RU2669805C2 - (6s,9as)-n-бензил-6-[(4-гидроксифенил)метил]-4,7-диоксо-8-({ 6-[3-(пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]пиридин-2-ил} метил)-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1h-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамидное соединение - Google Patents
(6s,9as)-n-бензил-6-[(4-гидроксифенил)метил]-4,7-диоксо-8-({ 6-[3-(пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]пиридин-2-ил} метил)-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1h-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамидное соединение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2669805C2 RU2669805C2 RU2016122867A RU2016122867A RU2669805C2 RU 2669805 C2 RU2669805 C2 RU 2669805C2 RU 2016122867 A RU2016122867 A RU 2016122867A RU 2016122867 A RU2016122867 A RU 2016122867A RU 2669805 C2 RU2669805 C2 RU 2669805C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- azetidin
- prop
- octahydro
- dioxo
- Prior art date
Links
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims description 38
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 467
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 32
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 (6- (3- (4-ethylpiperazin-1-yl) azetidin-1-yl) pyridin-2-yl) methyl Chemical group 0.000 claims description 435
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000004156 Wnt signaling pathway Effects 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- MHZGAVWIXHVIET-UHFFFAOYSA-N N1(NC=NC=C1)C(=O)N Chemical compound N1(NC=NC=C1)C(=O)N MHZGAVWIXHVIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 claims description 8
- SNDNPPITFPXTTR-GIWKVKTRSA-N (6S,9aS)-N-benzyl-8-[[6-[3-(4-ethylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl]methyl]-6-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4,7-dioxo-2-prop-2-enyl-3,6,9,9a-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)N1N(CC(N2[C@@H]1CN(C([C@@H]2CC2=CC=C(C=C2)O)=O)CC2=NC(=CC=C2)N2CC(C2)N2CCN(CC2)CC)=O)CC=C SNDNPPITFPXTTR-GIWKVKTRSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- WMQWZKNPEFOXDS-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1-methyl-2-prop-2-enyl-6,8,9,9a-tetrahydro-3H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-4,7-dione Chemical compound CN1N(CC(N2C1CNC(C2CC1=CC=C(C=C1)O)=O)=O)CC=C WMQWZKNPEFOXDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- ZGNKNLOBYFTGRG-GIWKVKTRSA-N (6S,9aS)-N-benzyl-8-[[6-[3-(4-ethylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl]methyl]-6-[(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)methyl]-4,7-dioxo-2-prop-2-enyl-3,6,9,9a-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1CN(C=2N=C(CN3C([C@H](CC=4C(=CC(O)=CC=4)F)N4[C@@H](N(N(CC=C)CC4=O)C(=O)NCC=4C=CC=CC=4)C3)=O)C=CC=2)C1 ZGNKNLOBYFTGRG-GIWKVKTRSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 28
- 102000013814 Wnt Human genes 0.000 abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 230000011664 signaling Effects 0.000 abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 348
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 231
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 156
- 238000000034 method Methods 0.000 description 143
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 98
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 97
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 69
- 239000000047 product Substances 0.000 description 64
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 61
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 46
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 41
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 40
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 33
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 27
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 20
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 16
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 13
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 12
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 12
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 11
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 11
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 9
- AVUDXLOVIBJFQA-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylazetidin-3-one Chemical compound C1C(=O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVUDXLOVIBJFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- AWIVQMQHLXKWPE-BDYUSTAISA-N (6S,9aS)-N-benzyl-8-[(6-fluoropyridin-2-yl)methyl]-6-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4,7-dioxo-2-prop-2-enyl-3,6,9,9a-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)N1N(CC(N2[C@@H]1CN(C([C@@H]2CC2=CC=C(C=C2)O)=O)CC2=NC(=CC=C2)F)=O)CC=C AWIVQMQHLXKWPE-BDYUSTAISA-N 0.000 description 6
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 6
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DJPZUNMMOFLWDE-MRVPVSSYSA-N (2R)-4-(azetidin-3-yl)-1,2-dimethylpiperazine Chemical compound N1CC(C1)N1C[C@H](N(CC1)C)C DJPZUNMMOFLWDE-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 5
- HCTKQSBURHOGBY-BDYUSTAISA-N (6S,9aS)-N-benzyl-6-[(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)methyl]-8-[(6-fluoropyridin-2-yl)methyl]-4,7-dioxo-2-prop-2-enyl-3,6,9,9a-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)N1N(CC(N2[C@@H]1CN(C([C@@H]2CC2=C(C=C(C=C2)O)F)=O)CC2=NC(=CC=C2)F)=O)CC=C HCTKQSBURHOGBY-BDYUSTAISA-N 0.000 description 5
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YOYKUPAOANVPBB-UHFFFAOYSA-N 1-(azetidin-3-yl)-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1CNC1 YOYKUPAOANVPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XOGYEQGEEISWDY-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxy-N-[(6-fluoropyridin-2-yl)methyl]ethanamine Chemical compound C(C)OC(CNCC1=NC(=CC=C1)F)OCC XOGYEQGEEISWDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 4
- 108010040163 CREB-Binding Protein Proteins 0.000 description 4
- 102100021975 CREB-binding protein Human genes 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- LVMGVFYOLUQZIO-HXUWFJFHSA-N tert-butyl (2R)-4-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1CN(C1)C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C LVMGVFYOLUQZIO-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DJPZUNMMOFLWDE-QMMMGPOBSA-N (2S)-4-(azetidin-3-yl)-1,2-dimethylpiperazine Chemical compound N1CC(C1)N1C[C@@H](N(CC1)C)C DJPZUNMMOFLWDE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- GNCWSRCGJVDMIN-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-5-fluoropyridin-2-yl)methanol Chemical compound ClC1=C(C=CC(=N1)CO)F GNCWSRCGJVDMIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFDHXJSILDAMHC-UHFFFAOYSA-N 1-(azetidin-3-yl)-4-ethylpiperazine Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1CNC1 GFDHXJSILDAMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIABFQCUZITFET-UHFFFAOYSA-N 1-(azetidin-3-yl)-n,n-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C1CNC1 IIABFQCUZITFET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCFMILRNULTXTO-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(diethoxymethyl)-3-fluoropyridin-2-yl]azetidin-3-one Chemical compound C(C)OC(C1=CC=C(C(=N1)N1CC(C1)=O)F)OCC QCFMILRNULTXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPXIRECOYFNZDT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(diethoxymethyl)-3-fluoropyridine Chemical compound ClC1=NC(=CC=C1F)C(OCC)OCC IPXIRECOYFNZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700001666 APC Genes Proteins 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- CWUVRMHOLORRBM-KRWDZBQOSA-N methyl (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-iodopropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CI)C(=O)OC)C3=CC=CC=C3C2=C1 CWUVRMHOLORRBM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- DATRVIMZZZVHMP-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (2r)-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1CNCCN1C(=O)OC(C)(C)C DATRVIMZZZVHMP-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- AMCNDAMTANFUFR-GOSISDBHSA-N (2R)-4-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)-1,2-dimethylpiperazine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(N1CC(C1)N1C[C@H](N(CC1)C)C)C1=CC=CC=C1 AMCNDAMTANFUFR-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- CRLJCIHYGPHTDI-LJQANCHMSA-N (2R)-4-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)-1-ethyl-2-methylpiperazine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(N1CC(C1)N1C[C@H](N(CC1)CC)C)C1=CC=CC=C1 CRLJCIHYGPHTDI-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- OSPIFMYVWOUNGY-CQSZACIVSA-N (2R)-4-[1-[6-(diethoxymethyl)-3-fluoropyridin-2-yl]azetidin-3-yl]-1,2-dimethylpiperazine Chemical compound C(C)OC(C1=CC=C(C(=N1)N1CC(C1)N1C[C@H](N(CC1)C)C)F)OCC OSPIFMYVWOUNGY-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- ULPLJRSEMHBRTA-SFHVURJKSA-N (2S)-1-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)-2,4-dimethylpiperazine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(N1CC(C1)N1[C@H](CN(CC1)C)C)C1=CC=CC=C1 ULPLJRSEMHBRTA-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- OVGPHSRSVWQPGH-QMMMGPOBSA-N (2S)-1-(azetidin-3-yl)-2,4-dimethylpiperazine Chemical compound N1CC(C1)N1[C@H](CN(CC1)C)C OVGPHSRSVWQPGH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- HFOVGZZCSMSYQT-LJAQVGFWSA-N (2S)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(2-fluoro-4-phenylmethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC(=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C=2C=CC=CC12)F HFOVGZZCSMSYQT-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 2
- CCTWPESWPKHUGG-BHVANESWSA-N (2S)-2-[[2-[(benzylcarbamoylamino)-prop-2-enylamino]acetyl]amino]-N-(2,2-diethoxyethyl)-3-(2-fluoro-4-phenylmethoxyphenyl)-N-[(6-fluoropyridin-2-yl)methyl]propanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)NN(CC(=O)N[C@H](C(=O)N(CC1=NC(=CC=C1)F)CC(OCC)OCC)CC1=C(C=C(C=C1)OCC1=CC=CC=C1)F)CC=C CCTWPESWPKHUGG-BHVANESWSA-N 0.000 description 2
- CNJMQAKHFJTVKN-YTTGMZPUSA-N (2S)-2-[[2-[(benzylcarbamoylamino)-prop-2-enylamino]acetyl]amino]-N-(2,2-diethoxyethyl)-N-[(6-fluoropyridin-2-yl)methyl]-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)NN(CC(=O)N[C@H](C(=O)N(CC1=NC(=CC=C1)F)CC(OCC)OCC)CC1=CC=C(C=C1)OC(C)(C)C)CC=C CNJMQAKHFJTVKN-YTTGMZPUSA-N 0.000 description 2
- LDEPQIHXRFOHJQ-VWLOTQADSA-N (2S)-2-amino-N-(2,2-diethoxyethyl)-3-(2-fluoro-4-phenylmethoxyphenyl)-N-[(6-fluoropyridin-2-yl)methyl]propanamide Chemical compound N[C@H](C(=O)N(CC1=NC(=CC=C1)F)CC(OCC)OCC)CC1=C(C=C(C=C1)OCC1=CC=CC=C1)F LDEPQIHXRFOHJQ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 2
- FWOZAEYJMABNIF-NRFANRHFSA-N (2S)-2-amino-N-(2,2-diethoxyethyl)-N-[(6-fluoropyridin-2-yl)methyl]-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanamide Chemical compound N[C@H](C(=O)N(CC1=NC(=CC=C1)F)CC(OCC)OCC)CC1=CC=C(C=C1)OC(C)(C)C FWOZAEYJMABNIF-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- DZLNJPOZHMZNFI-LJAQVGFWSA-N (2S)-3-(2,6-difluoro-4-phenylmethoxyphenyl)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC(=C(C(=C1)F)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C=2C=CC=CC12)F DZLNJPOZHMZNFI-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 2
- CRLJCIHYGPHTDI-IBGZPJMESA-N (2S)-4-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)-1-ethyl-2-methylpiperazine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(N1CC(C1)N1C[C@@H](N(CC1)CC)C)C1=CC=CC=C1 CRLJCIHYGPHTDI-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- HEEIFOSWINWVFD-HXUWFJFHSA-N (3R)-1-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)-N,N-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(N1CC(C1)N1C[C@@H](CC1)N(C)C)C1=CC=CC=C1 HEEIFOSWINWVFD-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- AWMQNEFMQCGZDK-MRVPVSSYSA-N (3R)-1-(azetidin-3-yl)-N,N-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound N1CC(C1)N1C[C@@H](CC1)N(C)C AWMQNEFMQCGZDK-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- ZZIGVTKSXQPCCJ-TWJUONSBSA-N (6S,9aS)-N-benzyl-6-[(2-fluoro-4-phenylmethoxyphenyl)methyl]-8-[(6-fluoropyridin-2-yl)methyl]-4,7-dioxo-2-prop-2-enyl-3,6,9,9a-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)N1N(CC(N2[C@@H]1CN(C([C@@H]2CC2=C(C=C(C=C2)OCC2=CC=CC=C2)F)=O)CC2=NC(=CC=C2)F)=O)CC=C ZZIGVTKSXQPCCJ-TWJUONSBSA-N 0.000 description 2
- AJVJGTRZNALCMO-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoro-2-iodo-5-phenylmethoxybenzene Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(C(=C(C1)F)I)F AJVJGTRZNALCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRFKQUREAQFOTC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)-4-ethylpiperazine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(N1CC(C1)N1CCN(CC1)CC)C1=CC=CC=C1 PRFKQUREAQFOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHPCUJXVFCOGMO-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 VHPCUJXVFCOGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRAJCBCWPWNFAC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)-4-propan-2-ylpiperazine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(N1CC(C1)N1CCN(CC1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 QRAJCBCWPWNFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNRLZGNCQAJHFR-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)-N,N-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(N1CC(C1)N1CCC(CC1)N(C)C)C1=CC=CC=C1 KNRLZGNCQAJHFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CC=1OC(=NN=1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXSNQRWKCSOONU-UHFFFAOYSA-N 1-(azetidin-3-yl)-4-propan-2-ylpiperazine Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C1CNC1 AXSNQRWKCSOONU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEJVPGAKLZSGNG-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[6-[(2,2-diethoxyethylamino)methyl]-3-fluoropyridin-2-yl]azetidin-3-yl]-N,N-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound C(C)OC(CNCC1=CC=C(C(=N1)N1CC(C1)N1CCC(CC1)N(C)C)F)OCC WEJVPGAKLZSGNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXDWKISMHZIBIQ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(1,3-dioxolan-2-yl)pyridin-2-yl]-N-methyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)azetidin-3-amine Chemical compound O1C(OCC1)C1=CC=CC(=N1)N1CC(C1)N(CCN1CCOCC1)C UXDWKISMHZIBIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQQWPFPNKXZJBD-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(1,3-dioxolan-2-yl)pyridin-2-yl]azetidin-3-ol Chemical compound O1C(OCC1)C1=CC=CC(=N1)N1CC(C1)O NQQWPFPNKXZJBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGCZBRHXPCKEQT-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(1,3-dioxolan-2-yl)pyridin-2-yl]azetidin-3-one Chemical compound O1C(OCC1)C1=CC=CC(=N1)N1CC(C1)=O JGCZBRHXPCKEQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDRZMSITZCEJDD-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(diethoxymethyl)-3-fluoropyridin-2-yl]azetidin-3-ol Chemical compound C(C)OC(C1=CC=C(C(=N1)N1CC(C1)O)F)OCC PDRZMSITZCEJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYTJTXKQBSNGCL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=C(Br)C(F)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 BYTJTXKQBSNGCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQMJEZQEVXQEJB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1,3-dioxobenziodoxole Chemical compound C1=CC=C2I(O)(=O)OC(=O)C2=C1 CQMJEZQEVXQEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJJJILCUGUMBJA-UHFFFAOYSA-N 2-[(benzylcarbamoylamino)-prop-2-enylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC=C)NC(=O)NCC1=CC=CC=C1 MJJJILCUGUMBJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(azetidin-3-yloxy)-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound O=C(CN1C=C(C(OC2CNC2)=N1)C1=CN=C(NC2CC3=C(C2)C=CC=C3)N=C1)N1CCC2=C(C1)N=NN2 VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrazin-2-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC=1N=CC(=NC=1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMGUMGXGICRLQH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-difluoro-5-phenylmethoxybenzene Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(C(=C(C1)F)Br)F MMGUMGXGICRLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMBVLOGDZSEHCE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-iodo-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC(=C(C=C1)I)F NMBVLOGDZSEHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCKFHMAHUYMRLL-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enyl-4,6,7,8,9,9a-hexahydro-3H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamide Chemical compound C(C=C)N1N(C2N(CC1)CCNC2)C(=O)N JCKFHMAHUYMRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FFWIILDOEJQJHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound FC=1C=CC(=NC1N1CC(C1)N1CCN(CC1)C)C=O FFWIILDOEJQJHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSEWNTSIWSBGEA-KBPBESRZSA-N 5-fluoro-6-[3-[(1S,4S)-5-propan-2-yl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]azetidin-1-yl]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound FC=1C=CC(=NC1N1CC(C1)N1[C@@H]2CN([C@H](C1)C2)C(C)C)C=O RSEWNTSIWSBGEA-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- SRECJLQMZCRREB-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-ethylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl]-5-fluoropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound C(C)N1CCN(CC1)C1CN(C1)C1=C(C=CC(=N1)C=O)F SRECJLQMZCRREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOHRRPQJWZDAGI-LLVKDONJSA-N 6-[3-[(3R)-3,4-dimethylpiperazin-1-yl]azetidin-1-yl]-5-fluoropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound C[C@@H]1CN(CCN1C)C1CN(C1)C1=C(C=CC(=N1)C=O)F SOHRRPQJWZDAGI-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- VMKCHDUDITVDCM-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]azetidin-1-yl]-5-fluoropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CN(CCN(C1CN(C1)C1=C(C=CC(=N1)C=O)F)C)C VMKCHDUDITVDCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYUYSAZQUXZSEZ-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]azetidin-1-yl]-5-fluoropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CN(C1CCN(CC1)C1CN(C1)C1=C(C=CC(=N1)C=O)F)C KYUYSAZQUXZSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEQUILSSMMQJLB-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[methyl(2-morpholin-4-ylethyl)amino]azetidin-1-yl]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CN(C1CN(C1)C1=CC=CC(=N1)C=O)CCN1CCOCC1 BEQUILSSMMQJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIJHWQXAHPRKAO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-fluoropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)N=C1Cl RIJHWQXAHPRKAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIBBOIXDNFIYGQ-DHUJRADRSA-N 9H-fluoren-9-ylmethyl N-[(2S)-1-[2,2-diethoxyethyl-[(6-fluoropyridin-2-yl)methyl]amino]-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(N(CC1=NC(=CC=C1)F)CC(OCC)OCC)=O)NC(OCC1C2=CC=CC=C2C=2C=CC=CC12)=O SIBBOIXDNFIYGQ-DHUJRADRSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 2
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 2
- 102000005698 Frizzled receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010045438 Frizzled receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEZKHARFLQVSSP-UHFFFAOYSA-N N'-[1-[6-(diethoxymethyl)-3-fluoropyridin-2-yl]azetidin-3-yl]-N,N,N'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound C(C)OC(C1=CC=C(C(=N1)N1CC(C1)N(C)CCN(C)C)F)OCC QEZKHARFLQVSSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWKZIKDUTCNYKU-UHFFFAOYSA-N N'-[1-[6-[(2,2-diethoxyethylamino)methyl]-3-fluoropyridin-2-yl]azetidin-3-yl]-N,N,N'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound C(C)OC(CNCC1=CC=C(C(=N1)N1CC(C1)N(C)CCN(C)C)F)OCC IWKZIKDUTCNYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 102000004535 Tankyrases Human genes 0.000 description 2
- 108010017601 Tankyrases Proteins 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUINCOLVMPYCMN-UHFFFAOYSA-N [5-fluoro-6-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl]methanol Chemical compound FC=1C=CC(=NC1N1CC(C1)N1CCN(CC1)C)CO BUINCOLVMPYCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOUGUTUNNBFKER-UHFFFAOYSA-N [6-[3-(4-ethylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl]-5-fluoropyridin-2-yl]methanol Chemical compound C(C)N1CCN(CC1)C1CN(C1)C1=C(C=CC(=N1)CO)F KOUGUTUNNBFKER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYPTKWGOPDFTJ-UHFFFAOYSA-N [6-[3-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]azetidin-1-yl]-5-fluoropyridin-2-yl]methanol Chemical compound CN(C1CCN(CC1)C1CN(C1)C1=C(C=CC(=N1)CO)F)C BSYPTKWGOPDFTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CNC1 UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IACYHJKABQUPGS-CQSZACIVSA-N benzyl 3-[(3R)-3,4-dimethylpiperazin-1-yl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1CN(CCN1C)C1CN(C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IACYHJKABQUPGS-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- IACYHJKABQUPGS-AWEZNQCLSA-N benzyl 3-[(3S)-3,4-dimethylpiperazin-1-yl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CN(CCN1C)C1CN(C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IACYHJKABQUPGS-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- VLMMTGKGDOAYER-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(=O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VLMMTGKGDOAYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091011149 beta-catenin binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- WIWBLJMBLGWSIN-UHFFFAOYSA-L dichlorotris(triphenylphosphine)ruthenium(ii) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ru+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WIWBLJMBLGWSIN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTBNUMUVUBLDBQ-PMERELPUSA-N methyl (2S)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(2-fluoro-4-phenylmethoxyphenyl)propanoate Chemical compound COC([C@H](CC1=C(C=C(C=C1)OCC1=CC=CC=C1)F)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C=2C=CC=CC12)=O HTBNUMUVUBLDBQ-PMERELPUSA-N 0.000 description 2
- QQQVLIVWQMWACQ-KRWDZBQOSA-N methyl (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-hydroxypropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)OC)C3=CC=CC=C3C2=C1 QQQVLIVWQMWACQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013149 parallel artificial membrane permeability assay Methods 0.000 description 2
- BEZDDPMMPIDMGJ-UHFFFAOYSA-N pentamethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=C(C)C(C)=C1C BEZDDPMMPIDMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- NPHNJEQDAOMIOH-MRXNPFEDSA-N tert-butyl (2R)-2-methyl-4-(1-phenylmethoxycarbonylazetidin-3-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1CN(C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C NPHNJEQDAOMIOH-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- NPHNJEQDAOMIOH-INIZCTEOSA-N tert-butyl (2S)-2-methyl-4-(1-phenylmethoxycarbonylazetidin-3-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@H](CN(CC1)C1CN(C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C NPHNJEQDAOMIOH-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- LVMGVFYOLUQZIO-FQEVSTJZSA-N tert-butyl (2S)-4-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@H](CN(CC1)C1CN(C1)C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C LVMGVFYOLUQZIO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- YFOZUGBSLLTALR-FQEVSTJZSA-N tert-butyl (3S)-4-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H](N(CC1)C1CN(C1)C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C YFOZUGBSLLTALR-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- FUMTXFNRSOTREL-YUMQZZPRSA-N (1s,4s)-2-propan-2-yl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1N(C(C)C)[C@]2([H])CN[C@@]1([H])C2 FUMTXFNRSOTREL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XPYBSLQNGBJDSJ-SECBINFHSA-N (2R)-4-(azetidin-3-yl)-1-ethyl-2-methylpiperazine Chemical compound N1CC(C1)N1C[C@H](N(CC1)CC)C XPYBSLQNGBJDSJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- XPYBSLQNGBJDSJ-VIFPVBQESA-N (2S)-4-(azetidin-3-yl)-1-ethyl-2-methylpiperazine Chemical compound N1CC(C1)N1C[C@@H](N(CC1)CC)C XPYBSLQNGBJDSJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- MMIWDPMBWOTICQ-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-methylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C[C@H]1CNCCN1C(O)=O MMIWDPMBWOTICQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AVAWMINJNRAQFS-ZCFIWIBFSA-N (3r)-n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN(C)[C@@H]1CCNC1 AVAWMINJNRAQFS-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- KLGHKOORFHZFGO-ISZZHBKVSA-N (6s,9s)-n-benzyl-6-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-2,9-dimethyl-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ylmethyl)-3,6,9,9a-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamide Chemical compound C([C@@H]1N2C(N(N(C)CC2=O)C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)[C@@H](N(C1=O)CC=1C2=NC=CC=C2C=CC=1)C)C1=CC=C(O)C=C1 KLGHKOORFHZFGO-ISZZHBKVSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical group C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXYSLLXHBLONPL-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[(2,2-diethoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]-N-methyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)azetidin-3-amine Chemical compound C(C)OC(CNCC1=CC=CC(=N1)N1CC(C1)N(CCN1CCOCC1)C)OCC WXYSLLXHBLONPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpiperazine Chemical compound CC(C)N1CCNCC1 WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHYTXCKVXJMLOK-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxolan-2-yl)-6-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC(C2OCCO2)=N1 OHYTXCKVXJMLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- HHGOLZGZHXELSW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,5-difluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=C(Br)C(F)=C1 HHGOLZGZHXELSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRQYTJXVULSNIS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(F)=C1 MRQYTJXVULSNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEEVNZNBERPNIP-KDXMTYKHSA-N 9H-fluoren-9-ylmethyl N-[(2S)-1-[2,2-diethoxyethyl-[(6-fluoropyridin-2-yl)methyl]amino]-3-(2-fluoro-4-phenylmethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC(=C(C=C1)C[C@@H](C(N(CC1=NC(=CC=C1)F)CC(OCC)OCC)=O)NC(OCC1C2=CC=CC=C2C=2C=CC=CC12)=O)F YEEVNZNBERPNIP-KDXMTYKHSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004470 DL Methionine Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 102100026245 E3 ubiquitin-protein ligase RNF43 Human genes 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001481760 Erethizon dorsatum Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101000692702 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase RNF43 Proteins 0.000 description 1
- 101001041015 Homo sapiens Netrin receptor DCC Proteins 0.000 description 1
- 101000662997 Homo sapiens TRAF2 and NCK-interacting protein kinase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032177 Intestinal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920009405 Polyvinylidenefluoride (PVDF) Film Polymers 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 102100037671 TRAF2 and NCK-interacting protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- VHOZWHQPEJGPCC-ISZZHBKVSA-N [4-[[(6s,9s)-1-(benzylcarbamoyl)-2,9-dimethyl-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ylmethyl)-3,6,9,9a-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-yl]methyl]phenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C([C@@H]1N2C(N(N(C)CC2=O)C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)[C@@H](N(C1=O)CC=1C2=NC=CC=C2C=CC=1)C)C1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 VHOZWHQPEJGPCC-ISZZHBKVSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical group OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000000823 artificial membrane Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical compound OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- VQXINLNPICQTLR-UHFFFAOYSA-N carbonyl diazide Chemical group [N-]=[N+]=NC(=O)N=[N+]=[N-] VQXINLNPICQTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- DIXBSCZRIZDQGC-UHFFFAOYSA-N diaziridine Chemical group C1NN1 DIXBSCZRIZDQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Chemical group 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical class OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N methionine Chemical compound CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CO NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CN(C)C1CCNCC1 YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- WWXPJKGWWPWBTB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-morpholin-4-ylethanamine Chemical compound CNCCN1CCOCC1 WWXPJKGWWPWBTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- QHXLIQMGIGEHJP-UHFFFAOYSA-N picoline - borane complex Substances [B].CC1=CC=CC=N1 QHXLIQMGIGEHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001426 radium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- DATRVIMZZZVHMP-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CNCCN1C(=O)OC(C)(C)C DATRVIMZZZVHMP-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FMLPQHJYUZTHQS-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (3s)-3-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 FMLPQHJYUZTHQS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- XPEMYYBBHOILIJ-UHFFFAOYSA-N trimethyl(trimethylsilylperoxy)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OO[Si](C)(C)C XPEMYYBBHOILIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению, представленному формулой (1), или его фармацевтически приемлемым солям. В формуле (1) R1 представляет собой C1-6алкильную группу; R2 и R3 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или C1-6алкильную группу; X2, X3 и X4 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или атом галогена; и X5 представляет собой атом водорода или -P(=O)(OH)2. Изобретение также относится к соединениям, выбранным из группы, к индивидуальным соединениям и к фармацевтической композиции. Технический результат: получены новые соединения формулы (1), обладающие свойствами ингибитора сигнального пути Wnt. 12 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 ил., 6 табл., 29 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к (6S,9aS)-N-бензил-6-[(4-гидроксифенил)метил]-4,7-диоксо-8-({6-[3-(пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]пиридин-2-ил}метил)-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамидному соединению.
Предпосылки изобретения
Сигнальный путь Wnt сохраняется независимо от отличия в видах организмов и известен как важный путь, участвующий в развитии, дифференциации и поддержании живых организмов. Однако в последние годы сообщается, что конститутивная активация пути участвует в развитии злокачественной трансформации фиброза и рака. В частности, при колоректальном раке, меланоме, эндометриальном раке, раке печени и раке предстательной железы, известно, что сигнальный путь Wnt может быть активирован конститутивно посредством супрессируемой мутации аденоматозного полипоза толстой кишки (APC) или активации мутации β-катенина и т. п. Также известно, что при раке поджелудочной железы, гематологическом раке, раке печени и т. п. сигнальный путь Wnt может быть активирован после обработки известным противоопухолевым средством.
В непатентных литературных источниках 1 и 2 описывается, что превосходная противоопухолевая активность может достигаться посредством ингибирования сигнального пути Wnt. В непатентных литературных источниках 12, 13 и 14 описывается, что превосходный эффект в отношении фиброза может достигаться посредством ингибирования сигнального пути Wnt. Таким образом, сигнальный путь Wnt привлек к себе внимание в качестве новой мишени для лечения опухолей или лечения фиброза.
В непатентных литературных источниках 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и 11 раскрываются соединения или антитела, способные к ингибированию сигнальных путей Wnt, а также сообщается, что соединения или антитела могут влиять на танкиразу, Traf2- и Nck-взаимодействующую киназу (TNIK), Porcupine, рецептор Frizzled и т. п.
Кроме того, каждое из соединений, содержащее октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазиновую главную цепь, известно как модулятор сигнального пути Wnt, при этом указывается взаимосвязь между соединениями и заболеваниями, такими как рак и фиброз (патентный литературный источник 1-3 литературы).
Список использованной литературы
Патентная литература
[Патентный литературный источник 1] WO 2009/051397
[Патентный литературный источник 2] US 2010/0286094
[Патентный литературный источник 3] WO 2009/148192
Непатентная литература
[Непатентный литературный источник 1] Nick Barker et al., "Mining the Wnt pathway for cancer therapeutics", Nature reviews Drug discovery 2006 Dec; 5(12):997-1014.
[Непатентный литературный источник 2] Katayoon H. Emami et al., "A small molecule inhibitor of beta-catenin/CREB-binding protein transcription", Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2004, 101(34), p.12682-12687.
[Непатентный литературный источник 3] Baozhi Chen et al., "Small molecule-mediated disruption of Wnt-dependent signaling in tissue regeneration and cancer", Nat Chem Biol., 2009, 5(2), p.100-107.
[Непатентный литературный источник 4] Shih-Min A. Huang et al., "Tankyrase inhibition stabilizes axin and antagonizes Wnt signalling", Nature, 2009, 461, p.614-620.
[Непатентный литературный источник 5] Lari Lehtio et al., "Tankyrases as drug targets", The FEBS Journal, 2013, 280, 3576-3593.
[Непатентный литературный источник 6] Miki Shitashige et al., "Traf2- and Nck-Interacting Kinase Is Essential for Wnt Signaling and Colorectal Cancer Growth", Cancer Res., 2010, 70(12), 5024-5033.
[Непатентный литературный источник 7] Austin Gurney et al., "Wnt pathway inhibition via the targeting of Frizzled receptors results in decreased growth and tumorigenicity of human tumors", Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2012, 109(29), 11717-11722.
[Непатентный литературный источник 8] Xiaomo Jiang et al., "Inactivating mutations of RNF43 confer Wnt dependency in pancreatic ductal adenocarcinoma", Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2013, 110(31), 12649-12654.
[Непатентный литературный источник 9] Jo Waaler et al., "Novel Synthetic Antagonists of Canonical Wnt Signaling Inhibit Colorectal Cancer Cell Growth", Cancer Res, 2011, 71(1), 197-205.
[Непатентный литературный источник 10] H Yao et al., "AV-65, a novel Wnt/β -catenin signal inhibitor, successfully suppresses progression of multiple myeloma in a mouse model", Blood Cancer Journal, 2011, 1, e43.
[Непатентный литературный источник 11] De Robertis A et al., "Identification and characterization of a small-molecule inhibitor of Wnt signaling in glioblastoma cells", Mol Cancer Ther., 2013, 12(7), 1180-1189.
[Непатентный литературный источник 12] Anna P. Lam et al., "β -catenin signaling: a novel mediator of fibrosis and potential therapeutic target", Curr Opin Rheumatol. 2011 November; 23(6): 562-567.
[Непатентный литературный источник 13] Sha Hao et al., "Targeted Inhibition of β-Catenin/CBP Signaling Ameliorates Renal Interstitial Fibrosis", J. Am. Soc. Nephrol. 22: 1642-1653, 2011.
[Непатентный литературный источник 14] William R. Henderson, Jr. et al., "Inhibition of Wnt/β -catenin/CREB binding protein(CBP) signaling reverses pulmonary fibrosis", Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2010, 107(32), 14309-14314.
Сущность изобретения
Техническая проблема
Проблема, подлежащая решению посредством изобретения из настоящей заявки, заключается в обеспечении соединения, обладающего модулирующей активностью в отношении пути Wnt.
Решение проблемы
В результате исчерпывающих исследований для решения вышеуказанной проблемы авторы настоящего изобретения осуществили настоящее изобретение. То есть настоящее изобретение относится к следующим [1]-[21].
[1] Соединение, представленное формулой (1) или его фармацевтически приемлемая соль:
где R1 представляет собой C1-6алкильную группу; R2 и R3 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода или C1-6алкильную группу; X2, X3 и X4 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода или атом галогена; и X5 представляет собой атом водорода или -P(=O)(OH)2.
[2] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно [1], где R1 представляет собой метильную группу, этильную группу или изопропильную группу.
[3] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно [1], где R2 и R3 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода или метильную группу.
[4] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно [1], где X2 представляет собой атом водорода или атом фтора.
[5] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно [1], где X3 представляет собой атом водорода или атом фтора.
[6] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно [1], где X4 представляет собой атом водорода или атом фтора.
[7] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из:
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((2S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((5-фтор-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-8-((6-(3-(4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((5-фтор-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-8-((6-(3-(4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-8-((6-(3-(4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((2S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-((3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-((2S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3S)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-3-((3R)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3S)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3R)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-((3S)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-((3R)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
4-(((6S,9aS)-1-(бензилкарбамоил)-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)-3-фторфенила дигидрофосфата и
4-(((6S,9aS)-1-(бензилкарбамоил)-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенила дигидрофосфата.
[8] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из:
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((2S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((5-фтор-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-8-((6-(3-(4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((2S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-((3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-((2S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3S)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-3-((3R)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-((3S)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
4-(((6S,9aS)-1-(бензилкарбамоил)-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)-3-фторфенил дигидрофосфат, и
4-(((6S,9aS)-1-(бензилкарбамоил)-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенила дигидрофосфата.
[9] (6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль:
[10] (6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль:
[11] (6S,9aS)-N-бензил-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль:
[12] (6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль:
[13] (6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль:
[14] (6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((2S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль:
[15] 4-(((6S,9aS)-1-(бензилкарбамоил)-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)-3-фторфенила дигидрофосфат или его фармацевтически приемлемая соль:
[16] 4-(((6S,9aS)-1-(бензилкарбамоил)-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенил дигидрофосфат или его фармацевтически приемлемая соль:
[17] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из [1]-[16].
[18] Терапевтическое или профилактическое средство против рака или фиброза, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из [1]-[16].
[19] Способ лечения или предупреждения рака или фиброза, включающий введение пациенту соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из [1]-[16].
[20] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из [1]-[16] для применения при лечении или предупреждении рака или фиброза.
[21] Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из [1]-[16] при изготовлении терапевтического или профилактического средства против рака или фиброза.
Полезные результаты изобретения
Соединение согласно настоящему изобретению обладает модулирующей активностью в отношении пути Wnt и поэтому обладает потенциалом применения в качестве терапевтического средство против рака, фиброза и т. п.
Краткое описание графических материалов
На ФИГ. 1 показаны результаты испытательного примера 6.
На ФИГ. 2 показаны результаты испытательного примера 7.
На ФИГ. 3 показаны результаты испытательного примера 7.
Описание вариантов осуществления
Далее в данном документе будет более подробно описано содержание настоящего изобретения. В описании выражение "соединение в соответствии с настоящим изобретением" подразумевает соединение, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемую соль. Соединение, представленное формулой (1), иногда называют "соединением (1)".
В соединении в соответствии с настоящим изобретением фрагмент формулы (1) по которому определяется стереохимическая характеристика явно имеет структуру, показанную в формуле, при этом фрагмент формулы (1), который представляет собой другую часть вышеуказанного фрагмента и по которому не определяется стереохимическая характеристика явно может содержать стереоизомер, причем стереоизомер может представлять собой стереоизомер одного типа или смесь стереоизомеров. Для соединения может быть предусмотрен его кристаллический полиморфизм. Кристаллический полиморфизм не ограничен конкретной кристаллической формой и может представлять собой одну кристаллическую форму или смесь кристаллических форм. Соединение по настоящему изобретению включает аморфную форму, а также включает ангидрид и сольват, такой как гидрат.
Далее в данном документе для подробного описания настоящего изобретения будет поясняться значение выражений, символов и т. п., описанных в настоящем описании.
Выражение "атом галогена", применяемое в данном документе, относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода.
Выражение "C1-6алкильная группа", применяемое в данном документе, относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и конкретные примеры группы включают в себя метильную группу, этильную группу, 1-пропильную группу, 2-пропильную группу, 2-метил-1-пропильную группу, 2-метил-2-пропильную группу, 1-бутильную группу, 2-бутильную группу, 1-пентильную группу, 2-пентильную группу, 3-пентильную группу, 1-гексильную группу, 2-гексильную группу и 3-гексильную группу.
R1 в соединении, представленном формулой (1), представляет собой C1-6алкильную группу. R1 предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу или изопропильную группу, и при этом более предпочтительно R1 представляет собой этильную группу.
В соединении, представленном формулой (1), R2 и R3 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода или C1-6алкильную группу. Предпочтительно R2 и R3 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода или метильную группу. Более предпочтительно как R2, так и R3 представляет собой атом водорода.
X2 в соединении, представленном формулой (1), представляет собой атом водорода или атом галогена, предпочтительно атом водорода.
X3 в соединении, представленном формулой (1), представляет собой атом водорода или атом галогена, предпочтительно атом водорода или атом фтора.
X4 в соединении, представленном формулой (1), представляет собой атом водорода или атом галогена, предпочтительно атом водорода или атом фтора.
X5 в соединении, представленном формулой (1), представляет собой атом водорода или -P(=O)(OH)2, предпочтительно атом водорода.
Выражение "фармацевтически приемлемая соль", применяемое в настоящем описании, конкретно не ограничено при условии, что фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль, образованную соединением, представленным формулой (1), и является фармацевтически приемлемой, при этом примеры фармацевтически приемлемой соли включают соль неорганической кислоты, соль органической кислоты, соль неорганического основания, соль органического основания, а также соль кислых или основных аминокислот.
Предпочтительные примеры соли неорганической кислоты включают гидрохлорид, гидробромид, сульфатную соль, нитратную соль и фосфатную соль, и предпочтительные примеры соли органической кислоты включают карбоксилатную соль, такую как ацетатная соль, сукцинатную соль, фумаратную соль, малеатную соль, тартратную соль, цитратную соль, лактатную соль, стеаратную соль, бензоатную соль и миндально-кислую соль; а также сульфонатную соль, такую как метансульфонатная соль, этансульфонатная соль, п-толуолсульфонатная соль и бензолсульфонатная соль.
Предпочтительные примеры соли неорганического основания включают соль щелочного металла, такую как соль натрия и соль калия; соль щелочноземельного металла, такую как соль кальция и соль магния; соль алюминия и соль аммония. Предпочтительные примеры соли органического основания включают диэтиламинную соль, диэтаноламинную соль, меглюминовую соль и N,N'-дибензилэтилендиаминную соль.
Предпочтительные примеры соли кислой аминокислоты включают аспартатную соль и глутаматную соль. Предпочтительные примеры соли основной аминокислоты включают соль аргинина, соль лизина и соль орнитина.
Соединение, представленное формулой (1), такое как соединения, описанные в примерах 1-6, 8, 12, 13, 15-19 и 22, приведенных ниже, в частности, соединения, описанные в примерах 1-6, может применяться в качестве средства, пригодного для перорального приема, с точки зрения параметров, таких как растворимость, метаболическая устойчивость и мембранная проницаемость.
Соединение, представленное формулой (1), может быть получено с помощью способа, приведенного ниже. Способ получения соединения, представленного формулой (1), не ограничен таким способом и может быть преобразован посредством модификации вышеуказанного способа специалистом в данной области техники, исходя из известного уровня техники.
[Способ получения 1] Способ получения соединения (1A)
где R1, R2, R3, X2, X3 и X4 определены выше; X1 представляет собой атом галогена; и PG1 представляет собой защитную группу для фенольной гидроксигруппы.
Способ получения соединения (1A), которое представляет собой одно из соединений, представленных формулой (1), где X5 представляет собой атом водорода, приведен ниже.
Соединение (2) может быть получено с помощью способа, описанного в примерах получения или способе получения 2 в примерах, или подобного.
Что касается соединения (3), коммерчески доступное соединение может применяться без какой-либо модификации. В качестве альтернативы, соединение (3) может быть получено из коммерчески доступного соединения с помощью известного способа. В качестве альтернативы, соединение (3) может быть получено с помощью способа, описанного в примерах получения или способе получения 3 в примерах, или подобного.
Соединение (4) может быть получено с помощью способа, описанного в примерах получения или способе получения 4 в примерах, или подобного.
[Стадия 1]
Данная стадия представляет собой стадию проведения реакции соединения (2) с амином, представленным соединением (3) или его солью, при облучении соединений микроволнами в присутствии основания с получением соединения (1A). Растворитель, подлежащий применению в реакции, конкретно не ограничен при условии, что растворитель может растворять исходные вещества до определенной степени и не ингибирует реакцию. Что касается растворителя, может применяться растворитель амидного типа, такой как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; растворитель сульфоксидного типа, такой как диметилсульфоксид; или смешанный растворитель из любых двух или более таких растворителей. Что касается основания, подлежащего применению в реакции, может применяться органическое основание, такое как N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (также называемый "DBU") и пиридин, или соединение (3) также может применяться само по себе. Соединение (3) может применяться в количестве 1 эквивалента или больше, предпочтительно от 1,5 до 5 эквивалентов относительно количества соединения (2). Основание может применяться в количестве 1 эквивалента или больше, предпочтительно от 1,5 до 5 эквивалентов относительно количества соединения (2). Температура реакции находится в диапазоне от 50°C до температуры флегмы, и время реакции находится в диапазоне от 1 до 72 часов.
Соединение (1A) может быть получено из соединения (2) с помощью способа, описанного в качестве альтернативной стадии (1) ниже.
Альтернативная стадия (1): данная стадия представляет собой стадию нагревания соединения (2) и соединения (3) в растворителе с получением соединения (1A). Растворитель, подлежащий применению в реакции, конкретно не ограничен при условии, что растворитель может растворять исходные вещества до определенной степени и не ингибирует реакцию. Например, может применяться растворитель пиридинового типа, такой как пиридин или смешанный растворитель на основе вышеуказанного растворителя с водой. С целью достижения хорошего выхода может добавляться основание, такое как карбонат калия и карбонат цезия, в количестве от 1 до 2 эквивалентов. Соединение (3) может применяться в количестве 1 эквивалента или больше, предпочтительно от 1,5 до 5 эквивалентов относительно количества соединения (2). Температура реакции находится в диапазоне от 50°C до температуры флегмы, и время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 72 часов.
[Стадия 2]
Данная стадия представляет собой стадию проведения реакции соединения (4) в кислых условиях с превращением ацетального фрагмента в альдегидный и затем проведение реакции циклизации с получением соединения (5). Если защитную группу, для которой реакция удаления защитной группы протекает в кислых условиях данной стадии, применяют в качестве защитной группы PG1 для фенольной гидроксигруппы, такую как трет-бутильная группа, при этом вышеуказанная реакция циклизации, а также удаление защитной группы PG1 протекают с получением соединения (1A). Что касается кислоты, подлежащей применению в реакции, может применяться муравьиная кислота, п-толуолсульфоновая кислота или подобная. Растворитель, подлежащий применению в реакции, конкретно не ограничен при условии, что растворитель может растворять исходные вещества до определенной степени и не ингибирует реакцию. Например, может применяться растворитель эфирного типа, такой как тетрагидрофуран, трет-бутилметиловый эфир и 1,4-диоксан; апротонный полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, сульфолан, N-метилпирролидинон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон и гексаметилфосфорамид; растворитель нитрильного типа, такой как ацетонитрил и пропионитрил; галоген-содержащий растворитель, такой как дихлорметан и хлороформ; растворитель типа на основе ароматического углеводорода, такой как бензол и толуол; и вода. В качестве альтернативы, также может применяться кислота сама по себе или смешанный растворитель из любых двух или более вышеуказанных растворителей. Кислота может применяться в количестве, находящемся диапазоне от каталитического количества до количества растворителя, предпочтительно от 3 эквивалентов до количества растворителя, относительно количества соединения (4). Температура реакции находится в диапазоне от комнатной температуры до температуры флегмы, и время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 168 часов.
[Стадия 3]
Данная стадия представляет собой стадию удаления защитной группы PG1 для фенольной гидроксигруппы в соединении (5) с получением соединения (1A). Условия для реакции меняются в зависимости от типов защитной группы PG1 для фенольной гидроксигруппы, подлежащей применению. Например, если подлежит удалению защитная группа бензилэфирного типа, такая как бензильная группа, реакцию проводят в кислых условиях с получением соединения (1A). Что касается кислоты, подлежащей применению, может применяться органическая кислота, такая как трифторуксусная кислота и метансульфоновая кислота; неорганическая кислота, такая как серная кислота; и кислота Льюиса, такая как диэтилэфират трифторида бора. С целью достижения лучших результатов в реакцию может добавляться добавка, такая как тиоанизол и пентаметилбензол. Растворитель, подлежащий применению в реакции, конкретно не ограничен при условии, что растворитель может растворять исходные вещества до определенной степени и не ингибирует реакцию. Предпочтительно может применяться растворитель эфирного типа, такой как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, и галоген-содержащий растворитель, такой как дихлорметан. В качестве альтернативы, может применяться кислота сама по себе или смешанный растворитель из любых двух или более вышеуказанных растворителей. Что касается добавки, может применяться тиоанизол, этантиол, dl-метионин, пентаметилбензол и т. п. Кислота может применяться в количестве от 1 эквивалента до количества растворителя относительно количества соединения (5). Добавка может применяться в количестве от 1 до 5 эквивалентов относительно количества соединения (5). Температура реакции находится в диапазоне от 0°C до температуры флегмы, и время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 72 часов.
[Способ получения 2] Способ получения соединения (2)
где, X1, X2, X3, X4 и PG1 определены в вышеуказанных определениях; и PG2 представляет собой защитную группу для аминогруппы.
Что касается каждого из соединения (6) и соединения (7), коммерчески доступное соединение может применяться без какой-либо модификации или соединение может быть получено из коммерчески доступного соединения с помощью известного способа. В качестве альтернативы, соединение может быть получено с помощью способа, описанного в примерах получения в примерах, или подобного.
Что касается соединения (9), коммерчески доступное соединение может применяться без какой-либо модификации или соединение может быть получено из коммерчески доступного соединения с помощью известного способа, такого как способ, описанный в J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 863-872, или подобного. В качестве альтернативы, соединение может быть получено с помощью способа, описанного в примерах получения в примерах, или подобного.
Что касается соединения (12), коммерчески доступное соединение может применяться без какой-либо модификации или соединение может быть получено из коммерчески доступного соединения с помощью известного способа, такого как способ, описанный в публикации международной заявки № 2009/148192, или подобного.
[Стадия 4]
Данная стадия представляет собой стадию проведения реакции соединения (7) с соединением (6) или его солью с проведением восстановительного аминирования, посредством чего получают соединение (8). С целью ускорения реакции может добавляться кислота, такая как уксусная кислота и хлористоводородная кислота. Растворитель, подлежащий применению в реакции, конкретно не ограничен при условии, что растворитель может растворять исходные вещества до определенной степени и не ингибирует реакцию. Например, может применяться растворитель эфирного типа, такой как 1,4-диоксан и тетрагидрофуран; растворитель спиртового типа, такой как метанол и этанол; галоген-содержащий растворитель, такой как дихлорметан и хлороформ; растворитель амидного типа, такой как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; растворитель сульфоксидного типа, такой как диметилсульфоксид; или смешанный растворитель, содержащий любые два или более из вышеуказанных растворителей. Что касается восстановителя, может применяться алюмогидрид лития, борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия и 2-пиколин-борановый комплекс. Вместо восстановителя может применяться реакция восстановления посредством каталитического гидрирования с применением катализатора, описанного в альтернативной стадии (2), описанной в стадии 6. Соединение (7) может применяться в количестве от 1 до 2 эквивалентов относительно количества соединения (6). Количество восстановителя, подлежащего применению меняют в зависимости от типов восстановителя, и при этом восстановитель может применяться в количестве от 0,25 до 5 эквивалентов относительно количества соединения (6). Если добавляют кислоту, кислота может добавляться в количестве, находящемся в диапазоне от каталитического количества до количества растворителя, относительно количества соединения (6). Температура реакции находится в диапазоне от 0°C до температуры флегмы, и время реакции находится в диапазоне от 5 минут до 24 часов.
[Стадия 5]
Данная стадия представляет собой стадию проведения реакции соединения (9) или его соли с соединением (8) или его солью в присутствии конденсирующего средства с получением соединения (10). Растворитель, подлежащий применению в реакции, конкретно не ограничен при условии, что растворитель может растворять исходные вещества до определенной степени и не ингибирует реакцию. Например, может применяться галоген-содержащий растворитель, такой как дихлорметан и хлороформ; растворитель эфирного типа, такой как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; растворитель амидного типа, такой как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; растворитель сульфоксидного типа, такой как диметилсульфоксид; растворитель нитрильного типа, такой как ацетонитрил и пропионитрил; растворитель сложноэфирного типа, такой как этилацетат; или смешанный растворитель, содержащий любые два или более из вышеуказанных растворителей. Что касается конденсирующего средства, может применяться HATU (O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат), HBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат), TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат), DMT-MM (4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид n-гидрат), Bop (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат), WSC (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид), DCC (N,N-дициклогексилкарбодиимид). С целью ускорения реакции может добавляться каталитическое количество 4-диметиламинопиридина или 1-гидроксибензотриазола. Основание, такое как триэтиламин, может добавляться в количестве от 1 до 5 эквивалентов, и при этом количество может меняться в зависимости от типов конденсирующего средства, подлежащего применению. Соединение (8) может применяться в количестве от 1 до 3 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 1,5 эквивалентов относительно количества соединения (9). Конденсирующее средство может применяться в количестве от 1 до 3 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 1,5 эквивалентов относительно количества соединения (9). Температура реакции находится в диапазоне от 0°C до температуры флегмы, и время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 48 часов.
[Стадия 6]
Данная стадия представляет собой стадию удаления защитной группы для аминогруппы в соединении (10) с получением соединения (11). Условия для удаления защитной группы изменяют в зависимости от типов защитной группы для аминогруппы, подлежащей применению. Например, если 9-флуоренилметилоксикарбонильную группу (Fmoc) или подобную применяют в качестве защитной группы для аминогруппы, соединение (11) может быть получено посредством проведения реакции в основных условиях. Растворитель подлежащий применению в реакции конкретно не ограничен при условии, что растворитель может растворять исходные вещества до определенной степени и не ингибирует реакцию, при этом может применяться галоген-содержащий растворитель, такой как дихлорметан и хлороформ, растворитель эфирного типа, такой как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, растворитель амидного типа, такой как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; растворитель сульфоксидного типа, такой как диметилсульфоксид; растворитель нитрильного типа, такой как ацетонитрил и пропионитрил; растворитель спиртового типа, такой как метанол и этанол; растворитель сложноэфирного типа, такой как этилацетат; вода; или смешанный растворитель, содержащий любые два или более из вышеуказанных растворителей. Также в качестве растворителя может применяться основание само по себе при условии, что основание может растворять исходное вещество до определенной степени и не ингибирует реакцию. Что касается основания, может применяться органическое основание такое как пиперидин, морфолин, диметиламин, диэтиламин, дициклогексиламин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин и DBU; или неорганическое основание, такое как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия. Основание может применяться в количестве, находящемся диапазоне от каталитического количества до количества растворителя, предпочтительно от 1 эквивалента до количества растворителя, относительно количества соединения (10). Температура реакции находится в диапазоне от 0°C до температуры флегмы, и время реакции находится в диапазоне от 5 минут до 96 часов.
Соединение (11) также может быть получено с помощью способа, описанного в альтернативной стадии (2), приведенной ниже, то есть посредством проведения реакции удаления защитной группы для аминогруппы в соединении (10), при которой бензилоксикарбонильную группу (Cbz или Z), 9-флуоренилметилоксикарбонильную группу (Fmoc) или подобные применяют в качестве защитной группы для аминогруппы.
Альтернативная стадия (2): данная стадия представляет собой стадию получения соединения (11) посредством реакции каталитического гидрирования. Растворитель, подлежащий применению в реакции, конкретно не ограничен при условии, что растворитель может растворять исходное вещество до определенной степени и не ингибирует реакцию. Например, может применяться растворитель спиртового типа, такой как метанол и этанол; растворитель эфирного типа, такой как тетрагидрофуран; растворитель амидного типа, такой как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; растворитель нитрильного типа, такой как ацетонитрил и пропионитрил; растворитель сложноэфирного типа, такой как этилацетат; уксусная кислота; вода или смешанный растворитель, содержащий любые два или более из вышеуказанных растворителей. Что касается катализатора, подлежащего применению на данной стадии, может применяться палладированный уголь или гидроксид палладия на угле. Катализатор может применяться в каталитическом количестве или больше относительно количества соединения (10). Температура реакции находится в диапазоне от комнатной температуры до температуры флегмы, и время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 48 часов.
[Стадия 7]
Данная стадия представляет собой стадию проведения реакции соединения (12) или его соли с соединением (11) или его солью в присутствии конденсирующего средства с получением соединения (13). Соединение (13) может быть получено аналогичным образом, как на стадии 5.
[Стадия 8]
Данная стадия представляет собой стадию проведения реакции соединения (13) в кислых условиях с превращением ацетального фрагмента в альдегидный и затем проведение реакции циклизации с получением соединения (14). Соединение (14) может быть получено аналогичным образом, как на стадии 2. Условия для удаления защитной группы меняют в зависимости от типов защитной группы для фенольной гидроксигруппы. Например, если защитная группа PG1 для фенольной гидроксигруппы представляет собой защитную группу, для которой удаление защитной группы может протекать в кислых условиях, используемых на данной стадии, такая как трет-бутильная группа, реакция удаления защитной группы протекает одновременно с циклизацией на данной стадии, посредством чего получают соединение (2).
[Стадия 9]
Данная стадия представляет собой стадию удаления защитной группы для фенольной гидроксигруппы в соединении (14) с получением соединения (2). Условия для удаления защитной группы меняют в зависимости от типов защитной группы для фенольной гидроксигруппы. Например, если группу бензилового эфира, такую как бензильная группа, применяют в качестве защитной группы для фенольной гидроксигруппы, соединение (2) может быть получено с помощью одинаковых условий реакции на стадии 3 для удаления защитной группы.
[Способ получения 3] Способ получения соединения (3)
где R1, R2 и R3 определены в определении; LG представляет собой уходящую группу; и PG3 представляет собой защитную группу для аминогруппы.]
Что касается каждого из соединения (15), соединения (16), соединения (17), соединения (18) и соединения (19), коммерчески доступное соединение может применяться без какой-либо модификации или соединение может быть получено из коммерчески доступного соединения с помощью известного способа. В качестве альтернативы, каждое из соединений может быть получено с помощью способа, описанного в примерах получения в примерах.
[Стадия 10]
Данная стадия представляет собой стадию превращения гидроксигруппы в соединении (15) в уходящую группу с получением соединения (16). Если LG представляет собой атом хлора или атом брома, стадия представляет собой стадию галогенирования соединения (15) в присутствии трифенилфосфина с применением тетрахлорметана или тетрабромметана с получением соединения (16). Растворитель, подлежащий применению в реакции, конкретно не ограничен при условии, что растворитель может растворять исходные вещества до определенной степени и не ингибирует реакцию. Например, может применяться растворитель эфирного типа, такой как тетрагидрофуран; растворитель амидного типа, такой как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; галоген-содержащий растворитель, такой как дихлорметан и хлороформ; или смешанный растворитель, содержащий любые два или более из вышеуказанных растворителей. Также в качестве растворителя может применяться тетрахлорметан или тетрабромметан. Трифенилфосфин может применяться в количестве, находящемся в диапазоне от 1 до 5 эквивалентов, относительно количества соединения (15). Тетрахлорметан или тетрабромметан может применяться в количестве, находящемся в диапазоне от 1 эквивалента до количества растворителя, относительно количества соединения (15). Температура реакции находится в диапазоне от 0°C до температуры флегмы, время реакции находится в диапазоне от 5 минут до 48 часов.
Соединение (16) также может быть получено посредством соединения (15) с помощью способа, описанного в любой из альтернативных стадий (3), (4) и (5), приведенных ниже.
Альтернативная стадия (3): соединение (15) может быть превращено в соединение (16) посредством проведения реакции в кислых условиях. Растворитель, подлежащий применению в реакции, конкретно не ограничен при условии, что растворитель может растворять исходное вещество до определенной степени и не ингибирует реакцию. Например, может применяться растворитель эфирного типа, такой как диэтиловый эфир, вода, этилацетат или смешанный растворитель, содержащий любые два или более из вышеуказанных растворителей. В реакции катализатор фазового переноса, такой как тетрабутиламмония бромид может добавляться в количестве, находящемся в диапазоне от каталитического количества до 2 эквивалентов, относительно количества соединения (15). Что касается кислоты, может применяться хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и т. п. С целью достижения хорошего выхода также может добавляться серная кислота. Температура реакции находится в диапазоне от 0°C до комнатной температуры, и время реакции находится в диапазоне от 5 минут до 48 часов.
Альтернативная стадия (4): соединение (16) может быть получено посредством проведения реакции соединения (15) с тионилхлоридом. Растворитель, подлежащий применению в реакции, конкретно не ограничен при условии, что растворитель может растворять исходное вещество до определенной степени и не ингибирует реакцию. Например, может применяться растворитель типа на основе ароматического углеводорода, такой как бензол и толуол; растворитель нитрильного типа, такой как ацетонитрил; галоген-содержащий растворитель, такой как хлороформ и дихлорметан; или смешанный растворитель, содержащий любые два или более из вышеуказанных растворителей, при этом в качестве растворителя также может применяться тионилхлорид. С целью достижения хорошего выхода может добавляться каталитическое количество пиридина. Тионилхлорид может применяться в количестве, находящемся в диапазоне от 1 эквивалента до количества растворителя, относительно количества соединения (15). Температура реакции находится в диапазоне от 0°C до температуры флегмы, и время реакции находится в диапазоне от 5 минут до 48 часов.
Альтернативная стадия (5): соединение (16) может быть получено посредством проведения реакции соединения (15) с галогенидом фосфора. Растворитель, подлежащий применению в реакции, конкретно не ограничен при условии, что растворитель может растворять исходные вещества до определенной степени и не ингибирует реакцию. Например, может применяться растворитель эфирного типа, такой как диэтиловый эфир; растворитель нитрильного типа, такой как ацетонитрил; галоген-содержащий растворитель, такой как дихлорметан и хлороформ; или смешанный растворитель, содержащий любые два или более из вышеуказанных растворителей. Что касается галогенида фосфора, может применяться оксихлорид фосфора, трихлорида фосфора, трибромид фосфора и т. п. Галогенид фосфора может применяться в количестве от 0,33 до 3 эквивалентов относительно количества соединения (15). Температура реакции находится в диапазоне от 0°C до температуры флегмы, и время реакции находится в диапазоне от 5 минут до 48 часов.
Если LG представляет собой группу сложного эфира сульфоновой кислоты, такую как метансульфонилоксигруппу, трифторметансульфонилоксигруппу или п-толуолсульфонилоксигруппу, то стадия представляет собой стадию проведения реакции соединения (15) с хлоридом сульфоновой кислоты или ангидридом сульфоновой кислоты в основных условиях с получением соединения (16). Растворитель, подлежащий применению в реакции, конкретно не ограничен при условии, что растворитель может растворять исходные вещества до определенной степени и не ингибирует реакцию. Например, может применяться растворитель эфирного типа, такой как 1,4-диоксан и тетрагидрофуран; растворитель типа на основе ароматического углеводорода, такой как бензол и толуол; растворитель амидного типа, такой как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; растворитель сульфоксидного типа, такой как диметилсульфоксид; галоген-содержащий растворитель, такой как дихлорметан; или смешанный растворитель, содержащий любые два или более из вышеуказанных растворителей. Что касается основания, может применяться триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и т. п. Что касается хлорида сульфоновой кислоты, может применяться метансульфонилхлорид, трифторметансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид и т. п. Что касается ангидрида сульфоновой кислоты, может применяться ангидрид метансульфоновой кислоты, ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, ангидрид п-толуолсульфоновой кислоты и т. п. Основание может применяться в количестве от 1 до 5 эквивалентов относительно количества соединения (15). Хлорид сульфоновой кислоты или ангидрид сульфоновой кислоты может применяться в количестве от 1 до 3 эквивалентов относительно количества соединения (15). Температура реакции находится в диапазоне от 0°C до комнатной температуры, и время реакции находится в диапазоне от 5 минут до 48 часов.
[Стадия 11]
Данная стадия представляет собой стадию проведения реакции соединения (16) с соединением (17) или его солью в присутствии основания с получением соединения (19). Растворитель, подлежащий применению в реакции, конкретно не ограничен при условии, что растворитель может растворять исходные вещества до определенной степени и не ингибирует реакцию. Например, может применяться растворитель эфирного типа, такой как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; растворитель типа на основе ароматического углеводорода, такой как бензол и толуол; растворитель амидного типа, такой как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; растворитель спиртового типа, такой как метанол и этанол; галоген-содержащий растворитель, такой как дихлорметан и хлороформ; растворитель нитрильного типа, такой как ацетонитрил и пропионитрил; растворитель сульфоксидного типа, такой как диметилсульфоксид; основный растворитель, такой как пиридин; растворитель сложноэфирного типа, такой как этилацетат; или смешанный растворитель, содержащий любые два или более из вышеуказанных растворителей. Что касается основания, подлежащего применению в реакции, может применяться триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, DBU, гидрокарбонат натрия, карбонат калия и т. п., а также соединение (17) может применяться само по себе. Соединение (17) может применяться в количестве от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 2 эквивалентов относительно количества соединения (16). Основание может применяться в количестве от 1 эквивалента до избыточного количества относительно количества соединения (16). Температура реакции находится в диапазоне от 0°C до температуры флегмы, и время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 48 часов.
[Стадия 12]
Данная стадия представляет собой стадию окисления соединения (15) с получением соединения (18). Растворитель, подлежащий применению в реакции, конкретно не ограничен при условии, что растворитель может растворять исходные вещества до определенной степени и не ингибирует реакцию, и при этом может применяться галоген-содержащий растворитель, такой как дихлорметан и хлороформ; растворитель типа на основе ароматического углеводорода, такой как бензол и толуол; растворитель амидного типа, такой как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; растворитель сложноэфирного типа, такой как этилацетат; растворитель нитрильного типа, такой как ацетонитрил и пропионитрил; растворитель сульфоксидного типа, такой как диметилсульфоксид; ацетон; смешанный растворитель, содержащий любые два или более из вышеуказанных растворителей, или подобный. Что касается окислителя, подлежащего применению в реакции, может применяться диоксид марганца, хлорохромат пиридиния, дихромат пиридиния, диметилсульфоксид-активирующее средство, тетрапропиламмония перрутенат, дихлортрис(трифенилфосфин)рутений(II), 1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1H)-он (периодинан Десса-Мартина), 1-гидрокси-1,2-бензиодоксол-3(1H)-он-1-оксид (IBX) и т. п. Окислитель может применяться в количестве, находящемся в диапазоне от каталитического количества до избыточного количества, относительно количества соединения (15). Если окисление проводят с применением диметилсульфоксид-активирующего средства, в качестве активирующего средства может применяться ангидрид кислоты, такой как уксусный ангидрид и трифторуксусный ангидрид; хлорид кислоты, такой как оксалилхлорид и тионилхлорид; хлор, N-хлорсукцинимид и т. п. Диметилсульфоксид может применяться в количестве от 1 до 20 эквивалентов относительно количества активирующего средства. Если тетрапропиламмония перрутенат или дихлортрис(трифенилфосфин)рутений(II) применяют в каталитическом количестве, возможно одновременное применение окислителя, такого как N-метилморфолин-N-оксид или бис(триметилсилил)пероксид. Температуру реакции меняют в зависимости от типов окислителя, подлежащего применению, причем она находится в диапазоне от -78°C до температуры флегмы, а время реакции находится в диапазоне от 10 минут до 96 часов.
[Стадия 13]
Данная стадия представляет собой стадию проведения реакции соединения (18) с соединением (17) или его солью с проведением восстановительного аминирования, посредством чего получают соединение (19). Соединение (19) может быть получено аналогичным образом, как на стадии 4.
[Стадия 14]
Данная стадия представляет собой стадию удаления защитной группы для аминогруппы в соединении (19) с получением соединения (3). Условия для удаления защитной группы меняют в зависимости от типов защитной группы для аминогруппы. Например, если группу бензильного типа, такую как бензильная группа и бензгидрильная группа, бензилоксикарбонильная группа (Cbz или Z) или подобные, применяют в качестве защитной группы для аминогруппы, условия для удаления защитной группы представляют собой такие условия, которые используют в способе каталитического гидрирования, то есть одинаковые с таковыми, используемыми на альтернативной стадии (2) на стадии 6, или такими условиями, которые в основном используют для удаления бензильной группы, при этом соединение (3) может быть получено с использованием данных условий. Если трет-бутилоксикарбонильную группу (Boc) или подобную применяют в качестве защитной группы для аминогруппы, условия для удаления защитной группы, подлежащие использованию, представляют собой кислые условия с применением хлористоводородной кислоты, трифторуксусной кислоты или подобной, условия с применением кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия и бромид цинка, условия с применением тетрабутиламмония фторида или подобного, условия с применением силильного соединения, такого как триметилсилилйодид, триметилсилилхлорид и тетрахлорсилан, и т. п.
[Способ получения 4] Способ получения соединения (4)
где R1, R2, R3, X2, X3, X4, PG1 и PG2 определены в определении.
Что касается соединения (20), коммерчески доступное соединение может применяться без какой-либо модификации. В качестве альтернативы, соединение может быть получено из коммерчески доступного соединения с помощью известного способа. Соединение также может быть получено с применением способа, описанного в примерах получения в примерах, способа получения 5 или подобного.
Что касается соединения (6), соединения (9) и соединения (12), коммерчески доступное соединение может применяться без какой-либо модификации. В качестве альтернативы, соединения соответственно могут быть получены из коммерчески доступных продуктов с помощью известного способа.
[Стадия 15]
Данная стадия представляет собой стадию проведения реакции соединения (20) с соединением (6) или его солью с проведением восстановительного аминирования, посредством чего получают соединение (21). Соединение (21) может быть получено аналогичным образом, как на стадии 4.
[Стадия 16]
Данная стадия представляет собой стадию проведения реакции соединения (21) или его соли с соединением (9) или его солью в присутствии конденсирующего средства с получением соединения (22). Соединение (22) может быть получено аналогичным образом, как на стадии 5.
[Стадия 17]
Данная стадия представляет собой стадию удаления защитной группы для аминогруппы в соединении (22) с получением соединения (23). Соединение (23) может быть получено аналогичным образом, как на стадии 6.
[Стадия 18]
Данная стадия представляет собой стадию проведения реакции соединения (23) или его соли с соединением (12) или его солью в присутствии конденсирующего средства с получением соединения (4). Соединение (4) может быть получено аналогичным образом, как на стадии 5.
[Способ получения 5] Способ получения соединения (20)
где R1, R2, R3, X1 и X2 определены в определении; и PG4 представляет собой защитную группу для альдегидной группы.
Что касается соединения (3), коммерчески доступное соединение может применяться без какой-либо модификации. В качестве альтернативы, соединение может быть получено из коммерчески доступного соединения с помощью известного способа. Соединение также может быть получено с применением способа, описанного в примерах получения в примерах, способа получения 3 или подобного.
Что касается каждого из соединения (17), соединения (24) и соединения (29), коммерчески доступное соединение может применяться без какой-либо модификации или соединение может быть получено из коммерчески доступного соединения с помощью известного способа. Каждое из соединений может быть получено с помощью способа, описанного в примерах получения в примерах.
[Стадия 19]
Данная стадия представляет собой стадию проведения реакции соединения (24) с соединением (3) или его солью с получением соединения (25). Соединение (25) может быть получено аналогичным образом, как на стадии 1.
[Стадия 20]
Данная стадия представляет собой стадию удаления защитной группы для альдегидной группы в соединении (25) с получением соединения (20). Условия для удаления защитной группы меняют в зависимости от типов защитной группы для альдегидной группы. Например, если защитную группу ацетального типа применяют в качестве защитной группы для альдегидной группы, соединение (20) может быть получено при условиях для удаления защитной группы, которые представляют собой таковые, которые в основном используют для удаления ацеталя, такие как условия, используемые в способе проведения реакции в кислых условиях с применением муравьиной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты или подобной.
[Стадия 21]
Данная стадия представляет собой стадию проведения реакции соединения (24) с азетидин-3-олом или его солью с получением соединения (26). Соединение (26) может быть получено аналогичным образом, как на стадии 1.
[Стадия 22]
Данная стадия представляет собой стадию окисления соединения (26) с получением соединения (27). Соединение (27) может быть получено аналогичным образом, как на стадии 12.
[Стадия 23]
Данная стадия представляет собой стадию проведения реакции соединения (27) с соединением (17) с проведением восстановительного аминирования, посредством чего получают соединение (28). Соединение (28) может быть получено аналогичным образом, как на стадии 4.
[Стадия 24]
Данная стадия представляет собой стадию удаления защитной группы для альдегидной группы в соединении (28) с получением соединения (20). Соединение (20) может быть получено аналогичным образом, как на стадии 20.
[Стадия 25]
Данная стадия представляет собой стадию проведения реакции соединения (29) с соединением (3) или его солью с получением соединения (30). Соединение (30) может быть получено аналогичным образом, как на стадии 1.
[Стадия 26]
Данная стадия представляет собой стадию окисления соединения (30) с получением соединения (20). Соединение (20) может быть получено аналогичным образом, как на стадии 12.
[Способ получения 6] Способ получения соединения (5)
где R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4 и PG1 определены в определении.
Что касается соединения (3), коммерчески доступное соединение может применяться без какой-либо модификации. В качестве альтернативы, соединение может быть получено из коммерчески доступного соединения с помощью известного способа. Соединение также может быть получено с применением способа, описанного в примерах получения в примерах, способа получения 3 или подобного.
Соединение (14) может быть получено из коммерчески доступного соединения с помощью известного способа, а также может быть получено с применением способа, описанного в примерах получения в примерах, способа получения 2 или подобного.
[Стадия 27]
Данная стадия представляет собой стадию проведения реакции соединения (14) с соединением (3) или его солью с получением соединения (5). Соединение (5) может быть получено аналогичным образом, как на стадии 1.
[Способ получения 7] Способ получения соединения (36)
где R1, R2, R3, X1, X2, X3 и X4 определены в определении; PG5 представляет собой атом водорода или защитную группу для атома водорода или фенольной гидроксигруппы; PG6 представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R4 представляет собой атом водорода или C1-5алкильную группу, где R1 представляет собой -CH2R4.
Соединение (31) может быть получено из коммерчески доступного соединения с помощью известного способа, а также может быть получено с применением способа, описанного в примерах получения в примерах, способа получения 2 или подобного.
Что касается соединения (32), коммерчески доступное соединение может применяться без какой-либо модификации. В качестве альтернативы, соединение может быть получено из коммерчески доступного соединения с помощью известного способа. В качестве альтернативы, соединение также может быть получено с применением способа, описанного в примерах получения в примерах, способа получения 3 или подобного.
Что касается соединения (35), коммерчески доступное соединение может применяться без какой-либо модификации. В качестве альтернативы, соединение может быть получено из коммерчески доступного соединения с помощью известного способа.
[Стадия 28]
Данная стадия представляет собой стадию проведения реакции соединения (31) с соединением (32) или его солью с получением соединения (33). Соединение (33) может быть получено аналогичным образом, как на стадии 1.
[Стадия 29]
Данная стадия представляет собой стадию удаления защитной группы PG6 для аминогруппы в соединении (33) с получением соединения (34). Условия для удаления защитной группы меняют в зависимости от типов защитной группы для аминогруппы. Например, если трет-бутилоксикарбонильную группу или подобную применяют в качестве защитной группы для аминогруппы, соединение (34) может быть получено при аналогичных условиях для удаления защитной группы на стадии 14.
[Стадия 30]
Данная стадия представляет собой стадию проведения реакции соединения (34) или его соли с соединением (35) с проведением восстановительного аминирования, посредством чего получают соединение (36). Соединение (36) может быть получено аналогичным образом, как на стадии 4.
[Способ получения 8] Способ получения соединения (1B)
где R1, R2, R3, X2, X3 и X4 определены в определении.
Способ получения соединения (1B), которое представляет собой соединение, представленное формулой (1), где X5 представляет собой -P(=O)(OH)2, приведен ниже.
[Стадия 31]
Данная стадия представляет собой стадию проведения реакции фенольной гидроксигруппы в соединении (1A) с фосфатным этерифицирующим средством, таким как оксихлорид фосфора, затем проведения последующей обработки полученного в результате продукта с применением водного раствора гидроксида натрия или подобного и затем нейтрализации обработанного продукта, посредством чего получают соединение (1B). Температура реакции предпочтительно составляет 0°C или ниже, и время реакции предпочтительно составляет от 10 минут до 3 часов. Количество фосфатного этерифицирующего средства предпочтительно составляет от 1 до 5 эквивалентов относительно количества соединения (1A).
После завершения каждого способа или каждой стадии необходимое соединение на каждой стадии можно собрать из реакционной смеси согласно традиционному способу.
Типичные способы для получения соединения (1) представляют собой таковые, упомянутые выше. Каждое из соединений, представляющее собой исходное вещество, и реагентов, применяемых при получении соединения (1), могут иметь форму соли или сольвата, такого как гидрат, и могут изменяться в зависимости от типов исходных веществ, применяемых растворителей и т. п., и при этом конкретно не ограничены при условии, что они не ингибируют реакцию. Применяемые растворители также могут менять в зависимости от типов исходных веществ, реагентов и т. п., при этом они конкретно не ограничены при условии, что они не ингибируют реакцию и могут растворять исходные вещества до определенной степени. Если соединение (1) получают в свободной форме, свободная форма может быть превращена в соль или сольват, в который соединение (1) может быть преобразовано с помощью традиционного способа.
Если соединение (1) получают в форме соли или сольвата, соль или сольват могут быть превращены в свободную форму соединения (1) с помощью традиционного способа.
Различные изомеры (например, геометрический изомер, оптический изомер, поворотный изомер, стереоизомер, таутомер) соединения (1) или его промежуточного соединения могут быть очищены и выделены с помощью обычных способов разделения, таких как способ кристаллизации, способ с получением диастереоизомерной соли, способ ферментативного разделения, различные типы хроматографии (например, тонкослойная хроматография, колоночная хроматография, газовая хроматография).
При необходимости соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль можно смешивать с фармацевтически приемлемой добавкой с получением фармацевтической композиции. Примеры лекарственной формы фармацевтической композиции включают пероральные препараты (например, таблетки, гранулы, порошок, капсулу, сироп), инъекционные препараты (например, для внутривенного введения, внутримышечного введения, подкожного введения, интраперитонеального введения) и препараты для форм наружного применения (например, трансдермальный препарат (мазь, трансдермальный пластырь и т. д.), глазные капли, назальные капли, суппозиторий).
Твердый препарат, такой как таблетки, капсула, гранулы и порошок, в целом может содержать от 0,001 до 99,5 масс. %, предпочтительно от 0,001 до 90 масс. % соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли.
Если необходимо получить твердый препарат для перорального введения, при необходимости можно добавлять вспомогательное вещество, связующее, разрыхлитель, смазывающее средство, красящее вещество и т. п. к соединению (1) или его фармацевтически приемлемой соли с получением таблеток, гранул, порошка, капсулы или подобного с помощью традиционного способа. При необходимости таблетки, гранулы, порошок, капсулу или подобные можно подвергать нанесению покрытия в виде пленки.
Примеры вспомогательного вещества включают лактозу, кукурузный крахмал и кристаллическую целлюлозу, примеры связующего включают гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, и примеры разрыхлителя включают кальций-карбоксиметилцеллюлозу и натрий-кроскармелозу.
Примеры смазывающего средства включают стеарат магния и стеарат кальция, и примеры красящего вещества включают полуторный оксид железа, желтый полуторный оксид железа и оксид титана.
Примеры средства для нанесения покрытия в виде пленки включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и метилцеллюлозу.
Примеры вышеуказанных добавок не ограничены веществами, упомянутыми выше.
Если необходимо получить инъекционный препарат (например, для внутривенного введения, внутримышечного введения, подкожного введения, интраперитонеального введения), инъекционный препарат может быть получен с помощью традиционного способа посредством добавления при необходимости модификатора pH, буферного средства, суспендирующего средства, средства, способствующего растворению, антиоксиданта, консерванта (антисептического средства), средства, регулирующего тоничность, и т. п. к соединению (1) или его фармацевтически приемлемой соли. Инъекционный препарат может быть лиофилизирован с получением лиофилизированного препарата, который может быть растворен непосредственно перед применением. Инъекционный препарат можно вводить внутривенно, подкожно, внутримышечно или подобным образом.
Примеры модификатора pH и буферного средства включают органическую кислоту или неорганическую кислоту и/или ее соль, гидроксид натрия и меглюмин, и примеры суспендирующего средства включают метилцеллюлозу, полисорбат 80 и натрий-карбоксиметилцеллюлозу. Примеры солюбилизирующего средства включают полисорбат 80 и полиоксиэтилен сорбитан монолаурат, примеры противоокислительного средства включают аскорбиновую кислоту и α-токоферол, примеры консерванта включают метил параоксибензоат и параоксибензоат этила, и примеры средства, регулирующего тоничность, включают глюкозу, хлорид натрия и маннитол. Такие компоненты не ограничены вышеуказанными веществами.
Инъекционный раствор в целом может содержать соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 0,000001 до 99,5 масс. %, предпочтительно от 0,000001 до 90 масс. %.
Если необходимо получить препарат для наружного применения, препарат может быть получен с помощью традиционного способа посредством добавления основного исходного материала к соединению (1) или его фармацевтически приемлемой соли и при необходимости дополнительного добавления вышеуказанного эмульгирующего средства, консерванта, модификатора pH, красящего вещества и т. п. к полученной в результате смеси, посредством чего получают трансдермальный препарат (например, мазь, трансдермальный пластырь), глазные капли, назальные капли, суппозиторий и т. п.
В качестве основного исходного материала применению подлежат различные исходные материалы, которые традиционно применялись в лекарственных средствах, лечебно-профилактических средствах, косметических средствах и т. п. Примеры основного исходного материала включают исходный материал, такой как животное/растительное масло, минеральное масло, сложноэфирное синтетическое масло, воск, высший спирт и очищенную воду.
Препарат для наружного применения в целом может содержать соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 0,000001 до 99,5 масс. %, предпочтительно от 0,000001 до 90 масс. %.
Дозу лекарственного препарата в соответствии с настоящим изобретением обычно меняют в зависимости от состояния организма, возраста, пола, веса тела и т. п., и при этом она может составлять достаточное количество для проявления необходимого эффекта. Например, в случае взрослого человека в сутки вводят от приблизительно 0,1 до 5000 мг (предпочтительно от 0,5 до 1000 мг) один раз в день или каждые несколько дней, или от 2 до 6 дробных доз в день.
Соединение в соответствии с настоящим изобретением включает изотопно меченную форму соединения (1). Изотопно меченная форма является практически одинаковой с соединением (1) за исключением того, что по меньшей мере один атом замещен атомом с атомной массой или массовым числом атома, отличными от обычно встречающихся в природе. Примеры изотопа, который может быть включен в соединение (1), включают в себя изотоп водорода, изотоп углерода, изотоп азота, изотоп кислорода, изотоп фосфора, изотоп фтора, изотоп йода или изотоп хлора, такие как 2H, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 123I и 125I.
Соединение (1), содержащее вышеуказанный изотоп и/или другой изотоп, или его фармацевтически приемлемое производное (например, соль) включено в область определения соединения в соответствии с настоящим изобретением. Изотопно меченное соединение в соответствии с настоящим изобретением, например, соединение, в которое включен радиоактивный изотоп, такой как 3H и 14C, является применимым для анализа распределения в тканях лекарственного препарата или субстрата. Изотопы 3H и 14C рассматривают как применимые вследствие легкости их получения и обнаружения. Изотопы 11C и 18F рассматривают как применимые для PET (позитронно-эмиссионной томографии); изотоп 125I рассматривают как применимый для SPECT (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии); и все изотопы применимы для визуализации головного мозга. Замещение более тяжелым изотопом, таким как 2H, обеспечивает некоторые терапевтическое преимущество, такое как увеличение периода полураспада in vivo, уменьшение необходимого количества дозы или подобного вследствие более высокой метаболической устойчивости, и поэтому его рассматривают как применимое в определенных ситуациях. Изотопно меченная форма соединения (1) всегда может быть получена посредством проведения процедуры, раскрытой в примерах, приведенных ниже, с применением легко применимого изотопно меченного реагента вместо изотопно-немеченного реагента.
Соединение (1) может применяться в качестве химического зонда для захвата целевого белка физиологически активного низкомолекулярного соединения. То есть соединение (1) можно преобразовать в аффинный зонд для хроматографии, фотоаффинный зонд для хроматографии или подобный посредством введения группы-метки, линкера или т. п. во фрагмент соединения (1), который является отличным от структурного фрагмента, необходимому для проявления активности соединения, с помощью методики, раскрытой в J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51, No.5 2003, p492-498, International Publication No. 2007/139149, или подобной.
Примеры группы-метки, линкера или подобного, подлежащие применению в химическом зонде, включают в себя группы, указанные в группах (1)-(5) ниже:
(1) группа-метка для белков, такая как фотоаффинная группа-метка (например, бензоильная группа, бензофеноновая группа, азидная группа, карбонилазидная группа, диазиридиновая группа, еноновая группа, диазогруппа и нитрогруппа) и химическая аффинная группа (например, кетонная группа, в которой альфа-атом углерода замещен атомом галогена, карбамоильная группа, сложноэфирная группа, алкилтиогруппа, акцептор Михаэля, такой как группа α,β -ненасыщенного кетона и группа α,β -ненасыщенного сложного эфира, и оксирановая группа);
(2) отщепляемый линкер, такой как -S-S-, -O-Si-O-, моносахаридная группа (например, глюкозная группа, галактозная группа) или дисахаридная группа (например, лактозная группа), а также олигопептидный линкер, который способен отщепляться посредством ферментативной реакции;
(3) группа с меткой для флуоресцентной гибридизации in situ, такая как биотин и 3-(4,4-дифтор-5,7-диметил-4H-3a,4a-диаза-4-бора-s-индацен-3-ил)пропионильная группа;
(4) радиоактивная группа-метка, такая как 125I, 32P, 3H и 14C; флуоресцентная группа-метка, такая как флуоресцеин, родамин, дансил, умбеллиферон, 7-нитрофуразанил и 3-(4,4-дифтор-5,7-диметил-4H-3a,4a-диаза-4-бора-s-индецен-3-ил)пропионильная группа; хемилюминесцентная группа, такая как люмиферин и люминол; а также обнаруживаемый маркер, такой как ион тяжелого металла, такой как ион металла-лантаноида и ион радия;
(5) группа, обладающая способностью связывания с твердым носителем, таким как стеклянная дробь, стеклянная пластина, титрационный микропланшет, агарозная гранула, агарозный слой, полистирольная гранула, полистирольный слой, нейлоновая гранула и нейлоновый слой; и другие.
Зонд, полученный посредством введения группы-метки или подобной, выбранной из группы состоящей из вышеуказанных пунктов (1)-(5), в соединение (1) с помощью способа, описанного в вышеуказанных публикациях или подобных, может применяться в качестве химического зонда для идентификации меченного белка, который применим для поиска мишени нового лекарственного средства и т. п.
Примеры
Соединение в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены способами, описанными в примерах получения и примерах, приведенных ниже. Однако такие примеры приведены только для иллюстративных целей, и при этом соединение в соответствии с настоящим изобретением не ограничено каким-либо образом конкретными примерами, приведенными ниже.
В примерах получения и примерах, если конкретно не указано иное, силикагель для очистки с применением колоночной хроматографии на силикагеле представлял собой YMC GEL SILICA (YMC Co., Ltd, каталожный код: SL06I52W), силикагель для очистки с применением колоночной хроматографии на силикагеле NH представлял собой силикагель NH (Fuji Silysia Chemical LTD., каталожный код: DM2035), силикагель для очистки с применением колоночной хроматографии на силикагеле ODS представлял собой YAMAZEN GEL ODS-SM (YAMAZEN Corporation, каталожные коды: W113, W116, и т. д.), пластина для TLC, предназначенная для очистки с применением тонкослойной хроматографии на силикагеле, представляла собой пластину для TLC на основе силикагеля 60F254 (Merck KGaA, каталожный код: 1.05715.0001), пластина для TLC, предназначенная для очистки с применением тонкослойной хроматографии на силикагеле NH, представляла собой пластину для TLC на основе силикагеля NH (Fuji Silysia Chemical LTD., каталожный код: T050908).
Аббревиатуры, применяемые в данном документе, представляют собой следующее:
NMP: N-метилпирролидинон
THF: тетрагидрофуран
HATU: O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат
HBTU: O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат
TFA: трифторуксусная кислота
DMF: N,N-диметилформамид
DBU: 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
[Пример 1]
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
В смешанный раствор (6S,9aS)-N-бензил-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида (397 мг, 0,689 ммоля), описанного в примере получения 1-1-6, и NMP (10 мл) добавляли смесь (1,16 г) 1-(азетидин-3-ил)-4-этилпиперазина и бензилбензола, описанную в примере получения 1-3-2, при комнатной температуре. Полученную в результате смесь облучали микроволнами при 140°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем в нее добавляли воду, затем полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали растворитель при пониженном давлении, и полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метанол), и затем дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле NH (этилацетат:метанол=20: 1) с получением искомого соединения (402 мг, выход: 80%).
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,00(3H, t, J=6,8 Гц), 2,10-2,65(10H, m), 3,10-3,21(2H, m), 3,41-3,74(8H, m), 3,84-3,89(1H, m), 3,95-4,05(2H, m), 4,17-4,23(2H, m), 4,51(1H, dd, J=6,8 Гц, 15,6 Гц), 4,95(1H, d, J=13,6 Гц), 5,20-5,30(3H, m), 5,50-5,60(1H, m), 5,70-5,80(1H, m), 5,82-5,87(1H, m), 6,24(1H, d, J=8,0 Гц), 6,41(1H, dd, J=2,0 Гц, 11,2 Гц), 6,47(1H, dd, J=8,8 Гц, 8,8 Гц), 6,69(1H, d, J=7,2 Гц), 6,80-6,86(1H, m), 7,20-7,31(3H, m), 7,35-7,46(3H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 726,57 [M+H]+.
[Пример получения 1-1-1]
(2,2-Диэтоксиэтил)((6-фторпиридин-2-ил)метил)амин
В смешанный раствор коммерчески доступного продукта 2,2-диэтоксиэтан-1-амина (926 мкл, 6,39 ммоль), THF (10,0 мл) и уксусной кислоты (1,00 мл) добавляли коммерчески доступный продукт 6-фторпиридин-2-карбальдегид (800 мг, 6,39 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 минут. Далее добавляли триацетоксиборогидрид натрия (2,71 г, 12,8 ммоль) в реакционную смесь при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 1 часа и 10 минут. В реакционную смесь добавляли гидрокарбонат натрия и воду для остановки реакции. Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали растворитель при пониженном давлении, и полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле NH (гептан:этилацетат=1: 1) и затем дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол=20: 1) с получением искомого соединения (1,14 г, выход: 74%).
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,22(6H, t, J=7,2 Гц), 2,76(2H, d, J=5,5 Гц), 3,50-3,61(2H, m), 3,65-3,76(2H, m), 3,89(2H, s), 4,64(1H, t, J=5,5 Гц), 6,80(1H, dd, J=2,8 Гц, 8,2 Гц), 7,22(1H, dd, J=2,4 Гц, 7,3 Гц), 7,74(1H, q, J=7,9 Гц).
[Пример получения 1-1-2]
9H-флуорен-9-илметил-N-((1S)-2-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-1-(2,2-диэтоксиэтил)((6-фторпиридин-2-ил)метил)карбамоил)этил)карбамат
В смешанный раствор (2,2-диэтоксиэтил)((6-фторпиридин-2-ил)метил)амина (3,50 г, 14,4 ммоль), описанного в примере получения 1-1-1, и дихлорметана (25 мл) добавляли (2S)-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-2-(((9H-флуорен-9-илметокси)карбонил)амино)пропановую кислоту (7,76 г, 15,1 ммоль), описанную в примере получения 1-2-7, N-метилморфолин (2,06 мл, 18,7 ммоль) и HATU (6,04 г, 15,8 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. Добавляли гидрокарбонат натрия и воду в реакционную смесь и полученный в результате раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (14,4 г) на основе искомого соединения. Продукт применяли в последующей реакции без дополнительной очистки.
ESI-MS (масса/заряд): 758,50 [M+Na]+.
[Пример получения 1-1-3]
(2S)-2-амино-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамид
В смешанный раствор 9H-флуорен-9-илметил N-((1S)-2-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-1-((2,2-диэтоксиэтил)((6-фторпиридин-2-ил)метил)карбамоил)этил)карбамата (14,4 г), описанного в примере получения 1-1-2, и THF (30 мл) добавляли диэтиламин (5,27 мл, 50,4 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли метанол, воду и гептан и разделяли полученную в результате смесь. Водный слой промывали гептаном и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали растворитель при пониженном давлении, и полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле NH (гептан:этилацетат=1: 1, и затем этилацетат) с получением искомого соединения (6,87 г, выход: 93%).
ESI-MS (масса/заряд): 514,32 [M+H]+.
[Пример получения 1-1-4]
(2S)-2-(2-(((бензилкарбамоил)амино)(проп-2-ен-1-ил)амино)ацетамидо)-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамид
В смешанный раствор (2S)-2-амино-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамида (4,87 г, 9,48 ммоль), описанного в примере получения 1-1-3, и дихлорметана (100 мл) добавляли известное вещество (WO2009148192) 2-(((бензилкарбамоил)амино)(проп-2-ен-1-ил)амино)уксусную кислоту (2,62 г, 9,95 ммоль), триэтиламин (2,64 мл, 19,0 ммоль) и HBTU(3,96 г, 10,4 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле NH (этилацетат и затем этилацетат:метанол=30: 1) с получением искомого соединения (7,28 г, выход: количественный).
ESI-MS (масса/заряд): 759,43 [M+H]+.
[Пример получения 1-1-5]
(6S,9aS)-N-бензил-6-((4-(бензилокси)-2-фторфенил)метил)-8-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
Смешанный раствор (2S)-2-(2-(((бензилкарбамоил)амино)(проп-2-ен-1-ил)амино)ацетамидо)-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамида (7,28 г, 9,48 ммоль), описанного в примере получения 1-1-4, и муравьиную кислоту (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и 15 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли водный раствор аммиака и полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали растворитель при пониженном давлении и полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле NH (гептан:этилацетат=1: 1) с получением искомого соединения (5,04 г, выход: 80%).
ESI-MS (масса/заряд): 667,39 [M+H]+.
[Пример получения 1-1-6]
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
В смешанный раствор (6S,9aS)-N-бензил-6-((4-(бензилокси)-2-фторфенил)метил)-8-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида (5,04 г, 7,56 ммоль), описанного в примере получения 1-1-5, и TFA (20 мл) добавляли тиоанизол (3,55 мл, 30,2 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов и 50 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли гидрокарбонат натрия и воду и полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали растворитель при пониженном давлении, и полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле NH (этилацетат:метанол=20: 1) с получением искомого соединения (4,34 г, выход: количественный).
ESI-MS (масса/заряд): 577,31 [M+H]+.
[Пример получения 1-2-1]
Метил-(2S)-2-(((9H-флуорен-9-илметокси)карбонил)амино)-3-гидроксипропаноат
В смешанный раствор коммерчески доступного продукта гидрохлорид метилового сложного эфира L-серина (10,0 г, 64,3 ммоль), 1,4-диоксана (15 мл) и воды (90 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (10,8 г, 129 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Далее раствор 2,5-диоксопирролидин-1-ил 9H-флуорен-9-илметилкарбоната (21,7 г, 64,3 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) добавляли в полученный в результате раствор при комнатной температуре и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. В реакционную смесь добавляли воду, полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом три раза и объединенный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали растворитель при пониженном давлении, в полученный в результате остаток добавляли диэтиловый эфир и гептан и собирали осадок с помощью фильтрации с получением искомого соединения (22,3 г, выход: количественный).
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 2,00-2,15(1H, m), 3,81(3H, s), 3,89-4,07(2H, m), 4,20-4,28(1H, m), 4,39-4,53(3H, m), 5,63-5,74(1H, m), 7,29-7,37(2H, m), 7,38-7,46(2H, m), 7,55-7,65(2H, m), 7,74-7,82(2H, m).
[Пример получения 1-2-2]
Метил-(2S)-2-(((9H-флуорен-9-илметокси)карбонил)амино)-3-(((4-метилбензол)сульфонил)окси)пропаноат
В смешанный раствор метил-(2S)-2-(((9H-флуорен-9-илметокси)карбонил)амино)-3-гидроксипропаноата (5,00 г, 14,6 ммоль), описанного в примере получения 1-2-1, и пиридина (25 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (18,0 мг, 0,146 ммоль) и п-толуолсульфонил хлорид (5,58 г, 29,3 ммоль) при 0°C и полученную в результате смесь перемешивали при 0°C в течение 7 часов. В реакционную смесь добавляли воду и полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом два раза. Объединенный органический слой промывали 1 н. хлористоводородной кислотой три раза, затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали растворитель при пониженном давлении, затем в полученный в результате остаток добавляли этилацетат, диэтиловый эфир и гептан и затем собирали осадок с помощью фильтрации с получением искомого соединения (6,20 г, выход: 85%).
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 2,37(3H, s), 3,74(3H, s), 4,16-4,23(1H, m), 4,23-4,31(1H, m), 4,32-4,40(2H, m), 4,41-4,48(1H, m), 4,54-4,62(1H, m), 5,63-5,66(1H, m), 7,26-7,37(4H, m), 7,38-7,45(2H, m), 7,56-7,64(2H, m), 7,72-7,81(4H, m).
[Пример получения 1-2-3]
Метил-(2R)-2-(((9H-флуорен-9-илметокси)карбонил)амино)-3-йодопропаноат
В смешанный раствор метил-(2S)-2-(((9H-флуорен-9-илметокси)карбонил)амино)-3-(((4-метилбензол)сульфонил)окси)пропаноата (6,20 г, 12,5 ммоль), описанного в примере получения 1-2-2, и ацетона (50 мл) добавляли йодид натрия (9,38 г, 62,6 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 часов и 50 минут. Фильтровали реакционную смесь и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали растворитель при пониженном давлении, затем в полученный в результате остаток добавляли диэтиловый эфир и гептан и собирали осадок с помощью фильтрации с получением искомого соединения (3,82 г, выход: 68%).
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 3,55-3,66(2H, m), 3,84(3H, s), 4,20-4,30(1H, m), 4,35-4,48(2H, m), 4,56-4,62(1H, m), 5,63-5,72(1H, m), 7,30-7,37(2H, m), 7,38-7,45(2H, m), 7,62(2H, d, J=7,2 Гц), 7,78(2H, d, J=7,5 Гц).
[Пример получения 1-2-4]
4-(Бензилокси)-1-бром-2-фторбензол
В смешанный раствор коммерчески доступного продукта 4-бром-3-фторфенола (15,0 г, 78,5 ммоль) и DMF (30 мл) добавляли карбонат калия (21,7 г, 157 ммоль) и бензилбромид (10,2 мл, 86,4 ммоль) при комнатной температуре и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут и затем при 70°C в течение 40 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем в реакционную смесь добавляли воду и полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали растворитель при пониженном давлении, и полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан:этилацетат=5: 1) с получением искомого соединения (22,7 г, выход: количественный).
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 5,04(2H, s), 6,65-6,72(1H, m), 6,75-6,80(1H, m), 7,30-7,45(6H, m).
[Пример получения 1-2-5]
4-(Бензилокси)-2-фтор-1-йодбензол
В смешанный раствор 4-(бензилокси)-1-бром-2-фторбензола (187 г, 665 ммоль), описанного в примере получения 1-2-4, и 1,4-диоксана (300 мл) добавляли йодид меди(I) (12,6 г, 66,1 ммоль), йодид натрия (200 г, 1,33 моль) и N,N'-диметилэтилендиамин (14,0 мл, 132 ммоль) при комнатной температуре и полученную в результате смесь перемешивали в атмосфере азота при 110-115°C в течение 19 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем в реакционную смесь добавляли воду и этилацетат, полученную в результате смесь фильтровали с применением целита и разделяли фильтрат между водным слоем и органическим слоем. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои фильтровали с применением стеклянного фильтра, содержащего силикагель, расположенный на нем. Силикагель промывали этилацетатом, объединяли полученные органические слои и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан:этилацетат=7: 1 и затем 4: 1) с получением искомого соединения (195 г, выход: 89%).
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 5,04(2H, s), 6,57-6,62(1H, m), 6,73(1H, dd, J=2,8 Гц, 10,0 Гц), 7,31-7,43(5H, m), 7,55-7,60(1H, m).
[Пример получения 1-2-6]
Метил-(2S)-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-2-(((9H-флуорен-9-илметокси)карбонил)амино)пропаноат
Добавляли цинковый порошок (51,6 г, 789 ммоль) в 1 н. хлористоводородную кислоту (100 мл), полученную в результате смесь обрабатывали ультразвуком, и затем оставляли отстояться, и затем удаляли оттуда надосадочную жидкость. Данную процедуру повторяли два раза. К полученному в результате остатку цинка добавляли воду (300 мл), полученный в результате раствор перемешивали, и затем оставляли отстояться, и затем удаляли оттуда надосадочную жидкость. Данную процедуру повторяли три раза. Добавляли ацетон (300 мл) в полученный в результате продукт, смесь перемешивали и затем оставляли отстояться, удаляли оттуда надосадочную жидкость, затем добавляли в раствор диэтиловый эфир (300 мл), полученный в результате раствор перемешивали и затем оставляли отстояться, удаляли оттуда надосадочную жидкость и затем сушили остаток при пониженном давлении с получением активированного цинка. В активированный цинк добавляли DMF (120 мл) и йод (3,36 г, 13,2 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. В реакционную смесь добавляли раствор метил-(2R)-2-(((9H-флуорен-9-илметокси)карбонил)амино)-3-йодопропаноата (120 г, 266 ммоль), описанного в примере получения 1-2-3, в DMF (500 мл) в течение 30 минут в атмосфере азота при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. В реакционную смесь добавляли 4-(бензилокси)-2-фтор-1-йодбензол (104 г, 318 ммоль), описанный в примере получения 1-2-5, трис(дибензилиденацетон)палладий(0) (6,00 г, 6,55 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (5,40 г, 13,2 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов и 40 минут. В реакционную смесь добавляли воду и этилацетат и полученный в результате раствор фильтровали с применением целита. Фильтрат разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали растворитель при пониженном давлении, затем в полученный в результате остаток добавляли диэтиловый эфир (1,00 л) и гептан (1,00 л) и затем собирали осадок с помощью фильтрации. Диэтиловый эфир (500 мл) и гептан (500 мл) добавляли к отфильтрованному твердому веществу и собирали осадок с помощью фильтрации с получением искомого соединения (107 г, выход: 77%).
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 3,03-3,20(2H, m), 3,75(3H, s), 4,20(1H, t, J=6,6 Гц), 4,25-4,38(1H, m), 4,43(1H, dd, J=7,1 Гц, 10,4 Гц), 4,58-4,70(1H, m), 4,99(2H, s), 5,33(1H, d, J=8,4 Гц), 6,63-6,72(2H, m), 6,94-7,03(1H, m), 7,26-7,48(9H, m), 7,52-7,62(2H, m), 7,77(2H, d, J=7,7 Гц).
[Пример получения 1-2-7]
(2S)-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-2-(((9H-флуорен-9-илметокси)карбонил)амино)пропановая кислота
В смешанный раствор метил (2S)-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-2-(((9H-флуорен-9-илметокси)карбонил)амино)пропаноата (60,0 г, 114 ммоль), описанного в примере получения 1-2-6, и этилацетата (1331 мл) добавляли йодид лития (92,0 г, 685 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 23 часов и 45 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и собирали осадок с помощью фильтрации. К полученному в результате твердому веществу добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (228 мл). Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали растворитель при пониженном давлении с получением искомого соединения (42,2 г, выход: 72%).
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 3,05-3,15(1H, m), 3,18-3,30(1H, m), 4,15-4,23(1H, m), 4,25-4,50(2H, m), 4,60-4,70(1H, m), 4,99(2H, m), 5,29(1H, d, J=7,6 Гц), 6,64-6,73(2H, m), 7,06(1H, dd, J=8,0 Гц, 9,6 Гц), 7,24-7,44(9H, m), 7,55(2H, dd, J=6,4 Гц, 6,4 Гц), 7,76(2H, d, J=7,6 Гц).
ESI-MS (масса/заряд): 512,30 [M+H]+.
[Пример получения 1-3-1]
1-(1-(Дифенилметил)азетидин-3-ил)-4-этилпиперазин
В смешанный раствор коммерчески доступного продукта 1-(дифенилметил)азетидин-3-она (10,1 г, 42,6 ммоль), THF (100 мл) и уксусной кислоты (5,00 мл) добавляли этилпиперазин (6,48 мл, 51,1 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Триацетоксиборогидрид натрия (18,1 г, 85,1 ммоль) добавляли в реакционную смесь при комнатной температуре и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. В реакционную смесь добавляли гидрокарбонат натрия и воду и затем экстрагировали полученный в результате раствор этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали растворитель при пониженном давлении, и очищали полученный в результате остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-метанол), и затем дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле NH (гептан:этилацетат=2: 1 и 1: 1) с получением искомого соединения (12,7 г, выход: 89%).
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,07(3H, t, J=7,6 Гц), 2,20-2,65(10H, m), 2,85-2,93(2H, m), 2,95-3,05(1H, m), 3,35-3,45(2H, m), 4,41(1H, s), 7,15-7,20(2H, m), 7,23-7,29(4H, m), 7,37-7,42(4H, m).
[Пример получения 1-3-2]
1-(Азетидин-3-ил)-4-этилпиперазин
В смешанный раствор 1-(1-(дифенилметил)азетидин-3-ил)-4-этилпиперазина (12,7 г, 37,9 ммоль), описанного в примере получения 1-3-1, и метанола (50 мл) добавляли гидроксид палладия на угле (5,00 г) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре и при от 0,35 МПа до 0,40 МПа в течение 10 часов. Реакционную смесь продували с применением атмосферы азота и затем фильтровали с применением целита. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением искомого соединения в форме смеси (12,4 г) с бензилбензолом. Продукт применяли в последующей реакции без дополнительной очистки.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,09(3H, t, J=7,2 Гц), 2,10-2,80(10H, m), 3,20-3,30(1H, m), 3,53-3,60(2H, m), 3,60-3,70(2H, m).
[Пример 2]
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
В смешанный раствор (6S,9aS)-N-бензил-8-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида (30,0 мг, 0,0537 ммоля), описанного в примере получения 2-4, и NMP (2,0 мл) добавляли смесь (45,0 мг) 1-(азетидин-3-ил)-4-этилпиперазина и бензилбензола, описанную в примере получения 1-3-2, при комнатной температуре. Полученную в результате смесь облучали микроволнами при 140°C в течение 8 часов. В реакционную смесь добавляли воду, полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом и промывали органический слой солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали растворитель при пониженном давлении, полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле NH (этилацетат:метанол=20: 1) и затем дополнительно очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле NH (этилацетат). Полученный в результате продукт дополнительно очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (метанол) и затем фильтровали с применением силикагеля NH с получением искомого соединения (14,0 мг, выход: 37%).
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,02(3H, t, J=7,1 Гц), 2,30-2,70(10H, m), 3,05-3,15(1H, m), 3,15-3,30(1H, m), 3,43(2H, d, J=17,2 Гц), 3,50-3,70(5H, m), 3,75-3,83(1H, m), 3,83-3,90(1H, m), 4,00-4,10(2H, m), 4,15-4,30(2H, m), 4,35-4,45(1H, m), 5,00(1H, d, J=13,4 Гц), 5,03-5,10(1H, m), 5,15-5,30(3H, m), 5,60-5,80(1H, m), 6,30(1H, d, J=8,1 Гц), 6,39(2H, d, J=8,3 Гц), 6,56(2H, d, J=8,4 Гц), 6,70-6,78(2H, m), 7,18-7,24(2H, m), 7,26-7,32(1H, m), 7,34-7,40(2H, m), 7,44-7,52(1H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 708,67 [M+H]+.
[Пример получения 2-1]
9H-флуорен-9-илметил-N-((1S)-2-(4-(трет-бутокси)фенил)-1-((2,2-диэтоксиэтил)((6-фторпиридин-2-ил)метил)карбамоил)этил)карбамат
В смешанный раствор (2,2-диэтоксиэтил)((6-фторпиридин-2-ил)метил)амина (514 мг, 2,12 ммоль), описанного в примере получения 1-1-1, и DMF (10 мл) добавляли коммерчески доступный продукт (2S)-3-(4-(трет-бутокси)фенил)-2-(((9H-флуорен-9-илметокси)карбонил)амино)пропановую кислоту (886 мг, 2,12 ммоль), триэтиламин (355 мкл, 2,54 ммоль) и HATU (968 мг, 2,54 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. В реакционную смесь добавляли воду и затем экстрагировали полученную в результате смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали растворитель при пониженном давлении, и полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан:этилацетат=1: 1 и затем этилацетат) с получением искомого соединения (1,37 г, выход: 94%).
ESI-MS (масса/заряд): 684,58 [M+H]+.
[Пример получения 2-2]
(2S)-2-амино-3-(4-(трет-бутокси)фенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамид
В смешанный раствор 9H-флуорен-9-илметил N-((1S)-2-(4-(трет-бутокси)фенил)-1-((2,2-диэтоксиэтил)((6-фторпиридин-2-ил)метил)карбамоил)этил)карбамата (1,37 г, 2,00 ммоль), описанного в примере получения 2-1, и дихлорметана (7,0 мл) добавляли пиперидин (7,0 мл) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле NH (этилацетат) с получением искомого соединения (881 мг, выход: 95%).
ESI-MS (масса/заряд): 462,49 [M+H]+.
[Пример получения 2-3]
(2S)-2-(2-(((бензилкарбамоил)амино)(проп-2-ен-1-ил)амино)ацетамидо)-3-(4-(трет-бутокси)фенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамид
В смешанный раствор (2S)-2-амино-3-(4-(трет-бутокси)фенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамида (881 мг, 1,91 ммоль), описанного в примере получения 2-2, и DMF (10,0 мл) добавляли 2-(((бензилкарбамоил)амино)(проп-2-ен-1-ил)амино)уксусную кислоту (503 мг, 1,91 ммоль), описанную публикации международной заявки № 2009148192, триэтиламин (532 мкл, 3,82 ммоль) и HATU (871 мг, 2,29 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 35 минут. В реакционную смесь добавляли воду и полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали растворитель при пониженном давлении, полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле NH (этилацетат:метанол=20: 1) с получением искомого соединения (1,22 г, выход: 91%).
ESI-MS (масса/заряд): 707,67 [M+H]+.
[Пример получения 2-4]
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
Смешанный раствор (2S)-2-(2-(((бензилкарбамоил)амино)(проп-2-ен-1-ил)амино)ацетамидо)-3-(4-(трет-бутокси)фенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамида (1,22 г, 1,73 ммоль), описанного в примере получения 2-3, и муравьиную кислоту (26 мл) перемешивали при 70°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали растворитель при пониженном давлении, и полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле NH (этилацетат:метанол=20: 1) с получением искомого соединения (865 мг, выход: 90%).
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 3,30-3,42(4H, m), 3,42-3,64(3H, m), 3,81(1H, dd, J=10,8 Гц, 11,2 Гц), 4,30-4,38(1H, m), 4,40-4,48(1H, m), 4,56-4,68(2H, m), 5,16-5,24(2H, m), 5,30(1H, dd, J=4,8 Гц, 5,6 Гц), 5,35-5,44(1H, m), 5,54-5,74(2H, m), 6,66(2H, d, J=8,0 Гц), 6,70-6,76(1H, m), 6,82-6,88(1H, m), 6,96-7,03(2H, m), 7,06-7,12(1H, m), 7,22-7,34(2H, m), 7,35-7,42(2H, m), 7,74-7,83(1H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 559,41 [M+H]+.
[Пример 3]
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
В смешанный раствор (6S,9aS)-N-бензил-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида (40,0 мг, 0,0694 ммоль), описанного в примере получения 1-1-6, и NMP (2,0 мл) добавляли смесь (112 мг) 1-(азетидин-3-ил)-4-метилпиперазина и бензилбензола, описанную в примере получения 3-2, при комнатной температуре и полученную в результате смесь облучали микроволнами при 140°C в течение 12 часов. После чего смесь охлаждали до комнатной температуры, в реакционную смесь добавляли воду, полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом и промывали органический слой водой и затем солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали растворитель при пониженном давлении, и полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле NH (этилацетат:метанол=20: 1) и затем дополнительно очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле NH (этилацетат) с получением искомого соединения (26,0 мг, выход: 53%).
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 2,20-2,60(11H, m), 3,10-3,25(2H, m), 3,43(1H, d, J=17,1 Гц), 3,45-3,75(7H, m), 3,86(1H, dd, J=7,3 Гц, 9,9 Гц), 4,01(2H, dd, J=3,5 Гц, 6,4 Гц), 4,15-4,30(2H, m), 4,48(1H, dd, J=6,8 Гц, 15,2 Гц), 4,95(1H, d, J=13,8 Гц), 5,20-5,30(3H, m), 5,53(1H, dd, J=4,0 Гц, 10,8 Гц), 5,65-5,80(1H, m), 5,85(1H, dd, J=2,1 Гц, 8,5 Гц), 6,24(1H, d, J=8,1 Гц), 6,41(1H, dd, J=2,2 Гц, 11,6 Гц), 6,47(1H, dd, J=8,4 Гц, 8,8 Гц), 6,69(1H, d, J=7,3 Гц), 6,78-6,86(1H, m), 7,20-7,32(3H, m), 7,34-7,47(3H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 712,57 [M+H]+.
[Пример получения 3-1]
1-(1-(Дифенилметил)азетидин-3-ил)-4-метилпиперазин
В смешанный раствор коммерчески доступного продукта 1-(дифенилметил)азетидин-3-она (1,00 г, 4,21 ммоль), THF (20 мл) и уксусной кислоты (1,00 мл) добавляли метилпиперазин (561 мкл, 5,05 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В реакционную смесь добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,79 г, 8,42 ммоль) при комнатной температуре и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и 15 минут. В реакционную смесь добавляли гидрокарбонат натрия и воду и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали растворитель при пониженном давлении, и очищали полученный в результате остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-метанол), и затем дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле NH (гептан:этилацетат=1: 1) с получением искомого соединения (1,21 г, выход: 89%).
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 2,20-2,55(11H, m), 2,85-2,95(2H, m), 2,95-3,05(1H, m), 3,35-3,45(2H, m), 4,41(1H, s), 7,15-7,20(2H, m), 7,23-7,30(4H, m), 7,37-7,43(4H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 322,29 [M+H]+.
[Пример получения 3-2]
1-(Азетидин-3-ил)-4-метилпиперазин
В смешанный раствор 1-(1-(дифенилметил)азетидин-3-ил)-4-метилпиперазина (1,21 г, 3,75 ммоль), описанного в примере получения 3-1, и метанола (20 мл) добавляли гидроксид палладия на угле (500 мг) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре и при от 0,35 МПа до 0,40 МПа в течение 4 часов и 45 минут. Реакционную смесь продували с применением атмосферы азота и затем фильтровали с применением целита. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением искомого соединения в форме смеси (1,00 г) с бензилбензолом. Продукт применяли в последующей реакции без дополнительной очистки.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 2,25-2,60(11H, m), 3,20-3,30(1H, m), 3,50-3,70(4H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 155,96 [M+H]+.
[Пример 4]
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
В смешанный раствор (6S,9aS)-N-бензил-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид (4,00 г, 6,94 ммоль), описанного в примере получения 1-1-6, и пиридина (100 мл) добавляли (2S)-4-(азетидин-3-ил)-1,2-диметилпиперазин (2,35 г, 13,9 ммоль), описанный в примере получения 4-3, при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 6 часов и 50 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метанол) и затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле NH (этилацетат:метанол=20: 1) с получением искомого соединения (2,93 г, выход: 58%).
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,03(3H, d, J=6,2 Гц), 1,76(2H, t, J=10,8 Гц), 1,90-2,00(1H, m), 2,10-2,35(6H, m), 2,73(1H, d, J=11,0 Гц), 3,08-3,20(2H, m), 3,40-3,50(2H, m), 3,50-3,62(3H, m), 3,62-3,75(3H, m), 3,85(1H, dd, J=7,0 Гц, 9,9 Гц), 3,95-4,10(2H, m), 4,18-4,26(2H, m), 4,50(1H, dd, J=7,1 Гц, 15,6 Гц), 4,95(1H, d, J=13,5 Гц), 5,20-5,30(3H, m), 5,55(1H, dd, J=4,0 Гц, 10,6 Гц), 5,70-5,80(1H, m), 5,84(1H, dd, J=2,2 Гц, 8,4 Гц), 6,24(1H, d, J=8,1 Гц), 6,40(1H, dd, J=2,2 Гц, 11,7 Гц), 6,47(1H, dd, J=8,8 Гц, 8,8 Гц), 6,69(1H, d, J=7,3 Гц), 6,83(1H, dd, J=6,0 Гц, 6,8 Гц), 7,22(2H, d, J=7,3 Гц), 7,24-7,32(1H, m), 7,34-7,46(3H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 726,60 [M+H]+.
[Пример получения 4-1]
Трет-бутил-(2S)-4-(1-((бензилокси)карбонил)азетидин-3-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
В смешанный раствор бензил-3-оксоазетидин-1-карбоксилата (30,0 г, 146 ммоль), который представляет собой известный и коммерчески доступный продукт, THF (100 мл) и уксусной кислоты (60 мл) добавляли коммерчески доступный продукт трет-бутил (2S)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (32,2 г, 161 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли триацетоксиборогидрид натрия (46,5 г, 219 ммоль) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и 30 минут. В реакционную смесь добавляли гидрокарбонат натрия и воду при 0°C. Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали растворитель при пониженном давлении, и полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле NH (гептан:этилацетат=5: 1) с получением искомого соединения (36,7 г, выход: 64%).
ESI-MS (масса/заряд): 390,31 [M+H]+.
[Пример получения 4-2]
Бензил-3-((3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-карбоксилат
В смешанный раствор трет-бутил-(2S)-4-(1-((бензилокси)карбонил)азетидин-3-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (36,7 г, 94,2 ммоль), описанного в примере получения 4-1, и дихлорметана (20 мл) добавляли TFA (30 мл) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 35 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли водный раствор формальдегида (70,1 мл, 942 ммоль) в смешанный раствор полученного в результате остатка и THF (100 мл) при комнатной температуре и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (29,9 г, 141 ммоль) в реакционную смесь при 0°C и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов и 45 минут. Дополнительно добавляли водный раствор формальдегида (10,0 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (17,5 г, 82,6 ммоль) в реакционную смесь при комнатной температуре и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. В реакционную смесь добавляли гидрокарбонат натрия и воду при 0°C и полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом и затем дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали растворитель при пониженном давлении, и полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол=3: 1) и затем дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле NH (этилацетат) с получением искомого соединения (28,6 г, выход: количественный).
ESI-MS (масса/заряд): 304,13 [M+H]+.
[Пример получения 4-3]
(2S)-4-(азетидин-3-ил)-1,2-диметилпиперазин
В смешанный раствор бензил-3-((3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (28,6 г, 94,3 ммоль), описанного в примере получения 4-2, и метанола (150 мл) добавляли 10% палладированный уголь (50% водный, 10,0 г) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре и при от 0,35 МПа до 0,40 МПа в течение 1 часа и 45 минут. Реакционную смесь продували с применением атмосферы азота и затем фильтровали с применением целита. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением искомого соединения (21,2 г, выход: количественный). Продукт применяли в последующей реакции без дополнительной очистки.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,06(3H, d, J=6,4 Гц), 1,70-1,82(2H, m), 2,05-2,25(2H, m), 2,25-2,50(4H, m), 2,58(1H, d, J=10,6 Гц), 2,67(1H, dd, J=2,2 Гц, 10,6 Гц), 2,75-2,85(1H, m), 3,25-3,38(1H, m), 3,70-3,80(4H, m).
[Пример 5]
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
В смешанный раствор (6S,9aS)-N-бензил-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида (20,0 мг, 0,0347 ммоля), описанного в примере получения 1-1-6, и NMP (2,0 мл) добавляли смесь (59,0 мг) (2R)-4-(азетидин-3-ил)-1,2-диметилпиперазина и бензилбензола, описанную в примере получения 5-3, при комнатной температуре. Полученную в результате смесь облучали микроволнами при 140°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем в нее добавляли воду, полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом и промывали органический слой водой и затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали растворитель при пониженном давлении, и полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле NH (этилацетат:метанол=20: 1) и затем дополнительно очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле NH (этилацетат) с получением искомого соединения (10,8 мг, выход: 43%).
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 0,884(3H, d, J=6,1 Гц), 1,60-1,90(1H, m), 2,13-2,25(2H, m), 2,29(3H, s), 2,33-2,42(1H, m), 2,43-2,54(1H, m), 2,75-2,92(2H, m), 3,08-3,24(2H, m), 3,25-3,35(1H, m), 3,40(1H, d, J=17,1 Гц), 3,45-3,77(7H, m), 3,83-3,93(1H, m), 4,00(2H, d, J=7,2 Гц), 4,16-4,25(1H, m), 4,32(1H, dd, J=5,6 Гц, 14,4 Гц), 4,47(1H, dd, J=7,1 Гц, 15,3 Гц), 4,95(1H, d, J=13,8 Гц), 5,16-5,28(2H, m), 5,56-5,66(1H, m), 5,66-5,80(1H, m), 5,82-5,91(1H, m), 6,24(1H, d, J=8,3 Гц), 6,39(1H, d, J=11,4 Гц), 6,47-6,56(1H, m), 6,67(1H, d, J=7,0 Гц), 6,76-6,81(1H, m), 7,20-7,33(3H, m), 7,33-7,47(3H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 726,71 [M+H]+.
[Пример получения 5-1]
Трет-бутил-(2R)-4-(1-(дифенилметил)азетидин-3-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
В смешанный раствор коммерчески доступного продукта 1-(дифенилметил)азетидин-3-она (300 мг, 1,26 ммоль), THF (6,0 мл) и уксусной кислоты (500 мкл) добавляли коммерчески доступный продукт трет-бутил-(2R)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (304 мг, 1,51 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 минут. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (536 мг, 2,52 ммоль) в реакционную смесь при комнатной температуре и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и 35 минут. В реакционную смесь добавляли гидрокарбонат натрия и воду и полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, затем сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле NH (гептан:этилацетат=5: 1) с получением искомого соединения (476 мг, выход: 90%).
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,20(3H, d, J=6,8 Гц), 1,44(9H, s), 1,77(1H, td, J=3,4 Гц, 11,7 Гц), 1,96(1H, dd, J=4,0 Гц, 11,2 Гц), 2,40(1H, d, J=11,0 Гц), 2,56(1H, d, J=11,2 Гц), 2,78(1H, dd, J=6,8 Гц, 6,8 Гц), 2,83-2,95(2H, m), 2,98-3,05(1H, m), 3,39(2H, dd, J=5,6 Гц, 6,4 Гц), 3,78(1H, d, J=12,8 Гц), 4,12-4,22(1H, m), 4,38(1H, s), 7,15-7,21(2H, m), 7,24-7,30(4H, m), 7,41(4H, d, J=7,2 Гц).
[Пример получения 5-2]
(2R)-4-(1-(дифенилметил)азетидин-3-ил)-1,2-диметилпиперазин
В смешанный раствор трет-бутил-(2R)-4-(1-(дифенилметил)азетидин-3-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (476 мг, 1,13 ммоль), описанного в примере получения 5-1, и THF (10,0 мл) добавляли алюмогидрид лития (171 мг, 4,52 ммоль) при 0°C и полученную в результате смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 1 часа и 55 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли в нее воду (171 мкл) и 5 н. водный раствор гидроксида натрия (171 мкл) и дополнительно добавляли в нее воду (513 мкл). Фильтровали реакционную смесь с применением целита и затем промывали этилацетатом. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении и полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле NH (гептан:этилацетат=2: 1) с получением искомого соединения (342 мг, выход: 90%).
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,01(3H, d, J=6,0 Гц), 1,67(1H, dd, J=10,4 Гц, 10,8 Гц), 2,00-2,10(2H, m), 2,20-2,33(4H, m), 2,54(1H, d, J=10,8 Гц), 2,63(1H, d, J=12,3 Гц), 2,75(1H, d, J=11,6 Гц), 2,87-3,00(3H, m), 3,35-3,42(2H, m), 4,14(1H, s), 7,15-7,20(2H, m), 7,23-7,29(4H, m), 7,37-7,42(4H, m).
[Пример получения 5-3]
(2R)-4-(азетидин-3-ил)-1,2-диметилпиперазин
В смешанный раствор (2R)-4-(1-(дифенилметил)азетидин-3-ил)-1,2-диметилпиперазина (342 мг, 1,02 ммоль), описанного в примере получения 5-2, и метанола (10 мл) добавляли гидроксид палладия на угле (200 мг) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре и при от 0,35 МПа до 0,40 МПа в течение 5 часов. Реакционную смесь продували с применением атмосферы азота и затем фильтровали с применением целита. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением смеси (287 мг) искомого соединения и бензилбензола. Продукт применяли в последующей реакции без дополнительной очистки.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,06(3H, d, J=6,0 Гц), 1,65-1,80(2H, m), 1,90-2,20(2H, m), 2,25-2,35(4H, m), 2,58(1H, d, J=10,6 Гц), 2,67(1H, d, J=9,2 Гц), 2,80(1H, d, J=11,3 Гц), 3,22-3,30(1H, m), 3,60-3,75(4H, m).
[Пример 6]
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((2S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
В смешанный раствор (6S,9aS)-N-бензил-8-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида (3,68 г, 6,59 ммоль), описанного в примере получения 2-4, и пиридина (20 мл) добавляли смесь (4,45 г) (2S)-1-(азетидин-3-ил)-2,4-диметилпиперазина и бензилбензола, описанную в примере получения 6-3, при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 5 часов и 45 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол=20: 1 и затем метанол) и затем дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле NH (этилацетат:метанол=20: 1) с получением твердого материала. Добавляли к твердому материалу этилацетат, диэтиловый эфир и гептан и собирали осадок с помощью фильтрации с получением искомого соединения (3,44 г, выход: 74%).
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,07(3H, d, J=6,2 Гц), 1,50-1,70(1H, m), 1,95-2,10(2H, m), 2,18(3H, s), 2,25-2,40(2H, m), 2,59(1H, d, J=11,3 Гц), 3,10(1H, dd, J=4,8 Гц, 13,9 Гц), 3,25-3,50(4H, m), 3,52-3,75(6H, m), 3,85-3,92(1H, m), 4,10-4,26(4H, m), 4,37(1H, dd, J=6,6 Гц, 15,4 Гц), 4,99(1H, d, J=13,1 Гц), 5,08-5,15(1H, m), 5,16-5,30(3H, m), 5,68-5,80(1H, m), 6,33(1H, d, J=8,4 Гц), 6,43(2H, d, J=8,4 Гц), 6,55(2H, d, J=8,1 Гц), 6,69(1H, dd, J=6,0 Гц, J=6,4 Гц), 6,78(1H, d, J=7,3 Гц), 7,19(2H, d, J=7,0 Гц), 7,24-7,32(1H, m), 7,34-7,40(2H, m), 7,46-7,52(1H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 708,56 [M+H]+.
[Пример получения 6-1]
Трет-бутил-(3S)-4-(1-(дифенилметил)азетидин-3-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
В смешанный раствор коммерчески доступного продукта 1-(дифенилметил)азетидин-3-она (300 мг, 1,26 ммоль), THF (6,0 мл) и уксусной кислоты (500 мкл) добавляли коммерчески доступный продукт трет-бутил-(3S)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (304 мг, 1,51 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и 40 минут. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (536 мг, 2,52 ммоль) в реакционную смесь при комнатной температуре и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов и 45 минут. В реакционную смесь добавляли гидрокарбонат натрия и воду и полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении и полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле NH (гептан:этилацетат=5: 1) с получением искомого соединения (493 мг, выход: 93%).
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 0,89(3H, d, J=6,4 Гц), 1,44(9H, s), 1,90-2,05(1H, m), 2,20-2,35(1H, m), 2,54(1H, d, J=10,6 Гц), 2,65-3,00(4H, m), 3,08-3,23(2H, m), 3,35-3,42(1H, m), 3,43-3,52(1H, m), 3,60-3,70(1H, m), 4,37(1H, s), 7,15-7,22(2H, m), 7,23-7,30(4H, m), 7,36-7,42(4H, m).
[Пример получения 6-2]
(2S)-1-(1-(дифенилметил)азетидин-3-ил)-2,4-диметилпиперазин
В смешанный раствор трет-бутил-(3S)-4-(1-(дифенилметил)азетидин-3-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (493 мг, 1,17 ммоль), описанного в примере получения 6-1, и THF (10,0 мл) добавляли алюмогидрид лития (178 мг, 4,68 ммоль) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 5 часов и 10 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, затем добавляли в нее воду (178 мкл) и 5 н. водный раствор гидроксида натрия (178 мкл) и дополнительно добавляли в нее воду (534 мкл). Фильтровали реакционную смесь с применением целита и затем промывали этилацетатом. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении и полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле NH (гептан:этилацетат=2: 1) с получением искомого соединения (321 мг, выход: 82%).
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 0,90(3H, d, J=6,4 Гц), 1,85-2,00(1H, m), 2,03-2,13(1H, m), 2,13-2,40(5H, m), 2,52-2,70(3H, m), 2,84(1H, dd, J=7,2 Гц, 7,2 Гц), 2,94(1H, dd, J=6,8 Гц, 7,2 Гц), 3,13(1H, dt, J=6,7 Гц, 13,7 Гц), 3,39(1H, td, J=2,6 Гц, 6,6 Гц), 3,49(1H, td, J=2,7 Гц, 6,5 Гц), 4,38(1H, s), 7,15-7,21(2H, m), 7,23-7,30(4H, m), 7,36-7,43(4H, m).
[Пример получения 6-3]
(2S)-1-(азетидин-3-ил)-2,4-диметилпиперазин
В смешанный раствор (2S)-1-(1-(дифенилметил)азетидин-3-ил)-2,4-диметилпиперазина (321 мг, 0,957 ммоль), описанного в примере получения 6-2, и метанола (7,0 мл) добавляли гидроксид палладия на угле (150 мг) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре и при от 0,35 МПа до 0,40 МПа в течение 5 часов. Реакционную смесь продували с применением атмосферы азота и затем фильтровали с применением целита. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением смеси (263 мг) искомого соединения и бензилбензола. Продукт применяли в последующей реакции без дополнительной очистки.
ESI-MS (масса/заряд): 170,00 [M+H]+.
[Пример 7]
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
Искомое соединение (39,0 мг, выход: 36%) получали из (2S)-2-(2-(((бензилкарбамоил)амино)(проп-2-ен-1-ил)амино)ацетамидо)-3-(4-(трет-бутокси)фенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамида (131 мг, 0,150 ммоля), описанного в примере получения 7-5, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 2-4.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,00(3H, t, J=7,1 Гц), 2,25-2,72(10H, m), 3,14(1H, dd, J=5,1 Гц, 13,7 Гц), 3,17-3,25(1H, m), 3,40-3,70(9H, m), 3,80-3,89(2H, m), 4,08(1H, dd, J=4,5 Гц, 11,1 Гц), 4,18(1H, dd, J=5,6 Гц, 15,3 Гц), 4,39-4,48(1H, m), 4,95(1H, d, J=13,9 Гц), 5,00-5,56(1H, m), 5,15-5,29(3H, m), 5,67-5,79(1H, m), 6,46-6,61 (4H, m), 6,67(1H, dd, J=2,7 Гц, 7,8 Гц), 6,69-6,75(1H, m), 7,12(1H, dd, J=7,9 Гц, 11,8 Гц), 7,18-7,42 (5H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 726,53 [M+H]+.
