)-벤젠[166959-29-1]의 교반 중인 용액에 -78℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 64.6mmol의 트리이소프로필 보레이트를 신속히 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 및 RT에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물은 2N HCl 수용액(40mL) 및 EtOAc(300mL) 사이에서 분획되었다. 유기층을 염수(2×50mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. Rt=2.52(구배 I).
실시예 367:
(3S,4S)-4-[4-((S)-3-메톡시-2-메틸-프로폭시메틸)-페닐]-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-4-올
개괄적 방법 A에 따라, (3S,4S)-4-히드록시-4-[4-((S)-3-메톡시-2-메틸-프로폭시메틸)-페닐]-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. Rf=0.24(CH2Cl2/MeOH/농축 NH3 200:20:1); Rt=3.84(구배 I).
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
a) (3S,4S)-4-히드록시-4-[4-((S)-3-메톡시-2-메틸-프로폭시메틸)-페닐]-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실시예 361(a, b, c, d)에 기술된 방법에 따르고, 4-((R)-3-메톡시-2-메틸-프로판-1-옥시메틸)-페닐보론산으로부터 출발하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.28(EtOAc/헵탄 1:1); Rt=5.56(구배 I).
b) 4-((R)-3-메톡시-2-메틸-프로판-1-옥시메틸)-페닐보론산
실시예 361e에 기술된 방법에 따라, 1-브로모-4-((S)-3-메톡시-2-메틸-프로폭시메틸)-벤젠을 사용하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. Rt=3.36(구배 I).
c) 1-브로모-4-((S)-3-메톡시-2-메틸-프로폭시메틸)-벤젠
100mL의 DMF 중 501.9mmol의 (R)-3-메톡시-2-메틸-프로판-1-올[911855-78-2]의 용액을 250mL의 DMF 중 602.2mmol의 NaH(오일 중 60% 분산액)의 빙랭 현탁액에 30분 동안 첨가했다. 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 100mL의 THF 중 401.5mmol의 1-브로모-4-클로로메틸-벤젠의 용액을 30분에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하고, TBME(750mL)로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액(750mL)으로 세정했다. 수성상을 TBME(3×1L)로 추출했다. 배합한 유기층을 물(350mL) 및 염수(350mL)로 연속적으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.43; Rt=5.28(구배 I).
실시예 369:
(3S,4S)-4-[4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-페닐]-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-4-올
개괄적 방법 A에 따라, (3S,4S)-4-[4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-페닐]-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 황색을 띠는 왁스로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.13(CH2Cl2/MeOH/농축 NH3 200:20:1); Rt=3.74(구배 I).
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
a) (3S,4S)-4-[4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-페닐]-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실시예 361(a-d)에 기술된 방법과 유사하게 수행하고, [4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-페닐]-디메틸-보론산으로부터 출발하여, 황색을 띠는 고체로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.21(EtOAc/헵탄 1:1); Rt=5.48(구배 I).
b) [4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-페닐]-디메틸-보론산
실시예 361(e)에 기술된 방법과 유사하게, 1-브로모-4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-벤젠을 사용하여, 황녹색을 띠는 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rt=3.16(구배 I).
c) 1-브로모-4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-벤젠
115mL의 DMF 중 61.60mmol의 (R)-1-(4-브로모-벤질옥시)-프로판-2-올의 용액에 101.65mmol의 NaH(오일 중 55% 분산액)을 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한 후, 110.89mmol의 요오드화에틸을 5분에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반한 다음, NH4Cl 포화 수용액(200mL)에 붓고, TBME(2×250mL)로 추출했다. 배합한 유기층을 H2O(2×100mL) 및 염수(1×100mL)로 연속적으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. Rf=0.63(EtOAc/헵탄 1:2); Rt=4.85(구배 I).
d) (R)-1-(4-브로모-벤질옥시)-프로판-2-올
165mL의 EtOH 및 16.5mL의 THF 중 66.23mmol의 (R)-2-(4-브로모-벤질옥시메틸)-옥시란 및 397.36mmol의 NaBH4를 함유하는 용액을 55℃에서 3시간 동안 교반한 후, RT로 냉각시킨 다음, 700mL의 차가운 1N NH4Cl 용액에 부었다. 혼합물을 TBME(2×700mL)로 추출했다. 배합한 유기층을 염수(700mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)로 정제하여, 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.50(EtOAc/헵탄 1:1); Rt=3.77(구배 I).
실시예 370:
(3S,4S)-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-4-[4-((S)-2-메틸-3-테트라졸-2-일-프로폭시메틸)-페닐]-피페리딘-4-올
개괄적 방법 A에 따라, (3S,4S)-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-4-[4-((S)-2-메틸-3-테트라졸-2-일-프로폭시메틸)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 황색 왁스로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.15(EtOAc/헵탄 1:1); Rt=5.22(구배 I).
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
a) 3S,4S)-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-4-[4-((S)-2-메틸-3-테트라졸-2-일-프로폭시메틸)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
50mL의 DMF 중 8.88mmol의 1H-테트라졸의 용액에 7.10mmol의 NaH(오일 중 60% 분산액)을 첨가했다. 혼합물을 RT에서 45분 동안 교반한 후, 65℃로 가온했다. 이 온도에서, 20mL의 DMF 중 2.54mmol의 (3S,4S)-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-4-{4-[(R)-2-메틸-3-(톨루엔-4-술포닐옥시)-프로폭시메틸]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액을 5분에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 65℃에서 교반하고, RT로 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 TBME로 2회 추출했다. 배합한 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)로 정제하여, 황색을 띠는 고체로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.33(EtOAc/헵탄 2:1); Rt=5.23(구배 I).
b) (3S,4S)-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-4-{4-[(R)-2-메틸-3-(톨루엔-4-술포닐옥시)-프로폭시메틸]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
70mL의 CH2Cl2 중 3.29mmol의 (3S,4S)-4-히드록시-4-[4-((S)-3-히드록시-2-메틸-프로폭시메틸)-페닐]-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 9.88mmol의 Et3N의 용액에 5.44mmol의 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 첨가한 후, 0.329mmol의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반한 후, 1N NaHCO3 수용액에 부었다. 수성상을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 배합한 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)로 정제하여, 황색을 띠는 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.20(EtOAc/헵탄 1:1); Rt=5.80(구배 I).
c) (3S,4S)-4-히드록시-4-[4-((S)-3-히드록시-2-메틸-프로폭시메틸)-페닐]-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
12mL의 THF 중 0.794mmol의 (3S,4S)-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-4-[4-((R)-2-메틸-3-트리이소프로필실라닐옥시-프로폭시메틸)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 얼음같이 차가운 용액에 2.382mmol의 TBAF(THF 중 1N)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 물에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 배합한 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물로부터 무색 고체로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.19(EtOAc/헵탄 2:1); Rt=4.81(구배 I).
d) (3S,4S)-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-4-[4-((R)-2-메틸-3-트리이소프로필실라닐옥시-프로폭시메틸)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
예를 들어, 361(a-d)에 기술된 방법과 유사하게 수행하고, 4-((R)-2-메틸-3-트리이소프로필실라닐옥시-프로폭시메틸)-페닐-보론산으로부터 출발하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.21(EtOAc/헵탄 1:10).
e) 4-((R)-2-메틸-3-트리이소프로필실라닐옥시-프로폭시메틸)-페닐-보론산
예를 들어, 361(e)에 기술된 방법과 유사하게, [(R)-3-(4-브로모-벤질옥시)-2-메틸-프로폭시]-트리이소프로필-실란을 사용하여, 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rt=6.28(구배 I).
f) [(R)-3-(4-브로모-벤질옥시)-2-메틸-프로폭시]-트리이소프로필-실란
100mL의 CH2Cl2 중 55.74mmol의 (S)-3-(4-브로모-벤질옥시)-2-메틸-프로판-1-올 및 61.32mmol의 이미다졸의 얼음같이 차가운 용액에 58.53mmol의 트리이소프로필클로로실란을 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, CH2Cl2(400mL)로 희석하고, 0.1N HCl 수용액(100mL), 물(100mL) 및 염수(100mL)로 연속적으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)로 정제하여, 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rt=7.50(구배 I).
g) (S)-3-(4-브로모-벤질옥시)-2-메틸-프로판-1-올
1500mL의 TBME 중 797mmol의 (R)-3-(4-브로모-벤질옥시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르의 얼음같이 차가운 용액에 1203mmol의 리튬 보로히드라이드를 45분에 걸쳐 분할 첨가했다. 탁한 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 이후 RT에서 24시간 동안 교반하고, 200mL의 TBME로 희석시켰다. 0℃에서 냉각시킨 후, 1500mL의 NH4Cl 포화 수용액을 조심스럽게 첨가하였다. 2상 혼합물을 RT에서 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 수성상을 분리하고, 1000mL의 TBME로 추출했다. 배합한 유기상을 물(1000mL), 및 이후 염수(500mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물로부터 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.27(EtOAc/헵탄 1:2); Rt=4.20(구배 I).
h) (R)-3-(4-브로모-벤질옥시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
600mL의 CH2Cl2 및 800mL의 시클로헥산 중 1508mmol의 2,2,2-트리클로로-아세트이미드 산 4-브로모-벤질 에스테르[146285-52-1] 및 1257mmol의 (R)-(-)-3-히드록시-2-메틸프로피온산 메틸 에스테르의 얼음같이 차가운 용액에 0.075mmol의 트리플루오로메탄술폰산을 15분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 70분 동안 0℃에서 격렬히 교반하고, CH2Cl2(1500mL)로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액(1000mL)으로 세정했다. 수성상을 CH2Cl2(2×500mL)로 추출하였다. 배합한 유기상을 염수(250mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.22(EtOAc/헵탄 1:9); Rt=4.72(구배 I).
실시예 371:
(3S,4S)-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-4-[4-((S)-2-메틸-3-테트라졸-1-일-프로폭시메틸)-페닐]-피페리딘-4-올
일반적 과정 A에 따라, (3S,4S)-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-4-[4-((S)-2-메틸-3-테트라졸-1-일-프로폭시메틸)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. Rf=0.13(EtOAc/헵탄 2:1); Rt=4.92(구배 I).
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
a) (3S,4S)-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-4-[4-((S)-2-메틸-3-테트라졸-1-일-프로폭시메틸)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
50mL의 DMF 중 8.88mmol의 1H-테트라졸의 용액에 7.10mmol의 NaH(오일 중 60% 분산액)을 첨가했다. 혼합물을 RT에서 45분 동안 교반한 후, 65℃로 가온했다. 이 온도에서, 20mL의 DMF 중 2.54mmol의 (3S,4S)-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-4-{4-[(R)-2-메틸-3-(톨루엔-4-술포닐옥시)-프로폭시메틸]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 371b)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 65℃에서 교반하고, RT로 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 TBME로 2회 추출했다. 배합한 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)로 정제하여, 황색을 띠는 고체로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.13(EtOAc/헵탄 2:1); Rt=4.92(구배 I).
실시예 372:
(3S,4S)-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-4-{4-[(S)-1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-3-일옥시]-페닐}-피페리딘-4-올
개괄적 방법 A에 따라, (3S,4S)-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-4-{4-[(S)-1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-3-일옥시]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. Rf=0.05(EtOAc/헵탄 1:1); Rt=4.98(구배 I).
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
a) (3S,4S)-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-4-{4-[(S)-1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-3-일옥시]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
개괄적 방법 D에 따라, (3S,4S)-4-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 0.754mmol의 톨루엔-4-술폰산 (R)-1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-3-일 에스테르를 사용하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.05(EtOAc/헵탄 1:1); Rt=4.98(구배 I).
b) (3S,4S)-4-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
10mL의 THF 중 0.954mmol의 (3S,4S)-4-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에 1.908mmol의 TBAF(THF 중 1N)를 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하고, 물(25mL)에 붓고, TBME(3×20mL)로 추출했다. 배합한 유기상을 염수(20mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)로 정제하여, 백색의 탁한 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.32(EtOAc/헵탄 1:1); Rt=4.54(구배 I).
c) (3S,4S)-4-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실시예 361(a-b)에 기술된 방법과 유사하게 수행하고, (3S,4S)-4-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-3,4-디히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르[357608-36-7]로부터 출발하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.61(EtOAc/헵탄 1:1); Rt=6.28(구배 I).
d) 톨루엔-4-술폰산 (R)-1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-3-일 에스테르
실시예 370b에 기술된 방법과 유사하게, (R)-1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-3-올을 사용하여, 백색 결정으로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.70(CH2Cl2/MeOH 20:1); Rt=3.88(구배 I).
e) (R)-1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-3-올
50mL의 DMF 중 11.60mmol의 (R)-1-(2H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-3-올 및 13.92mmol의 Na2CO3의 교반 중인 현탁액에 15.08mmol의 요오드화에틸을 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)로 정제하여, 백색 결정으로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.57(EtOAc/MeOH 10:1).
f) (R)-1-(2H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-3-올
85mL의 CHCl3 중 23.74mmol의 (R)-1-(벤조트리아졸-1-일-이미노-메틸)-피롤리딘-3-올의 용액에 23.74mmol의 나트륨 아지드 및 이후 23.74mmol의 AcOH를 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 15시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)로 정제하여, 백색 결정으로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.15(EtOAc/MeOH 10:1).
g) (R)-1-( 벤조트리아졸 -1-일- 이미노 - 메틸 )- 피롤리딘 -3-올
30mL의 CH2Cl2 중 33.43mmol의 (R)-(+)-3-피롤리디놀의 용액을 180mL의 CH2Cl2 중 33.43mmol의 C-(비스-벤조트리아졸-1-일)-메틸렌 아민[28992-50-9]의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 15시간 동안 교반하고, 수성 10% NaHCO3(2×75mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 오렌지색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: 232 (M+H).
실시예 373:
(3S,4S)-4-[4-((R)-2- 에톡시 - 프로폭시메틸 )-2- 메톡시 - 페닐 ]-3-[4-(3- 메톡시 -프로필)-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진 -6- 일메톡시 ]-피페리딘-4-올
개괄적 방법 A에 따라, (3S,4S)-4-[4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-2-메톡시-페닐]-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 연한 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.49(CH2Cl2/MeOH/농축 NH3 40:10:1); Rt=3.93(구배 I).
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
a) (3S,4S)-4-[4-((R)-2- 에톡시 - 프로폭시메틸 )-2- 메톡시 - 페닐 ]-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진 -6- 일메톡시 ]-피페리딘-1-카 르복실 산 tert -부틸 에스테르
실시예 361(a, b, c, d)에 기술된 방법에 따르고, 4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-2-메톡시-페닐-보론산으로부터 출발하여, 연한 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.16(EtOAc/헵탄 1:1); Rt=5.60(구배 I).
b) 4-((R)-2- 에톡시 - 프로폭시메틸 )-2- 메톡시 - 페닐 - 보론산
실시예 361e에 기술된 방법에 따라, 1-브로모-4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-2-메톡시-벤젠을 사용하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. Rf=0.14(EtOAc/헵탄 1:2); Rt=3.57(구배 I).
