KR20180053357A - 2,3,4,5-테트라히드로피리딘-6-아민 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
본 발명은 하기 화학식 I로 나타낸 구조를 갖는 베타-세크레타제의 2,3,4,5-테트라히드로피리딘-6-아민 화합물 억제제에 관한 것이다:
[화학식 I]
여기서, 라디칼은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 그러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 그러한 화합물 및 조성물을 제조하는 방법, 및 베타-세크레타제가 관여하는 장애, 예컨대 알츠하이머병(Alzheimer's disease; AD), 경도 인지 장애, 노쇠(senility), 치매, 루이 소체 치매(dementia with Lewy bodies), 다운 증후군(Down's syndrome), 뇌졸중 관련 치매, 파킨슨병(Parkinson's disease) 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매의 예방 및 치료에 있어서의 그러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
알츠하이머병(AD)은 노화와 연관된 신경변성 질환이다. AD 환자는 인지 결핍 및 기억 상실뿐만 아니라 불안과 같은 행동상의 문제를 겪는다. AD에 걸린 이들 중 90% 초과는 이 장애의 산발성 형태를 갖는 반면, 이러한 사례 중 10% 미만은 가족성 또는 유전성이다. 미국에서 65세의 사람 10명 중 약 1명이 AD를 갖는 반면, 85세에서는 2명 중 1명이 AD에 걸린다. 초기 진단으로부터의 평균 기대 수명은 7년 내지 10년이며, AD 환자는 노인 원호 생활 시설(assisted living facility)에서의 또는 가족 구성원에 의한 광범위한 관리를 필요로 한다. 고령 인구수가 증가함에 따라, AD에 대한 의학적 관심이 증가하고 있다. AD에 현재 이용가능한 치료법은 단지 질환의 증상을 치료하는 것이며, 이 병과 연관된 행동상의 문제를 제어하기 위한 항불안제 및 항정신병제뿐만 아니라 인지 특성을 개선하기 위한 아세틸콜린에스테라제 억제제도 포함한다.
AD 환자의 뇌에서의 특징적인 병리학적 특성은 타우(tau) 단백질의 과인산화에 의해 생성되는 신경원섬유 농축체(neurofibrillary tangle) 및 베타-아밀로이드 1-42(Abeta 1-42) 펩티드의 응집에 의해 형성되는 아밀로이드 플라크이다. Abeta 1-42는 올리고머를 형성한 다음, 원섬유를 형성하고, 궁극적으로는 아밀로이드 플라크를 형성한다. 올리고머 및 원섬유는 특히 신경독성인 것으로 여겨지며, AD와 연관된 대부분의 신경학적 손상을 야기할 수 있다. Abeta 1-42의 형성을 방지하는 약제(agent)는 AD 치료용 질환 조절제(disease-modifying agent)가 될 잠재성을 갖는다. Abeta 1-42는 770개의 아미노산으로 구성된 아밀로이드 전구체 단백질(amyloid precursor protein; APP)로부터 생성된다. Abeta 1-42의 N-말단이 베타-세크레타제(BACE1)에 의해 절단된 다음, 감마-세크레타제가 C-종결 말단을 절단한다. 감마-세크레타제는 Abeta 1-42 외에도 또한 주된 절단 생성물인 Abeta 1-40뿐만 아니라 Abeta 1-38 및 Abeta 1-43도 유리시킨다. 이러한 Abeta 형태들 또한 응집하여 올리고머 및 원섬유를 형성할 수 있다. 따라서, BACE1의 억제제는 Abeta 1-42뿐만 아니라 Abeta 1-40, Abeta 1-38 및 Abeta 1-43의 형성도 방지할 것으로 예상되며, AD 치료에서 잠재적인 치료제가 될 것이다.
국제 공개 제2015/124576호 (룬드벡 앤드 컴퍼니 에이에스 에이치(Lundbeck & Co AS H))에는 2-아미노-3,5,5-트리플루오로-3,4,5,6-테트라히드로피리딘 유도체 및 신경변성 장애의 치료를 위한 BACE 억제제로서의 그의 용도가 개시되어 있다. 국제 공개 제2011/009943호 (노바티스 아게(Novartis AG))에는 BACE 억제 특성을 갖는 디히드로옥사진 유도체가 개시되어 있다. 국제 공개 제2014/059185호 (암젠 인크(Amgen Inc))에는 BACE 억제제로서의 디히드로티아진 유도체가 개시되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태와, 이들의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
여기서,
R1은 -C1- 3알킬, -C1- 3알킬-F 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 -SO2C1 - 3알킬, -SO2시클로프로필, -CN, -OC1- 3알킬, CF3, 및 -SO(NCH3)CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ar은 호모아릴 또는 헤테로아릴
[여기서, 호모아릴은 페닐, 또는 할로, 시아노, C1- 3알킬, 시클로프로필, C1- 3알킬옥시, 시클로프로필옥시, (시클로프로필)C1- 3알킬옥시, 모노할로-C1- 3알킬, 폴리할로-C1-3알킬, 모노할로-시클로프로필, 폴리할로-시클로프로필, 모노할로-C1- 3알킬옥시, 폴리할로-C1- 3알킬옥시, 모노할로-시클로프로필옥시, 폴리할로-시클로프로필옥시, (C1- 3알킬옥시)C1- 3알킬옥시, (시클로프로필옥시)C1- 3알킬옥시, 및 HC≡CCH2O로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;
헤테로아릴은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 및 옥사디아졸릴 (각각은 할로, 시아노, C1- 3알킬, 시클로프로필, C2- 3알키닐, C1- 3알킬옥시, 시클로프로필옥시, (시클로프로필)C1-3알킬옥시, 모노할로-C1- 3알킬, 폴리할로-C1- 3알킬, 모노할로-시클로프로필, 폴리할로-시클로프로필, 모노할로-C1- 3알킬옥시, 폴리할로-C1- 3알킬옥시, 모노할로-시클로프로필옥시, 폴리할로-시클로프로필옥시, (C1- 3알킬옥시)C1- 3알킬옥시, (시클로프로필옥시)C1-3알킬옥시, 및 HC≡CCH2O로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨]이며;
R3, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 H, 플루오로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7은 수소 또는 플루오로이다.
본 발명의 실례로는 제약상 허용가능한 담체 및 상기 기술한 화합물 중 임의의 것을 포함하는 제약 조성물이 있다. 본 발명의 실례로는 상기 기술한 화합물 중 임의의 것과 제약상 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조되는 제약 조성물이 있다. 본 발명의 실례로는 상기 기술한 화합물 중 임의의 것과 제약상 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법이 있다.
본 발명의 예시에는 베타-세크레타제 효소에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법이 있으며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 임의의 상기 기술한 화합물 또는 제약 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가의 예시에는 베타-세크레타제 효소의 억제를 필요로 하는 대상체에게 임의의 상기 기술한 화합물 또는 제약 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 베타-세크레타제 효소를 억제하는 방법이 있다.
본 발명의 일례로는 알츠하이머병(AD), 경도 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 다운 증후군, 뇌졸중 관련 치매, 파킨슨병 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애, 바람직하게는 알츠하이머병을 치료하는 방법이 있으며, 본 방법은 이를 필요로 하는 개체에게 임의의 상기 기술한 화합물 또는 제약 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 예로는 치료를 필요로 하는 대상체에서 (a) 알츠하이머병, (b) 경도 인지 장애, (c) 노쇠, (d) 치매, (e) 루이 소체 치매, (f) 다운 증후군, (g) 뇌졸중 관련 치매, (h) 파킨슨병 관련 치매, 또는 (i) 베타-아밀로이드 관련 치매를 치료하는 데 사용하기 위한 상기 기술한 화합물 중 임의의 것이 있다.
본 발명은 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 베타-세크레타제 효소(베타-부위 절단 효소, BACE, BACE1, Asp2 또는 메맙신(memapsin) 2, 또는 BACE2로도 공지됨)의 억제제이며, 알츠하이머병(AD), 경도 인지 장애, 노쇠, 치매, 뇌졸중 관련 치매, 루이 소체 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매, 바람직하게는 알츠하이머병, 경도 인지 장애 또는 치매, 더 바람직하게는 알츠하이머병의 치료에 유용할 수 있다.
특정 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 -C1- 3알킬, -C1- 3알킬-F 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2가 -SO2C1 - 3알킬, -SO2시클로프로필, -CN, -OC1- 3알킬, CF3, 및 -SO(NCH3)CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ar이 호모아릴 또는 헤테로아릴
[여기서, 호모아릴은 페닐, 또는 할로, 시아노, C1- 3알킬, 시클로프로필, C1- 3알킬옥시, 시클로프로필옥시, (시클로프로필)C1- 3알킬옥시, 모노할로-C1- 3알킬, 폴리할로-C1-3알킬, 모노할로-시클로프로필, 폴리할로-시클로프로필, 모노할로-C1- 3알킬옥시, 폴리할로-C1- 3알킬옥시, 모노할로-시클로프로필옥시, 폴리할로-시클로프로필옥시, (C1- 3알킬옥시)C1- 3알킬옥시, (시클로프로필옥시)C1- 3알킬옥시, 및 HC≡CCH2O로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;
헤테로아릴은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 및 옥사디아졸릴 (각각은 할로, 시아노, C1- 3알킬, 시클로프로필, C2- 3알키닐, C1- 3알킬옥시, 시클로프로필옥시, (시클로프로필)C1-3알킬옥시, 모노할로-C1- 3알킬, 폴리할로-C1- 3알킬, 모노할로-시클로프로필, 폴리할로-시클로프로필, 모노할로-C1- 3알킬옥시, 폴리할로-C1- 3알킬옥시, 모노할로-시클로프로필옥시, 폴리할로-시클로프로필옥시, (C1- 3알킬옥시)C1- 3알킬옥시, (시클로프로필옥시)C1-3알킬옥시, 및 HC≡CCH2O로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨]이며;
R3, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 H, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7은 수소 또는 플루오로인 화학식 I의 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
추가의 실시 양태에서, 본 발명은 R1이 C1- 3알킬 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되며, R7이 수소 또는 플루오로인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가의 특정 실시 양태에서, 본 발명은 R1이 C1- 3알킬 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되며, R7이 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 실시 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-a를 갖는 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I-a]
여기서,
R1은 C1- 2알킬 또는 플루오로이며;
R2는 -SO2C1 - 3알킬, -SO2시클로프로필, -CN, -OC1- 3알킬, CF3, 또는 -SO(NCH3)CH3이며;
Ar은 호모아릴 또는 헤테로아릴
[여기서, 호모아릴은 페닐, 또는 할로, 시아노, C1- 3알킬, 시클로프로필, C1- 3알킬옥시, 시클로프로필옥시, (시클로프로필)C1- 3알킬옥시, 모노할로-C1- 3알킬, 폴리할로-C1-3알킬, 모노할로-시클로프로필, 폴리할로-시클로프로필, 모노할로-C1- 3알킬옥시-, 폴리할로-C1- 3알킬옥시, 모노할로-시클로프로필옥시, 폴리할로-시클로프로필옥시, (C1- 3알킬옥시)C1- 3알킬옥시, (시클로프로필옥시)C1- 3알킬옥시, 및 HC≡CCH2O-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;
헤테로아릴은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 및 옥사디아졸릴 (각각은 할로, 시아노, C1- 3알킬, 시클로프로필, C2- 3알키닐, C1- 3알킬옥시, 시클로프로필옥시, (시클로프로필)C1-3알킬옥시, 모노할로-C1- 3알킬, 폴리할로-C1- 3알킬, 모노할로-시클로프로필, 폴리할로-시클로프로필, 모노할로-C1- 3알킬옥시, 폴리할로-C1- 3알킬옥시, 모노할로-시클로프로필옥시, 폴리할로-시클로프로필옥시, (C1- 3알킬옥시)C1- 3알킬옥시, (시클로프로필옥시)C1-3알킬옥시, 및 HC≡CCH2O-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨]이며;
R3, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 H, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 양태에서, R1 은 C1- 2알킬이며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, R1은 CH3이며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, R2는 -SO2C1 - 3알킬, -SO2시클로프로필, 또는 -CN이며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, R2는 -SO2C1 - 3알킬 또는 -CN이며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, R2는 -SO2C1 - 3알킬, 특히 -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2이며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, R2는 -SO2C1 - 3알킬, 특히 -SO2CH3이며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, R2는 -CN이며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, 헤테로아릴은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐 (각각은 할로, 시아노, C1- 3알킬, 시클로프로필, C2- 3알키닐, C1- 3알킬옥시, 시클로프로필옥시, (시클로프로필)C1- 3알킬옥시, 모노할로-C1- 3알킬, 폴리할로-C1- 3알킬, 모노할로-시클로프로필, 폴리할로-시클로프로필, 모노할로-C1- 3알킬옥시, 폴리할로-C1-3알킬옥시, 모노할로-시클로프로필옥시, 폴리할로-시클로프로필옥시, (C1- 3알킬옥시)C1-3알킬옥시, (시클로프로필옥시)C1- 3알킬옥시, 및 HC≡CCH2O-으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, 헤테로아릴은 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 및 옥사디아졸릴 (각각은 할로, 시아노, C1- 3알킬, 시클로프로필, C2- 3알키닐, C1- 3알킬옥시, 시클로프로필옥시, (시클로프로필)C1- 3알킬옥시, 모노할로-C1- 3알킬, 폴리할로-C1- 3알킬, 모노할로-시클로프로필, 폴리할로-시클로프로필, 모노할로-C1-3알킬옥시, 폴리할로-C1- 3알킬옥시, 모노할로-시클로프로필옥시, 폴리할로-시클로프로필옥시, (C1- 3알킬옥시)C1- 3알킬옥시, (시클로프로필옥시)C1- 3알킬옥시, 및 HC≡CCH2O-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, 헤테로아릴은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 옥사졸릴 (각각은 할로, 시아노, C1- 3알킬, 시클로프로필, 모노할로-C1- 3알킬, 폴리할로-C1-3알킬, 모노할로-C1- 3알킬옥시, 폴리할로-C1- 3알킬옥시, 및 C1- 3알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, 헤테로아릴은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐 (각각은 할로, 시아노, C1- 3알킬, 시클로프로필, 모노할로-C1- 3알킬, 폴리할로-C1-3알킬, 모노할로-C1- 3알킬옥시, 폴리할로-C1- 3알킬옥시, 및 C1- 3알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, 헤테로아릴은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐 (각각은 할로, 시아노, C1- 3알킬, 시클로프로필, 및 C1- 3알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, Ar은 할로, 시아노, C1- 3알킬 및 C1- 3알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜이며; 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, Ar은 할로, 시아노 및 C1- 3알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜이며; 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, Ar은 할로, C1- 3알킬 및 C1- 3알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜이며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, Ar은 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로 치환체로 치환된 피리딜이며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, Ar은 할로, C1- 3알킬, C1- 3알킬옥시, 모노할로-C1- 3알킬, 폴리할로-C1-3알킬, 모노할로-C1- 3알킬옥시, 및 폴리할로-C1- 3알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 피라지닐이며; 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, Ar은 할로, C1- 3알킬 및 C1- 3알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 피라지닐이며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, Ar은 할로 또는 C1- 3알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 피라지닐이며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, Ar은 모노할로-C1- 3알킬, 폴리할로-C1- 3알킬, 모노할로-C1- 3알킬옥시, 및 폴리할로-C1- 3알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 피라지닐이며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, >CR3R4는 >CH2, >CHF, >CF2, >C(CH3)F, 및 >C(CH3)(OCH3)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, >CR3R4는 >CH2, >CHF, >C(CH3)F, 및 >C(CH3)(OCH3)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, >CR3R4는 >CH2, >CHF, >CF2, 및 >C(CH3)F로 이루어진 군으로부터 선택되며, -CHR5R6은 -CH3, -CH2F 또는 -CHF2이며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, >CR3R4는 >CH2, >CHF, 및 >C(CH3)F로 이루어진 군으로부터 선택되며, -CHR5R6은 -CH3, -CH2F 또는 -CHF2이며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, >CR3R4는 >CH2 또는 >CHF이며, -CHR5R6은 -CH3, -CH2F 또는 -CHF2이며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, >CR3R4는 >CH2이며, -CHR5R6은 -CH2F이며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, R7은 수소 또는 플루오로이며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, R7은 플루오로이며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, R1은 CH3이며, R2는 -SO2C1 - 3알킬, 특히 -SO2CH3, -SO2CH2CH3, 또는 -SO2CH(CH3)2이며, Ar은 피리딜 또는 피라지닐 (각각은 할로, 시아노, C1- 3알킬, 시클로프로필, 모노할로-C1- 3알킬, 폴리할로-C1- 3알킬, 모노할로-C1- 3알킬옥시, 폴리할로-C1- 3알킬옥시, 및 C1- 3알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이며; 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, R1은 CH3이며, R2는 -SO2C1 - 3알킬, 특히 -SO2CH3이며, Ar은 할로 또는 C1- 3알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 피라지닐이며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, R1은 CH3이며, R2는 -SO2C1 - 3알킬, 특히 -SO2CH3이며, Ar은 할로 또는 C1- 3알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜이며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, R1은 CH3이며, R2는 -SO2C1 - 3알킬, 특히 -SO2CH3, -SO2CH2CH3, 또는 -SO2CH(CH3)2이며, Ar은 할로, 시아노 및 C1- 3알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜이며; 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, R1은 CH3이며, R2는 -SO2C1 - 3알킬, 특히 -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2이며, Ar은 모노할로-C1- 3알킬, 폴리할로-C1- 3알킬, 모노할로-C1-3알킬옥시, 및 폴리할로-C1- 3알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되는 피라지닐이며; 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, R1은 CH3이며, R2는 -CN이며, Ar은 할로 또는 C1- 3알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 피라지닐이며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, R1은 CH3이며, R2는 -SO2CH3 또는 -CN이며, Ar은 5-메톡시피라진-2-일이며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, R1은 CH3이며, R2는 -SO2CH3이며, Ar은 5-메톡시피라진-2-일이며, >CR3R4는 >CH2이며, -CHR5R6은 -CH3 또는 -CH2F이며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
일 실시 양태에서, R1은 CH3이며, R2는 -CN이며, Ar은 5-메톡시피라진-2-일이며, >CR3R4는 >CH2 또는 >CHF이며, -CHR5R6은 -CH3 또는 -CHF2이며, 모든 다른 변수는 본원에서 화학식 I 또는 I-a에서 설명된 바와 같다.
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 I-a의 화합물에서, -CHR5R6 및 
모이어티로 치환된 4차 탄소 원자 (본원에서 C-2로 칭해짐)는 본원에서 구조식 I 또는 구조식 I-a에 도시된 바와 같은 배열을 가지며, 여기서, 2,3,4,5-테트라히드로피리딘-6-아민 코어(core)는 이 그림의 평면 내에 있고, -CHR5R6은 이 그림의 평면 아래로 돌출되고 (이때 결합은 평행하는 선들의 쐐기(wedge) 
로 나타냄), 
모이어티는 이 그림의 평면 위로 돌출된다 (이때 결합은 굵은 쐐기 
로 나타냄).
추가 실시 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 I-a의 화합물에서, R1 및 R2로 치환된 4차 탄소 원자 (즉, CR1R2, 본원에서 C-5로 칭해짐)는 하기 구조식 II 및 구조식 III에 도시된 배열을 가지며, 여기서, 예를 들어,
-SO2C1-3알킬 및 -CN은 각각 그 그림의 평면 아래로 돌출된다. 화학식 II 및 화학식 III에서, 모든 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
[화학식 II]
[화학식 III]
특히, 화학식 II 및 화학식 III의 상기 화합물은 각각 화학식 I’ 및 화학식 Ia’와, 화학식 I” 및 화학식 Ia”를 갖는다. 화학식 I’, 화학식 I”, 화학식 Ia’ 및 화학식 Ia”에서, 모든 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
[화학식 I’]
[화학식 I”]
[화학식 Ia’]
[화학식 Ia”]
정의
“할로”는 플루오로, 클로로 및 브로모를 나타내며; “C1- 2알킬” 및“C1-3알킬”은 각각 1개 또는 2개, 또는 1개, 2개 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 1-프로필 및 2-프로필을 나타내며; “C1-3알킬옥시”는 C1- 3알킬이 이전에 정의된 바와 같은 에테르 라디칼을 나타내며; “C2-3알키닐”은 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 2개 또는 3개의 탄소 원자의 비환식 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 나타내며; “모노- 및 폴리할로C1 - 3알킬” 및 “모노- 및 폴리할로-시클로프로필”은 이전에 정의된 바와 같은, 각각 1개, 2개, 3개의, 또는 가능할 경우 이보다 더 많은 할로 원자로 치환된, 이전에 정의된 바와 같은 C1- 3알킬 또는 시클로프로필을 나타내며; “모노- 및 폴리할로C1 - 3알킬옥시” 및 “모노- 및 폴리할로-시클로프로필옥시”는 모노- 및 폴리할로C1 - 3알킬 및 모노- 및 폴리할로-시클로프로필이 이전에 정의된 바와 같은 에테르 라디칼을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “대상체”라는 용어는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 또는 이들의 대상이 되어 왔던 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 말한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료적 유효량"이라는 용어는 치료 중인 질환 또는 장애의 증상의 완화를 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 조직계, 동물 또는 인간에게서 생물학적 또는 의약적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 의약품(pharmaceutical agent)의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “조성물”이라는 용어는 명시된 양의 명시된 성분들을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물도 포함하는 것으로 의도된다.
이상 및 이하에서, “화학식 I 또는 화학식 I-a의 화합물”이라는 용어는 이의 부가염, 용매화물 및 입체이성질체를 포함함을 의미한다.
이상 또는 이하에서, “입체이성질체” 또는 “입체화학적으로 이성질체인 형태”라는 용어는 상호교환가능하게 사용된다.
본 발명은 순수한 입체이성질체로서의 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물로서의 화학식 I 또는 화학식 I-a의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다.
거울상 이성질체는 서로의 겹쳐지지 않는(non-superimposable) 거울상인 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다. 부분입체 이성질체 (또는 부분입체 이성체)는 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체이며, 즉, 그들은 거울상으로서 관련되어 있지 않다. 만일 화합물이 이중 결합을 포함하면, 치환체들은 E 또는 Z 배열일 수 있다. 만일 화합물이 2치환된 시클로알킬 기를 포함하면, 치환체들은 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
절대적인 배열 형태는 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 명시된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S로 명시된다. 절대 배열이 알려지지 않은 분할 화합물은 이 화합물이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라서 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다.
특정 입체이성질체가 확인될 때, 이는 상기 입체이성질체에 다른 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며, 즉, 상기 입체이성질체가 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 이성질체와 결부됨을 의미한다. 따라서, 화학식 I 또는 화학식 I-a의 화합물이 예를 들어 (R)로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 (S) 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I 또는 화학식 I-a의 화합물이 예를 들어 E로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 Z 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I 또는 화학식 I-a의 화합물이 예를 들어 시스로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 트랜스 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다.
의약에서 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물의 부가염은 비독성의 “제약상 허용가능한 부가염”을 말한다. 그러나, 다른 염이 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 부가염의 제조에 유용할 수 있다. 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 부가염은, 예를 들어 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 제약상 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 가질 경우, 이의 적합한 제약상 허용가능한 부가염은 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드에 의해 형성된 염, 예컨대 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다.
제약상 허용가능한 부가염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산은 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르술폰산, 카프르산, 카프로익산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, 베타-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모익산, 인산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메틸술폰산 및 운데실렌산을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 제약상 허용가능한 부가염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 염기는 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 디메틸에탄올-아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌-디아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 수산화마그네슘, 4-(2-히드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
화합물의 명칭은 CAS(Chemical Abstracts Service)에 의해 공인된 명명 규정(nomenclature rule)에 따라, 또는 국제 순수 응용 화학 연맹(International Union of Pure and Applied Chemistry; IUPAC)에 의해 공인된 명명 규정에 따라 생성되었다.
화학식 I, 특히 화학식 I-a에 따른 화합물은 그의 호변이성질체 형태(I*)와 동적 평형 상태로 있을 수 있으며, 분리불가능한 혼합물을 형성할 수 있다. 그러한 호변이성질체 형태는 명시적으로 상기 화학식에 나타내지는 않았지만, 본 발명의 범주 내에 포함시키고자 한다.
화합물의 제조
실험 절차 1
반응식 1에 따라 화학식 II-a의 중간체 화합물을 화학식 XXIV의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 I에 따른 최종 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응은 적합한 반응물-불활성 용매, 예를 들어 디옥산에서, 적합한 염기, 예를 들어, 인산칼륨 (K3PO4), 구리 촉매, 예를 들어, 요오드화구리(I) (CuI) 및 디아민, 예를 들어, (1R,2R)-(-)-1,2-디아미노시클로헥산 또는 N,N’-디메틸에틸렌디아민의 존재 하에, 예를 들어, 반응 혼합물을 100℃에서, 예를 들어 16시간 동안 가열하는 것과 같은 열적 조건 하에서 수행된다. 반응식 1에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의되며, Z는 할로이다.
[반응식 1]
실험 절차 2
부가적으로, 반응식 2에 따라 화학식 II-b의 중간체 화합물을 화학식 XXV의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 I에 따른 최종 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응은 적합한 반응물-불활성 용매, 예를 들어, 메탄올 (MeOH)에서, 산, 예를 들어, 염산 (HCl), 및 카르복실 활성화제, 예를 들어, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 [EDCI, CAS 1892-57-5]의 존재 하에, 예를 들어 반응 혼합물을 25℃에서 예를 들어 10분 동안 교반시키는 것과 같은 적합한 조건 하에서 수행된다. 반응식 2에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.
[반응식 2]
실험 절차 3
반응식 3에 따라 화학식 III의 중간체 화합물에 환원 조건을 가함으로써 화학식 II-b에 따른 중간체 화합물을 제조할 수 있다. 전형적인 예로는 수소 분위기 하에서의 적합한 촉매, 예를 들어 탄소 상의 팔라듐에 의한 환원, 또는 예를 들어 염화주석(II)과 같은 환원제의 사용이 있다. 전형적으로 반응은 적합한 용매, 예를 들어, MeOH에서, 또는 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란(THF)/에탄올(EtOH)에서 수행된다. 예를 들어 혼합물의 가열과 같은 열적 조건은 반응 결과를 개선시킬 수 있다. 반응식 3에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.
[반응식 3]
실험 절차 4
대안적으로, 화학식 II-b의 중간체 화합물은 반응식 4에 따라 화학식 II-a의 중간체로부터 제조될 수 있다. 전형적인 절차에서, Z가 할로, 예를 들어 브로모인 화학식 II-a의 화합물을 소듐 아지드 (NaN3)와 반응시켜 화학식 II-b의 중간체 화합물이 되게 할 수 있다. 이 반응은 적합한 반응물-불활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서, 적합한 염기, 예를 들어, 탄산나트륨 (Na2CO3), 구리 촉매, 예를 들어, 요오드화구리(I) (CuI) 및 디아민, 예를 들어, N,N’-디메틸에틸렌디아민의 존재 하에, 예를 들어 반응 혼합물을 100℃에서, 예를 들어 16시간 동안 가열하는 것과 같은 열적 조건 하에서 수행된다. 반응식 4에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.
[반응식 4]
실험 절차 5
반응식 5에 따라 화학식 II의 중간체 화합물의 질화에 의해 화학식 III에 따른 중간체 화합물을 제조할 수 있다. 전형적인 절차는 황산에 용해시킨 중간체 (II)를 저온, 예를 들어 0℃에서 니트로늄 이온 공급원, 예를 들어, 질산칼륨으로 처리하는 것을 포함한다. 반응식 5에서, R7은 수소이며, 모든 다른 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.
[반응식 5]
실험 절차 6
화학식 II 및 화학식 II-a에 따른 중간체 화합물은 반응식 6에 따라, 화학식 IV의 적합한 화합물로부터 출발하여, 1-단계 또는 2-단계 절차에 의해 제조될 수 있으며, 여기서, PG는 적합한 보호기, 예를 들어, tert-부톡시카르보닐 (BOC), 트리플루오로아세틸 또는 tert-부틸술피닐이다. 2-단계 절차에서, 먼저 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 중간체 (IV)를 예를 들어 포름산과 같은 산으로 처리함으로써 중간체 (IV)에서의 아미노 기를 탈보호하여 중간체 (V)를 제공한다. 반응 혼합물을 예를 들어 80℃에서 약 4시간 동안 가열하면 반응 결과가 개선될 수 있다. 그 후, 단리된 중간체 (V)를 적합한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 (DCM)에 용해시키고, 루이스산(Lewis acid), 예를 들어 트리메틸 알루미늄의 존재 하에 상응하는 중간체 (II) 또는 중간체 (II-a)로 환화시킬 수 있다. 대안적으로, 중간체 (IV)는 메탄올성(methanolic) 용액 또는 순수 포름산에서 원위치에서(in-situ) 생성된 HCl과 같은 산의 존재 하에 예를 들어 반응 혼합물을 반응이 완료되게 하기에 충분한 시간 기간 동안 약 120℃에서 가열하는 것과 같은 열적 조건 하에 교반시켜 상응하는 중간체 (II) 또는 (II-a)를 수득할 수 있다 (하나의 포트(pot)에서). 반응식 6에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의되며, Z는 수소 또는 할로이며, PG는 보호기이다.
[반응식 6]
실험 절차 7
화학식 IV에 따른 중간체 화합물은 반응식 7에 따라 중간체 (VII)로부터 출발하여 2-단계 절차에 의해 수득될 수 있다. 중간체 (VII)은 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매에서 예를 들어 수소화붕소나트륨과 같은 환원제로 처리함으로써 중간체 (VI)으로 전환될 수 있다. 저온, 예를 들어, 0℃는 반응 결과를 개선시킬 수 있다. 그 후, 중간체 (VI)은 표준 메틸화 반응에 의해, 예를 들어 적합한 용매, 예를 들어 THF에 용해시킨 화합물을 염기, 예를 들어 수소화나트륨으로 처리하고, 생성된 음이온을 메틸화제, 예를 들어 메틸 요오다이드로 켄칭함으로서 (저온, 예를 들어 0℃에서) 중간체 (IV)로 전환될 수 있다. 반응식 7에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의되며, Z는 수소 또는 할로이며, PG는 보호기, 예를 들어, tert-부톡시카르보닐 (BOC), 트리플루오로아세틸 또는 tert-부틸술피닐이다.
[반응식 7]
실험 절차 8
화학식 VII에 따른 중간체 화합물은 반응식 8에 따라 중간체 (XIII)로부터 출발하여 6개의 단계로 제조될 수 있다. 중간체 (XIII)은 적절한 음이온의 친핵 부가에 의해 중간체 (XII)로 전환될 수 있다. 음이온은 당업자에게 공지된 방법에 의해 생성될 수 있다: 전형적인 예로는 요망되는 아세테이트, 예를 들어, tert-부틸 아세테이트를 불활성 용매, 예를 들어, THF에서, 저온, 예를 들어, -78℃에서 적절한 염기, 예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드로 처리하는 것, 또는 상응하는 -브로모아세테이트를 불활성 용매, 예를 들어 THF에서 Cu(I)의 존재 하에, 아연의 탄소-브롬 결합 내로의 삽입을 촉진하기에 충분히 높은 온도에서, 예를 들어 40℃에서 아연으로 처리하는 것이 있다. 그 후, 상기 음이온의 용액을 순조로운 반응을 허용하는 온도, 예를 들어 -78℃ 또는 0℃에서 적절한 용매, 예컨대 THF에서 중간체 (XIII)의 용액과 반응시켜 중간체 (XII)를 수득할 수 있다. 
모이어티가 그림의 평면 위로 돌출된 키랄성 (이때 결합은 굵은 쐐기 
로 나타냄)은 tert-부틸술피닐 기가 R-배열을 갖는 중간체 (XIII)을 이용하여 높여질 수 있다. 그 후, 적합한 산, 예를 들어, 염산을 선택함으로써, 중간체 (XII)는 하나의 포트에서 에스테르의 가수분해 및 질소 보호기의 제거를 겪게 되어서 중간체 (XI)가 수득될 수 있다. 상기 반응물을 열적 조건, 예를 들어 80℃에서 5시간 동안 교반시키면 반응 결과가 개선될 수 있다. 후속적으로, 중간체 (XI)은 THF에서 예를 들어 보란과 같은 표준 환원제로 처리함으로써 상응하는 알코올로 환원시켜 중간체 (X)을 수득할 수 있다. 중간체 (X)의 아미노 기는 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 적합한 용매, 예를 들어 DCM 또는 THF에 용해시킨 중간체 (X)을 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 탄산수소나트륨의 존재 하에 적절한 무수물, 예를 들어 트리플루오로아세트산 무수물 또는 tert-부톡시카르보닐 무수물 (BOC-무수물)로 처리함으로써 보호될 수 있다. 후속적으로, 보호된 중간체 (IX)는 예를 들어 DCM과 같은 불활성 용매에서 예를 들어 데스-마틴 (Dess-Martin) 퍼요오디난과 같은 표준 산화제에 의해 알데히드 (VIII)로 산화될 수 있다. 최종적으로 중간체 (VIII)은 불활성 용매, 예를 들어 MeOH에서 촉매, 예를 들어 산화마그네슘의 존재 하에, 적합한 활성 수소 성분, 예를 들어 말로노니트릴 또는 2-(메틸술포닐)아세토니트릴과의 크뇌베나겔 축합(Knoevenagel condensation)에 의해 중간체 (VII)로 전환될 수 있다. 반응식 8에서, 모든 변수는 화학식 I에 정의된 바와 같으며, Z는 수소 또는 할로이며, PG는 보호기이며, Alk는 적합한 알킬 사슬, 예를 들어 에틸이다.
[반응식 8]
실험 절차 8-A
대안적으로, 화학식 X에 따른 중간체 화합물은 반응식 8-a에 따라 중간체 (XII-a)로부터 출발하여 두 단계로 수득될 수 있으며, 여기서, Alk1은 적합한 알킬 사슬, 예를 들어, 에틸이다. 순조로운 반응을 허용하는 온도에서, 예를 들어 0℃에서, 불활성 용매, 예를 들어 THF에서, 중간체 (XII-a)를 에스테르 환원제, 예를 들어 수소화붕소리튬으로 처리하여 중간체 (XXII)를 생성하며, 이는 불활성 용매, 예를 들어 MeOH에서 적절한 산, 예를 들어 HCl로 처리함으로써 중간체 (X)이 되도록 추가로 탈보호될 수 있다. 반응식 8-a에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의되며, Z는 수소 또는 할로이며, Alk1은 적합한 알킬 사슬, 예컨대 에틸이다.
[반응식 8-a]
실험 절차 9
화학식 VII-a에 따른 중간체 화합물은 반응식 9에 따라 중간체 (XIII)으로부터 출발하여 세 단계로 제조될 수 있다. 적합한 용매, 예를 들어 DCM에 용해시킨 중간체 (XIII)을 저온, 예를 들어 -50℃에서 적합한 친핵체, 예를 들어 알릴마그네슘 브로마이드와 반응시켜 중간체 (XXI)를 제공할 수 있다. 
모이어티가 그림의 평면 위로 돌출된 키랄성 (이때 결합은 굵은 쐐기 
로 나타냄)은 tert-부틸술피닐 기가 R-배열을 갖는 중간체 (XIII)을 이용하여 높여질 수 있다. 표준 방법, 예를 들어 저온, 예를 들어 0℃에서의 오존 분해애 의한 새롭게 설치된 이중 결합의 산화적 절단은 중간체 (XX)를 생성하며, 이는 최종적으로, 불활성 용매, 예를 들어 MeOH에서 촉매, 예를 들어 산화마그네슘의 존재 하에 적합한 활성 수소 성분, 예를 들어 말로노니트릴 또는 2-(메틸술포닐)아세토니트릴과의 크뇌베나겔 축합에 의해 중간체 (VII-a)로 전환될 수 있다. 반응식 9에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의되고, Z는 수소 또는 할로이다.
[반응식 9]
실험 절차 10
화학식 VII-b에 따른 중간체 화합물은 반응식 10에 따라 중간체 (XII-a)로부터 출발하여 네 단계로 제조될 수 있다. 표준 탈보호 기술에 의해, 예컨대 적합한 용매, 예컨대 MeOH에 용해시킨 중간체 (XII-a)를 산, 예를 들어 HCl로 처리함으로써 중간체 (XII-a)를 탈보호하여 유리-아미노 중간체 (XVIII)을 제공할 수 있다. 모노-BOC 유도체 중간체 (XVII)로의 전환은, 중간체 (XVIII)을 당업자에게 공지된 조건에 처하게 함으로써, 예를 들어 적절한 용매, 예를 들어 MeOH에 용해시킨 중간체 (XVIII)을 BOC 공급원, 예를 들어 BOC-무수물로 처리함으로써 달성될 수 있다. 온도를 예를 들어 60℃까지, 예를 들어 7시간 동안 상승시키면 반응 결과가 개선될 수 있다. 적합한 용매, 예를 들어 DCM 또는 THF에 용해시킨 중간체 (XVII)은 저온, 예를 들어 -78℃에서 선택적 환원제, 예를 들어 디이소부틸알루미늄 히드라이드에 의해, 또는 저온, 예를 들어 0℃에서 수소화붕소리튬에 의해 상응하는 알데히드 (XVI)로 환원될 수 있다. 가능한 과다환원 알코올 부산물은 예를 들어 DCM 중 데스-마틴 퍼요오디난의 사용에 의한 것과 같은 표준 산화 시약에 의해 중간체 (XVI)로 다시 전환될 수 있다. 최종적으로 중간체 (XVI)은 적합한 용매, 예를 들어 MeOH에서, 촉매, 예를 들어 산화마그네슘의 존재 하에, 적합한 활성 수소 성분, 예를 들어 말로노니트릴 또는 2-(메틸술포닐)아세토니트릴과의 크뇌베나겔 축합에 의해 중간체 (VII-b)로 전환될 수 있다. 반응식 10에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의되며, Z는 수소 또는 할로이며, Alk1은 적합한 알킬 사슬이다.
[반응식 10]
약리학적 특성
본 발명의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 조성물은 BACE를 억제하며, 따라서 알츠하이머병(AD), 경도 인지 장애(MCI), 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발 경색 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 관련 치매, 알츠하이머형 치매, 혈관성 치매, HIV 질환으로 인한 치매, 두부 외상으로 인한 치매, 헌팅톤병(Huntington’s disease)으로 인한 치매, 피크병(Pick’s disease)으로 인한 치매, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease)으로 인한 치매, 전측두엽 치매, 권투선수 치매, 및 베타-아밀로이드 관련 치매의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “치료”라는 용어는 질환의 진행을 늦추거나, 중단시키거나, 저지 또는 중지시킬 수 있거나, 또는 증상을 완화할 수 있는 모든 과정을 말하는 것으로 의도되지만, 반드시 모든 증상을 완전히 없애는 것을 나타내는 것은 아니다.
본 발명은 또한 AD, MCI, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다발성 경색 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 관련 치매, 알츠하이머형 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태(condition)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 일반 화학식 I에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 형태 또는 이들의 제약상 허용가능한 산 또는 염기 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 AD, MCI, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다발성 경색 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 관련 치매, 알츠하이머형 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료, 예방, 개선, 제어, 또는 그 위험의 감소에 사용하기 위한 일반 화학식 I에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 형태 또는 이들의 제약상 허용가능한 산 또는 염기 부가염에 관한 것이다.
이상에서 이미 언급된 바와 같이, "치료"라는 용어는 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니지만, 또한 상기에 언급된 임의의 장애에서의 증상의 치료를 말할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 유용성을 고려하여, 이상에서 언급된 질환 중 어느 하나를 앓고 있는 대상체, 예컨대 인간을 포함하는 온혈 동물의 치료 방법, 또는 이를 앓고 있는 대상체, 예컨대 인간을 포함하는 온혈 동물의 예방 방법이 제공된다.
상기 방법은 대상체, 예컨대 인간을 포함하는 온혈 동물에게의 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 형태, 이들의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물의 투여, 즉 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여를 포함한다.
따라서 본 발명은 또한 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 이상에서 언급된 질환 중 임의의 것의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 베타-부위 아밀로이드 절단 효소 활성의 조절 방법에 관한 것이며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른, 그리고 청구범위에 정의된 바와 같은 화합물 또는 본 발명에 따른, 그리고 청구범위에 정의된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
치료 방법은 또한 일일 1회 내지 4회 섭취의 섭생으로 활성 성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제형화된다. 이하에 기술된 바와 같이, 적합한 제약 제형은 잘 알려지고 쉽게 입수할 수 있는 성분들을 사용하여 공지된 절차에 의해 제조된다.
알츠하이머병 또는 이의 증상을 치료 또는 예방하는 데 적합할 수 있는 본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 1가지 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 병용 요법은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제를 함유하는 단일한 약학적 투여 제형을 투여하는 것뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물 및 각각의 추가의 치료제를 그 자체의 별개의 약학적 투여 제형으로 투여하는 것도 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물과 치료제는 단일 경구 투여 조성물, 예를 들어 정제 또는 캡슐로 함께 환자에게 투여될 수 있거나, 또는 각각의 약제는 별개의 경구 투여 제형으로 투여될 수 있다.
당업자는 본원에서 언급된 질환 또는 병태에 대한 대안적인 명명, 질병 분류, 및 분류 시스템에 친숙할 것이다. 예를 들어, 문헌[Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5TM) of the American Psychiatric Association(제5판)]은, 신경 인지 장애(neurocognitive disorder; NCD)(주요 및 경도 신경 인지 장애 둘 다), 특히, 알츠하이머병, 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury; TBI), 루이 소체병, 파킨슨병 또는 혈관성 NCD(예를 들어, 다경색을 동반하는 혈관성 NCD)로 인한 신경 인지 장애와 같은 용어를 이용한다. 그러한 용어는 당업자에 의해 본원에 언급된 질환 또는 병태 중 일부에 대한 대안적 명명법으로 사용될 수 있다.
제약 조성물
본 발명은 또한 베타-세크레타제의 억제가 유익한 질환, 예를 들어 알츠하이머병(AD), 경도 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 다운 증후군, 뇌졸중 관련 치매, 파킨슨병 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매를 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 화학식 I에 따른 화합물의 치료적 유효량 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
활성 성분은 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 그것을 제약 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 기타 성분과 상용성이고 이의 수용자에 대해 유해하지 않다는 의미에서 “허용가능”해야 한다.
본 발명의 제약 조성물은 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 활성 성분으로서의 염기 형태 또는 부가염 형태의 특정 화합물의 치료적 유효량을 제약상 허용가능한 담체와 친밀한 혼합물 형태로 배합하며, 이는 투여에 요망되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는, 이들 제약 조성물은 바람직하게는 경구, 경피 또는 비경구 투여와 같은 전신 투여에 적합하거나, 또는 흡입, 코 스프레이, 점안액을 통하거나 크림, 겔, 샴푸 등을 통한 것과 같은 국소 투여에 적합한 일원화(unitary) 투여 형태이다. 예를 들어, 조성물을 경구 투여 형태로 제조함에 있어서, 통상의 약학적 매질 중 임의의 것, 예를 들어 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 이용될 수 있다. 투여 용이성으로 인하여, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 단위 투여 형태를 나타내며, 이 경우에는 고체 약학 담체가 명백히 이용된다. 비경구 조성물의 경우, 다른 성분이 예컨대 용해를 돕기 위하여 포함될 수 있긴 하지만, 담체는 대개 살균수를 적어도 아주 많이 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는, 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 작은 비율의 임의의 성질의 적합한 첨가제와 선택적으로 배합된, 침투 향상제 및/또는 적합한 습윤제를 선택적으로 포함하는데, 상기 첨가제는 피부에 대해 어떠한 상당한 해로운 효과도 야기하지 않는다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 요망되는 조성물을 제조하는데 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경피 패치로, 스팟-온(spot-on)으로 또는 연고로 투여될 수 있다.
전술한 제약 조성물을 투여 용이성 및 투여량의 균일성을 위하여 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원의 명세서 및 청구범위에서 사용되는 단위 투여 형태는 일원화 투여형으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 말하며, 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 회합하여 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 단위 투여 형태의 예로는 정제(분할선이 있는 (scored) 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사가능한 용액 또는 현탁액, 티스푼풀(teaspoonful), 테이블스푼풀(tablespoonful) 등, 및 이들의 분리형 멀티플 (segregated multiple)이 있다.
투여의 정확한 투여량 및 빈도는 사용되는 화학식 I의 특정 화합물, 치료될 특정 병태, 치료될 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 장애의 범위 및 전신 상태(general physical condition)뿐만 아니라 개인이 복약 중일 수 있는 기타 약에 좌우되며, 이는 당업자에게 잘 알려진 바와 같다. 더욱이, 상기 일일 유효량은 치료되는 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있음이 명백하다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 0.05 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 70 중량%, 더 바람직하게는 0.1 중량% 내지 50 중량%의 활성 성분, 및 1 중량% 내지 99.95 중량%, 바람직하게는 30 중량% 내지 99.9 중량%, 더 바람직하게는 50 중량% 내지 99.9 중량%의 제약상 허용가능한 담체를 포함할 것이며, 모든 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 발명의 화합물은 경구, 경피 또는 비경구 투여와 같은 전신 투여; 또는 흡입, 코 스프레이, 점안액을 통하거나 크림, 겔, 샴푸 등을 통한 것과 같은 국소 투여에 사용될 수 있다. 본 화합물은 바람직하게는 경구로 투여된다. 투여의 정확한 투여량 및 빈도는 사용되는 화학식 I의 특정 화합물, 치료될 특정 병태, 치료될 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 장애의 범위 및 전신 상태뿐만 아니라 개인이 복약 중일 수 있는 기타 약에 좌우되며, 이는 당업자에게 잘 알려진 바와 같다. 더욱이, 상기 일일 유효량은 치료되는 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있음이 명백하다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합할 수 있는 화학식 I의 화합물의 양은 치료되는 질환, 포유류 종, 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적인 가이드로서, 본 발명의 화합물의 적합한 단위 용량은, 예를 들어 바람직하게는 활성 화합물 0.1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎을 포함할 수 있다. 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 500 mg이다. 더 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 300 mg이다. 훨씬 더 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 100 mg이다. 그러한 단위 용량은 일일 1회 초과로, 예를 들어, 일일 2, 3, 4, 5 또는 6회 투여될 수 있지만, 바람직하게는 일일 1 또는 2회 투여되어, 70 kg 성인에 대한 총 투여량이 투여당 대상체의 체중 1 kg당 0.001 내지 약 15 mg의 범위가 되도록 한다. 바람직한 투여량은 투여당 대상체의 체중 1 ㎏당 0.01 내지 약 1.5 ㎎이고, 이러한 요법은 수 주일 또는 수 개월 동안, 그리고 일부의 경우에는 수 년 동안 확장될 수 있다. 그러나, 본 분야의 숙련자에 의해 잘 이해되듯이, 임의의 특정 환자를 위한 특정 용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성; 치료되는 개인의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간 및 경로; 배설 속도; 앞서 투여된 다른 약물; 그리고 치료 중인 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것임이 이해될 것이다.
전형적인 투여량은 일일 1회, 또는 일일 다회로 복약되는 1 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 정제 또는 1 ㎎ 내지 약 300 ㎎ 정제 1개이거나, 또는 일일 1회 복약되고 비례적으로 더 높은 함량의 활성 성분을 포함하는 지속 방출(time-release) 캡슐 또는 정제 1개일 수 있다. 상기 지속 방출 효과는 상이한 pH 값에서 용해되는 캡슐 재료, 삼투압에 의해서 서서히 방출하는 캡슐, 또는 임의의 다른 공지된 제어 방출 수단에 의해 얻어질 수 있다.
당업자에게 명백한 바와 같이 일부 경우에는 이들 범위 밖의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 또한, 임상의 또는 치료 의사는 개별 환자 반응과 함께, 치료법을 시작, 중단, 조정 또는 종료하는 방법 및 시기를 알 것임이 주지된다.
상기 제공된 조성물, 방법 및 키트에 있어서, 당업자는, 각각에서 사용하기에 바람직한 화합물들이 상기 바람직한 것으로 언급된 화합물이라는 것을 이해할 것이다. 조성물, 방법 및 키트에 훨씬 더 바람직한 화합물로는 하기 비제한적인 실시예들에 제공된 화합물들이 있다.
실험 파트
이하에서, 용어 “m.p.”는 융점을 의미하며, “min”은 분을 의미하며, “aq.”는 수성을 의미하며, “r.m.” 또는 “RM”은 반응 혼합물을 의미하며, “r.t.” 또는 “RT”는 실온을 의미하며, “rac” 또는 “RS”는 라세미를 의미하며, “sat.”는 포화된 것을 의미하며, “SFC”는 초임계 유체 크로마토그래피(supercritical fluid chromatography)를 의미하며, “SFC-MS”는 초임계 유체 크로마토그래피/질량 분광법(mass spectrometry)을 의미하며, “LC-MS”는 액체 크로마토그래피/질량 분광법을 의미하며, “HPLC”는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하며, “RP”는 역상을 의미하며, “UPLC”는 초고성능 액체 크로마토그래피(ultra-performance liquid chromatography)를 의미하며, “DAD”는 다이오드 어레이 검출기(Diode Array Detector)를 의미하며, “DSC”는 시차 주사 열량 측정법(differential scanning calorimetry)을 의미하며, “SQD”는 단일 사중극자 검출기(Single Quadrupole Detector)를 의미하며, “QTOF”는 사중극자 비행 시간(Quadrupole-Time of Flight)을 의미하며, “BEH”는 가교 에틸실록산/실리카 하이브리드(hybrid)를 의미하며, “CSH”는 하전 표면 하이브리드(charged surface hybrid)를 의미하며, “Rt”는 체류 시간 (분 단위)을 의미하며, “[M+H]+”는 화합물의 유리 염기의 양성자화된 질량을 의미하며, “wt”는 중량을 의미하며, “LiHMDS”는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 의미하며, “M”은 몰을 의미하며, “THF”는 테트라히드로푸란을 의미하며, “TMSCl”은 트리메틸실릴 클로라이드를 의미하며, “EtOAc”는 에틸 아세테이트를 의미하며, “MeCN”은 아세토니트릴을 의미하며, “BuLi”는 부틸 리튬을 의미하며, “h”는 시간을 의미하며, “Et2O”는 디에틸 에테르를 의미하며, “DCM”은 디클로로메탄을 의미하며, “KF”는 플루오르화칼륨을 의미하며, “MTBE”는 메티 tert-부틸 에테르를 의미하며, “BH3·THF”는 보란-테트라히드로푸란 복합체를 의미하며, “MeOH”는 메탄올을 의미하며, “Et3N”은 트리에틸아민을 의미하며, “org.”는 유기를 의미하며, “OL”은 유기 층(organic layer)을 의미하며, “N”은 노르말을 의미하며, “MeI”는 요오도메탄을 의미하며, “AcCl”은 아세틸 클로라이드를 의미하며, “O3/O2”는 오존/산소 혼합물을 의미하며, “sol.”은 용액을 의미하며, “BOC”는 tert-부톡시카르보닐을 의미하며, “TLC”는 박층 크로마토그래피를 의미하며, “Pd/C”는 탄소 상의 팔라듐을 의미하며, “AlMe3”은 트리메틸 알루미늄을 의미하며, “EtOH”는 에탄올을 의미하며, “iPrNH2”는 이소프로필아민을 의미하며, “DIPE”는 디이소프로필 에테르를 의미하며, “NH4Ac”는 아세트산암모늄을 의미하며, “iPrOH”는 이소프로판올을 의미하며, “EDCI”은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드를 의미하며, “수단(Sudan) III”은 1-(4-(페닐디아제닐)페닐) 아조나프탈렌-2-올을 의미하며, “DIBAL”은 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 의미하며, “TFA”는 트리플루오로아세트산을 의미하며, “ACN”은 아세토니트릴을 의미하며, “NP”는 순상(normal phase)을 의미한다.
본원에서 "RS"라는 표기를 나타낼 때에는 언제나, 이것은 달리 나타내지 않으면 그 화합물이 표시된 중심에서 라세미 혼합물임을 나타낸다. 일부 화합물에서의 중심의 입체화학적 배열은 그 혼합물(들)이 분리되었을 때 "R" 또는 "S"로 표기되었으며; 일부 화합물의 경우, 화합물 그 자신이 단일 입체이성질체로서 단리되었고 거울상 이성질체로서/부분입체 이성질체로서 순수하지만 절대적인 입체 화학이 결정되어 있지 않을 때 표시된 중심에서의 입체화학적 배열을 "*R" 또는 "*S"로 표기하였다. 본원에 보고된 화합물의 거울상 이성질체 과잉률을 초임계 유체 크로마토그래피(SFC), 이어서 분리된 거울상 이성질체(들)의 SFC 비교에 의한 라세미 혼합물의 분석에 의해 결정하였다.
키랄 중심의 절대 배열 (R 및/또는 S로 표시됨)은 합리화될 수 있다. 모든 최종 화합물의 합성은 적절한 합성 절차로부터 수득되거나 (예를 들어 중간체 3에서의 엘만 술폰아미드(Ellman’s sulfonamide)의 형성) 이전의 문헌에 따라 공지된 절대 배열의 중간체 (예를 들어 중간체 20)로부터 출발하였다. 그 후 추가의 입체중심의 절대 배열의 지정은 표준 NMR법에 의해 지정될 수 있었다.
A. 중간체의 제조
실시예 A1
중간체 1의 제조
THF (2 L) 중 LiHMDS (THF 중 1 M, 719 mL, 719 mmol)를 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 5'-브로모-2'-플루오로아세토페논 (120 g, 553 mmol)을 -78℃에서 40분에 걸쳐 적가하고, 그 후 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반시켰다. TMSCl (78 g, 719 mmol)을 -78℃에서 40분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 얼음/물 중 NH4Cl 및 EtOAc를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물 (155 g, 90%의 순도, 87%)을 생성하였다.
중간체 66의 제조
1- (5-브로모-2, 3-디플루오로페닐) -에타논 [1600511-63-4]으로부터 출발하여, I-1의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 I-66을 합성하였다.
실시예 A2
중간체 2의 제조
MeCN (1.5 L) 중 중간체 1 (310 g, 1.071 mol)을 5℃까지 냉각시켰다. 셀렉트플루오르(Selectfluor)™ (417.4 g, 1.178 mol)를 일부씩 첨가하고, 반응 혼합물을 5℃에서 5분 동안, 그 후 25℃에서 80분 동안 교반시켰다. 휘발물을 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 100/0에서 20/1까지의 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 요망되는 생성물 (242 g, 90%의 순도, 85%)을 생성하였다.
중간체 2의 대안적인 제조 방법 (1)
BuLi (헥산 중 2.5 M, 20 mL, 50 mmol)를 질소 하에 - 70℃에서 THF (125 mL) 중 디이소프로필아민 (7 mL, 50 mmol)의 용액에 적가하였다. 30분 후 4-브로모플루오로벤젠 (5 mL, 45.5 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 에틸 플루오로아세테이트 (5.3 mL, 54.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 NH4Cl 포화 용액에 부음으로써 켄칭하였다. 생성물을 Et2O로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 100/0에서 0/100까지의 헵탄/DCM)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 생성물을 담황색 고형물로서 생성하였다 (5.1 g, 48%).
중간체 2의 대안적인 제조 방법 (2)
18-크라운(crown)-6 (185 mg, 0.7 mmol)을 실온에서 MeCN (4 mL) 중 KF (1.182 g, 20 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 5-브로모-2-플루오로펜아실 브로마이드 (2.959 g, 10 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반시키고, 그 후 실온에 도달되게 하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 100/0에서 60/40까지의 헵탄/DCM)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 요망되는 생성물 (1.1 g, 47%)을 제공하였다.
중간체 67의 제조
I-66 (13.2 g, 42.94 mmol)으로부터 출발하여, 중간체 2의 제조 (첫 번째 방법)에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 I-67을 43% 수율로 합성하였다.
실시예 A3
중간체 3의 제조
중간체 2로부터 출발하여 국제 공개 제2014/134341 A1호에 설명된 것과 유사한 절차에 따라 중간체 3을 제조하였다. 이 단계에서는 이중 결합의 입체화학을 결정하지 않았다.
중간체 68 내지 70의 제조
표시된 출발 재료로부터 I-3과 유사한 방식으로 중간체 68 내지 70을 제조하였다:
실시예 A4
중간체 6의 제조
하기에 보고한 3-단계 절차들 중 어느 하나에 따라 중간체 6을 제조할 수 있다.
절차 1:
1) 중간체 4의 제조
THF (50 mL) 중 디이소프로필아민 (2.69 g, 26.6 mmol)의 혼합물을 질소 하에 -78℃에서 교반시켰다. BuLi (헥산 중 2.5 M, 10.6 mL, 26.6 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시켰다. Tert-부틸 아세테이트 (3.09 g, 26.6 mmol)를 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. THF (50 mL) 중 중간체 3 (5 g, 13.3 mmol)의 용액을 적가하고, TLC가 반응의 완료를 나타낼 때까지 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 포화 NH4Cl 포화 용액을 이용한 켄칭에 이어서 EtOAc를 이용한 추출을 하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 조 물질을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 50/1에서 10/1까지의 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 오일로서 제공하였다 (4 g, 90%의 순도, 60%).
2) 중간체 5의 제조
중간체 4 (200 g, 396.15 mmol)를 디옥산 중 HCl (4 M, 1.5 L)에 용해시켰다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반시키고, 그 후 이것을 실온까지 냉각시켰다. 고형물을 수집하고, MTBE (2x1 L)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 중간체 5를 HCl 염으로서 제공하였다 (130 g, 93%의 순도, 92%).
3) 중간체 6의 제조
THF (120 mL) 중 중간체 5 (70 g, 211.8 mmol)의 혼합물을 질소 하에 0℃에서 교반시켰다. BH3.THF (1 M, 800 mL, 800 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 그 후 NaHCO3 (200 g) 및 얼음 (2 kg)에 부었다. EtOAc (1 L)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반시키고, 그 후 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시켰다 (Na2SO4). 휘발물을 진공에서 제거하여 요망되는 화합물 (55 g)을 생성하였다. 이 배치를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 염산을 이용하여 결정화한 후 사용하였다 (예를 들어, 본원에서 하기 참조).
절차 2:
1) 중간체 7의 제조
환류 응축기 및 첨가 깔때기를 갖춘 3구 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 철저히 건조시키고, 그 후 Zn 분말(Zn dust) (11.6 g, 177.4 mmol) 및 CuCl (1.756 g, 17.74 mmol)로 충전시켰다. 상기 두 고형물을 느린 질소 스트림 하에 혼합하였다. 건조 THF (40 mL)를 첨가하여 짙은 슬러리를 생성하였다. 생성된 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고, 격렬하게 교반시켰다 (30분 동안). 그 후, 격렬한 교반을 유지하면서 가열조를 제거하고, 첨가 깔때기를 건조 THF (20 mL) 중 에틸 브로모아세테이트 (4.92 mL, 44.35 mmol)로 충전시켰다. 상기 용액을 용매의 환류가 시작될 때까지 서서히 그리고 조심스럽게 적가하였다. 그 후, 제어가능한 환류를 유지하는 속도로 상기 첨가를 계속하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 추가 30분 동안 실온에서, 그리고 그 후 50℃에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, 첨가 깔때기를 중간체 3 (6 g, 17.74 mmol) 및 건조 THF (20 mL)로 충전시켰다. 그 후, 이 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 이를 0℃에서 추가 4시간 동안 교반시켰다. 후속적인 셀라이트(Celite)® 패드를 통한 여과 및 Zn의 그리고 상기 필터 패드의 세척 (Et2O (x2)를 이용함)에 의해 혼합물을 제공하고, 이를 0.25 M 수성 HCl, 그 후 NaHCO3 포화 용액 (x2) 및 최종적으로 염수로 세척하였다. 건조 (Na2SO4), 및 진공에서의 농축 후, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; DCM)에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 황색 오일로서 생성하였다 (7.19 g, 95%).
2) 중간체 8의 제조
LiBH4 (THF 중 2 M, 1.81 mL, 3.626 mmol)를 질소 하에 0℃에서 THF (8 mL) 중 중간체 7 (773 mg, 1.813 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 물 (10 mL) 중 아세트산 (0.4 mL)으로 조심스럽게 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 물질을 제공하고, 이를 후속 반응 단계에서 그대로 사용하였다 (696 mg, 정량적).
3) 중간체 6의 제조
MeOH (5.8 mL) 중 중간체 8 (696 mg, 1.81 mmol)의 용액에 HCl
(디옥산 중 4 M, 5.8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 진공에서 농축시키고, 톨루엔과 함께 공동증발시켜 조 물질이 되게 하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다 (507 mg, 정량적).
15 g의 중간체 6의 배치를 구배 (DCM/7 N NH3 (MeOH 중), 1:0에서 9:1까지)를 이용하여 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 증발시켜 투명 유리를 제공하고, 이를 6 N HCl/2-프로판올에 녹이고, 건조상태까지 증발시키고, 2-프로판올에 재용해시켰다. 생성된 결정을 여과하고 건조시켜 중간체 6 (13.5 g, HCl 염으로서)을 생성하였다.
4) 중간체 71의 제조
N2 하에 -78℃에서 THF (1 L) 중 디이소프로필아민 (156.1 g, 1.54 mol)의 교반 용액에 n-BuLi (617.0 mL, 1.54 mol)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 tert-부틸 아세테이트 (179.2 g, 1.54 mol)를 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 그 후 클로로티타늄 트리이소프로폭시드 (1.54 L, 1.54 mol)를 적가하고, 혼합물을 50분 동안 추가로 교반시켰다.
THF 중 I-69 (160 g, 0.62 mol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (2 L)으로 켄칭하고, EtOAc (3x 3 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 증발시켜 조 물질을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 석유 에테르/EtOAc (5/1))에 의해 정제하여 I-71 (135 g, 53%)을 백색 고형물로서 생성하였다.
5) 중간체 72의 제조
I-71로부터 출발하여, I-5의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 I-72를 합성하였다.
6) 중간체 73의 제조
I-72로부터 출발하여, I-6 (절차 1)의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 I-73을 합성하였다.
중간체 74 및 75의 제조
표시된 출발 재료로부터, I-7과 유사한 방식으로 중간체 74 및 75를 제조하였다:
대안적으로, I-75를 다음과 같이 합성하였다:
-78℃에서 THF (450 mL) 중 LDA (THF/헵탄/에틸벤젠 중 2 M, 100 mL, 200 mmol)의 용액에 에틸 메톡시아세테이트 (25 mL, 208.9 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 30분 동안 교반시키고, 이어서 클로로트리이소프로폭시티타늄(IV) 200 mL, 200 mmol)을 적가하였다. 상기 용액을 추가 30분 동안 교반시키고, 이어서 THF (450 mL) 중 I-69 (24.5 g, 79.5 mmol)의 용액을 첨가하였다 (-78℃에서). 상기 용액을 그 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. NH4Cl을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 10분 동안 교반시키고, 그 후 디칼라이트(dicalite)®를 첨가하고, 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크(filter cake)를 EtOAc로 헹구었다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카로 충전된 필터; 8/2에서 3/7까지의 헵탄/EtOAc). 생성물 함유 분획을 농축시키고, 진공 오븐에서 55℃에서 하룻밤 건조시켜 I-75 (29.2 g, 97%, 78%의 순도)를 주황색 오일로서 생성하였다.
중간체 76 및 77의 제조
표시된 출발 재료로부터, I-8과 유사한 방식으로 하기 중간체들을 제조하였다:
중간체 78 및 73의 제조 (대안적인 절차)
표시된 출발 재료로부터, I-6 (절차 2)과 유사한 방식으로 중간체 78 및 73을 제조하였다:
중간체 79의 제조
-78℃에서 LDA (THF/헥산 중 2 M, 8.57 g, 35.52 mmol)를 건조 THF (분자체에서, 130 mL) 중 메틸 2-(벤질옥시) 아세테이트 ([31600-43-8], 20 g, 88.79 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 클로로티타늄 트리이소프로폭시드 (헥산 중 1 M, 90 mL, 90 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 55분간 추가로 교반시켰다 (-78℃에서). 건조 THF (60 mL) 중 I-70
(8.57 g, 35.52 mmol)의 용액을 상기 용액에 서서히 첨가하고, 이를 -78℃에서 10분 동안 교반시켰다. 포화 NH4Cl 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 셀라이트®에서 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 잔사를 생성하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 10/90에서 60/40까지의 EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 I-79 (13.5 g, 90%, 부분입체 이성질체들의 26:74 혼합물)를 황색 오일로서 생성하였다.
실시예 A5
중간체 9의 제조
0℃에서 DCM (1.9 mL) 중 중간체 6 (3.20 g, 11.42 mmol)의 용액에 Et3N을 첨가하고, 이어서 트리플루오로아세트산 무수물을 적가하였다. LC-MS가 거의 완전한 전환을 나타낼 때까지, 생성된 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 1 N HCl, 및 그 후 염수와 포화 수성 NaHCO3의 혼합물로 세척하였다. 건조 (MgSO4), 여과 및 용매의 증발에 의해 황색 결정을 제공하고, 이를 진공에서 건조시켰다 (4.42 g, 96%의 순도, 99%).
또한 중간체 6의 히드로클로라이드 염으로부터 중간체 9를 제조하였다:
0℃에서 DCM (126.5 mL) 중 중간체 6.HCl (12.5 g, 40 mmol) 및 Et3N (11.5 mL, 83 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (6.0 mL (43.4 mmol))을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 1 N HCl을 첨가하고, 층들을 분리하고, 그 후 1 N의 NaOH를 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, 및 그 후 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 증발시켜 중간체 9 (11.5 g, 77%)를 백색 고형물로서 제공하였다.
중간체 40의 제조
중간체 6 (35.5 g, 112 mmol)을 기계적 교반기(mechanical stirring)를 갖춘 3구 둥근 바닥 플라스크에서 탈염수 (213 mL)에 용해시켰다. 탄산나트륨 (23.8 g, 224 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 그 후 벤질 클로로포르메이트 (24.0 mL, 168 mmol)를 첨가하고, 반응물을 기계적 교반기를 사용하여 16시간 동안 교반시켰다. 다음, 반응물을 여과시켰다. 수성 층을 버렸다. 필터 케이크를 헵탄으로 미분화하고, 여과시키고, 진공에서 건조시켜 중간체 40을 백색 고형물로서 제공하였다 (42.2 g, 91%).
중간체 80 및 81의 제조
표시된 출발 재료로부터, I-40과 유사한 방식으로 중간체 80 및 81을 제조하였다:
실시예 A6
중간체 10의 제조
데스-마틴 퍼요오디난 (11.43 g, 26.95 mmol)을 DCM (80 mL) 중 중간체 9 (4.4 g, 11.23 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 교반시켰다. 4시간 후, LC-MS는 부분적인 전환을 나타냈다. 추가의 1.2 당량의 데스-마틴 시약을 일부씩 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. LCMS는 완전한 전환을 나타냈다. 상기 반응물을 NaHCO3 포화 용액으로, 그리고 그 후 10% NaHSO3 용액으로 처리하였으며, 이때 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 그 후 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 100/0에서 0/100까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 증발시켜 중간체 10을 투명 오일로서 제공하였다 (3.74 g, 89%).
또한 중간체 10의 추가 배치를 다음과 같이 합성하였다:
데스-마틴 퍼요오디난 (19.5 g, 46 mmol)을 DCM (208.6 mL) 중 중간체 9 (11.5 g, 29 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 교반시키고, 그 후 포화 수성 NaHCO3으로, 그리고 그 후 10% Na2SO3 용액으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 0/100에서 40/60까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 수집하고, 진공에서 증발시켜 중간체 10 (10.7 g, 97%)을 누르스름한 크림 같은 오일로서 생성하였다.
중간체 41의 제조
데스-마틴 퍼요오디난 (59 g, 140 mmol)을 DCM (635 mL) 중 중간체 40 (37 g, 89 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 45분 동안 교반시켰다. 다음, 상기 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL), 그 후 포화 수성 Na2SO3 (100 mL)으로 처리하고, 그 후 이것을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카 겔; 헵탄 중 EtOAc, 구배: 0/100에서 40/60까지). 요망되는 분획을 수집하고 진공에서 증발시켜 중간체 41을 황색의 크림 같은 오일로서 생성하였다 (27.5 g, 75%).
중간체 82 내지 84 및 112의 제조
표시된 출발 재료로부터, I-41과 유사한 방식으로 중간체 82 내지 84 및 112를 제조하였다:
실시예 A7
중간체 11의 제조
중간체 10 (3.73 g, 9.97 mmol)을 MeOH (56 mL)에 용해시켰다. MgO (243 mg, 6.037 mmol), 이어서 2-(메틸술포닐)아세토니트릴 (1.425 g, 11.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 디칼라이트®로 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 100/0에서 0/100까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 물질을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 후속 반응 단계에서 사용하였다.
중간체 42의 제조
2-(메틸술포닐)아세토니트릴 (15.9 g, 133 mmol) 및 산화마그네슘 (4.0 g, 100 mmol)을 MeOH (344 mL) 중 중간체 41 (27.5 g, 66.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 디칼라이트®로 여과시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 THF (1.37 L)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고, NaBH4 (2.52 g, 66.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 그 후 7의 pH에 도달할 때까지 HCl (1 N)을 첨가하였다. 다음, 10% NaHCO3 용액 (150 mL) 및 DCM (500 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카 겔; 헵탄 중 EtOAc, 구배: 0/100에서 30/70까지). 요망되는 분획을 증발시켜 중간체 42를 백색 폼으로서 생성하였다 (28.0 g, 81%).
중간체 85 내지 87의 제조
표시된 출발 재료로부터, I-42와 유사한 방식으로 중간체 85 내지 87을 제조하였다:
실시예 A8
중간체 12의 제조
중간체 11 (2.63 g, 5.53 mmol)을 THF (53 mL)에서 교반시키고, 0℃까지 냉각시켰다. NaBH4 (314 mg, 8.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 얼음, 가외의 HCl (1 N) 및 물, 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 상기 빙냉 혼합물을 NaOH (1 N)로 염기성화하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 100/0에서 90/10까지의 DCM/(MeOH 중 7 N NH3))에 의해 정제하여 중간체 12 (678 mg, 57%의 순도, 15%)를 제공하였다.
중간체 88의 제조
I-86으로부터, I-12와 유사한 방식으로 I-88을 제조하였다.
실시예 A9
중간체 13의 제조
중간체 12 (830 mg, 1.74 mmol)를 THF (26 mL)에 용해시키고, 교반시켰다 (질소 분위기 하에 0℃에서). NaH (광유 중 60% 현탁물, 83 mg, 2.09 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. MeI (0.13 mL, 2.09 mmol)를 최종적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 100/0에서 90/10까지의 DCM/MeOH)에 의해 정제하였다. 용매의 증발 후, 중간체 13을 투명 유리로서 수득하였다 (845 mg, 99%).
중간체 113의 제조
0℃에서 THF (10 mL) 중 I-121 (298 mg, 0.83 mmol)의 용액에 CH3I (0.10 mL, 1.65 mmol) 및 Cs2CO3 (295.5 mg, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. NH4Cl 및 EtOAc를 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (레디세프 골드(Redisep Gold), 24 g; 100/0에서 60/40까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 I-113 (254 mg, 82%)을 무색 오일로서 생성하였다.
중간체 43의 제조
중간체 42 (28.0 g, 54.3 mmol)를 THF (808 mL)에 용해시키고, 교반시켰다 (N2 분위기 하에 10℃에서). NaH (광유 중 60% 분산물, 3.91 g, 97.8 mmol)를 첨가하고, 교반을 15분 동안 계속하였다 (N2 분위기 하에 10℃에서). 다음, CH3I (3.72 mL, 59.8 mmol)를 첨가하고, 다시 교반을 10℃에서 45분 동안 계속하였다. 다음, 상기 반응물을 H2O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카 겔, 헵탄 중 EtOAc, 구배: 0/100에서 30/70까지). 요망되는 분획을 수집하고 진공에서 증발시켜 중간체 43을 백색 폼으로서 생성하였다 (26.6 g, 92%).
중간체 89 내지 91의 제조
표시된 출발 재료로부터, I-43과 유사한 방식으로 중간체 89 내지 91을 제조하였다:
실시예 A10
중간체 14의 제조
AcCl (1.5 mL, 21.1 mmol)을 빙냉 MeOH 용액 (8 mL)에 첨가하였다. 그 후, MeOH (2 mL)에 용해시킨 중간체 13 (558 mg, 1.136 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 32시간 동안 가열하였다 (밀봉 테플론(Teflon)® 코팅 용기에서). 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 빙냉 1 N NaOH 용액에 붓고, EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 100/0에서 90/10까지의 DCM/(MeOH 중 7 N NH3))에 의해 정제하여 부분입체 이성질체들의 혼합물 (198 mg, 44%)을 제공하였다.
중간체 14의 대안적인 제조 방법
HCl (물 중 37%, 1.2 mL, 14.8 mmol)을 MeOH (1 mL) 중 중간체 13 (391 mg, 0.80 mmol)의 용액에 첨가하고, LC-MS가 완전한 전환을 나타낼 때까지 혼합물을 130℃에서 48시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 빙냉 NaOH 용액 (1 N)에 붓고, EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 부분입체 이성질체들의 혼합물을 제공하였다.
중간체 14a 및 중간체 14b로의 분리
중간체 14를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 100/0에서 0/100까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 중간체 14a (중간체 13으로부터 28 내지 31%의 수율) 및 중간체 14b (중간체 13으로부터 36 내지 37%의 수율)로 분리할 수 있다.
중간체 14a 및 14b의 대안적인 제조 방법
기계적 교반기를 갖춘 하스텔로이 (hastelloy) (산 내성) 오토클레이브에서 HCl (H2O 중 9 M, 44.8 mL)을 아세트산 (34.6 mL) 중 중간체 43 (6.4 g, 12.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 140℃의 내부 온도 (180°의 자켓(jacket) 온도_에서 4시간 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1 N NaOH 및 EtOAc로 희석시키고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 다음, 상기 혼합물을 여과시키고, 잔존 고형물을 화합물이 고형물에 잔존하지 않을 때까지 EtOAc 및 물로 세척하였다. 여과액의 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 한 번 더 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카 겔; 헵탄 중 EtOAc, 구배: 0/100에서 50/50까지). 요망되는 분획 (제1 분획)을 수집하고, 진공에서 증발시켜 중간체 14a를 백색 고형물로서 제공하였다 (1.84 g, 38%). 제2 분획을 수집하고, 증발시켜 중간체 14b를 투명 유리로서 제공하였다 (1.46 g, 31%).
중간체 92a 및 92b의 제조
단계 1: I-90 (301 mg, 0.55 mmol)을 N2 분위기 하에 0℃에서 HBr (AcOH 중 33%, 44.5 mg, 0.55 mmol)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 유기 층을 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 1/0에서 5/5까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 증발시켜 207 mg (91%)의 주황색 오일을 생성하였다.
단계 2: HCl (H2O 중 9 M, 1.85 mL, 16.6 mmol)을 마이크로웨이브(microwave) 튜브에서 AcOH (1.43 mL) 중의 단계 1에서 단리한 오일 (206 mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 10시간 동안 교반시켰다. EtOAc 및 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 그 후 pH가 염기성이 될 때까지 Na2CO3을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 한 번 더 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 증발시켜 갈색 오일을 생성하고, 이를 분취용 HPLC (고정상: RP 엑스브리지 프렙(XBridge Prep) C18 OBD-10 ㎛,30x150 mm; 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, MeOH)에 의해 정제하여 I-92a (20 mg, 10%) 및 I-92b (34 mg, 17%)를 황백색(off-white) 고형물로서 생성하였다.
중간체 93의 제조
I-89로부터 출발하여, I-92a 및 b의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 I-93을 합성하였다 (마이크로웨이브에서의 N.B. 단계 2 반응 시간 = 2 h).
실시예 A11
중간체 15의 제조
알릴마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 1 M, 25.1 mL, 25.1 mmol)를 질소 분위기 하에, 온도를 대략 -50℃에서 유지하는 그러한 속도로 DCM 중 중간체 3 (5 g, 14.78 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 첨가의 완료 후, 반응물을 -50℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 -20℃에 도달하게 하였다. NH4Cl 10% 수용액을 질소 분위기 하에 적가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 조 물질을 제공하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카; 100/0에서 50/50까지의 헵탄/EtOAc).
생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 제거하여 15 (3.6 g, 64%)를 제공하였다.
실시예 A12
중간체 16의 제조
아세톤 (150 mL)과 물 (7.5 mL)의 혼합물 중 중간체 15 (1.42 g, 3.734 mmol)의 용액에 소량의 수단 III을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃까지 냉각시키고, O3/O2 혼합물을 적색이 사라질 때까지 플라스크에 통과시켰다 (2시간). 그 후, 상기 반응물을 질소로 2분 동안 퍼지하고, 물 및 DCM으로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 중간체 16 (1.2 g, 84%)을 생성하였다.
실시예 A13
중간체 17의 제조
중간체 16 (2.05 g, 5.363 mmol)을 MeOH (30 mL)에 용해시켰다. MgO (131 mg, 3.25 mmol), 이어서 메틸 시아노아세테이트 (425 mg, 6.435 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 디칼라이트®로 여과시키고, MeOH로 세척하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 100/0에서 50/50까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 17 (2 g, 87%)을 제공하였다.
실시예 A14
중간체 18의 제조
중간체 13의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 합성 경로에 따라, 중간체 17로부터 출발하여 중간체 18을 수득하였다.
실시예 A15
중간체 19의 제조
중간체 18 (380 mg, 0.851 mmol)을 포름산 (11.2 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 그 후 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 DCM에 용해시켰다. 수성 층이 염기성화될 때까지 Na2CO3 10% 수용액을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 100/0에서 90/10까지의 DCM/(MeOH 중 7 N NH3))에 의해 정제하여 중간체 19 (160 mg, 55%)를 생성하였다.
중간체 94, 114 및 115의 제조
표시된 출발 재료로부터, I-19와 유사한 방식으로 중간체 94, 114 및 115를 제조하였다:
실시예 A16
중간체 20의 제조
문헌 (예를 들어 국제 공개 제2011138293 A1호 참조)에 설명한 것과 유사한 합성 경로에 따라, 구매가능한 2’-플루오로아세토페논 (CAS: 445-27-2)으로부터 출발하여 두 단계로 중간체 20을 수득하였다. 입체화학을 문헌으로부터의 데이터를 기반으로 하여 지정하였다.
실시예 A17
중간체 21의 제조
중간체 20 (789.43 g, 2.045 mol)을 MeOH (3.31 L)에 용해시키고, 그 후 HCl (디옥산 중 4 M, 639 mL, 2.556 mol)을 60분에 걸쳐 첨가하였다 (21℃에서). 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 하룻밤 정치시켰다. 그 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 2 L의 DCM에 녹였다. 2 L의 물을 첨가하고, 상들을 분리하고, 유기 층을 HCl (물 중 1 N, 500 mL)로 한 번 더 세척하였다. 산성 수성 층을 DCM (2 L)을 이용하여 교반시키고, NaHCO3 포화 용액 (3 L)을 염기성에 도달할 때까지 첨가하고, 그 후 46 mL의 진한 HCl을 이용하여 pH를 pH 6 내지 7까지 되게 하여 에멀젼을 파괴하고, 특유한 층들을 수득하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (600 mL) 및 NaHCO3 용액 (100 mL)으로 한 번 더 처리하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에서 그대로 사용하였다 (390 g, 78%).
중간체 95의 제조
I-79로부터 출발하여, I-21의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 I-95를 합성하였다.
실시예 A18
중간체 22의 제조
중간체 21 (26 g, 106.88 mmol)을 MeOH (116 mL)에 용해시키고, 그 후 BOC-무수물 (69.98 g, 320.65 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 교반시키고, 그 후 용매를 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카; 100/0에서 80/20까지의 헵탄/EtOAc). 생성물을 누르스름한 오일로서 수득하였다 (36 g, 98%).
중간체 96의 제조
I-95로부터 출발하여, I-22의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 I-96을 합성하였다.
중간체 45의 제조
에틸 (3R)-3-{[(R)-tert-부틸술피닐]아미노}-2,2-디플루오로-3-(2-플루오로페닐)부타노에이트 (15.1 g, 41.32 mmol, CAS: 1393802-40-8, 미국 특허 출원 공개 제2015/0232449호 및 국제 공개 제2012/110459호에 개시됨)를 67 mL MeOH에 용해시키고, 그 후 디옥산 중 4 M HCl (20.7 mL, 82.65 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 물 및 DCM에 녹이고, 약간의 가외의 드롭의 진한 HCl을 첨가하였다. 유기 층을 추출하고, 1 N HCl로 한 번 더 세척하였다. 유기 층을 제거하였다. 합한 산성 수성 층을 DCM으로 희석시키고, NaHCO3 포화 수용액을 염기성이 될 때까지 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 한 번 더 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 중간체 45 (7.8 g, 29.86 mmol)를 황색 오일로서 제공하였다.
중간체 46의 제조
중간체 45 (7.6 g, 29.1 mmol)을 MeOH (33 mL)에 용해시키고, 그 후 BOC-무수물 (19.048 g, 87.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 11시간 동안, 그 후 실온에서 11시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 100/0에서 80/20까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 46 (7.56 g, 74%의 순도, 71%)을 생성하였다.
실시예 A19
중간체 23 및 중간체 24의 제조.
5 L의 4구 둥근 바닥 플라스크에서 중간체 22 (40 g, 116.492 mmol)를 DCM (400 mL)에서 용해시키고, 혼합물을 -78℃까지 냉각시켰다. DIBAL (헵탄 중 1 M, 384.4 mL, 384.4 mmol)을 적가하였다. 상기 첨가의 완료 후, LC-MS 및 TLC는 출발 재료의 완전한 소비를 나타냈다. 물 (1.8 L) 및 EtOAc (700 mL) 중 포타슘 소듐 타르트레이트 사수화물 (494 g, 1.75 mol)을 첨가하고, 혼합물을 80분 동안 교반시켰다. 그 후 상들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 한 번 더 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 100/0에서 80/20까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 23 (26 g, 75%) 및 중간체 24 (5 g, 14%)를 생성하였다.
피리딘의 존재 하에, 중간체 10의 합성에 대하여 보고한 것과 유사한 절차에 의해 중간체 24를 중간체 23으로 전환시킬 수 있었다.
중간체 23의 대안적인 제조 방법
LiBH4 (THF 중 2 M, 1.657 mL, 3.314 mmol)를 질소 하에 0℃에서 THF (7.4 mL) 중 중간체 22 (569 mg, 1.657 mmol)의 용액에 적가하였다. LC-MS가 완전한 전환을 나타낼 때까지 상기 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반시키고, 그 후 이것을 아세트산 (물 10 mL 중 0.4 mL)으로 조심스럽게 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 중간체 23을 황백색 오일로서 제공하고, 이를 후속 단계에서 그대로 사용하였다 (499 mg, 정량적).
중간체 97 및 중간체 116의 제조
표시된 출발 재료로부터, I-23 (대안적인 방법)과 유사한 방식으로 중간체 97 및 116을 제조하였다:
중간체 47의 제조
질소 하에 -78℃에서 DIBAL (헥산 중 1 M, 33.588 mL, 33.6 mmol)을 DCM (40 mL) 중 중간체 46 (3.678 g, 10.2 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 로셸염(Rochelle’s salt) 포화 용액으로 처리하고, EtOAc로 희석시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 염수로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 100/0에서 60/40까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 47 (2.36 g, 100%의 순도, 73%)을 생성하였다.
실시예 A20
중간체 25의 제조
(순서대로) 중간체 17, 중간체 12, 중간체 13 및 중간체 19의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 합성 경로에 따라, 중간체 23으로부터 출발하여 중간체 25를 수득할 수 있었다. 위치 3에서의 라세미화가 관찰되었다.
실시예 A21
중간체 26의 제조
중간체 25 (320 mg, 1.215 mmol)를 H2SO4 (13.6 mL)에 용해시키고, 0℃에서 교반시켰다. KNO3 (135 mg, 1.337 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반시키고, 그 후 DCM으로 희석시켰다. 0℃에서 상기 혼합물을 Na2CO3 수용액 및 고체 Na2CO3의 이용에 의해 조심스럽게 염기성화하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 고형물을 제공하고, 이를 후속 단계에서 그대로 사용하였다 (250 mg, 67%).
중간체 98의 제조
I-93으로부터 출발하여, I-26의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 I-98을 합성하였다.
실시예 A22
중간체 27의 제조
질소 유동 하에 Pd/C (10% wt/wt, 86 mg, 0.08 mmol)를 MeOH (30 mL)에 현탁시켰다. 중간체 26 (250 mg, 0.81 mmol)을 첨가하고, LC-MS가 반응의 완료를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 3시간 동안 교반시켰다. 질소 분위기 하에서의 디칼라이트®에서의 여과 및 진공에서의 용매의 제거에 의해 조 물질을 제공하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 100/0에서 90/10까지의 DCM/(MeOH 중 7 N NH3))에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 제거하여 중간체 27을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다 (160 mg, 71%).
실시예 A23
중간체 28의 제조
(순서대로) 중간체 15, 중간체 11, 중간체 12 및 중간체 31의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 합성 경로에 따라, 공지된 (R,E)-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (CAS: 1312718-98-1)로부터 출발하여 중간체 28을 수득할 수 있었다.
중간체 50의 제조
하기에 보고한 3-단계 절차들 중 어느 하나에 따라 중간체 50을 제조할 수 있다.
1) 중간체 48의 제조
중간체 47 (2.36 g, 7.4 mmol)을 60℃에서 MeOH (70 mL)에서 교반시켰다. MgO (449.65 mg, 11.2 mmol) 및 Ti(iPrO)4 (10.9 mL, 37.2 mmol)를 첨가하였다. THF (15 mL) 중 2-(메틸술포닐)아세토니트릴 (2.658 g, 22.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디칼라이트®로 여과시키고, EtOAc로 헹구고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 H2O에 녹이고, 그 후 디칼라이트®를 첨가하고, 현탁물을 여과시켰다. 여과액을 EtOAc로 추출하고, 수성 층을 한 번 더 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 중간체 48을 후속 단계에서 그대로 사용하였다 (3.052 g, 66%의 순도, 98%).
2) 중간체 49의 제조
10℃에서 교반하면서 중간체 48 (3.052 g, 7.3 mmol)을 MeOH (10 mL) 및 THF (50 mL)에 용해시켰다. 소듐 시아노보로히드라이드 (458.36 mg, 7.3 mmol)를 첨가하고, 10℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. NH4Cl 포화 용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 100/0에서 60/40까지의 n-헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 49 (1.48 g, 100%의 순도, 48%)를 생성하였다.
3) 중간체 50의 제조
중간체 49 (1.48 g, 3.5 mmol)를 THF (40 mL)에 용해시키고, 교반시켰다 (N2 분위기 하에 0℃에서). NaH (323.811 mg, 8.1 mmol)를 첨가하고, 15분 동안 교반시켰다 (N2 분위기 하에 0℃에서). MeI (0.4 mL, 6.0 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. H2O 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 중간체 50을 후속 단계에서 그대로 사용하였다 (1.680 g, 83%의 순도, 110%).
중간체 117의 제조
I-112로부터 출발하여, I-50의 합성에 대하여 보고한 것과 유사한 3-단계 절차를 적용하여 중간체 117을 수득하였다.
실시예 A24
중간체 29의 제조
중간체 19의 합성에 대하여 보고한 조건을 중간체 28에 적용하여 중간체 29를 수득하였다. (정량적).
중간체 51의 제조
중간체 50 (1.680 g, 3.9 mmol)을 포름산 (21 mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 5시간 동안 80℃까지 되게 하였다. 이것을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 DCM에 용해시키고, NaHCO3 포화 용액으로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 100/0에서 96/4까지의 DCM/MeOH.NH3)에 의해 정제하여 중간체 51 (778 mg, 93%의 순도, 60%)을 생성하였다.
실시예 A25
중간체 30의 제조
중간체 29 (700 mg, 2.346 mmol)를 실온에서 DCM (40.6 mL)에 용해시키고, AlMe3 (톨루엔 중 2 M, 3.52 mL, 7.038 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시키고, 그 후 Na2CO3 포화 용액으로 희석시켰다. 수성 층을 EtOAc (x3)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 100/0에서 90/10까지의 DCM/(MeOH 중 7 N NH3))에 의해 정제하였다. 용매의 증발 후, 중간체 30을 연한 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 52의 제조
중간체 51 (314 mg, 0.1 mmol)을 톨루엔 (6 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 교반시켰다 (질소 하에 50℃에서). 트리메틸 알루미늄 (1.409 mL, 톨루엔 중 2 M, 2.8 mmol)을 첨가하고, 1.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석시키고, Na2CO3 포화 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; DCM/MeOH 중 7 N NH3, 100/0에서 98/2까지)에 의해 정제하여 중간체 52 (184 mg, 100%의 순도, 59%)를 생성하였다.