[Пример получения 7-1]
(6-(3-(4-Этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метанол
В смешанный раствор коммерчески доступного продукта (6-хлор-5-фторпиридин-2-ил)метанола (200 мг, 1,24 ммоль) и NMP (2,00 мл) добавляли смесь (627 мг) 1-(азетидин-3-ил)-4-этилпиперазина и бензилбензола, описанную в примере получения 1-3-2, и DBU (565 мг, 3,71 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь облучали микроволнами при 180°C в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем в нее добавляли воду и полученный в результате раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали растворитель при пониженном давлении и полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле NH (этилацетат:гептан=1: 4 и затем этилацетат) с получением неочищенного продукта (402 мг) на основе искомого соединения.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,10(3H, t, J=7,2 Гц), 2,37-2,66(10H, m), 3,26-3,36(1H, m), 4,00-4,08(2H, m), 4,18-4,29(2H, m), 4,56(2H, s), 6,39-6,50(1H, m), 7,05-7,18(1H, m).
[Пример получения 7-2]
6-(3-(4-Этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-карбальдегид
В смешанный раствор неочищенного продукта (402 мг) на основе (6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метанола, описанного в примере получения 7-1, и дихлорметана (10,0 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (787 мг, 1,86 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли в реакционную смесь и полученный в результате раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (362 мг) на основе искомого соединения. Продукт применяли в последующей реакции без дополнительной очистки.
[Пример получения 7-3]
(2,2-Диэтоксиэтил)((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)амин
Искомое соединение (271 мг, выход: 53%) получали из неочищенного продукта (362 мг) на основе 6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-карбальдегида, описанного в примере получения 7-2, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-1-1.
ESI-MS (масса/заряд): 410,28 [M+H]+.
[Пример получения 7-4]
(2S)-2-амино-3-(4-(трет-бутокси)фенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамид
Искомое соединение (118 мг, выход: 86%) получали из (2,2-диэтоксиэтил)((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)амина (90,0 мг, 0,220 ммоля), описанного в примере получения 7-3, с использованием аналогичных процедур, что и в примере получения 2-1 и примере получения 2-2.
ESI-MS (масса/заряд): 629,59 [M+H]+.
[Пример получения 7-5]
(2S)-2-(2-((бензилкарбамоил)амино)(проп-2-ен-1-ил)амино)ацетамидо)-3-(4-(трет-бутокси)фенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамид
Искомое соединение (131 мг, выход: 79%) получали из (2S)-2-амино-3-(4-(трет-бутокси)фенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамида (118 мг, 0,188 ммоля), описанного в примере получения 7-4, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 2-3.
ESI-MS (масса/заряд): 874,81 [M+H]+.
[Пример 8]
(6S,9aS)-N-бензил-8-((5-фтор-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
Искомое соединение (65,0 мг, выход: 57%) получали из (2S)-2-(2-((бензилкарбамоил)амино)(проп-2-ен-1-ил)амино)ацетамидо)-3-(4-(трет-бутокси)фенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((5-фтор-6(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)пропанамида (134 мг, 0,156 ммоля), описанного в примере получения 8-5, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 2-4.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 2,25(3H, s), 2,29-2,78(8H, m), 3,14(1H, dd, J=5,0 Гц, 13,8 Гц), 3,18-3,25(1H, m), 3,38-3,70(9H, m), 3,78-3,89(2H, m), 4,08(1H, dd, J=4,3 Гц, 11,3 Гц), 4,20(1H, dd, J=5,6 Гц, 15,7 Гц), 4,35-4,46(1H, m), 4,95(1H, d, J=13,9 Гц), 4,99-5,06(1H, m), 5,14-5,29(3H, m), 5,66-5,79(1H, m), 6,47-6,53(2H, m), 6,55-6,61(2H, m), 6,64-6,74(2H, m), 7,13(1H, dd, J=7,8 Гц, 11,9 Гц), 7,18-7,23(2H, m), 7,28-7,42(3H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 712,60 [M+H]+.
[Пример получения 8-1]
(5-Фтор-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метанол
Искомое соединение (267 мг, выход: 77%) получали из a коммерчески доступного продукта (6-хлор-5-фторпиридин-2-ил)метанола (200 мг, 1,24 ммоль) и смесь (450 мг) 1-(азетидин-3-ил)-4-метилпиперазина и бензилбензола, описанную в примере получения 3-2, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 7-1.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 2,31(3H, s), 2,36-2,63(8H, m), 3,20(1H, m), 3,97-4,07(2H, m), 4,18-4,27(2H, m), 4,56(2H, m), 6,40-6,50(1H, m), 7,06-7,18(1H, m).
[Пример получения 8-2]
5-Фтор-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-карбальдегид
Неочищенный продукт (265 мг) на основе искомого соединения получали из (5-фтор-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метанола (267 мг, 0,952 ммоля), описанного в примере получения 8-1, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 7-2. Продукт применяли в последующей реакции без дополнительной очистки.
[Пример получения 8-3]
(2,2-Диэтоксиэтил)((5-фтор-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)амин
Искомое соединение (240 мг, выход: 64%) получали из неочищенного продукта (265 мг) на основе 5-фтор-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-карбальдегида, описанного в примере получения 8-2, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-1-1.
ESI-MS (масса/заряд): 396,24 [M+H]+.
[Пример получения 8-4]
(2S)-2-амино-3-(4-(трет-бутокси)фенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((5-фтор-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)пропанамид
Искомое соединение (120 мг, выход: количественный) получали из (2,2-диэтоксиэтил)((5-фтор-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)амина (80,0 мг, 0,202 ммоля), описанного в примере получения 8-3, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 2-1 и примере получения 2-2.
ESI-MS (масса/заряд): 615,58 [M+H]+.
[Пример получения 8-5]
(2S)-2-(2-((бензилкарбамоил)амино)(проп-2-ен-1-ил)амино)ацетамидо)-3-(4-(трет-бутокси)фенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((5-фтор-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)пропанамид
Искомое соединение (134 мг, выход: 80%) получали из (2S)-2-амино-3-(4-(трет-бутокси)фенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((5-фтор-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)пропанамида (120 мг, 0,202 ммоль), описанного в примере получения 8-4 с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 2-3.
ESI-MS (масса/заряд): 860,94 [M+H]+.
[Пример 9]
(6S,9aS)-N-бензил-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-8-((6-(3-(4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
Искомое соединение (28,5 мг, выход: 37%) получали из (6S,9aS)-N-бензил-8-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида (60 мг, 0,107 ммоля), описанного в примере получения 2-4, и смеси (164 мг) 1-(азетидин-3-ил)-4-(пропан-2-ил)пиперазина и бензилбензола, описанного в примере получения 9-2, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере 2.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 0,94-1,01(6H, m), 2,20-2,80(9H, m), 3,10(1H, dd, J=13,7 Гц, 5,1 Гц), 3,20(1H, ddd, J=6,6 Гц, 6,6 Гц, 6,6 Гц), 3,37-3,47(2H, m), 3,50-3,70(5H, m), 3,79(1H, dd, J=9,8 Гц, 6,6 Гц), 3,88(1H, dd, J=9,8 Гц, 7,0 Гц), 3,98-4,09(2H, m), 4,14-4,23(2H, m), 4,43(1H, dd, J=15,2 Гц, 7,0 Гц), 4,99(1H, d, J=13,3 Гц), 5,05(1H, dd, J=10,9 Гц, 4,3 Гц), 5,17(1H, dd, J=4,7 Гц, 3,1 Гц), 5,20-5,23(1H, m), 5,23-5,27(1H, m), 5,66-5,78(1H, m), 6,29(1H, d, J=7,8 Гц), 6,36-6,43(2H, m), 6,52-6,58(2H, m), 6,69-6,77 (2H, m), 7,19-7,23(2H, m), 7,28-7,32(1H, m), 7,34-7,40(2H, m), 7,47(1H, dd, J=8,4 Гц, 7,2 Гц)
ESI-MS (масса/заряд): 722,59 [M+H]+.
[Пример получения 9-1]
1-(1-(Дифенилметил)азетидин-3-ил)-4-(пропан-2-ил)пиперазин
Искомое соединение (800 мг, выход: 91%) получали из коммерчески доступного продукта 1-(дифенилметил)азетидин-3-она (600 мг, 2,53 ммоль) и 1-(пропан-2-ил)пиперазина (389 мг, 3,03 ммоль) с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-3-1.
ESI-MS (масса/заряд): 350,30 [M+H]+.
[Пример получения 9-2]
1-(Азетидин-3-ил)-4-(пропан-2-ил)пиперазин
Искомое соединение получали в форме смеси (680 мг) с бензилбензолом из 1-(1-(дифенилметил)азетидин-3-ил)-4-(пропан-2-ил)пиперазина (550 мг, 1,57 ммоль), описанного в примере получения 9-1, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-3-2.
ESI-MS (масса/заряд): 184,03 [M+H]+.
[Пример 10]
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((5-фтор-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
Искомое соединение (15,0 мг, выход: 33%) получали из (6S,9aS)-N-бензил-6-((4-(бензилокси)-2-фторфенил)метил)-8-((5-фтор-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида (52,0 мг, 0,0634 ммоль), описанного в примере получения 10-3, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-1-6.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 2,21(3H, s), 2,22-2,76(8H, m), 3,09-3,21(2H, m), 3,39-3,87(11H, m), 4,08(1H, dd, J=4,3 Гц, 11,1 Гц), 4,16-4,23(1H, m), 4,50(1H, dd, J=7,2 Гц, 15,4 Гц), 4,91(1H, d, J=13,9 Гц), 5,19-5,29(3H, m), 5,52(1H, dd, J=4,0 Гц, 10,8 Гц), 5,69-5,81(1H, m), 6,01(1H, dd, J=2,3 Гц, 8,2 Гц), 6,42-6,54(2H, m), 6,61(1H, dd, J=2,8 Гц, 7,9 Гц), 6,78-6,86(1H, m), 7,09(1H, dd, J=7,8 Гц, 11,9 Гц), 7,19-7,42(5H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 730,62 [M+H]+.
[Пример получения 10-1]
(2S)-2-амино-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((5-фтор-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)пропанамид
Искомое соединение (63,0 мг, выход: 24%) получали из (2,2-диэтоксиэтил)((5-фтор-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)амина (160 мг, 0,405 ммоля), описанного в примере получения 8-3, с использованием аналогичных процедур, что и в примере получения 1-1-2 и примере получения 1-1-3.
ESI-MS (масса/заряд): 667,66 [M+H]+.
[Пример получения 10-2]
(2S)-2-(2-((бензилкарбамоил)амино)(проп-2-ен-1-ил)амино)ацетамидо)-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((5-фтор-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азедин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)пропанамид
Искомое соединение (58,0 мг, выход: 68%) получали из (2S)-2-амино-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((5-фтор-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)пропанамида (63,0 мг, 0,0945 ммоля), описанного в примере получения 10-1, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-1-4.
ESI-MS (масса/заряд): 912,93 [M+H]+.
[Пример получения 10-3]
(6S,9aS)-N-бензил-6-((4-(бензилокси)-2-фторфенил)метил)-8-((5-фтор-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
Искомое соединение (52,0 мг, выход: количественный) получали из (2S)-2-(2-((бензилкарбамоил)амино)(проп-2-ен-1-ил)амино)ацетамидо)-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((5-фтор-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азедин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)пропанамида (58,0 мг, 0,0634 ммоля), описанного в примере получения 10-2, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-1-5.
ESI-MS (масса/заряд): 820,74 [M+H]+.
Соединения из примеров 11-23, описанных ниже, синтезировали с помощью аналогичной процедуры, что и в примере 1 с применением комбинаций, упомянутых ниже в таблице 1, соединений из примеров получения 12-2-4, 18-3 и 19-3, описанных ниже, и соединений из примеров получения 1-1-6, 1-3-2, 2-4, 3-2, 4-3, 6-3 и 9-2, описанных выше.
[Таблица 1]
Примеры | Исходные вещества | Исходные вещества |
11 | Пример получения 1-1-6 | Пример получения 9-2 |
12 | Пример получения 9-2 | Пример получения 12-2-4 |
13 | Пример получения 1-3-2 | Пример получения 12-2-4 |
14 | Пример получения 3-2 | Пример получения 12-2-4 |
15 | Пример получения 1-1-6 | Пример получения 6-3 |
16 | Пример получения 4-3 | Пример получения 12-2-4 |
17 | Пример получения 6-3 | Пример получения 12-2-4 |
18 | Пример получения 2-4 | Пример получения 18-3 |
19 | Пример получения 2-4 | Пример получения 19-3 |
20 | Пример получения 1-1-6 | Пример получения 18-3 |
21 | Пример получения 1-1-6 | Пример получения 19-3 |
22 | Пример получения 12-2-4 | Пример получения 18-3 |
23 | Пример получения 12-2-4 | Пример получения 19-3 |
[Пример 11]
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-8-((6-(3-(4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 0,97 (6H, t, J=6,6 Гц), 2,10-2,80(9H, m), 3,05-3,25 (2H, m), 3,35-3,75 (8H, m), 3,87 (1H, dd, J=7,4, 10 Гц), 3,95-4,05 (2H, m), 4,14-4,23 (2H, m), 4,54(1H, dd, J=15,6 Гц, 7,4 Гц), 4,95(1H, d, J=13,3 Гц), 5,19-5,29(3H, m), 5,52(1H, dd, J=10,9 Гц, 3,9 Гц), 5,75(1H, m), 5,86(1H, dd, J=8,2 Гц, 2,3 Гц), 6,25(1H, d, J=8,2 Гц), 6,41(1H, dd, J=11,7 Гц, 2,3 Гц), 6,46(1H, dd, J=8,6 Гц, 8,6 Гц), 6,70(1H, d, J=7,0 Гц), 6,84(1H, dd, J=7,0 Гц, 5,9 Гц), 7,21-7,33(3H, m), 7,38(2H, m), 7,43(1H, dd, J=8,4 Гц, 7,2 Гц).
ESI-MS (масса/заряд): 740,66 [M+H]+.
[Пример 12]
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-8-((6-(3-(4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 0,93-1,00(6H, m), 2,25-2,75(9H, m), 3,21(1H, ddd, J=6,5 Гц, 6,5 Гц, 6,5 Гц), 3,27-3,42(3H, m), 3,50-3,86(6H, m), 3,88-4,03(3H, m), 4,03-4,13(1H, m), 4,24(1H, dd, J=15,6 Гц, 5,5 Гц), 4,55(1H, dd, J=15,4 Гц, 7,2 Гц), 4,87(1H, m), 5,13-5,28(2H, m), 5,31(1H, dd, J=4,5 Гц, 4,5 Гц), 5,74(1H, m), 5,89(1H, m), 6,05(2H, d, J=10,2 Гц), 6,20(1H, d, J=8,2 Гц), 6,62(1H, d, J=7,0 Гц), 6,83(1H, dd, J=6,2 Гц, 6,2 Гц), 7,22-7,32(3H, m), 7,32-7,44(3H, m)
ESI-MS (масса/заряд): 758,67 [M+H]+.
[Пример получения 12-1-1]
5-(Бензилокси)-2-бром-1,3-дифторбензол
Неочищенный продукт (2,68 г) на основе искомого соединения получали из коммерчески доступного продукта 4-бром-3,5-дифторфенола (1,00 г, 4,79 ммоль) с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-2-4. Продукт применяли в последующей реакции без дополнительной очистки.
[Пример получения 12-1-2]
5-(Бензилокси)-1,3-дифтор-2-йодбензол
Неочищенный продукт (1,66 г) на основе искомого соединения получали из 5-(бензилокси)-2-бром-1,3-дифторбензола (1,43 г), описанного в примере получения 12-1-1, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-2-5. Продукт применяли в последующей реакции без дополнительной очистки.
[Пример получения 12-1-3]
Метил-(2S)-3-(4-(бензилокси)-2,6-дифторфенил)-2-(((9H-флуорен-9-илметокси)карбонил)амино)пропаноат
Искомое соединение (264 мг, выход: 22%) получали из 5-(бензилокси)-1,3-дифтор-2-йодбензола (844 мг, 2,44 ммоль), описанного в примере получения 12-1-2, и метил-(2R)-2-(((9H-флуорен-9-илметокси)карбонил)амино)-3-йодопропаноата (1,15 г, 2,22 ммоль), описанного в примере получения 1-2-3, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-2-6.
ESI-MS (масса/заряд): 545,2 [M+H]+.
[Пример получения 12-1-4]
(2S)-3-(4-(бензилокси)-2,6-дифторфенил)-2-(((9H-флуорен-9-илметокси)карбонил)амино)пропановая кислота
Искомое соединение (80,0 мг, выход: 31%) получали из метил (2S)-3-(4-(бензилокси)-2,6-дифторфенил)-2-(((9H-флуорен-9-илметокси)карбонил)амино)пропаноата (264 мг, 0,486 ммоль), описанного в примере получения 12-1-3, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-2-7.
ESI-MS (масса/заряд): 531,3 [M+H]+.
[Пример получения 12-2-1]
(2S)-2-амино-3-(4-(бензилокси)-2,6-дифторфенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамид
Искомое соединение (1,64 г, выход: 91%) получали из (2,2-диэтоксиэтил)((6-фторпиридин-2-ил)метил)амина (821 мг, 3,39 ммоль), описанного в примере получения 1-1-1, и (2S)-3-(4-(бензилокси)-2,6-дифторфенил)-2-(((9H-флуорен-9-илметокси)карбонил)амино)пропановой кислоты (1,67 г, 3,39 ммоль), описанной в примере получения 12-1-4, с использованием аналогичных процедур, что и в примере получения 1-1-2 и примере получения 1-1-3.
ESI-MS (масса/заряд): 532,46 [M+H]+.
[Пример получения 12-2-2]
(2S)-2-(2-(((бензилкарбамоил)амино)(проп-2-ен-1-ил)амино)ацетамидо)-3-(4-(бензилокси)-2,6-дифторфенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамид
Искомое соединение (1,51 г, выход: 63%) получали из (2S)-2-амино-3-(4-(бензилокси)-2,6-дифторфенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамида (1,64 г, 3,08 ммоль), описанного в примере получения 12-2-1, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-1-4.
ESI-MS (масса/заряд): 777,61 [M+H]+.
[Пример получения 12-2-3]
(6S,9aS)-N-бензил-6-((4-(бензилокси)-2,6-дифторфенил)метил)-8-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
Искомое соединение (1,08 г, выход: 81%) получали из (2S)-2-(2-(((бензилкарбамоил)амино)(проп-2-ен-1-ил)амино)ацетамидо)-3-(4-(бензилокси)-2,6-дифторфенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамида (1,51 г, 1,95 ммоль), описанного в примере получения 12-2-2, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-1-5.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 3,20-3,30(2H, m), 3,35-3,50(2H, m), 3,51-3,60(2H, m), 3,61-3,69(1H, m), 3,93(1H, dd, J=11,2 Гц, 11,6 Гц), 4,36-4,56(3H, m), 4,76(1H, d, J=15,0 Гц), 4,94(2H, d, J=2,4 Гц), 5,17-5,26(2H, m), 5,45(1H, dd, J=4,9 Гц, 9,0 Гц), 5,64-5,76(1H, m), 6,16(1H, dd, J=4,0 Гц, 11,0 Гц), 6,45(2H, d, J=9,5 Гц), 6,76(1H, dd, J=6,0 Гц, 6,0 Гц), 6,85(1H, dd, J=2,4 Гц, 8,2 Гц), 7,20(1H, dd, J=2,4 Гц, 7,5 Гц), 7,24-7,33(3H, m), 7,33-7,42(7H, m), 7,77(1H, dd, J=8,0 Гц, 8,0 Гц).
[Пример получения 12-2-4]
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
Искомое соединение (755 мг, выход: 80%) получали из (6S,9aS)-N-бензил-6-((4-(бензилокси)-2,6-дифторфенил)метил)-8-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида (1,08 г, 1,58 ммоль), описанного в примере получения 12-2-3, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-1-6.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 3,20-3,30(1H, m), 3,40-3,70(5H, m), 3,97(1H, dd, J=10,4 Гц, 12,0 Гц), 4,35-4,55(3H, m), 4,84(1H, d, J=14,9 Гц), 5,18-5,28(2H, m), 5,45(1H, dd, J=4,6 Гц, 9,0 Гц), 5,65-5,75(1H, m), 6,14-6,26(3H, m), 6,76(1H, dd, J=6,0 Гц, 6,4 Гц), 6,82-6,88(1H, m), 7,18-7,24(1H, m), 7,24-7,34(3H, m), 7,34-7,42(2H, m), 7,76-7,90(2H, m).
[Пример 13]
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,01(3H, t, J=7,1 Гц), 2,25-2,70(10H, m), 3,18-3,28(1H, m), 3,35-3,50(3H, m), 3,50-3,80(6H, m), 3,85-3,92(1H, m), 3,92-4,05(2H, m), 4,18-4,28(2H, m), 4,54(1H, dd, J=6,8 Гц, 15,9 Гц), 5,01(1H, d, J=13,9 Гц), 5,20-5,30(3H, m), 5,70-5,80(2H, m), 6,00(2H, d, J=9,5 Гц), 6,22(1H, d, J=8,1 Гц), 6,67(1H, d, J=7,3 Гц), 6,85(1H, dd, J=5,2 Гц, 7,2 Гц), 7,20-7,32(3H, m), 7,34-7,46(3H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 744,60 [M+H]+.
[Пример 14]
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 2,18-2,30(5H, m), 2,30-2,60(6H, m), 3,18-3,25(1H, m), 3,30-3,45(3H, m), 3,50-3,80(6H, m), 3,85-3,95(1H, m), 3,95-4,03(2H, m), 4,18-4,28(2H, m), 4,51(1H, dd, J=7,1 Гц, 15,9 Гц), 5,06(1H, d, J=13,9 Гц), 5,20-5,30(3H, m), 5,70-5,80(2H, m), 6,00(2H, d, J=9,9 Гц), 6,22(1H, d, J=8,4 Гц), 6,67(1H, d, J=7,3 Гц), 6,84(1H, dd, J=6,0 Гц, 6,4 Гц), 7,20-7,32(3H, m), 7,34-7,46(3H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 730,62 [M+H]+.
[Пример 15]
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((2S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,05(3H, d, J=6,0 Гц), 1,95-2,10(2H, m), 2,10-2,35(5H, m), 2,40-2,65(1H, m), 3,10-3,20(1H, m), 3,30-3,50(3H, m), 3,50-3,75(8H, m), 3,88(1H, dd, J=7,2 Гц, 9,6 Гц), 4,05(1H, dd, J=6,8 Гц, 6,8 Гц), 4,13(1H, dd, J=6,8 Гц, 7,2 Гц), 4,18-4,25(2H, m), 4,49(1H, dd, J=7,0 Гц, 15,7 Гц), 4,94(1H, d, J=13,5 Гц), 5,18-5,30(3H, m), 5,56(1H, dd, J=4,2 Гц, 10,4 Гц), 5,70-5,80(1H, m), 5,90(1H, dd, J=2,4 Гц, 8,2 Гц), 6,27(1H, d, J=8,1 Гц), 6,40-6,48(2H, m), 6,74(1H, d, J=7,2 Гц), 6,81(1H, dd, J=5,6 Гц, 7,2 Гц), 7,22(2H, d, J=7,2 Гц), 7,24-7,32(1H, m), 7,38(2H, dd, J=7,2 Гц, 8,0 Гц), 7,45(1H, dd, J=8,0 Гц, 8,0 Гц).
ESI-MS (масса/заряд): 726,67 [M+H]+.
[Пример 16]
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-((3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,04(3H, d, J=6,2 Гц), 1,60-1,85(2H, m), 1,90-2,00(1H, m), 2,15-2,30(6H, m), 2,74(1H, d, J=11,7 Гц), 3,10-3,20(1H, m), 3,35-3,50(3H, m), 3,50-3,80(6H, m), 3,89(1H, dd, J=7,1 Гц, 10,1 Гц), 3,98(2H, dd, J=3,1 Гц, 6,4 Гц), 4,24(2H, dd, J=4,6 Гц, 14,8 Гц), 4,52(1H, dd, J=7,1 Гц, 16,3 Гц), 5,00(1H, d, J=13,9 Гц), 5,20-5,30(3H, m), 5,75-5,81(2H, m), 5,99(2H, d, J=9,5 Гц), 6,22(1H, d, J=8,4 Гц), 6,67(1H, d, J=7,3 Гц), 6,85(1H, dd, J=6,0 Гц, 6,4 Гц), 7,20-7,32(3H, m), 7,34-7,46(3H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 744,69 [M+H]+.
[Пример 17]
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-((2S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,05(3H, d, J=6,6 Гц), 1,50-1,90(2H, m), 1,93-2,05(1H, m), 2,10-2,25(5H, m), 2,50-2,65(2H, m), 3,30-3,50(4H, m), 3,50-3,78(6H, m), 3,91(1H, dd, J=7,1 Гц, 9,7 Гц), 4,02-4,12(2H, m), 4,18-4,30(2H, m), 4,52(1H, dd, J=7,3 Гц, 15,7 Гц), 5,00(1H, d, J=13,5 Гц), 5,20-5,30(3H, m), 5,70-5,81(2H, m), 6,03(2H, d, J=9,5 Гц), 6,25(1H, d, J=8,4 Гц), 6,71(1H, d, J=7,3 Гц), 6,83(1H, dd, J=6,4 Гц, 6,4 Гц), 7,20-7,32(3H, m), 7,34-7,48(3H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 744,65 [M+H]+.
[Пример 18]
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3S)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 0,948(3H, t, J=6,8 Гц), 1,05(3H, d, J=6,4 Гц), 1,70-2,00(2H, m), 2,27-2,60(4H, m), 2,70-2,90(2H, m), 3,05-3,22(2H, m), 3,30-3,70(8H, m), 3,70-3,90(2H, m), 4,00-4,10(2H, m), 4,19(2H, d, J=10,4 Гц), 4,35-4,50(1H, m), 4,99(1H, d, J=13,6 Гц), 5,03-5,12(1H, m), 5,13-5,30(3H, m), 5,68-5,80(1H, m), 6,29(1H, d, J=8,8 Гц), 6,39(2H, d, J=8,0 Гц), 6,56(2H, d, J=7,6 Гц), 6,68-6,78(2H, m), 7,14-7,32(3H, m), 7,32-7,42(2H, m), 7,44-7,50(1H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 722,72 [M+H]+.
[Пример получения 18-1]
Трет-бутил-(2S)-4-(1-(дифенилметил)азетидин-3-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Искомое соединение (451 мг, 85%) получали из коммерчески доступного продукта 1-(дифенилметил)азетидин-3-она (300 мг, 1,26 ммоль) и коммерчески доступного продукта трет-бутил (2S)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (304 мг, 1,51 ммоль) с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 6-1.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,20(3H, d, J=6,8 Гц), 1,44(9H, s), 1,73-1,82(1H, m), 1,96(1H, dd, J=4,0 Гц, 11,0 Гц), 2,40(1H, d, J=11,0 Гц), 2,56(1H, d, J=11,0 Гц), 2,78(1H, dd, J=6,4 Гц, 7,6 Гц), 2,83-2,95(2H, m), 3,01(1H, td, J=3,3 Гц, 12,8 Гц), 3,35-3,43(2H, m), 3,78(1H, d, J=12,8 Гц), 4,13-4,22(1H, m), 4,38(1H, s), 7,15-7,21(2H, m), 7,23-7,30(4H, m), 7,38-7,43(4H, m).
[Пример получения 18-2]
(2S)-4-(1-(дифенилметил)азетидин-3-ил)-1-этил-2-метилпиперазин
Искомое соединение (381 мг, выход: количественный) получали из трет-бутил (2S)-4-(1-(дифенилметил)азетидин-3-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (451 мг, 1,07 ммоль), описанного в примере получения 18-1, и ацетальдегида (180 мкл, 3,21 ммоль) с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 4-2.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 0,95-1,05(6H,m), 1,73(1H, dd, J=10,4 Гц, 10,4 Гц), 1,98-2,10(1H, m), 2,30-2,45(3H, m), 2,53(1H, d, J=11,0 Гц), 2,64(1H, d, J=11,0 Гц), 2,78-2,98(5H, m), 3,39(2H, dd, J=5,6 Гц, 7,2 Гц), 4,42(1H, s), 7,18(2H, td, J=0,80 Гц, 8,0 Гц), 7,23-7,29(4H, m), 7,64(4H, dd, J=1,6 Гц, 8,0 Гц).
[Пример получения 18-3]
(2S)-4-(азетидин-3-ил)-1-этил-2-метилпиперазин
Искомое соединение получали в форме смеси (288 мг) с бензилбензолом из (2S)-4-(1-(дифенилметил)азетидин-3-ил)-1-этил-2-метилпиперазина (381 мг, 1,09 ммоль), описанного в примере получения 18-2, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 6-3. Продукт применяли в последующей реакции без дополнительной очистки.
[Пример 19]
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-3-((3R)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 0,91(3H, d, J=5,9 Гц), 1,03(3H, t, J=6,8 Гц), 1,50-1,95(1H, m), 2,13-2,25(1H, m), 2,35-2,55(2H, m), 2,60-2,75(1H, m), 2,80-2,95(3H, m), 3,05-3,25(3H, m), 3,35-3,48(2H, m), 3,50-3,60(5H, m), 3,75(1H, dd, J=6,4 Гц, 9,2 Гц), 3,89(1H, dd, J=7,0 Гц, 9,5 Гц), 4,03(2H, d, J=6,6 Гц), 4,19(1H, dd, J=4,2 Гц, 11,2 Гц), 4,25-4,42(2H, m), 4,98(1H, d, J=13,5 Гц), 5,15-5,30(4H, m), 5,65-5,78(1H, m), 6,28(1H, d, J=8,4 Гц), 6,39(2H, d, J=8,4 Гц), 6,59(2H, d, J=8,4 Гц), 6,68-6,76(2H, m), 7,20-7,33(3H, m), 7,37(2H, dd, J=7,2 Гц, 8,0 Гц), 7,46(1H, dd, J=7,6 Гц, 8,0 Гц).
ESI-MS (масса/заряд): 722,68 [M+H]+.
[Пример получения 19-1]
Трет-бутил-(2R)-4-(1-(дифенилметил)азетидин-3-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Искомое соединение (491 мг, выход: 92%) получали из коммерчески доступного продукта 1-(дифенилметил)азетидин-3-она (300 мг, 1,26 ммоль) и коммерчески доступного продукта трет-бутил-(2R)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (304 мг, 1,51 ммоль) с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 6-1.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,20(3H, d, J=6,8 Гц), 1,44(9H, s), 1,77(1H, td, J=3,5 Гц, 11,6 Гц), 1,96(1H, dd, J=4,0 Гц, 11,3 Гц), 2,40(1H, d, J=11,3 Гц), 2,56(1H, d, J=11,0 Гц), 2,78(1H, dd, J=6,4 Гц, 6,8 Гц), 2,83-2,95(2H, m), 3,01(1H, td, J=2,9 Гц, 12,6 Гц), 3,35-3,45(2H, m), 3,78(1H, d, J=13,5 Гц), 4,10-4,22(1H, m), 4,38(1H, s), 7,18(2H, dd, J=7,2 Гц, 7,2 Гц), 7,23-7,30(4H, m), 7,41(4H, d, J=7,2 Гц).
[Пример получения 19-2]
(2R)-4-(1-(дифенилметил)азетидин-3-ил)-1-этил-2-метилпиперазин
Искомое соединение (410 мг, выход: количественный) получали из трет-бутил-(2R)-4-(1-(дифенилметил)азетидин-3-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (491 мг, 1,16 ммоль), описанного в примере получения 19-1, и ацетальдегида (196 мкл, 3,48 ммоль) с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 4-2.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 0,95-1,05(6H, m), 1,73(1H, dd, J=10,0 Гц, 10,4 Гц), 1,98-2,10(1H, m), 2,28-2,48(3H, m), 2,53(1H, d, J=10,3 Гц), 2,64(1H, d, J=10,3 Гц), 2,78-3,00(5H, m), 3,39(2H, dd, J=5,6 Гц, 6,8 Гц), 4,42(1H, s), 7,18(2H, dd, J=6,8 Гц, 7,2 Гц), 7,23-7,29(4H, m), 7,37-7,42(4H, m).