c) 1-브로모-4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-2-메톡시-벤젠
50mL의 DMF 중 16.14mmol의 1-브로모-4-클로로메틸-2-메톡시-벤젠[113081-49-5] 및 20.98mmol의 (R)-2-에톡시-프로판-1-올의 용액에 -10℃에서 19.36mmol의 NaH(오일 중 55% 현탁액) 및 1.61mmol의 TBAI를 첨가했다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, RT로 서서히 승온시킨 후, 1M NaHCO3 용액에 붓고, TBME(3x)로 추출했다. 배합한 유기 추출물을 물(2×) 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)로 정제하여, 연한 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.39(EtOAc/헵탄 1:2); Rt=4.95(구배 I).
d) (R)-2- 에톡시 -프로판-1-올
120mL의 Et2O 중 40.26mmol의 (R)-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스테르의 용액에 0℃에서 62.40mmol의 리튬 보로히드라이드를 분할 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하고, RT로 서서히 승온시켰다. 혼합물을 100mL의 얼음같이 차가운 NH4Cl 포화 용액에 붓고, 10분 동안 0℃에서, 및 이후 30분 동안 RT에서 교반하였다. 상들을 분리시키고, 수성상을 다시 Et2O로 2회 추출했다. 배합한 유기 추출물을 염수(2×)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (40℃, 500mbar), 담황색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.27(CH2Cl2/Et2O 3:1).
d) (R)-2- 에톡시 -프로피온산 메틸 에스테르
빛으로부터 차폐된, 60mL의 Et2O 중 68.16mmol의 메틸 (R)-(+)-락테이트[17392-83-5], 136.3mmol의 요오드화에틸의 용액에 136.3mmol의 산화은을 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 추가적 요오드화에틸(68.2mmol) 및 산화은(68.2mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 또다른 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 하이플로(hyflo)를 통해 여과하고, 여과 케이크를 CH2Cl2로 세정하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다(40℃, 500mbar). 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)로 정제하여, 담황색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.20(펜탄/Et2O 9:1).
실시예 374:
(3S,4S)-4-[2- 에톡시 -4-((R)-2- 에톡시 - 프로폭시메틸 )- 페닐 ]-3-[4-(3- 메톡시 -프로필)-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진 -6- 일메톡시 ]-피페리딘-4-올
개괄적 방법 A에 따라, (3S,4S)-4-[2-에톡시-4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-페닐]-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 연한 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.37(CH2Cl2/MeOH/농축 NH3 90:10:1); Rt=3.93(구배 I).
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
a) (3S,4S)-4-[2-에톡시-4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-페닐]-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-1-카 르복실 산 tert -부틸 에스테르
실시예 361(a, b, c, d)에 기술된 방법에 따르고, 2-에톡시-4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-페닐-보론산으로부터 출발하여, 연한 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.48(EtOAc/헵탄 2:1); Rt=5.76(구배 I).
b) 2- 에톡시 -4-((R)-2- 에톡시 - 프로폭시메틸 )- 페닐 - 보론산
실시예 361e에 기술된 방법에 따라, 1-브로모-2-에톡시-4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-벤젠을 사용하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. Rf=0.11(EtOAc/헵탄 1:2); Rt=3.91(구배 I).
c) 1- 브로모 -2- 에톡시 -4-((R)-2- 에톡시 - 프로폭시메틸 )-벤젠
실시예 373c에 기술된 방법에 따라, 1-브로모-4-클로로메틸-2-에톡시-벤젠을 사용하여, 담황색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.47(EtOAc/헵탄 1:2); Rt=5.30(구배 I).
d) 1- 브로모 -4- 클로로메틸 -2- 에톡시 -벤젠
80mL의 CH2Cl2 중 36.20mmol의 (4-브로모-3-에톡시-페닐)-메탄올의 용액에 0℃에서 44.17mmol의 Et3N을 첨가한 후, 3.62mmol의 테트라부틸염화암모늄 및 40.55mmol의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가했다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하고, RT로 서서히 승온시켰다. 반응 혼합물을 1M NaHCO3 용액에 붓고, CH2Cl2(2×)로 추출했다. 배합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. Rf=0.77(EtOAc/헵탄 1:1); Rt=5.11(구배 I).
e) (4- 브로모 -3- 에톡시 - 페닐 )-메탄올
720mL의 THF 중 65.79mmol의 4-브로모-3-에톡시-벤조산 에틸 에스테르[220380-11-0]의 용액에 197.38mmol의 리튬 보로히드라이드를 분할 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 가열하고, 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 RT에서 냉각시키고, 추가적 리튬 보로히드라이드(197.38mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하고, RT에서 냉각시키고, 리튬 보로히드라이드(197.38mmol)를 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 70℃에서 교반하고, RT에서 냉각시키고, 1L의 얼음같이 차가운 NH4Cl 포화 용액에 붓고, RT에서 1시간 동안 교반하였다. 상들을 분리시키고, 수성상을 다시 TBME(2×)로 추출했다. 배합한 유기 추출물을 염수(2×)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. Rf=0.40(CH2Cl2/MeOH/농축 NH3 200:5:0.5); Rt=3.80(구배 I).
실시예 375:
(3S,4S)-4-[4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진 -6- 일메톡시 ]-피페리딘-4-올
개괄적 방법 A에 따라, (3S,4S)-4-[4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 연한 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.25(CH2Cl2/MeOH/농축 NH3 90:10:1); Rt=3.87(구배 I).
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
a) (3S,4S)-4-[4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
실시예 361(a, b, c, d)에 기술된 방법에 따르고, 4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐-보론산으로부터 출발하여, 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.21(EtOAc/헵탄 1:1); Rt=5.53(구배 I).
b) 4-((R)-2- 에톡시 - 프로폭시메틸 )-2-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 페닐 - 보론산
실시예 361e에 기술된 방법에 따라, 1-브로모-4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-2-(2-메톡시-에톡시)-벤젠을 사용하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. Rf=0.09(EtOAc/헵탄 1:2); Rt=3.62(구배 I).
c) 1- 브로모 -4-((R)-2- 에톡시 - 프로폭시메틸 )-2-(2- 메톡시 - 에톡시 )-벤젠
실시예 373c에 기술된 방법에 따라, 1-브로모-4-클로로메틸-2-(2-메톡시-에톡시)-벤젠을 사용하여, 담황색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.31(EtOAc/헵탄 1:2); Rt=4.84(구배 I).
d) 1- 브로모 -4- 클로로메틸 -2-(2- 메톡시 - 에톡시 )-벤젠
실시예 374d에 기술된 방법과 유사하게, [4-브로모-3-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-메탄올을 사용하여, 황녹색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.41(EtOAc/헵탄 1:2); Rt=4.68(구배 I).
e) [4- 브로모 -3-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 페닐 ]-메탄올
실시예 374e에 기술된 방법과 유사하게, 4-브로모-3-(2-메톡시-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르를 사용하여, 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.27(EtOAc/헵탄 3:1); Rt=3.40(구배 I).
f) 4- 브로모 -3-(2- 메톡시 - 에톡시 )-벤조산 메틸 에스테르
200mL의 아세톤 중 59.38mmol의 건조 K2CO3, 메틸 4-브로모-3-히드록시벤조에이트[106291-80-9] 및 2.12mmol의 TBAI의 현탁액에 46.66mmol의 2-브로모에틸 메틸 에테르를 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반했다. 추가적 2-브로모에틸 메틸 에테르(46.66mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반했다. 또다른 분량의 2-브로모에틸 메틸 에테르(46.66mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반했다. 또다른 분량(46.66mmol)의 2-브로모에틸 메틸 에테르를 첨가한 후, 반응 혼합물을 75℃에서 20시간 동안 교반하고, RT로 냉각시키고, 여과하고, 여과 케이크를 아세톤으로 세정했다. 여과물을 감압 하에 농축시켜, 담황색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.28(EtOAc/헵탄 1:3); Rt=4.45(구배 I).
실시예 376:
(3S,4S)-4-[4-((R)-2- 에톡시 - 프로폭시메틸 )-2- 메톡시메틸 - 페닐 ]-3-[4-(3- 메톡시 -프로필)-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진 -6- 일메톡시 ]-피페리딘-4-올
개괄적 방법 A에 따라, (3S,4S)-4-[4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-2-메톡시메틸-페닐]-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 오렌지색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. Rf=0.25(CH2Cl2/MeOH/농축 NH3 200:20:1); Rt=3.92(구배 I).
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
a) (3S,4S)-4-[4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-2-메톡시메틸-페닐]-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
실시예 361(a, b, c)에 기술된 방법에 따르고, 4-[4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-2-메톡시메틸-페닐]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 출발하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.78(CH2Cl2/MeOH/농축 NH3 200:20:1); Rt=5.70(구배 I).
b) 4-[4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-2-메톡시메틸-페닐]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
아르곤 하에 탈기된 DME 50mL 중 8.37mmol의 2-[4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-2-메톡시 메틸-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란, 9.21mmol의 4-트리플루오로메탄-술포닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르[138647-49-1] 및 25.11mmol의 LiCl의 용액에 20mL의 2N NaHCO3 용액을 첨가한 후, 0.42mmol의 Pd(PPh3)4를 첨가했다. 반응물을 80℃에서 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 RT에서 냉각시키고, TBME로 희석시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 세정하였다. 수성층을 TBME로 3회 재추출하고, 배합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)로 정제하여, 연한 갈색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.25(EtOAc/헵탄 1:2); Rt=5.51(구배 I).
c) 2-[4-((R)-2- 에톡시 - 프로폭시메틸 )-2- 메톡시 메틸 - 페닐 ]-4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란
아르곤 하에 탈기된 DMSO 50mL 중 9.99mmol의 1-브로모-4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-2-메톡시메틸-벤젠, 14.98mmol의 비스(피나콜라토)디붕소 및 29.96mmol의 칼륨 아세테이트의 용액에 0.30mmol의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로 팔라듐(II)을 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하고, 18시간 동안 교반한 다음, RT로 냉각시켰다. 혼합물이 H2O 및 TBME 사이에서 분획되었고, 수성상을 TBME(5×)로 재추출했다. 배합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)로 정제하여, 담녹색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.36(EtOAc/헵탄 1:2); Rt=5.51(구배 I).
d) 1- 브로모 -4-((R)-2- 에톡시 - 프로폭시메틸 )-2- 메톡시메틸 -벤젠
실시예 373c에 기술된 방법에 따라, 1-브로모-4-클로로메틸-2-메톡시메틸-벤젠을 사용하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. Rf=0.38(EtOAc/헵탄 1:2); Rt=5.07(구배 I).
e) 1- 브로모 -4- 클로로메틸 -2- 메톡시메틸 -벤젠
실시예 374d에 기술된 방법과 유사하게, (4-브로모-3-메톡시메틸-페닐)-메탄올을 사용하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. Rf=0.73(EtOAc/헵탄 1:1); Rt=4.87(구배 I).
f) (4- 브로모 -3- 메톡시메틸 - 페닐 )-메탄올
실시예 374e에 기술된 방법과 유사하게, 4-브로모-3-메톡시메틸-벤조산 메틸 에스테르를 사용하여, 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.15(EtOAc/헵탄 1:3); Rt=3.41(구배 I).
g) 4- 브로모 -3- 메톡시메틸 -벤조산 메틸 에스테르
20mL의 메탄올 중 23.31mmol의 나트륨 메톡사이드의 용액에 0℃에서 10mL의 건조 DMF 중 18.65mmol의 4-브로모-3-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르[142031-67-2]의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안, 및 이후 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 염수로 희석하고, TBME(4×)로 추출했다. 배합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)로 정제하여, 담황색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.28(EtOAc/헵탄 1:3); Rt=4.45(구배 I).
실시예 377:
(3S,4S)-4-[2- 에톡시메틸 -4-((R)-2- 에톡시 - 프로폭시메틸 )- 페닐 ]-3-[4-(3- 메톡시 -프로필)-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진 -6- 일메톡시 ]-피페리딘-4-올
개괄적 방법 A에 따라, (3S,4S)-4-[2-에톡시메틸-4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-페닐]-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 담황색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.13(CH2Cl2/MeOH/농축 NH3 200:10:1); Rt=4.11(구배 I).
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
a) (3S,4S)-4-[2-에톡시메틸-4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-페닐]-4-히드록시-3-[4-(3- 메톡시 -프로필)-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진 -6- 일메톡시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
실시예 361(a, b, c, d)에 기술된 방법에 따르고, 2-에톡시메틸-4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-페닐-보론산으로부터 출발하여, 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.29(EtOAc/헵탄 1:1); Rt=5.92(구배 I).
b) 2- 에톡시메틸 -4-((R)-2- 에톡시 - 프로폭시메틸 )- 페닐 - 보론산
실시예 361e에 기술된 방법에 따라, 1-브로모-2-에톡시메틸-4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-벤젠을 사용하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. Rt=3.69(구배 I).
c) 1- 브로모 -2- 에톡시메틸 -4-((R)-2- 에톡시 - 프로폭시메틸 )-벤젠
예를 들어, 376(d, e, f, g)에 기술된 방법과 유사하게 수행하고, 단계 g에서 4-브로모-3-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르[142031-67-2] 및 나트륨 에톡사이드로 출발하여, 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.42(EtOAc/헵탄 1:2); Rt=5.44(구배 I).
실시예 378:
(3S,4S)-4-[4-((R)-2- 에톡시 - 프로폭시메틸 )-2-(2- 메톡시 -에틸)- 페닐 ]-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진 -6- 일메톡시 ]-피페리딘-4-올
30mL의 메탄올 및 5mL의 테트라히드로푸란 중 5.70mmol의 (3S,4S)-4-[4-((R)-2-에톡시-프로폭시메틸)-2-(2-메톡시-에틸)-페닐]-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페리딘-4-올의 용액에 28.48mmol의 나트륨 디히드로겐 포스페이트를 첨가한 후, 85.43mmol의 나트륨 아말감(10% Na)을 분할하여 8시간에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, H2O로 희석하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)를 통해 잔류물로부터 표제 화합물을 수득하여, 담황색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.25(CH2Cl2/MeOH/농축 NH3 200:20:1); Rt=3.99(구배 I).
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
a) (3S,4S)-4-[4-((R)-2- 에톡시 - 프로폭시메틸 )-2-(2- 메톡시 -에틸)- 페닐 ]-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진 -6- 일메톡시 ]-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페리딘-4-올
예를 들어, 373c에 기술된 방법과 유사하게, (3S,4S)-4-[4-클로로메틸-2-(2-메톡시-에틸)-페닐]-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페리딘-4-올을 사용하여, 담황색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.23(EtOAc/헵탄 1:1); Rt=5.76(구배 I).
b) (3S,4S)-4-[4- 클로로메틸 -2-(2- 메톡시 -에틸)- 페닐 ]-3-[4-(3- 메톡시 -프로필)-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진 -6- 일메톡시 ]-1-(톨루엔-4- 술포닐 )-피페리딘-4-올
예를 들어, 374d에 기술된 방법과 유사하게, (3S,4S)-4-[4-히드록시메틸-2-(2-메톡시-에틸)-페닐]-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페리딘-4-올을 사용하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. Rf=0.53(EtOAc/헵탄 2:1); Rt=5.51(구배 I).
c) (3S,4S)-4-[4-히드록시메틸-2-(2-메톡시-에틸)-페닐]-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페리딘-4-올
80mL의 THF 중 10.5mmol의 4-[(3S,4S)-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페리딘-4-일]-3-(2-메톡시-에틸)-벤조산의 용액에 31.49mmol의 보란-THF 착체(THF 중 1M)를 첨가했다. 반응 혼합물을 45℃에서 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. RT로 냉각된 후, 40mL의 MeOH를 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. Rf=0.19(EtOAc/헵탄 4:1); Rt=4.73(구배 I).