실시예 A26
중간체 31의 제조
중간체 26의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 합성 절차에 따라, 중간체 30으로부터 출발하여 중간체 31을 수득하였다 ( 94%).
중간체 53의 제조
중간체 52 (239 mg, 0.7 mmol)를 0℃에서 TFA (1.6 mL)에 용해시키고, 그 후 -10℃까지 냉각시켰다. H2SO4 (0.381 mL, 7.1 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 -10℃에서 교반시켰다. KNO3 (79.495 mg, 0.8 mmol)을 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음/NH3/EtOAc 에멀젼 (2 mL)에 부었다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 중간체 53을 후속 단계에서 그대로 사용하였다 (285 mg, 93%의 순도, 정량적).
중간체 118 및 119의 제조
표시된 출발 재료로부터, I-53과 유사한 방식으로 중간체 118 및 119를 제조하였다:
실시예 A27
중간체 32의 제조
THF (18 mL) 및 EtOH (3.6 mL) 중 중간체 31 (465 mg, 1.355 mmol)의 용액에 SnCl2 (2.57 g, 13.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 70분 동안 교반시키고, 그 후 용매를 진공에서 제거하고, 조 물질을 EtOAc와 Na2CO3 포화 용액 사이에 분배시켰다. 수성 층을 DCM으로 추가로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 및 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜 중간체 32를 백색 고형물로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다 (471 mg, 정량적).
중간체 99의 제조
I-98로부터 출발하여, I-32의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 I-99를 합성하였다.
중간체 54의 제조
THF (9 mL) 및 EtOH (2 mL) 중 중간체 53 (285 mg, 0.751 mmol)의 용액에 염화제일주석 (1.425 g, 7.5 mmol)을 첨가하였다. 무색 용액을 55℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 Na2CO3 포화 용액으로 처리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 및 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 100/0에서 98/2까지의 DCM/MeOH 중 7 N NH3)에 의해 정제하여 중간체 54 (113 mg, 98%의 순도, 43%)를 생성하였다.
중간체 100 및 중간체 120의 제조
표시된 출발 재료로부터, I-54와 유사한 방식으로 중간체 100 및 120을 제조하였다:
실시예 A28
중간체 33의 제조
중간체 15의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 합성 절차에 따라, 공지된 tert-부틸 N-[1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-디플루오로-에틸리덴]카르바메이트 (CAS: 1262858-99-0)로부터 출발하여 중간체 33을 수득하였다 (89%).
실시예 A29
중간체 34의 제조
(순서대로) 중간체 16, 중간체 17, 중간체 18 및 중간체 19의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 합성 경로에 따라, 중간체 33으로부터 출발하여 중간체 34를 수득할 수 있었다.
실시예 A30
중간체 35의 제조
(3S)-3-아미노-3-(5-브로모-2-플루오로페닐)부탄-1-올 (CAS: 1194044-45-5, 10 g, 38.15 mmol)을 THF (174 mL)에서 교반시켰다. BOC-무수물 (15 g, 68.67 mmol)을 NaHCO3 수용액 (80 mL)과 함께 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 그 후 DCM을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100/0에서 50/50까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 제거하여 35 (13.5 g, 98%)를 제공하였다.
실시예 A31
중간체 36의 제조
(순서대로) 중간체 10, 중간체 17, 중간체 12 및 중간체 13의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 합성 경로에 따라, 중간체 35으로부터 출발하여 중간체 36를 수득할 수 있었다.
실시예 A32
중간체 37 및 중간체 38의 제조
중간체 36 (1.5 g, 3.535 mmol)을 포름산 (25 mL)에서 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 시간 후, LC-MS 분석은 BOC-절단을 나타냈다. 반응 혼합물을 진공에서 70℃에서 증발시켰다. 추가의 10 mL의 포름산을 첨가하고, 70℃에서의 진공에서의 용매의 새로운 증발을 수행하였다. LC-MS는 환화 생성물로의 전환을 나타냈으며, 이때 2가지 부분입체 이성질체가 형성되었다. 그 후 DCM 및 Na2CO3 10% 수용액을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 100/0에서 90/10까지의 DCM/(MeOH 중 7 N NH3))에 의해 중간체 37 (200 mg, 17%), 중간체 38 (130 mg, 11%) 및 몇몇 혼합 분획 (이를 버림)을 생성하였다.
실시예 A33
중간체 39의 제조
(순서대로) 중간체 11, 중간체 12, 중간체 13, 중간체 19, 중간체 26 및 중간체 32의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 합성 경로에 따라, 중간체 23으로부터 출발하여 중간체 39를 수득할 수 있었다.
실시예 A34
중간체 44의 제조
소듐 아지드 (1.06 g, 16.3 mmol), CuI (1.11 g, 5.82 mmol) 및 탄산나트륨 (0.99 g 9.31 mmol)을 ACN (55 mL) 중 중간체 14a (1.84 g, 4.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2로 잘 퍼지한 후, N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.88 mL 8.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다 (폐쇄 용기). 상기 반응물을 25% 수성 NH3에 붓고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 다음, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 그 후 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, DCM/MeOH 중 7 N NH3, 구배: 1:0에서 9:1까지)에 의해 2회 정제하였다. 생성물 분획의 증발 후, 잔사를 DCM에 재용해시키고, 6 N HCl/2-프로판올 (2 mL)을 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 메탄올에 재용해시키고, 다시 증발시켰다. 잔사를 진공에서 50℃에서 하룻밤 건조시켜 중간체 44.HCl을 분홍색 고형물로서 제공하였다 (810 mg, 43%, 92%의 순도). 중간체 44를 분취용 HPLC (고정상: RP 엑스브리지 프렙 C18 OBD-10 ㎛,30 x 150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, MeOH)에 의해 추가로 정제하여 중간체 44 (유리 염기)를 백색 고형물로서 생성하였다 (289 mg, 30% (중간체 14a로부터)).
실시예 A35
중간체 55의 제조
tert-부틸 [(2S)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-옥소부탄-2-일]카르바메이트 (10.27 g, 28.51 mmol, CAS: 1374001-20-3, 국제 공개 제2012057247호에 개시됨)를 173 mL MeOH에 용해시켰다. 다음, MgO (696 mg, 17.26 mmol) 및 (메틸술포닐)아세토니트릴 (6114 mg, 51.32 mmol)을 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 디칼라이트®로 여과시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 중간체 55를 황색 오일로서 생성하였다 (13.2 g, 63%의 순도, 정량적). 생성물을 또한 그대로 사용하였다.
중간체 56의 제조
중간체 55 (13.2 g, 18.51 mmol)를 529 mL THF에서 교반시키고, 반응 혼합물을 -5℃까지 냉각시키고, NaBH4 (1.62 g, 42.77 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 수성 NH4Cl (1 M) 및 DCM을 첨가하고, 혼합물을 주말에 걸쳐 교반시켰다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 반응 혼합물을 80 g 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 2회 정제하였다 (구배: n-헵탄에서 100% EtOAc까지). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 중간체 56을 투명 유리로서 생성하였다 (3.23 g, 31%).
중간체 121의 제조
I-122로부터 출발하여, I-56의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 I-121을 합성하였다.
중간체 57의 제조
중간체 56 (1 g, 2.16 mmol)을 1,4-디옥산 (27 mL)에 용해시키고, 포름알데히드 (물 중 37%, 0.4mL, 5.39 mmol) 및 트리에틸아민 (THF 중 1 M, 0.1 mL, 0.11 mmol)을 첨가하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 38℃에서 48시간 동안 교반시키고, 그 후 이것을 실온까지 냉각시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하고, 유기 층들을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 1/0에서 5/5까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 57을 백색 고형물로서 생성하였다 (893 mg, 80%).
실시예 A36
중간체 58의 제조
질소 하에 0℃에서 DAST (0.79 mL, 6.49 mmol)를 DCM (15 mL) 중 중간체 56 (400 mg, 0.81 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 두고, 1시간 동안 교반시키고, 그 후 온도를 50℃까지 증가시키고, 반응 혼합물을 20시간 동안 교반시켰다. NaHCO3 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 중간체 58을 주황색 오일로서 생성하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (440 mg, 정량적).
실시예 A37
중간체 59의 제조
중간체 58 (440 mg, 0.89 mmol)을 TFA (11 mL)에 용해시키고, 그에 따른 혼합물을 LCMS가 반응의 완료를 나타낼 때까지 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM 및 NaHCO3 포화 용액에 녹였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (3x) 및 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 1/0에서 9/1까지의 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 중간체 59를 갈색 고형물로서 제공하였다 (317 mg, 78%).
실시예 A38
중간체 60의 제조
중간체 59 (280 mg, 0.71 mmol)를 마이크로웨이브 튜브에서 아세트산 (14 mL) 및 HCl
(물 중 9 M, 2 mL)에 용해시키고, 그 후 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 160℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 얼음 및 EtOAc에 녹이고, 그 후 염기성이 될 때까지 Na2CO3을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 한 번 더 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켜 주황색 오일을 생성하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 1/0에서 5/5까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 부분입체 이성질체들의 혼합물을 제공하였다.
중간체 60a 및 중간체 60b로의 분리:
중간체 60을 분취용 HPLC (고정상: RP 엑스브리지 프렙 C18 OBD-10 ㎛,30x150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, MeOH)에 의해 부분입체 이성질체인 중간체 60a 및 중간체 60b로 분리하여 중간체 60a (70 mg, 25%) 및 중간체 60b (40 mg, 14%)를 생성할 수 있다.
실시예 A39
중간체 61의 제조
DCM (54 ml) 중 [S(R)]-N-[(1R,2R)-2-플루오로-1-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-1,2-디메틸프로필]-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (5 g, 0.0157 mol; CAS: 1402412-96-7, 국제 공개 제2012/156284호에 개시됨)의 교반 용액에 데스-마틴 퍼요오디난 (8 g, 0.0189 mol)을 조금씩(small portions) 첨가하였다. 실온에서 5시간 후, 반응 혼합물을 포화 Na2S2O3 및 포화 NaHCO3으로 처리하였다 (주의: 가스 발생). 2상(biphasic) 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 그 후 유기 층을 분리하고, Na2CO3 용액 (x 3)으로 세척하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 어떠한 추가 정제도 없이 사용하였다 (3.4 g, 69%).
실시예 A40
중간체 62의 제조
0℃에서 MeOH (90 ml) 중 중간체 61의 교반 용액에 산화마그네슘 (590 mg, 14.6 mmol) 및 티타늄(IV)이소프로폭시드 (8.7 ml, 23.3mmol), 이어서 말로노니트릴 (1.29 g,19.5 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (614 mg, 9.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 잔사를 디칼라이트®에서 여과시키고, EtOAc로 세척하고, 여과액을 감압 하에 농축시키고, EtOAc 및 물에 녹였다. 디칼라이트®를 상기 2상 용액에 첨가하고, 그 후 이것을 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 분리 깔때기 내로 옮겼다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 구배: 100/0의 n-헵탄/EtOAc에서 50/50의 n-헵탄/EtOAc까지)로 정제하였다. 요망되는 생성물을 수집하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 중간체 62 (1.6 g, 45%)를 생성하였다.
중간체 122의 제조
I-107로부터 출발하여, I-62의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 I-22를 합성하였다.
실시예 A41
중간체 63의 제조
중간체 62 (1.4 g, 3.81 mmol)를 건조 THF (100 ml)에 용해시키고, 교반시켰다 (N2 분위기 하에 0℃에서). NaH (광유 중 60%) (213 mg, 5.3 mmol)를 첨가하고, 15분 동안 교반시켰다 (N2 분위기 하에 0℃에서). MeI (0.474 ml, 7.62 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 30분 동안, 그 후 실온에서 120분 동안 교반시켰다. H2O을 N2 분위기 하에 조심스럽게 첨가하고, DCM을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 중간체 63 (0.6 g, 57%)을 생성하였다. 생성물을 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
실시예 A42
중간체 64의 제조
질산칼륨 (212 mg, 2.1 mmol)을 0℃에서 H2SO4 (10.2 ml, 191.1 mmol) 중 중간체 63 (530 mg, 1.9 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 얼음 및 Na2CO3 포화 용액에 부었다. 그 후 DCM, 이어서 추가의 H2O를 첨가하였다. 교반 하에 Na2CO3 고체를 조심스럽게 첨가하여 반응 혼합물을 pH >8까지 염기성화하였다. 추가 DCM을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조 생성물 (600 mg, 97%)을 수득하고, 이를 정제 없이 또한 사용하였다.
중간체 101의 제조
I-104로부터 출발하여, I-64의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 I-101을 합성하였다.
실시예 A43
중간체 65의 제조
중간체 64 (600 mg, 1.86 mmol)를 MeOH (9 ml)와 H2O (2 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 철 (832 mg, 14.9 mmol)을 첨가하고, 이어서 염화암모늄 (1081 mg, 20.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 실온까지 냉각시켰다. MeOH 및 DCM을 첨가하고, 상기 혼합물을 디칼라이트®로 여과시켰다. 유기 층을 H2O로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 중간체 65 (300 mg, 55%)를 생성하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 123의 제조
I-118로부터 출발하여, I-65 (NB: 반응 시간 23시간)의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 I-123을 합성하였다.
실시예 A44
중간체 102의 제조
0℃에서 DCM (45 mL) 중 I-94 (1.9 g, 4.70 mmol)의 용액에 삼브롬화붕소 (DCM 중 1 M, 12 mL, 12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 추가의 삼브롬화붕소 (DCM 중 1 M, 4 mL, 4 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 그 후 이것을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, DCM 중 MeOH 중 10% 7 N NH3으로 2회 추출하였다.
합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 0/100에서 7/93까지의 DCM 중 MeOH 중 7 N NH3)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 수집하고, 진공에서 증발시켜 I-102 (1.4 g, 95%)를 생성하였다.
실시예 A45
중간체 103의 제조
실온에서 MeOH (8.2 mL) 중 I-102 (900 mg, 2.86 mmol)의 용액에 Boc-무수물 (1.87 g, 8.59 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔사를 DCM에 녹이고, NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다. OL을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 증발시켜 I-103 (1.1 g, 93%)을 생성하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 A46
중간체 104의 제조
I-103 (675 mg, 1.63 mmol)을 N2 하에 THF (33 mL)에 용해시키고, 그 후 10℃까지 냉각시키고, NaH (광유 중 60% 분산물, 195 mg, 4.89 mmol)를 10℃에서 첨가하고, 이 온도에서 15분 동안 교반시켰다. 그 후 CH3I (101 μL, 1.63 mmol)를 10℃에서 1시간 동안 첨가하였다. 추가 NaH (광유 중 60% 분산물, 52.1 mg, 1.30 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반시키고, 이어서 추가 NaH (광유 중 60% 분산물, 65.1 mg, 1.63 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 처리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 100/0에서 98/2까지의 DCM/MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 두 분획을 수집하였으며, 이들 중 하나는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 100/0에서 50/50까지의 헵탄/EtOAc)에 의한 추가 정제를 필요로 하였다. 순수 생성물 분획을 수집하고, 합하고, 진공에서 농축시켜 I-104 (103 mg, 15%)를 생성하였다.
실시예 A47
중간체 105의 제조
Pd/C (10%, 703.6 mg, 16.53 mmol)를 질소 하에 MeOH (413 mL) 중 I-96 (6.9 g, 16.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 수소화하였다 (대기압).
상기 혼합물을 셀라이트®를 통하여 여과시키고, 여과액을 진공에서 증발시켜 I-105 (5 g, 92%)를 무색 오일로서 생성하였다.
실시예 A48
중간체 106의 제조
I-105 (10 g, 30.55 mmol)를 DMF (200 mL)에 용해시키고, 그 후 Ag2O (7.08 g, 30.55 mmol) 및 CH3I (3.80 mL, 61.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 가열하고, 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 H2O에 붓고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (레디세프, 120 g 실리카; 100/0에서 70/30까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 I-106 (9.01 g, 80%)을 생성하였다.
중간체 107의 제조
DCM (9.5 mL) 중 I-116 (483 mg, 1.54 mmol), 4-메틸모르폴린 N-옥시드 일수화물 (270.84 mg, 2.31 mmol) 및 분자체 (분말형(powdered), 750 mg)의 현탁물에 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (27.1 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 이것을 여과시키고, DCM으로 세척하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (100/0에서 50/50까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 I-107 (364 mg, 76%)을 무색 오일로서 생성하였다.
중간체 108의 제조
DMF (80 mL) 중 I-97 (9.5 g, 24.39 mmol)의 교반 용액에 이미다졸 (5.81 g, 85.37 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (596 mg, 4.88 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10℃까지 냉각시켰다. 그 후 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (7.35 g, 48.79 mmol)를 10℃에서 첨가하였다. 24시간 후, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드, 이미다졸, 및 4-(디메틸아미노)피리딘을 동일한 양으로 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시키고, 그 후 이것을 H2O로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 증발에 의해 농축시켜 잔사를 생성하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, ISCO 정제 시스템, 레디세프 컬럼, 330 g, 40분; 100/0에서 80/20까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다.
생성물 분획을 수집하고, 증발에 의해 농축시켜 I-108 (8.5 g, 69%)을 생성하였다.
중간체 109의 제조
EtOAc (141 mL)에서 Pd/C (10%, 331.8 mg, 0.31 mmol) 및 H2를 이용하여 I-108 (7.2 g, 14.29 mmol)을 14℃에서 수소화하였다. H2의 흡수 후, 반응 혼합물을 디칼라이트®로 여과시켰다. 여과액을 완전한 건조상태까지 농축시켰으며, I-109 (5.9 g, 정량적)는 정치시에 고형화되었다.
중간체 110의 제조
I-109 (4 g, 9.67 mmol)을 톨루엔 (80 mL)에 용해시켰다. NaOH (H2O 중 50%, 24.05 mL, 455.5 mmol)를 첨가하고, 그 후 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (220.3 mg, 0.97 mmol) 및 그 후 디메틸 술페이트 (1.19 mL, 12.57 mmol)를 실온에서 첨가하고, 3.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 처리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카, NP, 플래시 정제 시스템; 100/0에서 90/10까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수 생성물 분획을 수집하고, 합하고, 진공에서 농축시켜 I-110 (3.88 g, 94%)을 생성하였다.
중간체 111의 제조
0℃에서 THF (34 mL) 중 I-110 (3.62 g, 8.47 mmol)의 혼합물에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M, 12.70 mL, 12.70 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 NaHCO3으로 처리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켜 I-111 (3.92 g)을 생성하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
최종 화합물의 제조
실시예 B1
화합물 1 및 2의 제조
마이크로웨이브 튜브에 디옥산 (5.1 mL) 중 중간체 14 (195 mg, 0.493 mmol), 5-메톡시-2-피라진카르복스아미드 (91 mg, 0.592 mmol), CuI (103 mg, 0.543 mmol) 및 K3PO4 (209 mg, 0.987 mmol)를 로딩하였다. 질소를 수 분 동안 버블링함으로써 상기 바이알을 탈기시켰다. 그 후, 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (84 mg, 0.592 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후 상기 혼합물을 MeOH 중 7 N NH3에 붓고, 1시간 동안 교반시켰다. 다음, 물 및 DCM을 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 물질을 제공하고, 이를 분취용 SFC (고정상: 키랄셀 디아셀(Chiralcel Diacel) OD 20x250 mm; 이동상: CO2, EtOH+0.4% iPrNH2)에 의해 정제하여 두 분획을 생성하였으며, 이들 각각을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 100/0에서 90/10까지의 DCM/(MeOH 중 7 N NH3))에 의해 개별적으로 추가로 정제하였다. 용매의 제거 후, 요망되는 화합물을 백색 결정으로 수득하였다 (화합물 1: 52 mg, 22%. 화합물 2: 58 mg, 25%).
실시예 B2
화합물 3, 4 및 5의 제조
질소 분위기 하에 5-메톡시-2-피라진카르복스아미드 (76 mg, 0.494 mmol)를 디옥산 (10 mL) 중 중간체 19 (130 mg, 0.38 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 후속적으로 K2CO3 (157 mg, 1.14 mmol), CuI (72 mg, 0.38 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (61 L, 0.57 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물 중 NH3 (28%)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 100/0에서 93/7까지의 DCM/(MeOH 중 7 N NH3))에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 제거하였다. DIPE에서의 현탁 및 질소 스트림 하에서의 50℃에서의 건조 후, 화합물 3 (화합물 4와 화합물 5의 혼합물)을 수득하였다. 혼합 분획을
분취용 HPLC (고정상: RP 엑스브리지 프렙 C18 ODB 5 ㎛ 30x250 mm; 이동상: 물 +10% MeCN 중 0.5% NH4Ac 용액, MeCN)에 의해 추가로 정제하여 화합물 4 (22 mg, 14%) 및 화합물 5 (30 mg, 19%)를 생성하였다.
실시예 B3
화합물 6, 7 및 8의 제조
중간체 27 (230 mg, 0.826 mmol)을 실온에서 MeOH (19.2 mL)에서 교반시키고, HCl (iPrOH 중 6 M, 0.206 mL, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반시킨 후, 5-메톡시피라진-2-카르복실산 (140 mg, 0.91 mL), 이어서 그 후에 EDCI (206 mg, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 반응이 완료되었으며, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 DCM에 녹이고, 포화 Na2CO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 100/0에서 90/10까지의 DCM/(MeOH 중 7 N NH3))에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 분취용 SFC (고정상: 크로마실(Kromasil) (R,R) 휄크(Whelk)-O 1 20x250 mm; 이동상: CO2, EtOH+0.4% iPrNH2)에 의해 추가로 정제하여 화합물 6 (87 mg, 25%), 화합물 7 (42 mg, 12%) 및 화합물 8 (72 mg, 21%)을 생성하였다.
실시예 B4
화합물 9 및 10의 제조
중간체 32로부터 출발하여, 실시예 B3에 보고한 것과 유사한 합성 절차에 따라 화합물 9와 화합물 10의 혼합물을 수득하였다. 분취용 SFC (고정상: 키랄팩 디아셀 AD 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH)에 의한 추가 정제에 의해 화합물 9 (180 mg, 28%) 및 화합물 10 (112 mg, 17%)을 백색 고형물로서 생성하였다.
실시예 B5
화합물 11, 12, 13 및 14의 제조
중간체 34로부터 출발하여, 실시예 B2에 보고한 것과 유사한 합성 절차에 따라, 각각이 화합물 11, 12, 13 및 14의 혼합물을 함유하는 두 분획을 수득하였다. 분취용 HPLC (고정상: RP 엑스브리지 프렙 C18 ODB- 5㎛ 30x250 mm; 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, MeCN) 및 분취용 SFC (고정상: 키랄팩 디아셀 AD 20x250 mm; 이동상: CO2, MeOH+0.4% iPrNH2)에 의한 후속적인 정제에 의해 4가지 분획을 생성하였으며, 이들 각각은 하나의 화합물을 함유하였다. 용매의 제거, 질소 하에서의 50℃에서의 농축, DIPE를 이용한 미분화, 및 질소 하에서의 50℃에서의 추가의 농축 후, 요망되는 화합물 11 (8 mg, 2%), 화합물 12 (10 mg, 3%) , 화합물 13 (33 mg, 9%) 및 화합물 14 (39 mg, 10%)를 수득하였다.
실시예 B6
화합물 17 및 18의 제조
중간체 39로부터 출발하여, 실시예 B3에 보고한 것과 유사한 합성 절차에 따라 조 물질을 수득하고, 이를 분취용 SFC (고정상: 키랄셀 디아셀 OJ 20x250 mm; 이동상: CO2, EtOH-iPrOH (50-50)+0.4% iPrNH2)에 의해 정제하였다. 수득한 두 분획을 개별적으로 추가로 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 100/0에서 98/2까지의 DCM/(MeOH 중 7 N NH3))에 의해 정제하고, DIPE/DCM에 용해시키고, 진백(Genevac)™에서, 그리고 그 후 진공 오븐에서 50℃에서 하룻밤 건조시켰다. 화합물 17 (7.6 mg, 7%) 및 화합물 18 (24 mg, 21%)을 최종적으로 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 B7
화합물 19의 제조
중간체 14b 및 5-플루오로-2-피리딘카르복스아미드로부터 출발하여, 실시예 B1에 보고한 것과 유사한 합성 절차에 따라 조 물질을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (RP 엑스브리지 프렙 C18 OBD- 10 ㎛ 30x250 mm; 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, MeOH)에 의해 추가로 정제하였다. 화합물 19 (25 mg, 25%)를 백색 결정성 고형물로서 수득하였다.
실시예 B8
화합물 20의 제조
중간체 14a 및 5-플루오로-2-피리딘카르복스아미드로부터 출발하여, 실시예 B1에 보고한 것과 유사한 합성 절차에 따라 조 물질을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (RP 엑스브리지 프렙 C18 OBD- 5㎛ 30x250 mm; 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, MeOH)에 의해 추가로 정제하였다. 화합물 20 (34 mg, 25%)을 백색 결정성 고형물로서 수득하였다.
실시예 B9
화합물 21의 제조
중간체 44 (유리 염기) (100 mg, 0.25 mmol)를 실온에서 메탄올 (3.13 mL)에서 교반시키고, 그 후 HCl (2-프로판올 중 5 M, 0.057 mL, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 그 후 EDCI (94.8 mg, 0.50 mmol)을 첨가하고, 5분 후, 5-시아노-3-메틸피리딘-2-카르복실산 (80.2 mg 0.50 mmol)을 첨가하였다. 15분 후 반응 혼합물을 농축시켰다. DCM, 이어서 포화 수성 Na2CO3을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카 겔, DCM/(MeOH 중 7 N NH3), 구배: 100/0에서 98/2까지). 생성물 분획을 수집하고, 증발시키고, 진공에서 50℃에서 건조시켜 화합물 21을 백색 고형물로서 생성하였다 (107 mg, 91%).
화합물 41의 제조
중간체 44 (유리 염기) (119 mg, 0.359 mmol)를 실온에서 MeOH (4.5 mL)에서 교반시켰다. HCl (2-프로판올 중 5 M, 0.060 mL, 0.360 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 그 후 5-(플루오로메톡시)피라진-2-카르복실산 (116 mg, 0.677 mmol)을 첨가하고, 5분 후, EDCI (138 mg 0.718 mmol)을 첨가하였다. 15분 후 LCMS는 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켰다. DCM, 이어서 Na2CO3 수용액을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/(MeOH 중 7 N NH3), 구배: 100/0에서 95/5까지)에 의해 정제하고, 생성물 분획을 수집하고, 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르에 녹이고, 헵탄을 첨가하였다. 다음, 백색 고형물이 형성될 때까지 상기 에테르를 서서히 증발시키고, 이를 여과시키고, 헵탄, 물 및 다시 헵탄으로 세척하였다. 다음, 고형물을 진공에서 55℃에서 하룻밤, 그리고 그 후 75℃에서 2시간 동안 건조시켜 화합물 41 (150 mg, 86%)을 백색 분말로서 제공하였다.
실시예 B10
화합물 46의 제조
중간체 53 (113 mg, 0.323 mmol)을 실온에서 MeOH (2.5 mL)에서 교반시켰다. HCl (63.176 μL, 6 M, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 5분 동안 교반시켰다. 그 후 5-(플루오로메톡시)피라진-2-카르복실산 (133.603 mg, 0.8 mmol)을 첨가하고, 5분 후, EDCI (161.209 mg, 0.8 mmol)을 첨가하고, 용액을 1.5시간 동안 교반시켰다. DCM, 이어서 Na2CO3 포화 용액을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100/0에서 98/2까지의 DCM/(MeOH 중 7 N NH3))에 의해 정제하여 화합물 46 (34 mg, 100%의 순도, 21%)을 생성하였다.
화합물 23 및 화합물 24로의 분리
화합물 46의 부분입체 이성질체들 (34 mg)을 분취용 HPLC (고정상: RP 엑스브리지 프렙 C18 OBD-10 ㎛,30x150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, MeOH)를 통하여 분리하였다. 요망되는 화합물 분획을 건조상태까지 증발시키고, ACN과 함께 공동증발시켜 잔존 중탄산암모늄을 제거하였다. DIPE를 상기 화합물에 첨가하고, 질소 유동에 의해 하룻밤 제거하여 화합물 24 (16.7 mg, 49%) 및 화합물 23 (1.1 mg, 3.2%)을 점착성 분말로서 생성하였다.
실시예 B11
화합물 26의 제조
마이크로웨이브 튜브에 1,4-디옥산 (1.8 mL) 중 중간체 60a (70 mg, 0.18 mmol), 5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드 (59 mg, 0.42 mmol), CuI (71 mg, 0.37 mmol) 및 K3O4P (113 mg, 0.53 mmol)를 로딩하였다. N2를 수 분 동안 버블링함으로써 상기 튜브를 탈기시켰다. 그 후 (1R,2R)-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (61 μL, 0.39 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2분 동안 교반시킨 후, LCMS가 반응의 완료를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 130℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물을 MeOH 중 7 N NH3에 붓고, 1시간 동안 교반시켰다. 다음, 물 및 DCM을 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 생성하였다. 정제를 분취용 HPLC (고정상: RP 엑스브리지 프렙 C18 OBD-10 ㎛,30x150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, MeOH)를 통하여 수행하여 고형물을 생성하고, 이를 MeOH에 용해시키고, 증발시키고, 그 후 오븐에서 50℃에서 하룻밤 건조시켜 화합물 26 (27 mg, 33%)을 생성하였다.
실시예 B12
화합물 27 및 화합물 28의 제조
실온에서 MeOH 중 중간체 65 (300 mg. 1.02 mmol)의 교반 용액에 HCl (iPrOH 중 6 M) (0.257 ml, 1.54 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 그 후 5-메톡시피라진-2-카르복실산 (175 mg, 1.1 mmol)을 첨가하고, 5분 후 EDCI (256 mg, 1.33 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 10분 동안 교반시키고, 그 후 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔사를 DCM에 녹이고, 포화 Na2CO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (DCM:MeOH(DCM 중 NH3(7 N)), 100/0에서 95/5까지)에 의해 정제하였다. 순수 생성물 분획 (부분입체 이성질체들의 혼합물)을 수집하고, 증발시켰다.
정제를 분취용 SFC (고정상: 키랄팩 디아셀 AD 20 x 250 mm), 이동상: CO2, EtOH + 0.4 iPrNH2)를 통하여 수행하였다. 상이한 생성물 분획들을 수집하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 DIPE에 의해 현탁시키고, N2 유동 하에 50℃에서 건조시켜 화합물 28 (63 mg, 14%) 및 화합물 27 (56 mg, 13%)을 생성하였다.
실시예 B13
화합물 29a 및 29b의 제조
I-99 (45 mg, 0.13 mmol) 및 5-플루오로피리딘-2-카르복실산 ([107504-08-5], 21 mg, 0.15 mmol)으로부터 출발하여, 실시예 B3에 보고한 것과 유사한 합성 절차에 따라 화합물 29a 및 b의 혼합물을 수득하였다. 분취용 SFC (고정상: 키랄팩 디아셀 AS 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4 iPrNH2)에 의한 정제에 의해 화합물 29a (7 mg, 12%) 및 화합물 29b (15, 25%)를 생성하였다.
대안적으로, 화합물 29a/b를 실시예 B1에 보고한 것과 유사한 절차에 따라 제조할 수 있다.
실시예 B14
화합물 47의 제조
I-92a (47 mg, 0.11 mmol) 및 5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드 (7.3 mg, 0.05 mmol)로부터 출발하여, 실시예 B11에 보고한 것과 유사한 합성 절차에 따라 화합물 47을 수득하였다 (53 mg, 99%). 정제를 분취용 HPLC (고정상: RP 엑스브리지 프렙 C18 OBD-10 ㎛,30x150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 통하여 수행하고, 이어서 용출제를 증발시키고 MeOH (x2)와 함께 공동증발시켜 화합물 47 (5.5 mg, 26%)을 백색 고형물로서 생성하였다.
실시예 B15
화합물 48a 및 48b의 제조
I-120 (100 mg, 0.29 mmol) 및 5-(플루오로메톡시)피라진-2-카르복실산 (120.28 mg, 0.70 mmol)으로부터 출발하여, 실시예 B12에 보고한 것과 유사한 합성 절차에 따라, 이어서 분취용 HPLC (고정상: RP 엑스브리지 프렙 C18 OBD-10 ㎛,30x150 mm; 이동상: H2O 중 0.25% NH4HCO3 용액, MeOH)를 통하여 정제하여 두 분획을 생성하고, 이들을 농축시켰다. ACN을 첨가하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 분획들을 오븐 내에 55℃에서 48시간 동안 두었다. DIPE를 상기 분획에 첨가하고, N2를 하룻밤 취입하여 화합물 48a (43.3 mg, 42%) 및 48b (33.3, 32%)를 백색 분말로서 생성하였다.
실시예 B16
화합물 49a 및 49b의 제조
I-123 (84 mg, 0.29 mmol) 및 5-(플루오로메톡시)-2-피라진카르복실산 (54.78 mg, 0.32 mmol)으로부터 출발하여, 실시예 B12에 보고한 것과 유사한 합성 절차에 따라, 이어서 분취용 HPLC (고정상: RP 엑스브리지 프렙 C18 OBD-5 ㎛,30x250 mm; 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, MeOH)에 의해 정제하여 화합물 번호 49a (13 mg, 10%) 및 화합물 번호 49b (14 mg, 11%)를 생성하였다.
표 1a 및 b의 화합물 1 내지 화합물 49는 상기 실시예들 중 하나와 유사하게 제조된 화합물들을 열거한다. R2가 예를 들어 SO2Et, SO2 iPr, SO2 cPr인 중간체 화합물은, 각각 예를 들어 중간체 11, 42 및 48의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에서 2-(메탄술포닐)아세토니트릴을 구매가능한 2-(에탄술포닐)아세토니트릴, 2-[(1-메틸에틸)술포닐]-아세토니트릴 및 2-(시클로프로필술포닐)-아세토니트릴로 대체함으로써 제조할 수 있다. 염 형태가 표시되지 않은 경우, 화합물은 유리 염기로서 수득되었다. ‘Ex. No.’는 화합물을 합성한 프로토콜에 따른 실시예 번호를 말한다. ‘Co.No.’는 화합물 번호를 의미한다.
[표 1A]
cPr은 시클로프로필을 의미하고, iPr은 이소-프로필을 의미한다.
[표 1B]
분석 파트
LC-MS (액체 크로마토그래피/질량 분광법)
LC-MS의 일반 절차
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정은 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기 및 각각의 방법에 명시된 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요할 경우, 추가의 검출기를 포함시켰다(하기의 방법에 대한 표를 참조).
컬럼으로부터의 유동물을 대기압 이온 공급원으로 구성된 질량 분광계(MS)로 가져왔다. 화합물의 공칭 단일 동위 원소(monoisotopic) 분자량(MW) 및/또는 정확한 질량 단일 동위 원소 분자량의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰(dwell) 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 이내이다. 데이터 획득을 적절한 소프트웨어를 이용하여 수행하였다.
화합물을 그의 실험적 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 설명한다. 데이터의 표에서 다르게 특정되지 않으면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M+H]-(탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물을 직접적으로 이온화할 수 없었을 경우, 부가물의 유형이 특정되어 있다 (즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]-, [M+CH3COO]- 등...). 다수의 동위 원소 패턴을 갖는 분자(예를 들어 Br, Cl)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위 원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용한 방법과 일반적으로 연관되는 실험적 불확실성을 가지고서 얻어졌다.
[표 2]
융점
값들은 최고 값이거나 용융 범위이며, 이 분석 방법과 일반적으로 연관되어 있는 실험적 불확실성을 가지고서 얻어진다.
DSC823e (DSC로 표시됨)
다수의 화합물에 대하여, 융점을 DSC823e (메틀러-톨레도(Mettler-Toledo))로 측정하였다. 융점을 10℃/분의 온도 구배로 측정하였다. 최대 온도는 300℃였다.
[표 3]
SFC-MS법
이산화탄소 (CO2) 전달용의 이중 펌프 및 모디파이어 (modifier), 오토샘플러 (autosampler), 컬럼 오븐, 400 bar까지 견디는 고압 유동 셀을 갖춘 다이오드 어레이 검출기로 구성된 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)를 사용하여 SFC 측정을 수행하였다. 질량 분광계 (MS)로 구성되어 있다면, 컬럼으로부터의 유동물은 (MS)로 갔다. 화합물의 공칭 단일 동위 원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 이내이다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터 획득을 수행하였다.
[표 4]
[표 5]
이성질체 용출 순서: A는 첫 번째로 용출되는 이성질체를 의미하며; B는 두 번째로 용출되는 이성질체를 의미하며; 기타 등등임.
NMR
다수의 화합물에 있어서, 1H NMR 스펙트럼을, 용매로서 클로로포름-d (중수소화 클로로포름, CDCl3) 또는 DMSO-d 6 (중수소화 DMSO, 디메틸-d6 술폭시드) 또는 벤젠-d 6 (중수소화 벤젠, C6D6) 또는 아세톤-d 6 (중수소화 아세톤, (CD3)2CO)을 이용하여, 400 MHz에서 작동하는 브루커(Bruker) DPX-400 분광계, 360 MHz에서 작동하는 브루커 DPX-360, 또는 600 MHz에서 작동하는 브루커 아반스(Avance) 600 분광계에서 기록하였다. 화학적 이동(δ)을 내부 표준물로 사용한 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만분율(ppm)로 기록한다.
[표 6]
약리학적 실시예
본 발명에 제공된 화합물들은 베타-부위 APP 절단 효소 1(BACE1)의 억제제이다. 아스파르트 프로테아제인 BACE1의 억제는 알츠하이머병(AD)의 치료와 관련되어 있다고 생각된다. 베타-아밀로이드 전구체 단백질(APP) 유래 베타-아밀로이드 펩티드(Abeta)의 생성 및 축적은 AD의 발병과 진행에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. Abeta는, Abeta 도메인의 N-말단 및 C-말단에서의 순차적 절단(각각 베타-세크라타제 및 감마-세크라타제에 의함)에 의해 아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 생성된다.
화학식 I의 화합물은 효소 활성을 억제하는 능력에 의해 실질적으로 BACE1에 효과를 가질 것으로 예상된다. 이와 같은 화합물, 더 특히 화학식 I에 따른 화합물의 확인에 적합한, 하기에 기술된 SKNBE2 세포에서의 생화학적 형광 공명 에너지 전달(Fluorescence Resonance Energy Transfer; FRET) 기반 분석법 및 세포 알파리사(αLisa) 분석법을 사용하여 테스트되는 이와 같은 억제제의 거동을 표 8 및 표 9에 나타낸다.
BACE1의 생화학적 FRET 기반 분석
이 분석법은 형광 공명 에너지 전달(FRET) 기반 분석법이다. 이 분석법을 위한 기질은 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 베타-세크레타제 절단 부위의 ‘스웨디시(Swedish)’ Lys-Met/Asn-Leu 돌연변이를 함유하는 APP 유래 13개 아미노산 펩티드이다. 이 기질은 또한 2개의 형광단(fluorophore)을 함유한다: (7-메톡시쿠마린-4-일) 아세트산(Mca)은 320 nm에서 여기 파장 및 405 nm에서 방출 파장을 갖는 형광 공여체이고, 2,4-디니트로페닐(Dnp)은 독점적인 켄처(quencher) 수용체이다. 이들 2개의 그룹 사이의 거리는 광 여기시에, 공여체 형광 에너지가 공명 에너지 전달을 통해 수용체에 의해 상당히 켄칭되도록 선택되었다. BACE1에 의한 절단시에, 형광단 Mca는 켄칭 그룹 Dnp로부터 분리되어 공여체의 최대 형광 수율을 회복시킨다. 형광의 증가는 단백질 분해 속도와 선형적으로 관련되어 있다.
방법 1
간략하게는, 384웰 포맷에서, 1 μg/ml의 최종 농도의 재조합 BACE1 단백질을 화합물의 부재 또는 존재 하에 인큐베이션 완충액(40 mM 시트레이트 완충액 pH 5.0, 0.04% PEG, 4% DMSO) 중 10 μm 기질과 함께 실온에서 120분 동안 인큐베이션시킨다. 그 다음에, T=0 및 T=120 (320 nm에서 여기 및 405 nm에서 방출)에서의 형광 측정에 의해 단백질 분해의 양을 직접 측정한다. 결과를 T120 과 T0 사이의 차이로서 RFU(상대 형광 단위(Relative Fluorescence Unit))로 표현한다.
최소 자승 합 방법(minimum sum of squares method)에 의해 %제어min 대 화합물 농도의 그래프에 최적 부합 곡선(best-fit curve)을 피팅한다. 이로부터, IC50 값(활성의 50% 억제를 야기하는 억제 농도)을 수득할 수 있다.
LC = 저 제어 값의 중앙값
= 저 제어: 효소를 이용하지 않는 반응
HC = 고 제어 값의 중앙값
= 고 제어: 효소를 이용한 반응
%효과 = 100 - [(샘플 - LC) / (HC - LC) * 100]
%제어 = (샘플/HC) * 100
%제어min = (샘플 - LC) / (HC - LC) * 100
하기의 예시된 화합물을 본질적으로 상기에 기술된 바와 같이 테스트하였으며, 이들은 하기의 활성을 나타냈다:
[표 7]
SKNBE2 세포에서의내 세포성 알파리사 분석
2회의 알파리사 분석에 있어서, 생성되어 인간 신경모세포종 SKNBE2 세포의 배지 내로 분비된 Abeta 1-42의 수준을 정량화한다. 본 분석법은, 야생형 아밀로이드 전구체 단백질(hAPP695)을 발현하는 인간 신경모세포종 SKNBE2를 기반으로 한다. 화합물들을 희석하여 상기 세포에 첨가하고, 18시간 동안 인큐베이션하고, 그 후 Abeta 1-42를 측정한다. Abeta 1-42를 샌드위치 알파리사로 측정한다. 알파리사는, 스트렙타비딘 코팅된 비드에 부착되어 있는 바이오티닐화(biotinylated) 항체 AbN/25와, 수용체 비드에 콘쥬게이션된 항체 cAb42/26(각각 Abeta 1-42 검출용)을 사용하는 샌드위치 분석법이다. Abeta 1-42의 존재 하에서 상기 비드들은 매우 근접하게 된다. 공여체 비드의 여기는 일중항 산소 분자의 방출을 유발하는데, 상기 산소 분자는 수용체 비드에서 에너지 전달의 캐스케이드를 촉발시키며, 이는 발광으로 이어진다. 1시간의 인큐베이션 후 발광을 측정한다(650 ㎚에서 여기, 615 ㎚에서 방출).
최소 자승 합 방법에 의해 %제어min 대 화합물 농도의 그래프에 최적 부합 곡선을 피팅한다. 이로부터, IC50 값(활성의 50% 억제를 야기하는 억제 농도)을 수득할 수 있다.
LC = 저 제어 값의 중앙값
= 저 제어: 알파리사에서 바이오티닐화 Ab를 이용하지 않고서, 화합물 없이 사전 인큐베이션된 세포
HC = 고 제어 값의 중앙값
= 고 제어: 화합물 없이 사전 인큐베이션된 세포
%효과 = 100 - [(샘플 - LC) / (HC - LC) * 100]
%제어 = (샘플/HC) * 100
%제어min = (샘플 - LC) / (HC - LC) * 100
하기의 예시된 화합물을 본질적으로 상기에 기술된 바와 같이 테스트하였으며, 이들은 하기의 활성을 나타냈다:
[표 8]
BACE2의 생화학적 FRET 기반 분석
이 분석법은 형광 공명 에너지 전달(FRET) 기반 분석법이다. 이 분석법을 위한 기질은 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 베타-세크레타제 절단 부위의 ‘스웨디시’ Lys-Met/Asn-Leu 돌연변이를 함유한다. 이 기질은 또한 2개의 형광단을 함유한다: (7-메톡시쿠마린-4-일) 아세트산(Mca)은 320 nm에서 여기 파장 및 405 nm에서 방출 파장을 갖는 형광 공여체이고, 2,4-디니트로페닐(Dnp)은 독점적인 켄처 수용체이다. 이들 2개의 그룹 사이의 거리는 광 여기시에, 공여체 형광 에너지가 공명 에너지 전달을 통해 수용체에 의해 상당히 켄칭되도록 선택되었다. 베타-세크레타제에 의한 절단시에, 형광단 Mca는 켄칭 그룹 Dnp로부터 분리되어 공여제의 전체 형광 수율을 회복시킨다. 형광의 증가는 단백질 분해 속도와 선형적으로 관련되어 있다.
간략하게는 384웰 포맷에서 0.4 ㎍/ml의 최종 농도의 재조합 BACE2 단백질을 화합물의 존재 또는 부재 하에 인큐베이션 완충액(50 mM 시트레이트 완충액, pH 5.0, 0.05% PEG, DMSO 없음) 중 10 μM 기질과 함께 실온에서 450분 동안 인큐베이션한다. 그 다음에, T=0 및 T=450 (320 nm에서 여기 및 405 nm에서 방출)에서의 형광 측정에 의해 단백질 분해의 양을 직접 측정한다. 결과를 T450과 T0 사이의 차이로서 RFU(상대 형광 단위)로 표현한다.
최소 자승 합 방법에 의해 %제어min 대 화합물 농도의 그래프에 최적 부합 곡선을 피팅한다. 이로부터, IC50 값(활성의 50% 억제를 야기하는 억제 농도)을 수득할 수 있다.
LC = 저 제어 값의 중앙값
= 저 제어: 효소를 이용하지 않는 반응
HC = 고 제어 값의 중앙값
= 고 제어: 효소를 이용한 반응
%효과 = 100 - [(샘플 - LC) / (HC - LC) * 100]
%제어 = (샘플/HC) * 100
%제어min = (샘플 - LC) / (HC - LC) * 100
하기의 예시된 화합물을 본질적으로 상기에 기술된 바와 같이 테스트하였으며, 이들은 하기의 활성을 나타냈다:
[표 9]
비글견(beagle dog)에서의 약리학적 특성
단회 용량 후 개의 뇌척수액(cerebrospinal fluid; CSF)에서 베타-아밀로이드 프로파일에 대한 영향을 약동학적(pharmacokinetic; PK) 추적 검사(follow up) 및 제한된 안전성 평가와 조합하여 평가하기 위하여 테스트 화합물을 테스트하였다.
화합물 20, 21, 22 또는 41 각각에 있어서, 4마리의 비글견 (2마리의 수컷, 2마리의 암컷)에 비히클 (20% 시클로덱스트린 수용액 1 ml/kg)을 투약하고, 12마리의 비글견 (투여군당 2마리의 수컷 및 2마리의 암컷)에게 테스트 화합물을 투약하였으며, 이는 다음과 같다:
화합물 39, 33 및 31의 경우, 2마리의 비글견 (1마리의 수컷, 1마리의 암컷)에 비히클 (1 ml/kg의 20% 시클로덱스트린 수용액)을 투약하고, 4마리의 비글견 (2마리의 수컷 및 2마리의 암컷)에 테스트 화합물 (2, 39, 33, 31 또는 32) (0.31 mg/kg (0.31 mg/ml의 20% 시클로덱스트린 수용액 중))을 공복에 투약하였다.
의식이 있는 동물에서, 투약 전, 및 투약 후 4, 8, 25 및 49시간에, 두개골 내에 나사 고정하고 피하 조직 및 피부로 덮은 캐뉼라를 통하여 측뇌실로부터 직접적으로 CSF를 취하였다. 투약한 지 8시간 후에 동물은 그의 규칙적인 식사에 30분 동안 접하였다. PK 추적검사를 위하여 채혈하고 (0.5, 1, 2, 4, 8, 25 및 49시간), 생화학을 위한 혈청 샘플을 투약 전 및 투약 후 8시간 및 25시간에 취하였다. CSF 샘플을 Abeta 1-37, Abeta 1-38, Abeta 1-40 및 Abeta 1-42의 측정에 사용하였다. 결과는 하기 표 10에 요약되어 있다:
[표 10]
감소율 (%)은 8시간, 및 관련 감소 (>20%의 감소율)가 관찰된 마지막 시점에서의 것을 나타냈다.
Claims (15)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물:
[화학식 I]
{여기서,
R1은 -C1- 3알킬, -C1- 3알킬-F 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 -SO2C1 - 3알킬, -SO2시클로프로필, -CN, -OC1- 3알킬, CF3, 및 -SO(NCH3)CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ar은 호모아릴 또는 헤테로아릴
[여기서, 호모아릴은 페닐, 또는 할로, 시아노, C1- 3알킬, 시클로프로필, C1- 3알킬옥시, 시클로프로필옥시, (시클로프로필)C1- 3알킬옥시, 모노할로-C1- 3알킬, 폴리할로-C1-3알킬, 모노할로-시클로프로필, 폴리할로-시클로프로필, 모노할로-C1- 3알킬옥시, 폴리할로-C1- 3알킬옥시, 모노할로-시클로프로필옥시, 폴리할로-시클로프로필옥시, (C1- 3알킬옥시)C1- 3알킬옥시, (시클로프로필옥시)C1- 3알킬옥시, 및 HC≡CCH2O로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;
헤테로아릴은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 및 옥사디아졸릴 (각각은 할로, 시아노, C1- 3알킬, 시클로프로필, C2- 3알키닐, C1- 3알킬옥시, 시클로프로필옥시, (시클로프로필)C1-3알킬옥시, 모노할로-C1- 3알킬, 폴리할로-C1- 3알킬, 모노할로-시클로프로필, 폴리할로-시클로프로필, 모노할로-C1- 3알킬옥시, 폴리할로-C1- 3알킬옥시, 모노할로-시클로프로필옥시, 폴리할로-시클로프로필옥시, (C1- 3알킬옥시)C1- 3알킬옥시, (시클로프로필옥시)C1-3알킬옥시, 및 HC≡CCH2O로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨]이며;
R3, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 H, 플루오로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7은 수소 또는 플루오로임}. - 제1항에 있어서, R2는 -SO2C1 - 3알킬, -SO2시클로프로필, 또는 -CN인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, >CR3R4는 >CH2, >CHF, >CF2 또는 >C(CH3)F이며, -CHR5R6은 -CH3, -CH2F 또는 -CHF2인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물:
[화학식 II]
(여기서, R1, 및 R3 내지 R7과 Ar은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음). - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -SO2CH3, -SO2CH2CH3, 또는 -SO2CH(CH3)2인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 III를 갖는 화합물:
[화학식 III]
(여기서, R1, 및 R3 내지 R7과 Ar은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음). - 제1항에 있어서, 하기 화학식 I-a를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물:
[화학식 I-a]
{여기서,
R1은 C1- 2알킬 또는 플루오로이며;
R2는 -SO2C1 - 3알킬, -SO2시클로프로필, -CN, -OC1- 3알킬, CF3, 또는 -SO(NCH3)CH3이며;
Ar은 호모아릴 또는 헤테로아릴
[여기서, 호모아릴은 페닐, 또는 할로, 시아노, C1- 3알킬, 시클로프로필, C1- 3알킬옥시, 시클로프로필옥시, (시클로프로필)C1- 3알킬옥시,
모노할로-C1-3알킬, 폴리할로-C1- 3알킬, 모노할로-시클로프로필, 폴리할로-시클로프로필, 모노할로-C1- 3알킬옥시-, 폴리할로-C1- 3알킬옥시, 모노할로-시클로프로필옥시,
폴리할로-시클로프로필옥시, (C1- 3알킬옥시)C1- 3알킬옥시, (시클로프로필옥시)C1- 3알킬옥시, 및 HC≡CCH2O-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;
헤테로아릴은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 및 옥사디아졸릴 (각각은 할로, 시아노, C1- 3알킬, 시클로프로필, C2- 3알키닐, C1- 3알킬옥시, 시클로프로필옥시, (시클로프로필)C1-3알킬옥시, 모노할로-C1- 3알킬, 폴리할로-C1- 3알킬, 모노할로-시클로프로필, 폴리할로-시클로프로필, 모노할로-C1- 3알킬옥시, 폴리할로-C1- 3알킬옥시, 모노할로-시클로프로필옥시, 폴리할로-시클로프로필옥시, (C1- 3알킬옥시)C1- 3알킬옥시, (시클로프로필옥시)C1-3알킬옥시, 및 HC≡CCH2O-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨]이며;
R3, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 H, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택됨}. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 CH3인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량과, 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제약상 허용가능한 담체를 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량과 혼합하는 단계를 포함하는, 제9항에 정의된 제약 조성물을 제조하는 방법.
- 의약으로 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 제9항에 정의된 제약 조성물.
- 알츠하이머병(Alzheimer's disease; AD), 경도 인지 장애, 노쇠(senility), 치매, 루이 소체 치매(dementia with Lewy bodies), 다운 증후군(Down's syndrome), 뇌졸중 관련 치매, 파킨슨병(Parkinson's disease) 관련 치매 또는 베타-아밀로이드 관련 치매의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 제9항에 정의된 제약 조성물.
- 알츠하이머병(AD), 경도 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 다운 증후군, 뇌졸중 관련 치매, 파킨슨병 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 제9항에 정의된 제약 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 베타-부위 아밀로이드 절단 효소 활성을 조절하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제9항에 따른 제약 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 알츠하이머병(AD), 경도 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 다운 증후군, 뇌졸중 관련 치매, 파킨슨병 관련 치매 또는 베타-아밀로이드 관련 치매를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된 화합물 또는 제9항에 청구된 제약 조성물의 용도.
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