[Пример получения 19-3]
(2R)-4-(азетидин-3-ил)-1-этил-2-метилпиперазин
Искомое соединение получали в форме смеси (343 мг) с бензилбензолом из (2R)-4-(1-(дифенилметил)азетидин-3-ил)-1-этил-2-метилпиперазина (410 мг, 1,17 ммоль), описанного в примере получения 19-2, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 6-3. Продукт применяли в последующей реакции без дополнительной очистки.
[Пример 20]
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3S)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 0,926(3H, t, J=7,2 Гц), 1,04(3H, d, J=5,9 Гц), 1,70-1,85(1H, m), 1,88-1,98(1H, m), 2,25-2,40(3H, m), 2,45-2,55(1H, m), 2,70-2,85(2H, m), 3,10-3,20(2H, m), 3,38-3,75(9H, m), 3,80-3,90(1H, m), 3,95-4,05(2H, m), 4,15-4,25(2H, m), 4,53(1H, dd, J=7,1 Гц, 15,9 Гц), 4,95(1H, d, J=13,5 Гц), 5,20-5,30(3H, m), 5,50-5,60(1H, m), 5,65-5,80(1H, m), 5,80-5,90(1H, m), 6,24(1H, d, J=8,4 Гц), 6,40(1H, dd, J=2,8 Гц, 11,6 Гц), 6,47(1H, dd, J=8,8 Гц, 8,8 Гц), 6,69(1H, d, J=7,2 Гц), 6,84(1H, dd, J=5,6 Гц, 6,4 Гц), 7,20-7,32(3H, m), 7,34-7,46(3H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 740,70 [M+H]+.
[Пример 21]
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3R)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 0,89(3H, d, J=8,0 Гц), 1,03(3H, t, J=7,3 Гц), 1,50-1,90(1H, m), 2,15-2,25(1H, m), 2,35-2,50(2H, m), 2,60-2,70(1H, m), 2,80-2,95(3H, m), 3,10-3,30(3H, m), 3,35-3,75(8H, m), 3,88(1H, dd, J=7,1 Гц, 10,1 Гц), 4,00(2H, dd, J=3,8 Гц, 6,4 Гц), 4,21(1H, dd, J=4,4 Гц, 11,0 Гц), 4,32(1H, dd, J=5,3 Гц, 15,2 Гц), 4,47(1H, dd, J=6,6 Гц, 15,4 Гц), 4,95(1H, d, J=13,9 Гц), 5,20-5,30(3H, m), 5,62(1H, dd, J=3,5 Гц, 7,5 Гц), 5,65-5,80(1H, m), 5,85-5,90(1H, m), 6,24(1H, d, J=8,1 Гц), 6,39(1H, dd, J=2,4 Гц, 11,5 Гц), 6,51(1H, dd, J=8,4 Гц, 8,8 Гц), 6,67(1H, d, J=7,0 Гц), 6,82 (1H, dd, J=6,0 Гц, 6,4 Гц), 7,22-7,32 (3H, m), 7,37 (2H, dd, J=6,8 Гц, 7,2 Гц), 7,43 (1H, dd, J=7,6 Гц, 8,0 Гц).
ESI-MS (масса/заряд): 740,66 [M+H]+.
[Пример 22]
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-((3S)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 0,93(3H, t, J=6,8 Гц), 1,05(3H, d, J=6,2 Гц), 1,70-2,10(2H, m), 2,25-2,40(3H, m), 2,45-2,55(1H, m), 2,70-2,85(2H, m), 3,15-3,30(1H, m), 3,30-3,82(11H, m), 3,85-3,95(1H, m), 3,95-4,05(2H, m), 4,15-4,25(2H, m), 4,55(1H, dd, J=7,0 Гц, 15,4 Гц), 5,00(1H, d, J=13,9 Гц), 5,20-5,30(3H, m), 5,70-5,82(2H, m), 6,00(2H, d, J=9,9 Гц), 6,22(1H, d, J=8,1 Гц), 6,67(1H, d, J=7,3 Гц), 6,86(1H, dd, J=6,0 Гц, 6,8 Гц), 7,20-7,26(1H, m), 7,26-7,32(1H, m), 7,35-7,46(3H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 758,76 [M+H]+.
[Пример 23]
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-((3R)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 0,893(3H, d, J=6,4 Гц), 1,02(3H, t, J=6,8 Гц), 1,50-1,90(1H, m), 2,15-2,40(1H, m), 2,35-2,50(2H, m), 2,55-2,68(1H, m), 2,80-2,95(3H, m), 3,15-3,25(2H, m), 3,30-3,80(10H, m), 3,90-4,02(3H, m), 4,21(1H, dd, J=4,2 Гц, 11,2 Гц), 4,32(1H, dd, J=5,8 Гц, 15,2 Гц), 4,50(1H, dd, J=6,8 Гц, 14,8 Гц), 4,99(1H, d, J=13,9 Гц), 5,20-5,30(3H, m), 5,66-5,84(2H, m), 6,02(2H, d, J=9,9 Гц), 6,22(1H,d, J=8,1 Гц), 6,65(1H, d, J=7,3 Гц), 6,83(1H, dd, J=5,6 Гц, 6,4 Гц), 7,22-7,33(2H, m), 7,35-7,46(3H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 758,72 [M+H]+.
[Пример 24]
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
Искомое соединение (47,0 мг, выход: 24%) получали из (2S)-2-(2-((бензилкарбамоил)амино)(проп-2-ен-1-ил)амино)ацетамидо)-3-(4-(трет-бутокси)фенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-(3-((3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамида (241 мг, 0,276 ммоля), описанного в примере получения 24-1-6, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 2-4.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 0,91(3H, d, J=6,2 Гц), 1,65-1,76(1H, m), 2,10-2,21(2H, m), 2,30(3H, s), 2,38-2,56(2H, m), 2,77-2,91(2H, m), 3,12(1H, dd, J=4,7 Гц, 13,9 Гц), 3,17-3,24(2H, m), 3,39-3,70(8H, m), 3,74-3,81(1H, m), 3,84-3,91(1H, m), 4,07(1H, dd, J=4,4 Гц, 11,2 Гц), 4,26-4,44(3H, m), 4,94(1H, d, J=13,8 Гц), 5,17-5,27(3H, m), 5,64-5,77(1H, m), 6,47-6,53(2H, m), 6,59-6,66(3H, m), 6,69-6,74(1H, m), 7,11(1H, dd, J=7,8 Гц, 12,1 Гц), 7,21-7,42(5H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 726,59 [M+H]+.
[Пример получения 24-1-1]
2-Хлор-6-(диэтоксиметил)-3-фторпиридин
В смешанный раствор коммерчески доступного продукта 6-хлор-5-фторпиридин-2-карбальдегида (820 мг, 5,14 ммоль) и этанола (10,0 мл) добавляли триэтилортоформиат (2,56 мл, 15,4 ммоль) и пиридиния п-толуолсульфонат (64,6 мг, 0,257 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при 80°C в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом два раза. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (977 мг) на основе искомого соединения. Продукт применяли в последующей реакции без дополнительной очистки.
ESI-MS (масса/заряд): 234,91 [M+H]+.
[Пример получения 24-1-2]
(2R)-4-(1-(6-(диэтоксиметил)-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-ил)-1,2-диметилпиперазин
Неочищенный продукт (157 мг) на основе искомого соединения получали из 2-хлор-6-(диэтоксиметил)-3-фторпиридина (100 мг, 0,428 ммоля), описанного в примере получения 24-1-1, и неочищенного продукта (229 мг) на основе (2R)-4-(азетидин-3-ил)-1,2-диметилпиперазина, описанного в примере получения 24-2-3, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 7-1. Продукт применяли в последующей реакции без дополнительной очистки.
ESI-MS (масса/заряд): 367,24 [M+H]+.
[Пример получения 24-1-3]
6-(3-((3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-карбальдегид
К (2R)-4-(1-(6-(диэтоксиметил)-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-ил)-1,2-диметилпиперазину (157 мг, 0,428 ммоля), описанного в примере получения 24-1-2, добавляли муравьиную кислоту (5,00 мл) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (125 мг) на основе искомого соединения. Продукт применяли в последующей реакции без дополнительной очистки.
ESI-MS (масса/заряд): 293,13 [M+H]+.
[Пример получения 24-1-4]
(2,2-диэтоксиэтил)((6-(3-((3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)амин
Искомое соединение (176 мг, выход: количественный) получали из неочищенного продукта (125 мг) на основе 6-(3-((3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-карбальдегида, описанного в примере получения 24-1-3, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-1-1.
ESI-MS (масса/заряд): 410,35 [M+H]+.
[Пример получения 24-1-5]
(2S)-2-амино-3-(4-(трет-бутокси)фенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-(3-((3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамид
Искомое соединение (206 мг, выход: 77%) получали из (2,2-диэтоксиэтил)((6-(3-((3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)амина (176 мг, 0,430 ммоля), описанного в примере получения 24-1-4, с использованием аналогичных процедур, что и в примере получения 2-1 и примере получения 2-2.
ESI-MS (масса/заряд): 629,57 [M+H]+.
[Пример получения 24-1-6]
(2S)-2-(2-((бензилкарбамоил)амино)(проп-2-ен-1-ил)амино)ацетамидо)-3-(4-(трет-бутокси)фенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-(3-((3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамид
Искомое соединение (241 мг, выход: 82%) получали из (2S)-2-амино-3-(4-(трет-бутокси)фенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-(3-((3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамида (206 мг, 0,328 ммоль), описанного в примере получения 24-1-5, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 2-3.
ESI-MS (масса/заряд): 874,84 [M+H]+.
[Пример получения 24-2-1]
Трет-бутил-(2R)-4-(1-((бензилокси)карбонил)азетидин-3-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Искомое соединение (610 мг, выход: 83%) получали из коммерчески доступного продукта трет-бутил-(2R)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (451 мг, 2,25 ммоль) и бензил-3-оксоазетидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,88 ммоль) с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 4-1.
ESI-MS (масса/заряд): 390,35 [M+H]+.
[Пример получения 24-2-2]
Бензил-3-((3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-карбоксилат
Искомое соединение (423 мг, выход: 82%) получали из трет-бутил-(2R)-4-(1-((бензилокси)карбонил)азетидин-3-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (660 мг, 1,70 ммоль), описанного в примере получения 24-2-1, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 4-2.
ESI-MS (масса/заряд): 304,18 [M+H]+.
[Пример получения 24-2-3]
(2R)-4-(азетидин-3-ил)-1,2-диметилпиперазин
Неочищенный продукт (236 мг) на основе искомого соединения получали из бензил-3-((3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (423 мг, 1,39 ммоль), описанного в примере получения 24-2-2, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 4-3. Продукт применяли в последующей реакции без дополнительной очистки.
ESI-MS (масса/заряд): 169,83 [M+H]+.
[Сравнительный пример 1]
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
Искомое соединение (37,1 мг, выход: 22%) получали из (2S)-2-(2-(((бензилкарбамоил)амино)(проп-2-ен-1-ил)амино)ацетамидо)-3-(4-(трет-бутокси)фенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-(3-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамида (200 мг, 0,225 ммоля), описанного в примере получения 25-7, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 2-4.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,60-2,00(6H, m), 2,08-2,18(1H, m), 2,21(6H, s), 2,95(1H, d, J=10,7 Гц), 3,09-3,22(2H, m), 3,35-3,71(8H, m), 3,86(2H, d, J=7,0 Гц), 4,09(1H, dd, J=4,1 Гц, 11,1 Гц), 4,20(1H, dd, J=5,3 Гц, 15,2 Гц), 4,27-4,47(3H, m), 4,90-5,02(2H, m), 5,12-5,33(3H, m), 5,64-5,79(1H, m), 6,45-6,62(4H, m), 6,63-6,73(2H, m), 7,13(1H, dd, J=7,9 Гц, 11,4 Гц), 7,19-7,44(5H, m), 9,82(1H, brs).
ESI-MS (масса/заряд): 740,70 [M+H]+.
[Пример получения 25-1]
1-(1-(Дифенилметил)азетидин-3-ил)-N,N-диметилпиперидин-4-амин
Искомое соединение (1,30 г, выход: 89%) получали из коммерчески доступного продукта N,N-диметилпиперидин-4-амина (640 мг, 5,00 ммоль), с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-3-1.
ESI-MS (масса/заряд): 350,35 [M+H]+.
[Пример получения 25-2]
1-(Азетидин-3-ил)-N,N-диметилпиперидин-4-амин
Искомое соединение получали в форме смеси (1,24 г) с бензилбензолом из 1-(1-(дифенилметил)азетидин-3-ил)-N,N-диметилпиперидин-4-амина (1,30 г, 3,71 ммоль), описанного в примере получения 25-1, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-3-2.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,46-1,60(2H, m), 1,73-1,87(4H, m), 2,07-2,22(1H, m), 2,28(6H, s), 2,77-2,87(2H, m), 3,12-3,21(1H, m), 3,50-3,58(2H, m), 3,59-3,66(2H, m).
[Пример получения 25-3]
(6-(3-(4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метанол
Искомое соединение (240 мг, выход: 63%) получали из коммерчески доступного продукта (6-хлор-5-фторпиридин-2-ил)метанола (200 мг, 1,24 ммоль) и смеси (650 мг) 1-(азетидин-3-ил)-N,N-диметилпиперидин-4-амина и бензилбензола, описанной в примере получения 25-2, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере 1.
ESI-MS (масса/заряд): 309,11 [M+H]+.
[Пример получения 25-4]
6-(3-(4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-карбальдегид
В смешанный раствор (6-(3-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метанола (240 мг, 0,779 ммоля), описанного в примере получения 25-3, и дихлорметана (6,00 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (400 мг) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1,5 часов. Гасили водным раствором гидрокарбоната натрия и тиосульфатом натрия и экстрагировали реакционный раствор хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и затем фильтровали, и затем выпаривали растворитель при пониженном давлении с получением искомого соединения (320 мг). Продукт применяли в последующей реакции без дополнительной очистки.
[Пример получения 25-5]
1-(1-(6-(((2,2-Диэтоксиэтил)амино)метил)-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-ил)-N,N-диметилпиперидин-4-амин
Искомое соединение (230 мг, выход: 54%) получали из 6-(3-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-карбальдегида (320 мг, 1,04 ммоль), описанного в примере получения 25-4, и коммерчески доступного продукта 2,2-диэтоксиэтан-1-амина (170 мг, 1,28 ммоль) с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-1-1.
ESI-MS (масса/заряд): 424,42 [M+H]+.
[Пример получения 25-6]
(2S)-2-амино-3-(4-(трет-бутокси)фенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-(3-(4-(диметиламино)пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамид
Искомое соединение (250 мг, выход: 72%) получали из 1-(1-(6-(((2,2-диэтоксиэтил)амино)метил)-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-ил)-N,N-диметилпиперидин-4-амина (230 мг, 0,542 ммоля), описанного в примере получения 25-5 с использованием аналогичных процедур, что и в примере получения 2-1 и примере получения 2-2 (где применяемое конденсирующее средство представляло собой HBTU вместо HATU).
ESI-MS (масса/заряд): 643,64 [M+H]+.
[Пример получения 25-7]
(2S)-2-(2-(((бензилкарбамоил)амино)(проп-2-ен-1-ил)амино)ацетамидо)-3-(4-(трет-бутокси)фенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-(3-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамид
Искомое соединение (290 мг, выход: 84%) получали из (2S)-2-амино-3-(4-(трет-бутокси)фенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-(3-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамида (250 мг, 0,389 ммоль), описанного в примере получения 25-6, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-1-4.
ESI-MS (масса/заряд): 888,99 [M+H]+.
[Сравнительный пример 2]
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
Искомое соединение (5,90 мг, выход: 16%) получали из (6S,9aS)-N-бензил-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида (30,0 мг, 0,0520 ммоля), описанного в примере получения 1-1-6 и (3R)-1-(азетидин-3-ил)-N,N-диметилпирролидин-3-амин (88,0 мг, 0,260 ммоля), описанного в примере получения 26-2, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере 1.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,56-1,69(1H, m), 1,84-1,96(1H, m), 2,18(6H, s), 2,27-2,36(1H, m), 2,71-2,87(2H, m), 2,92-3,00(1H, m), 3,08-3,18(2H, m), 3,29-3,35(1H, m), 3,48-3,60(3H, m), 3,60-3,72(2H, m), 3,75-3,82(1H, m), 3,84-3,91(1H, m), 3,94-4,00(1H, m), 4,01-4,07(1H, m), 4,17-4,30(2H, m), 4,37-4,50(1H, m), 4,93-5,01(1H, m), 5,17-5,24(2H, m), 5,24-5,28(1H, m), 5,38-5,47(1H, m), 5,65-5,80(2H, m), 5,86-5,93(1H, m), 6,22-6,25(1H, m), 6,37-6,39(1H, m), 6,44-6,48(1H, m), 6,68-6,72(1H, m), 6,75-6,81(1H, m), 7,21-7,26(2H, m), 7,28-7,32(1H, m), 7,34-7,40(2H, m), 7,41-7,47(1H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 726,59 [M+H]+.
[Пример получения 26-1]
(3R)-1-(1-(дифенилметил)азетидин-3-ил)-N,N-диметилпирролидин-3-амин
Искомое соединение (458 мг, выход: 65%) получали из коммерчески доступного продукта 1-(дифенилметил)азетидин-3-она (500 мг, 2,11 ммоля) и коммерчески доступного продукта (3R)-(+)-3-(диметиламино)-пирролидина (289 мг, 2,53 ммоль) с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-3-1.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,63-1,74(1H, m), 1,91-2,03(1H, m), 2,09-2,15(1H, m), 2,18(6H, s), 2,27-2,37(1H, m), 2,66-2,76(2H, m), 2,79-2,83(1H, m), 2,92-2,96(2H, m), 3,06-3,13(1H, m), 3,33-3,38(2H, m), 4,40(1H, s), 7,15-7,20(2H, m), 7,24-7,29(4H, m), 7,38-7,42(4H, m).
[Пример получения 26-2]
(3R)-1-(азетидин-3-ил)-N,N-диметилпирролидин-3-амин
Искомое соединение получали в форме смеси (408 мг) с бензилбензолом из (3R)-1-(1-(дифенилметил)азетидин-3-ил)-N,N-диметилпирролидин-3-амина (458 мг, 1,37 ммоль), описанного в примере получения 26-1, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-3-2. Продукт применяли в последующей реакции без дополнительной очистки.
ESI-MS (масса/заряд): 170,0 [M+H]+.
[Сравнительный пример 3]
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
Искомое соединение (19,0 мг, выход: 39%) получали из (6S,9aS)-N-бензил-8-((6-хлор-5-фторпиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида (40,0 мг, 0,0655 ммоля), описанного в примере получения 27-4, и 1-(азетидин-3-ил)-N,N-диметилпиперидин-4-амина (40,0 мг, 0,0655 ммоль), описанного в примере получения 25-2, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере 1.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,21-2,16(7H, m), 2,20(6H, s), 2,88-2,98(1H, m), 3,09-3,20(1H, m), 3,35-3,78(10H, m), 3,81-3,89(1H, m), 4,09(1H, dd, J=4,2 Гц, 11,2 Гц), 4,16-4,31(2H, m), 4,34-4,42(1H, m), 4,52(1H, dd, J=7,4 Гц, 15,6 Гц), 4,91(1H, d, J=13,9 Гц), 5,19-5,29(3H, m), 5,45-5,53(1H, m), 5,67-5,81(1H, m), 6,00-6,07(1H, m), 6,42-6,51(2H, m), 6,62(1H, dd, J=2,7 Гц, 7,8 Гц), 6,77-6,83(1H, m), 7,09(1H, dd, J=8,0 Гц, 11,9 Гц), 7,23-7,43(5H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 758,67 [M+H]+.
[Пример получения 27-1]
((6-Хлор-5-фторпиридин-2-ил)метил)(2,2-диэтоксиэтил)амин
Искомое соединение (233 мг, выход: 68%) получали из коммерчески доступного продукта 6-хлор-5-фторпиридин-2-карбальдегида (198 мг) с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-1-1.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,22(6H, t, J=7,1 Гц), 2,75(2H, d, J=5,5 Гц), 3,47-3,61(2H, m), 3,64-3,77(2H, m), 3,90(2H, s), 4,63(1H, t, J=5,5 Гц), 7,32(1H, dd, J=3,3 Гц, 8,2 Гц), 7,40-7,49(1H, m).
[Пример получения 27-2]
(2S)-2-амино-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-N-((6-хлор-5-фторпиридин-2-ил)метил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)пропанамид
Искомое соединение (445 мг, выход: 97%) получали из ((6-хлор-5-фторпиридин-2-ил)метил)(2,2-диэтоксиэтил)амина (233 мг, 0,842 ммоля), описанного в примере получения 27-1, с использованием аналогичных процедур, что и в примере получения 1-1-2 и примере получения 1-1-3.
ESI-MS (масса/заряд): 548,38 [M+H]+.
[Пример получения 27-3]
(2S)-2-(2-((бензилкарбамоил)амино)(проп-2-ен-1-ил)амино)ацетамидо)-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-N-((6-хлор-5-фторпиридин-2-ил)метил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)пропанамид
Искомое соединение (579 мг, выход: 90%) получали из (2S)-2-амино-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-N-((6-хлор-5-фторпиридин-2-ил)метил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)пропанамида (445 мг, 0,812 ммоль), описанного в примере получения 27-2, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-1-4.
ESI-MS (масса/заряд): 793,62 [M+H]+.
[Пример получения 27-4]
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-хлор-5-фторпиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
Искомое соединение (288 мг, выход: 65%) получали из (2S)-2-(2-((бензилкарбамоил)амино)(проп-2-ен-1-ил)амино)ацетамидо)-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-N-((6-хлор-5-фторпиридин-2-ил)метил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)пропанамида (579 мг, 0,730 ммоля), описанного в примере получения 27-3, с использованием аналогичных процедур, что и в примере получения 1-1-5 и примере получения 1-1-6.
ESI-MS (масса/заряд): 611,34 [M+H]+.
[Сравнительный пример 4]
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((5-фтор-6-(3-((1S,4S)-5-(пропан-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
Искомое соединение (14,6 мг, выход: 16%) получали из (2S)-2-(2-((бензилкарбамоил)амино)(проп-2-ен-1-ил)амино)ацетамидо)-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((5-фтор-6-(3-((1S,4S)-5-(пропан-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)пропанамида (116 мг), описанного в примере получения 28-7, с использованием аналогичных процедур, что и в примере получения 1-1-5 и примере получения 1-1-6.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 0,97(3H, d, J=6,3 Гц), 1,04(3H, d, J=5,9 Гц), 1,61-1,70(1H, m), 1,73-1,81(1H, m), 2,36-2,46(1H, m), 2,59-2,83(4H, m), 2,98-3,05(1H, m), 3,10-3,18(1H, m), 3,39-3,79(10H, m), 3,82-3,90(1H, m), 4,08(1H, dd, J=4,3 Гц, 11,1 Гц), 4,13-4,21(1H, m), 4,21-4,34(2H, m), 4,49(1H, dd, J=7,1 Гц, 15,9 Гц), 4,91(1H, d, J=13,9 Гц), 5,18-5,30(3H, m), 5,49(1H, dd, J=4,2 Гц, 10,8 Гц), 5,69-5,82(1H, m), 6,03-6,09(1H, m), 6,42-6,52(2H, m), 6,57-6,63(1H, m), 6,80-6,88(1H, m), 7,08(1H, dd, J=7,8 Гц, 11,9 Гц), 7,18-7,42(5H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 770,73 [M+H]+.
[Пример получения 28-1]
1-(6-(Диэтоксиметил)-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-ол
Искомое соединение (89,0 мг, выход: 51%) получали из 2-хлор-6-(диэтоксиметил)-3-фторпиридина (150 мг, 0,642моля), описанного в примере получения 24-1-1, и коммерчески доступного продукта азетидин-3-ол гидрохлорида (105 мг, 0,963 ммоля) с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 24-1-2.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,19-1,31(6H, m), 3,51-3,76(4H, m), 3,93-4,04(2H, m), 4,34-4,47(2H, m), 4,68-4,81(1H, m), 5,29(1H, s), 6,85-6,94(1H, m), 7,10-7,21(1H, m).
[Пример получения 28-2]
1-(6-(Диэтоксиметил)-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-он
Неочищенный продукт (212 мг) на основе искомого соединения получали из 1-(6-(диэтоксиметил)-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-ола (214 мг, 0,792 ммоля), описанного в примере получения 28-1, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 7-2. Продукт применяли в последующей реакции без дополнительной очистки.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,20-1,32(6H, m), 3,53-3,77(4H, m), 4,92(4H, d, J=2,0 Гц), 5,32(1H, s), 7,01-7,09(1H, m), 7,27-7,32(1H, m).
[Пример получения 28-3]
(1S,4S)-2-(1-(6-диэтоксиметил)-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-ил)-5-(пропан-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан
Искомое соединение (66,0 мг, выход: 78%) получали из 1-(6-(диэтоксиметил)-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-она (57,6 мг, 0,215 ммоля), описанного в примере получения 28-2, и коммерчески доступного продукта (1S,4S)-2-(пропан-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана (95,0 мг, 0,258 ммоль) с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-3-1.
ESI-MS (масса/заряд): 393,33 [M+H]+.
[Пример получения 28-4]
5-Фтор-6-(3-((1S,4S)-5-(пропан-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-карбальдегид
Неочищенный продукт (53,5 мг) на основе искомого соединения получали из (1S,4S)-2-(1-(6-диэтоксиметил)-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-ил)-5-(пропан-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана (157 мг, 0,428 ммоля), описанного в примере получения 28-3, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 24-1-3. Продукт применяли в последующей реакции без дополнительной очистки.
ESI-MS (масса/заряд): 319,18 [M+H]+.
[Пример получения 28-5]
(2,2-Диэтоксиэтил)((5-фтор-6-(3-((1S,4S)-5-(пропан-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)амин
Искомое соединение (62,0 мг, выход: 82%) получали из неочищенного продукта (53,5 мг) на основе 5-фтор-6-(3-((1S,4S)-5-(пропан-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-карбальдегида, описанного в примере получения 28-4, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-1-1.
ESI-MS (масса/заряд): 436,39 [M+H]+.
[Пример получения 28-6]
(2S)-2-амино-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((5-фтор-6-(3-((1S,4S)-5-(пропан-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)пропанамид
Искомое соединение (84,0 мг, выход: 86%) получали из (2,2-диэтоксиэтил)((5-фтор-6-(3-((1S,4S)-5-(пропан-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)амина (62,0 мг, 0,142 ммоля), описанного в примере получения 28-5, с использованием аналогичных процедур, что и в примере получения 1-1-2 и примере получения 1-1-3.
ESI-MS (масса/заряд): 707,69 [M+H]+.
[Пример получения 28-7]
(2S)-2-(2-((бензилкарбамоил)амино)(проп-2-ен-1-ил)амино)ацетамидо)-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((5-фтор-6-(3-((1S,4S)-5-(пропан-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)пропанамид
Искомое соединение (116 мг, выход: количественный) получали из (2S)-2-амино-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((5-фтор-6-(3-((1S,4S)-5-(пропан-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)пропанамида (84,0 мг, 0,119 ммоль), описанного в примере получения 28-6, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-1-4.
ESI-MS (масса/заряд): 952,95 [M+H]+.
[Сравнительный пример 5]
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-(метил(2-(морфолин-4-ил)этил)амино)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
Искомое соединение (35,0 мг, выход: 39%) получали из (2S)-2-(2-(((бензилкарбамоил)амино)(проп-2-ен-1-ил)амино)ацетамидо)-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-(3-(метил(2-(морфолин-4-ил)этил)амино)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)пропанамида (110 мг, 0,117 ммоля), описанного в примере получения 29-7, с использованием аналогичных процедур, что и в примере получения 1-1-5 и пример получения 1-1-6.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 2,27(3H, s), 2,37-2,52(6H, m), 2,54-2,71(2H, m), 3,11-3,20(1H, m), 3,34-3,44(2H, m), 3,48-3,77(11H, m), 3,87-3,95(2H, m), 3,99-4,06(1H, m), 4,16-4,30(2H, m), 4,43(1H, dd, J=6,7 Гц, 15,3 Гц), 4,97(1H, d, J=13,9 Гц), 5,18-5,28(3H, m), 5,39(1H, dd, J=4,2 Гц, 10,6 Гц), 5,66-5,78(1H, m), 5,93(1H, dd, J=2,1 Гц, 8,4 Гц), 6,25(1H, d, J=8,4 Гц), 6,33-6,39(1H, m), 6,40-6,47(1H, m), 6,68-6,77(2H, m), 7,21-7,47(6H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 756,62 [M+H]+.
[Пример получения 29-1]
1-(6-(1,3-Диоксолан-2-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ол
Искомое соединение (263 мг, выход: количественный) получали из коммерчески доступного продукта 2-(1,3-диоксолан-2-ил)-6-фторпиридина (200 мг, 1,18 моль) и коммерчески доступного продукта азетидин-3-ола гидрохлорида (194 мг, 1,77 ммоль) с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 24-1-2.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 3,83-3,91(2H, m), 4,00-4,20(4H, m), 4,26-4,35(2H, m), 4,70-4,83(1H, m), 5,72(1H, s), 6,24-6,31(1H, m), 6,80-6,89 (1H, m), 7,42-7,53(1H, m).
[Пример получения 29-2]
1-(6-(1,3-Диоксолан-2-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-он
Неочищенный продукт (261 мг) на основе искомого соединения получали из 1-(6-(1,3-диоксолан-2-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ола (263 мг, 1,18 ммоль), описанного в примере получения 29-1, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 7-2. Продукт применяли в последующей реакции без дополнительной очистки.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 3,99-4,23(4H, m), 4,82(4H, s), 5,75(1H, s), 6,47-6,57(1H, m), 6,98-7,04(1H, m), 7,55-7,65(1H, m).
[Пример получения 29-3]
1-(6-(1,3-Диоксолан-2-ил)пиридин-2-ил)-N-метил-N-(2-(морфолин-4-ил)этил)азетидин-3-амин
Искомое соединение (157 мг, выход: 76%) получали из 1-(6-(1,3-диоксолан-2-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-она (130 мг, 0,590 ммоля), описанного в примере получения 29-2, и коммерчески доступного продукта метил(2-(морфолин-4-ил)этил)амина (176 мг, 0,767 ммоля) с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-3-1.
ESI-MS (масса/заряд): 349,22 [M+H]+.
[Пример получения 29-4]
6-(3-(Метил(2-(морфолин-4-ил)этил)амино)азетидин-1-ил)пиридин-2-карбальдегид
В смешанный раствор 1-(6-(1,3-диоксолан-2-ил)пиридин-2-ил)-N-метил-N-(2-(морфолин-4-ил)этил)азетидин-3-амина (157 мг, 0,451 ммоля), описанного в примере получения 29-3, ацетонитрила (5,00 мл) и воды (0,500 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (386 мг, 2,03 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 100°C в течение 5 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выпаривали растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученный в результате раствор экстрагировали дихлорметаном три раза. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Выпаривали растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (122 мг) на основе искомого соединения. Продукт применяли в последующей реакции без дополнительной очистки.
ESI-MS (масса/заряд): 305,19 [M+H]+.
[Пример получения 29-5]
1-(6-(((2,2-Диэтоксиэтил)амино)метил)пиридин-2-ил)-N-метил-N-(2-(морфолин-4-ил)этил)азетидин-3-амин
Искомое соединение (55,0 мг, выход: 33%) получали из неочищенного продукта (122 мг) на основе 6-(3-(метил(2-(морфолин-4-ил)этил)амино)азетидин-1-ил)пиридин-2-карбальдегида, описанного в примере получения 29-4, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-1-1.
ESI-MS (масса/заряд): 422,40 [M+H]+.
[Пример получения 29-6]
(2S)-2-амино-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-(3-(метил(2-(морфолин-4-ил)этил)амино)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)пропанамид
Искомое соединение (94,0 мг, выход: количественный) получали из 1-(6-(((2,2-диэтоксиэтил)амино)метил)пиридин-2-ил)-N-метил-N-(2-(морфолин-4-ил)этил)азетидин-3-амина (55,0 мг, 0,130 ммоля), описанного в примере получения 29-5, с использованием аналогичных процедур, что и в примере получения 1-1-2, и примере получения 1-1-3.
ESI-MS (масса/заряд): 693,62 [M+H]+.
[Пример получения 29-7]
(2S)-2-(2-(((бензилкарбамоил)амино)(проп-2-ен-1-ил)амино)ацетамидо)-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-(3-(метил(2-(морфолин-4-ил)этил)амино)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)пропанамид
Искомое соединение (110 мг, выход: 92%) получали из (2S)-2-амино-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-(3-(метил(2-(морфолин-4-ил)этил)амино)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)пропанамида (94,0 мг), описанного в примере получения 29-6, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-1-4.
ESI-MS (масса/заряд): 938,84 [M+H]+.
[Сравнительный пример 6]
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
Искомое соединение (59,0 мг, выход: 28%) получали из (2S)-2-(2-(((бензилкарбамоил)амино)(проп-2-ен-1-ил)амино)ацетамидо)-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-(3-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамида (263 мг, 0,288 ммоля), описанного в примере получения 30-5, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 27-4.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 2,23(3H, s), 2,24(6H, s), 2,24-2,44(2H, m), 2,54-2,66(2H, m), 3,15-3,72(10H, m), 3,76-3,93(2H, m), 4,07-4,31(3H, m), 4,39-4,51(1H, m), 4,96(1H, d, J=13,8 Гц), 5,15-5,28(3H, m), 5,34-5,42(1H, m), 5,65-5,80(1H, m), 6,09-6,17(1H, m), 6,36-6,45(1H, m), 6,48-6,56(1H, m), 6,59-6,74(2H, m), 7,09(1H, dd, J=8,0 Гц, 11,7 Гц), 7,20-7,43(5H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 732,63 [M+H]+.
[Пример получения 30-1]
1-(6-(Диэтоксиметил)-3-фторпиридин-2-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)-N-метил азетидин-3-амин
Искомое соединение (128 мг, выход: 54%) получали из 1-(6-(диэтоксиметил)-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-она (180 мг, 0,671 ммоля), описанного в примере получения 28-2, и коммерчески доступного продукта (2-(диметиламино)этил)(метил)амина (103 мг, 1,01 ммоль) с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-3-1.
ESI-MS (масса/заряд): 355,27 [M+H]+.
[Пример получения 30-2]
6-(3-((2-(Диметиламино)этил)(метил)амино)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-карбальдегид
Неочищенный продукт (101 мг) на основе искомого соединения получали из 1-(6-(диэтоксиметил)-3-фторпиридин-2-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)-N-метилазетидин-3-амина (128 мг, 0,361 ммоля), описанного в примере получения 30-1, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 24-1-3. Продукт применяли в последующей реакции без дополнительной очистки.
ESI-MS (масса/заряд): 281,11 [M+H]+.
[Пример получения 30-3]
1-(6-(((2,2-Диэтоксиэтил)амино)метил)-3-фторпиридин-2-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)-N-метил азетидин-3-амин
Искомое соединение (125 мг, выход: 87%) получали из неочищенного продукта (101 мг) на основе 6-(3-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-карбальдегида, описанного в примере получения 30-2, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-1-1.
ESI-MS (масса/заряд): 398,33 [M+H]+.
[Пример получения 30-4]
(2S)-2-амино-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-(3-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамид
Искомое соединение (250 мг, выход: количественный) получали из 1-(6-(((2,2-диэтоксиэтил)амино)метил)-3-фторпиридин-2-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)-N-метилазетидин-3-амина (125 мг, 0,314 ммоля), описанного в примере получения 30-3, с использованием аналогичных процедур, что и в примере получения 1-1-2, и примере получения 1-1-3.
ESI-MS (масса/заряд): 669,64 [M+H]+.
[Пример получения 30-5]
(2S)-2-(2-(((бензилкарбамоил)амино)(проп-2-ен-1-ил)амино)ацетамидо)-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-(3-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамид
Искомое соединение (263 мг, выход: 94%) получали из (2S)-2-амино-3-(4-(бензилокси)-2-фторфенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-((6-(3-(((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)пропанамида (250 мг), описанного в примере получения 30-4, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере получения 1-1-4.
ESI-MS (масса/заряд): 914,82 [M+H]+.
[Пример 25]
4-(((6S,9aS)-1-(бензилкарбамоил)-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)-3-фторфенил дигидрофосфат
В смешанный раствор оксихлорида фосфора (257 мкл, 2,76 ммоль) и THF (10,0 мл) по каплям добавляли смешанный раствор (6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида (1,00 г, 1,38 ммоля), описанного в примере 1, триэтиламина (768 мкл, 5,52 ммоль) и THF (10,0 мл) в течение 10 минут в атмосфере азота при -15°C или ниже. Реакционную смесь перемешивали при -15°C или ниже в течение 1 часа и 10 минут. В реакционную смесь по каплям добавляли смешанный раствор 5 н. водного раствора гидроксида натрия (2,03 мл, 10,1 ммоль) и воды (21,0 мл) в течение 5 минут при 10°C или ниже. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 35 минут, затем добавляли в реакционную смесь этилацетат и затем разделяли полученный в результате раствор. Водный слой дополнительно промывали этилацетатом и затем добавляли 5 н. хлористоводородную кислоту в раствор для регуляции значения pH раствора при нейтральном значении. Растворитель отгоняли из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный в результате остаток добавляли дихлорметан, этанол и метанол и затем перемешивали, и затем полученную в результате суспензию фильтровали с применением целита. Из фильтрата отгоняли растворитель при пониженном давлении и полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле ODS (элюирование растворителя: вода/метанол) с получением искомого соединения (881 мг, выход: 79%).
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,08(3H, t, J=7,2 Гц), 2,10-2,50(4H, m), 2,55-2,68(2H, m), 2,70-2,90(4H, m), 3,00-3,20(2H, m), 3,23-3,40(3H, m), 3,45-3,90(9H, m), 4,03(1H, dd, J=7,2 Гц, 7,6 Гц), 4,41(2H, d, J=6,4 Гц), 5,18-5,28(2H, m), 5,30-5,44(2H, m), 5,62-5,78(2H, m), 6,14(1H, d, J=8,4 Гц), 6,51(1H, d, J=6,4 Гц), 6,70-6,87(2H, m), 6,95(1H, dd, J=8,0 Гц, 9,2 Гц), 7,14(1H, d, J=11,6 Гц), 7,20-7,33(2H, m), 7,33-7,44(3H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 806,58 [M+H]+.
[Пример 26]
4-(((6S,9aS)-1-(бензилкарбамоил)-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенил дигидрофосфат
Искомое соединение (183 мг, выход: 55%) получали из (6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида (298 мг, 0,421 ммоля), описанного в примере 2, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере 25.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,10(3H, t, J=7,6 Гц), 1,60-2,30(4H, m), 2,60-2,80(2H, m), 2,80-3,15(4H, m), 3,20-3,42(3H, m), 3,45-3,70(7H, m), 3,78-4,10(5H, m), 4,28-4,45(2H, m), 5,06-5,38(5H, m), 5,62-5,74(1H, m), 6,20(1H, d, J=8,4 Гц), 6,61(1H, d, J=6,8 Гц), 6,70(1H, dd, J=6,0 Гц, 6,0 Гц), 6,84(2H, d, J=8,0 Гц), 7,09(2H, d, J=8,0 Гц), 7,16-7,32(3H, m), 7,32-7,46(2H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 788,57 [M+H]+.
[Пример 27]
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
Искомое соединение (33,0 мг, выход: 74%) получали из (6S,9aS)-N-бензил-8-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида (35,0 мг, 0,0627 ммоля), описанного в примере получения 2-4, и (2S)-4-(азетидин-3-ил)-1,2-диметилпиперазина (106 мг, 0,314 ммоля), описанного в примере получения 4-3, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере 2.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 1,05(3H, d, J=6,0 Гц), 1,50-1,85(1H, m), 1,88-2,00(1H, m), 2,23(3H, s), 2,25-2,50(3H, m), 2,70-2,82(1H, m), 3,05-3,23(2H, m), 3,28-3,38(1H, m), 3,40-3,50(2H, m), 3,52-3,70(5H, m), 3,72-3,82(1H, m), 3,82-3,90(1H, m), 4,00-4,10(2H, m), 4,15-4,28(2H, m), 4,33-4,45(1H, m), 4,99(1H, d, J=13,2 Гц), 5,03-5,13(1H, m), 5,15-5,30(3H, m), 5,65-5,80(1H, m), 6,29(1H, d, J=7,6 Гц), 6,39(2H, d, J=8,0 Гц), 6,56(2H, d, J=8,4 Гц), 6,65-6,77(2H, m), 7,16-7,25(2H, m), 7,24-7,32(1H, m), 7,34-7,40(2H, m), 7,44-7,52(1H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 708,56 [M+H]+.
[Пример 28]
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
Искомое соединение (23,0 мг, выход: 52%) получали из (6S,9aS)-N-бензил-8-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида (35,0 мг, 0,0627 ммоля), описанного в примере получения 2-4, и (2R)-4-(азетидин-3-ил)-1,2-диметилпиперазина (106 мг, 0,314 ммоля), описанного в примере получения 24-2-3, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере 2.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 0,91(3H, d, J=6,4 Гц), 1,60-2,00(2H, m), 2,10-2,25(1H, m), 2,30(3H, s), 2,40-2,55(2H, m), 2,80-2,95(2H, m), 3,09(1H, dd, J=4,8 Гц, 13,6 Гц), 3,15-3,25(2H, m), 3,35-3,48(2H, m), 3,50-3,78(6H, m), 3,85-3,93(1H, m), 4,03(2H, d, J=6,4 Гц), 4,15-4,22(1H, m), 4,30-4,42(2H, m), 4,98(1H, d, J=13,6 Гц), 5,18-5,30(3H, m), 5,13-5,30(1H, m), 6,28(1H, d, J=8,0 Гц), 6,39(2H, d, J=8,0 Гц), 6,60(2H, d, J=8,0 Гц), 6,72(2H, d, J=6,8 Гц), 7,20-7,28(2H, m), 7,28-7,32(1H, m), 7,33-7,40(2H, m), 7,43-7,50(1H, m).
ESI-MS (масса/заряд): 708,70 [M+H]+.
[Пример 29]
(6S,9aS)-N-бензил-6-((4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
Искомое соединение (14 мг, выход: 38%) получали из (6S,9aS)-N-бензил-8-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида (30,0 мг, 0,0537 ммоля), описанного в примере получения 2-4, и смеси (87 мг) 1-(азетидин-3-ил)-4-метилпиперазина и бензилбензола, описанной в примере получения 3-2, с использованием аналогичной процедуры, что и в примере 2.
1H-ЯМР Спектр (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 2,30-2,65(11H, m), 3,05-3,15(1H, m), 3,18-3,25(1H, m), 3,43(2H, d, J=16,8 Гц), 3,48-3,72(5H, m), 3,78(1H, dd, J=6,4 Гц, 10,0 Гц), 3,87(1H, dd, J=7,2 Гц, 9,6 Гц), 3,95-4,10(2H, m), 4,15-4,25(2H, m), 4,39(1H, dd, J=6,8 Гц, 15,2 Гц), 4,99(1H, d, J=13,6 Гц), 5,03-5,12(1H, m), 5,15-5,30(3H, m), 5,65-5,80(1H, m), 6,29(1H, d, J=8,4 Гц), 6,39(2H, d, J=8,4 Гц), 6,56(2H, d, J=8,0 Гц), 6,67-6,79(2H, m), 7,20(2H, d, J=6,8 Гц), 7,30(1H, d, J=7,2 Гц), 7,38(2H, dd, J=7,2 Гц, 7,2 Гц), 7,48(1H, dd, J=7,2 Гц, 8,0 Гц).
ESI-MS (масса/заряд): 694,64 [M+H]+.
(Сравнительный пример 7)
4-(((6S,9aS)-1-(бензилкарбамоил)-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)-3-фторфенила дигидрофосфат, полученный примере 25, растворяли в метаноле и изопропаноле и затем кристаллизовали с помощью испарительной кристаллизации с получением монокристалла соединения. Эксперимент с рентгенографической дифракцией проводили с использованием полученного монокристалла. Кристаллографические данные и данные структурного анализа показаны в таблице 2, и данные атомных координат показаны в таблице 3. Абсолютную структуру на основе искомого соединения определяли из результатов.
[Таблица 2] | |
Температура | 100 К |
Длина волны | 0,7107 Å |
Кристаллическая система, пространственная группа | Орторомбическая система, P212121 |
Постоянная решетки | a=12,9468(13) Å |
b=22,869(3) Å | |
c=35,197(3) Å | |
Объем | 10421(2) Å3 |
значение Z, расчетная плотность | 8 1,138 г/см3 |
Размер кристалла | 1,00 × 0,30 × 0,30 мм |
Общее число отражений/число отдельных отражений | 98007/28649 [R(интенсивность)=0,0803] |
Целостность | 80,3% |
Определение фаз | Прямой метод (SHELX97) |
Способ уточнения | Метод наименьших квадратов относительно F2 |
Данные/параметр | 28649/1135 |
Степень совместимости | 1,432 |
значение R (по всем данным) | 0,1102 |
значение R (I > 2σ (I)) | 0,1020 |
Параметр Флэка | 0,03(10) |
Максимальная и минимальная разница пиков | 1,61 и -0,61 e/Å3 |
[Таблица 3] | ||||
Атом | X | y | z | Beq |
P1 | 0,22234(6) | 0,38251(4) | 1,02549(2) | 2,25(2) |
P2 | 0,32512(7) | 0,30387(3) | 0,92569(2) | 2,26(2) |
F1 | 0,4191(3) | 0,59169(11) | 1,02897(8) | 4,12(5) |
F2 | 0,3083(3) | 0,3996(2) | 0,78853(10) | 5,66(8) |
O1 | 0,2310(3) | 0,31558(11) | 1,02242(7) | 3,18(5) |
O2 | 0,2399(3) | 0,41207(10) | 0,98840(7) | 2,81(4) |
O3 | 0,1257(3) | 0,4002(2) | 1,04576(8) | 3,80(6) |
O4 | 0,3191(2) | 0,39571(9) | 1,05376(7) | 2,40(4) |
O5 | 0,4814(4) | 0,73884(13) | 1,06753(13) | 4,95(8) |
O6 | 0,5379(3) | 0,5895(2) | 1,16918(9) | 3,87(6) |
O7 | 0,6929(3) | 0,53722(12) | 1,00665(8) | 3,27(5) |
O8 | 0,3017(2) | 0,27330(10) | 0,96224(7) | 2,58(4) |
O9 | 0,3168(3) | 0,37158(11) | 0,92926(7) | 3,20(5) |
O10 | 0,4265(2) | 0,2892(2) | 0,90698(8) | 3,28(5) |
O11 | 0,2326(2) | 0,28383(11) | 0,89774(7) | 2,44(4) |
O12 | 0,2243(4) | 0,4451(2) | 0,70258(10) | 5,22(9) |
O13 | 0,0128(4) | 0,2671(2) | 0,71820(12) | 5,43(9) |
O14 | -0,0428(3) | 0,4552(2) | 0,84388(9) | 4,18(7) |
O15 | 0,4986(5) | 0,2079(2) | 0,8593(2) | 6,34(11) |
O16 | -0,0930(5) | 0,1662(2) | 0,6886(2) | 6,25(11) |
O17 | 0,2815(7) | 0,7842(3) | 1,0760(3) | 9,8(3) |
O18 | 0,0947(6) | 0,3995(3) | 1,1241(2) | 7,08(13) |
O19 | 0,1129(12) | 0,4790(10) | 1,1796(5) | 26,1(11) |
N1 | 0,5761(3) | 0,65699(13) | 1,07684(10) | 3,15(6) |
N2 | 0,7111(4) | 0,6892(2) | 1,01973(12) | 4,11(8) |
N3 | 0,7036(4) | 0,6299(2) | 1,02987(10) | 3,44(6) |
N4 | 0,6828(3) | 0,5949(2) | 1,13256(9) | 2,90(5) |
N5 | 0,7190(3) | 0,6124(2) | 0,96551(10) | 3,45(6) |
N6 | 0,7146(3) | 0,47859(13) | 1,12094(8) | 2,58(5) |
N7 | 0,6868(3) | 0,40412(11) | 1,07900(8) | 2,37(4) |
N8 | 0,6136(2) | 0,36956(10) | 1,00168(7) | 2,01(4) |
N9 | 0,6018(3) | 0,34302(12) | 0,92130(8) | 2,48(4) |
N10 | 0,0996(4) | 0,4139(2) | 0,74283(10) | 3,87(7) |
N11 | 0,0527(4) | 0,5270(2) | 0,76191(10) | 4,25(8) |
N12 | 0,0262(4) | 0,4807(2) | 0,78709(10) | 4,11(8) |
N13 | -0,0719(3) | 0,3400(2) | 0,74727(10) | 3,57(6) |
N14 | -0,0007(4) | 0,5509(2) | 0,83309(10) | 3,84(7) |
N15 | -0,1204(3) | 0,2845(2) | 0,81466(12) | 3,66(6) |
N16 | -0,0632(3) | 0,2677(2) | 0,87552(12) | 3,89(7) |
N17 | -0,0736(3) | 0,35284(13) | 0,95238(9) | 2,65(5) |
N18 | -0,0585(3) | 0,4280(2) | 1,01814(9) | 2,82(5) |
C1 | 0,3399(2) | 0,45232(13) | 1,06553(8) | 2,03(4) |
C2 | 0,3664(3) | 0,4954(2) | 1,03944(10) | 2,57(5) |
C3 | 0,3929(3) | 0,5495(2) | 1,05433(11) | 2,83(6) |
C4 | 0,3922(3) | 0,5634(2) | 1,09257(11) | 2,84(6) |
C5 | 0,3668(4) | 0,5178(2) | 1,11731(11) | 3,28(7) |
C6 | 0,3396(3) | 0,4628(2) | 1,10410(9) | 2,76(5) |
C7 | 0,4105(4) | 0,6247(2) | 1,10682(13) | 3,50(7) |
C8 | 0,5217(3) | 0,6453(2) | 1,11250(12) | 3,24(6) |
C9 | 0,5499(4) | 0,7051(2) | 1,0570(2) | 3,90(8) |
C10 | 0,6120(6) | 0,7163(2) | 1,0220(2) | 4,92(11) |
C11 | 0,6558(3) | 0,6140(2) | 1,06547(11) | 2,96(6) |
C12 | 0,7331(3) | 0,6083(2) | 1,09723(12) | 3,19(6) |
C13 | 0,5819(3) | 0,6061(2) | 1,14004(11) | 3,00(6) |
C14 | 0,7962(5) | 0,7192(2) | 1,0410(2) | 4,59(10) |
C15 | 0,8250(5) | 0,7739(3) | 1,0216(2) | 5,02(11) |
C16 | 0,8265(7) | 0,8253(3) | 1,0382(3) | 6,1(2) |
C17 | 0,7041(3) | 0,5897(2) | 0,99958(11) | 2,95(6) |
C18 | 0,7248(4) | 0,5748(2) | 0,93229(12) | 3,64(7) |
C19 | 0,6190(4) | 0,5596(2) | 0,91520(13) | 3,61(7) |
C20 | 0,5296(4) | 0,5593(2) | 0,9367(2) | 4,13(8) |
C21 | 0,4356(5) | 0,5418(3) | 0,9203(3) | 5,72(13) |
C22 | 0,4335(7) | 0,5245(4) | 0,8828(3) | 7,0(2) |
C23 | 0,5230(7) | 0,5239(3) | 0,8609(2) | 5,8(2) |
C24 | 0,6150(6) | 0,5421(3) | 0,8773(2) | 4,80(10) |
C25 | 0,7441(3) | 0,5640(2) | 1,16079(11) | 3,11(6) |
C26 | 0,7566(3) | 0,4989(2) | 1,15272(11) | 3,04(6) |
C27 | 0,8072(5) | 0,4642(3) | 1,1790(2) | 4,39(9) |
C28 | 0,8197(5) | 0,4059(3) | 1,1703(2) | 5,10(12) |
C29 | 0,7808(4) | 0,3837(2) | 1,13708(11) | 3,20(6) |
C30 | 0,7276(3) | 0,4221(2) | 1,11295(9) | 2,56(5) |
C31 | 0,6457(3) | 0,34570(13) | 1,06995(9) | 2,29(5) |
C32 | 0,5732(3) | 0,37504(12) | 1,04045(9) | 2,15(4) |
C33 | 0,6031(3) | 0,43445(13) | 1,05912(9) | 2,38(5) |
C34 | 0,5597(3) | 0,40909(13) | 0,97555(9) | 2,45(5) |
C35 | 0,6066(3) | 0,40460(13) | 0,93616(9) | 2,60(5) |
C36 | 0,6495(3) | 0,3024(2) | 0,95006(10) | 2,68(5) |
C37 | 0,5985(3) | 0,30966(13) | 0,98811(9) | 2,41(5) |
C38 | 0,6583(4) | 0,3356(2) | 0,88433(12) | 3,43(7) |
C39 | 0,6107(7) | 0,3707(3) | 0,8525(2) | 5,32(13) |
C40 | 0,2292(3) | 0,2956(2) | 0,85944(9) | 2,50(5) |
C41 | 0,2745(4) | 0,3448(2) | 0,84311(11) | 3,14(6) |
C42 | 0,2643(3) | 0,3513(2) | 0,80431(12) | 3,61(7) |
C43 | 0,2127(4) | 0,3121(3) | 0,78028(11) | 3,77(8) |
C44 | 0,1689(4) | 0,2641(2) | 0,79812(10) | 3,39(7) |
C45 | 0,1742(3) | 0,2555(2) | 0,83699(10) | 2,84(6) |
C46 | 0,2039(4) | 0,3209(3) | 0,73806(12) | 4,22(9) |
C47 | 0,1054(4) | 0,3541(3) | 0,72612(11) | 3,79(8) |
C48 | 0,1634(4) | 0,4543(3) | 0,72876(12) | 4,33(10) |
C49 | 0,1539(4) | 0,5138(3) | 0,7461(2) | 4,58(10) |
C50 | 0,0291(4) | 0,4209(2) | 0,77466(11) | 3,26(6) |
C51 | -0,0772(4) | 0,3993(2) | 0,76231(11) | 3,33(6) |
C52 | 0,0103(4) | 0,3169(2) | 0,73076(13) | 4,02(8) |
C53 | -0,0283(5) | 0,5374(2) | 0,73249(13) | 3,93(8) |
C54 | -0,0084(4) | 0,5947(3) | 0,7133(2) | 4,18(8) |
C55 | -0,0153(4) | 0,6019(3) | 0,6762(2) | 4,54(10) |
C56 | -0,0085(4) | 0,4939(2) | 0,82284(12) | 3,49(7) |
C57 | -0,0469(4) | 0,5706(2) | 0,86781(13) | 3,88(8) |
C58 | 0,0244(4) | 0,5685(2) | 0,90212(12) | 3,24(6) |
C59 | 0,0123(4) | 0,6092(2) | 0,93148(13) | 3,71(7) |
C60 | 0,0725(5) | 0,6060(3) | 0,9637(2) | 4,69(10) |
C61 | 0,1455(5) | 0,5624(3) | 0,9671(2) | 4,88(11) |
C62 | 0,1606(4) | 0,5226(2) | 0,9388(2) | 4,18(9) |
C63 | 0,1002(4) | 0,5259(2) | 0,90656(13) | 3,41(7) |
C64 | -0,1668(5) | 0,3054(3) | 0,7500(2) | 4,31(9) |
C65 | -0,1730(4) | 0,2671(2) | 0,7847(2) | 3,60(7) |
C66 | -0,2357(5) | 0,2169(3) | 0,7847(2) | 5,02(11) |
C67 | -0,2466(5) | 0,1859(2) | 0,8184(2) | 5,29(12) |
C68 | -0,1899(4) | 0,2027(2) | 0,8494(2) | 3,80(8) |
C69 | -0,1275(4) | 0,2516(2) | 0,8462(2) | 3,58(7) |
C70 | -0,0814(4) | 0,2561(2) | 0,91611(12) | 3,34(7) |
C71 | -0,0222(3) | 0,3131(2) | 0,92553(11) | 3,07(6) |
C72 | -0,0325(4) | 0,3292(2) | 0,88304(12) | 3,29(6) |
C73 | -0,0220(3) | 0,4097(2) | 0,95049(11) | 2,87(6) |
C74 | -0,0689(3) | 0,4520(2) | 0,97953(12) | 3,07(6) |
C75 | -0,1122(3) | 0,3691(2) | 1,01965(11) | 2,81(6) |
C76 | -0,0647(3) | 0,3288(2) | 0,99046(10) | 2,64(5) |
C77 | -0,0963(3) | 0,4678(2) | 1,0486(2) | 3,58(7) |
C78 | -0,0344(5) | 0,5233(3) | 1,0504(2) | 4,91(11) |
C79 | 0,4788(8) | 0,2282(3) | 0,8201(3) | 6,8(2) |
C80 | -0,1914(5) | 0,1814(3) | 0,6753(2) | 4,77(10) |
C81 | -0,1845(7) | 0,2308(4) | 0,6471(2) | 6,1(2) |
C82 | -0,2448(7) | 0,1290(4) | 0,6581(3) | 7,7(3) |
C83 | 0,2174(13) | 0,7528(6) | 1,1004(5) | 14,2(7) |
C84 | 0,284(3) | 0,7610(8) | 1,1401(4) | 16,0(9) |
C85 | 0,1134(11) | 0,7816(6) | 1,1022(5) | 12,2(6) |
H2 | 0,3665 | 0,4881 | 1,0129 | 3,08 |
H5 | 0,3681 | 0,5247 | 1,1439 | 3,93 |
H5A | 0,7255 | 0,6505 | 0,9629 | 4,14 |
H6 | 0,3211 | 0,4327 | 1,1214 | 3,31 |
H7A | 0,3743 | 0,6288 | 1,1314 | 4,2 |
H7B | 0,3769 | 0,652 | 1,0888 | 4,2 |
H8 | 0,5161 | 0,6841 | 1,1255 | 3,89 |
H10A | 0,5709 | 0,7034 | 0,9998 | 5,91 |
H10B | 0,6219 | 0,7591 | 1,0196 | 5,91 |
H11 | 0,6213 | 0,5752 | 1,062 | 3,55 |
H12A | 0,7831 | 0,577 | 1,091 | 3,83 |
H12B | 0,7718 | 0,6455 | 1,0999 | 3,83 |
H14 | 0,0327 | 0,5757 | 0,8185 | 4,61 |
H14A | 0,773 | 0,728 | 1,0672 | 5,51 |
H14B | 0,857 | 0,6931 | 1,0426 | 5,51 |
H15 | 0,8437 | 0,7718 | 0,9956 | 6,03 |
H16A | 0,8082 | 0,8287 | 1,0642 | 7,37 |
H16B | 0,8458 | 0,859 | 1,0242 | 7,37 |
H18A | 0,7604 | 0,5381 | 0,9394 | 4,37 |
H18B | 0,7671 | 0,5945 | 0,9126 | 4,37 |
H20 | 0,5317 | 0,5709 | 0,9627 | 4,95 |
H21 | 0,374 | 0,5418 | 0,9349 | 6,86 |
H22 | 0,3698 | 0,5129 | 0,8718 | 8,46 |
H23 | 0,5211 | 0,5112 | 0,8352 | 7,01 |
H24 | 0,6762 | 0,5427 | 0,8624 | 5,76 |
H25A | 0,7111 | 0,5689 | 1,186 | 3,74 |
H25B | 0,8134 | 0,5822 | 1,1621 | 3,74 |
H27 | 0,8324 | 0,48 | 1,2022 | 5,27 |
H28 | 0,8555 | 0,3809 | 1,1874 | 6,12 |
H29 | 0,7895 | 0,3437 | 1,1306 | 3,84 |
H31A | 0,6089 | 0,3268 | 1,0913 | 2,75 |
H31B | 0,6973 | 0,3189 | 1,0586 | 2,75 |
H32 | 0,4987 | 0,3643 | 1,0432 | 2,58 |
H33A | 0,6271 | 0,4643 | 1,0408 | 2,86 |
H33B | 0,5494 | 0,4505 | 1,0762 | 2,86 |
H34A | 0,5654 | 0,4498 | 0,9849 | 2,94 |
H34B | 0,4856 | 0,3986 | 0,9745 | 2,94 |
H35A | 0,5688 | 0,4309 | 0,9186 | 3,12 |
H35B | 0,6795 | 0,4176 | 0,9371 | 3,12 |
H36A | 0,6415 | 0,2614 | 0,9414 | 3,22 |
H36B | 0,7242 | 0,3108 | 0,9524 | 3,22 |
H37A | 0,5238 | 0,3013 | 0,9859 | 2,9 |
H37B | 0,6288 | 0,2817 | 1,0065 | 2,9 |
H38A | 0,6581 | 0,2937 | 0,8772 | 4,11 |
H38B | 0,731 | 0,3478 | 0,8877 | 4,11 |
H39A | 0,6137 | 0,4124 | 0,8588 | 6,38 |
H39B | 0,5385 | 0,3588 | 0,8491 | 6,38 |
H39C | 0,649 | 0,3636 | 0,8289 | 6,38 |
H41 | 0,3108 | 0,3727 | 0,858 | 3,77 |
H44 | 0,1337 | 0,236 | 0,783 | 4,07 |
H45 | 0,1411 | 0,2228 | 0,8484 | 3,4 |
H46A | 0,2045 | 0,2823 | 0,7254 | 5,06 |
H46B | 0,265 | 0,343 | 0,7291 | 5,06 |
H47 | 0,1125 | 0,3603 | 0,6981 | 4,55 |
H49A | 0,206 | 0,5174 | 0,7666 | 5,5 |
H49B | 0,1705 | 0,5434 | 0,7266 | 5,5 |
H50 | 0,0538 | 0,396 | 0,7962 | 3,91 |
H51A | -0,1248 | 0,4001 | 0,7843 | 4 |
H51B | -0,1053 | 0,4258 | 0,7426 | 4 |
H53A | -0,0974 | 0,5379 | 0,7446 | 4,72 |
H53B | -0,027 | 0,5055 | 0,7135 | 4,72 |
H54 | 0,0101 | 0,6274 | 0,7286 | 5,01 |
H55A | -0,0337 | 0,5699 | 0,6604 | 5,45 |
H55B | -0,0019 | 0,6392 | 0,6653 | 5,45 |
H57A | -0,1085 | 0,5462 | 0,8731 | 4,66 |
H57B | -0,0708 | 0,6114 | 0,8643 | 4,66 |
H59 | -0,0378 | 0,6393 | 0,9292 | 4,45 |
H60 | 0,0638 | 0,6338 | 0,9835 | 5,63 |
H61 | 0,1859 | 0,56 | 0,9896 | 5,85 |
H62 | 0,2118 | 0,4931 | 0,9413 | 5,02 |
H63 | 0,1108 | 0,4983 | 0,8868 | 4,1 |
H64A | -0,1724 | 0,2804 | 0,7271 | 5,17 |
H64B | -0,2266 | 0,3323 | 0,75 | 5,17 |
H66 | -0,2698 | 0,2045 | 0,7622 | 6,02 |
H67 | -0,2926 | 0,1537 | 0,8199 | 6,35 |
H68 | -0,1933 | 0,1813 | 0,8725 | 4,56 |
H70A | -0,0472 | 0,2202 | 0,9256 | 4,01 |
H70B | -0,1552 | 0,2569 | 0,9235 | 4,01 |
H71 | 0,0511 | 0,3053 | 0,9329 | 3,69 |
H72A | -0,0874 | 0,3582 | 0,8777 | 3,95 |
H72B | 0,0335 | 0,3407 | 0,8709 | 3,95 |
H73A | -0,0295 | 0,4262 | 0,9246 | 3,44 |
H73B | 0,0526 | 0,4048 | 0,9557 | 3,44 |
H74A | -0,0331 | 0,4902 | 0,978 | 3,69 |
H74B | -0,1428 | 0,4584 | 0,9736 | 3,69 |
H75A | -0,1048 | 0,352 | 1,0453 | 3,37 |
H75B | -0,1868 | 0,3741 | 1,0143 | 3,37 |
H76A | 0,0092 | 0,3227 | 0,9966 | 3,16 |
H76B | -0,0997 | 0,2904 | 0,9914 | 3,16 |
H77A | -0,0921 | 0,4475 | 1,0734 | 4,3 |
H77B | -0,1697 | 0,4775 | 1,0438 | 4,3 |
H78A | -0,0394 | 0,5439 | 1,0261 | 5,9 |
H78B | 0,0381 | 0,514 | 1,0556 | 5,9 |
H78C | -0,0615 | 0,5483 | 1,0707 | 5,9 |
H80 | -0,2334 | 0,1951 | 0,6974 | 5,72 |
H81A | -0,1421 | 0,2186 | 0,6254 | 7,36 |
H81B | -0,153 | 0,2649 | 0,6592 | 7,36 |
H81C | -0,254 | 0,2409 | 0,6382 | 7,36 |
H82A | -0,251 | 0,0981 | 0,6773 | 9,25 |
H82B | -0,2044 | 0,1145 | 0,6365 | 9,25 |
H82C | -0,3139 | 0,1403 | 0,6493 | 9,25 |
H83 | 0,2121 | 0,7108 | 1,0928 | 17,04 |
H84A | 0,2873 | 0,8026 | 1,1466 | 19,21 |
H84B | 0,3538 | 0,7457 | 1,1365 | 19,21 |
H84C | 0,2495 | 0,7395 | 1,1606 | 19,21 |
H85A | 0,0801 | 0,7793 | 1,0772 | 14,65 |
H85B | 0,1217 | 0,8227 | 1,1095 | 14,65 |
H85C | 0,0705 | 0,7616 | 1,1211 | 14,65 |
Испытательный пример 1. Детектирование сигнала Wnt
pcDNA3.1(+) (invitrogen) расщепляли рестрикционными ферментами BglII и NotI и встраивали в нее адаптер BEHKS, содержащий последовательность, показанную ниже (содержащую сайты рестрикционных ферментов BglII, EcoRI, HindIII, KpnI, SacI и NotI), посредством чего получали плазмиду pNeo-HKS.
BEHKS-F 5'-gatctgaattcaagcttctcgagggtacctctagagagctcgc-3' (SEQ ID NO: 1)
BEHKS-R 5'-ggccgcgagctctctagaggtaccctcgagaagcttgaattca-3' (SEQ ID NO: 2)
Далее фрагмент с длиной приблизительно 2700 п.о. (содержащий Wnt-чувствительную последовательность и ген люциферазы), который получали посредством расщепления из плазмиды TOPglow, содержащейся в наборе TOPglow/FOPglow TCF Reporter (каталожный № 17-366 для северной части штата), с помощью рестрикционных ферментов HindIII и KpnI, встраивали между HindIII и KpnI в pNeo-HKS, посредством чего получали плазмиду pNeo-TOP. Плазмиду pNeo-TOP вводили в штамм клеток почечного эпителия HEK293 человека, полученный из фетуса, затем выбирали соединение с применением G418 и затем создавали штамм клеточного клона посредством способа предельного разведения. Штамм клеточного клона подвергали испытание на детектирование сигнала Wnt.
Штамм клеточного клона пересеивали в обогащенную глюкозой культуральную среду D-MEM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), содержащую 10% FBS, и в испытании применяли клетки в фазе роста. Собирали клетки с применением трипсин-EDTA, подсчитывали число клеток и затем клетки суспендировали в D-MEM обогащенной глюкозой культуральной среде, содержащей 10% FBS, таким образом, что число клеток становилось равным 2 × 105 клеток/мл. Клеточную суспензию добавляли в 96-луночный планшет для культивирования (Greiner Bio-One Co., Ltd., серийный номер изделия: 655083) в количестве 0,1 мл/лунка и затем культивировали в течение ночи в инкубатор с 5% CO2 (37°C). После культивирования вещество, подлежащее испытанию, которое растворяли в DMSO, разбавляли обогащенной глюкозой культуральной средой D-MEM, содержащей 10% FBS, и 80 мМ LiCl с получением раствора образца. Добавляли раствор образца (0,1 мл) в каждую лунку и затем культивировали в инкубаторе с 5% CO2 (37°C) в течение ночи. Через шесть часов после добавления раствора образца надосадочную жидкость удаляли из каждой лунки и затем в нее добавляли 50 мкл субстрата люциферазы Bright-Glo™ (Promega, серийный номер изделия: E2620). Планшет помещали в перемешивающее устройство для планшетов на несколько секунд и затем измеряли испускание света из каждой лунки с применением считывающего устройства для планшетов EnVision™ Multilabel (PerkinElmer Co., Ltd.). Определяли скорость активации сигнала Wnt (%) каждой лунки и рассчитывали концентрацию (IC50), которая необходима для ингибирования активности сигнала Wnt вещества, представляющего интерес, на 50%, где количество света из лунки, в которую не добавляли раствор образца и добавляли LiCl, определяли как 100%, активность сигнала Wnt и количество света из лунки, в которую не добавляли либо раствор образца, либо LiCl, определяли как 0% активности сигнала Wnt. С помощью результатов испытания было продемонстрировано, что соединение в соответствии с настоящим изобретением ингибирует сигнал Wnt и оно было пригодным в качестве терапевтического средства в отношении заболеваний, включающих рак и фиброз.
Испытательный пример 2. Оценка метаболической устойчивости
Испытываемое вещество растворяли в DMSO таким образом, что концентрация полученного в результате раствора становилась равной 20 мМ, и раствор разбавляли DMSO таким образом, что концентрация полученного в результате раствора становилась равной 1 мМ. Метаболическую устойчивость испытываемого вещества оценивали с применением объединенных микросом печени человека (HLM). Аналитический буферный раствор содержал 0,2 мг/мл HLM, 0,1 M буферный раствор фосфата калия (pH 7,4), 0,1 мМ EDTA, 0,33 мМ NADP+, 8 мМ глюкоза-6-фосфата, 0,1 Ед./ мл глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы, 6 мМ MgCl2, 0,1 мкМ испытываемого вещества (конечная концентрация в DMSO: 0,01%) в 0,15 мл конечного объема инкубирования. Через пятнадцать минут после инициации реакции при 37°C добавляли 0,15 мл смешанного раствора ацетонитрила/метанола (7: 3, по объему) в раствор для остановки реакции. После центрифугирования полученную в результате надосадочную жидкость анализировали посредством LC-MSMS, сравнивали площади пиков в присутствии или при отсутствии продуцирования NADPH и рассчитывали остаточную долю испытываемого вещества.
Испытательный пример 3. Оценка растворимости
К 0,25 мл испытываемого раствора, приведенного ниже, добавляли 2,5 мкл раствора DMSO с концентрацией соединения 20 мМ. Полученный в результате раствор встряхивали при комнатной температуре в течение приблизительно 15 минут (условия для встряхивания приведены ниже). Далее надосадочную жидкость собирали посредством фильтрования с отсасыванием при пониженном давлении. Раствор DMSO с концентрацией соединения 200 мкМ применяли в качестве стандартного раствора и использовали концентрацию соединения в фильтрате, который количественно оценивали посредством способа HPLC-UV, для определения растворимости (округляется до целого числа). При данной оценке, поскольку значение 200 мкМ оперативно становилось верхней границей, все значения количественной оценки больше, чем 200 мкМ рассматривались как 200 мкМ.
Испытываемый раствор: GIBCO (зарегистрированное торговое наименование) фосфат-буферизированный солевой раствор Дульбекко (pH 7, Life Technologies Corporation);
условия для встряхивания: встряхиватель для микропланшетов N-704 (Nissinrika Corporation), скорость 6.
Испытательный пример 4. Испытание PAMPA (параллельный анализ проницаемости искусственных мембран)
Испытываемый раствор (см. ниже) перемешивали при встряхивании при комнатной температуре в течение приблизительно 5 часов с применением 96-луночного планшета для PAMPA (BD Biosciences), в котором липид был нанесен в виде покрытия на пленку из поливинилиденфторида (PVDF), для оценки коэффициента проницаемости мембраны Pe (см/с) каждого соединения, растворенного в испытываемом растворе (концентрация: приблизительно 200 мкМ) при переносе соединения из донорной стороны в сторону акцептора через липидную мембрану. Рассчитывали значение Pe в соответствии с уравнениями 1 и 2 и измеряли концентрацию соединения на донорной стороне и стороне акцептора посредством способа HPLC-UV. В 0,3 мл испытываемого раствора на донорной стороне содержалось приблизительно 1% (об./об.) DMSO, поскольку добавляли 3 мкл раствора DMSO, содержащего соединение при концентрации 20 мМ, в испытываемый раствор.
Испытываемый раствор: фосфатный буферный раствор со значением pH 6,8 (90 мМ фосфата, 48 мМ NaCl, 5,4 мМ KCl);
Условия для перемешивания: мульти-шейкер MS-300 (AS ONE Corporation), 350 об./мин.
CD(t): концентрация соединения в донорной лунке в момент времени t;
CA(t): концентрация соединения в акцепторной лунке в момент времени t;
VD: объем донорной лунки (0,3 мл);
VA: объем акцепторной лунки (0,2 мл);
A: площадь фильтра (0,3 см2).
Соединение № 199 в таблице 3 в патентном литературном источнике 1 применяли в сравнительном примере 1 и соединения, описанные в примерах I-5 и I-7 в патентном литературном источнике 3, применяли в сравнительном примере 2 и 3, соответственно, а также показаны результаты испытания в отношении таких соединений.
[Сравнительный пример 1]
(6S,9aS)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-4,7-диоксо-8-((2-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
[Сравнительный пример 2]
(6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид
[Сравнительный пример 3]
4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенил дигидрофосфат
Результаты испытания в отношении соединений в примерах, сравнительных примерах и сравнительных примерах в испытательных примерах 1-4 показаны в таблице 4.
[Таблица 4]
Испытательный пример 5. Оценка растворимости (примеры 25 и 26)
Точно взвешивали приблизительно 10 мг образца и помещали в 10-мл полипропиленовую испытательную пробирку, в нее порциями (0,1 мл) добавляли испытываемый раствор, показанный ниже, пока образец не растворился полностью. Если добавляли испытываемый раствор, смешанный раствор перемешивали с промежутками в диапазоне от приблизительно 30 секунд до 3 минут с применением вихревой мешалки каждый раз, когда добавляли испытываемый раствор. Растворимость (мМ) образца рассчитывали из добавленного количества испытываемого раствора необходимого до момента, пока не наблюдалось присутствие какого-либо твердого материала при визуальной оценке.
Испытываемый раствор: GIBCO (зарегистрированное торговое наименование) (фосфат-буферизированный солевой раствор Дульбекко со значением pH 7, Invitrogen Corporation).
Значения растворимости из примеров 25 и 26 показаны в таблице 5.
[Таблица 5] | |
Примеры | Растворимость |
25 | 124 мМ или более |
26 | 42 мМ или более и менее 62 мМ |
Испытательный пример 6. Эффект регрессирования небольших интестинальных полипов у мыши с APCMin/+
Ген APC (ген Adenomatous polyposis coli), фактор регулирования ухудшения сигнала Wnt, называется "геном-супрессором колоректального рака" и представляет собой причинный ген семейного аденоматозного полипоза. Если мутация происходит в гене APC, клетки колоректальной слизистой оболочки начинают беспорядочно пролиферировать с образованием полипов, которые можно назвать предраковым очагом. Таким образом, известно, что ген играет важную роль на начальной стадии процесса появления колоректального рака.
У мыши, у которой мутировал ген АРС (мышь с APCMin/+), многие полипы развиваются в желудочно-кишечном тракте подобно тому, как у пациента с семейным аденоматозным полипозом. Поэтому мышь применима для выяснения механизма возникновения или инвазии рака на основе сигнала WNT и представляет собой стандартную модель, которая была использована для исследований в отношении предупреждения, диагностики и лечения колоректального рака.
Мышей APCMin/+ (C57BL/6J-APC<Min>/J Hetero, самки, Sunplanet Co., Ltd.) разделяли на группы таким образом, чтобы средние значения веса тела мышей в группе почти совпадали друг с другом в первый день введения. Анализируемый образец получали посредством растворения испытываемого вещества (соединение из примера) в 0,1 н. HCl таким образом, чтобы концентрация соответствовала необходимой концентрации для введения, и затем хранили в холодильнике при 4°C. В контрольной группе (носитель) вводимый растворитель вводили перорально при одинаковых условиях, что и для испытуемого материала. Анализируемый образец непрерывно вводили посредством перорального пути при дозах 50 мг/кг и 75 мг/кг два раза в день в течение 4 дней, а следующие три дня предусматривали "лекарственные каникулы". Данную процедуру определяли как одноцикловую и введение проводили в течение всего 16 дней (то есть 4 дня × 4 цикла). Эксперимент проводили на 6-7 мышах на группу. Что касается каждой контрольной группы и группы с введением испытываемого вещества, рассчитывали значение отношения веса тела в последний день к весу тела в первый день (то есть относительный вес тела: RBW). Группа с введением испытываемого вещества, в которой (RBW группы с введением испытываемого вещества)/(RBW контрольной группы) составляло 0,8 или более, определяли как группу, в которой возможно безопасное введение. Что касается группы с введением испытываемого вещества, фактическое количество полипов после введения испытываемого вещества и стандартная ошибка фактического количества по сравнению с числом полипов в контроле на последний день (то есть 25-ый день, считая с первого дня введения) показаны на фигуре 1. В данном испытании подсчитывали полипы, образованные в тонкой кишке и толстой кишке. Проводили статистический анализ (критерий Даннета) группы с введением испытываемого вещества относительно контрольной группы и приводили значение P.
Испытательный пример 7. Противоопухолевый эффект в человеческой модели подкожной трансплантации K562
Препарат штамма K562 клеток хронической миелогенной лейкемии человека (который был культивирован в жидкой культуральной среде RPMI-1640, дополненной 10% FBS и пенициллином/стрептомицином), который получали таким образом с помощью PBS (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; каталожный № 045-29795), что плотность становилась равной 2 × 108 клеток/мл, смешивали с MATRIGEL (BD Biosicence, каталожный №: 354234) при отношении компонентов смеси 1: 1, посредством чего получали суспензию клеток с плотностью 1 × 108 клеток/мл. Полученную в результате суспензию клеток трансплантировали подкожно в правый бок каждой из шестинедельных безтимусных мышей (CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, самки, Charles River Laboratories, Япония) при дозе 100 мкл. Через семь дней после трансплантации измеряли более короткий диаметр и более длинный диаметр опухоли с применением электронного цифрового штангенциркуля (Digimatic TM Caliper, Mitutoyo Corporation) для расчета объема опухоли в соответствии со следующим уравнением.
Объем опухоли (мм3)=(более длинный диаметр (мм)) × (более короткий диаметр (мм)) × (более короткий диаметр (мм))/2
Мышей разделяли на группы по среднему значению объемов опухолей у мышей в группе, которые определяли на основе объема опухоли на первый день введения. Анализируемый образец получали посредством растворения соединения из примера в 0,1 н. HCl таким образом, что количество дозы становилось равным 10 мл/кг. Раствор для введения дазатиниба получали посредством растворения дазатиниба, свободного основания (LC Laboratories, каталожный №: D-3307), в 1: 1 растворе дистиллированной воды Otsuka (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., каталожный №: 1324) и пропиленгликоля (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., каталожный №: 164-04996) таким образом, что количество становилось равным 10 мл/кг. Соединение из примера вводили перорально непрерывно в течение 5 дней, начиная с первого дня введения при двух дробных дозах ежедневно (bid). Дазатиниб вводили перорально один раз в день (qd) непрерывно в течение 5 дней и затем назначали двухдневные "лекарственные каникулы". Данную процедуру определяли как одноцикловую и введение проводили в общем в два цикла. Контрольная группа представляла собой группу, в которой не вводили какое-либо соединение из примера. В эксперименте одна группа включала 9-10 мышей. Что касается контрольной группы, группы, в которой вводили только соединение из примера, группы, в которой вводили только дазатиниб, и группы, в которой вводили как соединение из примера, так и дазатиниб (называемой в данном документе 'группа комбинированного введения'), объемы опухоли и значения веса тела измеряли с течением времени в период от первого дня до 28-ого дня. Что касается контрольной группы и группы, в которой вводили только соединение из примера, измерение проводили в течение периода от первого дня до 11-ого дня. В каждом измерении рассчитывали объем опухоли (относительный объем опухоли: RTV) и вес тела (относительный вес тела: RBW) относительно значений для первого дня, при этом графики, определенные для периода с первого дня введения до 28-ого дня, показаны на фигурах 2 и 3. Дополнительный статистический анализ (критерий Даннета) проводили в группе, в которой вводили как соединение из примера, так и дазатиниб, по сравнению с группой, в которой вводили только дазатиниб с применением значения RTV на день 28, и группу, в которой значение P составляло 0,05 или меньше, обозначали звездочкой (*). Кроме того, число особей, у которых опухоль не наблюдалась с помощью визуальной оценки и была неосязаемой (т.е. с непальпируемой опухолью) на день 28, также показано в таблице 6. В это же время проводили статистический анализ (критерий Даннета) в группе, в которой вводили как соединение из примера, так и дазатиниб, по сравнению с группой, в которой вводили только дазатиниб, и группу, в которой значение P составляло 0,05 или меньше, обозначали звездочкой (*), а группу, в которой значение P составляло 0,01 или меньше, обозначали звездочками (***).
[Таблица 6] | |
Вводимое соединение | Число особей, у которых опухоль не наблюдалась посредством визуальной оценки /общее число мышей |
Контроль | 0/10 |
Дазатиниб 5 мг/кг | 0/9 |
Дазатиниб 5 мг/кг + соединение из примера 1 75 мг/кг |
10/10*** |
Дазатиниб 5 мг/кг + соединение из примера 1 50 мг/кг |
9/10*** |
Дазатиниб 5 мг/кг + соединение из примера 1 35 мг/кг |
6/10* |
Claims (70)
1. Соединение, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль:
где R1 представляет собой C1-6алкильную группу; R2 и R3 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или C1-6алкильную группу; X2, X3 и X4 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или атом галогена; и X5 представляет собой атом водорода или -P(=O)(OH)2.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R1 представляет собой метильную группу, этильную группу или изопропильную группу.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R2 и R3 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или метильную группу.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где X2 представляет собой атом водорода или атом фтора.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где X3 представляет собой атом водорода или атом фтора.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где X4 представляет собой атом водорода или атом фтора.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из:
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((2S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((5-фтор-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-8-((6-(3-(4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((5-фтор-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-8-((6-(3-(4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-8-((6-(3-(4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((2S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-((3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-((2S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3S)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-3-((3R)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3S)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3R)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-((3S)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-((3R)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)-5-фторпиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
4-(((6S,9aS)-1-(бензилкарбамоил)-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)-3-фторфенила дигидрофосфата и
4-(((6S,9aS)-1-(бензилкарбамоил)-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенила дигидрофосфата.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из:
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((2S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((5-фтор-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-8-((6-(3-(4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((2S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-((3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-((2S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3S)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-8-((6-3-((3R)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9aS)-N-бензил-6-((2,6-дифтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-((3S)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
4-(((6S,9aS)-1-(бензилкарбамоил)-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)-3-фторфенила дигидрофосфата и
4-(((6S,9aS)-1-(бензилкарбамоил)-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенила дигидрофосфата.
9. (6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль:
10. (6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль:
11. (6S,9aS)-N-бензил-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-8-((6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль:
12. (6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль:
13. (6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((2-фтор-4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль:
14. (6S,9aS)-N-бензил-8-((6-(3-((2S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-6-((4-гидроксифенил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль:
15. 4-(((6S,9aS)-1-(бензилкарбамоил)-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)-3-фторфенила дигидрофосфат или его фармацевтически приемлемая соль:
16. 4-(((6S,9aS)-1-(бензилкарбамоил)-8-((6-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенила дигидрофосфат или его фармацевтически приемлемая соль:
17. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора сигнального пути Wnt, содержащая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-16 и фармацевтически приемлемую добавку.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013267687 | 2013-12-25 | ||
JP2013-267687 | 2013-12-25 | ||
PCT/JP2014/083932 WO2015098853A1 (ja) | 2013-12-25 | 2014-12-22 | (6S,9aS)-N-ベンジル-6-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-4,7-ジオキソ-8-({6-[3-(ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピリジン-2-イル}メチル)-2-(プロプ-2-エン-1-イル)-オクタヒドロ-1H-ピラジノ[2,1-c][1,2,4]トリアジン-1-カルボキサミド化合物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016122867A RU2016122867A (ru) | 2018-02-01 |
RU2016122867A3 RU2016122867A3 (ru) | 2018-06-18 |
RU2669805C2 true RU2669805C2 (ru) | 2018-10-16 |
Family
ID=53399298
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016122867A RU2669805C2 (ru) | 2013-12-25 | 2014-12-22 | (6s,9as)-n-бензил-6-[(4-гидроксифенил)метил]-4,7-диоксо-8-({ 6-[3-(пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]пиридин-2-ил} метил)-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1h-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамидное соединение |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9174998B2 (ru) |
EP (1) | EP3088401B1 (ru) |
JP (1) | JP6085040B2 (ru) |
KR (1) | KR102307053B1 (ru) |
CN (1) | CN105873932B (ru) |
AR (1) | AR098908A1 (ru) |
AU (1) | AU2014371148B2 (ru) |
BR (1) | BR112016013572B1 (ru) |
CA (1) | CA2932435C (ru) |
CL (1) | CL2016001419A1 (ru) |
CY (1) | CY1122521T1 (ru) |
DK (1) | DK3088401T3 (ru) |
ES (1) | ES2728353T3 (ru) |
HK (1) | HK1222656A1 (ru) |
HR (1) | HRP20190908T1 (ru) |
HU (1) | HUE044541T2 (ru) |
IL (1) | IL245961A0 (ru) |
JO (1) | JO3809B1 (ru) |
LT (1) | LT3088401T (ru) |
ME (1) | ME03391B (ru) |
MX (1) | MX365376B (ru) |
MY (1) | MY173946A (ru) |
PE (1) | PE20160932A1 (ru) |
PH (1) | PH12016501079A1 (ru) |
PL (1) | PL3088401T3 (ru) |
PT (1) | PT3088401T (ru) |
RS (1) | RS58955B1 (ru) |
RU (1) | RU2669805C2 (ru) |
SG (1) | SG11201604496YA (ru) |
SI (1) | SI3088401T1 (ru) |
TR (1) | TR201908392T4 (ru) |
TW (1) | TWI681961B (ru) |
UA (1) | UA116923C2 (ru) |
WO (1) | WO2015098853A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2723551C2 (ru) * | 2015-06-23 | 2020-06-16 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Кристалл (6S,9aS)-N-бензил-8-({ 6-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]пиридин-2-ил} метил)-6-(2-фтор-4-гидроксибензил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамида |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9945862B2 (en) | 2011-06-03 | 2018-04-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
PL3524595T3 (pl) | 2014-08-28 | 2022-10-31 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pochodna chinoliny o wysokiej czystości i sposób jej wytwarzania |
HUE064614T2 (hu) | 2015-02-25 | 2024-04-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására |
KR20240064733A (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-13 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
BR112017027227B1 (pt) * | 2015-06-16 | 2023-12-12 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Agente anti-câncer |
CN108084067B (zh) * | 2016-11-22 | 2019-08-30 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种立他司特中间体的制备方法 |
CN110072528B (zh) | 2017-02-08 | 2022-04-26 | 卫材R&D管理有限公司 | 治疗肿瘤的药物组合物 |
US20220409724A1 (en) | 2019-10-29 | 2022-12-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of a pd-1 antagonist, a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor and a cbp/beta-catenin inhibitor for treating cancer |
US11655253B2 (en) | 2020-03-12 | 2023-05-23 | 3+2 Pharma, Llc | CBP/catenin signaling pathway inhibitors and uses thereof |
WO2022092294A1 (ja) | 2020-10-30 | 2022-05-05 | 学校法人慶應義塾 | サルコペニア関連疾患等の新規治療および予防 |
WO2023027888A1 (en) * | 2021-08-26 | 2023-03-02 | 3+2 Pharma, Llc | Pyrazole-containing cbp/catenin antagonists and uses thereof |
CA3227813A1 (en) | 2021-09-08 | 2023-03-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating solid tumors |
WO2023140369A1 (en) * | 2022-01-18 | 2023-07-27 | Prism BioLab Co., Ltd. | Phosphoric acid derivatives |
WO2023190748A1 (ja) * | 2022-03-31 | 2023-10-05 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 腫瘍治療用医薬組成物 |
CN115784934A (zh) * | 2022-11-22 | 2023-03-14 | 上海吉奉生物科技有限公司 | 一种酪氨酸衍生物的合成方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009148192A1 (en) * | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Prism Biolab Corporation | Alpha helix mimetics and methods relating thereto |
WO2010120112A2 (en) * | 2009-04-15 | 2010-10-21 | Choongwae Pharma Corporation | Novel compounds of reverse-turn mimetics, method for manufacturing the same and use thereof |
US20100286094A1 (en) * | 2001-10-12 | 2010-11-11 | Choongwae Pharma Corporation | Novel compounds of reverse turn mimetics and the use thereof |
RU2457210C2 (ru) * | 2007-10-15 | 2012-07-27 | Чоонгвае Фарма Корпорейшн | Новые соединения миметики обратного поворота и их применение |
US20130196972A1 (en) * | 2010-10-14 | 2013-08-01 | Jw Pharmaceutical Corporation | Novel compound of a reverse-turn mimetic and a production method and use therefor |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE398129T1 (de) * | 2001-10-12 | 2008-07-15 | Choongwae Pharma Corp | Reverse-turn-mimetika und diese betreffendes verfahren |
JP2009184924A (ja) | 2006-05-31 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co Ltd | 生物学的試薬用化合物 |
CN103517904A (zh) * | 2011-02-25 | 2014-01-15 | 株式会社棱镜制药 | α-螺旋模拟物和与其相关的方法 |
-
2014
- 2014-12-19 US US14/577,660 patent/US9174998B2/en active Active
- 2014-12-21 JO JOP/2014/0373A patent/JO3809B1/ar active
- 2014-12-22 WO PCT/JP2014/083932 patent/WO2015098853A1/ja active Application Filing
- 2014-12-22 AU AU2014371148A patent/AU2014371148B2/en active Active
- 2014-12-22 PL PL14873998T patent/PL3088401T3/pl unknown
- 2014-12-22 BR BR112016013572-5A patent/BR112016013572B1/pt active IP Right Grant
- 2014-12-22 PT PT14873998T patent/PT3088401T/pt unknown
- 2014-12-22 SI SI201431226T patent/SI3088401T1/sl unknown
- 2014-12-22 UA UAA201606261A patent/UA116923C2/uk unknown
- 2014-12-22 ME MEP-2019-158A patent/ME03391B/me unknown
- 2014-12-22 MY MYPI2016702025A patent/MY173946A/en unknown
- 2014-12-22 SG SG11201604496YA patent/SG11201604496YA/en unknown
- 2014-12-22 HU HUE14873998 patent/HUE044541T2/hu unknown
- 2014-12-22 RU RU2016122867A patent/RU2669805C2/ru active
- 2014-12-22 MX MX2016007705A patent/MX365376B/es active IP Right Grant
- 2014-12-22 CN CN201480067017.7A patent/CN105873932B/zh active Active
- 2014-12-22 AR ARP140104850A patent/AR098908A1/es active IP Right Grant
- 2014-12-22 KR KR1020167015608A patent/KR102307053B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-22 RS RS20190665A patent/RS58955B1/sr unknown
- 2014-12-22 JP JP2015554886A patent/JP6085040B2/ja active Active
- 2014-12-22 TR TR2019/08392T patent/TR201908392T4/tr unknown
- 2014-12-22 ES ES14873998T patent/ES2728353T3/es active Active
- 2014-12-22 EP EP14873998.0A patent/EP3088401B1/en active Active
- 2014-12-22 DK DK14873998.0T patent/DK3088401T3/da active
- 2014-12-22 PE PE2016000711A patent/PE20160932A1/es unknown
- 2014-12-22 LT LTEP14873998.0T patent/LT3088401T/lt unknown
- 2014-12-22 CA CA2932435A patent/CA2932435C/en active Active
- 2014-12-22 TW TW103144928A patent/TWI681961B/zh active
-
2016
- 2016-06-01 IL IL245961A patent/IL245961A0/en active IP Right Grant
- 2016-06-07 PH PH12016501079A patent/PH12016501079A1/en unknown
- 2016-06-09 CL CL2016001419A patent/CL2016001419A1/es unknown
- 2016-09-13 HK HK16110848.5A patent/HK1222656A1/zh unknown
-
2019
- 2019-05-16 HR HRP20190908TT patent/HRP20190908T1/hr unknown
- 2019-05-31 CY CY20191100578T patent/CY1122521T1/el unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100286094A1 (en) * | 2001-10-12 | 2010-11-11 | Choongwae Pharma Corporation | Novel compounds of reverse turn mimetics and the use thereof |
RU2457210C2 (ru) * | 2007-10-15 | 2012-07-27 | Чоонгвае Фарма Корпорейшн | Новые соединения миметики обратного поворота и их применение |
RU2470024C2 (ru) * | 2007-10-15 | 2012-12-20 | Чоонгвае Фарма Корпорейшн | Новые соединения, представляющие собой миметики обратного поворота, и их применение (3) |
WO2009148192A1 (en) * | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Prism Biolab Corporation | Alpha helix mimetics and methods relating thereto |
WO2010120112A2 (en) * | 2009-04-15 | 2010-10-21 | Choongwae Pharma Corporation | Novel compounds of reverse-turn mimetics, method for manufacturing the same and use thereof |
US20130196972A1 (en) * | 2010-10-14 | 2013-08-01 | Jw Pharmaceutical Corporation | Novel compound of a reverse-turn mimetic and a production method and use therefor |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2723551C2 (ru) * | 2015-06-23 | 2020-06-16 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Кристалл (6S,9aS)-N-бензил-8-({ 6-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]пиридин-2-ил} метил)-6-(2-фтор-4-гидроксибензил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамида |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2669805C2 (ru) | (6s,9as)-n-бензил-6-[(4-гидроксифенил)метил]-4,7-диоксо-8-({ 6-[3-(пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]пиридин-2-ил} метил)-2-(проп-2-ен-1-ил)-октагидро-1h-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамидное соединение | |
RU2769327C2 (ru) | Модуляторы интегрированного сигнального пути стресса | |
CA2986999C (en) | Crystal of (6s,9as)-n-benzyl-8-({6-[3-(4-ethylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl}methyl)-6-(2-fluoro-4-hydroxybenzyl)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-yl)hexahydro-2h-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1(6h)-carboxamide | |
NZ713233A (en) | Methods and compositions for the treatment and/or prophylaxis of clostridium difficile associated disease | |
KR20220086573A (ko) | 융합된 피리돈 화합물, 및 이의 제조 방법 및 이의 용도 | |
JP2022502385A (ja) | Shp2の活性を阻害するための化合物の製造方法 | |
EP3210973B1 (en) | Heteroaryl compounds for the treatment of ophthalmic diseases | |
CN112243437A (zh) | 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途 | |
KR20180053357A (ko) | 2,3,4,5-테트라히드로피리딘-6-아민 유도체 | |
JP2022532416A (ja) | Parr阻害剤としてのキナゾリン―2.4―ジオン誘導体 | |
NZ720718B2 (en) | (6S,9aS)-N-BENZYL-6-[(4-HYDROXYPHENYL)METHYL]-4,7-DIOXO-8-({6-[3-(PIPERAZINE-1-YL)AZETIDINE-1-YL]PYRIDINE-2-YL}METHYL)-2-(PROP-2-EN-1-YL)-OCTAHYDRO-1H-PYRAZINO[2,1-c][1,2,4]TRIAZINE-1-CARBOXAMIDE COMPOUND | |
NZ713233B2 (en) | (6S,9aS)-N-BENZYL-6-[(4-HYDROXYPHENYL)METHYL]-4,7-DIOXO-8-({6-[3-(PIPERAZINE-1-YL)AZETIDINE-1-YL]PYRIDINE-2-YL}METHYL)-2-(PROP-2-EN-1-YL)-OCTAHYDRO-1H-PYRAZINO[2,1-c][1,2,4]TRIAZINE-1-CARBOXAMIDE COMPOUND |