d) 4-[(3S,4S)-4-히드록시-3-[4-(3- 메톡시 -프로필)-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진 -6- 일메톡시 ]-1-(톨루엔-4- 술포닐 )-피페리딘-4-일]-3-(2- 메톡시 -에틸)-벤조산
40mL의 EtOH, 10mL의 THF 및 50mL의 4N NaOH 수용액 중 10.25mmol의 4-[(3S,4S)-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페리딘-4-일]-3-(2-메톡시-에틸)-벤조니트릴의 용액을 80℃에서 48시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 4N HCl 수용액을 첨가하여 그의 pH를 pH 1로 만들었다. 수용액을 EtOAc(3×)로 추출하고, 배합한 유기 추출물을 물 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 갈색 발포체로서의 조 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.05(EtOAc/헵탄 2:1); Rt=4.71(구배 I).
e) 4-[(3S,4S)-4-히드록시-3-[4-(3- 메톡시 -프로필)-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진 -6- 일메톡시 ]-1-(톨루엔-4- 술포닐 )-피페리딘-4-일]-3-(2- 메톡시 -에틸)- 벤조니트릴
30mL의 DMA 중 10.57mmol의 (3S,4S)-4-[4-클로로-2-(2-메톡시-에틸)-페닐]-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페리딘-4-올의 용액에 RT에서 13.75mmol의 Zn(CN)2, 3.17mmol의 Pd2(dba)3 및 6.34mmol의 dppf를 첨가했다. 반응 혼합물을 140℃에서 48시간 동안 교반한 후, 약 60℃로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)로 정제하여, 연한 갈색 오일로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.29(EtOAc/헵탄 1:1); Rt=5.26(구배 I).
f) (3S,4S)-4-[4- 클로로 -2-(2- 메톡시 -에틸)- 페닐 ]-3-[4-(3- 메톡시 -프로필)-3,4-디 히 드로-2H- 벤조[1,4]옥사진 -6- 일메톡시 ]-1-(톨루엔-4- 술포닐 )-피페리딘-4-올
120mL의 EtOAc 및 120mL의 2M Na2CO3 수용액 중 12.43mmol의 (3S,4S)-4-[4-클로로-2-(2-메톡시-에틸)-페닐]-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-4-올의 용액에 13.06mmol의 4-톨루엔술포닐 클로라이드를 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 상들을 분리시고, 수성상을 EtOAc(2×)로 추출하였다. 배합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)로 정제하여, 담황색 발포체로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.36(EtOAc/헵탄 1:1); Rt=5.70(구배 I).
g) (3S,4S)-4-[4- 클로로 -2-(2- 메톡시 -에틸)- 페닐 ]-3-[4-(3- 메톡시 -프로필)-3,4-디 히 드로-2H- 벤조[1,4]옥사진 -6- 일메톡시 ]-피페리딘-4-올
개괄적 방법 A에 따라, (3S,4S)-4-[4-클로로-2-(2-메톡시-에틸)-페닐]-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. Rf=0.16(CH2Cl2/MeOH/농축 NH3 200:20:1); Rt=3.93(구배 I).
h) (3S,4S)-4-[4-클로로-2-(2-메톡시-에틸)-페닐]-4-히드록시-3-[4-(3-메톡시-프로필)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메톡시]-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
실시예 361(a, b, c, d)에 기술된 방법에 따르고, 4-클로로-2-(2-메톡시-에틸)-페닐-보론산으로부터 출발하여, 무색 수지로서의 표제 화합물을 수득했다. Rf=0.18(EtOAc/헵탄 1:1); Rt=5.76(구배 I).
i) 4- 클로로 -2-(2- 메톡시 -에틸)- 페닐 - 보론산
실시예 361e에 기술된 방법에 따라, 1-브로모-4-클로로-2-(2-메톡시-에틸)-벤젠을 사용하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. Rf=0.31(EtOAc/헵탄 1:1); Rt=3.63(구배 I).
k) 1- 브로모 -4- 클로로 -2-(2- 메톡시 -에틸)-벤젠
86mL의 DMF 중 57.24mmol의 2-(2-브로모-5-클로로-페닐)-에탄올[947614-94-0]의 용액에 0℃에서 60.1mmol의 NaH(오일 중 55% 분산액)를 분할 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 60.1mmol의 디메틸 술페이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, TBME로 희석시키고, 1N NaHCO3 수용액으로 켄칭시켰다. 수성층을 TBME로 재추출했다. 배합한 유기 추출물을 물(2×) 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2 60F)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. Rf=0.65(EtOAc/헵탄 1:3); Rt=5.19(구배 I).

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 바람직하게는 그의 제약상 허용되는 염.
    [화학식 I]
    Figure pct00003

    상기 식에서, R2는,
    C1-6-알카노일옥시-C1-6-알킬,
    C2-6-알케닐,
    C2-6-알케닐옥시,
    C2-6-알케닐옥시-C1-6-알킬,
    C1-6-알콕시,
    C1-6-알콕시-C1-6-알콕시,
    C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시,
    C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
    C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
    C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
    C1-6-알콕시-C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬,
    C1-6-알콕시-C1-6-알킬술파닐,
    C1-6-알콕시-C1-6-알킬술파닐-C1-6-알킬,
    C1-6-알콕시카르보닐,
    C1-6-알콕시카르보닐옥시-C1-6-알킬,
    C1-6-알킬,
    C1-6-알킬술파닐,
    C1-6-알킬술파닐-C1-6-알콕시,
    C1-6-알킬술파닐-C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
    C1-6-알킬술파닐-C1-6-알킬,
    C1-6-알킬술포닐-C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
    C1-6-알킬술포닐-C1-6-알킬,
    C2-8-알키닐,
    임의로 N-모노- 또는 N,N-디-C1-6-알킬화된 아미노-C1-6-알콕시,
    임의로 N-모노- 또는 N,N-디-C1-6-알킬화된 아미노-카르보닐-C1-6-알킬,
    아릴-피롤리디닐-C0-6-알콕시,
    헤테로시클릴-피롤리디닐-C0-6-알콕시,
    아릴-C0-6-알콕시-C1-6-알콕시,
    아릴-C0-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
    카르복시-C1-6-알킬,
    시아노,
    시아노-C1-6-알킬,
    C3-8-시클로알킬-C0-6-알콕시-C1-6-알콕시,
    C3-8-시클로알킬-C0-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
    C3-8-시클로알킬-C0-6-알콕시-C1-6-알킬,
    C3-8-시클로알킬-C0-6-알킬아미노-C1-6-알킬,
    헤테로시클릴-카르보닐-C1-6-알킬,
    헤테로시클릴-술파닐-C1-6-알콕시-C1-6-알킬 및
    헤테로시클릴-C2-6-알콕시-C1-6-알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환되고 상기 치환기 이외에 또한 최대 2개의 할로겐에 의해 치환될 수 있는 페닐이며, 상기 라디칼 중 1개는 페닐 고리로부터의 분자의 나머지에 대한 결합에 대하여 파라-위치에 위치하고, R2의 페닐 라디칼 상의 치환기의 최대 총 수는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가,
    C1-6-알콕시,
    C1-6-알콕시-C1-6-알콕시,
    C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시,
    C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
    C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
    C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
    C1-6-알콕시-C1-6-알킬술파닐,
    C1-6-알콕시-C1-6-알킬술파닐-C1-6-알킬,
    C1-6-알킬,
    C1-6-알킬술파닐-C1-6-알콕시,
    C1-6-알킬술파닐-C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
    아릴-피롤리디닐-C0-6-알콕시,
    C3-8-시클로알킬-C0-6-알콕시-C1-6-알킬,
    헤테로시클릴-C2-6-알콕시-C1-6-알킬 및
    헤테로시클릴-피롤리디닐-C0-6-알콕시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 페닐이며, 상기 라디칼 중 1개는 페닐 고리로부터의 분자의 나머지에 대한 결합에 대하여 파라-위치에 위치하는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가,
    C1-6-알콕시,
    C1-6-알콕시-C1-6-알콕시,
    C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시,
    C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
    C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
    C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
    C1-6-알킬,
    C3-8-시클로알킬-C0-6-알콕시-C1-6-알킬,
    헤테로시클릴-C2-6-알콕시-C1-6-알킬 및
    헤테로시클릴-피롤리디닐-C0-6-알콕시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 라디칼에 의해 치환된 페닐이며, 상기 라디칼 중 1개는 페닐 고리로부터의 분자의 나머지에 대한 결합에 대하여 파라-위치에 위치하는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가,
    C1 -6-알콕시,
    C1-6-알콕시-C1-6-알콕시,
    C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시,
    C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
    C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
    C1-6-알콕시-C1-6-알킬,
    C1-6-알킬,
    C3 -8-시클로알킬-C0 -6-알콕시-C1-6-알킬,
    헤테로시클릴-C2 -6-알콕시-C1-6-알킬 및
    헤테로시클릴-피롤리디닐-C0 -6-알콕시
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 라디칼에 의해 치환된 페닐이며, 상기 치환은 페닐 고리로부터의 분자의 나머지에 대한 결합에 대하여 파라-치환인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 페닐 고리 상의 제2 치환기가, 존재하는 경우, 페닐 고리로부터의 분자의 나머지에 대한 결합에 대하여 오르토 위치에 위치하는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물.
  7. 고혈압, 심부전증, 녹내장, 심근경색증, 신부전증, 재협착 또는 뇌졸중을 예방하거나, 진행을 지연시키거나 또는 치료하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량으로 고혈압, 심부전증, 녹내장, 심근경색증, 신부전증, 재협착 또는 뇌졸중 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 고혈압, 심부전증, 녹내장, 심근경색증, 신부전증, 재협착 또는 뇌졸중을 예방하거나, 진행을 지연시키거나 또는 치료하기 위한 방법.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 통상의 부형제를 포함하는 제약 생성물.
  10. a) 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
    b) 심혈관 효과를 갖는 활성 성분으로서의 적어도 1종의 제약 형태
    로 이루어지는 개별 성분들을 포함하는 생성물 또는 키트 형태의 제약 조합물.
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