JP2022547952A - Ｂｒｄ９二機能性分解誘導薬及びその使用方法 - Google Patents

Ｂｒｄ９二機能性分解誘導薬及びその使用方法 Download PDF

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Abstract

Figure 2022547952000001
本開示は、式（Ａ）
【化１】

Description

優先権の主張
本出願は、その各々が全体として参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年９月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／９００，８６０号明細書、２０１９年９月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／９００，８６３号明細書、２０１９年９月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／９００，８６５号明細書及び２０１９年９月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／９００，８６９号明細書からの優先権を主張する。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的手段により提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２０年９月９日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピーは、ＰＡＴ０５８７００＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、サイズが２，５７４バイトである。
本開示は、ブロモドメイン含有タンパク質９（ＢＲＤ９）によって媒介される状態、疾患及び障害の治療における化合物、それらの調製、それらを含む医薬組成物及びそれらの使用を提供する。
哺乳動物ＳＷＩ／ＳＮＦ（スイッチ／スクロース非発酵性）（ｍＳＷＩ／ＳＮＦ）は、ＡＴＰ依存性クロマチンリモデリング複合体のファミリーであり、クロマチン構造を調節して、ＤＮＡへの接近性を有効にし、遺伝子発現の適時の及び適切な制御を確保している。ＢＡＦ（ＳＷＩ／ＳＮＦ）複合体のサブユニットであるブロモドメイン含有タンパク質ＢＲＤ９は、滑膜肉腫及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）において決定的な機能依存性を見出すが、他の細胞株の大部分にほとんど又は全く影響を及ぼさない遺伝的スクリーニング（ＣＲＩＳＰＲ、ｓｈＲＮＡ）から薬物標的として現れた。（Ｄｅｌ Ｇａｕｄｉｏ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ＆Ｄｉｓｅａｓｅ １０：３３８（２０１９））。
ＢＲＤ９の機能について、初期の化学プローブに基づくアセチル－リジン認識以外の理解は、限られている。現在まで、創薬の大部分は、ヒストンのアセチル化リジンのリーダーとしてのこのドメインの確立された役割に拮抗することに基づいて、そのブロモドメインの活性を遮断することに焦点を当てている。驚くべきことに、ＢＲＤ９ブロモドメインの低分子阻害剤は、サリドマイド由来のセレブロン結合（ＣＲＢＮ結合）ＩＭＩＤを含有する分子に組み込まれるまで、細胞型選択的な増殖効果を再現しなかった。（Ｃｒａｗｆｏｒｄ，Ｔ Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２７：３５３４－３５４１（２０１７）；Ｒｅｍｉｌｌａｒｄ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ．５６（２１）：５７３８－５７４３（２０１７））。
これらの二機能性分子は、ＢＲＤ９及びＣＲＢＮを含有する複合体の形成を指示し、且つＢＲＤ９タンパク質のユビキチン化及び分解を引き起こす。これらの観察は、ＢＲＤ９がそのブロモドメインリーダー機能以外で本質的な足場としての役割を果たし、且つＢＲＤ９が新薬の開発につながり、そのため、有用な標的であるという考えを復活させたことを示唆している。したがって、ＢＲＤ９を対象とする化学的分解誘導薬は、癌など、ＢＲＤ９に媒介される様々な造血性増殖障害の治療に有効である可能性がある。
本開示は、ブロモドメイン含有タンパク質、例えばブロモドメイン含有タンパク質９（ＢＲＤ９）などの標的となるタンパク質を分解のためにＥ３ユビキチンリガーゼにリクルートする化合物を提供する。一態様では、化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体は、式（Ａ）：
Figure 2022547952000002
 （式中、
標的化リガンドは、ブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ９に結合することができる基であり；
リンカーは、標的化リガンドを標的化リガーゼバインダーに共有結合的に連結する基であり；及び
標的化リガーゼバインダーは、リガーゼ（例えば、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ）に結合することができる基である）
の化合物である。
別の態様では、本開示は、標的化されるタンパク質、例えばブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ９を分解のためにＥ３ユビキチンリガーゼにリクルートするように機能する化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体並びにその調製方法及び使用に関する。
別の態様では、本開示は、式（ＢＦ－Ｉ）：
Figure 2022547952000003
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びｎは、それぞれ本明細書で定義されるとおりであり；
－Ｌ１－Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２－Ｌ３－は、式（ＴＬ－Ｉ）
Figure 2022547952000004
 の標的化リガンドを標的化リガーゼバインダーに共有結合的に結合する式（Ｌ－Ｉ）のリンカーを意味し、Ｌ１、Ｘ１、Ｌ２、Ｘ２及びＬ３は、それぞれ本明細書で定義されるとおりであり；及び
標的化リガーゼバインダーは、セレブロンなどのユビキチンリガーゼ、例えばＥ３ユビキチンリガーゼに結合することができる基である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
別の態様では、本開示は、式（ＢＦ－ＩＩ）：
Figure 2022547952000005
 （式中、Ｌ１、Ｘ１、Ｌ２、Ｘ２、Ｌ３、Ｒ４及びｍは、それぞれ本明細書で定義されるとおりであり；及び
標的化リガンドは、ブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ９に結合することができる基である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
別の態様では、本開示は、式（ＢＦ－ＩＩＩ）：
Figure 2022547952000006
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｍ、Ｌ１、Ｘ１、Ｌ２、Ｘ２及びＬ３は、それぞれ本明細書で定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
別の態様では、本開示は、式（ＢＦ－Ｉ’）：
Figure 2022547952000007
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４’及びｎは、それぞれ本明細書で定義されるとおりであり；
－Ｌ１－Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２－Ｌ３－は、式（ＴＬ－Ｉ’）
Figure 2022547952000008
 の標的化リガンドを標的化リガーゼバインダーに共有結合的に結合する式（Ｌ－Ｉ）のリンカーを意味し、Ｌ１、Ｘ１、Ｌ２、Ｘ２及びＬ３は、それぞれ本明細書で定義されるとおりであり；及び
標的化リガーゼバインダーは、セレブロンなどのユビキチンリガーゼ、例えばＥ３ユビキチンリガーゼに結合することができる基である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
別の態様では、本開示は、式（ＢＦ－ＩＩ’）：
Figure 2022547952000009
 （式中、Ｌ１、Ｘ１、Ｌ２、Ｘ２、Ｌ３、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｄ４及びＲｄ５は、それぞれ本明細書で定義されるとおりであり；及び
標的化リガンドは、ブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ９に結合することができる基である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
別の態様では、本開示は、式（ＢＦ－ＩＩＩ’）：
Figure 2022547952000010
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４’、ｎ、Ｌ１、Ｘ１、Ｌ２、Ｘ２、Ｌ３、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｄ４及びＲｄ５は、それぞれ本明細書で定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
別の態様では、本開示は、式（ＢＦ－ＩＶ’）：
Figure 2022547952000011
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４’、ｎ、Ｌ１、Ｘ１、Ｌ２、Ｘ２及びＬ３は、それぞれ本明細書で定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。別の態様では、本開示は、式（Ｌ－Ｉ）：
Figure 2022547952000012
 （式中、Ｌ１、Ｘ１、Ｌ２、Ｘ２及びＬ３は、それぞれ本明細書で定義されるとおりであり、リンカーは、Ｌ１を介して標的化リガンドに且つＬ３を介して標的化リガーゼバインダーに共有結合的に結合される）
のリンカー又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
別の態様では、本開示は、式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）の化合物若しくは化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）の化合物若しくは化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と治療剤とを含む組み合わせ医薬を提供する。
別の態様では、本開示は、ブロモドメイン含有タンパク質９（ＢＲＤ９）の阻害又は調節を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の、式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）の化合物若しくは化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、障害の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の、式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）の化合物若しくは化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、ブロモドメインタンパク質、例えばＢＲＤ９によって媒介される障害の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の、式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）の化合物若しくは化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の、式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）の化合物若しくは化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
別途定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書及び特許請求の範囲において、別途文脈が明らかに示さない限り、単数形は、複数も含む。本明細書に記載されるものと同様の又は均等な方法及び材料が本発明の実施又は試験に使用され得るが、好適な方法及び材料が以下で記載される。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、全ての目的のために全体として参照により組み込まれる。本明細書で引用される参考文献は、特許請求される本発明に対する先行技術であることを認めるものではない。競合する場合、定義を含めて本明細書が優先されることになる。さらに、材料、方法及び実施例は、単なる例示であり、限定するものではない。
本明細書で開示される化合物、組成物及び方法の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
目的のタンパク質（ＰＯＩ）に結合され、且つＰＯＩをユビキチン（Ｕｂ）でタグ付けするためにＥ３ユビキチンリガーゼ結合複合体にリクルートし、リガーゼ（例えば、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ）による分解のためにＰＯＩを標識する、本明細書で開示される化合物などの二機能性化合物の概略図を示す。
本開示は、標的化されるタンパク質を分解のためにＥ３ユビキチンリガーゼにリクルートするように機能する化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体並びにその調製方法及び使用を提供する。
一態様では、本開示は、ブロモドメイン含有タンパク質、例えばブロモドメイン含有タンパク質９（ＢＲＤ９）などの標的化されるタンパク質を分解のためにＥ３ユビキチンリガーゼにリクルートする化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。ある実施形態では、化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体は、式（Ａ）：
Figure 2022547952000013
 （式中、
標的化リガンドは、ブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ９に結合することができる基であり；
リンカーは、標的化リガンドを標的化リガーゼバインダーに共有結合的に連結する基であり；及び
標的化リガーゼバインダーは、リガーゼ（例えば、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ）に結合することができる基である）
の化合物である。
標的化リガンド
標的化リガンドは、ブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ９などの目的のタンパク質（ＰＯＩ）に結合することができる低分子部分である。
ある実施形態では、標的化リガンドは、式（ＴＬ－Ｉ）：
Figure 2022547952000014
 （式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択されるか；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、アリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；
ｎは、０、１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、標的化リガンドは、式（ＴＬ－Ｉ’）：
Figure 2022547952000015
 （式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択されるか；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、アリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ４’は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；及び
ｎは、０、１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、アリール又はヘテロアリールを形成する。ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、フェニルを形成する。ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、ヘテロアリールを形成する。ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、５又は６員ヘテロアリールを形成する。ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、６員ヘテロアリールを形成する。ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、６員窒素含有ヘテロアリールを形成する。ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、ピリジルを形成する。
ある実施形態では、標的化リガンドは、式（ＴＬ－ＩＩ）：
Figure 2022547952000016
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を有する。
標的化リガンドのある実施形態では、Ｒ３は、メトキシル、クロロ及びフルオロからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｒ３は、メトキシルである。ある実施形態では、Ｒ３は、クロロ又はフルオロである。
ある実施形態では、ｎは、１又は２である。
ある実施形態では、Ｒ３は、メトキシルであり、且つｎは、１又は２である。ある実施形態では、ｎは、１である。ある実施形態では、ｎは、２である。ある実施形態では、ｎは、０である。
式（ＴＬ－Ｉ）又は（ＴＬ－ＩＩ）のある実施形態では、Ｒ５は、水素又はメチルである。ある実施形態では、Ｒ５は、メチルである。ある実施形態では、Ｒ５は、Ｃ２～６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は、ｎ－ブチルである。
ある実施形態では、標的化リガンドは、式（ＴＬ－ＩＩ’）：
Figure 2022547952000017
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を有する。
式（ＴＬ－Ｉ’）又は（ＴＬ－ＩＩ’）のある実施形態では、Ｒ４’は、水素又はメチルである。ある実施形態では、Ｒ４’は、メチルである。ある実施形態では、Ｒ４’は、Ｃ２～６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４’は、ｎ－ブチルである。
ある実施形態では、標的化リガンドは、式（ＴＬ－ＩＩＩ）：
Figure 2022547952000018
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、標的化リガンドは、
Figure 2022547952000019
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体からなる群から選択される。
ある実施形態では、標的化リガンドは、
Figure 2022547952000020
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体からなる群から選択される。
ある実施形態では、標的化リガンドは、式（ＴＬ－ＩＩＩ’）：
Figure 2022547952000021
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、標的化リガンドは、
Figure 2022547952000022
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体からなる群から選択される。
ある実施形態では、標的化リガンドは、
Figure 2022547952000023
Figure 2022547952000024
Figure 2022547952000025
 又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体からなる群から選択される。
標的化リガーゼバインダー
標的化リガーゼバインダーは、ユビキチンリガーゼ（例えば、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合複合体）に結合した標的リガーゼバインダー、リンカー（Ｌ）及びＰＯＩに結合した標的化リガンド（ＴＬ）を連結することにより、目的のタンパク質（ＰＯＩ）をユビキチン（Ｕｂ）でタグ付けするためにユビキチンリガーゼに近接させ、リガーゼによる分解のためにＰＯＩを標識する。例えば、図１を参照されたい。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダーは、式（ＴＬＢ－Ｉ）：
Figure 2022547952000026
 （式中、
Ｒ４は、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；及び
ｍは、０、１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、例えばクロロ又はフルオロである。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、例えばメチルである。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルコキシル、例えばメトキシルである。ある実施形態では、Ｒ４は、ＯＨである。ある実施形態では、ｍは、０である。ある実施形態では、ｍは、１である。ある実施形態では、ｍは、２である。ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、例えばクロロ又はフルオロであり、且つｍは、１である。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、例えばメチルであり、且つｍは、１である。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルコキシル、例えばメトキシルであり、且つｍは、１である。ある実施形態では、Ｒ４は、ＯＨであり、且つｍは、１である。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダーは、式（ＴＬＢ－ＩＩ）：
Figure 2022547952000027
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、例えばクロロ又はフルオロである。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、例えばメチルである。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルコキシル、例えばメトキシルである。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダーは、式（ＴＬＢ－ＩＩＩ）：
Figure 2022547952000028
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダーは、式（ＴＬＢ－ＩＩＩａ）：
Figure 2022547952000029
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダーは、式（ＴＬＢ－ＩＩＩｂ）：
Figure 2022547952000030
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダーは、式（ＴＬＢ－ＩＩＩｃ）：
Figure 2022547952000031
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、例えばクロロ又はフルオロである。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、例えばメチルである。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルコキシル、例えばメトキシルである。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダーは、式（ＴＬＢ－Ｉ’）：
Figure 2022547952000032
 （式中、Ｒｄ１及びＲｄ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルからなる群から選択され；Ｒｄ３は、Ｈであり；Ｒｄ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルからなる群から選択され；及びＲｄ５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルからなる群から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、Ｒｄ１及びＲｄ２は、両方ともメチルである。ある実施形態では、Ｒｄ１及びＲｄ２は、両方ともＨである。ある実施形態では、Ｒｄ４は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、例えばメチルである。ある実施形態では、Ｒｄ５は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、例えばメチルである。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダーは、式（ＴＬＢ－ＩＩ’）：
Figure 2022547952000033
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。ある実施形態では、Ｒｄ４は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、例えばメチルである。ある実施形態では、Ｒｄ５は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、例えばメチルである。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダーは、式（ＴＬＢ－ＩＩＩ’）：
Figure 2022547952000034
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。
リンカー
別の態様では、リンカーは、標的化リガンドを標的化リガーゼバインダーに共有結合的に連結、すなわち結合又は接続する部分である。
ある実施形態では、リンカーは、標的化リガンドを標的化リガーゼバインダーに共有結合的に連結、すなわち結合又は接続する部分である。
ある実施形態では、リンカーは、式（Ｌ－Ｉ）：
Figure 2022547952000035
 （式中、
Ｌ１は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルケニレン＊、Ｃ１～６アルケニレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、Ｌ１の標的化リガンドへの結合点を意味し；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｌ２は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか；又は
Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、スピロヘテロシクリルを形成し；
Ｌ３は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｏからなる群から選択され、＊は、式（Ｌ－Ｉ）におけるＬ３のＸ２への結合点を意味し；Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２及びＬ３の２つ以下は、同時に結合であり得；及び
Ｒ’は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、Ｌ１は、－Ｏ－、Ｃ１～６アルキレン、例えば－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２ＣＨ２－又はＣ１～６ヘテロアルキレン、例えば－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－である。ある実施形態では、Ｌ１は、－Ｏ－又はＣ１～６アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ１は、Ｃ（Ｏ）である。
ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２の一方は、結合ではない。ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２の一方は、結合であり、且つ他方は、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２の一方は、結合であり、且つ他方は、ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。
ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、シクロヘキシル、ピペリジニル及びピペラジニルからなる群から選択され、シクロヘキシル、ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。
ある実施形態では、－Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２－は、
Figure 2022547952000036
 （式中、シクロヘキシル、ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体からなる群から選択され、式中、＊は、Ｌ１への結合点を意味する。
ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ピペリジニル及びピペラジニルからなる群から選択され、各ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、両方ともピペリジニルであり、各ピペリジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。
ある実施形態では、－Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２－は、
Figure 2022547952000037
 （式中、各ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体からなる群から選択され、式中、＊は、Ｌ１への結合点を意味する。ある実施形態では、－Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２－は、
Figure 2022547952000038
 である。
ある実施形態では、Ｌ２は、Ｏ、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２－、Ｏ又はＣ１～３ヘテロアルキレンである。ある実施形態では、Ｌ２は、酸素である。ある実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２である。
ある実施形態では、各Ｒａは、ハロゲンである。ある実施形態では、各Ｒａは、フルオロである。
ある実施形態では、－Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２－は、Ｒｂの０～４つの存在で置換された構造
Figure 2022547952000039
 を有するスピロヘテロシクリルを形成し、各Ｒｂは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びＣ１～６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される。
ある実施形態では、－Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２－は、Ｒｃの０～４つの存在で置換された構造
Figure 2022547952000040
 を有するスピロヘテロシクリルを形成し、Ｙは、ＣＨ２、酸素及び－ＮＲｃからなる群から選択され；及び各Ｒｃは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びＣ１～６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１～３アルキル）、Ｃ（Ｃ１～３アルキル）２、酸素、ＮＨ又はＮ（Ｃ１～３アルキル）である。
ある実施形態では、Ｌ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｏからなる群から選択され、＊は、Ｌ３のＸ２への結合点を意味する。ある実施形態では、Ｌ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｏからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｌ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～３アルキレン、Ｃ１～３ヘテロアルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～３アルキレン－Ｏからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｌ３は、結合、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｌ３は、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択される。
ある実施形態では、リンカーは、以下の式
Figure 2022547952000041
 （式中、各ピペリジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される）
を有する化合物である。ある実施形態では、Ｌ１及びＬ３は、それぞれ独立して、Ｃ１～６アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ１及びＬ３は、それぞれメチレンである。ある実施形態では、Ｌ１及びＬ３は、それぞれエチレンである。ある実施形態では、Ｌ１は、メチレンであり、且つＬ３は、エチレンである。ある実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２－、Ｏ又はＣ１～３ヘテロアルキレンである。ある実施形態では、Ｌ２は、酸素である。ある実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２である。ある実施形態では、Ｌ２は、酸素である。ある実施形態では、各Ｒａは、ハロゲンである。ある実施形態では、各Ｒａは、フルオロである。
ある実施形態では、リンカーは、
Figure 2022547952000042
Figure 2022547952000043
 （式中、＊は、標的化リガーゼバインダーへの結合点を意味する）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体からなる群から選択される。
ある実施形態では、リンカーは、
Figure 2022547952000044
 （式中、＊は、標的化リガーゼバインダーへの結合点を意味する）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体からなる群から選択される。
ある実施形態では、リンカーは、
Figure 2022547952000045
 （式中、＊は、標的化リガーゼバインダーへの結合点を意味する）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体からなる群から選択される。
標的化リガーゼバインダー－リンカーの構造
別の態様では、標的化リガーゼバインダー－リンカーは、式（ＴＬＢＬ－Ｉ）：
Figure 2022547952000046
 （式中、
Ｌ１は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルケニレン＊、Ｃ１～６アルケニレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、Ｌ１の標的化リガンドへの結合点を意味し；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｌ２は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか；又は
Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、スピロヘテロシクリルを形成し；
Ｌ３は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｏからなる群から選択され、＊は、式（ＴＬＢＬ－Ｉ）におけるＬ３のＸ２への結合点を意味し；Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２及びＬ３の２つ以下は、同時に結合であり得；及び標的化リガンドへの結合点は、Ｌ１を介するものである）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を有する。
別の態様では、標的化リガーゼバインダー－リンカーは、式（ＴＬＢＬ－Ｉ’）：
Figure 2022547952000047
 （式中、
Ｌ１は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルケニレン＊、Ｃ１～６アルケニレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、Ｌ１の標的化リガンドへの結合点を意味し；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｌ２は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか；又は
Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、スピロヘテロシクリルを形成し；
Ｌ３は、結合、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＴＬＢＬ－Ｉ’）におけるＬ３のＸ２への結合点を意味し；Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２及びＬ３の２つ以下は、同時に結合であり得；
Ｒ’は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；
Ｒｄ１及びＲｄ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｄ３は、Ｈであり；
Ｒｄ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルからなる群から選択され；及び
Ｒｄ５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルからなる群から選択され；並びに標的化リガンドへの結合点は、Ｌ１を介するものである）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を有する。
標的化リガーゼバインダー－リンカーのある実施形態では、Ｌ１は、－Ｏ－、Ｃ１～６アルキレン又はＣ１～６ヘテロアルキレンである。ある実施形態では、Ｌ１は、－Ｏ－又はＣ１～６アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ１は、Ｃ（Ｏ）である。
ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２の一方は、結合ではない。ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２の一方は、結合であり、且つ他方は、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２の一方は、結合であり、且つ他方は、ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。
ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、シクロヘキシル、ピペリジニル及びピペラジニルからなる群から選択され、各シクロヘキシル、ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。
ある実施形態では、－Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２－は、
Figure 2022547952000048
 （式中、各シクロヘキシル、ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体からなる群から選択され、式中、＊は、Ｌ１への結合点を意味する。
ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ピペリジニル及びピペラジニルからなる群から選択され、各ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、両方ともピペリジニルであり、各ピペリジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。
ある実施形態では、－Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２－は、
Figure 2022547952000049
 （式中、各ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体からなる群から選択され、式中、＊は、Ｌ１への結合点を意味する。ある実施形態では、－Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２－は、
Figure 2022547952000050
 である。
ある実施形態では、Ｌ２は、Ｏ、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２－、Ｏ又はＣ１～３ヘテロアルキレンである。ある実施形態では、Ｌ２は、酸素である。ある実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２である。
ある実施形態では、各Ｒａは、ハロゲンである。ある実施形態では、各Ｒａは、フルオロである。
ある実施形態では、－Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２－は、Ｒｂの０～４つの存在で置換された構造
Figure 2022547952000051
 を有するスピロヘテロシクリルを形成し、各Ｒｂは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びＣ１～６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される。
ある実施形態では、－Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２－は、Ｒｃの０～４つの存在で置換された構造
Figure 2022547952000052
 を有するスピロヘテロシクリルを形成し、Ｙは、ＣＨ２、酸素及び－ＮＲｃからなる群から選択され；及び各Ｒｃは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びＣ１～６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１～３アルキル）、Ｃ（Ｃ１～３アルキル）２、酸素、ＮＨ又はＮ（Ｃ１～３アルキル）である。
ある実施形態では、Ｌ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｏからなる群から選択され、＊は、Ｌ３のＸ２への結合点を意味する。ある実施形態では、Ｌ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｏからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｌ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～３アルキレン、Ｃ１～３ヘテロアルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～３アルキレン－Ｏからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｌ３は、結合、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｌ３は、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択される。
ある実施形態では、リンカーは、以下の式
Figure 2022547952000053
 （式中、各ピペリジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される）
を有する化合物である。ある実施形態では、Ｌ１及びＬ３は、それぞれＣ１～６アルキレンである。ある実施形態では、Ｌ１及びＬ３は、それぞれメチレンである。ある実施形態では、Ｌ１及びＬ３は、それぞれエチレンである。ある実施形態では、Ｌ１は、メチレンであり、且つＬ３は、エチレンである。ある実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２－、Ｏ又はＣ１～３ヘテロアルキレンである。ある実施形態では、Ｌ２は、酸素である。ある実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２である。ある実施形態では、各Ｒａは、ハロゲンである。ある実施形態では、各Ｒａは、フルオロである。
ある実施形態では、リンカーは、
Figure 2022547952000054
Figure 2022547952000055
 （式中、＊は、標的化リガーゼバインダーへの結合点を意味する）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体からなる群から選択される。
ある実施形態では、リンカーは、
Figure 2022547952000056
 （式中、＊は、標的化リガーゼバインダーへの結合点を意味する）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体からなる群から選択される。
ある実施形態では、リンカーは、
Figure 2022547952000057
 （式中、＊は、標的化リガーゼバインダーへの結合点を意味する）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体からなる群から選択される。
ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、例えばクロロ又はフルオロである。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、例えばメチルである。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルコキシル、例えばメトキシルである。ある実施形態では、Ｒ４は、ＯＨである。ある実施形態では、ｍは、０である。ある実施形態では、ｍは、１である。ある実施形態では、ｍは、２である。ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、例えばクロロであり、且つｍは、１である。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、例えばメチルであり、且つｍは、１である。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルコキシル、例えばメトキシルであり、且つｍは、１である。ある実施形態では、Ｒ４は、ＯＨであり、且つｍは、１である。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダー－リンカーは、式（ＴＬＢＬ－ＩＩ）：
Figure 2022547952000058
 （式中、標的化リガンドへの結合点は、Ｌ１を介するものである）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダー－リンカーは、式（ＴＬＢＬ－ＩＩＩ）：
Figure 2022547952000059
 （式中、標的化リガンドへの結合点は、Ｌ１を介するものである）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダー－リンカーは、式（ＴＬＢＬ－ＩＶ）：
Figure 2022547952000060
 （式中、標的化リガンドへの結合点は、Ｌ１を介するものである）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダー－リンカーは、式（ＴＬＢＬ－Ｖ）：
Figure 2022547952000061
 （式中、標的化リガンドへの結合点は、Ｌ１を介するものである）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダー－リンカーは、式（ＴＬＢＬ－ＶＩ）：
Figure 2022547952000062
 （式中、標的化リガンドへの結合点は、Ｌ１を介するものである）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダー－リンカー又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体は、以下からなる群から選択される式を有し、式中、Ｒ４、ｍ、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、それぞれ本明細書で定義されるとおりである。
Figure 2022547952000063
Figure 2022547952000064
Figure 2022547952000065
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダー－リンカー又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022547952000066
Figure 2022547952000067
Figure 2022547952000068
Figure 2022547952000069
Figure 2022547952000070
Figure 2022547952000071
Figure 2022547952000072
Figure 2022547952000073
Figure 2022547952000074
ある実施形態では、Ｒｄ１及びＲｄ２は、両方ともメチルである。ある実施形態では、Ｒｄ１及びＲｄ２は、両方ともＨである。ある実施形態では、Ｒｄ４は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、例えばメチルである。ある実施形態では、Ｒｄ５は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、例えばメチルである。
ある実施形態では、Ｒｄ４は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、例えばメチルである。ある実施形態では、Ｒｄ５は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、例えばメチルである。
ある実施形態では、Ｒｄ１、Ｒｄ２、Ｒｄ４及びＲｄ５は、それぞれＨである。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダー－リンカーは、式（ＴＬＢＬ－ＩＩ’）：
Figure 2022547952000075
 （式中、標的化リガンドへの結合点は、Ｌ１を介するものである）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダー－リンカーは、式（ＴＬＢＬ－ＩＩＩ’）：
Figure 2022547952000076
 （式中、標的化リガンドへの結合点は、Ｌ１を介するものである）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を有する。
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダー－リンカー又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体は、以下からなる群から選択される式を有し、式中、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、それぞれ本明細書で定義されるとおりである。
Figure 2022547952000077
ある実施形態では、標的化リガーゼバインダー－リンカー又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022547952000078
標的化リガンド－リンカーの構造
別の態様では、標的化リガンド－リンカーは、式（ＴＬＬ－Ｉ）：
Figure 2022547952000079
 （式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択されるか；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、アリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルケニレン＊、Ｃ１～６アルケニレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＴＬＬ－Ｉ）におけるＬ１のフェニル環への結合点を意味し；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｌ２は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか；又は
Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、スピロヘテロシクリルを形成し；
Ｌ３は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｏからなる群から選択され、＊は、式（ＴＬＬ－Ｉ）におけるＬ３のＸ２への結合点を意味し；Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２及びＬ３の２つ以下は、同時に結合であり得；
Ｒ’は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；
ｎは、０、１又は２であり；及び標的化リガーゼバインダーへの結合点は、Ｌ３を介するものである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。
別の態様では、標的化リガンド－リンカーは、式（ＴＬＬ－Ｉ’）：
Figure 2022547952000080
 （式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択されるか；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、アリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ４’は、水素又はＣ１～６アルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＴＬＬ－Ｉ’）におけるＬ１のフェニル環への結合点を意味し；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｌ２は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか；又は
Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、スピロヘテロシクリルを形成し；
Ｌ３は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｏからなる群から選択され、＊は、式（ＴＬＬ－Ｉ’）におけるＬ３のＸ２への結合点を意味し；Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２及びＬ３の２つ以下は、同時に結合であり得；
Ｒ’は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；及び
ｎは、０、１又は２であり；並びに標的化リガーゼバインダーへの結合点は、Ｌ３を介するものである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。
標的化リガンド－リンカーのある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、アリール又はヘテロアリールを形成する。ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、フェニルを形成する。ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、ヘテロアリールを形成する。ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、５又は６員ヘテロアリールを形成する。ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、６員ヘテロアリールを形成する。ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、６員窒素含有ヘテロアリールを形成する。ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、ピリジルを形成する。
ある実施形態では、Ｒ３は、独立して、メトキシル、クロロ及びフルオロからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｒ３は、メトキシルである。ある実施形態では、Ｒ３は、クロロ又はフルオロである。
ある実施形態では、ｎは、１又は２である。
ある実施形態では、Ｒ３は、メトキシルであり、且つｎは、１又は２である。ある実施形態では、ｎは、１である。ある実施形態では、ｎは、２である。ある実施形態では、ｎは、０である。
ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２の一方は、結合ではない。ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２の一方は、結合であり、且つ他方は、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２の一方は、結合であり、且つ他方は、ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。
ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、シクロヘキシル、ピペリジニル及びピペラジニルからなる群から選択され、各シクロヘキシル、ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。
ある実施形態では、－Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２－は、
Figure 2022547952000081
 （式中、各シクロヘキシル、ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体からなる群から選択され、式中、＊は、Ｌ１への結合点を意味する。
ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ピペリジニル及びピペラジニルからなる群から選択され、各ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。
ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、両方ともピペリジニルであり、各ピペリジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。
ある実施形態では、－Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２－は、
Figure 2022547952000082
 （式中、各ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され、＊は、Ｌ１への結合点を意味する）
からなる群から選択される。ある実施形態では、Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、
Figure 2022547952000083
 である。
ある実施形態では、Ｌ２は、Ｏ、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２－、Ｏ又はＣ１～３ヘテロアルキレンである。ある実施形態では、Ｌ２は、酸素である。ある実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２である。
ある実施形態では、各Ｒａは、ハロゲンである。ある実施形態では、各Ｒａは、フルオロである。
ある実施形態では、Ｌ１は、－Ｏ－又はＣ１～６アルキレンである。
ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、例えばクロロ又はフルオロである。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、例えばメチルである。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルコキシル、例えばメトキシルである。ある実施形態では、Ｒ４は、ＯＨである。ある実施形態では、ｍは、０である。ある実施形態では、ｍは、１である。ある実施形態では、ｍは、２である。ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、例えばクロロであり、且つｍは、１である。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、例えばメチルであり、且つｍは、１である。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルコキシル、例えばメトキシルであり、且つｍは、１である。ある実施形態では、Ｒ４は、ＯＨであり、且つｍは、１である。
ある実施形態では、Ｒ５は、メチルである。ある実施形態では、Ｒ５は、ｎ－ブチルである。
ある実施形態では、Ｒ４’は、メチルである。ある実施形態では、Ｒ４’は、ｎ－ブチルである。
ある実施形態では、標的化リガンド－リンカー又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体は、以下からなる群から選択される式を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びｎは、それぞれ本明細書で定義されるとおりである。
Figure 2022547952000084
Figure 2022547952000085
Figure 2022547952000086
ある実施形態では、標的化リガンド－リンカー又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体は、以下からなる群から選択される式を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｒ４’、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びｎは、それぞれ本明細書で定義されるとおりである。
Figure 2022547952000087
Figure 2022547952000088
Figure 2022547952000089
化合物
一態様では、化合物は、式（ＢＦ－Ｉ）：
Figure 2022547952000090
 （式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択されるか；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、アリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルケニレン＊、Ｃ１～６アルケニレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－Ｉ）におけるＬ１のフェニル環への結合点を意味し；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｌ２は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか；又は
Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、スピロヘテロシクリルを形成し；
Ｌ３は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｏからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－Ｉ）におけるＬ３のＸ２への結合点を意味し；Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２及びＬ３の２つ以下は、同時に結合であり得；
Ｒ５は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；及び
ｎは、０、１又は２であり；並びに
標的化リガーゼバインダーは、セレブロンなどのユビキチンリガーゼ、例えばＥ３ユビキチンリガーゼに結合することができる基である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。
一態様では、化合物は、式（ＢＦ－Ｉ’）：
Figure 2022547952000091
 （式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択されるか；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、アリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－Ｉ’）におけるＬ１のフェニル環への結合点を意味し；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｌ２は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか；又は
Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、スピロヘテロシクリルを形成し；
Ｌ３は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｏからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－Ｉ’）におけるＬ３のＸ２への結合点を意味し；Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２及びＬ３の２つ以下は、同時に結合であり得；
Ｒ４’は、水素又はＣ１～６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；
ｎは、０、１又は２であり；及び
標的化リガーゼバインダーは、セレブロンなどのユビキチンリガーゼ、例えばＥ３ユビキチンリガーゼに結合することができる基である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。
本明細書で開示される化合物のある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、アリール又はヘテロアリールを形成する。ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、フェニルを形成する。ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、ヘテロアリールを形成する。ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、５又は６員ヘテロアリールを形成する。ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、６員ヘテロアリールを形成する。ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、６員窒素含有ヘテロアリールを形成する。ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、ピリジルを形成する。
ある実施形態では、Ｒ３は、メトキシル、クロロ及びフルオロからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｒ３は、メトキシルである。ある実施形態では、Ｒ３は、クロロ又はフルオロである。
ある実施形態では、ｎは、１又は２である。
ある実施形態では、Ｒ３は、メトキシルであり、且つｎは、１又は２である。ある実施形態では、ｎは、１である。ある実施形態では、ｎは、２である。ある実施形態では、ｎは、０である。
ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２の一方は、結合ではない。ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２の一方は、結合であり、且つ他方は、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２の一方は、結合であり、且つ他方は、ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。
ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、シクロヘキシル、ピペリジニル及びピペラジニルからなる群から選択され、各シクロヘキシル、ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。
ある実施形態では、－Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２－は、
Figure 2022547952000092
 （式中、各シクロヘキシル、ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体からなる群から選択され、式中、＊は、Ｌ１への結合点を意味する。
ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ピペリジニル及びピペラジニルからなる群から選択され、各ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。
ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、両方ともピペリジニルであり、各ピペリジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。
ある実施形態では、Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、
Figure 2022547952000093
 （式中、各ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され、＊は、Ｌ１への結合点を意味する）
からなる群から選択される。ある実施形態では、Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、
Figure 2022547952000094
 である。
ある実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２－、Ｏ又はＣ１～３ヘテロアルキレンである。ある実施形態では、Ｌ２は、酸素である。ある実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２である。
ある実施形態では、Ｌ１は、－Ｏ－又はＣ１～６アルキレンである。
ある実施形態では、Ｒ５は、メチルである。ある実施形態では、Ｒ５は、ｎ－ブチルである。
ある実施形態では、Ｒ４’は、メチルである。ある実施形態では、Ｒ４’は、ｎ－ブチルである。
別の態様では、化合物は、式（ＢＦ－ＩＩ）：
Figure 2022547952000095
 （式中、
Ｌ１は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルケニレン＊、Ｃ１～６アルケニレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＩ）におけるＬ１の標的化リガンドへの結合点を意味し；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｌ２は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか；又は
Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、スピロヘテロシクリルを形成し；
Ｌ３は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｏからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＩ）におけるＬ３のＸ２への結合点を意味し；Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２及びＬ３の２つ以下は、同時に結合であり得；
Ｒ４は、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；及び
ｍは、０、１又は２であり；並びに
標的化リガンドは、ブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ９に結合することができる基である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。
別の態様では、化合物は、式（ＢＦ－ＩＩ’）：
Figure 2022547952000096
 （式中、
Ｌ１は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＩ’）におけるＬ１の標的化リガンドへの結合点を意味し；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｌ２は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか；又は
Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、スピロヘテロシクリルを形成し；
Ｌ３は、結合、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＩ’）におけるＬ３のＸ２への結合点を意味し；Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２及びＬ３の２つ以下は、同時に結合であり得；
Ｒ’は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；
Ｒｄ１及びＲｄ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｄ３は、Ｈであり；
Ｒｄ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｄ５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルからなる群から選択され；及び
標的化リガンドは、ブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ９に結合することができる基である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。
本明細書で開示される化合物のある実施形態では、Ｘ１及びＸ２の一方は、結合ではない。ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２の一方は、結合であり、且つ他方は、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２の一方は、結合であり、且つ他方は、ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。
ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、シクロヘキシル、ピペリジニル及びピペラジニルからなる群から選択され、各シクロヘキシル、ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。
ある実施形態では、－Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２－は、
Figure 2022547952000097
 （式中、各シクロヘキシル、ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体からなる群から選択され、式中、＊は、Ｌ１への結合点を意味する。
ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ピペリジニル及びピペラジニルからなる群から選択され、各ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。
ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、両方ともピペリジニルであり、各ピペリジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。
ある実施形態では、Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、
Figure 2022547952000098
 （式中、各ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され、＊は、Ｌ１への結合点を意味する）
からなる群から選択される。ある実施形態では、Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、
Figure 2022547952000099
 である。
ある実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２－、Ｏ又はＣ１～３ヘテロアルキレンである。ある実施形態では、Ｌ２は、酸素である。ある実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２である。
ある実施形態では、Ｌ１は、－Ｏ－又はＣ１～６アルキレンである。
ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、例えばクロロ又はフルオロである。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、例えばメチルである。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルコキシル、例えばメトキシルである。ある実施形態では、Ｒ４は、ＯＨである。ある実施形態では、ｍは、０である。ある実施形態では、ｍは、１である。ある実施形態では、ｍは、２である。ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、例えばクロロであり、且つｍは、１である。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、例えばメチルであり、且つｍは、１である。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルコキシル、例えばメトキシルであり、且つｍは、１である。ある実施形態では、Ｒ４は、ＯＨであり、且つｍは、１である。
ある実施形態では、Ｒｄ１及びＲｄ２は、両方ともメチルである。ある実施形態では、Ｒｄ１及びＲｄ２は、両方ともＨである。ある実施形態では、Ｒｄ４は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、例えばメチルである。ある実施形態では、Ｒｄ５は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、例えばメチルである。
別の態様では、化合物は、式（ＢＦ－ＩＩＩ）：
Figure 2022547952000100
 （式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択されるか；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、アリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルケニレン＊、Ｃ１～６アルケニレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＩＩ）におけるＬ１のフェニル環への結合点を意味し；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｌ２は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか；又は
Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、スピロヘテロシクリルを形成し；
Ｌ３は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｏからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＩＩ）におけるＬ３のＸ２への結合点を意味し；Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２及びＬ３の２つ以下は、同時に結合であり得；
Ｒ４は、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；及び
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０、１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、化合物は、式（ＢＦ－ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体であり、式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択されるか；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、ヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｌ１は、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルケニレン＊、Ｃ１～６アルケニレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＩＩ）におけるＬ１のフェニル環への結合点を意味し；
Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、
Figure 2022547952000101
 からなる群から選択され、＊は、Ｌ１への結合点を意味し、且つカルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、ハロゲンであり；
Ｌ２は、Ｏ、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され；
Ｌ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｏからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＩＩ）におけるＬ３のＸ２への結合点を意味し；
Ｒ４は、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルであり；及び
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０、１又は２である。
ある実施形態では、化合物は、式（ＢＦ－ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体であり、式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素及びメチルからなる群から選択され；Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、ピリジルを形成し；
Ｒ３は、メトキシ、クロロ及びフルオロからなる群から選択され；
Ｌ１は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～３アルキレン及びＣ（Ｏ）－Ｃ１～３アルキレン＊からなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＩＩ）におけるＬ１のフェニル環への結合点を意味し；
Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、
Figure 2022547952000102
 からなる群から選択され、＊は、Ｌ１への結合点を意味し、且つカルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、フルオロであり；
Ｌ２は、Ｃ１～３アルキレン、Ｏ及びＣ１～３ヘテロアルキレンからなる群から選択され；
Ｌ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～３アルキレン、Ｃ１～３ヘテロアルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～３アルキレン－Ｏからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＩＩ）におけるＬ３のＸ２への結合点を意味し；
Ｒ４は、ＯＨ、メチル、メトキシ、クロロ及びフルオロからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルであり；及び
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０、１又は２である。
ある実施形態では、化合物は、式（ＢＦ－ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体であり、式中、
Ｒ１及びＲ２は、メチルであるか；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、ピリジルを形成し；
Ｒ３は、メトキシ、クロロ及びフルオロからなる群から選択され；
Ｌ１は、Ｏ及びＣ１～３アルキレンからなる群から選択され；
Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、
Figure 2022547952000103
 からなる群から選択され、＊は、Ｌ１への結合点を意味し、且つヘテロシクリルは、Ｒａの０又は１つの存在で置換され、各Ｒａは、フルオロであり；
Ｌ２は、Ｃ１～３アルキレン及びＯからなる群から選択され；
Ｌ３は、Ｃ（Ｏ）及びＣ１～３ヘテロアルキレンからなる群から選択され；
Ｒ４は、メチル、メトキシ、クロロ及びフルオロからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｃ３～６アルキルであり；及び
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、１又は２である。
別の態様では、化合物は、式（ＢＦ－ＩＩＩａ）若しくは式（ＢＦ－ＩＩＩｂ）：
Figure 2022547952000104
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。
別の態様では、化合物は、式（ＢＦ－ＩＩＩ’）：
Figure 2022547952000105
 （式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択されるか；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、アリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ４’は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＩＩ’）におけるＬ１のフェニル環への結合点を意味し；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｌ２は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか；又は
Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、スピロヘテロシクリルを形成し；
Ｌ３は、結合、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＩＩ’）におけるＬ３のＸ２への結合点を意味し；Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２及びＬ３の２つ以下は、同時に結合であり得；
Ｒ’は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒｄ１及びＲｄ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｄ３は、Ｈであり；
Ｒｄ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルからなる群から選択され；及び
Ｒｄ５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルからなる群から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、化合物は、式（ＢＦ－ＩＩＩ’）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体であり、式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択されるか；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、ヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ４’は、Ｃ１～６アルキルであり；
Ｌ１は、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルケニレン＊、Ｃ１～６アルケニレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＩＩ’）におけるＬ１のフェニル環への結合点を意味し；
Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、
Figure 2022547952000106
 からなる群から選択され、＊は、Ｌ１への結合点を意味し、且つカルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、ハロゲンであり；
Ｌ２は、Ｏ、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか；又は
Ｌ３は、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＩＩ’）におけるＬ３のＸ２への結合点を意味し；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒｄ１及びＲｄ２は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；
Ｒｄ３は、Ｈであり；
Ｒｄ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル及びハロゲンからなる群から選択され；及び
Ｒｄ５は、Ｈ及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される。
本明細書で開示される化合物のある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、アリール又はヘテロアリールを形成する。ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、フェニルを形成する。ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、ヘテロアリールを形成する。ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、５又は６員ヘテロアリールを形成する。ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、６員ヘテロアリールを形成する。ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、６員窒素含有ヘテロアリールを形成する。ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、ピリジルを形成する。
ある実施形態では、Ｒ３は、メトキシル、クロロ及びフルオロからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｒ３は、メトキシルである。ある実施形態では、Ｒ３は、クロロ又はフルオロである。
ある実施形態では、ｎは、１又は２である。
ある実施形態では、Ｒ３は、メトキシルであり、且つｎは、１又は２である。ある実施形態では、ｎは、１である。ある実施形態では、ｎは、２である。ある実施形態では、ｎは、０である。
ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２の一方は、結合ではない。ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２の一方は、結合であり、且つ他方は、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２の一方は、結合であり、且つ他方は、ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。
ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、シクロヘキシル、ピペリジニル及びピペラジニルからなる群から選択され、各シクロヘキシル、ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。
ある実施形態では、－Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２－は、群
Figure 2022547952000107
 （式中、各シクロヘキシル、ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体から選択され、式中、＊は、Ｌ１への結合点を意味する。
ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ピペリジニル及びピペラジニルからなる群から選択され、各ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。
ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、両方ともピペリジニルであり、各ピペリジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。
ある実施形態では、Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、
Figure 2022547952000108
 （式中、各ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され、＊は、Ｌ１への結合点を意味する）
からなる群から選択される。ある実施形態では、Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、
Figure 2022547952000109
 である。
ある実施形態では、Ｌ２は、Ｏ、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２－、Ｏ又はＣ１～３ヘテロアルキレンである。ある実施形態では、Ｌ２は、酸素である。ある実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２である。
ある実施形態では、各Ｒａは、ハロゲンである。ある実施形態では、各Ｒａは、フルオロである。
ある実施形態では、Ｌ１は、－Ｏ－又はＣ１～６アルキレンである。
ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、例えばクロロ又はフルオロである。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、例えばメチルである。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルコキシル、例えばメトキシルである。ある実施形態では、Ｒ４は、ＯＨである。ある実施形態では、ｍは、０である。ある実施形態では、ｍは、１である。ある実施形態では、ｍは、２である。ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、例えばクロロであり、且つｍは、１である。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、例えばメチルであり、且つｍは、１である。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルコキシル、例えばメトキシルであり、且つｍは、１である。ある実施形態では、Ｒ４は、ＯＨであり、且つｍは、１である。
ある実施形態では、Ｒ５は、メチルである。ある実施形態では、Ｒ５は、ｎ－ブチルである。
ある実施形態では、Ｒ４’は、メチルである。ある実施形態では、Ｒ４’は、ｎ－ブチルである。
ある実施形態では、Ｒｄ１及びＲｄ２は、両方ともメチルである。ある実施形態では、Ｒｄ１及びＲｄ２は、両方ともＨである。ある実施形態では、Ｒｄ４は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、例えばメチルである。ある実施形態では、Ｒｄ５は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、例えばメチルである。
別の態様では、化合物は、式（ＢＦ－ＩＶ）：
Figure 2022547952000110
 （式中、
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルケニレン＊、Ｃ１～６アルケニレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＶ）におけるＬ１のフェニル環への結合点を意味し；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｌ２は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか；又は
Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、スピロヘテロシクリルを形成し；
Ｌ３は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｏからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＶ）におけるＬ３のＸ２への結合点を意味し；Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２及びＬ３の２つ以下は、同時に結合であり得；
Ｒ４は、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；及び
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０、１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。
別の態様では、化合物は、式（ＢＦ－ＩＶａ）若しくは式（ＢＦ－ＩＶｂ）：
Figure 2022547952000111
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。
別の態様では、化合物は、式（ＢＦ－ＩＶ’）：
Figure 2022547952000112
 （式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択されるか；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、アリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ４’は、水素又はＣ１～６アルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＶ’）におけるＬ１のフェニル環への結合点を意味し；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｌ２は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか；又は
Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、スピロヘテロシクリルを形成し；
Ｌ３は、結合、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＶ’）におけるＬ３のＸ２への結合点を意味し；Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２及びＬ３の２つ以下は、同時に結合であり得；
Ｒ’は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；及び
ｎは、０、１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、化合物は、式（ＢＦ－ＩＶ’）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体であり、式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１～６アルキルであるか；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、ヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ４’は、Ｃ１～６アルキルであり；
Ｌ１は、Ｏ及びＣ１～６アルキレンからなる群から選択され；
Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、
Figure 2022547952000113
 からなる群から選択され、＊は、Ｌ１への結合点を意味し、且つカルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、ハロゲンであり；
Ｌ２は、Ｏ及びＣ１～６アルキレンからなる群から選択され；
Ｌ３は、Ｃ１～６アルキレンであり；及び
ｎは、０、１又は２である。
ある実施形態では、化合物は、式（ＢＦ－ＩＶ’）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体であり、式中、
Ｒ１及びＲ２は、メチルであるか；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、ピリジルを形成し；
Ｒ３は、メトキシ、クロロ及びフルオロからなる群から選択され；
Ｒ４’は、Ｃ１～６アルキルであり；
Ｌ１は、Ｏ及びＣ１～３アルキレンからなる群から選択され；
Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、
Figure 2022547952000114
 からなる群から選択され、＊は、Ｌ１への結合点を意味し、且つカルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、フルオロであり；
Ｌ２は、Ｏ及びＣ１～３アルキレンからなる群から選択され；
Ｌ３は、Ｃ２～３アルキレンであり；
ｎは、０、１又は２である。
別の態様では、化合物は、式（ＢＦＶ－Ｖ’）：
Figure 2022547952000115
 （式中、
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ４’は、水素又はＣ１～６アルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、結合、ＮＲ’、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－Ｖ’）におけるＬ１のフェニル環への結合点を意味し；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｌ２は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか；又は
Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、スピロヘテロシクリルを形成し；
Ｌ３は、結合、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－Ｖ’）におけるＬ３のＸ２への結合点を意味し；Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２及びＬ３の２つ以下は、同時に結合であり得；
Ｒ’は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；及び
ｎは、０、１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、Ｒ３は、独立して、メトキシル、クロロ及びフルオロからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｒ３は、独立して、メトキシル及びクロロからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｒ３は、メトキシルである。ある実施形態では、Ｒ３は、クロロ又はフルオロである。
ある実施形態では、ｎは、１又は２である。
ある実施形態では、Ｒ３は、メトキシルであり、且つｎは、１又は２である。ある実施形態では、ｎは、１である。ある実施形態では、ｎは、２である。ある実施形態では、ｎは、０である。
ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２の一方は、結合ではない。ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２の一方は、結合であり、且つ他方は、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２の一方は、結合であり、且つ他方は、ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。
ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、シクロヘキシル、ピペリジニル及びピペラジニルからなる群から選択され、各シクロヘキシル、ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。
ある実施形態では、－Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２－は、
Figure 2022547952000116
 （式中、各シクロヘキシル、ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体からなる群から選択され、式中、＊は、Ｌ１への結合点を意味する。
ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ピペリジニル及びピペラジニルからなる群から選択され、各ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。
ある実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、両方ともピペリジニルであり、各ピペリジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される。
ある実施形態では、Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、
Figure 2022547952000117
 （式中、各ピペリジニル及びピペラジニルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され、＊は、Ｌ１への結合点を意味する）
からなる群から選択される。ある実施形態では、Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、
Figure 2022547952000118
 である。
ある実施形態では、Ｌ２は、Ｏ、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２－、Ｏ又はＣ１～３ヘテロアルキレンである。ある実施形態では、Ｌ２は、酸素である。ある実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２である。
ある実施形態では、各Ｒａは、ハロゲンである。ある実施形態では、各Ｒａは、フルオロである。
ある実施形態では、Ｌ１は、－Ｏ－又はＣ１～６アルキレンである。
ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、例えばクロロ又はフルオロである。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、例えばメチルである。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルコキシル、例えばメトキシルである。ある実施形態では、Ｒ４は、ＯＨである。ある実施形態では、ｍは、０である。ある実施形態では、ｍは、１である。ある実施形態では、ｍは、２である。ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、例えばクロロであり、且つｍは、１である。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、例えばメチルであり、且つｍは、１である。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルコキシル、例えばメトキシルであり、且つｍは、１である。ある実施形態では、Ｒ４は、ＯＨであり、且つｍは、１である。
ある実施形態では、Ｒ５は、メチルである。ある実施形態では、Ｒ５は、ｎ－ブチルである。
ある実施形態では、Ｒ４’は、メチルである。ある実施形態では、Ｒ４’は、ｎ－ブチルである。
ある実施形態では、上記の式の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022547952000119
Figure 2022547952000120
Figure 2022547952000121
Figure 2022547952000122
Figure 2022547952000123
Figure 2022547952000124
Figure 2022547952000125
Figure 2022547952000126
Figure 2022547952000127
Figure 2022547952000128
Figure 2022547952000129
Figure 2022547952000130
Figure 2022547952000131
ある実施形態では、上記の式の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022547952000132
Figure 2022547952000133
Figure 2022547952000134
Figure 2022547952000135
ある実施形態では、上記の式の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022547952000136
Figure 2022547952000137
Figure 2022547952000138
Figure 2022547952000139
Figure 2022547952000140
Figure 2022547952000141
Figure 2022547952000142
Figure 2022547952000143
Figure 2022547952000144
Figure 2022547952000145
Figure 2022547952000146
Figure 2022547952000147
Figure 2022547952000148
Figure 2022547952000149
Figure 2022547952000150
Figure 2022547952000151
Figure 2022547952000152
Figure 2022547952000153
Figure 2022547952000154
Figure 2022547952000155
Figure 2022547952000156
Figure 2022547952000157
Figure 2022547952000158
Figure 2022547952000159
Figure 2022547952000160
Figure 2022547952000161
Figure 2022547952000162
ある実施形態では、上記の式の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022547952000163
Figure 2022547952000164
ある実施形態では、上記の式の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022547952000165
Figure 2022547952000166
ある実施形態では、上記の式の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体は、以下からなる群から選択される。
Figure 2022547952000167
Figure 2022547952000168
Figure 2022547952000169
Figure 2022547952000170
Figure 2022547952000171
Figure 2022547952000172
Figure 2022547952000173
定義
ある実施形態では、標的化されるタンパク質であるブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ９の量を調節、例えば減少させる、本明細書に記載される式のいずれかの化合物、例えば式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）若しくは（ＢＦ－Ｖ’）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。
ある実施形態では、標的化されるタンパク質、例えばブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ９を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を介して分解する、本明細書に記載される式のいずれかの化合物、例えば式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）若しくは（ＢＦ－Ｖ’）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である。
本開示の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的応答又は医学的応答（例えば、酵素若しくはタンパク質の活性の減少若しくは阻害、又は症状の寛解、状態の緩和、疾患の進行の減速若しくは遅延、又は疾患の予防など）を誘発することになる本開示の化合物の量を指す。ある実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に投与されるとき、（１）（ｉ）ブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ９により媒介されるか、若しくは（ｉｉ）ブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ９の活性に関連するか、若しくは（ｉｉｉ）ブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ９の活性（正常若しくは異常）によって特徴付けられる状態、若しくは障害、若しくは疾患を少なくとも部分的に緩和し、予防し、且つ／若しくは寛解させるか；又は（２）ブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ９の活性を減少させるか若しくは阻害するか；又は（３）ブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ９の発現を減少させるか若しくは阻害するのに有効な本開示の化合物の量を指す。これらの効果は、ブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ９の分解により、ブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ９の量を減少させることによって達成され得る。ある実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞、又は組織、又は非細胞性生体材料、又は培地に投与されるとき、ブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ９の活性を少なくとも部分的に減少させるか若しくは阻害するか；又はブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ９の発現を、例えばブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ９の分解によって少なくとも部分的に減少させるか若しくは阻害するのに有効な本開示の化合物の量を指す。
本明細書で使用する場合、用語「分解する」、「分解すること」又は「分解」は、ブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ９の生物活性（特に、異常な活性）を減少させるか又は消失させる程度までの、細胞性プロテアソーム系による標的タンパク質、例えばブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ９の部分的な又は完全な崩壊を指す。分解は、Ｅ３リガーゼ、特に、タンパク質セレブロンを含むＥ３－リガーゼ複合体の媒介を介して達成され得る。本明細書で使用する場合、用語「ＢＲＤ９活性の調節」又は「ＢＲＤ９活性を調節すること」は、ＢＲＤ９活性の改変、特に、低減、抑制又は消失を意味する。これは、ＢＲＤ９を分解することによって達成され得る。分解されるＢＲＤ９の量は、本開示の化合物による治療の前に測定された際に存在するＢＲＤ９の初期量又はレベルと、本開示の化合物による治療後に残っているＢＲＤ９の量を比較することによって測定され得る。ある実施形態では、少なくとも約３０％のＢＲＤ９が、初期レベルと比較して分解される。ある実施形態では、少なくとも約４０％のＢＲＤ９が、初期レベルと比較して分解される。ある実施形態では、少なくとも約５０％のＢＲＤ９が、初期レベルと比較して分解される。ある実施形態では、少なくとも約６０％のＢＲＤ９が、初期レベルと比較して分解される。ある実施形態では、少なくとも約７０％のＢＲＤ９が、初期レベルと比較して分解される。ある実施形態では、少なくとも約８０％のＢＲＤ９が、初期レベルと比較して分解される。ある実施形態では、少なくとも約９０％のＢＲＤ９が、初期レベルと比較して分解される。ある実施形態では、少なくとも約９５％のＢＲＤ９が、初期レベルと比較して分解される。ある実施形態では、９５％を超えるＢＲＤ９が、初期レベルと比較して分解される。ある実施形態では、少なくとも約９９％のＢＲＤ９が、初期レベルと比較して分解される。
ある実施形態では、ＢＲＤ９は、初期レベルと比較して約３０％～約９９％の量が分解される。ある実施形態では、ＢＲＤ９は、初期レベルと比較して約４０％～約９９％の量が分解される。ある実施形態では、ＢＲＤ９は、初期レベルと比較して約５０％～約９９％の量が分解される。ある実施形態では、ＢＲＤ９は、初期レベルと比較して約６０％～約９９％の量が分解される。ある実施形態では、ＢＲＤ９は、初期レベルと比較して約７０％～約９９％の量が分解される。ある実施形態では、ＢＲＤ９は、初期レベルと比較して約８０％～約９９％の量が分解される。ある実施形態では、ＢＲＤ９は、初期レベルと比較して約９０％～約９９％の量が分解される。ある実施形態では、ＢＲＤ９は、初期レベルと比較して約９５％～約９９％の量が分解される。ある実施形態では、ＢＲＤ９は、初期レベルと比較して約９０％～約９５％の量が分解される。
本明細書で使用する場合、用語「ＢＲＤ９に対する選択性」は、例えば、本開示の化合物が、別のタンパク質よりも優先的に又はより高い程度までＢＲＤ９を分解することを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、動物を指す。通常、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性又は女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、トリなども指す。ある実施形態では、対象は、霊長類である。好ましい実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書で使用する場合、「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」という用語は、所与の状態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の軽減若しくは抑制又は生物活性若しくはプロセスのベースライン活性における著しい減少を指す。
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害についての用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、ある実施形態において、疾患又は障害を寛解させること（すなわち疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発達を遅らせるか又は阻止するか又は低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、患者によって認識できない可能性のあるものを含む少なくとも１つの身体的パラメーターを緩和するか又は改善することを指す。
本明細書で使用する場合、用語「予防すること」は、状態又は疾患の頻度の減少又はその症状の発症の遅延を指す。
本明細書で使用する場合、対象は、そのような対象が、そのような治療から生物学的に、医学的に又は生活の質において恩恵を受ける場合、治療「を必要とする」。
本明細書で使用する場合、本開示に関連して（とりわけ特許請求の範囲に関連して）使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（」及び類似の用語は、本明細書に別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。
用語「アルキル」は、１～６つの炭素原子を有する直鎖又は分岐状飽和炭化水素基の基（「Ｃ１～６アルキル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～５つの炭素原子を有する（「Ｃ１～５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～４つの炭素原子を有する（「Ｃ１～４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３つの炭素原子を有する（「Ｃ１～３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～２つの炭素原子を有する（「Ｃ１～２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１つの炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、２～６つの炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルキル」）。Ｃ１～６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例えば、ｎ－プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例えば、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例えば、ｎ－ペンチル、３－ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３－メチル－２－ブタニル、三級アミル）及びヘキシル（Ｃ６）（例えば、ｎ－ヘキシル）が挙げられる。
「アルキレン」は、アルキル基の二価の基、例えば－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－を指す。
「アルケニル」は、２～６つの炭素原子及び１つ以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１、２、３又は４つの二重結合）を有する直鎖又は分岐状炭化水素基の基を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～５つの炭素原子を有する（「Ｃ２～５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～４つの炭素原子を有する（「Ｃ２～４アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～３つの炭素原子を有する（「Ｃ２～３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２つの炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素－炭素二重結合は、内部（２－ブテニルなど）又は末端（１－ブテニルなど）にあり得る。Ｃ２～４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２～６アルケニル基の例としては、前述のＣ２～４アルケニル基及びペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。別段の指定がない限り、アルケニル基の各例は、独立して、置換されないか（「非置換アルケニル」）又は１つ以上の置換基で置換される（「置換アルケニル」）である。特定の実施形態では、アルケニル基は、非置換Ｃ２～６アルケニルである。特定の実施形態では、アルケニル基は、置換Ｃ２～６アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が指定されないＣ＝Ｃ結合（例えば、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３又は
Figure 2022547952000174
 ）は、（Ｅ）－又は（Ｚ）－二重結合であり得る。
「アルケニレン」は、アルケニル基の二価の基、例えば－ＣＨ＝ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２－及び－ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－を指す。
「ヘテロアルキル」は、親鎖の１つ以上の末端位置内（すなわちその隣接する炭素原子間に挿入される）及び／又は親鎖の１つ以上の末端位置に位置する酸素、窒素又は硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４つのヘテロ原子）をさらに含むアルキル基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～１０の炭素原子及び１つ以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～１０アルキル」）を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～９つの炭素原子及び１つ以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～９アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～８つの炭素原子及び１つ以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～８アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～７つの炭素原子及び１つ以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～７アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～６つの炭素原子及び１つ以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～６アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～５つの炭素原子及び１又は２つのヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～５アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～４つの炭素原子及び１又は２つのヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～４アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～３つの炭素原子及び１つのヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～３アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～２つの炭素原子及び１つのヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～２アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１つの炭素原子及び１つのヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に２～６つの炭素原子及び１又は２つのヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ２～６アルキル」）である。別段の指定がない限り、ヘテロアルキル基の各例は、独立して、置換されないか（「非置換ヘテロアルキル」）又は１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロアルキル」）である。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１～１０アルキルである。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１～１０アルキルである。
「ヘテロアルキレン」は、ヘテロアルキル基の二価の基を指す。
「アルコキシ」又は「アルコキシル」は、－Ｏ－アルキル基を指す。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ及び１，２－ジメチルブトキシである。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、低級アルコキシであり、すなわち１～６つの炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、１～４つの炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、指定の数の環炭素原子を有する安定な芳香族単環式又は二環式環基を指す。アリール基の例としては、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。関連する用語「アリール環」は同様に、指定の数の環炭素原子を有する安定な芳香族単環式又は二環式環を指す。ある実施形態では、アリールは、フェニルである。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、指定の数の環原子を有し且つ窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む安定な芳香族単環式又は二環式環基を指す。ヘテロアリール基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合され得る。ヘテロアリール基の例としては、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。関連する用語「ヘテロアリール環」は同様に、指定の数の環原子を有し且つ窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む安定な芳香族単環式又は二環式環を指す。
本明細書で使用する場合、用語「カルボシクリル」は、指定の数の環炭素原子を有する安定な飽和又は不飽和非芳香族単環式又は二環式（縮合、架橋又はスピロ）環基を指す。カルボシクリル基の例としては、上で特定されるシクロアルキル基、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。関連する用語「炭素環式環」は同様に、指定の数の環炭素原子を有する安定な飽和又は不飽和非芳香族単環式又は二環式（縮合、架橋又はスピロ）環を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」は、指定の数の環原子を有し且つ窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む安定な飽和又は不飽和非芳香族単環式又は二環式（縮合、架橋又はスピロ）環基を指す。ヘテロシクリル基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合され得る。ヘテロシクリル基の例としては、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロアゼピニル、オクタヒドロピロロピロリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。関連する用語「複素環式環」は同様に、指定の数の環原子を有し且つ窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む安定な飽和又は不飽和非芳香族単環式又は二環式（縮合、架橋又はスピロ）環を指す。
「スピロシクロアルキル」又は「スピロシクリル」は、炭素二環式環系を意味し、両方の環が単一の原子を介して接続される。環は、サイズ及び性質において異なり得るか、又はサイズ及び性質において同一であり得る。例としては、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン又はスピロデカンが挙げられる。スピロ環における環の一方又は両方は、別の炭素環、複素環、芳香環又は複素芳香環に縮合され得る。例えば、（Ｃ３～Ｃ１２）スピロシクロアルキルは、３～１２の炭素原子を含有するスピロ環である。
「スピロヘテロシクロアルキル」又は「スピロヘテロシクリル」は、環の少なくとも１つが複素環（炭素原子の１つ以上が、ヘテロ原子で置換され得る（例えば、炭素原子の１つ以上が、環の少なくとも１つにおけるヘテロ原子で置換され得る））であるスピロ環を意味する。スピロヘテロ環における環の一方又は両方は、別の炭素環、複素環、芳香環又は複素芳香環に縮合され得る。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）又はヨウ素（ヨード、－Ｉ）を指す。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及びトリクロロメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「置換される」は、「任意選択により」が前に付くかどうかにかかわらず、指定される部分の１つ以上の水素が、好適な置換基で置き換えられることを意味する。
本明細書で使用する場合、それぞれの表現、例えばアルキル、ｍ、ｎなどは、それが、いずれかの構造において２つ以上存在するとき、同じ構造中の他の箇所でのその定義とは独立しているものとする。
本開示の様々な実施形態が本明細書で記載される。各実施形態に特定される特徴を、以下の実施形態において示されるものを含む他の特定される特徴と組み合わせて、本開示のさらなる実施形態を提供し得ることが認識されるであろう。
以下の実施形態において、描かれた式の置換基又は可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容されることが理解される。
特定の官能基及び化学用語の定義は、以下でより詳細に記載される。化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．の内表紙にあるＣＡＳ方式の元素周期表に従って特定され、且つ特定の官能基は一般的に、そこに記載のとおりに定義される。さらに、有機化学の一般原則並びに特定の官能部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
本開示の特定の化合物は、特定の幾何的形態又は立体異性形態で存在し得る。例えば、本開示の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、それは、不斉合成又は不斉補助剤による誘導によって調製され、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して、純粋な所望のエナンチオマーを提供し得る。代わりに、分子がアミノなどの塩基性官能基又はカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、適切な光学的に活性な酸又は塩基を用いてジアステレオマー塩を形成した後、当技術分野でよく知られる分別再結晶又はクロマトグラフィー手段により、このように形成されたジアステレオマーを分割し、続いて純粋なエナンチオマーを回収する。
別段の指定のない限り、本明細書に示される構造は、その構造の幾何的（又は立体構造的）形態；例えば、各不斉中心に対するＲ及びＳ立体配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体並びにＺ及びＥ立体構造的異性体も含むものとする。したがって、開示される化合物の単一の立体化学的異性体並びに鏡像異性、ジアステレオ異性及び幾何的（又は立体構造的）混合物は、本開示の範囲内である。別段の指定のない限り、本開示の化合物の全ての互変異性形態は、本開示の範囲内である。さらに、別段の指定のない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体的に富化された原子が存在することのみが異なる化合物も含むものとする。例えば、水素の重水素若しくはトリチウムによる置き換え又は炭素の１３Ｃ富化炭素若しくは１４Ｃ富化炭素による置き換えを含む開示される構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして又は本開示による治療剤として、有用である。
組成物の「エナンチオマー過剰率」又は「％エナンチオマー過剰率」は、下に示される式を使用して計算され得る。下に示される例において、組成物は、９０％の１つのエナンチオマー、例えばＳエナンチオマー及び１０％の他のエナンチオマー、すなわちＲエナンチオマーを含有する。
ｅｅ＝（９０－１０）／１００＊１００＝８０％。
したがって、９０％の１つのエナンチオマー及び１０％の他のエナンチオマーを含有する組成物は、８０％のエナンチオマーか乗率を有すると言われる。本明細書に記載される化合物又は組成物は、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％又は９９％のエナンチオマー過剰率の化合物の１つの形態、例えばＳ－エナンチオマーを含有し得る。換言すると、そのような化合物又は組成物は、Ｒエナンチオマーを超えるエナンチオマーの過剰率のＳエナンチオマーを含有する。
特定のエナンチオマーが好ましい場合、いくつかの実施形態では、それは、対応するエナンチオマーを実質的に含まずにもたらされ得、「光学的に富化された」とも称され得る。本明細書で使用する場合、「光学的に富化された」とは、化合物が、有意に高い割合の一方のエナンチオマーから構成されていることを意味する。特定の実施形態では、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーから構成される。他の実施形態では、化合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％又は９９重量％の好ましいエナンチオマーから構成される。好ましいエナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）並びにキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に知られる任意の方法によってラセミ混合物から単離され得るか、又は不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。
別途本明細書中で指示されない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、本明細書に記載される全ての方法は、任意の好適な順序で実施され得る。本明細書で提供されるあらゆる例又は例示的な語（例えば「など」）の使用は、単に本開示をさらに明らかにすることを意図したものであり、別段の主張がない限り、本開示の範囲を限定するものではない。
得られる異性体の混合物のいずれも、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別再結晶により、構成成分の物理化学的な差異に基づいて、純粋又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
最終生成物又は中間体の得られるラセミ体のいずれも、既知の方法により、例えば光学的に活性な酸又は塩基により得たそれらのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸性又は塩基性化合物を遊離させることにより、光学的対掌体に分割され得る。特に、このように塩基性部分を用いて、例えば光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー－１０－スルホン酸により形成された塩の分別再結晶により、本開示の化合物をそれらの光学的対掌体に分割し得る。ラセミ生成物は、キラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっても分割され得る。
薬学的に許容される塩
これらの化合物の薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される使用のためにも検討される。本明細書で使用する場合、用語「１つの塩」又は「複数の塩（」は、本開示の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で開示される化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、通常、生物学的又はその他の様式で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本明細書で開示される化合物は、アミノ及び／若しくはカルボキシル基又はそれと同様の基の存在により、酸及び／又は塩基の塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸とともに形成され得る。
塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基とともに形成され得る。
塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩからＸＩＩの列の金属が挙げられる。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅に由来し；特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。
塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。
別の態様では、本開示は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩の塩形態における式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）若しくは（ＢＦ－Ｖ’）の化合物を提供する。
医薬組成物
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。用語「薬学的に許容される担体」は、任意の対象組成物又はその成分を運搬するか又は輸送することに関与する、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は被包材料などの薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを指す。各担体は、対象組成物及びその成分と適合するという意味で「許容」されなければならず、患者に有害であってはならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、（１）糖、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；（２）デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；（３）セルロース及びその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース；（４）トラガカント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばカカオ脂及び坐剤ワックス；（９）油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；及び（２１）医薬製剤に用いられる他の非毒性の相溶性物質が挙げられる。
本開示の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸性に、経鼻的に、頬側で、腟式で又は植え込み式リザーバーを介して投与され得る。用語「非経口」は、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、経口、腹腔内又は静脈内投与される。本開示の組成物の無菌注射形態は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用する当技術分野で知られる技術に従って製剤化され得る。無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液としての無菌注射溶液又は懸濁液でもあり得る。使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、溶媒又は懸濁媒体として、無菌の固定油が通常使用される。
この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意のブランドの固定油が使用され得る。特にそれらのポリオキシエチレン化バージョンのオリーブ油又はヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油と同様に、オレイン酸などの脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又はエマルション及び懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤化において一般的に使用されるカルボキシメチルセルロース若しくは類似の分散剤などの分散剤も含有し得る。Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｐａｎ及び他の乳化剤などの他の一般的に使用される界面活性剤又は薬学的に許容される固体、液体若しくは他の剤形の製造において一般的に使用されるバイオアベイラビリティ増強剤も、製剤化のために使用され得る。
本開示の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含むが、これらに限定されない任意の経口的に許容される剤形において経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も通常加えられる。カプセル形態の経口投与に関して、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口使用のために必要となるとき、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と合わせられる。必要に応じて、特定の甘味料、香味料又は着色剤も加えられ得る。
代わりに、本開示の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のために坐剤の形態で投与され得る。これらは、薬剤を室温で固体であるが直腸温度で液体である好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され得、したがって直腸中で融けて薬物を放出することになる。そのような材料としては、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本開示の薬学的に許容される組成物は、特に、治療の標的が、眼、皮膚又は下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達できる領域又は器官を含むとき、局所的にも投与され得る。好適な局所製剤は、これらの領域又は器官の各々のために容易に調製され得る。下部腸管のための局所適用は、直腸坐剤製剤（上を参照のこと）又は好適な浣腸製剤において行われ得る。局所的経皮パッチも使用され得る。
局所適用のために、薬学的に許容される組成物は、１つ以上の担体中で懸濁又は溶解された活性成分を含有する好適な軟膏剤中で製剤化され得る。本開示の化合物の局所投与のための担体としては、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水が挙げられるが、これらに限定されない。代わりに、薬学的に許容される組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体中で懸濁又は溶解された活性成分を含有する好適なローション又はクリーム中で製剤化され得る。好適な担体としては、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の薬学的に許容される組成物は、鼻エアロゾル又は吸入によっても投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野においてよく知られる手法に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又は他の従来の可溶化剤又は分散剤を利用して生理食塩水中で溶液として調製され得る。単一剤形において組成物を生成するために担体材料と組み合わせられ得る本開示の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与様式に応じて変動することになる。好ましくは、組成物は、化合物の０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量が、これらの組成物を受容する患者に投与され得るように製剤化されるべきである。
同位体標識化合物
本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体は、化合物の非標識形態及び同位体標識形態となることも意図される。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子により置換されている点を除けば、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉが挙げられる。本開示は、本明細書で定義されるとおりの種々の同位体標識化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識化合物は、代謝試験（１４Ｃによる）、反応速度試験（例えば２Ｈ又は３Ｈによる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含むポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくはイメージング技術又は患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験のために特に望ましい場合がある。本開示の同位体標識化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体は一般に、当業者に知られる従来技術により、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、付帯の実施例及び調製に記載されるものと類似のプロセスにより調製され得る。
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち２Ｈ又はＤ）による置換は、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大若しくは必要投与量の減少又は治療指数の改善から得られるある種の治療上の利点をもたらし得る。これに関連して、重水素は、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の置換基としてみなされることが理解される。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用する場合、「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在量と天然存在量との比を意味する。本開示の化合物における置換基が重水素と示される場合、そのような化合物は、指定の重水素原子各々について、少なくとも３５００（指定の重水素原子各々に５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の同位体の濃縮係数を有する。
投与量
薬学的に許容される塩及び重水素化バリアントを含む本開示の化合物の毒性及び治療有効性は、細胞培養物又は実験動物において標準的な薬学の手順によって決定され得る。ＬＤ５０は、集団の５０％に致死をもたらす用量である。ＥＤ５０は、集団の５０％において治療上有効な用量である。毒性と治療効果との間の用量比（ＬＤ５０／ＥＤ５０）は、治療指数である。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。毒性の副作用を示す化合物が使用されることもあるが、感染されていない細胞を損傷する可能性を最小化して、それにより副作用を低減するために、このような化合物を罹患した組織の部位に標的化する送達システムを設計するように注意が払われるべきである。
細胞培養アッセイ及び動物試験から得られるデータは、ヒトで使用するための投与量の範囲を構築する際に使用され得る。そのような化合物の投与量は、毒性がほとんど又は全くなく、ＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあり得る。投与量は、利用される剤形及び利用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。任意の化合物のために、治療有効用量は、最初に細胞培養アッセイから概算することができる。用量は、細胞培養で決定されるとおりのＩＣ５０（すなわち症状の最大半量の阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環する血漿中の濃度範囲を達成するように、動物モデルで構築され得る。このような情報を使用して、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより測定され得る。
任意の特定の患者のための特定の投与量及び治療レジメンは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時間、排出の速度、薬物の組み合わせ並びに担当医の判断及び治療されている特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することになる。組成物中の本開示の化合物の量も組成物中の特定の化合物に依存することになる。
使用方法
別の態様では、本開示は、障害の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の、式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）の化合物若しくは化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、ブロモドメインタンパク質、例えばＢＲＤ９によって媒介される障害の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の、式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）の化合物若しくは化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、ブロモドメイン含有タンパク質９（ＢＲＤ９）の調節を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の、式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）の化合物若しくは化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、ブロモドメイン含有タンパク質９（ＢＲＤ９）の阻害を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の、式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）の化合物若しくは化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、ブロモドメインタンパク質、例えばＢＲＤ９の分解の誘導を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の、式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）の化合物若しくは化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、ブロモドメインタンパク質、例えばＢＲＤ９の活性を阻害するか、低減するか、又は消失させる方法であって、式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）の化合物若しくは化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
ある実施形態では、ブロモドメインタンパク質、例えばＢＲＤ９の活性を阻害するか、低減するか、又は消失させることは、リガーゼ（例えば、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ）を、化合物、例えば式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）若しくは（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）の化合物又は化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６の標的化リガーゼバインダー、例えば本明細書に記載される標的化リガーゼバインダーとともにリクルートして、ブロモドメインタンパク質、例えばＢＲＤ９、化合物及びリガーゼの三成分複合体を形成し、それにより、ブロモドメインタンパク質、例えばＢＲＤ９タンパク質の活性を阻害するか、低減するか又は消失させることを含む。
別の態様では、本開示は、癌の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の、式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）の化合物若しくは化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、ブロモドメインタンパク質、例えばＢＲＤ９によって媒介される癌の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の、式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）の化合物若しくは化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、炎症性障害、自己免疫性障害、心血管性障害、神経変性障害、肝臓障害、腎臓障害、ウイルス又は細菌感染及び骨障害から選択される障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の、式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）若しくは化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、ブロモドメイン含有タンパク質９（ＢＲＤ９）の調節を、それを必要とする対象において行う際の使用のための、式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）の化合物若しくは化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
別の態様では、本開示は、ブロモドメイン含有タンパク質９（ＢＲＤ９）の阻害を、それを必要とする対象において行う際の使用のための、式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）の化合物若しくは化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
別の態様では、本開示は、癌の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う際の使用のための、式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）の化合物若しくは化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
別の態様では、本開示は、ブロモドメインタンパク質、例えばＢＲＤ９によって媒介される癌の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う際の使用のための、式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）の化合物若しくは化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
別の態様では、本開示は、炎症性障害、自己免疫性障害、心血管性障害、神経変性障害、肝臓障害、腎臓障害、ウイルス又は細菌感染及び骨障害から選択される障害の治療を、それを必要とする対象において行う際の使用のための、式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）の化合物若しくは化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
別の態様では、本開示は、ブロモドメイン含有タンパク質９（ＢＲＤ９）の調節を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）の化合物若しくは化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、ブロモドメイン含有タンパク質９（ＢＲＤ９）の阻害を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）の化合物若しくは化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、ブロモドメインタンパク質、例えばＢＲＤ９によって媒介される癌の治療又は予防を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）の化合物若しくは化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、癌の治療又は予防を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）の化合物若しくは化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、炎症性障害、自己免疫性障害、心血管性障害、神経変性障害、肝臓障害、腎臓障害、ウイルス又は細菌感染及び骨障害から選択される障害の治療を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造における、式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）の化合物若しくは化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用を提供する。
疾患及び障害
ある実施形態では、本明細書に記載される化合物を使用して、以下の疾患及び障害を治療することができる。
癌
ある実施形態では、癌は、肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、脳癌、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、子宮頸癌、皮膚癌、基底細胞癌、腺癌、胃腸管癌、口唇癌、骨癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、乳癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、腎細胞癌、乳頭状腎細胞癌、扁平細胞及び／若しくは基底細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫又は固形腫瘍から選択される。
ある実施形態では、癌は、肉腫である。ある実施形態では、癌は、骨、筋肉、腱、軟骨、神経、脂肪又は血管の肉腫である。ある実施形態では、癌は、軟部組織肉腫、骨の肉腫又は骨肉腫である。ある実施形態では、癌は、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、消化管間質腫瘍、滑膜肉腫、多形肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、髄膜肉腫、ブドウ状肉腫、横紋筋肉腫又は胎児性横紋筋肉腫である。
ある実施形態では、癌は、多発性骨髄腫である。
ある実施形態では、癌は、上皮細胞由来腫瘍（上皮癌腫）である。
ある実施形態では、癌は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）などの身体全体にわたって上皮細胞を冒す癌である。
ＢＲＤ９及びＢＡＦ（ＳＷＩ／ＳＮＦ）媒介性癌
ある実施形態では、癌は、ＢＲＤ９によって媒介される。ある実施形態では、癌は、ＢＡＦ（ＳＷＩ／ＳＮＦ）複合体によって媒介される。ある実施形態では、癌は、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱癌、胃癌、乳癌、神経膠腫、髄芽腫、扁平上皮癌、黒色腫、肺、急性骨髄性白血病、滑膜肉腫、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、Ｔ系列急性リンパ芽球性白血病、明細胞卵巣癌、腺様嚢胞癌及び悪性ラブドイド腫瘍から選択される。
炎症及び自己免疫
ある実施形態では、疾患又は障害は、炎症性疾患である。ある実施形態では、疾患又は障害は、自己免疫障害である。ある実施形態では、疾患又は障害は、自己炎症性障害である。ある実施形態では、疾患又は障害は、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節症、若年性関節炎及び他の関節炎状態、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連状態、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経因性疼痛、発熱、肺障害、肺炎症、成人呼吸促迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、胃腸管状態、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患並びに胃潰瘍から選択される。
心血管
ある実施形態では、疾患又は障害は、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞（心筋梗塞後の徴候を含む）、血栓症、うっ血性心不全、心臓再灌流傷害並びに血管器官損傷、再狭窄、心筋症、虚血性及び出血性卒中を含む卒中、再灌流傷害、腎臓再灌流傷害、卒中及び脳虚血を含む虚血及び心臓／冠動脈バイパスに起因する虚血などの高血圧症及び／又は心不全と関連する合併症である。
神経変性障害
ある実施形態では、障害は、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、末梢神経障害、コフィン・シリス症候群、ニコライデス・バライスター症候群、クリーフストラ症候群又は自閉症スペクトラム症である。
肝臓及び腎臓疾患
ある実施形態では、障害は、肝臓又は腎臓疾患、例えば腎炎である。
ウイルス及び細菌感染
ある実施形態では、疾患又は障害は、ウイルス又は細菌感染である。ある実施形態では、疾患又は障害は、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、ＨＩＶ感染、日和見感染、感染又は悪性腫瘍から二次的に生じる悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）から二次的に生じる悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連合併症）、肺炎、ヘルペスウイルス、感染に起因する筋肉痛、インフルエンザ、移植片対宿主反応及び同種移植片拒絶から選択される。
ある実施形態では、疾患又は障害は、レトロウイルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）ファミリー、ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）ファミリー、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）ファミリー、アデノウイルス科（Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ）ファミリー、ヘルペスウイルス科（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）ファミリー、パピローマウイルス科（Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ）ファミリー、パルボウイルス科（Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ）ファミリー、ポリオーマウイルス科（Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ）ファミリー、パラミクソウイルス科（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）ファミリー又はトガウイルス科（Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ）ファミリーのウイルスによるウイルス感染である。
骨障害
ある実施形態では、疾患又は障害は、骨吸収疾患及び骨粗鬆症である。
組み合わせ療法
別の態様では、本開示は、療法における同時の、別々の又は逐次の使用のための、式（Ａ）、（ＢＦ－Ｉ）、（ＢＦ－ＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩ）、（ＢＦ－ＩＩＩａ）、（ＢＦ－ＩＩＩｂ）、（ＢＦ－ＩＶ）、（ＢＦ－ＩＶａ）、（ＢＦ－ＩＶｂ）、（ＢＦ－Ｉ’）、（ＢＦ－ＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＩＩ’）、（ＢＦ－ＩＶ’）、（ＢＦ－Ｖ’）の化合物若しくは化合物Ａ１～Ａ４２、Ｂ１～Ｂ１０、Ｃ１～Ｃ４、Ｄ１～Ｄ４、Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１８、Ｅ２２～Ｅ２５、Ｅ２７～Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５～Ｅ５６又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、１つ以上の追加の治療剤とを含む組み合わせ医薬を提供する。
作製方法
本開示の化合物は、有機合成の技術分野の当業者によく知られるいくつかの方法において調製され得る。一例として、本開示の化合物は、合成有機化学の技術分野で知られる合成方法又は当業者に理解されるとおりのその変形形態とともに、下記の方法を使用して合成され得る。好ましい方法としては、下記の方法が挙げられるが、これらに限定されない。
開示される化合物は、以下の合成スキーム１、１ａ、２～１２、１２ａ、１２ｂ、１２ｃ、１３～１６、１６ａ及び１７～２１（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ｍ及びｎは、本明細書に定義されるとおりである）において記載される一般的な方法に従って合成され得る。出発材料は、市販されているか、又は報告された文献中の若しくは説明されるとおりの既知の手順によって作製される。
式（ＢＦ－ＩＩＩ）の化合物（Ｘ１は、窒素含有ヘテロシクリル、例えばピペリジニル又はピペラジニルであり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ｍ及びｎは、前に定義されるとおりである）は、スキーム１に従って作製され得る。したがって、例えば、ＴＨＦ／ＤＭＳＯ及びＭｅＯＨなどの溶媒混合物中でＺｎＣｌ２及びＮａＢＨ３ＣＮなどの条件を使用する還元的アミノ化反応における式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物の反応は、式（ＢＦ－ＩＩＩ）の化合物をもたらす。還元的アミノ化反応のための代替の条件は、ＤＣＭ中のＮａＯＡｃ、ＨＯＡｃ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３である。Ｌ１ａは、Ｌ１の式が許容する場合、Ｌ１より１つのメチレン基分短いリンカーとして定義される（例えば、ある実施形態では、Ｌ１が－ＣＨ２ＣＨ２－である場合、Ｌ１ａは－ＣＨ２－である）。好適なＬ１としては、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンが挙げられる。
スキーム１
Figure 2022547952000175
ある実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の特定の例は、（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）を含み得；（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）の両方は、式（ＩＩＩ）の化合物との還元的アミノ化反応において同様に反応して、式（ＢＦ－ＩＩＩ）の化合物をもたらし得る。ある実施形態では、より長い鎖伸長を伴う式（ＩＩ）の化合物は、例えば、（ＩＩａ）の（ＩＩｂ）への変換によって作製され得る。これを、例えば（ＩＩａ）を、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）など）中で、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムハライドから誘導されるものなどのアルコキシホスホニウムイリド及び塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）など）と反応させることによって達成して、続いて第２の工程において加水分解されるエノールエーテルを生成することができる。
ある実施形態では、式（ＢＦ－ＩＩＩｃ）の化合物（Ｘ１は、ピペリジニルであり、Ｌ１は、Ｃ１～６アルキレンであり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ２、Ｌ２、Ｌ３、ｍ及びｎは、本明細書において上で既に定義されるとおりである）は、スキーム１ａに従って作製され得る。例えば、ＴＨＦ／ＤＭＳＯ及びＭｅＯＨなどの溶媒混合物中でＺｎＣｌ２及びＮａＢＨ３ＣＮなどの条件を使用する式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩａ）の化合物の還元的アミノ化は、式（ＢＦ－ＩＩＩｃ）の化合物をもたらす。
スキーム１ａ
Figure 2022547952000176
代わりに、式（ＢＦ－ＩＩＩ）の化合物は、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの溶媒中において、ＨＡＴＵなどのアミドカップリング試薬を使用して、アミドカップリング反応においてスキーム２に従って式（ＩＶ）の化合物（Ｘ２は、窒素含有複素環、例えばピペリジニル又はピペラジニルである）及び式（Ｖ）の化合物から合成され得る。Ｌ３ａは、カルボニル基を含有するリンカーＬ３のサブセットとして定義され、そのため、カルボン酸官能基を含有する化合物（Ｖ）をもたらすことができる。したがって、式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の化合物などの式（Ｖ）の特定の実施形態を、アミドカップリング反応を使用して式（ＩＶ）の分子にカップリングして、式（ＢＦ－ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
スキーム２
Figure 2022547952000177
式（ＢＦ－ＩＩＩ）の化合物は、スキーム３に従っても合成され得る。（Ｖａ）及び（Ｖｂ）などの式（Ｖ）の化合物は、活性化エステルを含有する式（ＶＩ）の化合物（ＬＧは脱離基として定義される）に変換され得る；（ＶＩ）の特定の例は、ペンタフルオロフェニルエステル（ＶＩａ）である。次に、（ＶＩａ）を含む式（ＶＩ）の化合物を、別々の工程においてＤＭＦなどの溶媒及びトリエチルアミンなどの塩基中で式（ＩＶ）の化合物と処理して、式（ＢＦ－ＩＩＩ）の化合物をもたらし得る。
スキーム３
Figure 2022547952000178
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム４に従い、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物（ＰＧは、ｔ－ブトキシカルボニルなどの保護基を表す）との間の反応から２つの工程において合成され得る。したがって、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下でのＤＭＦなどの溶媒中におけるＨＡＴＵなどの試薬を使用するアミドカップリング反応に続いて、ＤＣＭ中のＴＦＡ又は１，４－ジオキサン及びメタノール中のＨＣｌなどの条件を使用する脱保護反応によって（ＩＩＩ）を得る。同様に、式（ＶＩａ）の化合物を含む（ＶＩ）などの活性化エステルを、ＤＭＦなどの溶媒及びトリエチルアミンなどの塩基中において式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、アミドを形成し得る。上記のとおりのその後の脱保護は、式（ＩＩＩ）の化合物をもたらす。
スキーム４
Figure 2022547952000179
２つの工程である還元的アミノ化に続く脱保護手順は、スキーム５に従い、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＶＩＩａ）の化合物から出発する式（ＩＶ）の化合物の合成に適用され得る。特定の実施形態では、Ｌ２が対称的であり、且つＸ１及びＸ２が同じである場合、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩａ）は、均等物である。
スキーム５
Figure 2022547952000180
式（ＢＦ－ＩＩＩ）の化合物は、スキーム６に従って式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸及び式（ＩＩＩ）の化合物から合成され得、ここで、Ｌ１ｂは、カルボニル基を含有するリンカーＬ１のサブセットとして定義され、そのため、カルボン酸官能基を含有する化合物（ＶＩＩＩ）をもたらすことができる。好適な条件としては、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下でのＤＭＦなどの溶媒中におけるＨＡＴＵなどの試薬の使用が挙げられる。さらに、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、同様のカップリング条件下で式（ＶＩＩａ）の化合物と反応させて、ＤＣＭ中のＴＦＡ又は１，４－ジオキサン及びメタノール中のＨＣｌなどの条件を使用する脱保護後に、式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。
スキーム６
Figure 2022547952000181
式（ＩＶ）の化合物は、スキーム７に従って式（ＩＸ）の化合物及び式（Ｘ）の化合物から合成され得る。この実施形態では、Ｌ２ａは、Ｌ２の式が許容する場合、Ｌ２より１つのメチレン基分短いリンカーとして定義される（例えば、（ＩＶ）のある実施形態では、Ｌ２が－ＣＨ２である場合、Ｌ２ａは結合である）。したがって、化合物（Ｘ）のより具体的な実施形態は、式（Ｘａ）の化合物であり得る。（Ｘａ）などの化合物を含む化合物（Ｘ）は、還元的アミノ化反応を使用して（ＩＸ）と反応し得る。ＴＨＦ／ＤＭＳＯ及びＭｅＯＨなどの溶媒混合物中でＺｎＣｌ２及びＮａＢＨ３ＣＮなどの条件が使用され得る。１，４－ジオキサン及びメタノール中のＨＣｌ又はジクロロメタン中のＴＦＡなどの条件を使用するその後の脱保護反応により、（ＩＶ）を得る。
スキーム７
Figure 2022547952000182
化合物（ＩＸ）を、アルキル化反応において、アセトニトリルなどの溶媒中で式（ＸＩ）の化合物及びＫ２ＣＯ３などの塩基と反応させた後、上記のとおりの脱保護反応により、式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と保護されたアミン（ＸＸＩＸ）の還元的アミノ化反応後の脱保護により、又は代わりに式（ＶＩＩＩ）の化合物と保護されたアミン（ＸＸＩＸ）との間のアミドカップリング反応後の脱保護を使用して合成され得る。条件は、同様の変換に関して本明細書において上で既に記載されるものと同様である。
式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物（Ｂ（ＯＲｘ）２は、ボロン酸又はエステル（ピナコールエステルなどの環状ボロン酸エステルを含む）のいずれかを定義する）と式（ＸＩＩＩ）の化合物（Ｈａｌは、ハロゲンを意味する）との間の鈴木反応などのパラジウムに触媒されるカップリング反応、その後の脱保護反応（スキーム８）から形成され得る。
スキーム８
Figure 2022547952000183
鈴木反応のための条件は、溶媒混合物（例えば、ジオキサン／水）中の触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）を使用することを含み得る。その後の脱保護反応は、１，４－ジオキサン及びジクロロメタン中のＨＣｌ又はジクロロメタン中のＴＦＡなどの条件を使用し得る（スキーム８）。
（ＸＩＩ）の特定の実施形態（Ｌ１は、酸素原子を含有する）は、トリフェニルホスフィンなどのホスフィン試薬及びジエチルアゾジカルボン酸塩などのアゾカルボン酸エステルの存在下で光延反応を使用して式（ＸＩＶ）の化合物及び式（ＸＶ）の化合物から合成され得る。この例において、Ｌ１ｃは、Ｌ１の式が許容する場合、Ｌ１より１つの酸素原子分短いリンカーとして定義される（例えば、（ＸＩＩ）のある実施形態において、Ｌ１がＯである場合、Ｌ１ｃは結合であり；同様に、Ｌ１が－ＣＨ２－Ｏ－である場合、Ｌ１ｃは－ＣＨ２－である）。同様の光延手順を利用して、（ＸＶ）及び式（ＸＶＩ）の化合物から直接的に式（ＩＸ）の化合物を作製することができる。化合物（ＸＶＩ）は、本明細書に既に記載されるものと同様の条件を使用して、式（ＸＩＶ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物のパラジウムに触媒されるカップリングから作製され得る。任意選択により、化合物（ＸＩＶ）のヒドロキシルを、ＤＣＭなどの溶媒中でトリアルキルシリルハライド又はトリフレート試薬（ＴＢＤＭＳＣｌなど）及びイミダゾールなどの塩基を使用して、トリアルキルシリルエーテルなどの保護基により保護して、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得ることができる。次に、これらの化合物（ＸＶＩＩ）を、スキーム８に記載されるとおり、前に記載されるものなどのパラジウムに触媒されるカップリング条件を使用して（ＸＩＩＩ）と反応させた後、ＴＨＦなどの溶媒中でＴＢＡＦ及びＴＥＡを使用する脱保護反応により、（ＸＶＩ）を得ることができる。
当業者によく知られているが、反応シーケンスを、異なる順序で実施して、同様の化合物を得る場合がある。例えば、スキーム９は、本明細書において上で既に記載されるものと同様の手順を使用する式（ＢＦ－ＩＩＩ）の化合物を構築するための代替のシーケンスを示す。したがって、式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を生成するための脱保護反応を経る場合がある。
スキーム９
Figure 2022547952000184
条件は、ジクロロメタンなどの溶媒中においてＴＦＡなどの酸による処理を含み得る。次に、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム９に示される様々な経路を使用して式（ＸＩＸ）の化合物に変換され得る（スキーム７に示される（ＩＸ）からの化合物（ＩＶ）の合成と同様の条件下で直接的な類似による）。次に、化合物（ＸＩＸ）は、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下でＤＭＦなどの溶媒中においてＨＡＴＵなどの試薬を使用する式（Ｖ）の化合物とのアミドカップリング反応を経て、式（ＸＸ）の化合物をもたらし得る。その後、これらの化合物（ＸＸ）は、溶媒混合物（例えば、ジオキサン／水）中で触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）を使用するパラジウムに触媒されるカップリングを経て、式（ＢＦ－ＩＩＩ）の化合物をもたらし得る。式（ＸＩＸ）の化合物は、同様の条件下でパラジウムに触媒されるカップリングにおいて直接的に反応して、式（ＩＶ）の化合物をもたらし得る。次に、式（ＩＶ）は、本明細書において上で既に記載されるとおりのアミドカップリングにおいて（Ｖ）と反応し得る。
式（ＩＩＩ）の化合物もスキーム１０に従って合成され得る。したがって、式（ＩＩＩ）の化合物は、還元的アミノ化反応において式（ＸＸＩ）の化合物及び式（ＸＸＩＩ）の化合物（Ｌ２ａは前に定義されるとおりである）を反応させた後、本明細書において上で既に記載されるものと同様の条件を使用する脱保護反応によって合成され得る。（ＸＸＩＩ）の特定の実施形態は、Ｘ１及びＸ２が同じである場合、（Ｘ）の特定の実施形態と均等であり得；例は、式（Ｘａ）の化合物であり、これは（ＸＸＩ）と同様のシーケンスにおいて反応して、（ＩＩＩ）をもたらし得る。式（ＩＩＩ）の化合物は、化合物（ＸＸＩＩＩ）によるアルキル化に続くその後の脱保護反応において式（ＸＸＩ）の化合物からも入手され得る。Ｘ１及びＸ２が同じである場合、（ＸＸＩＩＩ）の特定の実施形態が（ＸＩ）の特定の実施形態と均等であり得ることは、注目すべきことである。
スキーム１０
Figure 2022547952000185
式（ＸＸＩ）の化合物は、例えば、式（Ｖ）の化合物をアミドカップリング反応において（ＸＸＩＶ）などの化合物と反応させるか又はアミドカップリング反応において（ＸＸＶ）と反応させた後、脱保護反応によって作製され得る。（ＸＸＩＶ）の例は、ピペラジンなどの対称的なジアミンであり得る；（ＸＸＶ）の例は、片側保護ジアミンであり得る。Ｌ３が酸素原子を含有する特定の例に関して、式（ＸＸＩ）の化合物は、トリフェニルホスフィンなどのホスフィン試薬及びジエチルアゾジカルボン酸塩などのアゾカルボン酸エステルの存在下で光延反応を使用した後、本明細書において上で既に記載された条件を使用する脱保護反応によって（ＸＸＶＩ）などの化合物及び（ＸＸＶＩＩ）などの化合物から合成され得る。この例において、Ｌ３ｂは、Ｌ３の式が許容する場合、Ｌ３より１つの酸素原子分短いリンカーとして定義される（例えば、（ＸＸＩ）のある実施形態において、Ｌ３がＯである場合、Ｌ３ｂは結合であり；同様に、Ｌ３が－ＣＨ２－Ｏ－である場合、Ｌ３ｂは－ＣＨ２－である）。
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム１１に従って合成され得る。したがって、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＸ）の化合物との還元的アミノ化を経て、前に記載される条件下で生成物を脱保護して、（ＩＩＩ）を生成することができる。同様に、（ＸＸＸ）及び（ＸＸＩＸ）から出発するアルキル化、脱保護シーケンスは、式（ＩＩＩ）の化合物をもたらす。再び、本明細書において上で既に記載されるものと同様の反応条件が適用され得る。
スキーム１１
Figure 2022547952000186
式（ＢＦ－ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物を使用して、スキーム１２に従って同様に作製され得る。（ＩＸ）の（ＸＸＶＩＩＩ）による還元的アミノ化は、式（ＢＦ－ＩＩＩ）の化合物をもたらす。（ＩＸ）の（ＸＸＸ）によるアルキル化も式（ＢＦ－ＩＩＩ）の化合物を直接的にもたらすことができる。
スキーム１２
Figure 2022547952000187
Ｘ１が窒素含有ヘテロシクリル、例えばピペリジニル又はピペラジニルなどのアミン官能性を含有する式（ＢＦ－ＩＩＩ）の化合物は、スキーム１２ａに従って作製され得る。ＴＨＦ及びＭｅＯＨなどの溶媒混合物中でＺｎＣｌ２及びＮａＢＨ３ＣＮなどの条件を使用する式（ＩＶ）の化合物及び式（ＸＸＸＸＩ）のアルデヒドの還元的アミノ化は、式（ＢＦ－ＩＩＩ）の化合物をもたらす。Ｌ３ｃは、Ｌ３の式が許容する場合、Ｌ３より１つのメチレン基分短いリンカーとして定義される（例えば、ある実施形態では、Ｌ３が－ＯＣＨ２ＣＨ２－である場合、Ｌ３ｃは－ＯＣＨ２－である）。好適なＬ３としては、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンが挙げられる。
スキーム１２ａ
Figure 2022547952000188
式（ＸＸＸＸＩ）のアルデヒドは、式（ＶＩＩ）の化合物との上記のものと同様の条件を使用する還元的アミノ化反応後の酸性条件下などの脱保護反応を経て、スキーム１２ｂに記載されるとおりの式（ＩＩＩ）の化合物を生成することもできる。式（ＸＸＸＸＩ）の化合物は、例えば、ＤＣＭなどの溶媒中でのオゾン分解による対応するアルケン（ＸＸＸＸＩＩ）の酸化的切断反応又はデス－マーチンペルヨージナンなどの酸化体を使用する式（ＸＸＸＸＩＩＩ）のアルコールの酸化によって調製され得る。
スキーム１２ｂ
Figure 2022547952000189
ＤＩＰＥＡなどの塩基を伴うアセトニトリルなどの溶媒中での１－ブロモ－４－ブロモメチルベンゼンなどの式（ＸＸＸＸＩＶ）のハロゲン化アルキルによる式（ＩＩＩ）の化合物のアルキル化は、式（ＸＸＸＸＶ）の化合物をもたらし得る。これらの式（ＸＸＸＸＶ）の分子は、スキーム１２ｃに従ってパラジウムに触媒されるクロスカップリング反応において式（ＸＸＸＸＶＩ）の好適なボロン酸又はボロン酸エステル誘導体と反応して、式（ＢＦ－ＩＩＩ）の化合物をもたらし得る。好適な条件は、約１００℃で６５分間のマイクロ波反応器中においてジオキサン及び水中でのＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２などの触媒及び炭酸ナトリウムなどの塩基を使用することを含む。式（ＸＸＸＸＶ）の化合物は、前に記載されるものと同様の条件下で式（ＸＸＸＩＩ）のアルデヒドによる（ＩＩＩ）の還元的アミノ化によっても生成され得る。ボロン酸又はその誘導体（ＸＸＸＸＶＩ）は、対応するハロゲン化化合物（ＸＩＩＩ）から出発するパラジウムに触媒されるハロゲンホウ素交換反応を使用して合成され得る。好適な条件は、約９０℃で３時間のジオキサン中でのＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２などの触媒及び酢酸ナトリウムなどの塩基を使用するＢＩＳＰＩＮによる反応を含む。
スキーム１２ｃ
Figure 2022547952000190
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物間のパラジウムに触媒されるカップリングからスキーム１３に従って合成され得る。Ｈａｌは、臭素又はヨウ素原子などのハロゲン原子として定義され、ＬＧは、ハロゲン基又はメシレートなどの脱離基を指す。化合物（ＸＸＸＩ）（Ｂ（ＯＲｘ）２は、ボロン酸又はエステル（ピナコールエステルなどの環状ボロン酸エステルを含む）のいずれかを定義する）は、ハロゲンホウ素交換によって対応するアリールハライド（ＸＸＸＩＩ）から合成され得る。例の条件は、１，４－ジオキサン又はＤＭＥなどの溶媒中でボロン酸エステル二量体（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのＰｄ触媒及びＫＯＡｃなどの塩基を使用することである。化合物（ＸＩＩＩ）は、塩基及びハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤Ｒ５－ＬＧを使用する式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物のアルキル化によって形成され得る。ある実施形態では、Ｒ５は、メチルである。ある実施形態では、Ｒ５は、Ｃ２～６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は、ブチルである。式（ＩＩ）の化合物は、ＤＭＳＯ中の２－ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）などの試薬を使用する酸化によって式（ＸＸＸＩＶ）の対応するアルコールからも誘導され得る。
スキーム１３
Figure 2022547952000191
次に、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、（ＸＩＩＩ）と（ＸＸＸＶ）との間のＰｄに触媒される反応によって生成され得る。（ＸＸＸＶａ）である式（ＸＸＸＶ）の特定の実施形態は、式（ＸＸＸＩＩａ）のアルデヒドを、例えばＴＨＦ中の２－（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル及びＮａＨなどの塩基を使用して、ホルナー－エモンズ反応などの反応において生成されるホスホラスイリド試薬で処理することによって生成され得る。これは、上で既に記載された条件を使用するハロゲン－ホウ素交換に続く還元を経て、式（ＸＸＸＶａ）の化合物をもたらすことができる式（ＸＸＸＶＩ）の化合物をもたらす。還元は、メタノールなどの溶媒中で二重結合を水素ガス及びＰｄ／Ｃ触媒で還元した後、ＴＨＦなどの溶媒中でＬｉＡｌＨ４などの還元剤でエステル官能性を還元することによって逐次的に行われ得る。
スキーム１４に従い、式（ＸＸＸＩＩ）及び（ＶＩＩａ）の化合物は、本明細書において上で既に記載された還元的アミノ化条件下で式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物をもたらし得る。次に、ハロゲン－ホウ素交換反応は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物をもたらすことができ、続いてこれは、パラジウムに触媒されるカップリングに続いて、例えばＤＣＭ、ＭｅＯＨ及びジオキサンなどの溶媒中でＨＣｌなどの酸を使用する脱保護反応を経て、（ＩＶ）をもたらし得る。（ＸＸＸＶＩＩＩ）の単純な脱保護は、式（ＸＩＸ）の化合物をもたらす。
スキーム１４
Figure 2022547952000192
式（Ｖ）の化合物を、通常は水などの共溶媒と７０℃超で加熱することによるアクリル酸への共役付加に続く、同じく１２０℃などの高温での尿素及び酢酸との反応を介して、対応するアミン（ＸＸＸＩＸ）からスキーム１５に従って合成して、ジヒドロウラシルを形成し得る。この反応は、それぞれ（ＸＸＸＩＸａ）及び（ＸＸＸＩＸｂ）などの出発材料からの（Ｖａ）及び（Ｖｂ）などの（Ｖ）のサブクラスの調製について効果的に働く。（Ｖａ）の場合、ジヒドロウラシル形成は、対応するフェノール系酢酸エステル（ＸＸＸＩＸａ）に対して実行され得、エステルは、最終工程におけるＨＣｌ処理などの酸性条件を使用して加水分解され得る。（ＸＸＸＩＸａ）などの化合物は、２つの工程において保護された窒素（ＸＸＸＸ）、例えばＢｏｃ保護された窒素を有するアミノフェノールから入手可能である。第一に、ヨウ化カリウムなどの添加剤を伴うアセトンなどの溶媒中でのＣｓ２ＣＯ３などの塩基及びブロモ酢酸メチルなどの２－ハロ酢酸エステルを使用するフェノールのアルキル化は、例えば、ジオキサンなどの溶媒中でのＴＦＡなどの酸を使用するＮ－脱保護を経て、式（ＸＸＸＩＸａ）の化合物をもたらすことができる中間体をもたらす。
スキーム１５
Figure 2022547952000193
式（ＢＦ－ＩＶ’）の化合物（Ｘ１は、窒素含有ヘテロシクリル、例えばピペリジニル又はピペラジニルであり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４’、Ｘ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びｎは、前に定義されるとおりである）は、スキーム１６に従って作製され得る。したがって、例えば、ＴＨＦ／ＤＭＳＯ及びＭｅＯＨなどの溶媒混合物中でＺｎＣｌ２及びＮａＢＨ３ＣＮなどの条件を使用する還元的アミノ化反応における式（ＩＩ’）の化合物及び式（ＩＩＩ’）の化合物の反応は、式（ＢＦ－ＩＶ’）の化合物をもたらす。Ｌ１ａは、Ｌ１の式が許容する場合、Ｌ１より１つのメチレン基分短いリンカーとして定義される（例えば、ある実施形態では、Ｌ１が－ＣＨ２ＣＨ２－である場合、Ｌ１ａは－ＣＨ２－である）。好適なＬ１としては、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンが挙げられる。
スキーム１６
Figure 2022547952000194
ある実施形態では、式（ＩＩ’）の化合物の特定の例は、（ＩＩａ’）及び（ＩＩｂ’）を含み得；（ＩＩａ’）及び（ＩＩｂ’）の両方は、式（ＩＩＩ’）の化合物と同様に反応して（例えば、還元的アミノ化反応において）、式（ＢＦ－ＩＶ’）の化合物をもたらし得る。ある実施形態では、より長い鎖伸長を伴う式（ＩＩ’）の化合物は、例えば、（ＩＩａ’）の（ＩＩｂ’）への変換によって作製され得る。これを、例えば（ＩＩａ’）を、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）など）中で、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムハライドから誘導されるものなどのアルコキシホスホニウムイリド及び塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）など）と反応させることによって達成して、続いて第２の工程において加水分解されるエノールエーテルを生成することができる。
ある実施形態では、式（ＢＦ－ＩＶａ’）の化合物（Ｘ１は、ピペリジニルであり、Ｌ１は、Ｃ１～６アルキレンであり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４’、Ｘ２、Ｌ２、Ｌ３及びｎは、前に定義されるとおりである）は、スキーム１６ａに従って作製され得る。例えば、ＴＨＦ／ＤＭＳＯ及びＭｅＯＨなどの溶媒混合物中でＺｎＣｌ２及びＮａＢＨ３ＣＮなどの条件を使用する式（ＩＩ’）の化合物及び式（ＩＩＩａ’）の化合物の還元的アミノ化は、式（ＢＦ－ＩＶａ’）の化合物をもたらす。
スキーム１６ａ
Figure 2022547952000195
代わりに、式（ＢＦ－ＩＶ’）の化合物は、ＴＨＦ／ＤＭＳＯ及びＭｅＯＨなどの溶媒混合物中において、ＺｎＣｌ２及びＮａＢＨ３ＣＮなどの条件を使用して、還元的アミノ化反応を介して、スキーム１７に従って式（ＩＶ’）の化合物（Ｘ２は、窒素含有ヘテロシクリル、例えばピペリジニル又はピペラジニルである）及び式（Ｖ’）の化合物から合成され得る。Ｌ３ｃは、Ｌ３の式が許容する場合、Ｌ３より１つのメチレン基分短いリンカーとして定義される（例えば、ある実施形態では、Ｌ３が－ＣＨ２ＣＨ２－である場合、Ｌ３ｃは－ＣＨ２－である）。好適なＬ３としては、Ｃ２～６アルキレン及びＣ２～６ヘテロアルキレンが挙げられる。
スキーム１７
Figure 2022547952000196
式（ＩＩＩ’）及び式（ＩＶ’）の化合物は、スキーム１８に示されるとおりに合成され得る。例えば、式（ＩＩＩ’）の化合物は、スキーム１８に従い、式（Ｖ’）の化合物と式（ＶＩ’）の化合物（ＰＧは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルなどの保護基を表す）から２つの工程において合成され得る。ＺｎＣｌ２処理に続く、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ及びＭｅＯＨなどの溶媒中でのシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの条件下での還元的アミノ化後の例えば、１，４－ジオキサン及びジクロロメタン中のＨＣｌを使用する酸性条件下での脱保護は、式（ＩＩＩ’）の化合物をもたらす。同様に、２つの工程である還元的アミノ化に続く脱保護手順は、式（ＩＩ’）の化合物及び式（ＶＩａ’）の化合物から出発する式（ＩＶ’）の化合物の合成に適用され得る。特定の実施形態では、Ｌ２が対称的であり、且つＸ１及びＸ２が同じである場合、（ＶＩ’）及び（ＶＩａ’）は、均等物である。
スキーム１８
Figure 2022547952000197
式（ＩＩ’）の化合物は、スキーム１８に従い、溶媒混合物（例えば、ジオキサン／水など）中で好適な触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）など）及び塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３など）を使用する式（ＶＩＩ’）の化合物及び式（ＶＩＩＩ’）の化合物の鈴木反応などのパラジウムに触媒されるカップリング反応を介して生成され得る。
スキーム１９
Figure 2022547952000198
 スキーム１９において、Ｈａｌは、臭素又はヨウ素原子などのハロゲン原子であり、ＬＧは、ハロゲン基又はメシレートなどの脱離基である。化合物（ＶＩＩ’）（Ｂ（ＯＲｘ）２は、ボロン酸又はエステル（ピナコールエステルなどの環状ボロン酸エステルを含む）のいずれかを定義する）は、ハロゲンホウ素交換によって対応するアリールハライド、化合物（Ｘ’）から合成され得る。例の条件は、１，４－ジオキサンなどの溶媒中においてボロン酸エステル二量体（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのＰｄ触媒及びＫＯＡｃなどの塩基を含む。式（ＶＩＩＩ’）の化合物は、塩基及びアルキル化剤Ｒ４’－ＬＧ（例えば、ハロゲン化アルキル）を使用する式（ＩＸ’）の化合物のアルキル化によって合成され得る。ある実施形態では、Ｒ４’は、メチルである。ある実施形態では、Ｒ４’は、Ｃ２～６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４’は、ブチルである。
当業者によく知られるとおり、反応シーケンスを、異なる順序で実施して、同様の化合物を得る場合がある。例えば、スキーム２０は、本明細書において上で既に記載されるものと同様の手順を使用する式（ＩＶ’）の化合物を構築するための代替のシーケンスを示す。したがって、式（Ｘ’）及び（ＶＩａ’）の化合物は、本明細書において前に記載されるとおりの反応性アミノ化条件下で式（ＸＩ’）の化合物をもたらし得る。ハロゲン－ホウ素交換反応は、式（ＸＩＩ’）の化合物をもたらし、続いてこれは、パラジウムに触媒されるカップリングに続いて、例えばＤＣＭ、ＭｅＯＨ又はジオキサンなどの溶媒中でＨＣｌなどの酸を使用する脱保護反応を経て、式（ＩＶ’）の化合物をもたらし得る。
スキーム２０
Figure 2022547952000199
式（Ｖ’）の化合物は、スキーム２１に示されるとおり、オゾン分解などの酸化的切断反応を使用して式（ＸＩＩＩ’）の化合物から誘導され得る。式（ＸＩＩＩ’）の化合物を、アクリル酸へのアミンの共役付加に続く、尿素及び酢酸による反応を介して式（ＸＩＶ’）の対応するアミンから誘導して、式（ＸＩＩＩ’）のジヒドロウラシルを形成し得る。式（ＸＩＶ’）のアミンを、第１の還元、メタノール／アンモニア溶液中のラネーニッケルの存在下での水素化などの条件を使用するニトリル、続いて窒素の保護により３－シアノピリジン－２－オンから誘導して、例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基などの典型的なアミン保護基とともに式（ＸＶ’）の化合物をもたらし得る。ＤＭＦなどの溶媒中での臭化アリルなどのアルキル化剤及び炭酸カリウムなどの塩基による中間体（ＸＶ’）のアルキル化に続く、例えばＤＣＭ及びジオキサンの溶媒混合物中でＨＣｌを使用する脱保護は、式（ＸＩＶ’）の化合物をもたらす。代わりに、式（Ｖ’）の化合物を、保護されたアルコールを含有するアルキル化剤を使用するアルキル化に続く、保護基（ＰＧ）の除去を介して式（ＸＶ’）の化合物から合成して、式（ＸＶＩ’）を有する分子をもたらし得る。前に記載された方法を使用するジヒドロウラシル形成は、式（ＸＶＩＩ’）の化合物をもたらす。アルコール脱保護に続く、任意選択により溶媒中でのデス－マーチンペルヨージナンなどの酸化体を使用するアルデヒドへの酸化は、式（Ｖ’）の化合物をもたらす。
スキーム２１
Figure 2022547952000200
上記の工程から得られるエナンチオマー、ジアステレオマー及びｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体の混合物は、分離の性質に応じて、キラル塩技術、順相、逆相又はキラルカラムを用いるクロマトグラフィーにより、それらの単一成分に分離され得る。
本開示の化合物又は中間体の得られる任意のラセミ体は、既知の方法により、例えば光学的に活性な酸又は塩基により得たそれらのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸性又は塩基性化合物を遊離させることにより、光学的対掌体に分割され得る。特に、このように塩基性部分を用いて、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー－１０－スルホン酸により形成された塩の例えば分別再結晶により、本開示の化合物をそれらの光学的対掌体に分割し得る。本開示のラセミ化合物又はラセミ中間体は、キラル吸着剤を用いるキラルクロマトグラフィー、例えば高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっても分割され得る。
立体異性体の得られる任意の混合物は、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別再結晶により、構成成分の物理化学的な差に基づいて、純粋又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
上に示される説明及び式において、様々な基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ｍ、ｎ及び他の可変要素は、別段の指示がある場合を除いて、上で定義されるとおりであることが理解されるべきである。さらに、合成のために、スキーム１、１ａ、２～１２、１２ａ、１２ｂ、１２ｃ、１３～１６、１６ａ及び１７～２１の化合物は、本明細書で開示される化合物の一般的な合成の方法論を例示するために、選択された基を有する代表的なものにすぎない。上記の一般的な方法を使用する特定の中間体及び例の調製は、実験の節において詳細に提供される。
以下の実施例によって本開示をさらに説明するが、それらは本明細書に記載される特定の手順の範囲又は趣旨において本開示を限定するものと解釈されるべきではない。実施例は、特定の実施形態を説明するために提供され、それによって本開示の範囲を限定するものではないことは理解されるべきである。さらに、本開示の趣旨及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者にそれ自体を示唆し得る、様々な他の実施形態、変更形態及びその均等物を用い得ることも理解されるべきである。
本開示の化合物は、有機合成の技術分野で知られる方法により調製され得る。全ての方法で、感受性又は反応性基のための保護基が、化学の一般原理に従って必要な場合に利用され得ることが理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を用いて、化合物合成の都合のよい段階で除去される。
温度は、摂氏温度で示される。使用される略語は、当技術分野で慣例的なものであり、下に列挙される。
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発材料、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒及び触媒は、市販されているか、又は当業者に知られる有機合成法によって生成され得る。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されるとおり、当業者に知られる有機合成法により生成され得る。
略語：
Å オングストローム
ＡＣＮ アセトニトリル
ａｑ． 水性
ｂａｒ バール
ＢＩＳＰＩＮ ビス（ピナコラト）ジボロン
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ｂｒ ブロードな
ＣＨＸ シクロヘキサン
ｃｏｎｃ． 濃縮された
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ｄ 二重線
ｄｄ 二重線の二重線
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ ジエチルイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
Ｈ２ 水素
Ｈ２ＳＯ４ 硫酸
Ｈ３ＰＯ４ リン酸
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＣｌ 水素
ＨＣＯＯＨ ギ酸
ＨＥＫ ヒト胎児腎臓
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＸ ２－ヨードキシ安息香酸
ｉＰｒＯＨ イソプロパノール
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＩ ヨウ化カリウム
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ｌ／Ｌ リットル
ＬＣ－ＭＳ 液体クロマトグラフィー及び質量分析
ＬｉＢｒ 臭化リチウム
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ 多重線
Ｍ モル濃度
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍｌ／ｍＬ ミリリットル
ｍｍ ミリメートル
ｍＭ ミリモル濃度
μｍ マイクロメートル
μＭ マイクロモル濃度
μｍｏｌ マイクロモル
μｌ マイクロリットル
ｍｏｌ モル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍＭ ミリモル濃度
ＭＳ 質量分析
ＭｓＣｌ 塩化メタンスルホニル
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＭＷ 分子量
ＮａＢＨ３ＣＮ シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
ＮａＮＯ２ 亜硝酸ナトリウム
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＨ４ＨＣＯ３ 炭酸水素アンモニウム
ＮＨ４ＯＡ 酢酸アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ 水酸化アンモニウム
ｎｍ ナノメートル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＯｓＯ４ 四酸化オスミウム
Ｐｄ／Ｃ パラジウム活性炭
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体
ＰＥ 石油エーテル
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ｐｐｍ 百万分率
ＰｔＯ２ 酸化白金
ＲＭ 反応混合物
Ｒｔ 保持時間
ＲＴ 室温
ｓ 一重線
ｓａｔ． 飽和
ＳＣＸ 強カチオン交換
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ 三重線
ｔ－ＢｕＯＫ カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＺｎＣｌ２ 塩化亜鉛
分析方法：
一般的な条件：
ＮＭＲ：ＮＭＲスペクトルは、ＩＣＯＮ－ＮＭＲを使用してＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下でＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００ＭＨｚ、５００ＭＨｚ又は６００ＭＨｚ ＮＭＲ質量分析計上で取得された。スペクトルは、別段の指定がない限り２５℃で測定され、溶媒共鳴に対して参照された。
ＬＣ－ＭＳ：質量スペクトルは、以下の構成の様々な機器からエレクトロスプレー、化学的又は電子衝撃イオン化法を使用して、ＬＣ－ＭＳシステム上で取得された：
・フォトダイオードアレイ検出器及びシングル四重極質量検出器を使用するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／ＳＱＤシステム
・Ｇ ６１１０シリーズ質量検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２００システム
・ＥＳＩ及びＡＰＣＩイオン化（マルチモード）とともにＤＡＤ（フォトダイオードアレイ検出器）及びシングル四重極質量検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ
・ＥＳＩイオン化とともにＰＤＡ（フォトダイオードアレイ検出器）、ＥＬＳＤ（蒸発光散乱検出器）及びシングル四重極質量検出器を備えるＷａｔｅｒｓ ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ
・ＥＳＩイオン化とともにＰＤＡ（フォトダイオードアレイ検出器）及びシングル四重極質量検出器を備えるＷａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステム
［Ｍ＋Ｈ］＋は、化学種のプロトン化分子イオンを指す。
［Ｍ－Ｈ］－は、１つのプロトンの喪失を伴う化学種の分子イオンを指す。
［Ｍ＋Ｎａ］＋は、１つのナトリウムイオンの付加を伴う化学種の分子イオンを指す。
［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋は、Ｂｏｃ保護基を有しない化学種のプロトン化分子イオンを指す。
方法Ａ又は方法ＬＣＭＳ＿Ａ０３１：
カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）
カラム温度：５０℃
溶出液：Ａ：ａｑ．ＴＦＡ（０．０１％）
Ｂ：ＴＦＡ（０．０１％）を含有するＡＣＮ
流速：２．０ｍｌ／分
勾配：１．２分で５％～９５％ Ｂ
方法Ｂ：
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）
カラム温度：５０℃
溶出液：Ａ：ａｑ．ＴＦＡ（０．０１％）
Ｂ：ＴＦＡ（０．０１％）を含有するＡＣＮ
流速：２．０ｍｌ／分
勾配：１．４分で５％～９５％ Ｂ
方法Ｃ：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）
カラム温度：５０℃
溶出液：Ａ：ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（１０ｍＭ）
Ｂ：ＡＣＮ
流速：１．８ｍｌ／分
勾配：１．５分で５％～９５％ Ｂ
方法Ｄ又は方法ＬＣＭＳ＿ＰＬ１：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＨＳＳ Ｔ３（２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ）
カラム温度：６０℃
溶出液：Ａ：ａｑ．ＮＨ４ＯＡｃ（３．７５ｍＭ）を含有するＨＣＯＯＨ（０．０５％）
Ｂ：ＨＣＯＯＨ（０．０４％）を含有するＡＣＮ
流速：１．０ｍｌ／分
勾配：１．４分で５％～９８％ Ｂ
方法Ｅ：
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）
カラム温度：５０℃
溶出液：Ａ：ａｑ．ＴＦＡ（０．０１％）
Ｂ：ＴＦＡ（０．０１％）を含有するＡＣＮ
流速：２．０ｍｌ／分
勾配：１．２分で５％～９５％ Ｂ、続いて１．３分間９５％ Ｂ
方法Ｆ又は方法ＬＣＭＳＡ０１０：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）
カラム温度：５０℃
溶出液：Ａ：ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（１０ｍＭ）
Ｂ：ＡＣＮ
流速：１．８ｍｌ／分
勾配：１．５分で５％～９５％ Ｂ、続いて１．５分間９５％ Ｂ
方法Ｇ又は方法ＬＣＭＳＡ０３９：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）
カラム温度：４０℃
溶出液：Ａ：ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（１０ｍＭ）
Ｂ：ＡＣＮ
流速：１．８ｍｌ／分
勾配：１．４分で５％～９５％ Ｂ、続いて１．６分間９５％ Ｂ
方法Ｈ又は方法ＬＣＭＳＡ０４３：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）
カラム温度：４０℃
溶出液：Ａ：ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（１０ｍＭ）
Ｂ：ＡＣＮ
流速：２．０ｍｌ／分
勾配：１．５分で５％～９５％ Ｂ
方法Ｉ：
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（３×３０ｍｍ、２．５μｍ）
カラム温度：５０℃
溶出液：Ａ：ａｑ．ＴＦＡ（０．０１％）
Ｂ：ＴＦＡ（０．０１％）を含有するＡＣＮ
流速：１．５ｍｌ／分
勾配：１．５分で５％～９５％ Ｂ
方法Ｊ：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（３．０×３０ｍｍ、５μｍ）
カラム温度：５０℃
溶出液：Ａ：ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（１０ｍＭ）
Ｂ：ＡＣＮ
流速：１．５ｍｌ／分
勾配：１．５分で５％～９５％及び０．７分間９５％ Ｂ
方法Ｋ：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＨＳＳ Ｔ３（２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ）
カラム温度：６０℃
溶出液：Ａ：ａｑ．ＮＨ４ＯＡｃ（３．７５ｍＭ）を含有するＨＣＯＯＨ（０．０５％）
Ｂ：ＨＣＯＯＨ（０．０４％）を含有するＡＣＮ
流速：１．０ｍｌ／分
勾配：１．４分で１％～９８％ Ｂ
方法Ｌ：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＨＳＳ Ｔ３（２．１×１００ｍｍ、１．８μｍ）
カラム温度：６０℃
溶出液：Ａ：ａｑ．ＮＨ４ＯＡｃ（３．７５ｍＭ）を含有するＨＣＯＯＨ（０．０５％）
Ｂ：ＨＣＯＯＨ（０．０４％）を含有するＡＣＮ
流速：０．８ｍｌ／分
勾配：９．４分で５％～９８％ Ｂ
方法Ｍ：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）
カラム温度：８０℃
溶出液：Ａ：ａｑ．ＮＨ４ＯＡｃ（３．７５ｍＭ）を含有するＨＣＯＯＨ（０．０５％）
Ｂ：ＨＣＯＯＨ（０．０５％）を含有するｉＰｒＯＨ
流速：０．６ｍｌ／分
勾配：１．７分で５％～９８％ Ｂ
方法Ｎ：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ）
カラム温度：８０℃
溶出液：Ａ：ａｑ．ＮＨ４ＯＡｃ（３．７５ｍＭ）を含有するＨＣＯＯＨ（０．０５％）
Ｂ：ＨＣＯＯＨ（０．０５％）を含有するｉＰｒＯＨ
流速：０．４ｍｌ／分
勾配：８．４分で５％～６０％ Ｂ及び１分で６０％～９８％ Ｂ
方法Ｏ：
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）
カラム温度：５０℃
溶出液：Ａ：ａｑ．ＴＦＡ（０．０１％）
Ｂ：ＴＦＡ（０．０１％）を含有するＡＣＮ
流速：２．０ｍｌ／分
勾配：１．３分で５％～９５％ Ｂ
方法Ｐ：
カラム：ＨＡＬＯ Ｃ１８（４．６×３０ｍｍ、２．７μｍ）
カラム温度：５０℃
溶出液：Ａ：ａｑ．ＴＦＡ（０．０１％）
Ｂ：ＴＦＡ（０．０１％）を含有するＡＣＮ
流速：２．２ｍｌ／分
勾配：１．０分で５％～９５％ Ｂ
方法ＬＣＭＳＡ０２２：
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（３×３０ｍｍ、２．５μｍ）
カラム温度：５０℃
溶出液：Ａ：ａｑ．ＴＦＡ（０．０１％）
Ｂ：ＴＦＡ（０．０１％）を含有するＡＣＮ
流速：１．５ｍｌ／分
勾配：１．５分で５％～９５％ Ｂ
方法ＬＣＭＳＡ０２７：
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ｆａｓｔ ｇｒａｄｉｅｎｔ ＲＰ－１８ｅ（５０×３ｍｍ）
カラム温度：３５℃
溶出液：Ａ：ａｑ．ＴＦＡ（０．０１％）
Ｂ：ＴＦＡ（０．０１％）を含有するＡＣＮ
流速：１．５ｍｌ／分
勾配：０．８分で５％～１００％ Ｂ、続いて１．０分間１００％ Ｂ
方法ＬＣＭＳＡ０４２：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（３．０×３０ｍｍ、５μｍ）
カラム温度：５０℃
溶出液：Ａ：ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（１０ｍＭ）
Ｂ：ＡＣＮ
流速：１．５ｍｌ／分
勾配：１．５分で５％～９５％ Ｂ、続いて０．７分間９５％ Ｂ
方法ＬＣＭＳ－ＡＣＱ－ＱＤＡ＃ＫＡＢ０７４６－塩基性：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ）
カラム温度：５０℃
溶出液：Ａ：水＋ＮＨ４ＯＨ（５ｍＭ）
Ｂ：ＡＣＮ＋ＮＨ４ＯＨ（５ｍＭ）
流速：１．０ｍｌ／分
勾配：１．４分で２％～９８％ Ｂ
方法ＬＣＭＳ－ＡＣＱ－ＱＤＡ＃ＫＡＢ０７４６－酸性：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ）
カラム温度：５０℃
溶出液：Ａ：水＋０．１％ ＨＣＯＯＨ
Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ
流速：１．０ｍｌ／分
勾配：１．４分で２％～９８％ Ｂ
方法ＬＣＭＳ＿ＩＪ１：
カラム：ＣＯＲＴＥＣＳ（商標）Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、２．７μｍ）
カラム温度：８０℃
溶出液：Ａ：水＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
Ｂ：ＡＣＮ＋０．０４％ ＨＣＯＯＨ
流速：１．０ｍｌ／分
勾配：１．４分で５％～９８％ Ｂ
方法ＬＣＭＳ＿ＪＬ１：
カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ（登録商標）ＢＥＨ（商標）Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、２．５μｍ）
カラム温度：８０℃
溶出液：Ａ：水＋５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ
Ｂ：ＡＣＮ＋５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ
流速：１．０ｍｌ／分
勾配：９．４分で２％～９８％ Ｂ
方法ＬＣＭＳ＿ＪＬ２：
カラム：ＣＯＲＴＥＣＳ（商標）Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、２．７μｍ）
カラム温度：８０℃
溶出液：Ａ：水＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
Ｂ：ｉＰｒＯＨ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ
流速：１．０ｍｌ／分
勾配：１．７分で曲線状の１％～９８％ Ｂ
方法ＬＣＭＳ＿ＪＬ５：
カラム：ＡＳＣＥＮＴＩＳ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、２．７μｍ）
カラム温度：８０℃
溶出液：Ａ：水＋４．７６％ ｉＰｒＯＨ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
Ｂ：ｉＰｒＯＨ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ
流速：０．６ｍｌ／分
勾配：１．４分で１％～５０％ Ｂ；０．３分で５０％～９８％ Ｂ
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ１：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）
カラム温度：８０℃
溶出液：Ａ：水＋４．７６％ ｉＰｒＯＨ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
Ｂ：ｉＰｒＯＨ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ
流速：０．６ｍｌ／分
勾配：１．７分で１％～９８％ Ｂ
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ２：
カラム：ＣＯＲＴＥＣＳ（商標）Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、２．７μｍ）
カラム温度：８０℃
溶出液：Ａ：水＋４．７６％ ｉＰｒＯＨ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
Ｂ：ｉＰｒＯＨ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ
流速：１．０ｍｌ／分
勾配：１．４分で１％～５０％ Ｂ；０．３分で５０％～９８％
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ３：
カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ（登録商標）ＢＥＨ（商標）Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、２．５μｍ）
カラム温度：８０℃
溶出液：Ａ：水＋５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ
Ｂ：ＡＣＮ＋５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ
流速：１．０ｍｌ／分
勾配：１．４分で２％～９８％ Ｂ
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ４：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥ Ｃ１８（２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ）
カラム温度：８０℃
溶出液：Ａ：水＋４．７６％ ｉＰｒＯＨ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
Ｂ：ｉＰｒＯＨ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ
流速：０．４ｍｌ／分
勾配：８．４分で１％～６０％ Ｂ；１．０分で６０％～９８％
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ５：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）
カラム温度：８０℃
溶出液：Ａ：水＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
Ｂ：ＡＣＮ＋０．０４％ ＨＣＯＯＨ
流速：１．０ｍｌ／分
勾配：１．４分で５％～９８％ Ｂ
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ７：
カラム：ＣＯＲＴＥＣＳ（商標）Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、２．７μｍ）
カラム温度：８０℃
溶出液：Ａ：水＋４．７６％ ｉＰｒＯＨ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
Ｂ：ｉＰｒＯＨ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ
流速：１．０ｍｌ／分
勾配：０．５分で１％～９８％ Ｂ；１．３０分 ９８％ Ｂ
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：
カラム：ＡＳＣＥＮＴＩＳ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、２．７μｍ）
カラム温度：８０℃
溶出液：Ａ：水＋４．７６％ ｉＰｒＯＨ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
Ｂ：ｉＰｒＯＨ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ
流速：１．０ｍｌ／分
勾配：１．４分で１％～５０％ Ｂ；０．３分で５０％～９８％ Ｂ
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ９：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）
カラム温度：４０℃
溶出液：Ａ：水＋０．１％ ＴＦＡ
Ｂ：ＡＣＮ
流速：１．０ｍｌ／分
勾配：１．４分で５％～９８％ Ｂ
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ１０：
カラム：ＣＯＲＴＥＣＳ（商標）Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、２．７μｍ）
カラム温度：８０℃
溶出液：Ａ：水＋４．７６％ ｉＰｒＯＨ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
Ｂ：ｉＰｒＯＨ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ
流速：１．０ｍｌ／分
勾配：１．４分で０％～５０％ Ｂ；０．４分で５０％～９８％ Ｂ；０．１分 ９８％ Ｂ
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ－ｎｅｗ－２：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）
カラム温度：８０℃
溶出液：Ａ：水＋４．７６％ ｉＰｒＯＨ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
Ｂ：ｉＰｒＯＨ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ
流速：１．０ｍｌ／分
勾配：１．７分で１％～９８％ Ｂ
方法ＬＣＭＳ＿ＰＬ２：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＨＳＳ Ｔ３（２．１×５０ｍｍ×１．８μｍ）
カラム温度：６０℃
溶出液：Ａ：水＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
Ｂ：ＡＣＮ＋０．０４％ ＨＣＯＯＨ
流速：１．０ｍＬ／分
勾配：１．４分で凹形の１％～９８％ Ｂ
方法ＬＣＭＳ ＷＸ２：
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８（２．１×３０ｍｍ、５μｍ）
カラム温度：５０℃
溶出液：Ａ：水＋０．０３７５％ ＴＦＡ
Ｂ：ＡＣＮ＋０．０１８７５％ ＴＦＡ
流速：１．５ｍｌ／分
勾配：５％～９５％（１．５５分でＢ）
方法ＬＣＭＳ ＷＸ３：
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８（２．１×３０ｍｍ、５μｍ）
カラム温度：５０℃
溶出液：Ａ：水＋０．０３７５％ ＴＦＡ
Ｂ：ＡＣＮ＋０．０１８７５％ ＴＦＡ
流速：１．５ｍｌ／分
勾配：０％～６０％（１．５５分でＢ）
方法ＬＣＭＳ ＷＸ４：
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８（２．１×３０ｍｍ、５□ｍ）
カラム温度：４０℃
溶出液：Ａ：水＋０．０２５％ ＮＨ３
Ｂ：ＡＣＮ
流速：１．５ｍｌ／分
勾配：５％～９５％（１．５５分でＢ）
分取クロマトグラフィー法：
順相及び逆相クロマトグラフィー精製は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅシステム、又は代わりにＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ２００若しくはＲｆ＋システム、又は代わりにＩｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ４２５０システム上で実施された。ＳＦＣを使用する分離は、モディファイアーとしてＭｅＯＨを使用するＷａｔｅｒｓ ２９９８フォトダイオードアレイ検出器又はＷａｔｅｒｓ ＭＳシングル四重極検出のいずれかを備えたＷａｔｅｒｓ 分取ＳＦＣ－１００－ＭＳシステムを使用して実施された。一般に、背圧は１２０ｂａｒであり、流速は１００ｇ ＣＯ２／分であり、カラム温度は４０℃であった。逆相ＨＰＬＣ精製は、Ｗａｔｅｒｓ ２９９８フォトダイオード１０アレイ検出器又はＷａｔｅｒｓ ＭＳシングル四重極検出のいずれかを備えたＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ分取システム又は代わりに２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでの二重ＵＶ波長検出システムを備えたＧｉｌｓｏｎ ２８１（ＰＨＧ０１２）システム上で実施された。
アキラル分取ＨＰＬＣ法：
塩基性モディファイアーによる方法
機器：Ｇｉｌｓｏｎ ２８１（ＰＨＧ０１２）
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）
カラム温度：ＲＴ
溶出液：Ａ：ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（１０ｍＭ）
Ｂ：ＡＣＮ
流速：３０ｍｌ／分
検出：ＭＳ及び／又は２５４ｎｍ、２１４ｎｍでのＵＶ
酸性モディファイアーによる方法
機器：Ｇｉｌｓｏｎ ２８１（ＰＨＧ０１２）
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）
カラム温度：ＲＴ
溶出液：Ａ：ａｑ．ＴＦＡ（０．１％）
Ｂ：ＡＣＮ
流速：３０ｍｌ／分
検出：ＭＳ及び／又は２５４ｎｍ、２１４ｎｍでのＵＶ
固相抽出のために使用される材料：
以下の固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを、製造業者の通知に従って使用して、異なる塩に由来する対応する遊離塩基を作製した：
ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＳｔｒａｔｏｓＰｈｅｒｅから購入された － Ｒｅｆ：ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ－レジン、１．８ｍｍｏｌ／ｇ、１００Ａ、１５０～３００μｍ、５００ｍｇ、６ｍｌ。
ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ ＳＰＥカートリッジは、ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）から購入された － 部品番号５３０－０２００－Ｄ、２ｇ、１５ｍｌ。
実施例１．標的化リガーゼバインダー、リンカー、リンカー断片及び標的化リガンド中間体の合成
中間体１：
４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000201
 工程１：４－（ピリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000202
 １Ｌの丸底フラスコに、ピリジン－４－オール（２０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７ｇ、２６３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７２ｇ、２７５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２００ｍｌ）を加えた。ＲＭを０℃で撹拌し、ＤＥＡＤ（４８ｇ、２７５ｍｍｏｌ）を６０分間かけて滴下して加えた。ＲＭをＲＴまで到達させ、続いてＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、０℃で３０分間撹拌した。１，４－ジオキサン（１００ｍｌ）中のＨＣｌ（４Ｍ）の溶液を、３０分間かけて０℃で滴下して加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で洗浄し、固体を水（１Ｌ）中で再溶解させ、水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出し、水相を、ＮａＯＨの水溶液（１Ｍ）の添加によりｐＨ＝１０に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、固体として標題の化合物を得た（３２ｇ）。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．１９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９。
工程２：４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000203
 ５００ｍｌの高圧反応器に、４－（ピリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、９．６ｇ）、ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）及びＨＯＡｃ（３０ｍｌ）を加えた。混合物を、Ｈ２雰囲気（６０ｂａｒ）下にて８０℃で２４時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、濾過した。濾液をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、有機相をＮａＯＨの水溶液（２Ｍ、２×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、固体として標題の化合物を得た（３１ｇ）。
方法Ｂ：Ｒｔ＝１．９６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５。
中間体２：
４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000204
 工程１：４－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000205
 ５００ｍｌの丸底フラスコに、４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．９ｇ、４６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１５０ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１０分間撹拌し、ＭｓＣｌ（３ｇ、２７ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、ＤＣＭ（３００ｍｌ）に加え、有機相を水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、固体として標題の化合物を得た（７ｇ）。
方法Ｃ：Ｒｔ＝１．７４分；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３１６。
工程２：４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000206
 ２５０ｍｌの丸底フラスコに、４－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ピペラジン（８６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（１２０ｍｌ）を加えた。ＲＭを８０℃で１６時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３（０．１％）の水溶液中のＡＣＮ（５％～４０％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ａｇｅｌａ Ｃ１８カラム（１２０ｇ、球状の２０～３５μｍ、１００Å）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、油として標題の化合物を得た（４１０ｍｇ）。
方法Ｂ：Ｒｔ＝１．７４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４。
中間体３：
５－ブロモ－１，３，４－トリメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022547952000207
 工程１：５－ブロモ－３，４－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022547952000208
 ２５０ｍｌの丸底フラスコに、５－ブロモ－３，４－ジメチルピリジン－２－アミン（４．４２ｇ、２１．３２ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（１１．５ｍｌ、２１１ｍｍｏｌ）及び水（４０ｍｌ）を加えた。水（３ｍｌ）中のＮａＮＯ２（２．０６ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。ＮａＮＯ２（２．０６ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。ＲＭを濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させて、固体として標題の化合物を得た（２．５３ｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．６６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２、２０４。
工程２：５－ブロモ－１，３，４－トリメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022547952000209
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、５－ブロモ－３，４－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２．５３ｍｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２７４ｍｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２５ｍｌ）を加えた。ヨウ化メチル（０．８６０ｍｌ、１３．４７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。ＲＭを濾過し、濾液を濃縮し、残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～１００％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（２．４７ｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．７５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６、２１８。
中間体４：
１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022547952000210
 １００ｍｌの丸底フラスコに、５－ブロモ－１，３－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２．１ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（３．７ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．０４ｇ、２０．７９ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。固体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（３８０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを９０℃で５時間撹拌した。ＲＭをＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上で濾過し、濃縮し、残渣をＤＣＭ及び水の混合物中で溶解させた。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、残渣をＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～６３％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（２．６９ｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．９３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０。
中間体５：
４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000211
 １Ｌの丸底フラスコに、４－ブロモ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（９ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２００ｍｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。固体ＮａＨ（鉱油中の６０％分散系、３．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（１７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加え、ＲＭをＲＴまで温め、撹拌をＲＴで１６時間続けた。混合物を水（５００ｍｌ）に加え、水層をＥｔＯＡｃ（４×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、固体として標題の化合物を得た（７ｇ）。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．４３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９、２４１。
中間体６：
４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェノール
Figure 2022547952000212
 １００ｍｌの丸底フラスコに、２，６－ジメトキシフェノール（２ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）及びＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）をアルゴン下で加えた。ＥｔＯＨ（０．１６ｍｌ、２．７４ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（鉱油中の６０％、１０．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－７８℃まで冷却した。固体Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．３ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、ＲＭを－７８℃で１時間撹拌した。冷浴を取り外し、ＲＭをＲＴで３０分間、続いて６５℃で５分間撹拌した。ＲＭをＲＴまで冷却し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解させ、濾過した。濾液を濃縮し、ヘプタン中において８５℃で再結晶させて、固体として標題の化合物を得た（１．１４ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ）．
中間体７：
２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド
Figure 2022547952000213
 ５００ｍｌの丸底フラスコに、４－ブロモ－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（１０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（５２７ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９．３２ｇ、９５ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１００ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。固体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６９５ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを９０℃で一晩撹拌した。ＲＭをＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上で濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を、ＨＣｌ（０．１Ｎ）の水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（５％～１００％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（７．４２ｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．１２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３。
中間体８：
４－（１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，５－ジメトキシベンズアルデヒド
Figure 2022547952000214
 １００ｍｌの丸底フラスコに、４－ブロモ－２，５－ジメトキシベンズアルデヒド（１．０５４ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体４、１．０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃの水溶液（２Ｍ、４．９７ｍｌ、９．９４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２５ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。固体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（２９４ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で１時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＤＣＭ、ＭＴＢＥ及び水の混合物中でトリチュレートし、濾過した。固体をＤＣＭ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、固体の標題の化合物を得た（１．１０９ｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．８４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８。
中間体９：
４－（１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド
Figure 2022547952000215
 １００ｍｌの丸底フラスコに、４－ブロモ－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（１．３１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体４、１．５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃの水溶液（２Ｍ、６．１７ｍｌ、１２．３４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。固体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（３６５ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で１時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濾液を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ及び水の混合物中で溶解させ、濾過して、固体として標題の化合物を得た（５９９ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．７３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８。
中間体１０：
４－（１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－メトキシ安息香酸
Figure 2022547952000216
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、４－ブロモ－２－メトキシ安息香酸（５００ｍｇ、２．１６４ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体４、５１６ｍｇ、２．０５１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃの水溶液（２Ｍ、２．５６ｍｌ、５．１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。固体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（１５２ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で１時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＤＣＭ及び水の混合物中で溶解させた。有機相を分離し、濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（２９３ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．６５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４。
中間体１１：
２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド
Figure 2022547952000217
 ２５０ｍｌの丸底フラスコに、４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体５、９５０ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（中間体７、１．４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．３ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）、水（２．５ｍｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。ＲＭを１００℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に加え、有機相を塩水で洗浄し、濃縮し、残渣を、ＰＥ中のＥＡ（０％～５０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（９６０ｍｇ）。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．２６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５。
中間体１２：
２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド
Figure 2022547952000218
 工程１：２，５－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド
Figure 2022547952000219
 ２５０ｍｌの丸底フラスコに、４－ブロモ－２，５－ジメトキシベンズアルデヒド（５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（６．２ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．０ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを９０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％～１５％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として標題の化合物を得た（４．７ｇ）。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．７６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３。
工程２：２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド
Figure 2022547952000220
 ５００ｍｌの丸底フラスコに、４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体５、７．５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、２，５－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（１３．７ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１０ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１６０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．１５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。ＲＭを１００℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を冷ＭＴＢＥ中でトリチュレートし、混合物を濾過し、固体を乾燥させて、固体として標題の化合物を得た（７．２ｇ）。
方法Ｆ：Ｒｔ＝１．６２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５。
中間体１３：
３－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）プロパナール
Figure 2022547952000221
 工程１：（Ｅ）－３－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェニル）アクリル酸メチル
Figure 2022547952000222
 ２５０ｍｌの丸底フラスコに、４－ブロモ－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（３ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍｌ）及びＮａＨ（鉱油中の６０％分散系、２ｇ、４８．９７ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２－（ジメトキシホスホリル）酢酸メチルの溶液を加え、ＲＭをＲＴまで到達させ、撹拌を１６時間続けた。混合物を再度０℃まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を濃縮し、残渣を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０％～１０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（３．３ｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝２．０６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１。
工程２：（Ｅ）－３－（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アクリル酸メチル
Figure 2022547952000223
 １００ｍｌの丸底フラスコに、（Ｅ）－３－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェニル）アクリル酸メチル（１．５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（１．５２ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．４７ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（４０ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。ＲＭを９０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、残渣を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０％～１５％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（１．３８ｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝２．１５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９。
工程３：３－（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸メチル
Figure 2022547952000224
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、（Ｅ）－３－（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アクリル酸メチル（１．３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）及びＭｅＯＨ（３０ｍｌ）を加えた。ＲＭをＨ２雰囲気（１ｂａｒ）下にて５０℃で２時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して、固体として標題の化合物を得た（１．２ｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝２．１２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１。
工程４：（４－（３－ヒドロキシプロピル）－３，５－ジメトキシフェニル）ボロン酸
Figure 2022547952000225
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、３－（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸メチル（１．２ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍｌ）を加えた。ＲＭを０℃まで冷却し、ＬｉＡｌＨ４（３９０ｍｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。ＲＭをＲＴで６時間撹拌し、０℃まで冷却し、水を注意深く加えた。ＲＭをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を濃縮して、固体として標題の化合物を得た（７５０ｍｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．９７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１。
工程５：４－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－３，５－ジメトキシフェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000226
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、（４－（３－ヒドロキシプロピル）－３，５－ジメトキシフェニル）ボロン酸（６５０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体５、６４７ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７２０ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１５ｍｌ）及び水（３ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。ＲＭを８０℃で１６時間撹拌し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、固体として標題の化合物を得て（６５０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．６４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５。
工程６：３－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）プロパナール
Figure 2022547952000227
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－３，５－ジメトキシフェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＩＢＸ（４７６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（５ｍｌ）を加えた。ＲＭを５０℃で４時間撹拌した。ＮａＣｌの飽和水溶液（８０ｍｌ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を濃縮して、固体として標題の化合物（２７０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．７３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３。
中間体１４：
２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アセトアルデヒド
Figure 2022547952000228
 工程１：４－（３，５－ジメトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000229
 ２５０ｍｌの丸底フラスコに、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３．０８ｇ、９ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＫ（１．３４ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７０ｍｌ）を加えた。ＲＭを０℃で３０分間撹拌し、固体２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（中間体１１、９７２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを０℃で５時間撹拌し、続いて濃縮し、残渣を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０％～１００％））で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（１ｇ）。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．４７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３。
工程２：２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アセトアルデヒド
Figure 2022547952000230
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、４－（３，５－ジメトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＨＣｌの水溶液（２Ｍ、３ｍｌ、６ｍｍｏｌ）及びアセトン（１５ｍｌ）を加えた。ＲＭを６５℃で５時間撹拌し、濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（５％～９５％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ａｇｅｌａ Ｃ１８カラム（１２０ｇ、球状の２０～３５μｍ、１００Å）上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（４２０ｍｇ）。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．４４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９。
中間体１５：
２－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アセトアルデヒド
Figure 2022547952000231
 工程１：４－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000232
 １００ｍｌの丸底フラスコに、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（６４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍｌ）を加え、混合物を０℃まで冷却し、固体ｔ－ＢｕＯＫ（９００ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを０℃で３０分間撹拌し、固体２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（中間体１２、６４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、ＲＭを７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水（５０ｍＬ）に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０％～３５％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（１．３ｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．８２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３。
工程２：２－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アセトアルデヒド
Figure 2022547952000233
 １００ｍｌの丸底フラスコに、４－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（１．０５ｇ、３ｍｍｏｌ）及びアセトン（３０ｍｌ）を加えた。混合物をＲＴで５分間撹拌し、ＨＣｌの水溶液（２Ｍ、４ｍｌ）を加え、ＲＭを６０℃で４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（１０ｍＭ）中のＡＣＮ（５％～９５％）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（５２０ｍｇ）。
方法Ｂ：Ｒｔ＝１．３６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９。
中間体１６：
４－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000234
 ５００ｍｌの丸底フラスコに、２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（６ｇ、２３．９９ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．５ｇ、２６．８０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７ｇ、２６．７０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１２０ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。ＤＩＡＤ（５．６ｍｌ、２８．８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加えた。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～２０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（９．１ｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．４１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４。
中間体１７：
４－（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000235
 工程１：４－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000236
 １００ｍｌの丸底フラスコに、４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェノール（中間体６、４０６ｍｇ、１．４８１ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３５ｍｇ、１．６２９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４６６ｍｇ、１．７７７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。ＤＩＡＤ（０．３４５ｍｌ、１．７７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に加えた。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～２０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（５０６ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．３５分；［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝３６０、３６２。
工程２：４－（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000237
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、４－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（４１４ｍｇ、１．６３１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２２９ｍｇ、２．３３０ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。固体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを９０℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液の溶媒を除去し、残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～２５％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（４０７ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．４３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４。
中間体１８：
４－（（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000238
 工程１：４－（（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000239
 １００ｍｌの丸底フラスコに、４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェノール（中間体６、２９３ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）、４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３６４ｍｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。ＤＩＡＤ（０．２７０ｍｌ、１．３８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加えた。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～１５％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（４３１ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．４２分；［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝３７４、３７６。
工程２：４－（（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000240
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、４－（（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２０ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（３６１ｍｇ、１．４２０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２７９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ（８ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。固体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で２０時間撹拌した。ＲＭをＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上で濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～３５％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（３８２ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．４９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８。
中間体１９：
５－（３－メトキシ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１，３，４－トリメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022547952000241
 工程１：２－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンズアルデヒド
Figure 2022547952000242
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、（４－ホルミル－３－メトキシフェニル）ボロン酸（３００ｍｇ、１．６３４ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１，３，４－トリメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体３、３００ｍｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃの水溶液（２Ｍ、２．０８３ｍｌ、４．１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（７．５ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。固体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（１０３ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で１時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濾液を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（３００ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．８４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２。
工程２：４－（２－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000243
 １０ｍｌの丸底フラスコに、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８３ｍｇ、１．５１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．０５９ｍｌ、１．０２９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１２４ｍｇ、１．５１７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えた。ＲＭを０℃で１０分間撹拌し、２－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンズアルデヒド（２９４ｍｇ、１．０８４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌した。固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１１ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭの撹拌を一晩続けた。固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４５９ｍｇ、２．１６７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をＲＴで一晩続けた。混合物を濃縮して、標題の化合物を含有する固体残渣（４９８ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．７２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２。
工程３：５－（３－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－１，３，４－トリメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022547952000244
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（２－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０８４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで２時間撹拌し、続いて濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（６２０ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．４９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２。
工程４：４－（（４－（２－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000245
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、５－（３－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－１，３，４－トリメチルピリジン－２（１Ｈ）－オンＴＦＡ塩（６２０ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）、４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７９ｍｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５００ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．５ｍｌ、１．２５０ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）及びＭｅＯＨ（６ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで７時間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（７５ｍｇ、１．１９８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。混合物を濃縮して、標題の化合物を含有する固体残渣（５８７ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．８０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９。
工程５：５－（３－メトキシ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１，３，４－トリメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022547952000246
 １０ｍｌの丸底フラスコに、４－（（４－（２－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０８９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（６ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、続いて濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１０％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（８６７ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．４２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９。
中間体２０：
４－（３－メトキシ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000247
 工程１：４－（２－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000248
 ２５０ｍｌの丸底フラスコに、４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体５、２．３ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）、４－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１６、３．５ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（４０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。固体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５００ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で２．５時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濾液をＥｔ２Ｏで希釈し、得られた混合物を濾過して、固体として標題の化合物を得た（３．４ｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．０６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６。
工程２：４－（３－メトキシ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000249
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（２－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５ｍｌ、６４．９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（５０ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（３７９ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．５０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６。
工程３：４－（（４－（２－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000250
 １０ｍｌの丸底フラスコに、４－（３－メトキシ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（１２１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１００ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．３５０ｍｌ、０．１７５ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）及びＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで７時間撹拌し、続いて固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで４日撹拌し、続いて濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（１３０ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．７７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３。
工程４：４－（３－メトキシ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000251
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（（４－（２－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＴＦＡ塩（１３０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、続いて濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（６４ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．５０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３。
中間体２１：
４－（３，５－ジメトキシ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000252
 工程１：４－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000253
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１７、３９８ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体５、２５３ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２１ｍｇ、２．３１９ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（６ｍｌ）及び水（１．５ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。固体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で１．５時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。混合物を濾過し、固体を乾燥させて、固体として標題の化合物を得て（４００ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．０８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６。
工程２：４－（３，５－ジメトキシ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000254
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、続いて濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（５０ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（２１３ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．５３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６。
工程３：４－（（４－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000255
 １０ｍｌの丸底フラスコに、４－（３，５－ジメトキシ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（１００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１００ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．４５０ｍｌ、０．２２５ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）及びＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで７時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２日間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（１４５ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．８１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７。
工程４：４－（３，５－ジメトキシ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000256
 １０ｍｌの丸底フラスコに、４－（（４－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＴＦＡ塩（１４１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．５００ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、続いて混合物を濃縮し、残渣を水及びＡＣＮの混合物中で溶解させ、凍結乾燥させて、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（１３０ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．４２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３。
中間体２２：
３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸
Figure 2022547952000257
 工程１：３－（（２－カルボキシエチル）アミノ）安息香酸
Figure 2022547952000258
 ５００ｍｌの丸底フラスコに、３－アミノ安息香酸（１０ｇ、７２．９２ｍｍｏｌ）、アクリル酸（６．８３ｇ、９４．７９ｍｍｏｌ）及びトルエン（２００ｍｌ）を加えた。ＲＭを１２０℃で４８時間撹拌し、濾過し、固体をトルエン（２×２ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、固体として標題の化合物を得た（１４ｇ）。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．２０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０。
工程２：３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸
Figure 2022547952000259
 ５０ｍＬの丸底フラスコに、３－（（２－カルボキシエチル）アミノ）安息香酸（２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）、尿素（１．７２ｇ、２８．６８ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（２５ｍｌ）を加えた。ＲＭを１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（２０ｍｌ）を加え、０℃まで冷却し、濾過し、固体を冷水（２×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。固体をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で分散させ、混合物をＲＴで２時間撹拌し、濾過し、固体を冷水（２×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、固体として標題の化合物を得た（８００ｍｇ）。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．１３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１２（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体２３：
３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチル安息香酸
Figure 2022547952000260
 工程１：３－（（２－カルボキシエチル）アミノ）－４－メチル安息香酸
Figure 2022547952000261
 ５００ｍＬの丸底フラスコに、３－アミノ－４－メチル安息香酸（５０ｇ、３３１ｍｍｏｌ）、アクリル酸（９５ｇ、１３２０ｍｍｏｌ）及びトルエン（１００ｍｌ）を加えた。ＲＭを１００℃で２時間撹拌し、濃縮し、さらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．３６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４。
工程２：３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチル安息香酸
Figure 2022547952000262
 １Ｌの丸底フラスコに、３－（（２－カルボキシエチル）アミノ）－４－メチル安息香酸（６２ｇ、２７８ｍｍｏｌ）、尿素（１００ｇ、１６７０ｍｍｏｌ）及び酢酸（５００ｍｌ）を加えた。ＲＭを１２０℃で１８時間撹拌し、ＲＴまで冷却し、粉砕された氷（８００ｇ）上に加えた。ＨＣｌの水溶液（１Ｍ、４００ｍｌ）を加え、混合物をＲＴで２時間撹拌し、濾過し、固体を冷ＡＣＮ（５００ｍｌ）で洗浄して、固体として標題のものを得た（６２ｇ）。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．２４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９。
中間体２４：
４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸
Figure 2022547952000263
 工程１：３－（（２－クロロ－５－（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）プロパン酸
Figure 2022547952000264
 ２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－アミノ－４－クロロ安息香酸メチル（２０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）及びアクリル酸（３１ｇ、４３２ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを１００℃で１６時間撹拌し、水（５０ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で抽出した。有機相を水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、固体として標題の化合物を得た（３５ｇ）。
方法Ｈ：Ｒｔ＝１．２１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８。
工程２：４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸メチル
Figure 2022547952000265
 １Ｌの丸底フラスコに、３－（（２－クロロ－５－（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）プロパン酸（３５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、尿素（５４．４ｇ、７５６ｍｍｏｌ）及び酢酸（３００ｍｌ）を加えた。ＲＭを１１０℃で１８時間撹拌し、水（２００ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）を残渣に加え、混合物を濾過し、固体を冷ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄して、固体として標題の化合物を得た（９．６ｇ）。
方法Ｈ：Ｒｔ＝１．４６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３。
工程３：４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸
Figure 2022547952000266
 １００ｍＬの丸底フラスコに、４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸メチル（５．８０ｇ、１８．３５ｍｍｏｌ）、ＨＣｌの水溶液（６Ｍ、３０ｍｌ）及び１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）を加えた。ＲＭを９０℃で６６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＭＴＢＥ（１０ｍｌ）で希釈し、濾過し、固体を冷ＭＴＢＥ（５ｍｌ）、ＨＣｌの水溶液（０，０１Ｍ、５ｍｌ）、冷ＡＣＮ（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、固体として標題の化合物を得た（４．９０ｇ）。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．３０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３４（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．６７（ｍ，２Ｈ）．
中間体２５：
３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸
Figure 2022547952000267
 工程１：３－（（２－カルボキシエチル）アミノ）－４－メトキシ安息香酸
Figure 2022547952000268
 ２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－アミノ－４－メトキシ安息香酸（３５ｇ、２０９ｍｍｏｌ）、アクリル酸（６０ｇ、８３６ｍｍｏｌ）及びトルエン（１３０ｍｌ）を加えた。ＲＭを１００℃で１６時間撹拌した。ＭＴＢＥ（５０ｍｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌し、濾過し、固体をＰＥで洗浄して、固体として標題の化合物を得た（４６ｇ）。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．３１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０。
工程２：３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸
Figure 2022547952000269
 １Ｌの丸底フラスコに、３－（（２－カルボキシエチル）アミノ）－４－メトキシ安息香酸（４６ｇ、１９２ｍｍｏｌ）、尿素（９２ｇ、１５３３ｍｍｏｌ）及び酢酸（２３０ｍｌ）を加えた。ＲＭを１２０℃で１８時間撹拌し、ＲＴまで冷却し、ＨＣｌの水溶液（０．５Ｍ、８００ｍｌ）に加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を冷水（５００ｍｌ）で洗浄して、固体として標題の化合物を得た（３６．２ｇ）。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．２３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５。
中間体２６：
３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸パーフルオロフェニル
Figure 2022547952000270
 ２Ｌの丸底フラスコに、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体２５、５０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロ酢酸パーフルオロフェニル（６３．５ｇ、２２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１２５ｍｌ）を加えた。ＲＭを０℃で１０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（８０ｍｌ、４５０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して加え、ＲＭをＲＴまで到達させ、撹拌をさらに２時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に加え、有機相を塩水（５×１２５ｍｌ）で洗浄し、残渣を、ＰＥ中のＥＡ（０％～７０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（６８．７８ｇ）。
方法Ｈ：Ｒｔ＝２．０１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１。
中間体２７：
１－（３－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000271
 工程１：４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000272
 １００ｍｌの丸底フラスコに、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸（中間体２２、２４７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１、３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）を加え、有機相を塩水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、標題の化合物を含有する固体残渣（０．５ｇ）を、さらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
方法Ｉ：Ｒｔ＝１．６５分；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５２３。
工程２：１－（３－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000273
 １００ｍｌの丸底フラスコに、４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて、対応する塩酸塩として標題の化合物を得て（５５０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法Ｊ：Ｒｔ＝０．７６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１。
中間体２８：
１－（２－クロロ－５－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000274
 工程１：４－（（１－（４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000275
 ５０ｍＬの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（８４９ｍｇ、２．２３３ｍｍｏｌ）、４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸（中間体２４、５００ｍｇ、１．８６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍｌ、５．７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、固体４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１、５２９ｍｇ、１．８６１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（５０ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（１．０７ｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．９８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５。
工程２：１－（２－クロロ－５－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000276
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（（１－（４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０７ｇ、１．８２０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（９ｍｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）及び１，４－ジオキサン（９ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を、水及びＡＣＮの混合物中で再溶解させ、凍結乾燥させて、固体として標題の化合物の対応する塩酸塩を得た（８８４ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．４７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５。
中間体２９：
１－（２－メトキシ－５－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000277
 工程１：４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000278
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（６９１ｍｇ、１．８１７ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体２５、４００ｍｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８００ｍｌ、４．５８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１、４３１ｍｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（０％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（５０ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（６８６ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．９２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１。
工程２：１－（２－メトキシ－５－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000279
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８０ｍｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８ｍｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）及び１，４－ジオキサン（８ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３時間撹拌し、濃縮し、残渣を水及びＡＣＮで希釈し、凍結乾燥させて、固体として標題の化合物の対応する塩酸塩を得た（６５５ｍｇ）。
方法Ｋ：Ｒｔ＝０．８０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１。
中間体３０：
１－（４－（２－オキソ－２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000280
 工程１：２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）酢酸メチル
Figure 2022547952000281
 ２５０ｍｌの丸底フラスコに、（４－ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）及びアセトン（７５ｍｌ）を加えた。ブロモ酢酸メチルを加え、ＲＭを７０℃で４時間撹拌した。ＲＭをＲＴまで冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～２５％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（８．８３ｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．９７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２。
工程２：２－（４－アミノフェノキシ）酢酸メチル
Figure 2022547952000282
 １００ｍｌの丸底フラスコに、２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）酢酸メチル（８．８３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（３０ｍｌ、３８９ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（３０ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１８時間撹拌し、濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、油として標題の化合物を得て（５．３５ｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．３７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２。
工程３：３，３’－（（４－（２－メトキシ－２－オキソエトキシ）フェニル）アザンジイル）ジプロピオン酸
Figure 2022547952000283
 １００ｍＬの丸底フラスコに、２－（４－アミノフェノキシ）酢酸メチル（５．３５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１１ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）及び水（５ｍｌ）を加えた。ＲＭを７０℃で１．５時間撹拌した。ＲＭをＲＴまで冷却し、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）上に吸着させ、ＤＣＭ及びＤＣＭ中のｉＰＲＯＨ（０％～５０％）の混合物（４：１）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（８．２４ｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．４７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６。
工程４：２－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェノキシ）酢酸
Figure 2022547952000284
 ２５０ｍｌの丸底フラスコに、３，３’－（（４－（２－メトキシ－２－オキソエトキシ）フェニル）アザンジイル）ジプロピオン酸（８．２４ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ）、尿素（２．２６ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（６０ｍｌ）を加えた。ＲＭを１２０℃で一晩撹拌し、ＨＣｌの水溶液（４Ｍ、８０ｍｌ）を加え、ＲＭを１２０℃で４５分間撹拌した。ＲＭを０℃まで冷却し、濾過して、固体として標題の化合物を得た（４．９３ｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．７５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５。
工程５：４－（（１－（２－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェノキシ）アセチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000285
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１、５３８ｍｇ、１．８９２ｍｍｏｌ）、２－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェノキシ）酢酸（５００ｍｇ、１．８９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８６３ｍｇ、２．２７１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．８００ｍｌ、５．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（８ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、固体として標題の化合物を得て（７９５ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．９０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１。
工程６：１－（４－（２－オキソ－２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000286
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（（１－（２－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェノキシ）アセチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７９５ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）及びＤＣＭ（５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、濃縮し、水で希釈し、凍結乾燥させて、固体として標題の化合物の対応する塩酸塩を得た（７８５ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．４３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１。
中間体３１：
５－ブロモ－３，４－ジメチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022547952000287
 工程１：５－ブロモ－３，４－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022547952000288
 ５００ｍＬの丸底フラスコに、５－ブロモ－３，４－ジメチルピリジン－２－アミン（１０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）、水（３２２ｍｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（２７．７ｍｌ）を加えた。ＲＭを０℃で５分間撹拌し、固体ＮａＮＯ２（４．１２ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴまで温め、撹拌をＲＴで４時間続けた。混合物を濾過し、固体を水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、固体として標題の化合物を得た（９．０ｇ）。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．４５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２、２０４。
工程２：５－ブロモ－３，４－ジメチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022547952000289
 １００ｍＬの丸底フラスコに、５－ブロモ－３，４－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、固体ＮａＨ（鉱油中の６０％分散系、５９５ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、撹拌を５分間続けた。ヨードプロパン（３．１５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌し、続いて冷水（５０ｍｌ）に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（５％～１０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（２．２２ｇ）。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１，７６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４、２４６。
中間体３２：
４－ブロモ－２－ブチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000290
 ５００ｍＬの丸底フラスコに、４－ブロモ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（４ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｍｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、固体ＮａＨ（鉱油中の６０％、１ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨードブタン（３ｍｌ、３３．８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、固体として標題の化合物を得て（５．５ｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．９７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１、２８３。
中間体３３：
４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，５－ジメトキシベンズアルデヒド
Figure 2022547952000291
 工程１：２，５－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド
Figure 2022547952000292
 １００ｍｌの丸底フラスコに、４－ブロモ－２，５－ジメトキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（８．１２ｇ、３２．００ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．７１ｍｇ、５８．１０ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。固体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（４７５ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で１８時間撹拌した。ＲＭをＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上で濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、ＨＣｌの水溶液（０．１Ｍ）及び塩水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～５０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（５．５２ｇ）。
方法Ｍ：Ｒｔ＝０．７４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１。
工程２：４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，５－ジメトキシベンズアルデヒド
Figure 2022547952000293
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、２，５－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（６２５ｍｇ、２．０５４ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－ブチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体３２、５００ｍｇ、１．３６９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４３５ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、水（２ｍｌ）及び１，４－ジオキサン（８ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。固体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（５１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で１時間撹拌した。ＲＭをＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上で濾過し、濾液を水で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、残渣をＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～１００％）及びＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ（０％～１０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（４９８ｇ）。
方法Ｍ：Ｒｔ＝０．９６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７。
中間体３４：
４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000294
 工程１：５－ブロモ－１，３－ジメトキシ－２－（２－メトキシビニル）ベンゼン
Figure 2022547952000295
 １００ｍＬの丸底フラスコに、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＫ（９．２ｇ、８２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍｌ）を加えた。ＲＭを０℃で３０分間撹拌し、４－ブロモ－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを０℃で１時間、続いて７０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（２０％～５０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（２．３ｇ）。
方法Ｈ：Ｒｔ＝２．１１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３、２７５。
工程２：２－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド
Figure 2022547952000296
 ２５０ｍＬの丸底フラスコに、５－ブロモ－１，３－ジメトキシ－２－（２－メトキシビニル）ベンゼン（２．３ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）、アセトン（４０ｍｌ）及びＨＣｌの水溶液（２Ｍ、４ｍｌ）を加えた。ＲＭを６５℃で３時間撹拌し、続いて濃縮して、油として標題の化合物を得て（２．３ｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
方法Ｈ：Ｒｔ＝２．０８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９、２６１。
工程３：４－（（１－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000297
 ２５０ｍｌの丸底フラスコに、２－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド（２．３ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）、４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１、３．２６ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１２ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）及びＤＭＳＯ（３０ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１．１２ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１６時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を、ａｑ．ＴＦＡ（０．１％）中のＡＣＮ（５％～９５％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ａｇｅｌａ Ｃ１８カラム（１２０ｇ、球状の２０～３５μｍ、１００Å）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題の化合物を得た（２．１ｇ）。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．３９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７、５２９。
工程４：４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000298
 １００ｍｌの丸底フラスコに、４－（（１－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（１．３２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ａｑ．ＴＦＡ（０．１％）中のＡＣＮ（５％～９５％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ａｇｅｌａ Ｃ１８カラム（１２０ｇ、球状の２０～３５μｍ、１００Å）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題の化合物を得た（１．１ｇ）。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．１６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５。
中間体３５：
２－ブチル－４－（３－メトキシ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000299
 工程１：４－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン
Figure 2022547952000300
 １００ｍｌの丸底フラスコに、４－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１６、５．４８ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１５ｍｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）及びＭｅＯＨ（２５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで２時間撹拌し、濃縮した。残渣を冷Ｅｔ２Ｏ中で溶解させ、混合物を濾過して、固体として標題の化合物の対応する塩を得た（４．３３ｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．７７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４。
工程２：４－（（４－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000301
 １００ｍｌの丸底フラスコに、４－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン塩酸塩（１．０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７７ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１ｍｌ、７．１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）及びＭｅＯＨ（１５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで４時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１７０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２０時間撹拌した。溶媒を除去し、固体を、さらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．０１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１。
工程３：４－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン
Figure 2022547952000302
 １００ｍｌの丸底フラスコに、４－（（４－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３ｍｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）及びＭｅＯＨ（１５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで４時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を、ａｑ．ＴＦＡ（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（６９５ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．６５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１。
工程４：２－ブチル－４－（３－メトキシ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000303
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジンＴＦＡ塩（２４２ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－ブチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体３２、１２５ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１７７ｍｇ、１．６６７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。固体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ａｑ．ＴＦＡ（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（２５１ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．５９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５。
中間体３６：
２－ブチル－４－（３，５－ジメトキシ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000304
 工程１：４－（（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000305
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－ブロモ－２－ブチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体３２、１１０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、４－（（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１８、１４０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍｌ）及び水（１ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。固体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ａｑ．ＴＦＡ（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物（１２３ｍｇ）を得た。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．３６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２。
工程２：２－ブチル－４－（３，５－ジメトキシ－４－（ピペリジン－４－イルメトキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000306
 ２５ｍＬの丸底フラスコに、４－（（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１８ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、溶媒を除去して、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得て（１４１ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．７４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２。
工程３：４－（（４－（（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000307
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、２－ブチル－４－（３，５－ジメトキシ－４－（ピペリジン－４－イルメトキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（１２１ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１００ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．４５０ｍｌ、０．２２５ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで７時間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで２日間撹拌し、溶媒を除去し、残渣をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．９６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４９。
工程４：２－ブチル－４－（３，５－ジメトキシ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000308
 ２５ｍＬの丸底フラスコに、４－（（４－（（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２１４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を、ａｑ．ＴＦＡ（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（１８０ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．６３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９。
中間体３７：
２－ブチル－４－（３，５－ジメトキシ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000309
 工程１：４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000310
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－ブロモ－２－ブチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体３２、１５０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、４－（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１７、２５６ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、１．２００ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４ｍｌ）及び水（１ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。固体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ａｑ．ＴＦＡ（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（２１５ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．３１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８。
工程２：２－ブチル－４－（３，５－ジメトキシ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000311
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、蒸発乾固させて、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（２１６ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．７２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８。
工程３：４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000312
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、２－ブチル－４－（３，５－ジメトキシ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（２１０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５０ｍｌ、１．０７６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．８００ｍｌ、０．４００ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）及びＭｅＯＨ（４ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで７時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（２５ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２０時間撹拌した。溶媒を除去し、標題の化合物を含有する残渣を、さらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．９６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３５。
工程４：２－ブチル－４－（３，５－ジメトキシ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000313
 ２５ｍＬの丸底フラスコに、４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３８０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を、ａｑ．ＴＦＡ（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（２５９ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．６１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５。
中間体３８：
４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸パーフルオロフェニル
Figure 2022547952000314
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸（中間体２４、５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロ酢酸パーフルオロフェニル（１．３２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）を加えた。ＲＭを０℃で１０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（９７５ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に加え、有機相を水（２×５０ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、残渣を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０％～２０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（７５０ｍｇ）。
方法Ｈ：Ｒｔ＝２．０４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５。
中間体３９：２－（３－（（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）アセトアルデヒド
Figure 2022547952000315
 工程１：３－（アミノメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ３９－２）
１Ｌの丸底フラスコに、２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニトリル（Ｉｎｔ３９－１、１２ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（３ｇ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＮＨ３の溶液（７Ｍ）及びＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）を加えた。ＲＭを、Ｈ２（１ａｔｍ）の雰囲気下にてＲＴで４８時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して、黄色油としてＩｎｔ３９－２を得て（１３．５ｇ）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＬＣ－ＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．４８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２５。
工程２：（（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ３９－３）
１Ｌの丸底フラスコに、３－（アミノメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ３９－２、１３．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２５．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、ＤＣＭ（３００ｍＬ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２１．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１６時間撹拌し、濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中の０％～８％ ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、油として標題の化合物Ｉｎｔ３９－３を得た（１０．０ｇ）。ＬＣ－ＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．６１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５。
工程３：（（１－アリル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ３９－４）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ３９－３、１０．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８０ｍＬ）及び３－ブロモプロパ－１－エン（８．１ｇ、６７ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１６時間撹拌し、濾過し、濾液を水（５００ｍＬ）中に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（４×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として標題の化合物Ｉｎｔ３９－４を得た（１４．０ｇ）。ＬＣ－ＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．７８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５。
工程４：１－アリル－３－（アミノメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ３９－５）
１Ｌの丸底フラスコに、（（１－アリル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ３９－４、１４．０ｇ）、ＤＣＭ（３００ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）を加えた。ＲＭをＲＴで１６時間撹拌し、溶媒を除去し、得られた残渣を、ａｑ．炭酸水素アンモニウム（０．１％）中の５％～４０％ ＡＣＮで溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ａｇｅｌａ Ｃ１８カラム（１２０ｇ、球状の２０～３５μｍ、１００Å）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、油として標題の化合物Ｉｎｔ３９－５を得た（７．２ｇ）。ＬＣ－ＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．１４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６５。
工程５：３－（（（１－アリル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）アミノ）プロパン酸（Ｉｎｔ３９－６）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１－アリル－３－（アミノメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ３９－５、３．２８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、アクリル酸（４．３２ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びトルエン（１００ｍＬ）を加えた。ＲＭを１００℃で１８時間撹拌し、濃縮し、粗製の材料Ｉｎｔ３９－６を、さらに精製することなく次の工程において使用した。ＬＣ－ＭＳ方法Ｏ：Ｒｔ＝０．３４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７。
工程６：１－（（１－アリル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ３９－７）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－（（（１－アリル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）アミノ）プロパン酸（粗製物Ｉｎｔ３９－６、８ｇ，）、尿素（３．６ｇ、６０ｍｍｏｌ）及び酢酸（４０ｍＬ）を加えた。ＲＭを１２０℃で１８時間撹拌し、濃縮し、粗製の残渣を、ａｑ．炭酸水素アンモニウム（０．１％）中の５％～５０％ ＡＣＮで溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ａｇｅｌａ Ｃ１８カラム（１２０ｇ、球状の２０～３５μｍ、１００Å）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物Ｉｎｔ３９－７を得た（３．４ｇ）。ＬＣ－ＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．４０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２。
工程７：２－（３－（（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）アセトアルデヒド（中間体３９）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１－（（１－アリル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉｎｔ３９－７、３．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中のＯｓＯ４（４％）の溶液を加えた。ＲＭを窒素の雰囲気下にてＲＴで４５分間撹拌した。次に、固体ＮａＩＯ４（９．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを窒素の雰囲気下にてＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を除去し、得られた残渣を、ａｑ．炭酸水素アンモニウム（０．１％）中の０％～３０％ ＡＣＮで溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ａｇｅｌａ Ｃ１８カラム（１２０ｇ、球状の２０～３５μｍ、１００Å）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物中間体３９を得た（３．６ｇ）。ＬＣ－ＭＳ方法Ｐ：Ｒｔ＝０．４２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４。
中間体４０：１－（（２－オキソ－１－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000316
 工程１：４－（１－（２－（３－（（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ４０－１）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－（３－（（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）アセトアルデヒド（中間体３９、３．６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１、３．８６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０．４ｍｌ、２０．４ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）及びＤＭＳＯ（４０ｍＬ）を加えた。ＲＭをＲＴで２時間撹拌し、続いて固体ＮａＢＨ３ＣＮ（２．５７ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（８ｍＬ）を加えた。ＲＭをＲＴで１６時間撹拌し、濃縮し、ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（０．１％）中の５％～６０％ ＡＣＮで溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ａｇｅｌａ Ｃ１８カラム（１２０ｇ、球状の２０～３５μｍ、１００Å）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物Ｉｎｔ４０－１を得た（２．８ｇ）。ＬＣ－ＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝１．８１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２。
工程２：１－（（２－オキソ－１－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体４０）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－（１－（２－（３－（（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ４０－１、２．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）を加え、得られた混合物をＲＴで６時間撹拌した。次に、ＲＭを濃縮し、粗製の残渣を、ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（０．１％）中の０％～５０％ ＡＣＮで溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ａｇｅｌａ Ｃ１８カラム（１２０ｇ、球状の２０～３５μｍ、１００Å）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の中間体４０を得た（１．８ｇ）。ＬＣ－ＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．３６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２。
中間体４１：２，６－ジメトキシ－４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド
Figure 2022547952000317
 工程１：２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（ＩｎｔＤ６－２）
５００ｍｌの丸底フラスコに、４－ブロモ－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（ＩｎｔＤ６－１、８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（１０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（５２７ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９３２３ｍｇ、９５ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１００ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。固体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６９５ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを９０℃で一晩撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上で濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を、ＨＣｌの水溶液（０．１Ｎ）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（５％～１００％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物ＩｎｔＤ６－２を得た（７．４２ｇ）。
ＬＣ－ＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．１２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３。
工程２：２，６－ジメトキシ－４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（中間体４１）
１００ｍｌの丸底フラスコに、４－ブロモ－２－ブチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体３２、２．１９ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（ＩｎｔＤ６－２、２．１７ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．０８ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。固体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（４８４ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ（０％～９５％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物中間体４１を得た（１．４５ｇ）。
ＬＣ－ＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝０．９５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７。
中間体４２：（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（トシルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000318
 中間体４２を、異性体４．３－２として記載される、国際公開第２０１５／０２２６６２Ａ１号パンフレットにおいて１２６～１２７頁に記載される手順に従い、１１．４０６分でピーク２として記載されるキラルＨＰＬＣ分離条件下で溶出して調製した。
中間体４３：（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000319
 工程１：（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（ピリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ４３－１）
ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中のピリジン－４－オール（７．６４ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に、固体Ｃｓ２ＣＯ３（３９．３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（トシルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４２、３０ｇ、８０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（６ｍｌ）を窒素雰囲気下で加えた。ＲＭを１００℃で７時間撹拌し、ＲＴまで冷却した。混合物を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ及び水の混合物中で溶解させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及び水の混合物、ＬｉＢｒの水溶液（０．１Ｍ）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％～２０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、油として標題の化合物（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（ピリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｉｎｔ４３－１を得た（１３．３ｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝０．４７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６。
工程２：（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４３）
ＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（ピリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．２５ｇ、４２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（８．５ｇ、４４．７０ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（１．５ｇ）を加えた。ＲＭを、水素の雰囲気下で２４時間撹拌した。ＰｔＯ２（１ｇ）を加え、ＲＭを、水素の雰囲気下で一晩撹拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上で濾過し、固体をＥｔＯＨで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中のＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨの水溶液（２５％）の混合物（８０：２０：１）（０％～８０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体４－メチルベンゼンスルホン酸塩として標題の化合物（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、中間体４３を得た（１２．７ｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ２：Ｒｔ＝０．４８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］８．２９（ｓ，２Ｈ），７．５５－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．００（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
中間体４５：４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド
Figure 2022547952000320
 アセトン（１００ｍｌ）中の（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）メタノール（Ｉｎｔ４５－１、２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（１５ｇ、１７３．０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２０時間激しく撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（２０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド、中間体４５を得た（１．７７ｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ２：Ｒｔ＝０．８６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝（非イオン化）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．１５（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．５５（ｍ，２Ｈ）．
中間体４６：２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド
Figure 2022547952000321
 １，４－ジオキサン（５０ｍｌ）中の４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（中間体４５、５．０ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（６．８９ｇ、２７．１０ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３７６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（６．６６ｇ、６７．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４９７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを９０℃で２４時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上で濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮し、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）上に吸着させ、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～１００％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド、中間体４６を得た（５．６２ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．２４（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．２８（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）．
中間体４７：（３－フルオロ－４－ホルミル－５－メトキシフェニル）ボロン酸
Figure 2022547952000322
 １，４－ジオキサン（１５ｍｌ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒド（Ｉｎｔ４７－１、７０７ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（９０６ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８７５ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを９０℃で２日間加熱した。ＲＭを室温まで冷却し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを１００℃で４時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上で濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を、ＨＣｌの水溶液（０．１Ｍ）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～８０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物（３－フルオロ－４－ホルミル－５－メトキシフェニル）ボロン酸、中間体４７を得た（６１２ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ１：Ｒｔ＝０．６４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９９。
中間体４８：４－ブロモ－２－ヘキシル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000323
 工程１：４－ブロモ－２－ヘキシル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体４８）
ＴＨＦ（８ｍｌ）中の４－ブロモ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｉｎｔ４８－１、５００ｍｇ、２．１７７ｍｍｏｌ）及び固体Ｋ２ＣＯ３（９０３ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、１－ヨードヘキサン（０．３８０ｍｌ、２．４５１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にてＲＴで滴下して加え、ＲＭを７０℃で２０時間撹拌した。１－ヨードヘキサン（０．１２０ｍｌ、０．７９７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を７０℃で３時間続けた。混合物を水中に加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～１００％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物４－ブロモ－２－ヘキシル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、中間体４８を得た（４３８ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ１：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９及び３１１。
中間体４９：３，４－ジメチル－１－プロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022547952000324
 １，４－ジオキサン（３２．２ｍｌ）中の５－ブロモ－３，４－ジメチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体３１、１．５７ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（２．２８６ｇ、９．００ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．２６２ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（０．２６３ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下で加え、ＲＭを９０℃で２時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中で溶解させ、有機相を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上で濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（０％～４０％）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物３，４－ジメチル－１－プロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、中間体４９を得た。
方法ＬＣＭＳ－ＡＣＱ－ＱＤＡ＃ＫＡＢ０７４６－塩基性：Ｒｔ＝１．１１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２。
中間体５０：２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000325
 １，４－ジオキサン（１００ｍｌ）中の４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体５、７．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（１４．９ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８．６ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、ＲＭを１００℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（４×５００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ（０％～５０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（２０ｍｌ）でトリチュレートし、混合物を濾過し、固体を乾燥させて、固体として標題の化合物２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、中間体５０を得た（１．７ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］９．３６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）．
中間体５１：２－ブチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000326
 １，４－ジオキサン（６３０ｍｌ）中の４－ブロモ－２－ブチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体３２、３０ｇ、０．１ｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（４９．２ｇ、０．１５ｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２４．５４ｇ、０．２５ｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．３２ｇ、０．０１ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、ＲＭを１００℃で１６時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、水（１００ｍｌ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０％～２０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物２－ブチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、中間体５１を得た（１８．６ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ３）δ［ｐｐｍ］９．６０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），４．１５－３．９５（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．３２（ｍ，１４Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体５２：２－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド
Figure 2022547952000327
 工程１：４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（Ｉｎｔ５２－２）
１，４－ジオキサン（３０ｍｌ）及び水（４７．５ｍｌ）の混合物中の（４－ホルミル－３，５－ジメトキシフェニル）ボロン酸（Ｉｎｔ５２－１、１．２４０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３，４－ジメチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体３１、１．０７６ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１．４０１ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（１６９ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを１００℃で２．５時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、濃縮し、残渣をＤＣＭ中で溶解させ、混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濾液を濃縮し、残渣を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（０％～１００％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド、Ｉｎｔ５２－２を得た（１．３ｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ７：Ｒｔ＝０．７９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０。
工程２：（Ｅ，Ｚ）－５－（３，５－ジメトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－３，４－ジメチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ５２－３）
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（４．０６ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１５．４７ｍｌ、１４．４７ｍｍｏｌ）中のｔ－ＢｕＯＫの溶液（１Ｍ）を０℃で加え、ＲＭを０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（Ｉｎｔ５２－２、１．３ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、ＲＭをＲＴで１時間、続いて７０℃で８０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中で溶解した。混合物を濾過し、濾液を冷水及び塩水で洗浄し、濃縮した。残渣を、ＨＣＯＯＨの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（０％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（２７５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、油として標題の化合物（Ｅ，Ｚ）－５－（３，５－ジメトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－３，４－ジメチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン、Ｉｎｔ５２－３を得た（８９０ｍｇ）。
方法ＬＣ－ＭＳ＿ＭＬＧ２：Ｒｔ＝０．９８及び１．１４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８。
工程３：２－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド（中間体５２）
アセトン（２０ｍｌ）中の（Ｅ，Ｚ）－５－（３，５－ジメトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－３，４－ジメチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉｎｔ５２－３、８９０ｍｇ、２．３６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌの水溶液（２Ｍ、９．４６ｍｌ、１８．９２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを６５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（０％～１００％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物２－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド、中間体５２を得た（４２６．５ｍｇ）。
方法ＬＣ－ＭＳ＿ＭＬＧ２：Ｒｔ＝０．９６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４。
中間体５３：２，６－ジフルオロ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド
Figure 2022547952000328
 １，４－ジオキサン（６．０ｍｌ）及び水（１．５ｍｌ）の混合物中の４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体５、２５０ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）、２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（中間体４６、３３６ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３１６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを１００℃で２時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、固体を、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｃ１８カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物２，６－ジフルオロ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド、中間体５３を得た（９２ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ２：Ｒｔ＝０．５３；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１。
中間体５４：４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド
Figure 2022547952000329
 １，４－ジオキサン（８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）の混合物中の４－ブロモ－２－ブチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体３２、３００ｍｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（Ｉｎｔ５４－１、３００ｍｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３３９ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（７９ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを１００℃で２時間加熱した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。Ｅｔ２Ｏを残渣に加え、混合物を濾過し、固体を濃縮して、固体として標題の化合物４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド、中間体５４を得た（２６９ｍｇ）。濾液を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド、中間体５４を得た（６６ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝０．８７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７。
中間体５５：４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド
Figure 2022547952000330
 １，４－ジオキサン（８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）の混合物中の４－ブロモ－２－ブチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体３２、３００ｍｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）、２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（中間体４６、３５０ｍｇ、１．２４０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３３９ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（７９ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを１００℃で２時間加熱した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上で濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド、中間体５５を得た（３６８ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝０．９１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．２８（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体５６：４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒド
Figure 2022547952000331
 １，４－ジオキサン（６ｍｌ）及び水（１．５ｍｌ）の混合物中の４－ブロモ－２－ブチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体３２、４００ｍｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）、（３－フルオロ－４－ホルミル－５－メトキシフェニル）ボロン酸（中間体４７、２７７ｍｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３３９ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（３９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを１００℃で１６時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上で濾過し、固体を１，４－ジオキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒド、中間体５６を得た（２６６ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ１：Ｒｔ＝０．９３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５。
中間体５７：２－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，５－ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド
Figure 2022547952000332
 工程１：（Ｅ，Ｚ）－２－ブチル－４－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｉｎｔ５７－１）
ＴＨＦ（９ｍｌ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（９５０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３．７ｍｌ、３．７０ｍｍｏｌ）中のｔ－ＢｕＯＫの溶液（１Ｍ）を０℃で加え、ＲＭを０℃で３０分間撹拌した。４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，５－ジメトキシベンズアルデヒド（中間体３３、３６０ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間、続いて７０℃で１時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、水中に加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～１００％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物（Ｅ，Ｚ）－２－ブチル－４－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、Ｉｎｔ５７－１を得た（１５３ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝１．０６／１．０９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５。
工程２：２－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，５－ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド（Ｉｎｔ５７）
アセトン（３ｍｌ）中の（Ｅ，Ｚ）－２－ブチル－４－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｉｎｔ５７－１、１５３ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌの水溶液（２Ｍ、１．４ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを６５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｃ１８カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物２－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，５－ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド、中間体５７を得た（１０４ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝０．８４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１。
中間体５８：２－ブチル－４－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000333
 １，４－ジオキサン（８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）の混合物中の４－ブロモ－２－ブチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体３２、３００ｍｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニルボロン酸（Ｉｎｔ５８－１、２００ｍｇ、１．２８０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３３９ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（７９ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを１００℃で２時間加熱した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物２－ブチル－４－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、中間体５８を得た（１５４ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝０．８６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３。
中間体５９：２－ブチル－４－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000334
 工程１：４－（４－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－ブチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｉｎｔ５９－２）
１，４－ジオキサン（８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）の混合物中の４－ブロモ－２－ブチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体３２、３００ｍｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）、４－ベンジルオキシ－３，５－ジフルオロフェニルボロン酸（Ｉｎｔ５９－１、３４９ｍｇ、１．２８０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３３９ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（７９ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭをマイクロ波オーブン中において１００℃で３０分間加熱した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭ及び水の混合物中で溶解させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨの混合物（４：１）（０％～１００％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物４－（４－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－ブチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、（Ｉｎｔ５９－２）を得た（４８５ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ９：Ｒｔ＝１．０５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１。
工程２：２－ブチル－４－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体５９）
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の４－（４－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－ブチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｉｎｔ５９－２、４８０ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを水素雰囲気下にてＲＴで２０時間激しく撹拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。ＥｔＯＡｃを残渣に加え、混合物を５分間超音波処理した。混合物を濾過し、固体を乾燥させて、固体として標題の化合物２－ブチル－４－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、中間体５９を得た（２１９ｍｇ）。
方法ＬＣＭ＿ＭＬＧ９：Ｒｔ＝０．６９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１。
中間体６０：４－（２，５－ジメトキシ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000335
 工程１：４－（（１－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６０－１）
ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１、１５６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＡｃ（１８．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１２ｕｌ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１．５ｍｌ）中の２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒドの溶液（中間体１２、６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。ＲＭをＲＴで１５分間撹拌し、固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８６ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２２．５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％～２０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物４－（（１－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＩｎｔＩ６０－１を得た（１０７ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ１：Ｒｔ＝０．７８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３。
工程２：４－（２，５－ジメトキシ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体６０）
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の４－（（１－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６０－１、１０７ｍｇ、０，１８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１５時間撹拌し、混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中で溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ ＳＰＥ（２ｇ）カートリッジ上にアプライした。ＭｅＯＨで溶出し、濾液を捨てた後、ＭｅＯＨ中のアンモニアの溶液（７Ｍ）をカートリッジに通過させ、合わせた濾液を濃縮して、油として標題の化合物４－（２，５－ジメトキシ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、中間体６０を得た（８３ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ１：Ｒｔ＝０．３５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３。
中間体６１：４－（４－（（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）－２，５－ジメトキシフェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000336
 ＤＣＭ（２７ｍｌ）及びＤＭＦ（９ｍｌ）の混合物中の２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（中間体１２、８００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル４－メチルベンゼンスルホン酸塩（中間体４３、１．２８８ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＡｃ（８０９ｍｇ、９．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（６３５μｌ、１１．１０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０４６ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭをＲＴで４．５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加え、水相をＤＣＭで抽出し、有機相を、ＬｉＢｒの水溶液（０．１Ｍ）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％～２０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）中で溶解させ、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＡＣＮ及び水の混合物中で溶解させ、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＨＭ－Ｎ上に吸着させ、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ Ｃ１８カラム上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体ＴＦＡ塩として標題の化合物４－（４－（（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）－２，５－ジメトキシフェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、中間体６１を得た（６８０ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＪＬ２：Ｒｔ＝０．５３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１。
中間体６２：４－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２－ヘキシル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000337
 工程１：（Ｅ，Ｚ）－５－ブロモ－１，３－ジメトキシ－２－（２－メトキシビニル）ベンゼン（Ｉｎｔ６２－２）
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中のメトキシメチル－トリフェニルホスホニウムクロリド（６．２９ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２４ｍｌ、２４．００ｍｍｏｌ）中のｔ－ＢｕＯＫの溶液（１Ｍ）を加え、ＲＭを０℃で３０分間撹拌した。４－ブロモ－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（Ｉｎｔ６２－１、１．５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを０℃で２時間、７０℃で１８時間撹拌した。混合物を水中に加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～５０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物（Ｅ，Ｚ）－５－ブロモ－１，３－ジメトキシ－２－（２－メトキシビニル）ベンゼン、Ｉｎｔ６２－２を得た（１．５７ｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ１：Ｒｔ＝１．１１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３及び２７５。
工程２：２－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド（Ｉｎｔ６２－３）
アセトン（５０ｍｌ）中の５－ブロモ－１，３－ジメトキシ－２－（２－メトキシビニル）ベンゼン（Ｉｎｔ６２－２、１．５６４ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の溶液、ＨＣｌの水溶液（２Ｍ、１１ｍｌ、２２．０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを６５℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、凍結乾燥させて、固体として標題の化合物２－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド、Ｉｎｔ６２－３を得て（１．３７７ｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ１：Ｒｔ＝１．０８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９及び２６１。
工程３：４－（（１－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６２－４）
ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中の２－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド（Ｉｎｔ６２－３、１．０３４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及び４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１、１．１８５ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（９ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭをＲＴで５時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（４３６ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで４日間撹拌した。混合物を水で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（０％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体ＴＦＡ塩として標題の化合物４－（（１－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｉｎｔ６２－４を得た（５１５ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝０．９２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７及び５２９。
工程４：４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６２－５）
１，４－ジオキサン（７ｍｌ）中の４－（（１－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＴＦＡ塩（Ｉｎｔ６２－４、５１５ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（２７１ｍｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２１０ｍｇ、２．１３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを９０℃で２０時間加熱した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、ＨＣｌの水溶液（０．１Ｍ）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体ＴＦＡ塩として標題の化合物４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｉｎｔ６２－５を得た（２１３ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝１．０３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５。
工程５：４－（（１－（４－（２－ヘキシル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６２－６）
ＡＣＮ（４ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の混合物中の４－ブロモ－２－ヘキシル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体４８、１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、固体Ｋ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）及び４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＴＦＡ塩（Ｉｎｔ６２－５、１３８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを１００℃で１時間加熱した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、固体をＡＣＮで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体ＴＦＡ塩として標題の化合物４－（（１－（４－（２－ヘキシル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｉｎｔ６２－６を得た（１７６ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝１．０２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７８。
工程６：４－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２－ヘキシル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体６２）
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の４－（（１－（４－（２－ヘキシル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＴＦＡ塩（Ｉｎｔ６２－６、１７６ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４５０ｍｌ、５．８４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体ＴＦＡ塩として標題の化合物４－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２－ヘキシル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、中間体６２を得た（９７ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝０．６４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７。
中間体６３：２－ブチル－４－（３，５－ジフルオロ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000338
 工程１：４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６３－２）
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の２－ブチル－４－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体５９、１１０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）及び固体Ｃｓ２ＣＯ３（２１９ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の混合物に、４－（トシルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６３－１、２３７ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で２時間撹拌した。混合物を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｉｎｔ６３－２を得た（１８９ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ９：Ｒｔ＝１．１２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４。
工程２：２－ブチル－４－（３，５－ジフルオロ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体６３）
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６３－２、１８５ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．８００ｍｌ、１０．３８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮して、固体ＴＦＡ塩として標題の化合物２－ブチル－４－（３，５－ジフルオロ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、中間体６３を得た（１７６ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ９：Ｒｔ＝０．５９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４。
中間体６４：２－ブチル－４－（３，５－ジフルオロ－４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000339
 工程１：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６４－１）
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の２－ブチル－４－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体５９、１１０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）及び固体Ｃｓ２ＣＯ３（２１９ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の混合物に、（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（トシルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４２、２４９ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、ＲＭを１００℃で２時間撹拌した。混合物を水中に加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、油として標題の化合物（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｉｎｔ６４－１を得て（２３９ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ９：Ｒｔ＝１．０６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２。
工程２：２－ブチル－４－（３，５－ジフルオロ－４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体６４）
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６４－１、１７７ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．８０ｍｌ、１０．３８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体ＴＦＡ塩として標題の化合物２－ブチル－４－（３，５－ジフルオロ－４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、中間体６４を得た（４３６ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ９：Ｒｔ＝０．５９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２。
中間体６５：２－ブチル－４－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000340
 工程１：（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６５－３）
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（Ｉｎｔ６５－１、１６０ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）、（４Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６５－２、１６０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２２９ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（０．１７０ｍｌ、０．８７２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にてＲＴで滴下して加え、ＲＭをＲＴで２０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物に加え、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～２０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｉｎｔ６５－３を得た（１０２ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ２：Ｒｔ＝１．５６分；［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋＝３２２。
工程２：（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６５－４）
１，４－ジオキサン（４ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の混合物中の４－ブロモ－２－ブチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体３２、１００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６５－３、１４４ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを１００℃で２時間加熱した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（０％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｉｎｔ６５－４を得た（１６４ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ２：Ｒｔ＝１．３３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６。
工程３：２－ブチル－４－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｉｎｔ６５－５）
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６５－４、１７８ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７５０ｍｌ、９．７３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（０％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体ＴＦＡ塩として標題の化合物２－ブチル－４－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、Ｉｎｔ６５－５を得た（１６９ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ２：Ｒｔ＝０．５４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６。
工程４：４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６５－７）
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の２－ブチル－４－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（Ｉｎｔ６５－５、１６９ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５０ｍｌ、１．０７６ｍｍｏｌ）及び４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６５－６、８５ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．６ｍｌ、０．４２０ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．７Ｍ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭをＲＴで７時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（４０ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。混合物を濃縮して、固体として標題の化合物４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｉｎｔ６５－７を得て（１９７ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ２：Ｒｔ＝１．０９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３。
工程５：２－ブチル－４－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体６５）
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６５－７、１９７ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７５０ｍｌ、９．７３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（０％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体ＴＦＡ塩として標題の化合物２－ブチル－４－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、中間体６５を得た（２４５ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ２：Ｒｔ＝０．５２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３。
中間体６６：２－ブチル－４－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－３－メトキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000341
 工程１：（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６６－３）
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（Ｉｎｔ６６－１、３２１ｍｇ、１．２８３ｍｍｏｌ）、（４Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６６－２、３００ｍｇ、１．３６８ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（４０４ｍｇ、１．５４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（０．２９９ｍｌ、１．５４０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で滴下して加え、ＲＭをＲＴで２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液の混合物に加え、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～３０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｉｎｔ６６－３を得た（３９７ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝１．４９分；［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋＝３５２。
工程２：（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－メトキシフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６６－４）
１，４－ジオキサン（４ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の混合物中の４－ブロモ－２－ブチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体３２、１５２ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６６－３、３３４ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１４４ｍｇ、１．３５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。ＲＭを１００℃で２時間加熱した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－メトキシフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｉｎｔ６６－４を得た（２８４ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝１．２９分；［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋＝５２６。
工程３：２－ブチル－４－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）－３－メトキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｉｎｔ６６－５）
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－メトキシフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６６－４、２８０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体ＴＦＡ塩として標題の化合物２－ブチル－４－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）－３－メトキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、Ｉｎｔ６６－５を得た（２８５ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝０．５４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６。
工程４：４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－メトキシフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６６－７）
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の２－ブチル－４－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）－３－メトキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（Ｉｎｔ６６－５、２８５ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２５０ｍｌ、１．７９４ｍｍｏｌ）及び４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６６－６、１３５ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１．２ｍｌ、０．６００ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）を加え、ＲＭをアルゴン雰囲気下にてＲＴで７時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（３７ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２４時間撹拌した。混合物を濃縮して、固体として標題の化合物４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－メトキシフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｉｎｔ６６－７を得て（３２９ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝０．９９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２３。
工程５：２－ブチル－４－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－３－メトキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体６６）
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－メトキシフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６６－７、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体ＴＦＡ塩として標題の化合物２－ブチル－４－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－３－メトキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、中間体６６を得た（３０５ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝０．４７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３。
中間体６７：２－ブチル－４－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－３－メトキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000342
 工程１：（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６７－３）
ＴＨＦ（２４ｍｌ）中の４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（Ｉｎｔ６７－１、９６３ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、（４Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６７－２、９００ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１２１２ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（０．９００ｍｌ、４．６３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭをＲＴで２日間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物に加え、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～２０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｉｎｔ６７－３を得た（１．０２ｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ２：Ｒｔ＝１．４７分；［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋＝３５２。
工程２：（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－メトキシフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６７－４）
１，４－ジオキサン（４ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の混合物中の４－ブロモ－２－ブチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体３２、１７２ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６７－３、３２５ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを１００℃で２時間加熱した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮して、固体として標題の化合物（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－メトキシフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｉｎｔ６７－４を得て（３２２ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ５：Ｒｔ＝１．１２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６。
工程３：２－ブチル－４－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）－３－メトキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｉｎｔ６７－５）
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－メトキシフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６７－４、２８０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体ＴＦＡ塩として標題の化合物２－ブチル－４－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）－３－メトキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、Ｉｎｔ６７－５を得た（３３９ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＩＪ１：Ｒｔ＝０．５５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６。
工程４：４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－メトキシフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６７－７）
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の２－ブチル－４－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）－３－メトキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（Ｉｎｔ６７－５、３３９ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２１０ｍｌ、１．５０８ｍｍｏｌ）、４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６７－６、１２９ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．９ｍｌ、０．６３０ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．７Ｍ）をアルゴン雰囲気下にてＲＴで加え、ＲＭをＲＴで７時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（４７ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。混合物を濃縮して、固体として標題の化合物４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－メトキシフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｉｎｔ６７－７を得て（３１３ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法ＬＣＭＳ＿ＩＪ１：Ｒｔ＝０．９７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２３。
工程５：２－ブチル－４－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－３－メトキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体６７）
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－メトキシフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６７－７、３１３ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体ＴＦＡ塩として標題の化合物２－ブチル－４－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－３－メトキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、中間体６７を得た（３８１ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＩＪ１：Ｒｔ＝０．５５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３。
中間体６８：２－ブチル－４－（３－フルオロ－４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000343
 工程１：４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６８－２）
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の２－ブチル－４－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体５８、１５０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６８－１、１０８ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１３９ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（０．１１０ｍｌ、０．５６６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気にてＲＴで滴下して加え、ＲＭをＲＴで２０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をトルエン（４ｍｌ）中で溶解させた。４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６８－１、１０８ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１３９ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で加えた後、ＤＥＡＤ（０．０９０ｍｌ、０．５６８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２０時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液の混合物中に加え、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～１００％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｉｎｔ６８－２を得た（６５９ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝１．３２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６。
工程２：２－ブチル－４－（３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｉｎｔ６８－３）
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６８－２、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２００ｍｌ、２．６００ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体ＴＦＡ塩として標題の化合物２－ブチル－４－（３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、Ｉｎｔ６８－３を得た（２８ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝０．６１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６。
工程３：４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６８－５）
ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の２－ブチル－４－（３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（Ｉｎｔ６８－３、１７０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５０ｍｌ、１．０７６ｍｍｏｌ）及び４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６８－４、８９ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．５００ｍｌ、０．３５０ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．７Ｍ）をＲＴで加え、ＲＭをアルゴン雰囲気下にてＲＴで７時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（３５ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１８時間撹拌した。混合物を濃縮して、固体として標題の化合物４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｉｎｔ６８－５を得て（２４９ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ９：Ｒｔ＝０．７８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１。
工程４：２－ブチル－４－（３－フルオロ－４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体６８）
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ６８－５、０．３０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７００ｍｌ、９．０９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体ＴＦＡ塩として標題の化合物２－ブチル－４－（３－フルオロ－４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、中間体６８を得た（２４３ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ９：Ｒｔ＝０．５３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１。
中間体６９：２－ブチル－４－（４－（（（ｃｉｓ）－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000344
 工程１：４－（（（ｔｒａｎｓ）－４－アセトキシシクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（Ｉｎｔ６９－３）
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の酢酸（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル（Ｉｎｔ６９－１、１．５３８ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．４１６ｍｌ、１０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、塩化トリメチルシリル（１．２３９ｍｌ、９．７０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ＲＭを０℃で１時間撹拌し、ヘキサン中で希釈した。混合物を濾過し、固体をヘキサンで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２５ｍｌ）中で溶解させ、－６０℃まで冷却した。撹拌したＲＭに、４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（Ｉｎｔ６９－２、２１５４ｍｇ、９．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１．６２３ｍｌ、１０．１６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．８３４ｍｌ、４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを０℃まで温め、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ３ＰＯ４の水溶液（１Ｍ）を加えた。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～１００％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体をとして標題の化合物４－（（ｔｒａｎｓ－４－アセトキシシクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル、Ｉｎｔ６９－３を得た（２．２７０ｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ２：Ｒｔ＝１．２５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６。
工程２：４－（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（Ｉｎｔ６９－４）
ＭｅＯＨ（５５ｍｌ）中の４－（（（ｔｒａｎｓ）－４－アセトキシシクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（Ｉｎｔ６９－３、２．２７０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（１５５ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、油として４－（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル、Ｉｎｔ６９－４を得て（１．８６２ｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ２：Ｒｔ＝０．９４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４。
工程３：４－（（（ｃｉｓ）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）シクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（Ｉｎｔ６９－６）
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の４－（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（Ｉｎｔ６９－４、８６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（Ｉｎｔ６９－５、５９ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６２ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（０．０５１ｍｌ、０．２６３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で滴下して加え、ＲＭをＲＴで２０時間撹拌した。混合物を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物４－（（（ｃｉｓ）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）シクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル、Ｉｎｔ６９－６を得た（９１ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．２６（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．５５（ｍ，１０Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）．
工程４：４－（（（ｃｉｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）シクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（Ｉｎｔ６９－７）
１，４－ジオキサン（４ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の混合物中の４－（（（ｃｉｓ）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）シクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（Ｉｎｔ６９－６、８９ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－ブチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体３２、４５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。ＲＭを１００℃で２時間加熱した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～１００％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物４－（（（ｃｉｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）シクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル、Ｉｎｔ６９－７を得た（７２ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ２：Ｒｔ＝１．５７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０。
工程５：２－ブチル－４－（４－（（（ｃｉｓ）－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体６９）
ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中の４－（（（ｃｉｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）シクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（Ｉｎｔ６９－７、７２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にてＲＴで加えた。アルゴン雰囲気を水素により置き換え、ＲＭをＲＴで２０時間撹拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して、固体として標題の化合物４－（（（ｃｉｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）シクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル、中間体６９を得た（７３ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ２：Ｒｔ＝０．８１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６。
中間体７２：３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ安息香酸
Figure 2022547952000345
 ＨＯＡｃ（４０ｍｌ）中の３－アミノ－４－フルオロ安息香酸（Ｉｎｔ７２－１、９．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸（１３ｇ、１８０ｍｍｏｌ）及び１８滴の濃Ｈ２ＳＯ４を２５℃で加え、ＲＭを１００℃で５．５時間撹拌した。ＨＯＡｃ（６０ｍｌ）及び尿素（１８．０ｇ、３００．０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１２０℃で２６時間撹拌した。混合物を濃縮し、氷及び水を加えた後、ＨＣｌの濃水溶液（３７％）を加えた。混合物を濾過し、濾液を固体ＮａＣｌで飽和させ、１５℃まで２０時間冷却した。固体を回収し、乾燥させて、第１の収集物を得た（５ｇ）。濾液を濃縮し、残渣を水で希釈し、得られた混合物を１５℃まで２０時間冷却した。固体を濾過し、乾燥させて、第２の収集物を得た（４ｇ）。合わせた収集物（９ｇ）に、ＨＯＡｃを加え、混合物を１０分間超音波処理した。ＭＴＢＥを加え、上の相を捨て、このプロセスをもう１度繰り返した。残渣を濃縮し、ＨＯＡｃ及びＭＴＢＥを加え、混合物を超音波処理した。追加のＭＴＢＥを加え、上の相を捨て、このプロセスをもう１度繰り返した。ＭＴＢＥを加え、混合物を１５℃まで２０時間冷却し、ＭＴＢＥ相を捨てた。混合物を濃縮し、ＨＣｌの水溶液（０．００１Ｍ）を加え、混合物を濾過し、固体を、ＨＣｌの水溶液（０．００１Ｍ）、ＡＣＮで洗浄し、乾燥させて、固体として標題の化合物３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ安息香酸、中間体７２を得た（４．０ｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿Ａ０３１：Ｒｔ＝１．６４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１３．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体７３：２－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェノキシ）酢酸
Figure 2022547952000346
 工程１：２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）酢酸メチル（Ｉｎｔ７３－２）
アセトン（７５ｍｌ）中の（４－ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ７３－１、７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、固体Ｃｓ２ＣＯ３（１１．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）及びＫＩ（５０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加えた。ブロモ酢酸メチル（３ｍｌ、３２．６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを還流で４時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、有機相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（１０％～２５％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）酢酸メチル、Ｉｎｔ７３－２を得た（８．８３ｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＰＬ１：Ｒｔ＝０．９７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２。
工程２：２－（４－アミノフェノキシ）酢酸メチル（Ｉｎｔ７３－３）
１，４－ジオキサン（３０ｍｌ）中の２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）酢酸メチル（Ｉｎｔ７３－２、８．８３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３０ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ中で溶解させた。有機相を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、油として標題の化合物２－（４－アミノフェノキシ）酢酸メチル、Ｉｎｔ７３－３を得た（５．３５ｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＰＬ１：Ｒｔ＝０．３７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２。
工程３：３，３’－（（４－（２－メトキシ－２－オキソエトキシ）フェニル）アザンジイル）ジプロパン酸（Ｉｎｔ７３－４）
水（５ｍｌ）中の２－（４－アミノフェノキシ）酢酸メチル（Ｉｎｔ７３－３、５．３４７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸（１１ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、ＲＭを７０℃で９０分間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、シリカゲル上に吸着させ、ＤＣＭ中のｉＰｒＯＨ（０％～１０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物３，３’－（（４－（２－メトキシ－２－オキソエトキシ）フェニル）アザンジイル）ジプロパン酸、Ｉｎｔ７３－４を得た（８．２４ｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＰＬ１：Ｒｔ＝０．４７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６。
工程４：２－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェノキシ）酢酸（中間体７３）
ＨＯＡｃ（６０ｍｌ）中の３，３’－（（４－（２－メトキシ－２－オキソエトキシ）フェニル）アザンジイル）ジプロパン酸（Ｉｎｔ７３－４、８．２４３ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ）及び尿素（２．２６０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１２０℃で一晩撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、濾過し、固体を冷水で洗浄して、固体として標題の化合物２－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェノキシ）酢酸、中間体７３を得た（４．９３ｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＰＬ２：Ｒｔ＝０．７５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５。
中間体７４：２－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルフェノキシ）酢酸
Figure 2022547952000347
 工程１：２－（４－メチル－３－ニトロフェノキシ）酢酸メチル（Ｉｎｔ７４－２）
アセトン（１４０ｍｌ）中の４－メチル－３－ニトロフェノール（Ｉｎｔ７４－１、６．３４ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、固体Ｃｓ２ＣＯ３（２０．２３ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）を加えた。ブロモ酢酸メチル（５．１０ｍｌ、５３．８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを５０℃で１時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、水で希釈し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％～１２．５％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物２－（４－メチル－３－ニトロフェノキシ）酢酸メチル、Ｉｎｔ７４－２を得た（１．１８３ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
工程２：２－（３－アミノ－４－メチルフェノキシ）酢酸メチル（Ｉｎｔ７４－３）
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の２－（４－メチル－３－ニトロフェノキシ）酢酸メチル（Ｉｎｔ７４－２、９．１２０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４２１ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを水素雰囲気下にてＲＴで１８時間撹拌した。混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して、固体として標題の化合物２－（３－アミノ－４－メチルフェノキシ）酢酸メチル、Ｉｎｔ７４－３を得て（７．４１１ｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法ＬＣＭＳ＿ＰＬ１：Ｒｔ＝０．７０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６。
工程３：３－（（５－（２－メトキシ－２－オキソエトキシ）－２－メチルフェニル）アミノ）プロパン酸（Ｉｎｔ７４－４）
水（１０ｍｌ）中の２－（３－アミノ－４－メチルフェノキシ）酢酸メチル（Ｉｎｔ７４－３、７．３５０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、アクリル酸（１５ｍｌ、２１９ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、ＲＭを７０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）上に吸着させ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％～２５％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、油として標題の化合物３－（（５－（２－メトキシ－２－オキソエトキシ）－２－メチルフェニル）アミノ）プロパン酸、Ｉｎｔ７４－４を得た（２３．７ｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＰＬ１：Ｒｔ＝０．７６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８。
工程４：２－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルフェノキシ）酢酸（中間体７４）
ＨＯＡｃ（６０ｍｌ）中の３－（（５－（２－メトキシ－２－オキソエトキシ）－２－メチルフェニル）アミノ）プロパン酸（Ｉｎｔ７４－４、２３．７ｇ、３５．００ｍｍｏｌ）及び尿素（３．１５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下にて１２０℃で一晩撹拌した。ＨＣｌの水溶液（４Ｍ、５０ｍｌ）を加え、ＲＭを４５分間還流した。混合物を０℃まで冷却し、濾過した。固体をＭＴＢＥで洗浄して、固体として標題の化合物２－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルフェノキシ）酢酸、中間体７４を得た（４．３１ｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＰＬ１：Ｒｔ＝０．４９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９。
中間体７５：１－（（１－（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000348
 工程１：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（１－（２－（３－（（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ７５－１）
ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）及びＤＣＭ（１．５ｍｌ）の混合物中の（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル４－メチルベンゼンスルホン酸塩（中間体４３、１６９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１５０μｌ、１．０７６ｍｍｏｌ）、２－（３－（（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）アセトアルデヒド（中間体３９、１０９ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｇＳＯ４（４０７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．７２５ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．７Ｍ）を加え、ＲＭをＲＴで２４時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２４時間撹拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、固体をＤＣＭで抽出した。濾液を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体ＴＦＡ塩として標題の化合物（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（１－（２－（３－（（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｉｎｔ７５－１を得た（２４８ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ９：Ｒｔ＝０．６７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０。
工程２：１－（（１－（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体７５）
ＤＣＭ（２．５ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（１－（２－（３－（（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＴＦＡ塩（Ｉｎｔ７５－１、２４８ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６５０ｕｌ、８．４４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体ＴＦＡ塩として標題の化合物１－（（１－（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、中間体７５を得た（１９９ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ９：Ｒｔ＝０．３１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０。
実施例２．最終化合物の合成
化合物Ａ１：１－（５－（４－（（１－（４－（１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000349
 １０ｍｌの丸底フラスコに、１－（２－メトキシ－５－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（中間体２９、１４１ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．０１４ｍｌ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（６４ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、４－（１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（中間体９、７５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１１ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。さらなる固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。ＲＭをＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上で濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄し、合わせた濾液を蒸発させた。残渣を、ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。得られた材料を、ＤＣＭ中の１％のＮＨ４ＯＨ（０％～１００％）を含有するＤＣＭ及びｉＰｒＯＨの混合物（４：１）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。得られた材料を、ＣＯ２中のＭｅＯＨ（２１％～２９％）で溶出するＲｅｐｒｏｓｐｈｅｒ ＰＥＩカラム（２５０×３０ｍｍ、１００Å、５μｍ）上のＳＦＣにより再精製して、固体として標題の化合物を得た（３７ｍｇ）。
方法Ｌ：Ｒｔ＝２．９７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｍ，９Ｈ），３．６８－３．４１（ｍ，１１Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｍ，５Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ａ２：１－（５－（４－（（１－（４－（１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000350
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、４－（１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－メトキシ安息香酸（中間体１０、４０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、１－（２－メトキシ－５－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（中間体２９、９０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。混合物を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した後、ＣＯ２中のＭｅＯＨ（２０％～３０％）で溶出するＲｅｐｒｏｓｐｈｅｒ ＰＥＩカラム（２５０×３０ｍｍ、１００Å、５μｍ）上でのＳＦＣを使用して精製して、固体として標題の化合物を得た（３７ｍｇ）。
方法Ｌ：Ｒｔ＝３．３７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，６Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｍ，６Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ａ３：１－（５－（４－（（４－（４－（１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000351
 工程１：４－（４－（１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000352
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（２６５ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）、４－（１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－メトキシ安息香酸（中間体１０、１５９ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２５０ｍｌ、１．４３１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５０ｍｌ、１．４３１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（５０ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより直接的に精製して、固体として標題の化合物を得た（２８１ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．９２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２。
工程２：５－（３－メトキシ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－１，３－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022547952000353
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（４－（１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８１ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、濃縮し、残渣を水及びＡＣＮの混合物で希釈し、凍結乾燥させて、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（２６６ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．４１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２。
工程３：４－（（４－（４－（１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000354
 １０ｍｌの丸底フラスコに、５－（３－メトキシ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－１，３－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オンＴＦＡ塩（２６２ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４６ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３００ｍｌ、２．１５２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．２ｍｌ、０．６００ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）及びＭｅＯＨ（４ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで７時間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（４０ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２日間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％～７％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（３４１ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．７１分［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝４８３。
工程４：５－（３－メトキシ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－１，３－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022547952000355
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（（４－（４－（１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４１ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（５０ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（３７２ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．３８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９。
工程５：１－（５－（４－（（４－（４－（１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000356
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（１２１ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体２５、７７ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５０ｍｌ、０．８５９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の５－（３－メトキシ－４－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－１，３－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オンＴＦＡ塩（１８０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５０ｍｌ、０．８５９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで４日間撹拌した。混合物を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより直接的に精製し、化合物を含有する画分をプールし、ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジ上で濾過し、濾液を凍結乾燥させて、固体として標題の化合物を得た（１４７ｍｇ）。
方法Ｌ：Ｒｔ＝２．１９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１１（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｍ，６Ｈ），３．５５（ｍ，９Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．０７（ｍ，９Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ），１．１５－０．９９（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ａ４：１－（２－メトキシ－５－（４－（（４－（２－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000357
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体２５、３９ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、４－（３－メトキシ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（中間体２０、１００ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。混合物を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～９０％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより直接的に精製し、化合物を含有する画分をプールし、ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジに通して濾過した。次に、得られた材料を、ＣＯ２中のＭｅＯＨ（２８％～３８％）で溶出するＰｒｉｎｃｅｔｏｎ ＰＰＵカラム（２５０×３０ｍｍ、５μｍ、１００Å）上でのＳＦＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（８４．２ｍｇ）。
方法Ｌ：Ｒｔ＝２．４７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３３（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，５Ｈ），２．８４（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，５Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ａ５：１－（２－メトキシ－５－（４－（（４－（（２－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000358
 工程１：４－（（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000359
 １００ｍｌの二口フラスコに、２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（１．４８ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４３ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．８６ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。ＤＩＡＤ（１．４ｍｌ、７．２０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。ＲＭを、ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物に加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～２０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（２．２３ｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．４５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８。
工程２：４－（（２－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000360
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体５、１９０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、４－（（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、２．２３５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８５０ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１６ｍｌ）及び水（４ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。固体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（１２４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で１時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濾液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートした。得られた混合物を濾過し、固体を乾燥させて、固体として標題の化合物を得た（５７７ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．１４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０。
工程３：４－（３－メトキシ－４－（ピペリジン－４－イルメトキシ）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000361
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（（２－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（５０ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（１３７ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．５４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０。
工程４：４－（（４－（（２－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000362
 １０ｍｌの丸底フラスコに、４－（３－メトキシ－４－（ピペリジン－４－イルメトキシ）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（１３４ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１００ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．５５０ｍｌ、０．２７５ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）及びＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで７時間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１７ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２日間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（１７３ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．７８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７。
工程５：４－（３－メトキシ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000363
 １０ｍｌの丸底フラスコに、４－（（４－（（２－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＴＦＡ塩（１６２ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで２時間撹拌し、濃縮し、残渣をＡＣＮ及び水の混合物で希釈し、凍結乾燥させて、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（１６９ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．４３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７。
工程６：１－（２－メトキシ－５－（４－（（４－（（２－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000364
 ５０ｍＬの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（９６ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体２５、６７ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、４－（３－メトキシ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（１６７ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより直接的に精製した後、ＣＯ２中のＭｅＯＨ（２４％～３２％）で溶出するＲｅｐｒｏｓｐｈｅｒ ＰＥＩカラム（２５０×３０ｍｍ、１００Å、５μｍ）上でのＳＦＣを使用して精製して、固体として標題の化合物を得た（４３ｍｇ）。
方法Ｌ：Ｒｔ＝２．６２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３３（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．７３（ｍ，８Ｈ），３．５９（ｍ，５Ｈ），２．８７（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｍ，８Ｈ），１．３８－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ａ６：１－（５－（４－（（４－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000365
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（７１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体２５、４９ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、４－（３，５－ジメトキシ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（中間体２１、１１７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより直接的に精製した後、ＣＯ２中のＭｅＯＨ（２４％～３２％）で溶出するＲｅｐｒｏｓｐｈｅｒ ＰＥＩカラム（２５０×３０ｍｍ、１００Å、５μｍ）上でのＳＦＣを使用して精製して、固体として標題の化合物を得た（４３ｍｇ）。
方法Ｌ：Ｒｔ＝２．６４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３３（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，９Ｈ），３．６０（ｍ，５Ｈ），３．０５－２．６２（ｍ，７Ｈ），２．２０－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，７Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ａ７：１－（４－（２－（４－（（１－（４－（１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，５－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000366
 １０ｍｌの丸底フラスコに、１－（４－（２－オキソ－２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（中間体３０、１８６ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、４－（１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，５－ジメトキシベンズアルデヒド（中間体８、１１７ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５０ｍｌ、１．０７６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．７ｍｌ、０．３５０ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで７時間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（２２ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（０％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した後、ＣＯ２中のＭｅＯＨ（２４％～３２％）で溶出するＲｅｐｒｏｓｐｈｅｒ ＰＥＩカラム（２５０×３０ｍｍ、１００Å、５μｍ）上でのＳＦＣを使用して精製して、固体として標題の化合物を得た（５６ｍｇ）。
方法Ｌ：Ｒｔ＝０．６２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｍ，７Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．２４（ｍ，１Ｈ）．
化合物Ａ８：１－（４－（２－（４－（（１－（４－（１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000367
 １０ｍｌの丸底フラスコに、１－（４－（２－オキソ－２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（中間体３０、１８６ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５０ｍｌ、１．０７６ｍｍｏｌ）、４－（１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（中間体９、９７ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．７００ｍｌ、０．３５０ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）及びＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで７時間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（２２ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～９０％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した後、ＣＯ２中のＭｅＯＨ（３０％～４０％）で溶出するＲｅｐｒｏｓｐｈｅｒ ＰＥＩカラム（２５０×３０ｍｍ、１００Å、５μｍ）上でのＳＦＣを使用して精製して、固体として標題の化合物を得た（８０ｍｇ）。
方法Ｌ：Ｒｔ＝２．８９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｍ，４Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．０８－２．９１（ｍ，１９Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｍ，５Ｈ），１．９３－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ａ９：１－（２－クロロ－５－（４－（（４－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000368
 ５ｍｌの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸（中間体２４、２７ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．２８６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、４－（３，５－ジメトキシ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（中間体２１、６８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．２８６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで２日間撹拌した。固体ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸（中間体２４、２７ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで３時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより直接的に精製して、固体として標題の化合物を得た（３８ｍｇ）。
方法Ｌ：Ｒｔ＝２．９０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５１（ｓ，１Ｈ），９．４５－９．４１（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．２０－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．６７（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，１０Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ａ１０：１－（２－クロロ－５－（４－（（４－（２－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000369
 ５ｍｌの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸（中間体２４、１４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．２８６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、４－（３－メトキシ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（中間体２０、３２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．２８６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで２日間撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより直接的に精製して、固体として標題の化合物を得た（２２ｍｇ）。
方法Ｌ：Ｒｔ＝２．６０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５１（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１４－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），２．２７－１．５６（ｍ，１１Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ａ１１：１－（３－（４－（（４－（２－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000370
 ５ｍｌの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸（中間体２２、１２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．２８６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加えた。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、４－（３－メトキシ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（中間体２０、３２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．２８６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで２日間撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより直接的に精製した後、ＣＯ２中のＭｅＯＨ（２４％～３４％）で溶出するＲｅｐｒｏｓｐｈｅｒ ＰＥＩカラム（２５０×３０ｍｍ、１００Å、５μｍ）上でのＳＦＣを使用して精製して、固体として標題の化合物を得た（２３．１ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．５７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７９。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．５２（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．６６（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．９９－３．１（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ），２．１１－２．２３（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．７２（ｍ，３Ｈ），０．９７－１．１４（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ａ１２：１－（２－メトキシ－５－（４－（（４－（４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000371
 工程１：４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000372
 １００ｍｌの丸底フラスコに、４－ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（２５７ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６４ｍｇ、１．２８５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３３７ｍｇ、１．２８５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。ＤＩＡＤ（０．２５０ｍｌ、１．２８５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。ＲＭを、ＥｔＯＡｃ及びＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液の混合物に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～２０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（２６４ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．４９分［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝３４８。
工程２：４－（４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000373
 ２５ｍｌのバイアルに、４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６４ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体５、１２３ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１２ｍｇ、１．５３２ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（４ｍｌ）及び水（１ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。固体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で１．５時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濾液を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（１１２ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．４９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６。
工程３：２－メチル－４－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000374
 １０ｍｌの丸底フラスコに、４－（４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４４ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．７５０ｍｌ、９．７３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（１４４ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．１６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６。
工程４：４－（（４－（４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000375
 １０ｍｌの丸底フラスコに、２－メチル－４－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（１１２ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６３ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１００ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．５５０ｍｌ、０．２７５ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで７時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１７ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をさらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．７６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３。
工程５：２－メチル－４－（４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000376
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（（４－（４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２４７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．２５０ｍｌ、３．２４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（１７２ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．４３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３。
工程６：１－（２－メトキシ－５－（４－（（４－（４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000377
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体２５、３８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．５ｍｌ）を加えた。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、２－メチル－４－（４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（９０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで２０時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより直接的に精製して、固体として標題の化合物を得た（７０ｍｇ）。
方法Ｌ：Ｒｔ＝２．４８分；［Ｍ－Ｈ］＋＝６７７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３３（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，５Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｍ，４Ｈ），２．０２－０．９８（ｍ，１０Ｈ）．
化合物Ａ１３：１－（２－メトキシ－５－（４－（（４－（２－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000378
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体２５、３７ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、５－（３－メトキシ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１，３，４－トリメチルピリジン－２（１Ｈ）－オンＴＦＡ塩（中間体１９、１００ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより直接的に精製して、固体として標題の化合物を得た（７２ｍｇ）。
方法Ｌ：Ｒｔ＝２．６２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｍ，５Ｈ），３．１０－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．２５（ｍ，８Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｍ，６Ｈ），１．７２（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ａ１４：１－（２－クロロ－５－（４－（（４－（２－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000379
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸（中間体２４、３８ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、５－（３－メトキシ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１，３，４－トリメチルピリジン－２（１Ｈ）－オンＴＦＡ塩（中間体１９、１３５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより直接的に精製して、固体として標題の化合物を得た（６１ｍｇ）。
方法Ｌ：Ｒｔ＝２．７９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，７Ｈ），３．１０－２．６６（ｍ，５Ｈ），２．４１（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，６Ｈ），１．７１（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ａ１５：１－（３－（４－（（４－（２－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000380
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸（中間体２２、３３ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、５－（３－メトキシ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１，３，４－トリメチルピリジン－２（１Ｈ）－オンＴＦＡ塩（中間体１９、１００ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより直接的に精製して、固体として標題の化合物を得た（５７ｍｇ）。
方法Ｌ：Ｒｔ＝２．６０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４０（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．７９（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，５Ｈ），３．６９－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，５Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，６Ｈ），１．７３（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ａ１６：１－（３－（４－（（１－（４－（１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，５－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000381
 工程１：４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000382
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（４０１ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸（中間体２２、２０６ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５００ｍｌ、２．８６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１、２５０ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。混合物を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（５０ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより直接的に精製して、固体として標題の化合物を得た（３６１ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．９１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１。
工程２：１－（３－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000383
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６１ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４ｍｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）及び１，４－ジオキサン（４ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３時間撹拌し、濃縮し、残渣を、水及びＡＣＮの混合物中で溶解させ、凍結乾燥させて、固体として標題の化合物の対応する塩酸塩を得た（３４０ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．３９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１。
工程３：１－（３－（４－（（１－（４－（１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，５－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000384
 １０ｍＬの丸底フラスコに、１－（３－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（１２２ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．０１３ｍｌ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（２７．６ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）及びＤＣＭ（１ｍｌ）を加えた。ＲＭを０℃で１０分間撹拌し、固体４－（１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，５－ジメトキシベンズアルデヒド（中間体８、７０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌した。固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１００ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌し、ＲＭを濃縮し、ＤＩＰＥＡ（０．１５０ｍｌ、０．８５９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．５００ｍｌ、０．２５０ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。ＲＭをＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上で濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄し、合わせた濾液を蒸発させた。残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した後、ＣＯ２中のＭｅＯＨ（２５％～３５％）で溶出するＲｅｐｒｏｓｐｈｅｒ ＰＥＩカラム（２５０×３０ｍｍ、１００Å、５μｍ）上でのＳＦＣを使用して精製して、固体として標題の化合物を得た（５６ｍｇ）。
方法Ｌ：Ｒｔ＝２．６１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｍ，６Ｈ），２．７１（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．３０（ｍ，８Ｈ）．
化合物Ａ１７：１－（５－（４－（（４－（２－クロロ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000385
 工程１：４－（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000386
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体５、４００ｍｇ、１．６７３ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３３２ｍｇ、１．９２４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃの水溶液（２Ｍ、２．５１０ｍｌ、５．０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。固体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（１２４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で１時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、合わせた濾液を濃縮し、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（３１６ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．７０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７。
工程２：４－（２－クロロ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000387
 １００ｍｌの丸底フラスコに、４－（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（３１６ｍｇ、１．１０２ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１２ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２７０ｍｇ、１．０２９ｍｍｏｌ）及びトルエン（７ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。ＤＩＡＤ（０．２００ｍｌ、１．０２９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１２ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２７０ｍｇ、１．０２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．２００ｍｌ、１．０２９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～１００％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（２８６ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．１８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０。
工程３：４－（３－クロロ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000388
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（２－クロロ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８６ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、濃縮乾固させて、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（２９１ｍｇ）。
方法Ｌ：Ｒｔ＝２．１２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０。
工程４：４－（（４－（２－クロロ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000389
 １０ｍｌの丸底フラスコに、４－（３－クロロ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（２８０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４８ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２５０ｍｌ、１．７９４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．２５０ｍｌ、０．６２５ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）及びＭｅＯＨ（４ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで７時間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（３９ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２０時間撹拌した。混合物を濃縮し、標題の化合物を含有する残渣を、さらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．８３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７。
工程５：４－（３－クロロ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000390
 １０ｍｌの丸底フラスコに、４－（（４－（２－クロロ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５６７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで２時間撹拌し、濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（２２６ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．５３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７。
工程６：１－（５－（４－（（４－（２－クロロ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000391
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体２５、４０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、４－（３－クロロ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（９６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより直接的に精製して、固体として標題の化合物を得た（５１ｍｇ）。
方法Ｌ：Ｒｔ＝２．８４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３５（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．１３（ｍ，７Ｈ），４．５１（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｍ，１０Ｈ），２．７１（ｍ，４Ｈ），２．３７－０．８３（ｍ，１３Ｈ）．
化合物Ａ１８：１－（２－クロロ－５－（４－（（１－（２，５－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000392
 工程１：２，５－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド
Figure 2022547952000393
 １００ｍｌの丸底フラスコに、４－ブロモ－２，５－ジメトキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（２．５ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２４０３ｍｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（３０ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。固体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（３３３ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを９０℃で一晩撹拌した。ＢＩＳＰＩＮ（１０００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（３３３ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で４時間撹拌した。ＲＭをＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上で濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を、ＨＣｌの水溶液（０．１Ｍ）及び塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、残渣をＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～４０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（１．４０ｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．１２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３。
工程２：２，５－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンズアルデヒド
Figure 2022547952000394
 １００ｍｌの丸底フラスコに、２，５－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１，３，４－トリメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体３、３００ｍｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃの水溶液（２Ｍ、２．０８３ｍｌ、４．１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。固体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（１０３ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で１時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（４４０ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．８７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２。
工程３：１－（２－クロロ－５－（４－（（１－（２，５－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000395
 １０ｍｌの丸底フラスコに、１－（２－クロロ－５－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（中間体２８、１４８ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、２，５－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンズアルデヒド（９０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１００ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．６ｍｌ、０．３００ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）及びＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで７時間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（２０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（０％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより直接的に精製した後、ＣＯ２中のＭｅＯＨ（２０％～２８％）で溶出するＲｅｐｒｏｓｐｈｅｒ ＰＥＩカラム（２５０×３０ｍｍ、１００Å、５μｍ）上でのＳＦＣを使用して精製して、固体として標題の化合物を得た（１１３ｍｇ）。
方法Ｌ：Ｒｔ＝２．９５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．０８－３．４１（ｍ，１８Ｈ），２．８１－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，８Ｈ），１．４９（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ａ１９：１－（２－クロロ－５－（４－（（４－（（２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000396
 工程１：４－（（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン
Figure 2022547952000397
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル（中間体１８、２３２ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．５ｍｌ、５．４９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、濃縮乾固させて、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（２５５ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．８５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８。
工程２：４－（（４－（（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000398
 １０ｍｌの丸底フラスコに、４－（（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジンＴＦＡ塩（２５５ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１８ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２００ｍｌ、１．４３５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍｌ、０．５００ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）及びＭｅＯＨ（４ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで７時間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２日間撹拌した。ＲＭを濃縮し、標題の化合物を含有する残渣を、さらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
方法Ｄ：Ｒｔ＝１．０４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５。
工程３：４－（（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）メチル）－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン
Figure 2022547952000399
 ２５ｍＬの丸底フラスコに、４－（（４－（（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル（０．４６２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（２８４ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．７０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５。
工程４：（４－（（１－（（１－（４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－３，５－ジメトキシフェニル）ボロン酸
Figure 2022547952000400
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸（中間体２４、６６ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、４－（（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）メチル）－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジンＴＦＡ塩（１５７ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。混合物を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより直接的に精製して、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（１００ｍｇ）。
方法Ｄ：Ｒｔ＝０．５７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４３。
工程５：１－（２－クロロ－５－（４－（（４－（（２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000401
 １０ｍｌの丸底フラスコに、５－ブロモ－１，３，４－トリメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体３、３５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、（４－（（１－（（１－（４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－３，５－ジメトキシフェニル）ボロン酸ＴＦＡ塩（１００ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４３．５ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。固体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを８５℃で１時間撹拌した。混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上で濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（３３ｍｇ）。
方法Ｌ：Ｒｔ＝２．４０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５１（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６１（ｍ，１０Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．２２－２．７１（ｍ，７Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，６Ｈ），１．９５－１．５６（ｍ，８Ｈ），１．３４－０．９７（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ａ２０：１－（５－（４－（（４－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000402
 工程１：（４－ブロモ－２，５－ジメトキシフェノキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン
Figure 2022547952000403
 １００ｍｌの丸底フラスコに、４－ブロモ－２，５－ジメトキシベンズアルデヒド（３．７５ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）、メタ－クロロ過安息香酸（３．９６ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５０ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物中に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＯＨの水溶液（１Ｍ、１５．３０ｍｌ、１５．３０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、イミダゾール（１．５６ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２．５４ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液をＲＴで１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～５％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（４．４９ｇ）。
方法Ｍ：Ｒｔ＝１．４６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７、３４９。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（２，５－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ジメチルシラン
Figure 2022547952000404
 １００ｍｌの丸底フラスコに、（４－ブロモ－２，５－ジメトキシフェノキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．５９ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４９ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、（オキシビス（２，１－フェニレン））ビス（ジフェニルホスファン）（２３３ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．４２ｍｌ、１７．３６ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（１．９ｍｌ、１３．０９ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（３０ｍｌ）を加え、ＲＭを８０℃で一晩撹拌した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～３０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（４０３ｍｇ）。
方法Ｍ：Ｒｔ＝１．４３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５。
工程３：４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，５－ジメトキシフェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000405
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体５、７００ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２，５－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ジメチルシラン（４０３ｍｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２８９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（６ｍｌ）及び水（１．５ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。固体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で１６時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％～１０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（３６５ｍｇ）。
方法Ｍ：Ｒｔ＝１．２３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７。
工程４：４－（４－ヒドロキシ－２，５－ジメトキシフェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000406
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，５－ジメトキシフェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（３６５ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２３６ｍｌ、１．６９４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４ｍｌ）を加えた。ＴＨＦ（１．１２９ｍｌ、１．１２９ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦの溶液（１Ｍ）を加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％～１０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（２５８ｍｇ）。
方法Ｍ：Ｒｔ＝０．６５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３。
工程５：４－（２，５－ジメトキシ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000407
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、４－（４－ヒドロキシ－２，５－ジメトキシフェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（６２ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６２ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。ＤＩＡＤ（０．０４６ｍｌ、０．２３８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、ＲＭを６０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２ｍｌ）中で希釈し、ＴＦＡ（０．４００ｍｌ、５．１９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（５３ｍｇ）。
方法Ｍ：Ｒｔ＝０．４８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６。
工程６：４－（２，５－ジメトキシ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000408
 １０ｍｌの丸底フラスコに、４－（２，５－ジメトキシ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（５１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．３５９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．２００ｍｌ、０．１００ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）及びＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで７時間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２０時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＴＦＡ（０．２００ｍｌ、２．６０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１．５ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物の対応するＴＦＡ塩を得た（５０ｍｇ）。
方法Ｍ：Ｒｔ＝０．２６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３。
工程７：１－（５－（４－（（４－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000409
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体２５、２０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．２８６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、４－（２，５－ジメトキシ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（５０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．２８６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより直接的に精製した後、ＣＯ２中のＭｅＯＨ（１９％～２７％）で溶出するＷａｔｅｒｓ Ｖｉｒｉｄｉｓ ２－ＥＰカラム（２５０×３０ｍｍ、１３０Å、５μｍ）上でのＳＦＣを使用して精製して、固体として標題の化合物を得た（２６．７ｍｇ）。
方法Ｎ：Ｒｔ＝０．６９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３５（ｓ，１Ｈ），９．４５－９．３８（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．２９（ｍ，６Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－０．９４（ｍ，１１Ｈ）．
化合物Ａ２１：１－（２－クロロ－５－（４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000410
 工程１：５－ブロモ－１，３－ジメトキシ－２－（２－メトキシビニル）ベンゼン
Figure 2022547952000411
 １００ｍＬの丸底フラスコに、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＫ（９．２ｇ、８２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍｌ）を加えた。ＲＭを０℃で３０分間撹拌し、４－ブロモ－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを０℃で１時間、続いて７０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（２０％～５０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（２．３ｇ）。
方法Ｈ：Ｒｔ＝２．１１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３、２７５。
工程２：２－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド
Figure 2022547952000412
 ２５０ｍＬの丸底フラスコに、５－ブロモ－１，３－ジメトキシ－２－（２－メトキシビニル）ベンゼン（２．３ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）、アセトン（４０ｍｌ）及びＨＣｌの水溶液（２Ｍ、４ｍｌ）を加えた。ＲＭを６５℃で３時間撹拌し、濃縮して、油として標題の化合物を得て（２．３ｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
方法Ｈ：Ｒｔ＝２．０８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９、２６１。
工程３：４－（（１－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000413
 ２５０ｍｌの丸底フラスコに、２－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド（２．３ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）、４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１、３．２６ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１２ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）及びＤＭＳＯ（３０ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１．１２ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１６時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（５％～９５％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ａｇｅｌａ Ｃ１８カラム（１２０ｇ、球状の２０～３５μｍ、１００Å）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体をとして標題の化合物を得た（２．１ｇ）。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．３９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７、５２９。
工程４：４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000414
 １００ｍｌの丸底フラスコに、４－（（１－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（１．３２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを１００℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（５％～９５％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ａｇｅｌａ Ｃ１８カラム（１２０ｇ、球状の２０～３５μｍ、１００Å）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体をとして標題の化合物を得た（１．１ｇ）。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．１６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５。
工程５：４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000415
 ２５０ｍｌの丸底フラスコに、４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１，３，４－トリメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体３、４１４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６６１ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）、水（４ｍｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを９０℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（５％～９５％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ａｇｅｌａ Ｃ１８カラム（１２０ｇ、球状の２０～３５μｍ、１００Å）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（１．１ｇ）。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．３３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４。
工程６：５－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－１，３，４－トリメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022547952000416
 ２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍｌ）及び１，４－ジオキサン（６ｍｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）を加えた。ＲＭをＲＴで３時間撹拌し、溶媒を除去して、油として標題の化合物の塩酸塩を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．０６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３。
工程７：１－（２－クロロ－５－（４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000417
 ２５０ｍｌの丸底フラスコに、５－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－１，３，４－トリメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸（中間体２４、３３３ｍｇ１．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６４０ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）を加え、ＲＭをｒｔで１５分間撹拌した。固体ＨＡＴＵ（７０８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（１０ｍＭ）中のＡＣＮ（５％～９５％）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（１５０ｍｇ）。
方法Ｈ：Ｒｔ＝１．７６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３６。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝２６．５，２０．３Ｈｚ，３Ｈ），３．４４（ｓ，５Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝２７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，８Ｈ），１．８０（ｓ，４Ｈ），１．４４（ｓ，４Ｈ）．
化合物Ａ２２：１－（３－（４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000418
 工程１：２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンズアルデヒド
Figure 2022547952000419
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、５－ブロモ－１，３，４－トリメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体３、４００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（中間体７、８６５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３９０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを１００℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍｌ）中に加え、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ（０～１０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（４００ｍｇ）。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．４０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２。
工程２：５－（３，５－ジメトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－１，３，４－トリメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022547952000420
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（６８３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＫ（２９８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）を加えた。ＲＭを０℃で３０分間撹拌し、固体２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを０℃で１時間及び７０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍｌ）中に加え、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（５％～８０％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ａｇｅｌａ Ｃ１８カラム（１２０ｇ、球状の２０～３５μｍ、１００Å）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（１５０ｍｇ）。
方法Ｈ：Ｒｔ＝１．７９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０。
工程３：２－（２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）アセトアルデヒド
Figure 2022547952000421
 １００ｍｌの丸底フラスコに、５－（３，５－ジメトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－１，３，４－トリメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４の水溶液（２Ｍ、２ｍｌ）及びアセトン（４ｍｌ）を加えた。ＲＭを６５℃で２時間撹拌し、水（２０ｍｌ）中に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（０％～８０％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ａｇｅｌａ Ｃ１８カラム（１２０ｇ、球状の２０～３５μｍ、１００Å）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（８０ｍｇ）。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．７３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６。
工程４：１－（３－（４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000422
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、２－（２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）アセトアルデヒド（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１－（３－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（中間体２７、１２２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（６ｍｌ）及びＴＨＦ（０．３３ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１．０Ｍ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（１０ｍＭ）中のＡＣＮ（５％～８０％）で溶出するＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（４５ｍｇ）。
方法Ｈ：Ｒｔ＝１．６７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７００。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５４－７．１８（ｍ，４Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝４２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．７６（ｍ，５Ｈ），３．７３－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝３４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．６４（ｍ，５Ｈ），２．５４－２．４３（ｍ，６Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９３（ｍ，７Ｈ），２．００－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ａ２３：１－（５－（４－（（４－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000423
 工程１：４－（（４－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000424
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２、２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（中間体１２、２２７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）及びＤＭＳＯ（５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１７６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ）中に加え、混合物を濾過し、固体を水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、固体として標題の化合物を得た（３３０ｍｇ）。
方法Ｈ：Ｒｔ＝２．１０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２。
工程２：４－（２，５－ジメトキシ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000425
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（（４－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍｌ）及び１，４－ジオキサン（２ｍｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、蒸発乾固させて、固体として標題の化合物の対応する塩酸塩を得て（３５０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法Ｂ：Ｒｔ＝１．７５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２。
工程３：１－（５－（４－（（４－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000426
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（２，５－ジメトキシ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩（３５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸パーフルオロフェニル（中間体２６、２３６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２８４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（１０ｍＭ）中のＡＣＮ（５％～８０％）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（８７ｍｇ）。
方法Ｃ：Ｒｔ＝１．５６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３８。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３４（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，８Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．３４（ｍ，１２Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．１４－１．００（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ａ２４：１－（５－（４－（（４－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000427
 工程１：４－（（４－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000428
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２、２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（中間体１１、２２７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）及びＤＭＳＯ（５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１７６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（５％～９５％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ａｇｅｌａ Ｃ１８カラム（１２０ｇ、球状の２０～３５μｍ、１００Å）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（３３０ｍｇ）。
方法Ｈ：Ｒｔ＝２．１０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２。
工程２：４－（３，５－ジメトキシ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000429
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（（４－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍｌ）及び１，４－ジオキサン（２ｍｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、蒸発乾固させて、固体として標題の化合物の対応する塩酸塩を得て（３５０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．０８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２。
工程３：１－（５－（４－（（４－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000430
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（３，５－ジメトキシ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩（３５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸パーフルオロフェニル（中間体２６、２３６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２８４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（１０ｍＭ）中のＡＣＮ（５％～８０％）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（１１０ｍｇ）。
方法Ｈ：Ｒｔ＝１．５８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３８。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３４（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．６０－３．５８（ｓ，５Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．１８（ｍ，１２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．０７－０．９９（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ａ２５：１－（４－（２－（４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000431
 ５０ｍＬの丸底フラスコに、１－（４－（２－オキソ－２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（中間体３０、１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アセトアルデヒド（中間体１４、８１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（５１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１０％～９０％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ａｇｅｌａ Ｃ１８カラム（４０ｇ、球状の２０～３５μｍ、１００Å）上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（２５ｍｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．６２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５３。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３１（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．７８（ｍ，７Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．６５（ｍ，６Ｈ），２．４２－２．２５（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．３０（ｍ，６Ｈ）．
化合物Ａ２６：３－（５－（４－（（１－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2022547952000432
 工程１：４－（（１－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000433
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（中間体１２、５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１、４３８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．３１ｍｌ、２．３１ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）及びＤＭＳＯ（５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３時間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１４５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（５％～９５％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ａｇｅｌａ Ｃ１８カラム（１２０ｇ、球状の２０～３５μｍ、１００Å）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（６００ｍｇ）。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．１８分［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２。
工程２：４－（２，５－ジメトキシ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000434
 ２５０ｍｌの丸底フラスコに、４－（（１－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）及び１，４－ジオキサン（１５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで６時間撹拌し、濃縮して、固体として標題の化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
方法Ａ：Ｒｔ＝０．３２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９。
工程３：３－（５－（４－（（１－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2022547952000435
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、４－（２，５－ジメトキシ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（１．０１ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸パーフルオロフェニル（中間体２６、９１２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０７０ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３時間撹拌し、混合物を濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（１０ｍＭ）中のＡＣＮ（５％～９５％）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（８００ｍｇ）。
方法Ｈ：Ｒｔ＝１．５７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３８。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３４（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．４３（ｍ，８Ｈ），３．３４－３．２１（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｓ，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝４５．４Ｈｚ，４Ｈ）．
化合物Ａ２７：（Ｅ）－１－（５－（４－（（１－（３－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アクリロイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000436
 工程１：（Ｅ）－３－（２，５－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アクリル酸メチル
Figure 2022547952000437
 １００ｍｌの丸底フラスコに、２，５－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（１．５ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）を加えた。固体ＮａＨ（鉱油中の６０％分散系、８２０ｍｇ、２０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、０℃まで再度冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（２．８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。ＲＭをＲＴで１６時間撹拌し、０℃まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）の飽和水溶液でクエンチした。混合物をＥＡ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０％～１０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（１．５ｇ）。
方法Ｅ：Ｒｔ＝２．１１２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９。
工程２：（Ｅ）－３－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アクリル酸メチル
Figure 2022547952000438
 １００ｍｌの丸底フラスコに、（Ｅ）－３－（２，５－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アクリル酸メチル（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体５、１３７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１８３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１５ｍｌ）、水（３ｍｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。ＲＭを８０℃で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中に加え、有機相を塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、濾過し、濾液を濃縮し、残渣を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（３０％～１００％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（２００ｍｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．７４２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１。
工程３：（Ｅ）－３－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アクリル酸
Figure 2022547952000439
 １００ｍｌの丸底フラスコに、（Ｅ）－３－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アクリル酸メチル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ（３３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、水（１ｍｌ）、ＴＨＦ（３ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加え、ＲＭを６０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（２ｍｌ）を加え、混合物のｐＨを、ＨＣｌの水溶液（１Ｍ、１．０ｍｌ）の添加により４に調整した。混合物を濾過し、固体を水（３ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、固体として標題の化合物を得た（９５ｍｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．２５８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７。
工程４：（Ｅ）－１－（５－（４－（（１－（３－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アクリロイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000440
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、（Ｅ）－３－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アクリル酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシ－５－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（中間体２９、６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）をＲＴで加えた。ＲＭをＲＴで１０分間撹拌し、固体ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をＲＴで２時間続けた。混合物を濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（１０ｍＭ）中のＡＣＮ（１０％～９０％）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（６０ｍｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．６３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７９。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３５（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５７（ｍ，５Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．２６－３．１８（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｓ，４Ｈ），１．４５（ｓ，４Ｈ）．
化合物Ａ２８：１－（２－クロロ－５－（４－（（１－（３－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）プロピル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000441
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、３－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）プロパナール（中間体１３、１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１－（２－クロロ－５－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体２８、２４３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１０分間撹拌し、ＴＨＦ（０．６６ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）を加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１２９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（１０ｍＭ）中のＡＣＮ（５％～８０％）で溶出するＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（１１６ｍｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．７３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７１。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５１（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），４．０５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．７７－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３２（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ａ２９：１－（５－（４－（（１－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メチルフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000442
 工程１：４－（（１－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000443
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（中間体１２、１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１、８７７ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍｌ、４ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）及びＤＭＳＯ（６ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（７９９ｍｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水（１５ｍｌ）中に加え、水相をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％～１０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（７８０ｍｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝２．０２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３。
工程２：４－（２，５－ジメトキシ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000444
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、４－（（１－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍｌ）及び１，４－ジオキサン（２ｍｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、混合物を濃縮して、固体として標題の化合物の対応する塩酸塩を得て（１６０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．６８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３。
工程３：１－（５－（４－（（１－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メチルフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000445
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、４－（２，５－ジメトキシ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチル安息香酸（中間体２３、６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、ＤＩＥＡ（１６１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、混合物を濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（１０ｍＭ）中のＡＣＮ（５％～６７％）で溶出するＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（１２１ｍｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．６３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２３。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３８（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．０９－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．４２（ｍ，８Ｈ），３．２９－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．３０－２．０６（ｍ，５Ｈ），１．９６－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．３５（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ａ３０：１－（２－クロロ－５－（４－（（１－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000446
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、１－（２－クロロ－５－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（中間体２８、１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（中間体１２、１２６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．５１ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）及びＤＭＳＯ（２ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで０．５時間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（９８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍｌ）中に加え、濾過した。固体を水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、０．１％ ＴＥＡを含有するＤＣＭ中のＭｅＯＨ（５％～１５％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（４５ｍｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．６５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５２（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．０８－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６９（ｍ，５Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．３６（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ａ３１：（Ｅ）－１－（５－（４－（（１－（３－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アクリロイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000447
 工程１：（Ｅ）－３－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アクリル酸メチル
Figure 2022547952000448
 １００ｍＬの丸底フラスコに、２－（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１６８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散系、５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１０分間撹拌し、固体２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（中間体１１、２００ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水（１０ｍｌ）中に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１０％～４０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（２０１ｍｇ）。
方法Ｊ：Ｒｔ＝１．３０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１。
工程２：（Ｅ）－３－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アクリル酸
Figure 2022547952000449
 １００ｍｌの丸底フラスコに、（Ｅ）－３－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アクリル酸メチル（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）を加えた。水（１０ｍｌ）中のＮａＯＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間かけて２５℃で滴下して加え、ＲＭを２５℃で２時間撹拌した。冷水（１００ｍｌ）を加え、混合物のｐＨを、ＨＣｌの水溶液（３Ｍ）の添加により４～５に調整した。混合物を濾過し、固体を冷水で洗浄して、固体として標題の化合物を得た（１４５ｍｇ）。
方法Ｊ：Ｒｔ＝０．８２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６。
工程３：（Ｅ）－１－（５－（４－（（１－（３－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アクリロイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000450
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、（Ｅ）－３－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アクリル酸（１２０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシ－５－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（中間体２９、１５３ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍｌ）、ＤＩＥＡ（２１１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを２５℃で３時間撹拌し、混合物を濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（１０ｍＭ）中のＡＣＮ（５％～６０％）で溶出するＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（７８ｍｇ）。
方法Ｈ：Ｒｔ＝１．６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７９。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３５（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１５．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，８Ｈ），３．８４（ｓ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．５８（ｍ，５Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｓ，４Ｈ），１．４４（ｓ，４Ｈ）．
化合物Ａ３２：１－（５－（４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000451
 ２５０ｍｌの丸底フラスコに、２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アセトアルデヒド（中間体１４、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシ－５－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（中間体２９、１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．１９ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）及びＤＭＳＯ（２ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲｔで３時間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（７５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（１０ｍＭ）中のＡＣＮ（５％～８０％）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（２８ｍｇ）。
方法Ｈ：Ｒｔ＝１．６４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５３。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３３（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．７４－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，５Ｈ），３．４８－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．６３（ｍ，６Ｈ），２．７４－２．２８（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．３６（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ａ３３：１－（５－（４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メチルフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000452
 工程１：４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000453
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１、５７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチル安息香酸（中間体２３、５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８３６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７７４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３時間撹拌し、混合物を濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（１０ｍＭ）中のＡＣＮ（５％～９５％）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（９２０ｍｇ）。
方法Ｊ：Ｒｔ＝１．２５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７。
工程２：１－（２－メチル－５－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000454
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）及びＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで４時間撹拌し、蒸発乾固させて、固体として標題の化合物の対応する塩酸塩を得て（７５１ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．１３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５。
工程３：１－（５－（４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メチルフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000455
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、１－（２－メチル－５－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（中間体１１、１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．４７ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）及びＤＭＳＯ（３ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、続いて固体ＮａＢＨ３ＣＮ（７８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をＲＴで１６時間続けた。混合物を濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（０％～４０％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ａｇｅｌａ Ｃ１８カラム（１２０ｇ、球状の２０～３５μｍ、１００Å）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（５４ｍｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．６２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２３。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３８（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，７Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．８４－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｓ，４Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４Ｈ）．
化合物Ａ３４：１－（５－（４－（２－（４－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000456
 工程１：１－ベンジル－４－（２，２－ジエトキシエトキシ）ピペリジン
Figure 2022547952000457
 ５００ｍｌの丸底フラスコに、１－ベンジルピペリジン－４－オール（５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５０ｍｌ）を加え、溶液を０℃まで冷却した。固体ＮａＨ（鉱油中の６０％分散系、１．６ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、０℃まで再度冷却した。２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（６．６ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。水（３００ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％～１０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、油として標題の化合物を得た（１．２ｇ）。
方法Ｊ：Ｒｔ＝１．４３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８。
工程２：２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ）アセトアルデヒド
Figure 2022547952000458
 １００ｍｌの丸底フラスコに、１－ベンジル－４－（２，２－ジエトキシエトキシ）ピペリジン（９００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの水溶液（３Ｍ）を加えた。ＲＭを２５℃で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（５％～１５％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、油として標題の化合物を得た（５８０ｍｇ）。
方法Ｊ：Ｒｔ＝１．０２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２。
工程３：４－（２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000459
 ５０ｍＬの丸底フラスコに、２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ）アセトアルデヒド（５５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６１４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（３．３ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）を加えた。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１．１０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１６時間撹拌し、濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１０％～７０％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ａｇｅｌａ Ｃ１８カラム（４０ｇ、球状の２０～３５μｍ、１００Å）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、油として標題の化合物を得た（１８０ｍｇ）。
方法Ｊ：Ｒｔ＝１．４８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４。
工程４：４－（２－（ピペリジン－４－イルオキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000460
 １００ｍｌの丸底フラスコに、４－（２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、６０ｍｇ）及びメタノール（２０ｍｌ）を加えた。ＲＭをＨ２雰囲気（１ｂａｒ）下にてＲＴで２時間撹拌し、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて、固体として標題の化合物を得た（１１０ｍｇ）。
方法Ｆ：Ｒｔ＝１．６１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４。
工程５：４－（２－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000461
 １００ｍｌの丸底フラスコに、４－（２－（ピペリジン－４－イルオキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸パーフルオロフェニル（中間体２６、１５１ｍｇ０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（１０ｍＭ）中のＡＣＮ（５％～５０％）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより直接的に精製して、固体として標題の化合物を得た（１３５ｍｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．６４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０。
工程６：１－（２－メトキシ－５－（４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000462
 １００ｍＬの丸底フラスコに、４－（２－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍｌ）及び１，４－ジオキサン（５ｍｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）を加えた。ＲＭをＲＴで３時間撹拌し、蒸発乾固させて、固体として標題の化合物の対応する塩酸塩を得て（１１０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．０８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０。
工程７：１－（５－（４－（２－（４－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000463
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、１－（２－メトキシ－５－（４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（中間体１１、７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．２９ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）及びＤＭＳＯ（３ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１１１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びメタノール（１ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（１０ｍＭ）中のＡＣＮ（１０％～９０％）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（３４ｍｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．５９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６８。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３３（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ，９Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，５Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝３９．７Ｈｚ，３Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ，１１Ｈ），１．８３（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，２Ｈ）．
化合物Ａ３５：１－（４－（２－（４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000464
 ５０ｍＬの丸底フラスコに、１－（４－（２－オキソ－２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（中間体３０、３５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（中間体１１、２６９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１４２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１０％～９０％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ａｇｅｌａ Ｃ１８カラム（４０ｇ、球状の２０～３５μｍ、１００Å）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（２５ｍｇ）。
方法Ｈ：Ｒｔ＝１．５４１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３９。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３１（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．８９－３．７７（ｍ，７Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．２２（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ａ３６：１－（３－（４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000465
 工程１：４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000466
 １００ｍｌの丸底フラスコに、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸（中間体２２、２４７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１、３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）を加え、有機相を塩水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、標題の化合物を含有する固体残渣（０．５ｇ）を、さらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
方法Ｉ：Ｒｔ＝１．６５分；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５２３。
工程２：１－（３－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000467
 １００ｍｌの丸底フラスコに、４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて、対応する塩酸塩として標題の化合物を得て（５５０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法Ｊ：Ｒｔ＝０．７６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１。
工程３：１－（３－（４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000468
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（中間体１１、１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１－（３－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０７ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．５６７ｍｌ、０．５６７ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）及びＤＭＳＯ（３ｍｌ）を加えた。ＲＭを室温で３時間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１４５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（１０ｍＭ）中のＡＣＮ（５～９５％）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（６０ｍｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．５７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０９。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４３（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ，１Ｈ），３．８３－３．７９（ｍ，８Ｈ），３．６７（ｂｒ，１Ｈ），３．５９（ｂｒ，３Ｈ），３．５１（ｂｒ，３Ｈ），３．３８（ｂｒ，１Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７４（ｓ，４Ｈ），１．３７（ｂｒ，４Ｈ）．
化合物Ａ３７：１－（５－（４－（（１－（３－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）プロピル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000469
 工程１：（Ｅ）－３－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェニル）アクリル酸メチル
Figure 2022547952000470
 ２５０ｍｌの丸底フラスコに、４－ブロモ－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（３ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍｌ）及びＮａＨ（鉱油中の６０％分散系、２ｇ、４８．９７ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２－（ジメトキシホスホリル）酢酸メチルの溶液を加え、ＲＭをＲＴまで到達させ、撹拌を１６時間続けた。混合物を再度０℃まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を濃縮し、残渣を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０％～１０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（３．３ｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝２．０６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１。
工程２：（Ｅ）－３－（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アクリル酸メチル
Figure 2022547952000471
 １００ｍｌの丸底フラスコに、（Ｅ）－３－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェニル）アクリル酸メチル（１．５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（１．５２ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．４７ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（４０ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。ＲＭを９０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、残渣を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０％～１５％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（１．３８ｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝２．１５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９。
工程３：３－（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸メチル
Figure 2022547952000472
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、（Ｅ）－３－（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アクリル酸メチル（１．３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）及びＭｅＯＨ（３０ｍｌ）を加えた。ＲＭをＨ２雰囲気（１ｂａｒ）下にて５０℃で２時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して、固体として標題の化合物を得た（１．２ｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝２．１２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１。
工程４：（４－（３－ヒドロキシプロピル）－３，５－ジメトキシフェニル）ボロン酸
Figure 2022547952000473
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、３－（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン酸メチル（１．２ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍｌ）を加えた。ＲＭを０℃まで冷却し、ＬｉＡｌＨ４（３９０ｍｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。ＲＭをＲＴで６時間撹拌し、０℃まで冷却し、水を注意深く加えた。ＲＭをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を濃縮して、固体として標題の化合物を得た（７５０ｍｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．９７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１。
工程５：４－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－３，５－ジメトキシフェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000474
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、（４－（３－ヒドロキシプロピル）－３，５－ジメトキシフェニル）ボロン酸（６５０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体５、６４７ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７２０ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１５ｍｌ）及び水（３ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。ＲＭを８０℃で１６時間撹拌し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、固体として標題の化合物を得た（６５０ｍｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．６４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５。
工程６：３－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）プロパナール
Figure 2022547952000475
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（４－（３－ヒドロキシプロピル）－３，５－ジメトキシフェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＩＢＸ（４７６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（５ｍｌ）を加えた。ＲＭを５０℃で４時間撹拌した。ＮａＣｌの飽和水溶液（８０ｍｌ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を濃縮して、固体として標題の化合物（２７０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．７３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３。
工程７：１－（５－（４－（（１－（３－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）プロピル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000476
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、１－（２－メトキシ－５－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（中間体２９、２４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（４ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１０分間撹拌し、３－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）プロパナール（２７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１Ｍ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１．３ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（２６３ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（１０ｍＭ）中のＡＣＮ（５％～８０％）で溶出するＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（７０ｍｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．７０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６７。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３３（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．７３－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，５Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，４Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，４Ｈ）．
化合物Ａ３８：１－（２－クロロ－５－（４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000477
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アセトアルデヒド（中間体１４、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１－（２－クロロ－５－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（中間体２８、１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．３８ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）及びＤＭＳＯ（２ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（７３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌し、濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（１０ｍＭ）中のＡＣＮ（５％～８０％）で溶出するＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（３０ｍｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．６７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５７。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５１（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ １Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），４．１０－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，８Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．８３－２．６９（ｍ，５Ｈ），２．３８－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１７－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．３６（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ａ３９：１－（２－クロロ－５－（４－（（１－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000478
 １００ｍｌの丸底フラスコに、１－（２－クロロ－５－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体２８、２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０６５ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１０分間撹拌し、２－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アセトアルデヒド（中間体１５、１４４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．６３６ｍｌ、０．６３６ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１３５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（１０ｍＭ）中のＡＣＮ（５％～８０％）で溶出するＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより直接的に精製して、固体として標題の化合物を得た（３４ｍｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．６４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２４（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ，１Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，６Ｈ），３．６４－３．５６（ｍ，８Ｈ），３．４７－３．４５（ｂｒ，２Ｈ），３．２７－３．１５（ｂｒ，２Ｈ），２．７８－２．７２（ｂｒ，６Ｈ），２．１４（ｂｒ，２Ｈ），１．８３－１．７３（ｂｒ，４Ｈ），１．４５－１．４３（ｂｒ，４Ｈ）．
化合物Ａ４０：１－（３－（４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000479
 工程１：４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000480
 ２５０ｍｌの丸底フラスコに、２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アセトアルデヒド（中間体１４、１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１、１４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．６５ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）及びＤＭＳＯ（３ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（１０ｍＭ）中のＡＣＮ（５％～９５％）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（１００ｍｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝２．１０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７。
工程２：４－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000481
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８ｍｌ）及び１，４－ジオキサン（４ｍｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、蒸発乾固させて、固体として標題の化合物の対応する塩酸塩を得て（１００ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．９５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７。
工程３：１－（３－（４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000482
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、４－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸（中間体２２、３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで５分間撹拌し、固体ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（１０ｍＭ）中のＡＣＮ（５％～８０％）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（３８ｍｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．６２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２３。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．０８－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７６（ｍ，８Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．２７－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．６８（ｍ，６Ｈ），２．４０－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．３３（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ａ４１：１－（５－（４－（（１－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000483
 １００ｍｌの丸底フラスコに、１－（２－メトキシ－５－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（中間体２９、１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（４ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、２－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アセトアルデヒド（中間体１５、５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．２６ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）を加えた。ＲＭをＲＴで２時間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（５５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（１０ｍＭ）中のＡＣＮ（５％～８０％）で溶出するＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（１５ｍｇ）。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．１３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３３（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｂｒ，４Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，５Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，１０Ｈ），３．４６－３．４４（ｂｒ，１Ｈ），３．３（ｂｒ，１Ｈ），３．２３－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７６（ｂｒ，４Ｈ），２．１５－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．８１（ｂｒ，４Ｈ），１．４５－１．４１（ｂｒ，４Ｈ）．
化合物Ａ４２：１－（５－（４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000484
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（中間体１１、１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシ－５－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（中間体２９、２３７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．５１ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）及びＤＭＳＯ（３ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３時間撹拌し、ＮａＢＨ３ＣＮ（５８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（２８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを５０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（１０ｍＭ）中のＡＣＮ（５％～９５％）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（８０ｍｇ）。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．１６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３９。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３４（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１０Ｈ），３．７１－３．４９（ｍ，９Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｓ，４Ｈ），１．３９（ｓ，４Ｈ）．
化合物Ｂ１：１－（２－クロロ－５－（４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（５－メチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000485
 工程１：５－ブロモ－３－メチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022547952000486
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、５－ブロモ－３－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍｌ）を加え、混合物を０℃まで冷却した。固体ＮａＨ（鉱油中の６０％分散系、１６０ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、撹拌を０℃で１時間続けた。ヨードプロパン（５９１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、ＲＭをＲＴで３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）中に加え、有機相を、水（２×２５０ｍｌ）及び塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０％～１００％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（４５０ｍｇ）。
方法Ｈ：Ｒｔ＝１．７５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０、２３２。
工程２：２，６－ジメトキシ－４－（５－メチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンズアルデヒド
Figure 2022547952000487
 １００ｍｌの丸底フラスコに、５－ブロモ－３－メチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（４５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（中間体７、１．０６ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＮ２雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌し、水（５０ｍｌ）中に加え、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０％～１００％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（６００ｍｇ）。
方法Ｈ：Ｒｔ＝１．６９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６。
工程３：５－（３，５－ジメトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－３－メチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022547952000488
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．９５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＫ（８５３ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍｌ）を加えた。ＲＭを０℃で３０分間撹拌し、２，６－ジメトキシ－４－（５－メチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンズアルデヒド（６００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを０℃で１時間、続いて７０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍｌ）中に加え、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０％～１００％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（１．３ｇ）。
方法Ｈ：Ｒｔ＝１．９３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４。
工程４：２－（２，６－ジメトキシ－４－（５－メチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）アセトアルデヒド
Figure 2022547952000489
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、５－（３，５－ジメトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－３－メチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１．３ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、アセトン（１０ｍｌ）及びＨ２ＳＯ４の水溶液（２Ｍ、６ｍｌ）を加えた。ＲＭを６５℃で３時間撹拌し、水（５０ｍｌ）中に加え、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出し、有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０％～１００％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（９００ｍｇ）。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．６３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０。
工程５：４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（５－メチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000490
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、２－（２，６－ジメトキシ－４－（５－メチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）アセトアルデヒド（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１、２６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．９９ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）及びＤＭＳＯ（５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（９６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ）中に加え、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出し、有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ａｑ．ＴＦＡ（０．１％）中のＡＣＮ（５％～９５％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ａｇｅｌａ Ｃ１８カラム（１２０ｇ、球状の２０～３５μｍ、１００Å）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（１７０ｍｇ）。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．３５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７。
工程６：５－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－３－メチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022547952000491
 ２５ｍＬの丸底フラスコに、４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（５－メチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１ｍｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）、ＤＣＭ（２ｍｌ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで５時間撹拌し、蒸発乾固させて、固体として標題の化合物の対応する塩酸塩を得て（５０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法Ａ：Ｒｔ＝１．１１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７。
工程７：１－（２－クロロ－５－（４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（５－メチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000492
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、５－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－３－メチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸パーフルオロフェニル（中間体３８、５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで６時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を、ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０１Ｍ）中のＡＣＮ（５％～９５％）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（３０ｍｇ）。
方法Ｈ：Ｒｔ＝１．９０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４８。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），３．９４－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝４９．９，１６．１Ｈｚ，４Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．２７－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．３６（ｓ，４Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．６８（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｂ２：１－（２－クロロ－５－（４－（１－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000493
 工程１：４－（１－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000494
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、５－ブロモ－３，４－ジメチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体３１、２０４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３４、６７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１６ｍｌ）及び水（４ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。ＲＭを１００℃で１８時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、濃縮し、水（６０ｍｌ）中に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を濃縮し、残渣を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０％～８０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油として標題の化合物を得た（６２ｍｇ）。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．６４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２。
工程２：５－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－３，４－ジメチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022547952000495
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、４－（１－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）及び１，４－ジオキサン（２ｍｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）を加えた。ＲＭをＲＴで６時間撹拌し、濃縮乾固させて、固体として標題の化合物の対応する塩酸塩を得て（６０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．４３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２。
工程３：１－（２－クロロ－５－（４－（１－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）－ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000496
 ２５ｍｌの丸底フラスコに、４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸（中間体２４、３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１０分間撹拌し、ＤＩＥＡ（１３４μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）及び５－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－３，４－ジメチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を、ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０１Ｍ）中のＡＣＮ（５％～９５％）で溶出するＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（１６ｍｇ）。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．４８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６３。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６４（ｍ，６Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），１．７９（ｓ，４Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｂ３：１－（５－（４－（（１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，５－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000497
 工程１：４－（（１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，５－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000498
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，５－ジメトキシベンズアルデヒド（中間体３３、３２９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１、３８４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）及びＤＭＳＯ（５ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（２２７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（０．１％）中のＡＣＮ（５％～９５％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ａｇｅｌａ Ｃ１８カラム（１２０ｇ、球状の２０～３５μｍ、１００Å）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（１５４ｍｇ）。
方法Ｈ：Ｒｔ＝２．４５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３５。
工程２：２－ブチル－４－（２，５－ジメトキシ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000499
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、４－（（１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，５－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍｌ）及び１，４－ジオキサン（２ｍｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、蒸発乾固させて、固体として標題の化合物の対応する塩酸塩を得て（１４４ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法Ｈ：Ｒｔ＝１．２７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５。
工程３：１－（５－（４－（（１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，５－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000500
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、２－ブチル－４－（２，５－ジメトキシ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩（１４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸パーフルオロフェニル（中間体２６、１１６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を、ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０１Ｍ）中のＡＣＮ（５％～９５％）で溶出するＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（４９ｍｇ）。
方法Ｈ：Ｒｔ＝１．８３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８１。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．３４（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６８（Ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．０９－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．３５（ｍ，１７Ｈ），３．３２－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．８９－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．２３（ｍ，６Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｂ４：１－（５－（４－（（１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－クロロフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000501
 工程１：２－（３，５－ジメトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2022547952000502
 ２５０ｍｌの丸底フラスコに、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２．０６ｇ、６ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＫ（８９７ｍｇ、８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍｌ）を加えた。ＲＭを０℃で３０分間撹拌し、固体２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（中間体７、５８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを０℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０％～１００％））で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（３１０ｍｇ）。
方法Ｈ：Ｒｔ＝２．１７９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１。
工程２：２－ブチル－４－（３，５－ジメトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000503
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、２－（３，５－ジメトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３１０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２５６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４ｍｌ）、水（１ｍｌ）、４－ブロモ－２－ブチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体３２、２２６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。ＲＭを１００℃で２間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０％～１００％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（２７０ｍｇ）。
方法Ｈ：Ｒｔ＝２．００５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５。
工程３：２－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド
Figure 2022547952000504
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、２－ブチル－４－（３，５－ジメトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（２７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、アセトン（１０ｍｌ）及びＨＣｌの水溶液（２Ｍ、２ｍｌ）を加えた。ＲＭを６５℃で５時間撹拌し、濃縮して、油として標題の化合物の対応する塩酸塩を得て（２００ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法Ｈ：Ｒｔ＝１．９８１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１。
工程４：１－（５－（４－（（１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－クロロフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000505
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、１－（２－クロロ－５－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（中間体２８、１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで１２分間撹拌し、固体２－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．５７ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）を加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（９６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をＲＴで３０分間続けた。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を、ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０１Ｍ）中のＡＣＮ（５％～９５％）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（４５ｍｇ）。
方法Ｈ：Ｒｔ＝２．１３１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９９。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５１７（ｓ，１Ｈ），９．４４０（ｓ，１Ｈ），８．７１２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１９（ｓ，１Ｈ），７．６４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７９－７．５５２（ｍ，２Ｈ），７．４０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９６（ｓ，２Ｈ），４．０５３－３．９５３（ｍ，３Ｈ），３．８１０－３．４３６（ｍ，１１Ｈ），３．２６２－３．１８３（ｍ，２Ｈ），２．７５９－２．６９７（ｍ，６Ｈ），２．３６１－２．３３２（ｍ，２Ｈ），２．１６０－２．０６７（ｍ，２Ｈ），１．８２６－１．６８７（ｍ，６Ｈ），１．４５２－１．３１０（ｍ，６Ｈ），０．９２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｂ５：１－（５－（４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000506
 工程１：４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000507
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、４－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１６、３９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－ブチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体３２、２５２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２３８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１２ｍｌ）、水（３ｍｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。ＲＭを１００℃で２間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０％～８０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（４７０ｍｇ）。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．８６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８。
工程２：２－ブチル－４－（３－メトキシ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000508
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７０ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）及び１，４－ジオキサン（３ｍｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、蒸発乾固させて、固体として標題の化合物の対応する塩酸塩を得て（４５０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．３１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８。
工程３：４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022547952000509
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、２－ブチル－４－（３－メトキシ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩（４００ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）、４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９３ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７７ｍｇ、１．６４８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．０７ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）及びＤＭＳＯ（４ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（２０７ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍｌ）中に加え、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０％～１００％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（２７５ｍｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝２．２８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５。
工程４：２－ブチル－４－（３－メトキシ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022547952000510
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７５ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）及び１，４－ジオキサン（２ｍｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）を加えた。ＲＭをＲＴで１時間撹拌し、蒸発乾固させて、固体として標題の化合物の対応する塩酸塩を得て（３００ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法Ｅ：Ｒｔ＝１．２９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５。
工程５：１－（５－（４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000511
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、２－ブチル－４－（３－メトキシ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩（１７４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸パーフルオロフェニル（中間体２６、１１２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１６８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）を加えた。ＲＭをＲＴで２時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を、ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０１Ｍ）中のＡＣＮ（５％～８０％）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（１２２ｍｇ）。
方法Ｇ：Ｒｔ＝１．８２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５１。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．３４（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ １Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ １Ｈ），４．３９－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．７７（ｍ，６Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９５－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６０（ｍ，７Ｈ），１．４０－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｂ６：１－（５－（４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－クロロフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000512
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸（中間体２４、５２ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。混合物をＲＴで３０分間撹拌した。２－ブチル－４－（３－メトキシ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（中間体３５、１３５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．５ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（８８ｍｇ）。
方法Ｌ：Ｒｔ＝３．３２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５５。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１８－６．８０（ｍ，３Ｈ），４．６５－３．４７（ｍ，１１Ｈ），３．１５－２．６０（ｍ，６Ｈ），２．３１－１．５２（ｍ，１２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，３Ｈ）．
化合物Ｂ７：１－（５－（４－（（４－（（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000513
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（４７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体２５、３０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加えた。混合物をＲＴで３０分間撹拌した。２－ブチル－４－（３，５－ジメトキシ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（中間体３６、８７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（５２ｍｇ）。
方法Ｌ：Ｒｔ＝３．６５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３５（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｍ，１１Ｈ），１．４６－１．０２（ｍ，７Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｂ８：１－（５－（４－（（４－（（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－クロロフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000514
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（４７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸（中間体２４、３１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍｌ、０．３０９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、２－ブチル－４－（３，５－ジメトキシ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（中間体３６、８７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍｌ、０．３０９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（５８ｍｇ）。
方法Ｌ：Ｒｔ＝３．７７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５３（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．７７（ｍ，３Ｈ），３．７２－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．６０（ｍ，８Ｈ），１．４３－１．０５（ｍ，７Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｂ９：１－（５－（４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－クロロフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000515
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸（中間体２４、４０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、２－ブチル－４－（３，５－ジメトキシ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（中間体３７、１２２ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．５ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１０％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（６６ｍｇ）。
方法Ｌ：Ｒｔ＝２．８９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｍ，７Ｈ），３．７２－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．１８－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．５９（ｍ，９Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｂ１０：１－（５－（４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000516
 ５０ｍｌの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体２５、４５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．５ｍｌ）を加えた。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、２－ブチル－４－（３，５－ジメトキシ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（中間体３７、１２２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．５ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（８８ｍｇ）。
方法Ｌ：Ｒｔ＝２，７８分；［Ｍ－Ｈ］＋＝７７９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３６（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｍ，８Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｍ，６Ｈ），２．１３（ｍ，５Ｈ），１．９５－１．５８（ｍ，９Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｃ１の合成：（１－（（１－（２－（４－（１－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000517
 ２５０ｍＬの丸底フラスコに、１－（（２－オキソ－１－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体４０、１．６ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（中間体１２、１．２ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５．６ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）及びＤＭＳＯ（２５ｍＬ）を加え、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（３０３ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、撹拌をＲＴで４８時間続けた。ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を加え、ＲＭを濾過し、濾液を濃縮し、残渣を、ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０１Ｍ）中の５％～８０％ ＡＣＮで溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物を得た（８０２ｍｇ）。
ＬＣ－ＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝１．７３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４０。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７４－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０９（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．３１（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ｃ２の合成：（１－（（１－（２－（４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン）
Figure 2022547952000518
 工程１：４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ２－１）
２５ｍＬの丸底フラスコに、４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１、２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（中間体１１、２８５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（１．７６ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）を加え、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（４５０ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をＲＴで１６時間撹拌した。ＲＭを塩水（５０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、ＤＣＭ中の０％～１０％ ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として標題の化合物２－１を得た（３００ｍｇ）。
ＬＣ－ＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝１．４７１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３。
工程２：４－（３，５－ジメトキシ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｃ２－２）
２５ｍＬの丸底フラスコに、４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ２－１、１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）を加え、得られた混合物をＲＴで３時間撹拌した。ＲＭを蒸発乾固させて、黄色固体として標題の化合物の塩酸塩を得て（１３３ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
ＬＣ－ＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝１．１５２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３。
工程３：１－（（１－（２－（４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｃ２）
２５ｍＬの丸底フラスコに、２－（３－（（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）アセトアルデヒド（中間体３９、７１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４－（３，５－ジメトキシ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩（Ｃ２－２、１３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（０．６３ｍＬ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１．０Ｍ）を加え、撹拌をＲＴで３０分間続けた。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌し、濃縮した。粗製の残渣を、ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（０．１％）中の５％～９５％ ＡＣＮで溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ａｇｅｌａ Ｃ１８カラム（１２０ｇ、球状の２０～３５μｍ、１００Å）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題の化合物を得た（化合物Ｃ２、３８ｍｇ）。
ＬＣ－ＭＳ方法Ｇ：Ｒｔ＝１．５６２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４０。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１６（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ １Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈｚ，２Ｈｚ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｓ，４Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｓ，４Ｈ），１．３７－１．３０（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ｃ３の合成：（１－（（１－（２－（４－（（１－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン）
Figure 2022547952000519
 工程１：４－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｃ３－１）
０℃まで冷却した１００ｍＬの丸底フラスコに、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（６４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）を含有させ、固体ｔ－ＢｕＯＫ（９００ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。固体２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（中間体１２、６４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、撹拌を７０℃で１６時間続けた。混合物を濃縮し、続いて水中に加えた（５０ｍＬ）。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、ＰＥ中の０～３５％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物Ｃ３－１を得た（１．３ｇ）。
ＬＣ－ＭＳ方法Ｇ：Ｒｔ＝１．８２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３。
工程２：２－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アセトアルデヒド（Ｃ３－２）
５０ｍＬの丸底フラスコに、４－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｃ３－１、１．０５ｇ、３ｍｍｏｌ）及びアセトン（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＲＴで５分間撹拌した。ＨＣｌの水溶液（２Ｍ、４ｍＬ）を加え、撹拌を６０℃で４時間続けた。溶媒を除去し、粗製の残渣を、ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０１Ｍ）中の５％～９５％ ＡＣＮで溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物Ｃ３－２を得た（５２０ｍｇ）。
ＬＣ－ＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．３６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９。
工程３：１－（（１－（２－（４－（（１－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｃ３）
２５ｍＬの丸底フラスコに、１－（（２－オキソ－１－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体４０、４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アセトアルデヒド（Ｃ３－２、５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．１５ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を加え、ＲＭを３０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製の残渣を、ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０１Ｍ）中の５％～８０％ ＡＣＮで溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として化合物標題の化合物Ｃ３を得た（２７ｍｇ）。
ＬＣ－ＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝１．６７分；［Ｍ／２＋Ｈ］＋＝３７７．８。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１６（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．６７（ｍ，６Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５３－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，４Ｈ），１．８７－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．３４（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ｃ４の合成：（１－（（１－（２－（４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン）
Figure 2022547952000520
 工程１：５－ブロモ－１，３－ジメトキシ－２－（２－メトキシビニル）ベンゼン（Ｃ４－２）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２１ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＫ（９．２ｇ、８２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。４－ブロモ－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（Ｃ４－１、５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を０℃で１時間、続いて７０℃で１６時間続けた。ＲＭを水（１００ｍＬ）中に加え、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、ＰＥ中の０～１００％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物Ｃ４－２を得た（３ｇ）。
ＬＣ－ＭＳ方法Ｈ：Ｒｔ＝２．１１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３。
工程２：２－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド（Ｃ４－３）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５－ブロモ－１，３－ジメトキシ－２－（２－メトキシビニル）ベンゼン（Ｃ４－２、３ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）、アセトン（４０ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４の水溶液（２Ｍ、２４ｍＬ）を加え、得られた混合物を６５℃で３時間撹拌した。ＲＭを水（５０ｍＬ）中に加え、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。標題の化合物Ｃ４－３を含有する得られた黄色油（３．３ｇ）を、さらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。
ＬＣ－ＭＳ方法Ｈ：Ｒｔ＝２．０５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１。
工程３：４－（（１－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４－４）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド（Ｃ４－３、３．３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１、４．３３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１６．５ｍｌ、１６．５ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）及びＤＭＳＯ（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１．６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をＲＴで１６時間続けた。ＲＭを水（５０ｍＬ）中に加え、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、ａｑ．ＴＦＡ（０．１％）中の５％～９５％ ＡＣＮで溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ａｇｅｌａ Ｃ１８カラム（１２０ｇ、球状の２０～３５μｍ、１００Å）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物を得た（２．３ｇ）。
ＬＣ－ＭＳ方法Ａ：Ｒｔ＝１．３９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７。
工程４：４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４－５）
１００の丸底フラスコに、４－（（１－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４－４、２．３ｇ、４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（ＢＩＳＰＩＮ）（１．３２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＮ２の雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。ＲＭを水（５０ｍＬ）中に加え、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、ａｑ．ＴＦＡ（０．１％）中の５％～９５％ ＡＣＮで溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ａｇｅｌａ Ｃ１８カラム（１２０ｇ、球状の２０～３５μｍ、１００Å）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物Ｃ４－５を得た（１．５ｇ）。
ＬＣ－ＭＳ方法Ａ：Ｒｔ＝１．４６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５。
工程５：４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４－６）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４－５、１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体５、２８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＮ２の雰囲気下にて１００℃で４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、ＲＭをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、ａｑ．ＴＦＡ（０．１％）中の５％～９５％で溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ａｇｅｌａ Ｃ１８カラム（１２０ｇ、球状の２０～３５μｍ、１００Å）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物Ｃ４－６を得た（１２０ｍｇ）。
ＬＣ－ＭＳ方法Ａ：Ｒｔ＝１．２５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７。
工程６：４－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｃ４－７）
２５ｍＬの丸底フラスコに、４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４－６、１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ））、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、得られた混合物をＲＴで３時間撹拌した。溶媒を除去し、標題の化合物Ｃ４－７の塩酸塩を含有する得られた固体（１２０ｍｇ）を、さらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。
ＬＣ－ＭＳ方法Ｈ：Ｒｔ＝０．９９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７。
工程７：１－（（１－（２－（４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｃ４）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩（Ｃ４－７、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２－（３－（（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）アセトアルデヒド（中間体３９、７６ｍｇ０．２９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）及びＤＭＳＯ（３ｍＬ）を加え、得られたＲＭをＲＴで１時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製の残渣を、ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（０．０１Ｍ）中の５％～９５％ ＡＣＮで溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物である化合物Ｃ４を得た（１１ｍｇ）。
ＬＣ－ＭＳ方法Ｈ：Ｒｔ＝１．５９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５４。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１７（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２０．３Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．６９（ｍ，６Ｈ），２．６５－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，４Ｈ），１．４４－１．３２（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ｄ１：１－（（１－（２－（４－（（１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，５－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000521
 ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，５－ジメトキシベンズアルデヒド（中間体３３、１００ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）及び１－（（２－オキソ－１－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（中間体４０、１２７．６ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３８．８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．５４５ｍｌ、０．５４５ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）を加え、ＲＭを２５℃で２時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（５１．４５ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に加え、濾過し、濾液を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＨＣＯＯＨの水溶液（０．２２５％）中のＡＣＮ（１０％～４０％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８カラム（２５×１５０ｍｍ、１０μｍ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物１－（（１－（２－（４－（（１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，５－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｄ１を得た（２６．９１ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ ＷＸ４：Ｒｔ＝０．９５３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８２．６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．１５（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄｔ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．８５－１．７１（ｍ，７Ｈ），１．５２－１．３４（ｍ，７Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）．
化合物Ｄ２：１－（（１－（２－（４－（（１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000522
 工程１：１－（（１－（２－（４－（（１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｄ２）
２５ｍｌの丸底フラスコに、４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（中間体４１、１００ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、１－（（２－オキソ－１－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（中間体４０、１２７．６ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）、ＤＩＥＡ（３８．８０ｍｇ、０．０５３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．５４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）を加え、ＲＭを２５℃で２時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（５１．４５ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１２時間続けた。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１８％～２８％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８カラム（７５×３０ｍｍ×３μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮し、残渣を、ＮａＨＣＯ３の水溶液（１０ｍＭ）中のＡＣＮ（１２％～４２％）で溶出するＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅカラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物１－（（１－（２－（４－（（１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｄ２を得た（１５ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ ＷＸ２：Ｒｔ＝０．７０９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８２．４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ３）δ［ｐｐｍ］９．６７－９．５９（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，７Ｈ），３．７０－３．４９（ｍ，５Ｈ），３．４２－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，６Ｈ），１．４２－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．２１－１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｄ３：１－（（１－（２－（４－（（１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，５－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000523
 ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の２－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，５－ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド（中間体５７、２００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）及び１－（（２－オキソ－１－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（中間体４０、２４６ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７４ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）を加え、ＲＭを２５℃で２時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（９９ｍｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを２５℃で１４時間撹拌した。混合物を水（２０ｍｌ）中に加え、水相をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．０１Ｍ）中のＡＣＮ（１０％～５０％）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物１－（（１－（２－（４－（（１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，５－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｄ３を得た（２２．０１ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ ＷＸ４：Ｒｔ＝０．９５０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９６．８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．１４（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１８．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．２９－３．２６（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．６５（ｍ，６Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．００（ｍ，５Ｈ），１．８５－１．６６（ｍ，６Ｈ），１．５２－１．２６（ｍ，６Ｈ），０．９９－０．８７（ｍ，３Ｈ）．
化合物Ｄ４：１－（（１－（２－（４－（（１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000524
 工程１：２－ブチル－４－（３，５－ジメトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｄ４－１）
ＴＨＦ（４ｍｌ）中のクロロ（メトキシメチル）トリフェニルホスホラン（３７５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４ｍｌ）中のｔ－ＢｕＯＫ（１４６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。ＲＭを０℃で０．５時間撹拌し、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（中間体４１、４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。冷浴を取り外し、ＲＭを７０℃で１５．５時間撹拌した。混合物を水（２０ｍｌ）中に加え、水相をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０％～１００％）で溶出するＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈカラム（８０ｇ）上のシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、油として標題の化合物２－ブチル－４－（３，５－ジメトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、Ｄ４－１を得た（５００ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ ＷＸ２：Ｒｔ＝０．９１６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．２。
工程２：２－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド（Ｄ４－２）
ＴＨＦ（３．５ｍｌ）中の２－ブチル－４－（３，５－ジメトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｄ４－１、５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌの水溶液（２Ｍ、０．５ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍｌ）中に加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を濃縮して、固体ＨＣｌ塩として標題の化合物２－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド、Ｄ４－２を得て（３００ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法ＬＣＭＳ ＷＸ４：Ｒｔ＝０．８３５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．２。
工程３：１－（（１－（２－（４－（（１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｄ４）
２５ｍｌの丸底フラスコに、２－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェニル）アセトアルデヒドＨＣｌ塩（Ｄ４－２、１５０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、１－（（２－オキソ－１－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（中間体４０、１７０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）、ＤＩＥＡ（５６ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．８ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）を加え、ＲＭを２５℃で２時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（７４ｍｇ、１．１８２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを２５℃で１４時間撹拌した。混合物を水（２０ｍｌ）中に加え、水相をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．０１Ｍ）中のＡＣＮ（１０％～５０％）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物１－（（１－（２－（４－（（１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｄ４を得た（３０．０４ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ ＷＸ２：Ｒｔ＝０．７３１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９６．８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．１４（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１８．６Ｈｚ，４Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．２６（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．６５（ｍ，６Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．００（ｍ，６Ｈ），１．８５－１．６６（ｍ，６Ｈ），１．５２－１．２６（ｍ，６Ｈ），０．９９－０．８７（ｍ，３Ｈ）．
化合物Ｅ１：１－（（１－（２－（４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000525
 工程１：２，５－ジフルオロ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（Ｅ１－２）
１，４－ジオキサン（４ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の混合物中の２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体５０、２５０ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２，５－ジフルオロベンズアルデヒド（Ｅ１－１、１５３ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１８３ｍｇ、１．７３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを１００℃で２時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＭＴＢＥ中でトリチュレートした。混合物を濾過し、固体を乾燥させて、固体として標題の化合物２，５－ジフルオロ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド、Ｅ１－２を得て（２０６ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
方法ＬＣＭＳ＿ＰＬ１：Ｒｔ＝０．７４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１。
工程２：１－（（１－（２－（４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｅ１）
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のＮａＯＡｃ（２７ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）及び１－（（２－オキソ－１－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンＴＦＡ塩（中間体４０、７３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の混合物を、超音波で処理し、ＲＴで２分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２分間撹拌した。ＨＯＡｃ（０．０２０ｍｌ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１０分間撹拌した。２，５－ジフルオロ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（Ｅ１－２、４６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４６ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで３日間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した後、超臨界ＣＯ２中のＭｅＯＨ（４４％～５２％）で溶出するＲｅｐｒｏｓｐｈｅｒ ＰＥＩカラム（１００×５０ｍｍ、１００Å、３μｍ）上でのＳＥＣを使用して精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物１－（（１－（２－（４－（（１－（２，５－ジフルオロ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ１を得た（４ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ９：Ｒｔ＝０．４２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１６。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．１５（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，６Ｈ），２．７３（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），２．２７－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ｅ２：１－（（１－（２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（１－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000526
 ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の２－（３－（（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）アセトアルデヒド（中間体３９、１００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（４－（（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）－２，５－ジメトキシフェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（中間体６１、１００ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．５ｍｌ）、ＴＥＡ（９４μｌ、０．６７７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３２５μｌ、０．１６２ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭをＲＴで３時間撹拌した。ＴＨＦ（１７６μｌ、０．１７６ｍｍｏｌ）中のＮａＢＨ３ＣＮの溶液（１Ｍ）を加え、ＲＭをＲＴで２０．５時間撹拌した。混合物を水、ＡＣＮ及び数滴のＴＦＡでクエンチし、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＨＭ－Ｎ上に吸着させ、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（４．８％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物を含有する画分を、ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジ上で濾過し、合わせた濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中で溶解させ、ＮＨ４ＯＨの水溶液（７．３ｍＭ）中のＡＣＮ（１５％～８５％）で溶出するＷａｔｅｒｓ（商標）Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ＯＢＤ（商標）カラム（１００×３０ｍｍ、５μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物１－（（１－（２－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（１－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ２を得た（１６ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ３：Ｒｔ＝０．８２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５８。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］１０．１５（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．０４－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１２－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２８（ｍ，１Ｈ）．
化合物Ｅ３：１－（５－（４－（（（ｃｉｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４イル）フェノキシ）シクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000527
 ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体２５、３４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．２８６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の２－ブチル－４－（４－（（（ｃｉｓ）－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体６９、７３ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．２８６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物１－（５－（４－（（（ｃｉｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４イル）フェノキシ）シクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ３を得た（２２ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ４：Ｒｔ＝４．８０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２２。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０７（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．５７（ｍ，５Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．６１（ｍ，９Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｅ５：１－（３－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンジル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000528
 工程１：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ５－１）
ＤＣＭ（８．５ｍｌ）中の３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸（中間体２２、２９６ｍｇ、１．２６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５２１ｍｇ、１．３７０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを窒素雰囲気下で３分間撹拌した。（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル４－メチルベンゼンスルホン酸塩（中間体４３、５００ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＩＥＡ（０．９２０ｍｌ、５．２７０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。混合物を、水（３ｍｌ）及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３ｍｌ）の混合物に加え、ＲＴで５分間撹拌した。有機相を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（０％～１００％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｅ５－１を得た（７７７ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ－ＡＣＱ－ＱＤＡ＃ＫＡＢ０７４６－酸性：Ｒｔ＝０．９０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９。
工程２：１－（３－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）－ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｅ５－２）
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ５－１、７７７ｍｇ、１．５０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（９．３６ｍｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）を窒素雰囲気下で加え、ＲＭをＲＴで１．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、固体の塩酸塩として標題の化合物１－（３－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、Ｅ５－２を得て（７１７ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
方法ＬＣＭＳ－ＡＣＱ－ＱＤＡ＃ＫＡＢ０７４６－酸性：Ｒｔ＝０．４３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９。
工程３：１－（３－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－ブロモベンジル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｅ５－４）
ＡＣＮ（３．６ｍｌ）中の１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（Ｅ５－３、１２３ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（３－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）－ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（Ｅ５－２、１８０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．０４ｍｌ、５．９４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを、窒素雰囲気下にて５２℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／約３０％ ａｑ．ＮＨ４ＯＨの混合物（６７：３３：０．０１）（０％～３０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物１－（３－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－ブロモベンジル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、Ｅ５－４を得た（１９０ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ－ＡＣＱ－ＱＤＡ＃ＫＡＢ０７４６－酸性：Ｒｔ＝０．６７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７及び５８９。
工程４：１－（３－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンジル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｅ５）
１，４－ジオキサン（１．１ｍｌ）及び水（０．２７５ｍｌ）中の３，４－ジメチル－１－プロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体４９、３５．２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、１－（３－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－ブロモベンジル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｅ５－４、６４．６ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）及び固体Ｎａ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（１９．８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、ＲＭをマイクロ波オーブン中において１００℃で６５分間加熱した。混合物をＤＣＭ（２ｍｌ）及び水（２ｍｌ）で希釈し、水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を濃縮した。残渣を、ＮＨ４ＯＨの水溶液（５ｍＭ）中のＡＣＮ（２５％～５０％）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５０×３０ｍｍ、５μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物１－（３－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンジル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ５を得た（９．８ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ－ＡＣＱ－ＱＤＡ＃ＫＡＢ０７４６：Ｒｔ＝０．９８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７２。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．４１（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，３Ｈ），４．５０－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．６９－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２２－１．７２（ｍ，１２Ｈ），１．７１－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．３３（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｅ６：１－（５－（４－（２－（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000529
 工程１：４－（２－（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ６－２）
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の２－ブチル－４－（３，５－ジフルオロ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体６３、８５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１００ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）及び４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ６－１、４７ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（０．３００ｍｌ、０．２１０ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．７Ｍ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭをＲＴで７時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１８ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、固体として標題の化合物４－（２－（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｅ６－２を得て（１２６ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ９：Ｒｔ＝０．８４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２５。
工程２：２－ブチル－４－（３，５－ジフルオロ－４－（（１－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｅ６－３）
ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中の４－（２－（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ６－２、１０１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３５０ｍｌ、４．５４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＩｓｃｏ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体のＴＦＡ塩として標題の化合物２－ブチル－４－（３，５－ジフルオロ－４－（（１－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、Ｅ６－３を得た（９４ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ９：Ｒｔ＝０．５６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５。
工程３：１－（５－（４－（２－（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｅ６）
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体２５、３８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０７０ｍｌ、０．４０１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の２－ブチル－４－（３，５－ジフルオロ－４－（（１－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｅ６－３、９４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０７０ｍｌ、０．４０１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。混合物を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＩｓｃｏ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮し、ＤＭＳＯ中で溶解させ、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＩｓｃｏ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物１－（５－（４－（２－（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ６を得た（４６ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ２：Ｒｔ＝０．６７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７２。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｍ，６Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．５１（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｅ７：１－（（１－（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000530
 ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）及びＤＣＭ（１．５ｍｌ）の混合物中の１－（（１－（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンＴＦＡ塩（中間体７５、９７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、２－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド（中間体５２、５０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０６０ｍｌ、０．４３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（０．３００ｍｌ、０．２１０ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．７Ｍ）を加え、ＲＭをＲＴで１８時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１７ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（０％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物１－（（１－（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ７を得た（５０ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ４：Ｒｔ＝２．０３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７７。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．１５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｍ，８Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．６７（ｍ，５Ｈ），２．４６－２．２９（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．０９（ｍ，３Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，６Ｈ），１．９３－１．６２（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｍ，３Ｈ）．
化合物Ｅ１２：１－（５－（４－（（１－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジフルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000531
 工程１：４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（Ｅ１２－１）
１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の混合物中の５－ブロモ－３，４－ジメチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体３１、１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（中間体４６、２．２ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．１３ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０５．８ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、ＲＭを８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（３０ｍｌ）中に加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０％～１００％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド、Ｅ１２－１を得た（１．２ｇ）。
方法ＬＣＭＳ ＷＸ２：Ｒｔ＝０．８８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．１。
工程２：（Ｅ，Ｚ）－５－（３，５－ジフルオロ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－３，４－ジメチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｅ１２－２）
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のクロロ（メトキシメチル）トリフェニルホスホラン（１．０２ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のｔ－ＢｕＯＫ（３３４．４５ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、ＲＭを０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（Ｅ１２－１、７００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、ＲＭを７０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１０％～４０％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム（４０×１５０ｍｍ、１５μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物（Ｅ，Ｚ）－５－（３，５－ジフルオロ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－３，４－ジメチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン、Ｅ１２－２を得た（５００ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ ＷＸ２：Ｒｔ＝０．９６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４。
工程３：２－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）アセトアルデヒド（Ｅ１２－３）
アセトン（１ｍｌ）中の（Ｅ，Ｚ）－５－（３，５－ジフルオロ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－３，４－ジメチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｅ１２－２、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌの水溶液（２Ｍ、１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを４０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（１０ｍｌ）を加え、水相をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（２×５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、油として標題の化合物２－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）アセトアルデヒド、Ｅ１２－３を得て（６０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法ＬＣＭＳ ＷＸ３：Ｒｔ＝０．９７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．３。
工程４：１－（５－（４－（（１－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジフルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｅ１２）
ＴＨＦ（１ｍｌ）及びＥｔＯＨ（１ｍｌ）の混合物中の２－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）アセトアルデヒド（Ｅ１２－３、６０ｍｇ）及び１－（２－メトキシ－５－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体２９、８０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２４．３０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．３７ｍｌ、０．３７６ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）を加えた。ＲