TWI681961B

TWI681961B - （６Ｓ,９ａＳ）-Ｎ-苄基-６-［（４-羥基苯基）甲基］-４,７-二氧-８-（｛６-［３-（哌-１-基）四氫吖唉-１-基］吡啶-２-基｝甲基）-２-（丙-２-烯-１-基）-八氫-１Ｈ-吡并［２,１-ｃ］［１,２,４］三-１-甲醯胺化合物

Info

Publication number: TWI681961B
Application number: TW103144928A
Authority: TW
Inventors: 井上諭; 山本祐二; 磯健太郎
Original assignee: 日商衛材R&D企管股份有限公司; 日商棱鏡製藥股份有限公司
Priority date: 2013-12-25
Filing date: 2014-12-22
Publication date: 2020-01-11
Also published as: PH12016501079A1; EP3088401B1; JP6085040B2; WO2015098853A1; HRP20190908T1; CN105873932A; PT3088401T; RU2016122867A3; ES2728353T3; AR098908A1; IL245961A0; UA116923C2; RU2669805C2; KR20160094980A; TR201908392T4; ME03391B; CA2932435C; US20150175615A1; MX365376B; CY1122521T1

Abstract

一種由化學式(1)代表之化合物或其藥學上可接受之鹽具有Wnt途徑調節活性：

其中R¹係一個C_1-6烷基基團；R²和R³彼此相同或不同，並各自是一氫原子或C_1-6烷基基團；X²、X³和X⁴彼此相同或不同，並各自是一氫原子或鹵素原子；並且X⁵係一氫原子或-P(=O)(OH)₂。

Description

(6S,9aS)-N-苄基-6-[(4-羥基苯基)甲基]-4,7-二氧-8-({6-[3-(哌-1-基)四氫吖唉-1-基]吡啶-2-基}甲基)-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡并[2,1-c][1,2,4]三-1-甲醯胺化合物

本發明涉及一種(6S,9aS)-N-苄基-6-[(4-羥基苯基)甲基]-4,7-二氧-8-({6-[3-(哌

-1-基)四氫吖唉-1-基]吡啶-2-基}甲基)-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺化合物。

Wnt信號通路係保守的，不管生物種類的差異，並且已知為涉及活生物體之發育、分化和維持的一重要通路。然而，近年來，據報導該通路之組成性激活涉及纖維化和癌症之惡性轉化發育。眾所周知，特別在結腸直腸癌、黑色素瘤、子宮內膜癌、肝癌和前列腺癌中，該Wnt信號通路可以被腺瘤性結腸息肉病(APC)之可壓制突變或β-連環蛋白或類似物之激活突變組成性地激活。眾所周知，在胰腺癌、血液癌、肝癌和類似病症中，該Wnt信號通路可以在用一已知的抗腫瘤劑處理之後被激活。

在非專利文獻1和2中，說明了優異抗腫瘤活性可藉由抑制該Wnt信號通路來實現。在非專利文獻12、13和14中，說明了對纖維化之優異作用可藉由抑制該Wnt信號通路來實現。因此，該Wnt信號通路在作為用於治療腫瘤或治療纖維化之新靶標上備受關注。

在非專利文獻3、4、5、6、7、8、9、10和11中，揭露了能夠抑制該Wnt信號通路之化合物或抗體，並且報導該等化合物或抗體可作用於端錨聚合酶、Traf2-和Nck-相互作用激酶(TNIK)、豪豬蛋白(Porcupine)、捲曲受體(Frizzled Receptor)和類似物。

此外，已知各種具有八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

骨架之化合物係該Wnt信號通路之調製劑，並且指出了該等化合物和疾病例如癌症和纖維化之間之關係(專利文獻1至3)。

引用清單

專利文獻

[專利文獻1]WO 2009/051397

[專利文獻2]US 2010/0286094

[專利文獻3]WO 2009/148192

非專利文獻

[非專利文獻1]尼克巴克爾(Nick Barker)等人，“挖掘Wnt通路用於癌症療法(Mining the Wnt pathway for cancer therapeutics)”，自然評論藥物發現(Nature reviews Drug discovery) 2006年12月；5(12)：997-1014。

[非專利文獻2]卡塔尹H.埃馬米(Katayoon H. Emami)等人，“β-連環蛋白/CREB-結合蛋白轉錄的小分子抑制劑(A small molecule inhibitor of beta-catenin/CREB-binding protein transcription)”，美國國家科學院院刊(Proc. Natl. Acad. Sci. USA.)，2004, 101(34)，第12682-12687頁。

[非專利文獻3]陳寶智(Baozhi Chen)等人，“組織再生和癌症中Wnt依賴性信號傳導的小分子介導的破壞(Small molecule-mediated disruption of Wnt-dependent signaling in tissue regeneration and cancer)”，自然化學生物學(Nat Chem Biol.)，2009, 5(2)，第100-107頁。

[非專利文獻4]斯民A.黃(Shih-Min A. Huang)等人，“端錨聚合酶抑制穩定化軸蛋白並對抗Wnt信號傳導(Tankyrase inhibition stabilizes axin and antagonizes Wnt signalling)”，自然(Nature)，2009, 461，第614-620頁。

[非專利文獻5]拉裡賴蒂奧(Lari Lehtio)等人，“端錨聚合酶作為藥物靶標(Tankyrases as drug targets)”，FEBS雜誌，2013, 280, 3576-3593。

[非專利文獻6]三木信田志下(Miki Shitashige)等人，“Traf2-和Nck-相互作用激酶對於Wnt信號傳導和結腸直腸癌生長係必要的(Traf2- and Nck-Interacting Kinase Is Essential for Wnt Signaling and Colorectal Cancer Growth)”，癌症研究(Cancer Res.)，2010, 70(12), 5024-5033。

[非專利文獻7]奧斯丁格尼(Austin Gurney)等人，“藉由靶向捲曲受體的Wnt通路抑制導致人類腫瘤減少的生長和降低的致瘤性(Wnt pathway inhibition via the targeting of Frizzled receptors results in decreased growth and tumorigenicity of human tumors)”，美國國家科學院院刊(Proc. Natl. Acad. Sci. USA.)，2012, 109(29), 11717-11722。

[非專利文獻8]江小莫(Xiaomo Jiang)等人，“在胰管腺癌中RNF43的鈍化突變賦予了Wnt依賴性(Inactivating mutations of RNF43 confer Wnt dependency in pancreatic ductal adenocarcinoma)”，美國國家科學院院刊(Proc. Natl. Acad. Sci. USA.)，2013, 110(31), 12649-12654。

[非專利文獻9]喬瓦爾(Jo Waaler)等人，“經典Wnt信號傳導的新的合成對抗劑抑制結腸直腸癌細胞生長(Novel Synthetic Antagonists of Canonical Wnt Signaling Inhibit Colorectal Cancer Cell Growth)”，癌症研究(Cancer Res)，2011, 71(1), 197-205。

[非專利文獻10]H姚(H Yao)等人，“AV-65，一種新的Wnt/β-連環蛋白信號抑制劑，在小鼠模型中成功壓制多發性骨髓瘤的逐步發展(AV-65, a novel Wnt/β-catenin signal inhibitor, successfully suppresses progression of multiple myeloma in a mouse model)”，血液癌症雜誌(Blood Cancer Journal)，2011, 1, e43。

[非專利文獻11]德羅波提斯A(De Robertis A)等人，“惡性膠質瘤細胞中Wnt信號傳導的小分子抑制劑的鑒定和表徵(Identification and characterization of a small-molecule inhibitor of Wnt signaling in glioblastoma cells)，”分子癌症療法(Mol Cancer Ther.)，2013, 12(7), 1180-1189。

[非專利文獻12]安娜P.拉姆(Anna P. Lam)等人，“β-連環蛋白信號傳導：纖維化和潛在的治療靶標的新的介體”，風濕病學近期評述(Curr Opin Rheumatol.) 2011年11月；23(6)：562-567。

[非專利文獻13]郝沙(Sha Hao)等人，“β-連環蛋白/CBP信號傳導的靶向抑制改善腎間質纖維化(Targeted Inhibition of β-Catenin/CBP Signaling Ameliorates Renal Interstitial Fibrosis)”，美國腎臟病學會臨床雜誌(J. Am. Soc. Nephrol.) 22：1642-1653, 2011。

[非專利文獻14]威廉R.亨德森，Jr.(William R. Henderson, Jr.)等人，“Wnt/β-連環蛋白/CREB結合蛋白(CBP)信號傳導的抑制逆轉肺纖維化(Inhibition of Wnt/β-catenin/CREB binding protein(CBP) signaling reverses pulmonary fibrosis)”，美國國家科學院院刊(Proc. Natl. Acad. Sci. USA.)，2010, 107(32), 14309-14314。

本申請案之發明要解決的問題係提供一種具有Wnt通路調製活性之化合物。

作為詳盡研究以解決上述問題之結果，諸位發明人已完成本發明。即，本發明涉及以下[1]至[21]：

[1]一種由化學式(1)代表之化合物或其藥學上可接受之鹽：

其中R¹係一個C_1-6烷基基團；R²和R³彼此相同或不同，並各自是一氫原子或C_1-6烷基基團；X²、X³和X⁴彼此相同或不同，並各自是一氫原子或鹵素原子；並且X⁵係一個氫原子或-P(=O)(OH)₂。

[2]根據[1]所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R¹係一甲基基團、乙基基團或異丙基基團。

[3]根據[1]所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R²和R³彼此相同或不同並各自是一氫原子或甲基基團。

[4]根據[1]所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中X²係一氫原子或氟原子。

[5]根據[1]所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中X³係一氫原子或氟原子。

[6]根據[1]所述的化合物或其藥學上可接受之鹽，其中X⁴係一氫原子或氟原子。

[7]一種選自以下各項之化合物或其藥學上可接受之鹽：(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-乙基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羥基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-乙基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羥基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羥基苯基)甲基)-8-((6-(3-(4-甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3S)-3,4-二甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((2S)-2,4-二甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-乙基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羥基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-8-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-6-((4-羥基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1- 基)-8-((6-(3-(4-(丙烷-2-基)哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羥基苯基)甲基)-8-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羥基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-8-((6-(3-(4-(丙烷-2-基)哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羥基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-8-((6-(3-(4-(丙烷-2-基)哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羥基苯基)甲基)-8-((6-(3-(4-乙基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羥基苯基)甲基)-8-((6-(3-(4-甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((2S)-2,4-二甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羥基苯基)甲基)-8-((6-(3-((3S)-3,4-二甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羥基苯基)甲基)-8-((6-(3-((2S)-2,4-二甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3S)-4-乙基-3-甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-3-((3R)-4-乙基-3-甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基-6-((4-羥基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3S)-4-乙基-3-甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3R)-4-乙基-3-甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羥基苯基)甲基)-8-((6-(3-((3S)-4-乙基-3-甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羥基苯基)甲基)-8-((6-(3-((3R)-4-乙基-3-甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羥基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、4-(((6S,9aS)-1-(苄基胺基甲醯基)-8-((6-(3-(4-乙基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-6-基)甲基)-3-氟苯基磷酸二氫鹽、以及， 4-(((6S,9aS)-1-(苄基胺基甲醯基)-8-((6-(3-(4-乙基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-6-基)甲基)苯基磷酸二氫鹽。

[8]一種選自以下各項之化合物或其藥學上可接受之鹽：(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-乙基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-乙基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3S)-3,4-二甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((2S)-2,4-二甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-8-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羥基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙 -2-烯-1-基)-8-((6-(3-(4-(丙烷-2-基)哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((2S)-2,4-二甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

并[2,1-c][1,2,4]三

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3S)-4-乙基-3-甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-3-((3R)-4-乙基-3-甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺、4-(((6S,9aS)-1-(苄基胺基甲醯基)-8-((6-(3-(4-乙基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-6-基)甲基)-3-氟苯基磷酸二氫鹽、以及4-(((6S,9aS)-1-(苄基胺基甲醯基)-8-((6-(3-(4-乙基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-6-基)甲基)苯基磷酸二氫鹽。

[9](6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-乙基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺或其藥學上可接受之鹽：

[10](6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-乙基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺或其藥學上可接受之鹽：

[11](6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羥基苯基)甲基)-8-((6-(3-(4-甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺或其藥學上可接受之鹽：

[12](6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3S)-3,4-二甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺或其藥學上可接受之鹽：

[13](6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺或其藥學上可接受之鹽：

[14](6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((2S)-2,4-二甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺或其藥學上可接受之鹽：

[15]4-(((6S,9aS)-1-(苄基胺基甲醯基)-8-((6-(3-(4-乙基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫 -1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-6-基)甲基)-3-氟苯基磷酸二氫鹽或其藥學上可接受之鹽：

[16]4-(((6S,9aS)-1-(苄基胺基甲醯基)-8-((6-(3-(4-乙基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-6-基)甲基)苯基磷酸二氫鹽或其藥學上可接受之鹽：

[17]一種藥物組合物，包含根據[1]至[16]中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽。

[18]一種用於癌症或纖維化之治療劑或預防劑，包括根據[1]至[16]中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽。

[19]一種用於治療或預防癌症或纖維化之方法，包括將根據[1]至[16]中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽給予患者。

[20]根據[1]至[16]中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽用於治療或預防癌症或纖維化。

[21]根據[1]至[16]中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽在製造用於癌症或纖維化的一治療劑或預防劑中之用途。

根據本發明之化合物具有Wnt通路調製活性並因此具有用作針對癌症、纖維化和類似病症之治療劑之可能。

圖1顯示測試實例6之結果。

圖2顯示測試實例7之結果。

圖3顯示測試實例7之結果。

下文將詳細地說明本發明之內容。在該說明中，術語“根據本發明之化合物”意指由化學式(1)代表之化合物或其藥學上可接受之鹽。由化學式(1)代表之化合物有時被稱作“化合物(1)”。

在根據本發明之化合物中，其立體化學特點被清楚定義的化學式(1)之部分具有如在該化學式中所示的結構，並且為上述部分的其他部分的並且其立體化學特點未被清楚定義的化學式(1)之部分可包含一種立體異構物，並且該立體異構物可以是一個類型之立體異構物或立體異構物之混合物。該化合物可包括其晶體多態性。該晶體多態性不限於具體晶型，並且可以是單一晶型或晶型之混合物。本發明之化合物包括一非晶態形式，並且還包括一酸酐以及溶劑化物，如水合物。

下文將解釋在本說明中所述之術語、符號等等之含義，以詳細地描述本發明。

如此處使用的，術語“鹵素原子”係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

如此處使用的，術語“C_1-6烷基基團”係指具有1到6個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團，並且該基團的具體實例包括甲基基團、乙基基團、1-丙基基團、2-丙基基團、2-甲基-1-丙基基團、2-甲基-2-丙基基團、1-丁基基團、2-丁基基團、1-戊基基團、2-戊基基團、3-戊基基團、1-己基基團、2-己基基團以及3-己基基團。

在化學式(1)所代表之化合物中，R¹係一個C_1-6烷基基團。R¹較佳的是甲基基團、乙基基團或異丙基基團，並且R¹更較佳的是乙基基團。

在化學式(1)所代表之化合物中，R²和R³彼此相同或不同並各自是一氫原子或C_1-6烷基基團。較佳的是，R²和R³彼此相同或不同並各自是一氫原子或甲基基團。更較佳的是，R²和R³兩者都是氫原子。

在化學式(1)所代表之化合物中，X²係一氫原子或鹵素原子，較佳的是氫原子。

在化學式(1)所代表之化合物中，X³係一氫原子或鹵素原子，較佳的是氫原子或氟原子。

在化學式(1)所代表之化合物中，X⁴係一氫原子或鹵素原子，較佳的是氫原子或氟原子。

在化學式(1)所代表之化合物中，X⁵係一氫原子或-P(=O)(OH)₂，較佳的是氫原子。

如在本說明中使用的，術語“藥學上可接受之鹽”不受特別限制，只要該藥學上可接受之鹽係以化學式(1)所代表之化合物形成之鹽並且在藥學上可接受即可，並且該藥學上可接受之鹽實例包括無機酸鹽、有機酸鹽、無機鹼鹽、有機鹼鹽以及酸性或鹼性胺基酸鹽。

較佳的無機酸鹽之實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽，並且較佳的有機酸鹽的實例包括：羧酸鹽如乙酸鹽、琥珀酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲酸鹽和扁桃酸鹽；以及磺酸鹽如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽以及苯磺酸鹽。

無機鹼鹽的較佳的實例包括：鹼金屬鹽，例如鈉鹽以及鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽以及鎂鹽；鋁鹽；以及銨鹽。有機鹼鹽的較佳的實例包括：二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、葡甲胺鹽和N,N'-二苄基乙二胺鹽。

酸性胺基酸鹽之較佳的實例包括天冬胺酸鹽和穀胺酸鹽。鹼性胺基酸鹽的較佳的實例包括精胺酸鹽、賴胺酸鹽和鳥胺酸鹽。

化學式(1)所代表之化合物，例如下面提到的實例1至6、8、12、13、15至19和22中所述之化合物，尤其是實例1至6中所述之化合物，從參數例如溶解度、代謝穩定性和膜滲透性的觀點看，可被用作可口服施用之藥劑。

化學式(1)所代表之化合物可藉由如下所提到的方法產生。用於產生化學式(1)所代表之化合物之方法不限於那個方法，並且可藉由由熟習該項技術者基於常識修飾上述方法產生。

[產生方法1]用於產生化合物(1A)之方法

其中R¹、R²、R³、X²、X³和X⁴係如上定義的；X¹係一鹵素原子；並且PG¹係酚羥基基團的一保護基團。

下面提到了用於產生化合物(1A)之方法，該化合物係由化學式(1)所代表的化合物中之一者，其中X⁵係一氫原子。

化合物(2)可藉由實例中的產生實例或產生方法2中所述之方法或類似方法產生。

對於化合物(3)，可不經任何修飾地使用可商購之化合物。可替代地，化合物(3)可以從可商購的化合物藉由已知方法產生。可替代地，化合物(3)可藉由實例中的產生實例或產生方法3中所述之方法或類似方法產生。

化合物(4)可藉由實例中的產生實例或產生方法4中所述之方法或類似方法產生。

[步驟1]

該步驟係這樣一步驟，使化合物(2)與由化合物(3)所代表的一種胺或其鹽反應，同時在一鹼的存在下用微波照射該等化合物以產生化合物(1A)。有待於在該反應中使用的溶劑不受特別限制，只要該溶劑可在一定程度上溶解起始材料並且不抑制該反應。作為溶劑，可以使用一醯胺型溶劑，例如N,N-二甲基甲醯胺和N-甲基吡咯啶酮；亞碸型溶劑，例如二甲基亞碸；或該等溶劑中的任意兩種或更多種之混合溶劑。作為有待於在該反應中使用之鹼，可以使用一有機鹼例如N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(也稱作“DBU”)和吡啶，或還可以使用化合物(3)本身。可以按相對於化合物(2)之1當量或更多，較佳的是1.5至5當量之量使用化合物(3)。可以按相對於化合物(2)之1當量或更多，較佳的是1.5至5當量之量使用該鹼。該反應溫度從50℃至回流溫度變化，並且該反應時間從1至72小時變化。

該化合物(1A)可藉由如下面描述為替代步驟(1)的一方法從化合物(2)產生。

替代步驟(1)：該步驟係這樣一步驟：在一溶劑中加熱化合物(2)和化合物(3)以產生化合物(1A)。有待於在該反應中使用的溶劑不受特別限制，只要該溶劑可在一定程度上溶解起始材料並且不抑制該反應。例如，可使用吡啶型溶劑例如吡啶或上述溶劑與水之混合溶劑。為了實現良好產率之目的，可以按1至2當量的量添加一鹼，例如碳酸鉀和碳酸銫。可以按相對於化合物(2)之1當量或更多，較佳的是1.5至5當量之量使用化合物(3)。該反應溫度從50℃至回流溫度變化，並且該反應時間從10分鐘至72小時變化。

[步驟2]

該步驟係這樣一步驟，在酸性條件下使化合物(4)反應以將一乙縮醛部分轉化為醛，並且然後進行環化反應以產生化合物(5)。當對於在本步驟之酸性條件下進行去保護反應將一保護基團用作酚羥基基團(例如三級丁基基團)之保護基團PG¹時，上述環化反應以及保護基團PG¹之去除發生，導致產生化合物(1A)。作為有待於在該反應中使用的酸，可以使用甲酸、對甲苯磺酸或類似物。有待於在該反應中使用之溶劑不受特別限制，只要該溶劑可在一定程度上溶解起始材料並且不抑制該反應。例如，可以使用醚型溶劑例如四氫呋喃、三級丁基甲醚和1,4-二

；非質子極性溶劑例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、環丁碸、N-甲基吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮和六甲基磷醯胺；腈型溶劑例如乙腈和丙腈；含鹵素溶劑例如二氯甲烷和氯仿；芳香烴型溶劑例如苯和甲苯；以及水。可替代地，還可以使用一酸本身或上述溶劑中的任意兩種或更多種之混合溶劑。可以按相對於化合物(4)之量之從催化量至溶劑量變化的一個量，較佳的是3當量至溶劑量之量使用該酸。該反應溫度從室溫至回流溫度變化，並且該反應時間從10分鐘至168小時變化。

[步驟3]

該步驟係這樣一步驟，去除化合物(5)中酚羥基基團之保護基團PG¹以產生化合物(1A)。該反應的條件依賴於待使用的酚羥基基團的保護基團PG¹之類型變化。例如當待去除的是一苄醚型保護基團例如苄基基團時，該反應在酸性條件下進行以產生化合物(1A)。作為待使用的酸，可以使用一有機酸例如三氟乙酸和甲磺酸；一無機酸例如硫酸；以及一路易士酸例如三氟化硼二乙基醚合物。為了獲得更好的結果的目的，可將一添加劑例如苯甲硫醚和五甲基苯添加到該反應中。有待於在該反應中使用之溶劑不受特別限制，只要該溶劑可在一定程度上溶解起始材料並且不抑制該反應。較佳的是，可以使用醚型溶劑例如二乙醚和四氫呋喃以及含鹵素溶劑例如二氯甲烷。可替代地，可以使用一酸本身或上述溶劑中的任意兩種或更多種之混合溶劑。作為添加劑，可以使用苯甲硫醚、乙硫醇、dl-甲硫胺酸、五甲基苯等等。可以按相對於化合物(5)的量之1當量至溶劑量之量使用該酸。可以按相對於化合物(5)量的1至5當量之量使用該添加劑。該反應溫度從0℃至回流溫度變化，並且該反應時間從10分鐘至72小時變化。

[產生方法2]用於產生化合物(2)之方法

其中X¹、X²、X³、X⁴和PG¹係如以上定義中所定義的；並且PG²係胺基基團的保護基團。

對於化合物(6)和化合物(7)中之每種，可不經任何修飾地使用可商購之化合物，或該化合物可以從可商購之化合物藉由已知方法產生。可替代地，該化合物可藉由實例中的產生實例裡所述之方法或類似方法產生。

對於化合物(9)，可不經任何修飾地使用可商購之化合物，或該化合物可以從可商購之化合物藉由已知方法(例如美國化學學會雜誌(J.Am.Chem.Soc.)2010,132,863-872中所述之方法)或類似方法產生。可替代地，該化合物可藉由實例中的產生實例裡所述的方法或類似方法產生。

對於化合物(12)，可不經任何修飾地使用可商購之化合物，或該化合物可以從可商購之化合物藉由已知的方法(例如國際公開號2009/148192中所述之方法)或類似方法產生。

[步驟4]

該步驟係這樣一步驟，使化合物(7)與化合物(6)或其鹽反應，以進行還原胺化，從而產生化合物(8)。為了加速該反應的目的，可以添加一酸例如乙酸和鹽酸。有待於在該反應中使用的溶劑不受特別限制，只要該溶劑可在一定程度上溶解起始材料並且不抑制該反應。例如，可以使用醚型溶劑例如1,4-二

和四氫呋喃；醇型溶劑例如甲醇和乙醇；含鹵素溶劑例如二氯甲烷和氯仿；醯胺型溶劑例如N,N-二甲基甲醯胺和N-甲基吡咯啶酮；亞碸型溶劑，例如二甲基亞碸；或包括上述溶劑中的任意兩種或更多種之混合溶劑。作為還原劑，可以使用氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉和2-甲吡啶-硼烷錯合物。代替還原劑，可以使用藉由催化氫化(使用步驟6中所述的替代步驟(2)中所述的催化劑)進行的還原反應。可以按相對於化合物(6)的量之1至2當量之量使用該化合物(7)。待使用的還原劑之量依賴於該還原劑的類型而變化，並且可以按相對於化合物(6)的量的0.25至5當量的量使用該還原劑。當添加一種酸時，可以按相對於化合物(6)的量的從催化量至溶劑量變化的量添加該酸。該反應溫度從0℃至回流溫度變化，並且該反應時間從5分鐘至24小時變化。

[步驟5]

該步驟係這樣一步驟，在一縮合劑的存在下，使化合物(9)或其鹽與化合物(8)或其鹽反應，以產生化合物(10)。有待於在該反應中使用的溶劑不受特別限制，只要該溶劑可在一定程度上溶解起始材料並且不抑制該反應。例如，可以使用含鹵素溶劑，例如二氯甲烷和氯仿；醚型溶劑，例如四氫呋喃和1,4-二

；醯胺型溶劑，例如N,N-二甲基甲醯胺和N-甲基吡咯啶酮；亞碸型溶劑，例如二甲基亞碸；腈型溶劑例如乙腈和丙腈；酯型溶劑，例如乙酸乙酯；或包括上述溶劑中的任意兩種或更多種之混合溶劑。作為縮合劑，可以使用HATU(O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、HBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯)、DMT-MM(4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三

-2-基)-4-甲基氯化

啉鎓n-水合物)、Bop(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)六氟磷酸鏻)、WSC(1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)、DCC(N,N-二環己基碳二亞胺)。為了加速該反應的目的，可以添加催化量的4-二甲基胺基吡啶或1-羥基苯并三唑。可以按1至5當量的量添加一種鹼例如三乙胺並且該量依賴於待使用的縮合劑的類型而變化。可以按相對於化合物(9)的量的1至3當量，較佳的是1至1.5當量的量使用化合物(8)。可以按相對於化合物(9)的量的1至3當量，較佳的是1至1.5當量的量使用該縮合劑。該反應溫度從0℃至回流溫度變化，並且該反應時間從10分鐘至48小時變化。

[步驟6]

該步驟係這樣一步驟，去除化合物(10)中胺基基團之保護基團以產生化合物(11)。去保護的條件依賴於待使用的胺基基團的保護基團之類型變化。例如，當將9-茀甲氧羰基(Fmoc)基團或類似基團用作胺基基團的保護基團時，化合物(11)可藉由在鹼性條件下進行該反應產生。有待於在該反應中使用的溶劑不受特別限制，只要該溶劑可在一定程度上溶解起始材料並且不抑制該反應，並且可以使用含鹵素溶劑，例如二氯甲烷和氯仿；醚型溶劑，例如四氫呋喃和1,4-二

；醯胺型溶劑，例如N,N-二甲基甲醯胺和N-甲基吡咯啶酮；亞碸型溶劑，例如二甲基亞碸；腈型溶劑例如乙腈和丙腈；醇型溶劑，如甲醇和乙醇；酯型溶劑，例如乙酸乙酯；水；或包括上述溶劑中的任意兩種或更多種之混合溶劑。一種鹼本身也可以被用作溶劑，只要該鹼可在一定程度上溶解起始材料並且不抑制該反應。作為該鹼，可以使用一有機鹼例如哌啶、

啉、二甲基胺、二乙胺、二環己胺、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二異丙基乙胺、三乙胺和DBU；或一種無機鹼例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫。可以按相對於化合物(10)的量之從催化量至溶劑量變化之量，較佳的是1當量至溶劑量的量使用該鹼。該反應溫度從0℃至回流溫度變化，並且該反應時間從5分鐘至96小時變化。

化合物(11)還可以藉由下面提到的替代步驟(2)中所述之方法產生，即藉由在化合物(10)中進行胺基基團的保護基團之去保護反應，其中一個苄氧基羰基(Cbz或Z)基團、一個9-茀甲氧羰基(Fmoc)基團或類似基團被用作該胺基基團的保護基團。

替代步驟(2)：該步驟係這樣一步驟：藉由催化氫化反應產生化合物(11)。有待於在該反應中使用的溶劑不受特別限制，只要該溶劑可在一定程度上溶解該起始材料並且不抑制該反應。例如，可以使用醇型溶劑，如甲醇和乙醇；醚型溶劑，例如四氫呋喃；醯胺型溶劑，例如N,N-二甲基甲醯胺和N-甲基吡咯啶酮；腈型溶劑例如乙腈和丙腈；酯型溶劑，例如乙酸乙酯；乙酸；水；或包括上述溶劑中的任意兩種或更多種之混合溶劑。作為有待於在該步驟中使用的催化劑，可以使用鈀碳或氫氧化鈀-碳。可以按相對於化合物(10)的量的催化量或更多的量使用該催化劑。該反應溫度從室溫至回流溫度變化，並且該反應時間從10分鐘至48小時變化。

[步驟7]

該步驟係這樣一步驟，在一縮合劑存在下，使化合物(12)或其鹽與化合物(11)或其鹽反應，以產生化合物(13)。該化合物(13)能以如在步驟5中之相似方式產生。

[步驟8]

該步驟係這樣一步驟，在酸性條件下使化合物(13)反應以將一乙縮醛部分轉化為醛，並且然後進行環化反應以產生化合物(14)。該化合物(14)能以如在步驟2中之相似方式產生。去保護的條件依賴於該酚羥基基團的保護基團之類型變化。例如，當該酚羥基基團的保護基團PG¹係一去保護可在這一步驟中所採用的酸性條件下進行的保護基團(例如三級丁基基團)時，該去保護反應與這一步驟中之環化反應同時進行，從而產生化合物(2)。

[步驟9]

該步驟係這樣一步驟，去除化合物(14)中酚羥基基團之保護基團以產生化合物(2)。去保護的條件依賴於該酚羥基基團的保護基團之類型變化。例如，當一苄醚基團例如苄基基團被用作該酚羥基基團之保護基團時，藉由與步驟3中針對去保護相同的反應條件產生化合物(2)。

[產生方法3]用於產生化合物(3)之方法

其中R¹、R²和R³係如該定義中所定義的；LG係一離去基團；並且PG³係胺基基團的保護基團。]

對於化合物(15)、化合物(16)、化合物(17)、化合物(18)和化合物(19)中的每種，可不經任何修飾地使用可商購之化合物，或該化合物可以從可商購之化合物藉由已知方法產生。可替代地，該等化合物中的每種可藉由實例中的產生實例中所述之方法產生。

[步驟10]

該步驟係這樣一步驟，將化合物(15)中的一羥基基團轉化為一離去基團以產生化合物(16)。當該LG係一氯原子或溴原子時，該步驟係這樣一步驟，在三苯基膦的存在下使用四氯甲烷或四溴甲烷鹵化化合物(15)以產生化合物(16)。有待於在該反應中使用的溶劑不受特別限制，只要該溶劑可在一定程度上溶解起始材料並且不抑制該反應。例如，可以使用醚型溶劑，例如四氫呋喃；醯胺型溶劑，例如N,N-二甲基甲醯胺和N-甲基吡咯啶酮；含鹵素溶劑例如二氯甲烷和氯仿；或包括上述溶劑中的任意兩種或更多種之混合溶劑。也可將四氯甲烷或四溴甲烷用作該溶劑。可以按相對於化合物(15)之量從1至5當量變化之量使用三苯基膦。可以按相對於化合物(15)之量從1當量至溶劑量變化的量使用四氯甲烷或四溴甲烷。該反應溫度從0℃至回流溫度變化，該反應時間從5分鐘至48小時變化。

化合物(16)還可由化合物(15)藉由下麵提到的替代步驟(3)、(4)和(5)中任一者中所述之方法產生。

替代步驟(3)：在酸性條件下藉由反應化合物(15)可被轉化為化合物(16)。有待於在該反應中使用之溶劑不受特別限制，只要該溶劑可在一定程度上溶解該起始材料並且不抑制該反應。例如，可以使用醚型溶劑例如二乙醚、水、乙酸乙酯或包括上述溶劑中的任意兩種或更多種之混合溶劑。在該反應中，可以按相對於化合物(15)之量的從催化量至2當量變化之量添加相轉移催化劑，例如四丁基溴化銨。作為該酸，可以使用鹽酸、氫溴酸等等。為了實現良好產率之目的，還可以添加硫酸。該反應溫度從0℃至室溫變化，並且該反應時間從5分鐘至48小時變化。

替代步驟(4)：化合物(16)可藉由使化合物(15)與亞硫醯氯反應產生。有待於在該反應中使用之溶劑不受特別限制，只要該溶劑可在一定程度上溶解該起始材料並且不抑制該反應。例如，可以使用芳香烴型溶劑例如苯和甲苯；腈型溶劑例如乙腈；含鹵素溶劑例如氯仿和二氯甲烷；或包括上述溶劑中的任意兩種或更多種之混合溶劑，並且還可以將亞硫醯氯用作該溶劑。為了實現良好產率的目的，可以添加催化量的吡啶。可以按相對於化合物(15)之量從1當量至溶劑量變化之量使用亞硫醯氯。該反應溫度從0℃至回流溫度變化，並且該反應時間從5分鐘至48小時變化。

替代步驟(5)：化合物(16)可藉由使化合物(15)與鹵化磷反應產生。有待於在該反應中使用的溶劑不受特別限制，只要該溶劑可在一定程度上溶解起始材料並且不抑制該反應。例如，可以使用醚型溶劑，例如二乙醚；腈型溶劑例如乙腈；含鹵素溶劑例如二氯甲烷和氯仿；或包括上述溶劑中的任意兩種或更多種之混合溶劑。作為該鹵化磷，可以使用三氯氧化磷、三氯化磷、三溴化磷等等。可以按相對於化合物(15)的量之0.33至3當量之量使用該鹵化磷。該反應溫度從0℃至回流溫度變化，並且該反應時間從5分鐘至48小時變化。

當該LG係一磺酸酯例如甲磺醯基氧基基團、三氟甲磺醯基氧基基團或對甲苯磺醯基氧基基團時，該步驟係這樣一步驟，在鹼性條件下使化合物(15)與一磺醯氯或磺酸酐反應以產生化合物(16)。有待於在該反應中使用的溶劑不受特別限制，只要該溶劑可在一定程度上溶解起始材料並且不抑制該反應。例如，可以使用醚型溶劑例如1,4-二

和四氫呋喃；芳香烴型溶劑例如苯和甲苯；醯胺型溶劑例如N,N-二甲基甲醯胺和N-甲基吡咯啶酮；亞碸型溶劑，例如二甲基亞碸；含鹵素溶劑例如二氯甲烷；或包括上述溶劑中的任意兩種或更多種之混合溶劑。作為該鹼，可以使用三乙胺、N,N-二異丙基乙胺等等。作為該磺醯氯，可以使用甲磺醯氯、三氟甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯等等。作為該磺酸酐，可以使用甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐等等。可以按相對於化合物(15)的量之1至5當量之量使用該鹼。可以按相對於化合物(15)的量之1至3當量之量使用該磺醯氯或磺酸酐。該反應溫度從0℃至室溫變化，並且該反應時間從5分鐘至48小時變化。

[步驟11]

該步驟係這樣一步驟，在一鹼的存在下，使化合物(16)與化合物(17)或其鹽反應，以產生化合物(19)。有待於在該反應中使用的溶劑不受特別限制，只要該溶劑可在一定程度上溶解起始材料並且不抑制該反應。例如，可以使用醚型溶劑，例如四氫呋喃和二乙醚；芳香烴型溶劑，例如苯和甲苯；醯胺型溶劑，例如N,N-二甲基甲醯胺和N-甲基吡咯啶酮；醇型溶劑，例如甲醇和乙醇；含鹵素溶劑，例如上氯甲烷和氯仿；腈型溶劑例如乙腈和丙腈；亞碸型溶劑，例如二甲基亞碸；鹼性溶劑例如吡啶；酯型溶劑，例如乙酸乙酯；或包括上述溶劑中的任意兩種或更多種之混合溶劑。作為有待於在該反應中使用之鹼，可以使用三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、DBU、碳酸氫鈉、碳酸鉀等等，並且還可使用化合物(17)本身。可以按相對於化合物(16)的量的1至10當量，較佳的是1至2當量的量使用化合物(17)。可以按相對於化合物(16)的量之1當量至過量之量使用該鹼。該反應溫度從0℃至回流溫度變化，並且該反應時間從10分鐘至48小時變化。

[步驟12]

該步驟係這樣一步驟，氧化化合物(15)以產生化合物(18)。有待於在該反應中使用的溶劑不受特別限制，只要該溶劑可在一定程度上溶解起始材料並且不抑制該反應，並且可以使用含鹵素溶劑，例如二氯甲烷和氯仿；芳香烴型溶劑，例如苯和甲苯；醯胺型溶劑，例如N,N-二甲基甲醯胺和N-甲基吡咯啶酮；酯型溶劑，例如乙酸乙酯；腈型溶劑例如乙腈和丙腈；亞碸型溶劑，例如二甲基亞碸；丙酮；包括上述溶劑中的任意兩種或更多種之混合溶劑，或類似溶劑。作為有待於在該反應中使用的氧化劑，可以使用二氧化錳、氯鉻酸吡啶鎓、重鉻酸吡啶鎓、一種二甲基亞碸激活劑、四丙基四過釕酸銨、二氯三(三苯基膦)釕(II)、1,1,1-三(乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮(戴斯-馬丁(Dess-Martin))高碘烷)、1-羥基-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮-1-氧化物(IBX)等等。可以按相對於化合物(15)的量從催化量至過量變化的量使用該氧化劑。當該氧化係使用二甲基亞碸激活劑進行時，可以將一酸酐例如乙酸酐和三氟乙酸酐；一醯氯例如草醯氯和亞硫醯氯；氯，N-氯琥珀醯亞胺等等用作激活劑。可以按相對於激活劑的量之1至20當量之量使用二甲基亞碸。當以催化量使用四丙基四過釕酸銨或二氯三(三苯基膦)釕(II)時，可同時使用一氧化劑例如N-甲基

啉-N-氧化物或雙(三甲基矽基)過氧化物。該反應溫度依賴於待使用的氧化劑之類型而變化，並且從-78℃至回流溫度變化，並且該反應時間從10分鐘至 96小時變化。

[步驟13]

該步驟係這樣一步驟，使化合物(18)與化合物(17)或其鹽反應，以進行還原胺化，從而產生化合物(19)。該化合物(19)能以如在步驟4中之相似方式產生。

[步驟14]

該步驟係這樣一步驟，去除化合物(19)中胺基基團之保護基團以產生化合物(3)。去保護的條件依賴於該胺基基團的保護基團之類型變化。例如，當將苄基型基團例如苄基基團和二苯甲基基團、苄氧基羰基(Cbz或Z)基團或類似基團用作該胺基基團的保護基團時，去保護之條件係在催化氫化方法中採用的與步驟6中的替代步驟(2)中採用的相同的那些條件或通常用於去除苄基基團的那些條件，並且可採用該等條件產生化合物(3)。當將三級丁氧羰基(Boc)基團或類似基團用作該胺基基團之保護基團時，待採用的去保護之條件係使用鹽酸、三氟乙酸或類似物的酸性條件，使用一路易士酸例如氯化鋁和溴化鋅的條件，使用氟化四丁基銨或類似物的條件，使用矽基化合物例如三甲基矽基碘化物、三甲基矽基氯化物和四氯矽烷之條件等等。

[產生方法4]用於產生化合物(4)之方法

其中R¹、R²、R³、X²、X³、X⁴、PG¹和PG²係如在該定義中所定義的。

對於化合物(20)，可不經任何修飾地使用可商購之化合物。可替代地，該化合物可以從可商購之化合物藉由已知方法產生。該化合物還可採用實例中的產生實例中所述之方法，產生方法5或類似方法產生。

對於化合物(6)、化合物(9)和化合物(12)中每個，可不經任何修飾地使用可商購之化合物。可替代地，該等化合物可以分別從可商購之化合物藉由已知方法產生。

[步驟15]

該步驟係這樣一步驟，使化合物(20)與化合物(6)或其鹽反應，以進行還原胺化，從而產生化合物(21)。該化合物(21)能以如在步驟4中之相似方式產生。

[步驟16]

該步驟係這樣一步驟，在一縮合劑的存在下，使化合物、(21)或其鹽與化合物(9)或其鹽反應，以產生化合物(22)。該化合物(22)能以如在步驟5中之相似方式產生。

[步驟17]

該步驟係這樣一步驟，去除化合物(22)中胺基基團之保護基團以產生化合物(23)。該化合物(23)能以如在步驟6中之相似方式產生。

[步驟18]

該步驟係這樣一步驟，在一縮合劑存在下，使化合物(23)或其鹽與化合物(12)或其鹽反應，以產生化合物(4)。該化合物(4)能以如在步驟5中之相似方式產生。

[產生方法5]用於產生化合物(20)之方法

其中R¹、R²、R³、X¹和X²係如該定義中所定義的；並且PG⁴係醛的一保護基團。

對於化合物(3)，可不經任何修飾地使用可商購之化合物。可替代地，該化合物可以從可商購之化合物藉由已知方法產生。該化合物還可採用實例中的產生實例中所述之方法，產生方法3或類似方法產生。

對於化合物(17)、化合物(24)和化合物(29)中的每種，可不經任何修飾地使用可商購之化合物，或該化合物可以從可商購之化合物藉由已知的方法產生。該等化合物中的每種可藉由實例中的產生實例中所述的方法產生。

[步驟19]

該步驟係這樣一步驟，使化合物(24)與化合物(3)或其鹽反應以產生化合物(25)。該化合物(25)能以如在步驟1中之相似方式產生。

[步驟20]

該步驟係這樣一步驟，去除化合物(25)中醛基團之保護基團以產生化合物(20)。去保護之條件依賴於該醛基團的保護基團之類型變化。例如，當將一乙縮醛型保護基團用作該醛基團之保護基團時，可以通過用於去保護之條件產生化合物(20)，去保護之條件係通常用於去除乙縮醛的那些，例如在用於在酸性條件下使用甲酸、對甲苯磺酸或類似物進行反應的方法中採用的條件。

[步驟21]

該步驟係這樣一步驟，使化合物(24)與四氫吖唉-3-醇或其鹽反應以產生化合物(26)。該化合物(26)能以如在步驟1中之相似方式產生。

[步驟22]

該步驟係這樣一步驟，氧化化合物(26)以產生化合物(27)。該化合物(27)能以如在步驟12中之相似方式產生。

[步驟23]

該步驟係這樣一步驟，使化合物(27)與化合物(17)反應，以進行還原胺化，從而產生化合物(28)。該化合物(28)能以如在步驟4中之相似方式產生。

[步驟24]

該步驟係這樣一步驟，去除化合物(28)中醛基團之保護基團以產生化合物(20)。該化合物(20)能以如在步驟20中之相似方式產生。

[步驟25]

該步驟係這樣一步驟，使化合物(29)與化合物(3)或其鹽反應以產生化合物(30)。該化合物(30)能以如在步驟1中之相似方式產生。

[步驟26]

該步驟係這樣一步驟，氧化化合物(30)以產生化合物(20)。該化合物(20)能以如在步驟12中之相似方式產生。

[產生方法6]用於產生化合物(5)之方法

其中R¹、R²、R³、X¹、X²、X³、X⁴和PG¹係如在該定義中所定義的。

化合物(14)可以從可商購之化合物藉由已知方法產生，並且還可採用實例中的產生實例中所述之方法，產生方法2或類似方法產生。

[步驟27]

該步驟係這樣一步驟，使化合物(14)與化合物(3)或其鹽反應以產生化合物(5)。該化合物(5)能以如在步驟1中之相似方式產生。

[產生方法7]用於產生化合物(36)之方法

其中R¹、R²、R³、X¹、X²、X³和X⁴係如該定義中所定義的；RG⁵ 係氫原子或用於氫原子或酚羥基基團的一保護基團；PG⁶係胺基基團的保護基團；並且R⁴係一氫原子或C_1-5烷基基團，其中R¹係-CH₂R⁴。

化合物(31)可以從可商購之化合物藉由已知方法產生，並且還可採用實例中的產生實例中所述之方法，產生方法2或類似方法產生。

對於化合物(32)，可不經任何修飾地使用可商購之化合物。可替代地，該化合物可以從可商購之化合物藉由已知方法產生。可替代地，該化合物還可採用實例中的產生實例中所述之方法，產生方法3或類似方法產生。

對於化合物(35)，可不經任何修飾地使用可商購之化合物。可替代地，可以從可商購之化合物藉由已知方法產生。

[步驟28]

該步驟係這樣一步驟，使化合物(31)與化合物(32)或其鹽反應以產生化合物(33)。該化合物(33)能以如在步驟1中之相似方式產生。

[步驟29]

該步驟係這樣一步驟，去除化合物(33)中胺基基團之保護基團PG⁶以產生化合物(34)。去保護的條件依賴於該胺基基團的保護基團之類型變化。例如，當將三級丁氧羰基基團或類似基團用作胺基基團的保護基團時，藉由與步驟14中針對去保護類似的條件可以產生化合物(34)。

[步驟30]

該步驟係這樣一步驟，使化合物(34)或其鹽與化合物(35)反應，以進行還原胺化，從而產生化合物(36)。該化合物(36)能以如在步驟4中之相似方式產生。

[產生方法8]用於產生化合物(1B)之方法

其中R¹、R²、R³、X²、X³和X⁴係如該定義中所定義的。

下面提到了用於產生化合物(1B)之方法，該化合物係由化學式(1)所代表的一化合物，其中X⁵係-P(=O)(OH)₂。

[步驟31]

該步驟係這樣一步驟，使化合物(1A)中的酚羥基基團與一磷酸酯酯化劑例如三氯氧化磷反應，然後用一水性氫氧化鈉溶液或類似溶液對所得的產物進行後處理，並且然後中和經處理的產物，從而產生化合物(1B)。該反應溫度較佳的是0℃或更低，並且該反應時間較佳的是10分鐘至3小時。磷酸酯酯化劑的量較佳的是相對於化合物(1A)的量的1至5當量。

在各方法或各步驟完成之後，可以根據常規方法從反應混合物中收集各步驟中的所希望之化合物。

用於產生化合物(1)之典型方法如上所述。在化合物(1)的生產中使用的每種起始材料化合物以及試劑可以具有鹽或溶劑化物如水合物之形式，並且可依賴於起始材料、使用的溶劑等的類型而變化，並且不受特別限制，只要它們不抑制該反應即可。使用的溶劑也依賴於起始材料、試劑等的類型而變化，並且不受特別限制，只要它們不抑制該反應且可在一定程度上溶解該等起始材料。當以游離形式產生化合物(1)時，該游離形式可以被轉化為其中化合物(1)可以藉由常規方法形成的鹽或溶劑化物。

當以鹽或溶劑化物形式產生化合物(1)時，該鹽或溶劑化物可藉由常規方法被轉化為化合物(1)之游離形式。

化合物(1)或其中間體的各種異構物(例如幾何異構物、光學異構物、旋轉異構物、立體異構物以及互變異構物)可藉由一常見的分離方法，例如結晶方法、非鏡像異構物鹽方法、酶拆分方法、各種類型之層析法(例如薄層層析法、柱層析法以及氣相層析法)來純化和分離。

如果需要，可將化合物(1)或其藥學上可接受之鹽與一藥學上可接受之添加劑混合以製備一藥物組合物。該藥物組合物的劑型之實例包括口服製劑(例如片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑、糖漿劑)、可注射製劑(例如用於靜脈內給藥、肌內給藥、皮下給藥、腹膜內給藥)，以及外用製劑(例如經皮製劑(藥膏、皮膚黏合貼劑等)、滴眼液、滴鼻劑、栓劑)。

一固體製劑(如片劑、膠囊劑、顆粒劑以及粉劑)通常可以包含0.001至99.5質量%，較佳的是0.001至90質量%的化合物(1)或其藥學上可接受之鹽。

當生產一用於口服給藥之固體製劑時，可以將一賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑等等按需要添加到化合物(1)或其藥學上可接受之鹽中以藉由常規方法生產片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑或類似物。如果必要，可以使該等片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑等等經受塗膜。

賦形劑的實例包括乳糖、玉米澱粉以及結晶纖維素，黏合劑之實例包括羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，並且崩解劑之實例包括羧甲基纖維素鈣和交聯羧甲纖維素鈉。

潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂和硬脂酸鈣，並且著色劑的實例包括三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵以及氧化鈦。

塗膜劑的實例包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素以及甲基纖維素。

上述添加劑之實例不限於上述的該等物質。

當生產可注射製劑(例如用於靜脈內給藥、肌內給藥、皮下給藥以及腹膜內給藥)時，該可注射製劑可以藉由常規方法藉由按需要向化合物(1)或其藥學上可接受之鹽中加人pH調節劑、緩衝劑、懸浮劑、助溶劑、抗氧化劑、防腐劑(抗腐敗劑)、張度劑等來生產。可將該可注射製劑凍乾以製備一凍乾製劑，在使用前該凍乾製劑可立即溶解。該可注射製劑可以藉由靜脈內、皮下、肌內或類似方法給予。

pH調節劑和緩衝劑之實例包括一有機酸或一無機酸和/或其鹽，氫氧化鈉和葡甲胺，並且懸浮劑之實例包括甲基纖維素、聚山梨醇酯80以及羧甲基纖維素鈉。增溶劑之實例包括聚山梨醇酯80和聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯，抗氧化劑之實例包括抗壞血酸和α-生育酚，防腐劑之實例包括對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸乙酯，並且張度劑之實例包括葡萄糖、氯化鈉以及甘露醇。該等組分不限於上述物質。

該可注射溶液通常可包含0.000001至99.5質量%、較佳的是0.000001至90質量%的量之化合物(1)或其藥學上可接受之鹽。

當生產一外用製劑時，該製劑可藉由常規方式藉由將一鹼原材料添加到化合物(1)或其藥學上可接受之鹽中，並且如果必要，進一步向所得混合物中添加上述的乳化劑、防腐劑、pH調節劑、著色劑等等，從而產生一經皮製劑(例如藥膏、皮膚黏合貼劑)、滴眼液、滴鼻劑、栓劑等等。

作為待使用的鹼原材料，已被常規地使用於藥物、類藥品、化妝品等等中的各種原材料。鹼原材料的實例包括一原材料，例如動物/植物油、礦物油、酯油、蠟、高級醇以及淨化水。

該外用製劑通常可包含0.000001至99.5質量%、較佳的是0.000001 至90質量%的量的化合物(1)或其藥學上可接受之鹽。

根據本發明之藥物之劑量通常依賴於身體條件、年齡、性別、體重等而變化，並且可以是足以產生所希望作用之量。例如，在成年人的情況下，以一天或每隔幾天一次或以一天2至6個分次劑量每天給予約0.1至5000mg(較佳的是0.5至1000mg)。

根據本發明之化合物包括化合物(1)之同位素標記形式。該同位素標記形式與化合物(1)基本上相同，除了至少一個原子被具有與自然界中通常所發現的不同的原子質量或不同的原子質量數之原子取代。可以被摻入化合物(1)中的同位素之實例包括氫之同位素、碳之同位素、氮之同位素、氧之同位素、磷之同位素、氟之同位素、碘之同位素、或氯之同位素，例如²H、³H、¹¹C、¹⁴C、¹⁸F、³⁵S、¹²³I和¹²⁵I。

包含上述同位素和/或另一種同位素之化合物(1)或其藥學上可接受的衍生物(如鹽)包括在根據本發明化合物之範圍內。根據本發明之同位素標記之化合物，例如其中摻入了如³H和¹⁴C的放射性同位素之化合物，有用於藥物或底物組織分佈測定。同位素³H和¹⁴C因為其製備和檢測容易而被認為有用。同位素¹¹C和¹⁸F被認為有用於PET(正電子發射斷層掃描)，同位素¹²⁵I被認為有用於SPECT(單光子發射電腦化斷層掃描)，並且所有該等同位素都有用於腦成像。由較重同位素(如²H)進行的取代提供了某些治療優點，如歸因於較高的新陳代謝穩定性而使得體內半衰期增加、必要劑量降低等，並且因此被認為在某些情況下有用。化合物(1)之同位素標記形式時常可以藉由進行在下面提到的實例中所揭露之程序，使用易於施用的同位素標記之試劑代替非同位素標記之試劑而製備。

化合物(1)可以作為用於捕獲具有生理活性的低分子量化合物的靶蛋白之化學探針來使用。即是說，可藉由日本質譜學報(J.Mass Spectrum.Soc.Jpn.)，第51卷，第5期，2003，第492-498頁或國際公開號2007/139149等中所揭露的技術，藉由將標記基團、連接物等引入與開發該化合物的活性所必需的結構部分不同的化合物(1)之部分中而將化合物(1)轉化成親和力層析法探針、光親和力層析法探針等。

用在化學探針中的標記基團、連接物等的實例包括下文組(1)至(5)中所提到的基團：(1)蛋白質標記基團，如光親和標記基團(如苯甲醯基、二苯甲酮基、疊氮基、羰基疊氮基、二氮丙啶基、烯酮基、重氮基以及硝基)以及化學親和基團(如酮基，其中一α-碳原子被取代為鹵素原子、胺基甲醯基、酯基、烷硫基，米克爾受體(Michael acceptor)，例如α,β-不飽和酮基和α,β-不飽和酮酯基、以及環氧乙烷基)；(2)可切割的連接物，如-S-S-、-O-Si-O-、單糖基團(如葡萄糖基、半乳糖基團)或二糖基團(如乳糖基團)以及能夠藉由酶反應切割之寡肽連接物；(3)採捕(fishing)標籤基團，如生物素和3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮雜-4-硼雜-s-二環戊二烯并苯(indacen)-3-基)丙醯基；(4)放射性標記基團如¹²⁵I、³²P、³H以及¹⁴C；螢光標記基團如螢光素、若丹明(rhodamine)、丹磺醯基、繖形酮、7-硝基呋咱基、3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮雜-4-硼雜-s-二環戊二烯并苯-3-基)丙醯基；化學發光基團如蟲螢光素(luciferine)以及流明諾；能夠檢測重金屬離子如鑭系金屬離子以及鐳離子之標記物；(5)能夠結合到固相載體如玻璃珠、玻璃床、微量滴定板、瓊脂糖珠、瓊脂糖床、聚苯乙烯珠、聚苯乙烯床、尼龍珠以及尼龍床上的基團；以及其他。

藉由上述公開及類似物中所述之方法藉由將選自由上述項(1)至(5)組成的組的標記基團或類似基團引入到化合物(1)中而製備之探針，可被用作識別標記蛋白之化學探針，該標記蛋白有用於檢索新藥物發現靶點或類似物。

實例

根據本發明之化合物可藉由產生實例以及如下面提到的實例中所述之方法產生。然而，該等實例僅僅用於說明的目的，並且根據本發明之化合物在任何情況下都不限於以下提到的具體實例。

在生產實例和實例中，除非另外提及，用於藉由使用矽膠柱層析進行純化的矽膠係YMC凝膠矽(YMC GEL SILICA)(YMC有限公司，目錄代碼：SL06I52W)，用於藉由使用NH矽膠柱層析進行純化的矽膠係NH矽膠(富士矽化學品有限公司(Fuji Silysia Chemical LTD.)，目錄代碼：DM2035)，用於藉由使用ODS矽膠柱層析進行純化的矽膠係山善凝膠ODS-SM(YAMAZEN GEL ODS-SM)(山善公司(YAMAZEN)，目錄代碼：W113，W116等)，用於藉由使用矽膠薄層層析進行純化的TLC板係TLC矽膠60F₂₅₄(默克公司(Merck KGaA)，目錄代碼：1.05715.0001)，並且用於藉由使用NH矽膠薄層層析進行純化的TLC板係NH矽膠TLC板(富士矽化學品有限公司(Fuji Silysia Chemical LTD.)，目錄代碼：T050908)。

此處使用之縮寫如下：NMP：N-甲基吡咯啶酮

THF：四氫呋喃

HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯

HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯

TFA：三氟乙酸

DMF：N,N-二甲基甲醯胺

DBU：1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯

[實例1]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-乙基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

在室溫下，向產生實例1-1-6中所述之(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羥基苯基)甲基)-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺(397mg，0.689mmol)和NMP(10mL)之混合溶液中添加產生實例1-3-2中所述的1-(四氫吖唉-3-基)-4-乙基哌

和苄基苯的混合物(1.16g)。將所得混合物在140℃用微波輻射12小時。將該反應混合物冷卻至室溫，然後向其中添加水，然後將所得的溶液用乙酸乙酯進行萃取，並且將有機層用飽和鹽水洗滌。將該有機層用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，並且將所得的殘餘物藉由矽膠柱層析純化(甲醇)，並且然後進一步藉由NH矽膠柱層析(乙酸乙酯：甲醇=20：1)純化，從而產生該標題化合物(402mg，產率：80%)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.00(3H,t,J=6.8Hz),2.10-2.65(10H,m),3.10-3.21(2H,m),3.41-3.74(8H,m),3.84-3.89(1H,m),3.95-4.05(2H,m),4.17-4.23(2H,m),4.51(1H,dd,J=6.8Hz,15.6Hz),4.95(1H,d,J=13.6Hz),5.20-5.30(3H,m),5.50-5.60(1H,m),5.70-5.80(1H,m),5.82-5.87(1H,m),6.24(1H,d,J=8.0Hz),6.41(1H,dd,J=2.0Hz,11.2Hz),6.47(1H,dd,J=8.8Hz,8.8Hz),6.69(1H,d,J=7.2Hz),6.80-6.86(1H,m),7.20-7.31(3H,m),7.35-7.46(3H,m)。

ESI-MS(m/z)：726.57[M+H]⁺。

[產生實例1-1-1]

(2,2-二乙氧基乙基)((6-氟吡啶-2-基)甲基)胺

在室溫下，向2,2-二乙氧基乙-1-胺之可商購產品(926μL，6.39mmol)、THF(10.0mL)和乙酸(1.00mL)之混合溶液中添加6-氟吡啶-2-甲醛之可商購產品(800mg，6.39mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌25分鐘。隨後，在室溫下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(2.71g，12.8mmol)添加到所得的產物中，並且然後攪拌1小時10分鐘。向該反應混合物中添加碳酸氫鈉和水以終止該反應。將所得的溶液用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，並且將所得的殘餘物藉由NH矽膠柱層析(庚烷：乙酸乙酯=1：1)純化，並且然後進一步藉由矽膠柱層析(乙酸乙酯：甲醇=20：1)純化，從而產生該標題化合物(1.14g，產率：74%)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.22(6H,t,J=7.2Hz),2.76(2H,d,J=5.5Hz),3.50-3.61(2H,m),3.65-3.76(2H,m),3.89(2H,s),4.64(1H,t,J=5.5Hz),6.80(1H,dd,J=2.8Hz,8.2Hz),7.22(1H,dd,J=2.4Hz,7.3Hz),7.74(1H,q,J=7.9Hz)。

[產生實例1-1-2]

9H-茀-9-基甲基N-((1S)-2-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-1-(2,2-二乙氧基乙基)((6-氟吡啶-2-基)甲基)胺基甲醯基)乙基)胺基甲酸酯

在室溫下，向產生實例1-1-1中所述之(2,2-二乙氧基乙基)((6-氟吡啶-2-基)甲基)胺(3.50g，14.4mmol)和二氯甲烷(25mL)之混合溶液中添加產生實例1-2-7中所述之(2S)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-2-(((9H-茀-9-基甲氧基)羰基)胺基)丙酸(7.76g，15.1mmol)、N-甲基

啉(2.06mL，18.7mmol)和HATU(6.04g，15.8mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌13小時。將碳酸氫鈉和水添加到該反應混合物中，並且將所得的溶液用二氯甲烷進行萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，從而產生該標題化合物的一粗產物(14.4g)。將該產物不經進一步純化用於隨後的反應中。

ESI-MS(m/z)：758.50[M+Na]⁺。

[產生實例1-1-3]

(2S)-2-胺基-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺

在室溫下，向產生實例1-1-2中所述的9H-茀-9-基甲基N-((1S)-2-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-1-((2,2-二乙氧基乙基)((6-氟吡啶-2-基)甲基)胺基甲醯基)乙基)胺基甲酸酯(14.4g)和THF(30mL)之混合溶液中添加二乙胺(5.27mL，50.4mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物在減壓下濃縮，將甲醇、水和庚烷添加到該殘餘物中，並且將所得混合物進行分配。將水層用庚烷洗滌，並且然後在減壓下濃縮。將水添加到該殘餘物中，並且將所得的溶液用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，並且將所得的殘餘物藉由NH矽膠柱層析(庚烷：乙酸乙酯=1：1，並且然後是乙酸乙酯)純化，從而產生該標題化合物(6.87g，產率：93%)。

ESI-MS(m/z)：514.32[M+H]⁺。

[產生實例1-1-4]

(2S)-2-(2-(((苄基胺基甲醯基)胺基)(丙-2-烯-1-基)胺基)乙醯胺基)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺

在室溫下，向產生實例1-1-3中所述之(2S)-2-胺基-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺(4.87g，9.48mmol)和二氯甲烷(100mL)之混合溶液中添加一種已知的物質(WO 2009148192)2-(((苄基胺基甲醯基)胺基)(丙-2-烯-1-基)胺基)乙酸(2.62g，9.95mmol)、三乙胺(2.64mL，19.0mmol)和HBTU(3.96g，10.4mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物在減壓下濃縮，並且將所得的殘餘物藉由NH矽膠柱層析(乙酸乙酯並且然後是乙酸乙酯：甲醇=30：1)純化，從而產生該標題化合物(7.28g，產率：定量的)。

ESI-MS(m/z)：759.43[M+H]⁺。

[產生實例1-1-5]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((4-(苄氧基)-2-氟苯基)甲基)-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

在室溫下，將產生實例1-1-4中所述之(2S)-2-(2-(((苄基胺基甲醯基)胺基)(丙-2-烯-1-基)胺基)乙醯胺基)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺(7.28g，9.48mmol)和甲酸(50mL)的混合溶液攪拌15小時15分鐘。將該反應混合物在減壓下濃縮，將一氨水溶液添加到該殘餘物中，並且將所得的溶液用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，並且將所得的殘餘物藉由NH矽膠柱層析(庚烷：乙酸乙酯=1：1)純化，從而產生該標題化合物(5.04g，產率：80%)。

ESI-MS(m/z)：667.39[M+H]⁺。

[產生實例1-1-6]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羥基苯基)甲基)-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

在室溫下，向產生實例1-1-5中所述之(6S,9aS)-N-苄基-6-((4-(苄氧基)-2-氟苯基)甲基)-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺(5.04g，7.56mmol)和TFA(20mL)之混合溶液中添加苯甲硫醚(3.55mL，30.2mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌13小時50分鐘。將該反應混合物在減壓下濃縮，將碳酸氫鈉和水添加到該殘餘物中，並且將所得的溶液用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，並且將所得的殘餘物藉由NH矽膠柱層析(乙酸乙酯：甲醇=20：1)純化，從而產生該標題化合物(4.34g，產率：定量的)。

ESI-MS(m/z)：577.31[M+H]⁺。

[產生實例1-2-1]

甲基(2S)-2-(((9H-茀-9-基甲氧基)羰基)胺基)-3-羥基丙酸酯

在室溫下，向L-絲胺酸甲酯鹽酸鹽之可商購產品(10.0g，64.3mmol)、1,4-二

(15mL)和水(90mL)之混合溶液中添加碳酸氫鈉(10.8g，129mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。隨後，在室溫下，將2,5-二氧吡咯啶-1-基9H-茀-9-基甲基碳酸鹽(21.7g，64.3mmol)於1,4-二

(60mL)中的溶液添加到所得的溶液中，並且將所得混合物在室溫下攪拌14小時。將水添加到該反應混合物中，將所得的溶液用乙酸乙酯萃取三次，並將合併的有機層用水和飽和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，將二乙醚和庚烷添加到所得的殘餘物中，並將沈澱物藉由過濾進行收集，從而產生該標題化合物(22.3g，產率：定量的)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：2.00-2.15(1H,m),3.81(3H,s),3.89-4.07(2H,m),4.20-4.28(1H,m),4.39-4.53(3H,m),5.63-5.74(1H,m),7.29-7.37(2H,m),7.38-7.46(2H,m),7.55-7.65(2H,m),7.74-7.82(2H,m)。

[產生實例1-2-2]

甲基(2S)-2-(((9H-茀-9-基甲氧基)羰基)胺基)-3-(((4-甲基苯)磺醯基)氧基)丙酸酯

在0℃下，向產生實例1-2-1中所述的甲基(2S)-2-(((9H-茀-9-基甲氧基)羰基)胺基)-3-羥基丙酸酯(5.00g，14.6mmol)和吡啶(25mL)之混合溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(18.0mg，0.146mmol)和對甲苯磺醯氯(5.58g，29.3mmol)，並且將所得混合物在0℃攪拌7小時。將水添加到該反應混合物中，並且將所得的溶液用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用1N鹽酸洗滌三次，然後用飽和水性碳酸氫鈉溶液、並且然後用飽和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，然後將乙酸乙酯、二乙醚和庚烷添加到所得的殘餘物中，並且然後將沈澱物藉由過濾進行收集，從而產生該標題化合物(6.20g，產率：85%)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：2.37(3H,s),3.74(3H,s),4.16-4.23(1H,m),4.23-4.31(1H,m),4.32-4.40(2H,m),4.41-4.48(1H,m),4.54-4.62(1H,m),5.63-5.66(1H,m),7.26-7.37(4H,m),7.38-7.45(2H,m),7.56-7.64(2H,m),7.72-7.81(4H,m)。

[產生實例1-2-3]

甲基(2R)-2-(((9H-茀-9-基甲氧基)羰基)胺基)-3-碘丙酸酯

在室溫下，向產生實例1-2-2中所述的甲基(2S)-2-(((9H-茀-9-基甲氧基)羰基)胺基)-3-(((4-甲基苯)磺醯基)氧基)丙酸酯(6.20g，12.5mmol)和丙酮(50mL)之混合溶液中添加碘化鈉(9.38g，62.6mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌90小時50分鐘。將該反應混合物過濾，並且將濾液在減壓下濃縮。將水添加到該殘餘物中，並且將所得的溶液用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用水洗滌，然後用飽和水性硫代硫酸鈉溶液、並且然後用飽和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，然後將二乙醚和庚烷添加到所得的殘餘物中，並將沈澱物藉由過濾進行收集，從而產生該標題化合物(3.82g，產率：68%)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：3.55-3.66(2H,m),3.84(3H,s),4.20-4.30(1H,m),4.35-4.48(2H,m),4.56-4.62(1H,m),5.63-5.72(1H,m),7.30-7.37(2H,m),7.38-7.45(2H,m),7.62(2H,d,J=7.2Hz),7.78(2H,d,J=7.5Hz)。

[產生實例1-2-4]

4-(苄氧基)-1-溴-2-氟苯

在室溫下，向4-溴-3-氟苯酚之可商購產品(15.0g，78.5mmol)和DMF(30mL)之混合溶液中添加碳酸鉀(21.7g，157mmol)和苄基溴(10.2mL，86.4mmol)，並且將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘並且然後在70℃攪拌40分鐘。將該反應混合物冷卻至室溫，然後將水添加到該反應混合物中，並且將所得的溶液用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用水並且然後用飽和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，並且將所得的殘餘物藉由矽膠柱層析(庚烷：乙酸乙酯=5：1)純化，從而產生該標題化合物(22.7g，產率：定量)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：5.04(2H,s),6.65-6.72(1H,m),6.75-6.80(1H,m),7.30-7.45(6H,m)。

[產生實例1-2-5]

4-(苄氧基)-2-氟-1-碘苯

在室溫下，向產生實例1-2-4中所述的4-(苄氧基)-1-溴-2-氟苯(187g，665mmol)和1,4-二

(300mL)之混合溶液中添加碘化亞銅(I)(12.6g，66.1mmol)、碘化鈉(200g，1.33mol)和N,N'-二甲基乙二胺(14.0mL，132mmol)，並且將所得混合物在氮氣氛下在110℃至115℃攪拌19小時。將該反應混合物冷卻至室溫，然後將水和乙酸乙酯添加到該反應混合物中，將所得混合物使用矽藻土過濾，並將濾液在水層與有機層之間分配。將該水層用乙酸乙酯進行萃取。用玻璃過濾器(其上具有矽膠)過濾合併的有機層。將該矽膠用乙酸乙酯洗滌，將獲得的有機層合併，並且將該溶劑在減壓下蒸發。將所得的殘餘物藉由矽膠柱層析(庚烷：乙酸乙酯=7：1，並且然後是4：1)純化，從而產生該標題化合物(195g，產率：89%)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：5.04(2H,s),6.57-6.62(1H,m),6.73(1H,dd,J=2.8Hz,10.0Hz),7.31-7.43(5H,m),7.55-7.60(1H,m)。

[產生實例1-2-6]

甲基(2S)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-2-(((9H-茀-9-基甲氧基)羰基)胺基)丙酸酯

將鋅粉(51.6g，789mmol)添加到1N鹽酸(100mL)中，對所得混合物進行超音波處理，並且然後允許靜置，並且然後從其中去除上清液。將此程序重複兩次。將水(300mL)添加到所得的鋅殘餘物中，將所得的溶液進行攪拌並且然後允許靜置，並且然後從其中去除上清液。將此程序重複三次。將丙酮(300mL)添加到所得的產物中，將該混合物進行攪拌並且然後允許靜置，從其中去除上清液，然後將二乙醚(300mL)添加到該溶液中，將所得的溶液進行攪拌並且然後允許靜置，從其中去除上清液，並且然後將殘餘物在減壓下乾燥，從而產生活化的鋅。在室溫下，在氮氣氛下，向該活化的鋅中添加DMF(120mL)和碘(3.36g，13.2mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌45分鐘。在室溫下，在氮氣氛下，經30分鐘向該反應混合物中添加產生實例1-2-3中所述的甲基(2R)-2-(((9H-茀-9-基甲氧基)羰基)胺基)-3-碘丙酸酯(120g，266mmol)於DMF(500mL)中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌40分鐘。在室溫下，在氮氣氛下，向該反應混合物中添加產生實例1-2-5中所述的4-(苄氧基)-2-氟-1-碘苯(104g，318mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(6.00g，6.55mmol)和2-二環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯(5.40g，13.2mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌20小時40分鐘。將水和乙酸乙酯添加到該反應混合物中，並且將所得的溶液使用矽藻土過濾。將濾液進行分配，並將水層進一步用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用水和飽和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，然後將二乙醚(1.00L)和庚烷(1.00L)添加到所得的殘餘物中，並且然後將沈澱物藉由過濾進行收集。將二乙醚(500mL)和庚烷(500mL)添加到過濾的固體中，並將沈澱物藉由過濾進行收集，從而產生該標題化合物(107g，產率：77%)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：3.03-3.20(2H,m),3.75(3H,s),4.20(1H,t,J=6.6Hz),4.25-4.38(1H,m),4.43(1H,dd,J=7.1Hz,10.4Hz),4.58-4.70(1H,m),4.99(2H,s),5.33(1H,d,J=8.4Hz),6.63-6.72(2H,m),6.94-7.03(1H,m),7.26-7.48(9H,m),7.52-7.62(2H, m),7.77(2H,d,J=7.7Hz)。

[產生實例1-2-7]

(2S)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-2-(((9H-茀-9-基甲氧基)羰基)胺基)丙酸

在室溫下，向產生實例1-2-6中所述的甲基(2S)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-2-(((9H-茀-9-基甲氧基)羰基)胺基)丙酸酯(60.0g，114mmol)和乙酸乙酯(1331mL)之混合溶液中添加碘化鋰(92.0g，685mmol)。將所得混合物在加熱至回流下攪拌23小時45分鐘。使該反應混合物冷卻至0℃，並將沈澱物藉由過濾進行收集。向所得的固體中添加1N鹽酸(228mL)。將所得的溶液用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，從而產生該標題化合物(42.2g，產率：72%)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：3.05-3.15(1H,m),3.18-3.30(1H,m),4.15-4.23(1H,m),4.25-4.50(2H,m),4.60-4.70(1H,m),4.99(2H,m),5.29(1H,d,J=7.6Hz),6.64-6.73(2H,m),7.06(1H,dd,J=8.0Hz,9.6Hz),7.24-7.44(9H,m),7.55(2H,dd,J=6.4Hz,6.4Hz),7.76(2H,d,J=7.6Hz)。

ESI-MS(m/z)：512.30[M+H]⁺。

[產生實例1-3-1]

1-(1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基)-4-乙基哌

在室溫下，向1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-酮之可商購產品(10.1g，42.6mmol)、THF(100mL)和乙酸(5.00mL)之混合溶液中添加乙基哌

(6.48mL，51.1mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌45分鐘。在室溫下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(18.1g，85.1mmol)添加到該反應混合物中，並且然後在室溫下攪拌15小時。將碳酸氫鈉和水添加到該反應混合物中，並且然後將所得的溶液用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，並且將所得的殘餘物藉由矽膠柱層析(乙酸乙酯-甲醇)純化，並且然後進一步藉由NH矽膠柱層析(庚烷：乙酸乙酯=2：1並且然後是1：1)純化，從而產生該標題化合物(12.7g，產率：89%)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.07(3H,t,J=7.6Hz),2.20-2.65(10H,m),2.85-2.93(2H,m),2.95-3.05(1H,m),3.35-3.45(2H,m),4.41(1H,s),7.15-7.20(2H,m),7.23-7.29(4H,m),7.37-7.42(4H,m)。

[產生實例1-3-2]

1-(四氫吖唉-3-基)-4-乙基哌

在室溫下，向產生實例1-3-1中所述的1-(1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基)-4-乙基哌

(12.7g，37.9mmol)和甲醇(50mL)之混合溶液中添加氫氧化鈀-碳(5.00g)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛下並且在0.35MPa至0.40MPa下攪拌10小時。將該反應混合物用氮氣氛吹掃並且然後使用矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮，從而產生處於與苄基苯的混合物的形式的該標題化合物(12.4g)。將該產物不經進一步純化用於隨後的反應中。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.09(3H,t,J=7.2Hz), 2.10-2.80(10H,m),3.20-3.30(1H,m),3.53-3.60(2H,m),3.60-3.70(2H,m)。

[實例2]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-乙基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

在室溫下，向產生實例2-4中所述之(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羥基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺(30.0mg，0.0537mmol)和NMP(2.0mL)之混合溶液中添加產生實例1-3-2中所述的1-(四氫吖唉-3-基)-4-乙基哌

和苄基苯的混合物(45.0mg)。將所得混合物在140℃用微波輻射8小時。將水添加到該反應混合物中，將所得的溶液用乙酸乙酯進行萃取，並且將有機層用飽和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，將所得的殘餘物藉由NH矽膠柱層析(乙酸乙酯：甲醇=20：1)純化，並且然後進一步藉由NH矽膠薄層層析(乙酸乙酯)純化。將所得的產物進一步藉由矽膠薄層層析(甲醇)純化並且然後使用NH矽膠過濾，從而產生該標題化合物(14.0mg，產率：37%)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.02(3H,t,J=7.1Hz),2.30-2.70(10H,m),3.05-3.15(1H,m),3.15-3.30(1H,m),3.43(2H,d,J=17.2Hz),3.50-3.70(5H,m),3.75-3.83(1H,m),3.83-3.90(1H,m),4.00-4.10(2H,m),4.15-4.30(2H,m),4.35-4.45(1H,m),5.00(1H,d,J= 13.4Hz),5.03-5.10(1H,m),5.15-5.30(3H,m),5.60-5.80(1H,m),6.30(1H,d,J=8.1Hz),6.39(2H,d,J=8.3Hz),6.56(2H,d,J=8.4Hz),6.70-6.78(2H,m),7.18-7.24(2H,m),7.26-7.32(1H,m),7.34-7.40(2H,m),7.44-7.52(1H,m)。

ESI-MS(m/z)：708.67[M+H]⁺。

[產生實例2-1]

9H-茀-9-基甲基N-((1S)-2-(4-(三級丁氧基)苯基)-1-((2,2-二乙氧基乙基)((6-氟吡啶-2-基)甲基)胺基甲醯基)乙基)胺基甲酸酯

在室溫下，向產生實例1-1-1中所述之(2,2-二乙氧基乙基)((6-氟吡啶-2-基)甲基)胺(514mg，2.12mmol)和DMF(10mL)之混合溶液中添加(2S)-3-(4-(三級丁氧基)苯基)-2-(((9H-茀-9-基甲氧基)羰基)胺基)丙酸之可商購產品(886mg，2.12mmol)、三乙胺(355μL，2.54mmol)和HATU(968mg，2.54mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌45分鐘。將水添加到該反應混合物中，並且然後將所得混合物用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用水和飽和鹽水洗滌，然後用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，並且將所得的殘餘物藉由矽膠柱層析(庚烷：乙酸乙酯=1：1，並且然後是乙酸乙酯)純化，從而產生該標題化合物(1.37g，產率：94%)。

ESI-MS(m/z)：684.58[M+H]⁺。

[產生實例2-2]

(2S)-2-胺基-3-(4-(三級丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺

在室溫下，向產生實例2-1中所述的9H-茀-9-基甲基N-((1S)-2-(4-(三級丁氧基)苯基)-1-((2,2-二乙氧基乙基)((6-氟吡啶-2-基)甲基)胺基甲醯基)乙基)胺基甲酸酯(1.37g，2.00mmol)和二氯甲烷(7.0mL)之混合溶液中添加哌啶(7.0mL)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該反應混合物在減壓下濃縮，並且將所得的殘餘物藉由NH矽膠柱層析(乙酸乙酯)純化，從而產生該標題化合物(881mg，產率：95%)。

ESI-MS(m/z)：462.49[M+H]⁺。

[產生實例2-3]

(2S)-2-(2-(((苄基胺基甲醯基)胺基)(丙-2-烯-1-基)胺基)乙醯胺基)-3-(4-(三級丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺

在室溫下，向產生實例2-2中所述之(2S)-2-胺基-3-(4-(三級丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺(881mg，1.91mmol)和DMF(10.0mL)之混合溶液中添加國際公開號2009148192中所述的2-(((苄基胺基甲醯基)胺基)(丙-2-烯-1-基)胺基)乙酸(503mg，1.91mmol)、三乙胺(532μL，3.82mmol)和HATU(871mg，2.29mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌35分鐘。將水添加到該反應混合物中，並且將所得的溶液用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用水和飽和鹽水洗滌，然後用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，將所得的殘餘物藉由NH矽膠柱層析(乙酸乙酯：甲醇=20：1)純化，從而產生該標題化合物(1.22g，產率：91%)。

ESI-MS(m/z)：707.67[M+H]⁺。

[產生實例2-4]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羥基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

將產生實例2-3中所述之(2S)-2-(2-(((苄基胺基甲醯基)胺基)(丙-2-烯-1-基)胺基)乙醯胺基)-3-(4-(三級丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺(1.22g，1.73mmol)和甲酸(26mL)之混合溶液在70℃攪拌3小時。將該反應混合物在減壓下濃縮，將水添加到該殘餘物中，並且將所得的溶液用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用水並且然後用飽和鹽水洗滌，然後用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，並且將所得的殘餘物藉由NH矽膠柱層析(乙酸乙酯：甲醇=20：1)純化，從而產生該標題化合物(865mg，產率：90%)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：3.30-3.42(4H,m),3.42-3.64(3H,m),3.81(1H,dd,J=10.8Hz,11.2Hz),4.30-4.38(1H,m),4.40-4.48(1H,m),4.56-4.68(2H,m),5.16-5.24(2H,m),5.30(1H,dd,J=4.8Hz,5.6Hz),5.35-5.44(1H,m),5.54-5.74(2H,m),6.66(2H,d,J=8.0Hz),6.70-6.76(1H,m),6.82-6.88(1H,m),6.96-7.03(2H,m), 7.06-7.12(1H,m),7.22-7.34(2H,m),7.35-7.42(2H,m),7.74-7.83(1H,m)。

ESI-MS(m/z)：559.41[M+H]⁺。

[實例3]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羥基苯基)甲基)-8-((6-(3-(4-甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺(40.0mg，0.0694mmol)和NMP(2.0mL)之混合溶液中添加產生實例3-2中所述的1-(四氫吖唉-3-基)-4-甲基哌

和苄基苯的混合物(112mg)，並且將所得混合物在140℃用微波輻射12小時。在將該混合物冷卻至室溫後，將水添加到該反應混合物中，將所得的溶液用乙酸乙酯進行萃取，並將有機層用水並且然後用飽和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，並且將所得的殘餘物藉由NH矽膠柱層析(乙酸乙酯：甲醇=20：1)純化，並且然後進一步藉由NH矽膠薄層層析(乙酸乙酯)純化，從而產生該標題化合物(26.0mg，產率：53%)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：2.20-2.60(11H,m),3.10-3.25(2H,m),3.43(1H,d,J=17.1Hz),3.45-3.75(7H,m),3.86(1H,dd,J=7.3Hz,9.9Hz),4.01(2H,dd,J=3.5Hz,6.4Hz),4.15-4.30(2H,m),4.48(1H,dd,J=6.8Hz,15.2Hz),4.95(1H,d,J=13.8Hz), 5.20-5.30(3H,m),5.53(1H,dd,J=4.0Hz,10.8Hz),5.65-5.80(1H,m),5.85(1H,dd,J=2.1Hz,8.5Hz),6.24(1H,d,J=8.1Hz),6.41(1H,dd,J=2.2Hz,11.6Hz),6.47(1H,dd,J=8.4Hz,8.8Hz),6.69(1H,d,J=7.3Hz),6.78-6.86(1H,m),7.20-7.32(3H,m),7.34-7.47(3H,m)。

ESI-MS(m/z)：712.57[M+H]⁺。

[產生實例3-1]

1-(1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基)-4-甲基哌

在室溫下，向1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-酮之可商購產品(1.00g，4.21mmol)、THF(20mL)和乙酸(1.00mL)之混合溶液中添加甲基哌

(561μL，5.05mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。在室溫下，向該反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.79g，8.42mmol)，並且將所得混合物在室溫下攪拌2小時15分鐘。將碳酸氫鈉和水添加到該反應混合物中，並且將所得混合物用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，並且將所得的殘餘物藉由矽膠柱層析(乙酸乙酯-甲醇)純化，並且然後進一步藉由NH矽膠柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=1：1)，從而產生該標題化合物(1.21g，產率：89%)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：2.20-2.55(11H,m),2.85-2.95(2H,m),2.95-3.05(1H,m),3.35-3.45(2H,m),4.41(1H,s),7.15-7.20(2H,m),7.23-7.30(4H,m),7.37-7.43(4H,m)。

ESI-MS(m/z)：322.29[M+H]⁺。

[產生實例3-2]

1-(四氫吖唉-3-基)-4-甲基哌

在室溫下，向產生實例3-1中所述之1-(1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基)-4-甲基哌

(1.21g，3.75mmol)和甲醇(20mL)之混合溶液中添加氫氧化鈀-碳(500mg)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛下並且在0.35MPa至0.40MPa下攪拌4小時45分鐘。將該反應混合物用氮氣氛吹掃並且然後使用矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮，從而產生處於與苄基苯的混合物的形式的該標題化合物(1.00g)。將該產物不經進一步純化用於隨後的反應中。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：2.25-2.60(11H,m),3.20-3.30(1H,m),3.50-3.70(4H,m)。

ESI-MS(m/z)：155.96[M+H]⁺。

[實例4]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3S)-3,4-二甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺(4.00g，6.94mmol)和吡啶(100mL)之混合溶液中添加產生實例4-3中所述之(2S)-4-(四氫吖唉-3-基)-1,2-二甲基哌

(2.35g，13.9mmol)。將所得混合物在回流下攪拌6小時50分鐘。將該反應混合物冷卻至室溫，並且然後在減壓下濃縮。將所得的殘餘物藉由矽膠柱層析純化(甲醇)，並且然後藉由NH矽膠柱層析(乙酸乙酯：甲醇=20：1)純化，從而產生該標題化合物(2.93g，產率：58%)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.03(3H,d,J=6.2Hz),1.76(2H,t,J=10.8Hz),1.90-2.00(1H,m),2.10-2.35(6H,m),2.73(1H,d,J=11.0Hz),3.08-3.20(2H,m),3.40-3.50(2H,m),3.50-3.62(3H,m),3.62-3.75(3H,m),3.85(1H,dd,J=7.0Hz,9.9Hz),3.95-4.10(2H,m),4.18-4.26(2H,m),4.50(1H,dd,J=7.1Hz,15.6Hz),4.95(1H,d,J=13.5Hz),5.20-5.30(3H,m),5.55(1H,dd,J=4.0Hz,10.6Hz),5.70-5.80(1H,m),5.84(1H,dd,J=2.2Hz,8.4Hz),6.24(1H,d,J=8.1Hz),6.40(1H,dd,J=2.2Hz,11.7Hz),6.47(1H,dd,J=8.8Hz,8.8Hz),6.69(1H,d,J=7.3Hz),6.83(1H,dd,J=6.0Hz,6.8Hz),7.22(2H,d,J=7.3Hz),7.24-7.32(1H,m),7.34-7.46(3H,m)。

ESI-MS(m/z)：726.60[M+H]⁺。

[產生實例4-1]

三級丁基(2S)-4-(1-((苄氧基)羰基)四氫吖唉-3-基)-2-甲基哌

-1-羧酸酯

在室溫下，向苄基3-氧四氫吖唉-1-羧酸酯(30.0g，146mmol)(其是一種已知的和可商購的產物)、THF(100mL)和乙酸(60mL)之混合溶液中添加三級丁基(2S)-2-甲基哌

-1-羧酸酯之可商購產品(32.2g，161mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。在0℃下，向該反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(46.5g，219mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時30分鐘。在0℃下，向該反應混合物中添加碳酸氫鈉和水。將所得的溶液用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，並且將所得的殘餘物藉由NH矽膠柱層析(庚烷：乙酸乙酯=5：1)純化，從而產生該標題化合物(36.7g，產率：64%)。

ESI-MS(m/z)：390.31[M+H]⁺。

[產生實例4-2]

苄基3-((3S)-3,4-二甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1-羧酸酯

在室溫下，向產生實例4-1中所述的三級丁基(2S)-4-(1-((苄氧基)羰基)四氫吖唉-3-基)-2-甲基哌

-1-羧酸酯(36.7g，94.2mmol)和二氯甲烷(20mL)之混合溶液中添加TFA(30mL)。將所得混合物在室溫下攪拌35分鐘。將該反應混合物在減壓下濃縮。在室溫下，將水性蟻醛溶液(70.1mL，942mmol)添加到所得的殘餘物和THF(100mL)之混合溶液中並且然後在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(29.9g，141mmol)添加到該反應混合物中，並且將所得混合物在室溫下攪拌12小時45分鐘。在室溫下，將水性蟻醛溶液(10.0mL)和三乙醯氧基硼氫化鈉(17.5g，82.6mmol)進一步將添加到該反應混合物中，並且將所得混合物在室溫下攪拌45分鐘。在0℃下，將碳酸氫鈉和水添加到該反應混合物中，並且將所得的溶液用乙酸乙酯並且然後用二氯甲烷進行萃取。將合併的有機層用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，並且將所得的殘餘物藉由矽膠柱層析(乙酸乙酯：甲醇=3：1)純化，並且然後進一步藉由NH 矽膠柱層析(乙酸乙酯)純化，從而產生該標題化合物(28.6g，產率：定量的)。

ESI-MS(m/z)：304.13[M+H]⁺。

[產生實例4-3]

(2S)-4-(四氫吖唉-3-基)-1,2-二甲基哌

在室溫下，向產生實例4-2中所述之苄基3-((3S)-3,4-二甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1-羧酸酯(28.6g，94.3mmol)和甲醇(150mL)之混合溶液中添加10%鈀碳(50%水性，10.0g)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛下並且在0.35MPa至0.40MPa下攪拌1小時45分鐘。將該反應混合物用氮氣氛吹掃並且然後使用矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮，從而產生該標題化合物(21.2g，產率：定量的)。將該產物不經進一步純化用於隨後的反應中。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.06(3H,d,J=6.4Hz),1.70-1.82(2H,m),2.05-2.25(2H,m),2.25-2.50(4H,m),2.58(1H,d,J=10.6Hz),2.67(1H,dd,J=2.2Hz,10.6Hz),2.75-2.85(1H,m),3.25-3.38(1H,m),3.70-3.80(4H,m)。

[實例5]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺(20.0mg，0.0347mmol)和NMP(2.0mL)之混合溶液中添加產生實例5-3中所述之(2R)-4-(四氫吖唉-3-基)-1,2-二甲基哌

和苄基苯的混合物(59.0mg)。將所得混合物在140℃用微波輻射12小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並且然後向其中添加水，將所得的溶液用乙酸乙酯進行萃取，並將有機層用水並且然後用飽和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，並且將所得的殘餘物藉由NH矽膠柱層析(乙酸乙酯：甲醇=20：1)純化，並且然後進一步藉由NH矽膠薄層層析(乙酸乙酯)純化，從而產生該標題化合物(10.8mg，產率：43%)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：0.884(3H,d,J=6.1Hz),1.60-1.90(1H,m),2.13-2.25(2H,m),2.29(3H,s),2.33-2.42(1H,m),2.43-2.54(1H,m),2.75-2.92(2H,m),3.08-3.24(2H,m),3.25-3.35(1H,m),3.40(1H,d,J=17.1Hz),3.45-3.77(7H,m),3.83-3.93(1H,m),4.00(2H,d,J=7.2Hz),4.16-4.25(1H,m),4.32(1H,dd,J=5.6Hz,14.4Hz),4.47(1H,dd,J=7.1Hz,15.3Hz),4.95(1H,d,J=13.8Hz),5.16-5.28(2H,m),5.56-5.66(1H,m),5.66-5.80(1H,m),5.82-5.91(1H,m),6.24(1H,d,J=8.3Hz),6.39(1H,d,J=11.4Hz),6.47-6.56(1H,m),6.67(1H,d,J=7.0Hz),6.76-6.81(1H,m),7.20-7.33(3H,m),7.33-7.47(3H,m)。

ESI-MS(m/z)：726.71[M+H]⁺。

[產生實例5-1]

三級丁基(2R)-4-(1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基)-2-甲基哌

-1-羧酸酯

在室溫下，向1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-酮之可商購產品(300mg，1.26mmol)、THF(6.0mL)和乙酸(500μL)之混合溶液中添加三級丁基(2R)-2-甲基哌

-1-羧酸酯之可商購產品(304mg，1.51mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌25分鐘。在室溫下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(536mg，2.52mmol)添加到該反應混合物中，並且將所得混合物在室溫下攪拌18小時35分鐘。將碳酸氫鈉和水添加到該反應混合物中，並且將所得的溶液用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗滌，然後用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將所得的殘餘物藉由NH矽膠柱層析(庚烷：乙酸乙酯=5：1)純化，從而產生該標題化合物(476mg，產率：90%)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.20(3H,d,J=6.8Hz),1.44(9H,s),1.77(1H,td,J=3.4Hz,11.7Hz),1.96(1H,dd,J=4.0Hz,11.2Hz),2.40(1H,d,J=11.0Hz),2.56(1H,d,J=11.2Hz),2.78(1H,dd,J=6.8Hz,6.8Hz),2.83-2.95(2H,m),2.98-3.05(1H,m),3.39(2H,dd,J=5.6Hz,6.4Hz),3.78(1H,d,J=12.8Hz),4.12-4.22(1H,m),4.38(1H,s),7.15-7.21(2H,m),7.24-7.30(4H,m),7.41(4H,d,J=7.2Hz)。

[產生實例5-2]

(2R)-4-(1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基)-1,2-二甲基哌

在0℃下，向產生實例5-1中所述之三級丁基(2R)-4-(1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基)-2-甲基哌

-1-羧酸酯(476mg，1.13mmol)和THF(10.0mL)之混合溶液中添加氫化鋁鋰(171mg，4.52mmol)，並且將所得混合物在回流下攪拌1小時55分鐘。將該反應混合物冷卻至0℃，向其中添加水(171μL)和5N水性氫氧化鈉溶液(171μL)，並且另外地向其中添加水(513μL)。將該反應混合物使用矽藻土進行過濾並且然用乙酸乙酯洗滌。將濾液在減壓下濃縮，並且將所得的殘餘物藉由NH矽膠柱層析(庚烷：乙酸乙酯=2：1)純化，從而產生該標題化合物(342mg，產率：90%)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.01(3H,d,J=6.0Hz),1.67(1H,dd,J=10.4Hz,10.8Hz),2.00-2.10(2H,m),2.20-2.33(4H,m),2.54(1H,d,J=10.8Hz),2.63(1H,d,J=12.3Hz),2.75(1H,d,J=11.6Hz),2.87-3.00(3H,m),3.35-3.42(2H,m),4.14(1H,s),7.15-7.20(2H,m),7.23-7.29(4H,m),7.37-7.42(4H,m)。

[產生實例5-3]

(2R)-4-(四氫吖唉-3-基)-1,2-二甲基哌

在室溫下，向產生實例5-2中所述之(2R)-4-(1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基)-1,2-二甲基哌

(342mg，1.02mmol)和甲醇(10mL)之混合溶液中添加氫氧化鈀-碳(200mg)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛下並且在0.35MPa至0.40MPa下攪拌5小時。將該反應混合物用氮氣氛吹掃並且然後使用矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮，從而產生該標題化合物和苄基苯的混合物(287mg)。將該產物不經進一步純化用於隨後的反應中。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.06(3H,d,J=6.0Hz), 1.65-1.80(2H,m),1.90-2.20(2H,m),2.25-2.35(4H,m),2.58(1H,d,J=10.6Hz),2.67(1H,d,J=9.2Hz),2.80(1H,d,J=11.3Hz),3.22-3.30(1H,m),3.60-3.75(4H,m)。

[實例6]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((2S)-2,4-二甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺(3.68g，6.59mmol)和吡啶(20mL)之混合溶液中添加產生實例6-3中所述之(2S)-1-(四氫吖唉-3-基)-2,4-二甲基哌

和苄基苯的混合物(4.45g)。將所得混合物在回流下攪拌5小時45分鐘。將該反應混合物冷卻至室溫，並且然後在減壓下濃縮。將所得的殘餘物藉由矽膠柱層析(乙酸乙酯：甲醇=20：1並且隨後是甲醇)純化，並且然後進一步藉由NH矽膠柱層析(乙酸乙酯：甲醇=20：1)純化，從而產生固體材料。將乙酸乙酯、二乙醚和庚烷添加到該固體材料中，並將沈澱物藉由過濾進行收集，從而產生該標題化合物(3.44g，產率：74%)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.07(3H,d,J=6.2Hz),1.50-1.70(1H,m),1.95-2.10(2H,m),2.18(3H,s),2.25-2.40(2H,m),2.59(1H,d,J=11.3Hz),3.10(1H,dd,J=4.8Hz,13.9Hz),3.25-3.50(4H,m),3.52-3.75(6H,m),3.85-3.92(1H,m),4.10-4.26(4H, m),4.37(1H,dd,J=6.6Hz,15.4Hz),4.99(1H,d,J=13.1Hz),5.08-5.15(1H,m),5.16-5.30(3H,m),5.68-5.80(1H,m),6.33(1H,d,J=8.4Hz),6.43(2H,d,J=8.4Hz),6.55(2H,d,J=8.1Hz),6.69(1H,dd,J=6.0Hz,J=6.4Hz),6.78(1H,d,J=7.3Hz),7.19(2H,d,J=7.0Hz),7.24-7.32(1H,m),7.34-7.40(2H,m),7.46-7.52(1H,m)。

ESI-MS(m/z)：708.56[M+H]⁺。

[產生實例6-1]

三級丁基(3S)-4-(1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基)-3-甲基哌

-1-羧酸酯

在室溫下，向1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-酮之可商購產品(300mg，1.26mmol)、THF(6.0mL)和乙酸(500μL)之混合溶液中添加三級丁基(3S)-3-甲基哌

-1-羧酸酯之可商購產品(304mg，1.51mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時40分鐘。在室溫下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(536mg，2.52mmol)添加到該反應混合物中，並且將所得混合物在室溫下攪拌13小時45分鐘。將碳酸氫鈉和水添加到該反應混合物中，並且將所得的溶液用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和鹽水洗滌，並且然後用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將濾液在減壓下濃縮，並且將所得的殘餘物藉由NH矽膠柱層析(庚烷：乙酸乙酯=5：1)純化，從而產生該標題化合物(493mg，產率：93%)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：0.89(3H,d,J=6.4Hz),1.44(9H,s),1.90-2.05(1H,m),2.20-2.35(1H,m),2.54(1H,d,J=10.6Hz),2.65-3.00(4H,m),3.08-3.23(2H,m),3.35-3.42(1H,m), 3.43-3.52(1H,m),3.60-3.70(1H,m),4.37(1H,s),7.15-7.22(2H,m),7.23-7.30(4H,m),7.36-7.42(4H,m)。

[產生實例6-2]

(2S)-1-(1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基)-2,4-二甲基哌

在0℃下，向產生實例6-1中所述的三級丁基(3S)-4-(1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基)-3-甲基哌

-1-羧酸酯(493mg，1.17mmol)和THF(10.0mL)之混合溶液中添加氫化鋁鋰(178mg，4.68mmol)。將所得混合物在回流下攪拌5小時10分鐘。將該反應混合物冷卻至0℃，然後向其中添加水(178μL)和5N水性氫氧化鈉溶液(178μL)，並且進一步向其中添加水(534μL)。將該反應混合物使用矽藻土進行過濾並且然用乙酸乙酯洗滌。將濾液在減壓下濃縮，並且將所得的殘餘物藉由NH矽膠柱層析(庚烷：乙酸乙酯=2：1)純化，從而產生該標題化合物(321mg，產率：82%)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：0.90(3H,d,J=6.4Hz),1.85-2.00(1H,m),2.03-2.13(1H,m),2.13-2.40(5H,m),2.52-2.70(3H,m),2.84(1H,dd,J=7.2Hz,7.2Hz),2.94(1H,dd,J=6.8Hz,7.2Hz),3.13(1H,dt,J=6.7Hz,13.7Hz),3.39(1H,td,J=2.6Hz,6.6Hz),3.49(1H,td,J=2.7Hz,6.5Hz),4.38(1H,s),7.15-7.21(2H,m),7.23-7.30(4H,m),7.36-7.43(4H,m)。

[產生實例6-3]

(2S)-1-(四氫吖唉-3-基)-2,4-二甲基哌

在室溫下，向產生實例6-2中所述之(2S)-1-(1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基)-2,4-二甲基哌

(321mg，0.957mmol)和甲醇(7.0mL)之混合溶液中添加氫氧化鈀-碳(150mg)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛下並且在0.35MPa至0.40MPa下攪拌5小時。將該反應混合物用氮氣氛吹掃並且然後使用矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮，從而產生該標題化合物和苄基苯的混合物(263mg)。將該產物不經進一步純化用於隨後的反應中。

ESI-MS(m/z)：170.00[M+H]⁺。

實例7]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-乙基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

採用如在產生實例2-4中之相似程序，該標題化合物(39.0mg，產率：36%)產生自產生實例7-5中所述之(2S)-2-(2-(((苄基胺基甲醯基)胺基)(丙-2-烯-1-基)胺基)乙醯胺基)-3-(4-(三級丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-(4-乙基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺(131mg，0.150mmol)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.00(3H,t,J=7.1Hz),2.25-2.72(10H,m),3.14(1H,dd,J=5.1Hz,13.7Hz),3.17-3.25(1H,m),3.40-3.70(9H,m),3.80-3.89(2H,m),4.08(1H,dd,J=4.5Hz,11.1Hz), 4.18(1H,dd,J=5.6Hz,15.3Hz),4.39-4.48(1H,m),4.95(1H,d,J=13.9Hz),5.00-5.56(1H,m),5.15-5.29(3H,m),5.67-5.79(1H,m),6.46-6.61(4H,m),6.67(1H,dd,J=2.7Hz,7.8Hz),6.69-6.75(1H,m),7.12(1H,dd,J=7.9Hz,11.8Hz),7.18-7.42(5H,m)。

ESI-MS(m/z)：726.53[M+H]⁺。

[產生實例7-1]

(6-(3-(4-乙基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲醇

在室溫下，向(6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲醇之可商購產品(200mg，1.24mmol)和NMP(2.00mL)之混合溶液中添加產生實例1-3-2中所述之1-(四氫吖唉-3-基)-4-乙基哌

和苄基苯的混合物(627mg)和DBU(565mg，3.71mmol)。將所得混合物在180℃用微波輻射8小時。將該反應混合物冷卻至室溫，然後向其中添加水，並且將所得的溶液用二氯甲烷進行萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，並且將所得的殘餘物藉由NH矽膠柱層析(乙酸乙酯：庚烷=1：4並且隨後是乙酸乙酯)純化，從而產生該標題化合物的一粗產物(402mg)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.10(3H,t,J=7.2Hz),2.37-2.66(10H,m),3.26-3.36(1H,m),4.00-4.08(2H,m),4.18-4.29(2H,m),4.56(2H,s),6.39-6.50(1H,m),7.05-7.18(1H,m)。

[產生實例7-2]

6-(3-(4-乙基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-甲醛

在室溫下，向產生實例7-1中所述之(6-(3-(4-乙基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲醇的粗產物(402mg)和二氯甲烷(10.0mL)之混合溶液中添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷(787mg，1.86mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將飽和水性硫代硫酸鈉溶液和飽和水性碳酸氫鈉溶液添加到該反應混合物中，並且將所得的溶液用二氯甲烷進行萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，從而產生該標題化合物的一粗產物(362mg)。將該產物不經進一步純化用於隨後的反應中。

[產生實例7-3]

(2,2-二乙氧基乙基)((6-(3-(4-乙基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)胺

採用如在產生實例1-1-1中之相似程序，該標題化合物(271mg，產率：53%)產生自產生實例7-2中所述之6-(3-(4-乙基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-甲醛的粗產物(362mg)。

ESI-MS(m/z)：410.28[M+H]⁺。

[產生實例7-4]

(2S)-2-胺基-3-(4-(三級丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-(4-乙基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺

採用如在產生實例2-1和產生實例2-2中之相似程序，該標題化合物(118mg，產率：86%)產生自產生實例7-3中所述之(2,2-二乙氧基乙基)((6-(3-(4-乙基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)胺(90.0mg，0.220mmol)。

ESI-MS(m/z)：629.59[M+H]⁺。

[產生實例7-5]

(2S)-2-(2-((苄基胺基甲醯基)胺基)(丙-2-烯-1-基)胺基)乙醯胺基)-3-(4-(三級丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-(4-乙基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺

採用如在產生實例2-3中之相似程序，該標題化合物(131mg，產率：79%)產生自產生實例7-4中所述之(2S)-2-胺基-3-(4-(三級丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-(4-乙基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺(118mg，0.188mmol)。

ESI-MS(m/z)：874.81[M+H]⁺。

[實例8]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

採用如在產生實例2-4中之相似程序，該標題化合物(65.0mg，產率：57%)產生自產生實例8-5中所述之(2S)-2-(2-((苄基胺基甲醯基)胺基)(丙-2-烯-1-基)胺基)乙醯胺基)-3-(4-(三級丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((5-氟-6(3-(4-甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙醯胺(134mg，0.156mmol)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：2.25(3H,s),2.29-2.78(8H,m),3.14(1H,dd,J=5.0Hz,13.8Hz),3.18-3.25(1H,m),3.38-3.70(9H,m),3.78-3.89(2H,m),4.08(1H,dd,J=4.3Hz,11.3Hz),4.20(1H,dd,J=5.6Hz,15.7Hz),4.35-4.46(1H,m),4.95(1H,d,J=13.9Hz),4.99-5.06(1H,m),5.14-5.29(3H,m),5.66-5.79(1H,m),6.47-6.53(2H,m),6.55-6.61(2H,m),6.64-6.74(2H,m),7.13(1H,dd,J=7.8Hz,11.9Hz),7.18-7.23(2H,m),7.28-7.42(3H,m)。

ESI-MS(m/z)：712.60[M+H]⁺。

[產生實例8-1]

(5-氟-6-(3-(4-甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲醇

採用如在產生實例7-1中之相似程序，該標題化合物(267mg，產率：77%)產生自(6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲醇之可商購產品(200mg，1.24mmol)並且產生實例3-2中所述的1-(四氫吖唉-3-基)-4-甲基哌

和苄基苯之混合物(450mg)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：2.31(3H,s),2.36-2.63(8H,m),3.20(1H,m),3.97-4.07(2H,m),4.18-4.27(2H,m),4.56(2H,m),6.40-6.50(1H,m),7.06-7.18(1H,m)。

[產生實例8-2]

5-氟-6-(3-(4-甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-甲醛

採用如在產生實例7-2中之相似程序，該標題化合物的一粗產物(265mg)產生自產生實例8-1中所述之(5-氟-6-(3-(4-甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲醇(267mg，0.952mmol)。將該產物不經進一步純化用於隨後的反應中。

[產生實例8-3]

(2,2-二乙氧基乙基)((5-氟-6-(3-(4-甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)胺

採用如在產生實例1-1-1中之相似程序，該標題化合物(240mg，產率：64%)產生自產生實例8-2中所述的5-氟-6-(3-(4-甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-甲醛的粗產物(265mg)。

ESI-MS(m/z)：396.24[M+H]⁺。

[產生實例8-4]

(2S)-2-胺基-3-(4-(三級丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙醯胺

採用如在產生實例2-1和產生實例2-2中之相似程序，該標題化合物(120mg，產率：定量的)產生自產生實例8-3中所述之(2,2-二乙氧基乙基)((5-氟-6-(3-(4-甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)胺(80.0mg，0.202mmol)。

ESI-MS(m/z)：615.58[M+H]⁺。

[產生實例8-5]

(2S)-2-(2-((苄基胺基甲醯基)胺基)(丙-2-烯-1-基)胺基)乙醯胺基)-3-(4-(三級丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙醯胺

採用如在產生實例2-3中之相似程序，該標題化合物(134mg，產率：80%)產生自產生實例8-4中所述之(2S)-2-胺基-3-(4-(三級丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙醯胺(120mg，0.202mmol)。

ESI-MS(m/z)：860.94[M+H]⁺。

[實例9]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((4-羥基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-8-((6-(3-(4-(丙烷-2-基)哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

採用如在實例2中之相似程序，該標題化合物(28.5mg，產率：37%)產生自產生實例2-4中所述之(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羥基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺(60mg，0.107mmol)並且產生實例9-2中所述之1-(四氫吖唉-3-基)-4-(丙烷-2-基)哌

和苄基苯之混合物(164mg)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：0.94-1.01(6H,m),2.20-2.80(9H,m),3.10(1H,dd,J=13.7Hz,5.1Hz),3.20(1H,ddd,J=6.6Hz,6.6Hz,6.6Hz),3.37-3.47(2H,m),3.50-3.70(5H,m),3.79(1H,dd,J=9.8Hz,6.6Hz),3.88(1H,dd,J=9.8Hz,7.0Hz),3.98-4.09(2H,m),4.14-4.23(2H,m),4.43(1H,dd,J=15.2Hz,7.0Hz),4.99(1H,d,J=13.3Hz),5.05(1H,dd,J=10.9Hz,4.3Hz),5.17(1H,dd,J=4.7Hz,3.1Hz),5.20-5.23(1H,m),5.23-5.27(1H,m),5.66-5.78(1H,m),6.29(1H,d,J=7.8Hz),6.36-6.43(2H,m),6.52-6.58(2H,m),6.69-6.77(2H,m),7.19-7.23(2H,m),7.28-7.32(1H,m),7.34-7.40(2H,m),7.47(1H,dd,J=8.4Hz,7.2Hz)

ESI-MS(m/z)：722.59[M+H]⁺。

[產生實例9-1]

1-(1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基)-4-(丙烷-2-基)哌

採用如在產生實例1-3-1中之相似程序，該標題化合物(800mg，產率：91%)產生自1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-酮之可商購產品(600mg，2.53mmol)和1-(丙烷-2-基)哌

(389mg，3.03mmol)。

ESI-MS(m/z)：350.30[M+H]⁺。

[產生實例9-2]

1-(四氫吖唉-3-基)-4-(丙烷-2-基)哌

採用如在產生實例1-3-2中之相似程序，該標題化合物以與苄基苯的混合物(680mg)的形式，產生自產生實例9-1中所述之1-(1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基)-4-(丙烷-2-基)哌

(550mg，1.57mmol)。

ESI-MS(m/z)：184.03[M+H]⁺。

[實例10]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羥基苯基)甲基)-8-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

採用如在產生實例1-1-6中之相似程序，該標題化合物(15.0mg，產率：33%)產生自產生實例10-3中所述之(6S,9aS)-N-苄基-6-((4-(苄氧基)-2-氟苯基)甲基)-8-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺(52.0mg，0.0634mmol)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：2.21(3H,s),2.22-2.76(8H, m),3.09-3.21(2H,m),3.39-3.87(11H,m),4.08(1H,dd,J=4.3Hz,11.1Hz),4.16-4.23(1H,m),4.50(1H,dd,J=7.2Hz,15.4Hz),4.91(1H,d,J=13.9Hz),5.19-5.29(3H,m),5.52(1H,dd,J=4.0Hz,10.8Hz),5.69-5.81(1H,m),6.01(1H,dd,J=2.3Hz,8.2Hz),6.42-6.54(2H,m),6.61(1H,dd,J=2.8Hz,7.9Hz),6.78-6.86(1H,m),7.09(1H,dd,J=7.8Hz,11.9Hz),7.19-7.42(5H,m)。

ESI-MS(m/z)：730.62[M+H]⁺。

[產生實例10-1]

(2S)-2-胺基-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙醯胺

採用如在產生實例1-1-2和產生實例1-1-3中之相似程序，該標題化合物(63.0mg，產率：24%)產生自產生實例8-3中所述之(2,2-二乙氧基乙基)((5-氟-6-(3-(4-甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)胺(160mg，0.405mmol)。

ESI-MS(m/z)：667.66[M+H]⁺。

[產生實例10-2]

(2S)-2-(2-((苄基胺基甲醯基)胺基)(丙-2-烯-1-基)胺基)乙醯胺基)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌

-1-基)四氫吖唉基-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙醯胺

採用如在產生實例1-1-4中之相似程序，該標題化合物(58.0mg，產率：68%)產生自產生實例10-1中所述之(2S)-2-胺基-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙醯胺(63.0mg，0.0945mmol)。

ESI-MS(m/z)：912.93[M+H]⁺.

[產生實例10-3]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((4-(苄氧基)-2-氟苯基)甲基)-8-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

採用如在產生實例1-1-5中之相似程序，該標題化合物(52.0mg，產率：定量的)產生自產生實例10-2中所述之(2S)-2-(2-((苄基胺基甲醯基)胺基)(丙-2-烯-1-基)胺基)乙醯胺基)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((5-氟-6-(3-(4-甲基哌

-1-基)四氫吖唉基-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙醯胺(58.0mg，0.0634mmol)。

ESI-MS(m/z)：820.74[M+H]⁺。

下述的實例11至23的化合物係藉由如在實例1中之相似程序使用表1中的下述產生實例12-2-4、18-3和19-3之化合物和上述產生實例1-1-6、1-3-2、2-4、3-2、4-3、6-3和9-2的化合物之下述組合合成的。

[實例11]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羥基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-8-((6-(3-(4-(丙烷-2-基)哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：0.97(6H,t,J=6.6Hz),2.10-2.80(9H,m),3.05-3.25(2H,m),3.35-3.75(8H,m),3.87(1H,dd,J=7.4,10Hz),3.95-4.05(2H,m),4.14-4.23(2H,m),4.54(1H,dd,J=15.6Hz,7.4Hz),4.95(1H,d,J=13.3Hz),5.19-5.29(3H,m),5.52(1H,dd,J=10.9Hz,3.9Hz),5.75(1H,m),5.86(1H,dd,J=8.2Hz,2.3Hz), 6.25(1H,d,J=8.2Hz),6.41(1H,dd,J=11.7Hz,2.3Hz),6.46(1H,dd,J=8.6Hz,8.6Hz),6.70(1H,d,J=7.0Hz),6.84(1H,dd,J=7.0Hz,5.9Hz),7.21-7.33(3H,m),7.38(2H,m),7.43(1H,dd,J=8.4Hz,7.2Hz)。

ESI-MS(m/z)：740.66[M+H]⁺。

[實例12]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羥基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-8-((6-(3-(4-(丙烷-2-基)哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：0.93-1.00(6H,m),2.25-2.75(9H,m),3.21(1H,ddd,J=6.5Hz,6.5Hz,6.5Hz),3.27-3.42(3H,m),3.50-3.86(6H,m),3.88-4.03(3H,m),4.03-4.13(1H,m),4.24(1H,dd,J=15.6Hz,5.5Hz),4.55(1H,dd,J=15.4Hz,7.2Hz),4.87(1H,m),5.13-5.28(2H,m),5.31(1H,dd,J=4.5Hz,4.5Hz),5.74(1H,m),5.89(1H,m),6.05(2H,d,J=10.2Hz),6.20(1H,d,J=8.2Hz),6.62(1H,d,J=7.0Hz),6.83(1H,dd,J=6.2Hz,6.2Hz),7.22-7.32(3H,m),7.32-7.44(3H,m)

ESI-MS(m/z)：758.67[M+H]⁺。

[產生實例12-1-1]

5-(苄氧基)-2-溴-1,3-二氟苯

採用如在產生實例1-2-4中之相似程序，該標題化合物的一粗產物(2.68g)產生自4-溴-3,5-二氟苯酚之可商購產品(1.00g，4.79mmol)。將該產物不經進一步純化用於隨後的反應中。

[產生實例12-1-2]

5-(苄氧基)-1,3-二氟-2-碘苯

採用如在產生實例1-2-5中之相似程序，該標題化合物的一粗產物(1.66g)產生自產生實例12-1-1中所述的5-(苄氧基)-2-溴-1,3-二氟苯(1.43g)。將該產物不經進一步純化用於隨後的反應中。

[產生實例12-1-3]

甲基(2S)-3-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(((9H-茀-9-基甲氧基)羰基)胺基)丙酸酯

採用如在產生實例1-2-6中之相似程序，該標題化合物(264mg，產率：22%)產生自產生實例12-1-2中所述的5-(苄氧基)-1,3-二氟-2-碘苯(844mg，2.44mmol)和產生實例1-2-3中所述的甲基(2R)-2-(((9H-茀-9-基甲氧基)羰基)胺基)-3-碘丙酸酯(1.15g，2.22mmol)。

ESI-MS(m/z)：545.2[M+H]⁺。

[產生實例12-1-4]

(2S)-3-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(((9H-茀-9-基甲氧基)羰基)胺基)丙酸

採用如在產生實例1-2-7中之相似程序，該標題化合物(80.0mg，產率：31%)產生自產生實例12-1-3中所述的甲基(2S)-3-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(((9H-茀-9-基甲氧基)羰基)胺基)丙酸酯(264mg，0.486mmol)。

ESI-MS(m/z)：531.3[M+H]⁺。

[產生實例12-2-1]

(2S)-2-胺基-3-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺

採用如在產生實例1-1-2和產生實例1-1-3中之相似程序，該標題化合物(1.64g，產率：91%)產生自產生實例1-1-1中所述之(2,2-二乙氧基乙基)((6-氟吡啶-2-基)甲基)胺(821mg，3.39mmol)和產生實例12-1-4中所述之(2S)-3-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(((9H-茀-9-基甲氧基)羰基)胺基)丙酸(1.67g，3.39mmol)。

ESI-MS(m/z)：532.46[M+H]⁺。

[產生實例12-2-2]

(2S)-2-(2-(((苄基胺基甲醯基)胺基)(丙-2-烯-1-基)胺基)乙醯胺基)-3-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺

採用如在產生實例1-1-4中之相似程序，該標題化合物(1.51g，產率：63%)產生自產生實例12-2-1中所述之(2S)-2-胺基-3-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺(1.64g，3.08mmol)。

ESI-MS(m/z)：777.61[M+H]⁺。

[產生實例12-2-3]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)甲基)-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

採用如在產生實例1-1-5中之相似程序，該標題化合物(1.08g，產率：81%)產生自產生實例12-2-2中所述之(2S)-2-(2-(((苄基胺基甲醯基)胺基)(丙-2-烯-1-基)胺基)乙醯胺基)-3-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺(1.51g，1.95mmol)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：3.20-3.30(2H,m),3.35-3.50(2H,m),3.51-3.60(2H,m),3.61-3.69(1H,m),3.93(1H,dd,J=11.2Hz,11.6Hz),4.36-4.56(3H,m),4.76(1H,d,J=15.0Hz),4.94(2H,d,J=2.4Hz),5.17-5.26(2H,m),5.45(1H,dd,J=4.9Hz,9.0Hz), 5.64-5.76(1H,m),6.16(1H,dd,J=4.0Hz,11.0Hz),6.45(2H,d,J=9.5Hz),6.76(1H,dd,J=6.0Hz,6.0Hz),6.85(1H,dd,J=2.4Hz,8.2Hz),7.20(1H,dd,J=2.4Hz,7.5Hz),7.24-7.33(3H,m),7.33-7.42(7H,m),7.77(1H,dd,J=8.0Hz,8.0Hz)。

[產生實例12-2-4]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羥基苯基)甲基)-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

採用如在產生實例1-1-6中之相似程序，該標題化合物(755mg，產率：80%)產生自產生實例12-2-3中所述之(6S,9aS)-N-苄基-6-((4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)甲基)-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺(1.08g，1.58mmol)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：3.20-3.30(1H,m),3.40-3.70(5H,m),3.97(1H,dd,J=10.4Hz,12.0Hz),4.35-4.55(3H,m),4.84(1H,d,J=14.9Hz),5.18-5.28(2H,m),5.45(1H,dd,J=4.6Hz,9.0Hz),5.65-5.75(1H,m),6.14-6.26(3H,m),6.76(1H,dd,J=6.0Hz,6.4Hz),6.82-6.88(1H,m),7.18-7.24(1H,m),7.24-7.34(3H,m),7.34-7.42(2H,m),7.76-7.90(2H,m)。

[實例13]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羥基苯基)甲基)-8-((6-(3-(4-乙基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)- 八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.01(3H,t,J=7.1Hz),2.25-2.70(10H,m),3.18-3.28(1H,m),3.35-3.50(3H,m),3.50-3.80(6H,m),3.85-3.92(1H,m),3.92-4.05(2H,m),4.18-4.28(2H,m),4.54(1H,dd,J=6.8Hz,15.9Hz),5.01(1H,d,J=13.9Hz),5.20-5.30(3H,m),5.70-5.80(2H,m),6.00(2H,d,J=9.5Hz),6.22(1H,d,J=8.1Hz),6.67(1H,d,J=7.3Hz),6.85(1H,dd,J=5.2Hz,7.2Hz),7.20-7.32(3H,m),7.34-7.46(3H,m)。

ESI-MS(m/z)：744.60[M+H]⁺。

[實例14]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羥基苯基)甲基)-8-((6-(3-(4-甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：2.18-2.30(5H,m),2.30-2.60(6H,m),3.18-3.25(1H,m),3.30-3.45(3H,m),3.50-3.80(6H,m),3.85-3.95(1H,m),3.95-4.03(2H,m),4.18-4.28(2H,m),4.51(1H,dd,J=7.1Hz,15.9Hz),5.06(1H,d,J=13.9Hz),5.20-5.30(3H,m),5.70-5.80(2H,m),6.00(2H,d,J=9.9Hz),6.22(1H,d,J=8.4Hz),6.67(1H,d,J=7.3Hz),6.84(1H,dd,J=6.0Hz,6.4Hz),7.20-7.32(3H, m),7.34-7.46(3H,m)。

ESI-MS(m/z)：730.62[M+H]⁺。

[實例15]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((2S)-2,4-二甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.05(3H,d,J=6.0Hz),1.95-2.10(2H,m),2.10-2.35(5H,m),2.40-2.65(1H,m),3.10-3.20(1H,m),3.30-3.50(3H,m),3.50-3.75(8H,m),3.88(1H,dd,J=7.2Hz,9.6Hz),4.05(1H,dd,J=6.8Hz,6.8Hz),4.13(1H,dd,J=6.8Hz,7.2Hz),4.18-4.25(2H,m),4.49(1H,dd,J=7.0Hz,15.7Hz),4.94(1H,d,J=13.5Hz),5.18-5.30(3H,m),5.56(1H,dd,J=4.2Hz,10.4Hz),5.70-5.80(1H,m),5.90(1H,dd,J=2.4Hz,8.2Hz),6.27(1H,d,J=8.1Hz),6.40-6.48(2H,m),6.74(1H,d,J=7.2Hz),6.81(1H,dd,J=5.6Hz,7.2Hz),7.22(2H,d,J=7.2Hz),7.24-7.32(1H,m),7.38(2H,dd,J=7.2Hz,8.0Hz),7.45(1H,dd,J=8.0Hz,8.0Hz)。

ESI-MS(m/z)：726.67[M+H]⁺。

[實例16]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羥基苯基)甲基)-8-((6-(3-((3S)-3,4-二甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.04(3H,d,J=6.2Hz),1.60-1.85(2H,m),1.90-2.00(1H,m),2.15-2.30(6H,m),2.74(1H,d,J=11.7Hz),3.10-3.20(1H,m),3.35-3.50(3H,m),3.50-3.80(6H,m),3.89(1H,dd,J=7.1Hz,10.1Hz),3.98(2H,dd,J=3.1Hz,6.4Hz),4.24(2H,dd,J=4.6Hz,14.8Hz),4.52(1H,dd,J=7.1Hz,16.3Hz),5.00(1H,d,J=13.9Hz),5.20-5.30(3H,m),5.75-5.81(2H,m),5.99(2H,d,J=9.5Hz),6.22(1H,d,J=8.4Hz),6.67(1H,d,J=7.3Hz),6.85(1H,dd,J=6.0Hz,6.4Hz),7.20-7.32(3H,m),7.34-7.46(3H,m)。

ESI-MS(m/z)：744.69[M+H]⁺。

[實例17]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羥基苯基)甲基)-8-((6-(3-((2S)-2,4-二甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.05(3H,d,J=6.6Hz),1.50-1.90(2H,m),1.93-2.05(1H,m),2.10-2.25(5H,m),2.50-2.65(2H,m),3.30-3.50(4H,m),3.50-3.78(6H,m),3.91(1H,dd,J=7.1Hz,9.7Hz),4.02-4.12(2H,m),4.18-4.30(2H,m),4.52(1H,dd,J=7.3Hz,15.7 Hz),5.00(1H,d,J=13.5Hz),5.20-5.30(3H,m),5.70-5.81(2H,m),6.03(2H,d,J=9.5Hz),6.25(1H,d,J=8.4Hz),6.71(1H,d,J=7.3Hz),6.83(1H,dd,J=6.4Hz,6.4Hz),7.20-7.32(3H,m),7.34-7.48(3H,m)。

ESI-MS(m/z)：744.65[M+H]⁺。

[實例18]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3S)-4-乙基-3-甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：0.948(3H,t,J=6.8Hz),1.05(3H,d,J=6.4Hz),1.70-2.00(2H,m),2.27-2.60(4H,m),2.70-2.90(2H,m),3.05-3.22(2H,m),3.30-3.70(8H,m),3.70-3.90(2H,m),4.00-4.10(2H,m),4.19(2H,d,J=10.4Hz),4.35-4.50(1H,m),4.99(1H,d,J=13.6Hz),5.03-5.12(1H,m),5.13-5.30(3H,m),5.68-5.80(1H,m),6.29(1H,d,J=8.8Hz),6.39(2H,d,J=8.0Hz),6.56(2H,d,J=7.6Hz),6.68-6.78(2H,m),7.14-7.32(3H,m),7.32-7.42(2H,m),7.44-7.50(1H,m)。

ESI-MS(m/z)：722.72[M+H]⁺。

[產生實例18-1]

三級丁基(2S)-4-(1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基)-2-甲基哌

-1-羧酸酯

採用如在產生實例6-1中之相似程序，該標題化合物(451mg，85%)產生自1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-酮之可商購產品(300mg，1.26mmol)和三級丁基(2S)-2-甲基哌

-1-羧酸酯之可商購產品(304mg，1.51mmol)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.20(3H,d,J=6.8Hz),1.44(9H,s),1.73-1.82(1H,m),1.96(1H,dd,J=4.0Hz,11.0Hz),2.40(1H,d,J=11.0Hz),2.56(1H,d,J=11.0Hz),2.78(1H,dd,J=6.4Hz,7.6Hz),2.83-2.95(2H,m),3.01(1H,td,J=3.3Hz,12.8Hz),3.35-3.43(2H,m),3.78(1H,d,J=12.8Hz),4.13-4.22(1H,m),4.38(1H,s),7.15-7.21(2H,m),7.23-7.30(4H,m),7.38-7.43(4H,m)。

[產生實例18-2]

(2S)-4-(1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基)-1-乙基-2-甲基哌

採用如在產生實例4-2中之相似程序，該標題化合物(381mg，產率：定量的)產生自產生實例18-1中所述的三級丁基(2S)-4-(1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基)-2-甲基哌

-1-羧酸酯(451mg，1.07mmol)和乙醛(180μL，3.21mmol)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：0.95-1.05(6H,m),1.73(1H,dd,J=10.4Hz,10.4Hz),1.98-2.10(1H,m),2.30-2.45(3H,m),2.53(1H, d,J=11.0Hz),2.64(1H,d,J=11.0Hz),2.78-2.98(5H,m),3.39(2H,dd,J=5.6Hz,7.2Hz),4.42(1H,s),7.18(2H,td,J=0.80Hz,8.0Hz),7.23-7.29(4H,m),7.64(4H,dd,J=1.6Hz,8.0Hz)。

[產生實例18-3]

(2S)-4-(四氫吖唉-3-基)-1-乙基-2-甲基哌

採用如在產生實例6-3中之相似程序，該標題化合物以與苄基苯的混合物(288mg)的形式，產生自產生實例18-2中所述之(2S)-4-(1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基)-1-乙基-2-甲基哌

(381mg，1.09mmol)。將該產物不經進一步純化用於隨後的反應中。

[實例19]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-3-((3R)-4-乙基-3-甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：0.91(3H,d,J=5.9Hz),1.03(3H,t,J=6.8Hz),1.50-1.95(1H,m),2.13-2.25(1H,m),2.35-2.55(2H,m),2.60-2.75(1H,m),2.80-2.95(3H,m),3.05-3.25(3H,m),3.35-3.48(2H,m),3.50-3.60(5H,m),3.75(1H,dd,J=6.4Hz,9.2Hz),3.89(1H,dd,J=7.0Hz,9.5Hz),4.03(2H,d,J=6.6Hz),4.19(1H,dd,J=4.2Hz,11.2Hz),4.25-4.42(2H,m),4.98(1H,d,J=13.5Hz), 5.15-5.30(4H,m),5.65-5.78(1H,m),6.28(1H,d,J=8.4Hz),6.39(2H,d,J=8.4Hz),6.59(2H,d,J=8.4Hz),6.68-6.76(2H,m),7.20-7.33(3H,m),7.37(2H,dd,J=7.2Hz,8.0Hz),7.46(1H,dd,J=7.6Hz,8.0Hz)。

ESI-MS(m/z)：722.68[M+H]⁺。

[產生實例19-1]

三級丁基(2R)-4-(1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基)-2-甲基哌

-1-羧酸酯

採用如在產生實例6-1中之相似程序，該標題化合物(491mg，產率：92%)產生自1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-酮之可商購產品(300mg，1.26mmol)和三級丁基(2R)-2-甲基哌

-1-羧酸酯之可商購產品(304mg，1.51mmol)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.20(3H,d,J=6.8Hz),1.44(9H,s),1.77(1H,td,J=3.5Hz,11.6Hz),1.96(1H,dd,J=4.0Hz,11.3Hz),2.40(1H,d,J=11.3Hz),2.56(1H,d,J=11.0Hz),2.78(1H,dd,J=6.4Hz,6.8Hz),2.83-2.95(2H,m),3.01(1H,td,J=2.9Hz,12.6Hz),3.35-3.45(2H,m),3.78(1H,d,J=13.5Hz),4.10-4.22(1H,m),4.38(1H,s),7.18(2H,dd,J=7.2Hz,7.2Hz),7.23-7.30(4H,m),7.41(4H,d,J=7.2Hz)。

[產生實例19-2]

(2R)-4-(1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基)-1-乙基-2-甲基哌

採用如在產生實例4-2中之相似程序，該標題化合物(410mg，產率：定量的)產生自產生實例19-1中所述之三級丁基(2R)-4-(1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基)-2-甲基哌

-1-羧酸酯(491mg，1.16mmol)和乙醛(196μL，3.48mmol)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：0.95-1.05(6H,m),1.73(1H,dd,J=10.0Hz,10.4Hz),1.98-2.10(1H,m),2.28-2.48(3H,m),2.53(1H,d,J=10.3Hz),2.64(1H,d,J=10.3Hz),2.78-3.00(5H,m),3.39(2H,dd,J=5.6Hz,6.8Hz),4.42(1H,s),7.18(2H,dd,J=6.8Hz,7.2Hz),7.23-7.29(4H,m),7.37-7.42(4H,m)。

[產生實例19-3]

(2R)-4-(四氫吖唉-3-基)-1-乙基-2-甲基哌

採用如在產生實例6-3中之相似程序，該標題化合物以與苄基苯的混合物(343mg)的形式，產生自產生實例19-2中所述之(2R)-4-(1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基)-1-乙基-2-甲基哌

(410mg，1.17mmol)。將該產物不經進一步純化用於隨後的反應中。

[實例20]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3S)-4-乙基-3-甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：0.926(3H,t,J=7.2Hz),1.04(3H,d,J=5.9Hz),1.70-1.85(1H,m),1.88-1.98(1H,m),2.25-2.40(3H,m),2.45-2.55(1H,m),2.70-2.85(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.38-3.75(9H,m),3.80-3.90(1H,m),3.95-4.05(2H,m),4.15-4.25(2H,m),4.53(1H,dd,J=7.1Hz,15.9Hz),4.95(1H,d,J=13.5Hz),5.20-5.30(3H,m),5.50-5.60(1H,m),5.65-5.80(1H,m),5.80-5.90(1H,m),6.24(1H,d,J=8.4Hz),6.40(1H,dd,J=2.8Hz,11.6Hz),6.47(1H,dd,J=8.8Hz,8.8Hz),6.69(1H,d,J=7.2Hz),6.84(1H,dd,J=5.6Hz,6.4Hz),7.20-7.32(3H,m),7.34-7.46(3H,m)。

ESI-MS(m/z)：740.70[M+H]⁺。

[實例21]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3R)-4-乙基-3-甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：0.89(3H,d,J=8.0Hz),1.03(3H,t,J=7.3Hz),1.50-1.90(1H,m),2.15-2.25(1H,m),2.35-2.50(2H,m),2.60-2.70(1H,m),2.80-2.95(3H,m),3.10-3.30(3H,m),3.35-3.75(8H,m),3.88(1H,dd,J=7.1Hz,10.1Hz),4.00(2H,dd,J= 3.8Hz,6.4Hz),4.21(1H,dd,J=4.4Hz,11.0Hz),4.32(1H,dd,J=5.3Hz,15.2Hz),4.47(1H,dd,J=6.6Hz,15.4Hz),4.95(1H,d,J=13.9Hz),5.20-5.30(3H,m),5.62(1H,dd,J=3.5Hz,7.5Hz),5.65-5.80(1H,m),5.85-5.90(1H,m),6.24(1H,d,J=8.1Hz),6.39(1H,dd,J=2.4Hz,11.5Hz),6.51(1H,dd,J=8.4Hz,8.8Hz),6.67(1H,d,J=7.0Hz),6.82(1H,dd,J=6.0Hz,6.4Hz),7.22-7.32(3H,m),7.37(2H,dd,J=6.8Hz,7.2Hz),7.43(1H,dd,J=7.6Hz,8.0Hz)。

ESI-MS(m/z)：740.66[M+H]⁺。

[實例22]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羥基苯基)甲基)-8-((6-(3-((3S)-4-乙基-3-甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：0.93(3H,t,J=6.8Hz),1.05(3H,d,J=6.2Hz),1.70-2.10(2H,m),2.25-2.40(3H,m),2.45-2.55(1H,m),2.70-2.85(2H,m),3.15-3.30(1H,m),3.30-3.82(11H,m),3.85-3.95(1H,m),3.95-4.05(2H,m),4.15-4.25(2H,m),4.55(1H,dd,J=7.0Hz,15.4Hz),5.00(1H,d,J=13.9Hz),5.20-5.30(3H,m),5.70-5.82(2H,m),6.00(2H,d,J=9.9Hz),6.22(1H,d,J=8.1Hz),6.67(1H,d,J=7.3Hz),6.86(1H,dd,J=6.0Hz,6.8Hz),7.20-7.26(1H,m),7.26-7.32(1H,m),7.35-7.46(3H,m)。

ESI-MS(m/z)：758.76[M+H]⁺。

[實例23]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2,6-二氟-4-羥基苯基)甲基)-8-((6-(3-((3R)-4-乙基-3-甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：0.893(3H,d,J=6.4Hz),1.02(3H,t,J=6.8Hz),1.50-1.90(1H,m),2.15-2.40(1H,m),2.35-2.50(2H,m),2.55-2.68(1H,m),2.80-2.95(3H,m),3.15-3.25(2H,m),3.30-3.80(10H,m),3.90-4.02(3H,m),4.21(1H,dd,J=4.2Hz,11.2Hz),4.32(1H,dd,J=5.8Hz,15.2Hz),4.50(1H,dd,J=6.8Hz,14.8Hz),4.99(1H,d,J=13.9Hz),5.20-5.30(3H,m),5.66-5.84(2H,m),6.02(2H,d,J=9.9Hz),6.22(1H,d,J=8.1Hz),6.65(1H,d,J=7.3Hz),6.83(1H,dd,J=5.6Hz,6.4Hz),7.22-7.33(2H,m),7.35-7.46(3H,m)。

ESI-MS(m/z)：758.72[M+H]⁺。

[實例24]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

採用如在產生實例2-4中之相似程序，該標題化合物(47.0mg，產率：24%)產生自產生實例24-1-6中所述之(2S)-2-(2-((苄基胺基甲醯基)胺基)(丙-2-烯-1-基)胺基)乙醯胺基)-3-(4-(三級丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺(241mg，0.276mmol)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：0.91(3H,d,J=6.2Hz),1.65-1.76(1H,m),2.10-2.21(2H,m),2.30(3H,s),2.38-2.56(2H,m),2.77-2.91(2H,m),3.12(1H,dd,J=4.7Hz,13.9Hz),3.17-3.24(2H,m),3.39-3.70(8H,m),3.74-3.81(1H,m),3.84-3.91(1H,m),4.07(1H,dd,J=4.4Hz,11.2Hz),4.26-4.44(3H,m),4.94(1H,d,J=13.8Hz),5.17-5.27(3H,m),5.64-5.77(1H,m),6.47-6.53(2H,m),6.59-6.66(3H,m),6.69-6.74(1H,m),7.11(1H,dd,J=7.8Hz,12.1Hz),7.21-7.42(5H,m)。

ESI-MS(m/z)：726.59[M+H]⁺。

[產生實例24-1-1]

2-氯-6-(二乙氧基甲基)-3-氟吡啶

在室溫下，向6-氯-5-氟吡啶-2-甲醛之可商購產品(820mg，5.14mmol)和乙醇(10.0mL)之混合溶液中添加原甲酸三乙酯(2.56mL，15.4mmol)和對甲苯磺酸吡啶鎓(64.6mg，0.257mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌5小時。將該反應混合物在減壓下濃縮，將水添加到殘餘物中，並且將所得的溶液用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，從而產生該標題化合物的一粗產物(977mg)。將該產物不經進一步純化用於隨後的反應中。

ESI-MS(m/z)：234.91[M+H]⁺。

[產生實例24-1-2]

(2R)-4-(1-(6-(二乙氧基甲基)-3-氟吡啶-2-基)四氫吖唉-3-基)-1,2-二甲基哌

採用如在產生實例7-1中之相似程序，該標題化合物的一粗產物(157mg)產生自產生實例24-1-1中所述的2-氯-6-(二乙氧基甲基)-3-氟吡啶(100mg，0.428mmol)和產生實例24-2-3中所述之(2R)-4-(四氫吖唉-3-基)-1,2-二甲基哌

之粗產物(229mg)。將該產物不經進一步純化用於隨後的反應中。

ESI-MS(m/z)：367.24[M+H]⁺。

[產生實例24-1-3]

6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-甲醛

在室溫下，向產生實例24-1-2中所述之(2R)-4-(1-(6-(二乙氧基甲基)-3-氟吡啶-2-基)四氫吖唉-3-基)-1,2-二甲基哌

(157mg，0.428mmol)中添加甲酸(5.00mL)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該反應混合物在減壓下濃縮，從而產生該標題化合物的一粗產物(125mg)。將該產物不經進一步純化用於隨後的反應中。

ESI-MS(m/z)：293.13[M+H]⁺。

[產生實例24-1-4]

(2,2-二乙氧基乙基)((6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌

-1-基)四氫吖唉 -1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)胺

採用如在產生實例1-1-1中之相似程序，該標題化合物(176mg，產率：定量的)產生自產生實例24-1-3中所述的6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-甲醛的一粗產物(125mg)。

ESI-MS(m/z)：410.35[M+H]⁺。

[產生實例24-1-5]

(2S)-2-胺基-3-(4-(三級丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺

採用如在產生實例2-1和產生實例2-2中之相似程序，該標題化合物(206mg，產率：77%)產生自產生實例24-1-4中所述之(2,2-二乙氧基乙基)((6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)胺(176mg，0.430mmol)。

ESI-MS(m/z)：629.57[M+H]⁺。

[產生實例24-1-6]

(2S)-2-(2-((苄基胺基甲醯基)胺基)(丙-2-烯-1-基)胺基)乙醯胺基)-3-(4-(三級丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺

採用如在產生實例2-3中之相似程序，該標題化合物(241mg，產率：82%)產生自產生實例24-1-5中所述之(2S)-2-胺基-3-(4-(三級丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺(206mg，0.328mmol)。

ESI-MS(m/z)：874.84[M+H]⁺。

[產生實例24-2-1]

三級丁基(2R)-4-(1-((苄氧基)羰基)四氫吖唉-3-基)-2-甲基哌

-1-羧酸酯

採用如在產生實例4-1中之相似程序，該標題化合物(610mg，產率：83%)產生自三級丁基(2R)-2-甲基哌

-1-羧酸酯之可商購產品(451mg，2.25mmol)和苄基3-氧四氫吖唉-1-羧酸酯(500mg，1.88mmol)。

ESI-MS(m/z)：390.35[M+H]⁺。

[產生實例24-2-2]

苄基3-((3R)-3,4-二甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1-羧酸酯

採用如在產生實例4-2中之相似程序，該標題化合物(423mg，產率：82%)產生自產生實例24-2-1中所述的三級丁基(2R)-4-(1-((苄氧基)羰基)四氫吖唉-3-基)-2-甲基哌

-1-羧酸酯(660mg，1.70mmol)。

ESI-MS(m/z)：304.18[M+H]⁺。

[產生實例24-2-3]

(2R)-4-(四氫吖唉-3-基)-1,2-二甲基哌

採用如在產生實例4-3中之相似程序，該標題化合物的一粗產物(236mg)產生自產生實例24-2-2中所述的苄基3-((3R)-3,4-二甲基哌

-1-基)四氫吖唉-1-羧酸酯(423mg，1.39mmol)。將該產物不經進一步純化用於隨後的反應中。

ESI-MS(m/z)：169.83[M+H]⁺。

[參考實例1]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羥基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

採用如在產生實例2-4中之相似程序，該標題化合物(37.1mg，產率：22%)產生自產生實例25-7中所述之(2S)-2-(2-(((苄基胺基甲酰基)胺基)(丙-2-烯-1-基)胺基)乙醯胺基)-3-(4-(三級丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺(200mg，0.225mmol)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.60-2.00(6H,m),2.08-2.18(1H,m),2.21(6H,s),2.95(1H,d,J=10.7Hz),3.09-3.22(2H,m),3.35-3.71(8H,m),3.86(2H,d,J=7.0Hz),4.09(1H,dd,J=4.1Hz,11.1Hz),4.20(1H,dd,J=5.3Hz,15.2Hz),4.27-4.47(3H,m),4.90-5.02(2H,m),5.12-5.33(3H,m),5.64-5.79(1H,m),6.45-6.62(4H,m),6.63-6.73(2H,m),7.13(1H,dd,J=7.9Hz,11.4Hz),7.19-7.44(5H,m),9.82(1H,brs)。

ESI-MS(m/z)：740.70[M+H]⁺。

[產生實例25-1]

1-(1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺

採用如在產生實例1-3-1中之相似程序，該標題化合物(1.30g，產率：89%)產生自N,N-二甲基哌啶-4-胺之可商購產品(640mg，5.00mmol)。

ESI-MS(m/z)：350.35[M+H]⁺。

[產生實例25-2]

1-(四氫吖唉-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺

採用如在產生實例1-3-2中之相似程序，該標題化合物以與苄基苯的混合物(1.24g)的形式，產生自產生實例25-1中所述的1-(1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(1.30g，3.71mmol)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.46-1.60(2H,m), 1.73-1.87(4H,m),2.07-2.22(1H,m),2.28(6H,s),2.77-2.87(2H,m),3.12-3.21(1H,m),3.50-3.58(2H,m),3.59-3.66(2H,m)。

[產生實例25-3]

(6-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲醇

採用如在實例1中之相似程序，該標題化合物(240mg，產率：63%)產生自(6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲醇之可商購產品(200mg，1.24mmol)、並且產生實例25-2中所述的1-(四氫吖唉-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺和苄基苯的混合物(650mg)。

ESI-MS(m/z)：309.11[M+H]⁺。

[產生實例25-4]

6-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-甲醛

在0℃下，向產生實例25-3中所述之(6-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲醇(240mg，0.779mmol)和二氯甲烷(6.00mL)之混合溶液中添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷(400mg)。將所得混合物攪拌1.5小時。用水性碳酸氫鈉溶液和硫代硫酸鈉進行淬滅，並且將該反應溶液用氯仿進行萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥並且然後過濾，並且然後將該溶劑在減壓下蒸發，從而產生該標題化合物(320mg)。將該產物不經進一步純化用於隨後的反應中。

[產生實例25-5]

1-(1-(6-(((2,2-二乙氧基乙基)胺基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)四氫吖唉-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺

採用如在產生實例1-1-1中之相似程序，該標題化合物(230mg，產率：54%)產生自產生實例25-4中所述的6-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-甲醛(320mg，1.04mmol)和2,2-二乙氧基乙-1-胺之可商購產品(170mg，1.28mmol)。

ESI-MS(m/z)：424.42[M+H]⁺。

[產生實例25-6]

(2S)-2-胺基-3-(4-(三級丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-(4-(二甲基胺基)哌

-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺

採用如在產生實例2-1和產生實例2-2中之相似程序，該標題化合物(250mg，產率：72%)產生自產生實例25-5中所述的1-(1-(6-(((2,2-二乙氧基乙基)胺基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)四氫吖唉-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(230mg，0.542mmol)(其中所使用的縮合劑不是HATU而是HBTU)。

ESI-MS(m/z)：643.64[M+H]⁺。

[產生實例25-7]

(2S)-2-(2-(((苄基胺基甲醯基)胺基)(丙-2-烯-1-基)胺基)乙醯胺基)-3-(4-(三級丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺

採用如在產生實例1-1-4中之相似程序，該標題化合物(290mg，產率：84%)產生自產生實例25-6中所述之(2S)-2-胺基-3-(4-(三級丁氧基)苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺(250mg，0.389mmol)。

ESI-MS(m/z)：888.99[M+H]⁺。

[參考實例2]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羥基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

採用如在實例1中之相似程序，該標題化合物(5.90mg，產率：16%)產生自產生實例1-1-6中所述之(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羥基苯基)甲基)-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺(30.0mg，0.0520mmol)和產生實例26-2中所述之(3R)-1-(四氫吖唉-3-基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(88.0mg，0.260mmol)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.56-1.69(1H,m),1.84-1.96(1H,m),2.18(6H,s),2.27-2.36(1H,m),2.71-2.87(2H,m),2.92-3.00(1H,m),3.08-3.18(2H,m),3.29-3.35(1H,m),3.48-3.60(3H,m),3.60-3.72(2H,m),3.75-3.82(1H,m),3.84-3.91(1H,m),3.94-4.00(1H,m),4.01-4.07(1H,m),4.17-4.30(2H,m),4.37-4.50(1H,m),4.93-5.01(1H,m),5.17-5.24(2H,m),5.24-5.28(1H,m),5.38-5.47(1H,m),5.65-5.80(2H,m),5.86-5.93(1H,m),6.22-6.25(1H,m),6.37-6.39(1H,m),6.44-6.48(1H,m),6.68-6.72(1H,m),6.75-6.81(1H,m),7.21-7.26(2H,m),7.28-7.32(1H,m),7.34-7.40(2H,m),7.41-7.47(1H,m)。

ESI-MS(m/z)：726.59[M+H]⁺。

[產生實例26-1]

(3R)-1-(1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺

採用如在產生實例1-3-1中之相似程序，該標題化合物(458mg，產率：65%)產生自1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-酮之可商購產品(500mg，2.11mmol)和(3R)-(+)-3-(二甲基胺基)-吡咯啶之可商購產品(289mg，2.53mmol)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.63-1.74(1H,m),1.91-2.03(1H,m),2.09-2.15(1H,m),2.18(6H,s),2.27-2.37(1H,m),2.66-2.76(2H,m),2.79-2.83(1H,m),2.92-2.96(2H,m),3.06-3.13(1H,m),3.33-3.38(2H,m),4.40(1H,s),7.15-7.20(2H,m),7.24-7.29(4H,m), 7.38-7.42(4H,m)。

[產生實例26-2]

(3R)-1-(四氫吖唉-3-基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺

採用如在產生實例1-3-2中之相似程序，該標題化合物以與苄基苯的混合物(408mg)的形式，產生自產生實例26-1中所述之(3R)-1-(1-(二苯基甲基)四氫吖唉-3-基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(458mg，1.37mmol)。將該產物不經進一步純化用於隨後的反應中。

ESI-MS(m/z)：170.0[M+H]⁺。

[參考實例3]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羥基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

採用如在實例1中之相似程序，該標題化合物(19.0mg，產率：39%)產生自產生實例27-4中所述之(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羥基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺(40.0mg，0.0655mmol)和產生實例25-2中所述的1-(四氫吖唉-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(40.0mg，0.0655mmol)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.21-2.16(7H,m),2.20(6H,s),2.88-2.98(1H,m),3.09-3.20(1H,m),3.35-3.78(10H,m),3.81-3.89(1H,m),4.09(1H,dd,J=4.2Hz,11.2Hz),4.16-4.31(2H,m),4.34-4.42(1H,m),4.52(1H,dd,J=7.4Hz,15.6Hz),4.91(1H,d,J=13.9Hz),5.19-5.29(3H,m),5.45-5.53(1H,m),5.67-5.81(1H,m),6.00-6.07(1H,m),6.42-6.51(2H,m),6.62(1H,dd,J=2.7Hz,7.8Hz),6.77-6.83(1H,m),7.09(1H,dd,J=8.0Hz,11.9Hz),7.23-7.43(5H,m)。

ESI-MS(m/z)：758.67[M+H]⁺。

[產生實例27-1]

((6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)(2,2-二乙氧基乙基)胺

採用如在產生實例1-1-1中之相似程序，該標題化合物(233mg，產率：68%)產生自6-氯-5-氟吡啶-2-甲醛之可商購產品(198mg)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.22(6H,t,J=7.1Hz),2.75(2H,d,J=5.5Hz),3.47-3.61(2H,m),3.64-3.77(2H,m),3.90(2H,s),4.63(1H,t,J=5.5Hz),7.32(1H,dd,J=3.3Hz,8.2Hz),7.40-7.49(1H,m)。

[產生實例27-2]

(2S)-2-胺基-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-((6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)丙醯胺

採用如在產生實例1-1-2和產生實例1-1-3中之相似程序，該標題化合物(445mg，產率：97%)產生自產生實例27-1中所述之((6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)(2,2-二乙氧基乙基)胺(233mg，0.842mmol)。

ESI-MS(m/z)：548.38[M+H]⁺。

[產生實例27-3]

(2S)-2-(2-((苄基胺基甲醯基)胺基)(丙-2-烯-1-基)胺基)乙醯胺基)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-((6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)丙醯胺

採用如在產生實例1-1-4中之相似程序，該標題化合物(579mg，產率：90%)產生自產生實例27-2中所述之(2S)-2-胺基-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-((6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)丙醯胺(445mg，0.812mmol)。

ESI-MS(m/z)：793.62[M+H]⁺。

[產生實例27-4]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羥基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

採用如在產生實例1-1-5和產生實例1-1-6中之相似程序，該標題化合物(288mg，產率：65%)產生自產生實例27-3中所述之(2S)-2-(2-((苄基胺基甲醯基)胺基)(丙-2-烯-1-基)胺基)乙醯胺基)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-((6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)丙醯胺(579mg，0.730mmol)。

ESI-MS(m/z)：611.34[M+H]⁺。

[參考實例4]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羥基苯基)甲基)-8-((5-氟-6-(3-((1S,4S)-5-(丙烷-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

採用如在產生實例1-1-5和產生實例1-1-6中之相似程序，該標題化合物(14.6mg，產率：16%)產生自產生實例28-7中所述之(2S)-2-(2-((苄基胺基甲醯基)胺基)(丙-2-烯-1-基)胺基)乙醯胺基)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((5-氟-6-(3-((1S,4S)-5-(丙烷-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙醯胺(116mg)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：0.97(3H,d,J=6.3Hz),1.04(3H,d,J=5.9Hz),1.61-1.70(1H,m),1.73-1.81(1H,m),2.36-2.46(1H,m),2.59-2.83(4H,m),2.98-3.05(1H,m),3.10-3.18(1H,m),3.39-3.79(10H,m),3.82-3.90(1H,m),4.08(1H,dd,J=4.3Hz,11.1Hz),4.13-4.21(1H,m),4.21-4.34(2H,m),4.49(1H,dd,J=7.1Hz,15.9Hz),4.91(1H,d,J=13.9Hz),5.18-5.30(3H,m),5.49(1H,dd,J=4.2Hz,10.8Hz),5.69-5.82(1H,m),6.03-6.09(1H,m),6.42-6.52(2H,m), 6.57-6.63(1H,m),6.80-6.88(1H,m),7.08(1H,dd,J=7.8Hz,11.9Hz),7.18-7.42(5H,m)。

ESI-MS(m/z)：770.73[M+H]⁺。

[產生實例28-1]

1-(6-(二乙氧基甲基)-3-氟吡啶-2-基)四氫吖唉-3-醇

採用如在產生實例24-1-2中之相似程序，該標題化合物(89.0mg，產率：51%)產生自產生實例24-1-1中所述的2-氯-6-(二乙氧基甲基)-3-氟吡啶(150mg，0.642mol)和四氫吖唉-3-醇鹽酸鹽之可商購產品(105mg，0.963mmol)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.19-1.31(6H,m),3.51-3.76(4H,m),3.93-4.04(2H,m),4.34-4.47(2H,m),4.68-4.81(1H,m),5.29(1H,s),6.85-6.94(1H,m),7.10-7.21(1H,m)。

[產生實例28-2]

1-(6-(二乙氧基甲基)-3-氟吡啶-2-基)四氫吖唉-3-酮

採用如在產生實例7-2中之相似程序，該標題化合物的一粗產物(212mg)產生自產生實例28-1中所述的1-(6-(二乙氧基甲基)-3-氟吡啶-2-基)四氫吖唉-3-醇(214mg，0.792mmol)。將該產物不經進一步純化用於隨後的反應中。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.20-1.32(6H,m),3.53-3.77(4H,m),4.92(4H,d,J=2.0Hz),5.32(1H,s),7.01-7.09(1H,m), 7.27-7.32(1H,m)。

[產生實例28-3]

(1S,4S)-2-(1-(6-二乙氧基甲基)-3-氟吡啶-2-基)四氫吖唉-3-基)-5-(丙烷-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷

採用如在產生實例1-3-1中之相似程序，該標題化合物(66.0mg，產率：78%)產生自產生實例28-2中所述的1-(6-(二乙氧基甲基)-3-氟吡啶-2-基)四氫吖唉-3-酮(57.6mg，0.215mmol)和(1S,4S)-2-(丙烷-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷之可商購產品(95.0mg，0.258mmol)。

ESI-MS(m/z)：393.33[M+H]⁺。

[產生實例28-4]

5-氟-6-(3-((1S,4S)-5-(丙烷-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-甲醛

採用如在產生實例24-1-3中之相似程序，該標題化合物的一粗產物(53.5mg)產生自產生實例28-3中所述之(1S,4S)-2-(1-(6-二乙氧基甲基)-3-氟吡啶-2-基)四氫吖唉-3-基)-5-(丙烷-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷(157mg，0.428mmol)。將該產物不經進一步純化用於隨後的反應中。

ESI-MS(m/z)：319.18[M+H]⁺。

[產生實例28-5]

(2,2-二乙氧基乙基)((5-氟-6-(3-((1S,4S)-5-(丙烷-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)胺

採用如在產生實例1-1-1中之相似程序，該標題化合物(62.0mg，產率：82%)產生自產生實例28-4中所述的5-氟-6-(3-((1S,4S)-5-(丙烷-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-甲醛的粗產物(53.5mg)。

ESI-MS(m/z)：436.39[M+H]⁺。

[產生實例28-6]

(2S)-2-胺基-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((5-氟-6-(3-((1S,4S)-5-(丙烷-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙醯胺

採用如在產生實例1-1-2和產生實例1-1-3中之相似程序，該標題化合物(84.0mg，產率：86%)產生自產生實例28-5中所述之(2,2-二乙氧基乙基)((5-氟-6-(3-((1S,4S)-5-(丙烷-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)胺(62.0mg，0.142mmol)。

ESI-MS(m/z)：707.69[M+H]⁺。

[產生實例28-7]

(2S)-2-(2-((苄基胺基甲醯基)胺基)(丙-2-烯-1-基)胺基)乙醯胺基)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((5-氟 -6-(3-((1S,4S)-5-(丙烷-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙醯胺

採用如在產生實例1-1-4中之相似程序，該標題化合物(116mg，產率：定量的)產生自產生實例28-6中所述之(2S)-2-胺基-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((5-氟-6-(3-((1S,4S)-5-(丙烷-2-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙醯胺(84.0mg，0.119mmol)。

ESI-MS(m/z)：952.95[M+H]⁺。

[參考實例5]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((2-氟-4-羥基苯基)甲基)-8-((6-(3-(甲基(2-(

啉-4-基)乙基)胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

採用如在產生實例1-1-5和產生實例1-1-6中之相似程序，該標題化合物(35.0mg，產率：39%)產生自產生實例29-7中所述之(2S)-2-(2-(((苄基胺基甲醯基)胺基)(丙-2-烯-1-基)胺基)乙醯胺基)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-(甲基(2-(

啉-4-基)乙基)胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙醯胺(110mg，0.117mmol)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：2.27(3H,s),2.37-2.52(6H,m),2.54-2.71(2H,m),3.11-3.20(1H,m),3.34-3.44(2H,m),3.48-3.77(11H,m),3.87-3.95(2H,m),3.99-4.06(1H,m),4.16-4.30(2H,m),4.43(1H,dd,J=6.7Hz,15.3Hz),4.97(1H,d,J=13.9Hz),5.18-5.28(3H,m),5.39(1H,dd,J=4.2Hz,10.6Hz),5.66-5.78(1H,m),5.93(1H,dd,J=2.1Hz,8.4Hz),6.25(1H,d,J=8.4Hz),6.33-6.39(1H,m),6.40-6.47(1H,m),6.68-6.77(2H,m),7.21-7.47(6H,m)。

ESI-MS(m/z)：756.62[M+H]⁺。

[產生實例29-1]

1-(6-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)四氫吖唉-3-醇

採用如在產生實例24-1-2中之相似程序，該標題化合物(263mg，產率：定量的)產生自2-(1,3-二氧戊環-2-基)-6-氟吡啶之可商購產品(200mg，1.18mol)和四氫吖唉-3-醇鹽酸鹽之可商購產品(194mg，1.77mmol)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：3.83-3.91(2H,m),4.00-4.20(4H,m),4.26-4.35(2H,m),4.70-4.83(1H,m),5.72(1H,s),6.24-6.31(1H,m),6.80-6.89(1H,m),7.42-7.53(1H,m)。

[產生實例29-2]

1-(6-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)四氫吖唉-3-酮

採用如在產生實例7-2中之相似程序，該標題化合物的一粗產物(261mg)產生自產生實例29-1中所述的1-(6-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶 -2-基)四氫吖唉-3-醇(263mg，1.18mmol)。將該產物不經進一步純化用於隨後的反應中。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：3.99-4.23(4H,m),4.82(4H,s),5.75(1H,s),6.47-6.57(1H,m),6.98-7.04(1H,m),7.55-7.65(1H,m)。

[產生實例29-3]

1-(6-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)-N-甲基-N-(2-(

啉-4-基)乙基)四氫吖唉-3-胺

採用如在產生實例1-3-1中之相似程序，該標題化合物(157mg，產率：76%)產生自產生實例29-2中所述的1-(6-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)四氫吖唉-3-酮(130mg，0.590mmol)和甲基(2-(

啉-4-基)乙基)胺之可商購產品(176mg，0.767mmol)。

ESI-MS(m/z)：349.22[M+H]⁺。

[產生實例29-4]

6-(3-(甲基(2-(

啉-4-基)乙基)胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-甲醛

向產生實例29-3中所述的1-(6-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)-N-甲基-N-(2-(

啉-4-基)乙基)四氫吖唉-3-胺(157mg，0.451mmol)、乙腈(5.00mL)和水(0.500mL)之混合溶液中添加對甲苯磺酸一水合物(386mg，2.03mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌5小時。將該混合物冷卻至室溫，並且然後將該溶劑在減壓下蒸發。將飽和水性碳酸氫鈉溶液添加到殘餘物中，並且將所得的溶液用二氯甲烷萃取三次。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並且然後過濾。將該溶劑在減壓下蒸發，從而產生該標題化合物的一粗產物(122mg)。將該產物不經進一步純化用於隨後的反應中。

ESI-MS(m/z)：305.19[M+H]⁺。

[產生實例29-5]

1-(6-(((2,2-二乙氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-N-甲基-N-(2-(

啉-4-基)乙基)四氫吖唉-3-胺

採用如在產生實例1-1-1中之相似程序，該標題化合物(55.0mg，產率：33%)產生自產生實例29-4中所述的6-(3-(甲基(2-(

啉-4-基)乙基)胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-甲醛的粗產物(122mg)。

ESI-MS(m/z)：422.40[M+H]⁺。

[產生實例29-6]

(2S)-2-胺基-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-(甲基(2-(

啉-4-基)乙基)胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙醯胺

採用如在產生實例1-1-2和產生實例1-1-3中之相似程序，該標題化合物(94.0mg，產率：定量的)產生自產生實例29-5中所述的1-(6-(((2,2-二乙氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-N-甲基-N-(2-(

啉-4-基)乙基)四氫吖唉-3-胺(55.0mg，0.130mmol)。

ESI-MS(m/z)：693.62[M+H]⁺。

[產生實例29-7]

(2S)-2-(2-(((苄基胺基甲醯基)胺基)(丙-2-烯-1-基)胺基)乙醯胺基)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-(甲基(2-(

啉-4-基)乙基)胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙醯胺

採用如在產生實例1-1-4中之相似程序，該標題化合物(110mg，產率：92%)產生自產生實例29-6中所述之(2S)-2-胺基-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-(甲基(2-(

啉-4-基)乙基)胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙醯胺(94.0mg)。

ESI-MS(m/z)：938.84[M+H]⁺。

[參考實例6]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羥基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

採用如在產生實例27-4中之相似程序，該標題化合物(59.0mg，產率：28%)產生自產生實例30-5中所述之(2S)-2-(2-(((苄基胺基甲醯基)胺基)(丙-2-烯-1-基)胺基)乙醯胺基)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺(263mg，0.288mmol)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：2.23(3H,s),2.24(6H,s), 2.24-2.44(2H,m),2.54-2.66(2H,m),3.15-3.72(10H,m),3.76-3.93(2H,m),4.07-4.31(3H,m),4.39-4.51(1H,m),4.96(1H,d,J=13.8Hz)，5.15-5.28(3H,m),5.34-5.42(1H,m),5.65-5.80(1H,m),6.09-6.17(1H,m),6.36-6.45(1H,m),6.48-6.56(1H,m),6.59-6.74(2H,m),7.09(1H,dd,J=8.0Hz,11.7Hz),7.20-7.43(5H,m)。

ESI-MS(m/z)：732.63[M+H]⁺。

[產生實例30-1]

1-(6-二乙氧基甲基)-3-氟吡啶-2-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺

採用如在產生實例1-3-1中之相似程序，該標題化合物(128mg，產率：54%)產生自產生實例28-2中所述的1-(6-(二乙氧基甲基)-3-氟吡啶-2-基)四氫吖唉-3-酮(180mg，0.671mmol)和(2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺之可商購產品(103mg，1.01mmol)。

ESI-MS(m/z)：355.27[M+H]⁺。

[產生實例30-2]

6-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-甲醛

採用如在產生實例24-1-3中之相似程序，該標題化合物的一粗產物(101mg)產生自產生實例30-1中所述的1-(6-(二乙氧基甲基)-3-氟吡啶-2-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(128mg，0.361mmol)。將該產物不經進一步純化用於隨後的反應中。

ESI-MS(m/z)：281.11[M+H]⁺。

[產生實例30-3]

1-(6-(((2,2-二乙氧基乙基)胺基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺

採用如在產生實例1-1-1中之相似程序，該標題化合物(125mg，產率：87%)產生自產生實例30-2中所述的6-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-甲醛的粗產物(101mg)。

ESI-MS(m/z)：398.33[M+H]⁺。

[產生實例30-4]

(2S)-2-胺基-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺

採用如在產生實例1-1-2和產生實例1-1-3中之相似程序，該標題化合物(250mg，產率：定量的)產生自產生實例30-3中所述的1-(6-(((2,2-二乙氧基乙基)胺基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(125mg，0.314mmol)。

ESI-MS(m/z)：669.64[M+H]⁺。

[產生實例30-5]

(2S)-2-(2-(((苄基胺基甲醯基)胺基)(丙-2-烯-1-基)胺基)乙醯胺基)-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺

採用如在產生實例1-1-4中之相似程序，該標題化合物(263mg，產率：94%)產生自產生實例30-4中所述之(2S)-2-胺基-3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-((6-(3-(((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)四氫吖唉-1-基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙醯胺(250mg)。

ESI-MS(m/z)：914.82[M+H]⁺。

[實例25]

4-(((6S,9aS)-1-(苄基胺基甲醯基)-8-((6-(3-(4-乙基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-6-基)甲基)-3-氟苯基磷酸二氫鹽

在-15℃或更低，在氮氣氛下，經10分鐘向三氯氧化磷(257μL，2.76mmol)和THF(10.0mL)之混合溶液中逐滴添加實例1中所述之(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-乙基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺(1.00g，1.38mmol)、三乙胺(768μL，5.52mmol)和THF(10.0mL)的混合溶液。將該反應混合物在-15℃ 或更低攪拌1小時10分鐘。在10℃或更低，經5分鐘向該反應混合物中逐滴添加5N水性氫氧化鈉溶液(2.03mL，10.1mmol)和水(21.0mL)的混合溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌35分鐘，然後將乙酸乙酯添加到該反應混合物中，並且然後將所得的溶液進行分配。將水層進一步用乙酸乙酯洗滌，並且然後將5N鹽酸添加到該溶液中以將該溶液的pH值調節在中性值。在減壓下從該反應混合物中蒸餾掉該溶劑。將二氯甲烷、乙醇和甲醇添加到所得的殘餘物中並且然後攪拌，並且然後將所得的懸浮液使用矽藻土過濾。在減壓下從該濾液中蒸餾掉該溶劑，並且將所得的殘餘物藉由ODS矽膠柱層析(洗脫液：水/甲醇)純化，從而產生該標題化合物(881mg，產率：79%)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.08(3H,t,J=7.2Hz),2.10-2.50(4H,m),2.55-2.68(2H,m),2.70-2.90(4H,m),3.00-3.20(2H,m),3.23-3.40(3H,m),3.45-3.90(9H,m),4.03(1H,dd,J=7.2Hz,7.6Hz),4.41(2H,d,J=6.4Hz),5.18-5.28(2H,m),5.30-5.44(2H,m),5.62-5.78(2H,m),6.14(1H,d,J=8.4Hz),6.51(1H,d,J=6.4Hz),6.70-6.87(2H,m),6.95(1H,dd,J=8.0Hz,9.2Hz),7.14(1H,d,J=11.6Hz),7.20-7.33(2H,m),7.33-7.44(3H,m)。

ESI-MS(m/z)：806.58[M+H]⁺。

[實例26]

4-(((6S,9aS)-1-(苄基胺基甲醯基)-8-((6-(3-(4-乙基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-6-基)甲基)苯基磷酸二氫鹽

採用如在實例25中之相似程序，該標題化合物(183mg，產率：55%)產生自實例2中所述之(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-乙基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺(298mg，0.421mmol)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.10(3H,t,J=7.6Hz),1.60-2.30(4H,m),2.60-2.80(2H,m),2.80-3.15(4H,m),3.20-3.42(3H,m),3.45-3.70(7H,m),3.78-4.10(5H,m),4.28-4.45(2H,m),5.06-5.38(5H,m),5.62-5.74(1H,m),6.20(1H,d,J=8.4Hz),6.61(1H,d,J=6.8Hz),6.70(1H,dd,J=6.0Hz,6.0Hz),6.84(2H,d,J=8.0Hz),7.09(2H,d,J=8.0Hz),7.16-7.32(3H,m),7.32-7.46(2H,m)。

ESI-MS(m/z)：788.57[M+H]⁺。

[實例27]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3S)-3,4-二甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

採用如在實例2中之相似程序，該標題化合物(33.0mg，產率：74%)產生自產生實例2-4中所述之(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羥基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺(35.0mg，0.0627mmol)和產生實例4-3中所述之(2S)-4-(四氫吖唉-3-基)-1,2-二甲基哌

(106mg，0.314 mmol)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：1.05(3H,d,J=6.0Hz),1.50-1.85(1H,m),1.88-2.00(1H,m),2.23(3H,s),2.25-2.50(3H,m),2.70-2.82(1H,m),3.05-3.23(2H,m),3.28-3.38(1H,m),3.40-3.50(2H,m),3.52-3.70(5H,m),3.72-3.82(1H,m),3.82-3.90(1H,m),4.00-4.10(2H,m),4.15-4.28(2H,m),4.33-4.45(1H,m),4.99(1H,d,J=13.2Hz),5.03-5.13(1H,m),5.15-5.30(3H,m),5.65-5.80(1H,m),6.29(1H,d,J=7.6Hz),6.39(2H,d,J=8.0Hz),6.56(2H,d,J=8.4Hz),6.65-6.77(2H,m),7.16-7.25(2H,m),7.24-7.32(1H,m),7.34-7.40(2H,m),7.44-7.52(1H,m)。

ESI-MS(m/z)：708.56[M+H]⁺。

[實例28]

(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-((3R)-3,4-二甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

採用如在實例2中之相似程序，該標題化合物(23.0mg，產率：52%)產生自產生實例2-4中所述之(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羥基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺(35.0mg，0.0627mmol)和產生實例24-2-3中所述之(2R)-4-(四氫吖唉-3-基)-1,2-二甲基哌

(106mg，0.314mmol)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：0.91(3H,d,J=6.4Hz),1.60-2.00(2H,m),2.10-2.25(1H,m),2.30(3H,s),2.40-2.55(2H,m),2.80-2.95(2H,m),3.09(1H,dd,J=4.8Hz,13.6Hz),3.15-3.25(2H,m),3.35-3.48(2H,m),3.50-3.78(6H,m),3.85-3.93(1H,m),4.03(2H,d,J=6.4Hz),4.15-4.22(1H,m),4.30-4.42(2H,m),4.98(1H,d,J=13.6Hz),5.18-5.30(3H,m),5.13-5.30(1H,m),6.28(1H,d,J=8.0Hz),6.39(2H,d,J=8.0Hz),6.60(2H,d,J=8.0Hz),6.72(2H,d,J=6.8Hz),7.20-7.28(2H,m),7.28-7.32(1H,m),7.33-7.40(2H,m),7.43-7.50(1H,m)。

ESI-MS(m/z)：708.70[M+H]⁺。

[實例29]

(6S,9aS)-N-苄基-6-((4-羥基苯基)甲基)-8-((6-(3-(4-甲基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

採用如在實例2中之相似程序，該標題化合物(14mg，產率：38%)產生自產生實例2-4中所述之(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-6-((4-羥基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺(30.0mg，0.0537mmol)、並且產生實例3-2中所述的1-(四氫吖唉-3-基)-4-甲基哌

和苄基苯的混合物(87mg)。

¹H-NMR譜(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：2.30-2.65(11H,m),3.05-3.15(1H,m),3.18-3.25(1H,m),3.43(2H,d,J=16.8Hz), 3.48-3.72(5H,m),3.78(1H,dd,J=6.4Hz,10.0Hz),3.87(1H,dd,J=7.2Hz,9.6Hz),3.95-4.10(2H,m),4.15-4.25(2H,m),4.39(1H,dd,J=6.8Hz,15.2Hz),4.99(1H,d,J=13.6Hz),5.03-5.12(1H,m),5.15-5.30(3H,m),5.65-5.80(1H,m),6.29(1H,d,J=8.4Hz),6.39(2H,d,J=8.4Hz),6.56(2H,d,J=8.0Hz),6.67-6.79(2H,m),7.20(2H,d,J=6.8Hz),7.30(1H,d,J=7.2Hz),7.38(2H,dd,J=7.2Hz,7.2Hz),7.48(1H,dd,J=7.2Hz,8.0Hz)。

ESI-MS(m/z)：694.64[M+H]⁺。

(參考實例7)

將產生於實例25的4-(((6S,9aS)-1-(苄基胺基甲醯基)-8-((6-(3-(4-乙基哌

并[2,1-c][1,2,4]三

-6-基)甲基)-3-氟苯基磷酸二氫鹽溶解於甲醇和異丙醇中，並且然後藉由蒸發結晶進行結晶，從而產生該化合物的一單晶。使用所得的單晶進行X射線衍射試驗。晶體學數據和結構分析數據示於表2中，並且原子座標數據示於表3。由該等結果確定該標題化合物的絕對結構。

測試實例1：Wnt信號之檢測

將pcDNA3.1(+)(英傑公司(invitrogen))用限制酶BglII和NotI切割，並將具有如下所示序列之接頭BEHKS(包含限制酶位點BglII、EcoRI、HindIII、KpnI、SacI和NotI)插入其中，從而產生質粒pNeo-HKS。

BEHKS-F 5'-gatctgaattcaagcttctcgagggtacctctagagagctcgc-3'(SEQ ID NO：1)

BEHKS-R 5'-ggccgcgagctctctagaggtaccctcgagaagcttgaattca-3'(SEQ ID NO：2)

隨後，將具有約2700bp長度之片段(包含Wnt-回應序列和螢光素酶基因)插在pNeo-HKS中的HindIII和KpnI中間，從而產生質粒pNeo-TOP，該片段係藉由用限制酶HindIII和KpnI從包含在TOPglow/FOPglow TCF報導基因試劑盒(北部公司(upstate)目錄#17-366)中的TOPglow質粒進行的切割製備的。將該質粒pNeo-TOP 引入人胎來源之腎細胞株HEK293中，然後使用G418選擇化合物，並且然後藉由有限稀釋法建立細胞克隆株。使該細胞克隆株經受Wnt信號檢測測試。

將該細胞克隆株繼代培養於包含10% FBS之D-MEM富葡萄糖培養基(和光純化學品工業有限公司(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.))中，並在該測試中使用處於生長期的細胞。使用胰蛋白酶-EDTA收集細胞，並對該等細胞之數目進行計數，並且然後將該等細胞懸浮於包含10% FBS的D-MEM富葡萄糖培養基中，以使得細胞數目變為2×10⁵細胞/mL。將該細胞懸浮液以0.1mL/孔的量添加到96孔細胞培養板(葛萊娜第一生化有限公司(Greiner Bio-One Co.,Ltd.)，產品號：655083)中，並且然後在5% CO₂孵育器(37℃)中培養過夜。在培養之後，將溶解於DMSO中的待測試的物質用包含10% FBS的D-MEM富葡萄糖培養基和80mM LiCl稀釋以產生樣品溶液。將該樣品溶液(0.1mL)添加到每個孔中，並且然後在5% CO₂孵育器(37℃)中培養過夜。在添加該樣品溶液六小時之後，將上清液從每個孔中去除，並且然後向其中添加50μL Bright-Glo^TM螢光素酶底物(普洛麥格公司(Promega)，產品號：E2620)。將該板放置在板式攪拌器上持續若干秒，並且然後使用EnVision^TM多標記板式閱讀器(Multilabel plate reader)(珀金埃爾默有限公司(PerkinElmer Co.,Ltd.))從各孔測量光發射。確定各孔之Wnt信號激活率(%)，並且計算將感興趣的物質之Wnt信號活性抑制50%所需之濃度(IC₅₀)，其中將未添加樣品溶液並添加LiCl的孔之光度定義為100% Wnt信號活性，並且將既未添加樣品溶液又未添加LiCl的孔之光度定義為0% Wnt信號活性。從該測試的結果中表明，根據本發明之化合物抑制Wnt信號並可應用為針對包括癌症和纖維化的疾病的治療劑。

測試實例2：代謝穩定性之評價

將測試物質溶解於DMSO中以使得所得溶液之濃度變為20mM，並且將該溶液用DMSO稀釋以使得所得溶液之濃度變為1mM。使用其中彙集了人肝臟的人肝微粒體(HLM)來評價該測試物質之代謝穩定性。在0.15mL最終孵育體積中，測定緩衝溶液包含0.2mg/mL HLM，0.1M磷酸鉀緩衝溶液(pH 7.4)，0.1mM EDTA，0.33mM NADP+，8mM葡萄糖-6-磷酸鹽，0.1U/mL葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶，6mM MgCl₂，0.1μM測試物質(於DMSO中的終濃度：0.01%)。在37℃起始該反應十五分鐘之後，將0.15mL的乙腈/甲醇混合溶液(按體積計7：3)添加到該溶液中以終止該反應。在離心後，將所得的上清液藉由LC-MSMS進行分析，比較在NADPH的產生的存在或不存在下的峰面積，並且計算該測試物質的殘餘比。

測試實例3：溶解度之評價

向0.25mL的如下提到的測試溶液中添加2.5μL的具有20mM的化合物濃度的DMSO溶液。將所得的溶液在室溫下振動約15分鐘中(振動的條件在下面提到)。隨後，藉由在減壓下抽吸過濾收集上清液。將具有200μM的化合物濃度的DMSO溶液用作標準溶液，並採用藉由HPLC-UV方法定量的濾液中的之化合物濃度作為溶解度(四捨五入為整數)。在這一評價中，因為值200μM變為操作上之上限，則大於200μM之全部量化值都被當做200μM。

測試溶液：GIBCO(註冊商標名)達爾伯克(Dulbecco)磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7，生命技術公司(Life Technologies Corporation))。

振動條件：微板振動器N-704(尼森麗卡公司(Nissinrika Corporation))，速度6

測試實例4：PAMPA測試(平行的人工膜滲透測定)

使用96孔PAMPA板(BD生物科學公司(BD Biosciences))將測試溶液(參見下文)在室溫下在振動的同時攪拌約5小時，其中已將一脂質預塗到聚偏氟乙烯(PVDF)膜上，以評價溶解於該測試溶液中的每種化合物(濃度：約200μM)在藉由脂質膜將該化合物從供體側運送到受體側時之膜滲透係數P_e(cm/s)。根據方程1和2計算P_e值，並且藉由HPLC-UV方法測量該化合物在供體側和受體側的濃度。在0.3mL的測試溶液中，受體側包含約1%(v/v)的DMSO，這係因為將包含該化合物的3μL的DMSO溶液以20mM的濃度添加到該測試溶液中。

測試溶液：具有6.8的pH值之磷酸鹽緩衝溶液(90mM磷酸鹽，48mM NaCL，5.4mM KCl)

攪拌條件：多重振動器MS-300(AS ONE公司)，350rpm

C_D(t)：時間t時供體孔中之化合物濃度

C_A(t)：時間t時受體孔中之化合物濃度

V_D：供體孔體積(0.3mL)

V_A：受體孔體積(0.2mL)

A：過濾面積(0.3cm²)

將專利文獻1中表3中的第199號化合物用在對比實例1中，並將專利文獻3中的實例I-5和I-7中所述的化合物分別用在對比實例2和3中，並且還顯示了對該等化合物之測試結果。

[對比實例1]

(6S,9aS)-N-苄基-6-(4-羥基苄基)-4,7-二氧-8-((2-(4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

[對比實例2]

(6S,9S)-N-苄基-6-(4-羥基苄基)-2,9-二甲基-4,7-二氧-8-(喹啉-8-基甲基)八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺

[對比實例3]

4-(((6S,9S)-1-(苄基胺基甲醯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧-8-(喹啉-8-基甲基)八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-6-基)甲基)苯基磷酸二氫鹽

對測試實例1至4中的實例、參考實例和對比實例中的化合物之測試結果示於表4中。

測試實例5：溶解度之評價(實例25和26)

精確稱量約10mg的樣品並將其置於10-mL聚丙烯試管中，按向其中分部分(0.1mL)添加下示之測試溶液直至該樣品完全溶解。當添加該測試溶液時，每次添加該測試溶液時使用旋渦混合器以從約30秒到3分鐘之範圍間歇攪拌該混合溶液。從直至視覺判斷觀察不到任何固體材料的存在所需添加的測試溶液的量計算該樣品之溶解度(mM)。

測試溶液：GIBCO(注冊商標名)(具有7的pH值之達爾伯克(Dulbecco)磷酸鹽緩衝鹽水，英傑公司(Invitrogen Corporation))

實例25和26的溶解度之值示於表5中。

測試實例6：APC^Min/+小鼠中退化小腸息肉的影響

APC基因(腺瘤性結腸息肉病基因)係一Wnt信號衰減調節因數，被稱為“結腸直腸癌抑制子基因”並且是家族性腺瘤性息肉病之致病基因。如果在該APC基因中出現突變，結腸直腸黏膜細胞開始無秩序增殖以形成可被稱為癌前病變結腸直腸息肉。因此，眾所周知該基因在結腸直腸癌發作之最初階段具有重要作用。

在其中該APC基因突變了的小鼠(APC^Min/+小鼠)中，類似於家族性腺瘤性息肉病，在腸道中發展了許多息肉。因此，該小鼠有用於說明基於WNT信號的癌症發作或侵入的機制，並且是已用於結腸直腸癌之預防、診斷和治療的研究上的一標準模型。將APC^Min/+小鼠(C57BL/6J-APC<Min>/J Hetero，雌性，素普拉內特有限公司(Sunplanet Co.,Ltd.))分組以使得在第一天給藥時一組中的小鼠的體重的平均值與另一組的幾乎相同。分析物係藉由將一測試物質(實例化合物)溶解於0.1N HCl中製備的，以使得該濃度變為所希望之給藥濃度，並且然後儲存在4℃冰箱中。在與測試材料相同的條件下，向對照(運載體)組口服給予給藥溶劑。以50mg/kg和75mg/kg兩次一天的劑量藉由口服途徑持續4天連續給予該分析物，並且接下來的三天提供為休藥期。該程序被定義為一循環，並且該給藥總共進行16天(即4天×4循環)。以每組6至7只小鼠進行該試驗。對於各對照組和測試物質給予組，計算了最後一天之體重比第一天體重之值(即相對體重：RBW)。(測試物質給予組的RBW)/(對照組的RBW)為0.8或更多的測試物質給予組被確定為可被安全給予的組。對於測試物質給予組，在最後一天(即從給予第一天數第25天)，給予該測試物質之後息肉之實際數目和該實際數目與對照組中的息肉之數目相比之標準誤差示於圖1中。在這一測試中，對小腸和結腸中形成的息肉進行計數。對測試物質給予組相對於對照組進行統計分析(鄧尼特(Dunnett's)測試)，並且報導了P值。

測試實例7：人類K562皮下移植模型中的抗腫瘤效果

將人類慢性髓性白血病細胞株K562(已培養在補充以10% FBS和青黴素/鏈黴素的RPMI-1640液體培養基中)的製品，其是用PBS(和光純化學品工業有限公司；目錄#045-29795)如此製備以使得密度變為2×10⁸細胞/mL，與MATRIGEL(BD生物科學公司，目錄#：354234)以1：1的混合比進行混合，從而製備具有1×10⁸細胞/mL的密度之細胞懸浮液。將所得的細胞懸浮液以100μL的劑量皮下移植到每只六周大的裸鼠的右肋部(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj，雌性，日本查理斯河實驗室(Charles River Laboratories Japan))。在移植七天後，根據以下方程使用電子數位卡尺(電子數顯(Digimatic)TM卡尺，三豐公司(Mitutoyo Corporation))測量腫瘤之短直徑和長直徑以計算該腫瘤體積。

腫瘤體積(mm³)=(長直徑(mm))×(短直徑(mm))×(短直徑(mm))/2

以此方式將小鼠分組，該方式是一個組的小鼠腫瘤體積之平均值 (基於給藥第一天之腫瘤體積而確定)。分析物係藉由將一實例化合物溶解於0.1N HCl中製備的，以使得該劑量變為10mL/kg。達沙替尼給藥溶液係藉由將達沙替尼，游離鹼(Free Base)(LC實驗室，目錄號：D-3307)溶解於大塚(Otsuka)蒸餾水(大塚製藥株式會社(Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.)，目錄#：1324)和丙二醇(PROPYLENE GLYCOL)(和光純化學品有限公司，目錄#：164-04996)的1：1溶液中製備的，以使得該劑量變為10mL/kg。從給藥第一天開始以一天兩次分開劑量(bid)連續5天口服地給予實例化合物。連續5天一天一次(qd)口服給予達沙替尼，並且設置了接下來的兩天為休藥期。該程序被定義為一個循環，並且該給藥總共進行兩個循環。對照組係未給予任何實例化合物之組。在該試驗中，一個組包括9至10只小鼠。對對照組、僅給予一實例化合物之組、僅給予達沙替尼之組、以及給予了一實例化合物和達沙替尼兩者的組(下文稱為‘聯合給藥組’)，經從第一天到第28天的時間測量腫瘤體積和體重。對對照組和僅給予該實例化合物之組，從第一天到第11天的時間進行該測量。在每個測量中，相對於第一天的值計算腫瘤體積(相對腫瘤體積：RTV)和體重(相對體重：RBW)，並且將從給藥第一天到第28天的時間所確定的數據的圖表示於圖2和3中。此外，使用在第28天的RTV值，相較於僅給予達沙替尼的組，對給予了該實例化合物和達沙替尼兩者的組進行統計分析(鄧尼特測試)，並且P值為0.05或更少的組用-星號(*)標記。此外，其中在第28天視覺判斷觀察不到和感觸不到腫瘤(即具有不可感知腫瘤)的個體的數目也示於表6中。此時，相較於僅給予達沙替尼之組，對給予了該實例化合物和達沙替尼兩者之組進行統計分析(菲舍爾(Fisher's)測試)，並且P值為0.05或更少的組用一星號(*)標記並且P值為0.01或更少的組用多個星號(***)標記。

<110> 日商衛材R&D企管股份有限公司棱鏡製藥股份有限公司

<120> (6S,9aS)-N-苄基-6-[(4-羥基苯基)甲基]-4,7-二氧-8-({6-[3-(哌

-1-基)四氫吖唉-1- 基]吡啶-2-基}甲基)-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡

并[2,1-c][1,2,4]三

-1-甲醯胺化合物

<130> FP14-0590-00

<150> JP 2013-267687

<151> 2013-12-25

<160> 2

<170> PatentIn version 3.1

<210> 1

<211> 43

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> BEHKS-F

<400> 1

<210> 2

<211> 43

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> BEHKS-R

<400> 2

Claims

一種化合物或其藥學上可接受之鹽，其係(6S,9aS)-N-苄基-8-((6-(3-(4-乙基哌
-1-基)四氫吖唉-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2-氟-4-羥基苯基)甲基)-4,7-二氧-2-(丙-2-烯-1-基)-八氫-1H-吡
并[2,1-c][1,2,4]三
-1-甲醯胺或其藥學上可接受之鹽，
一種藥物組合物，包括如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽。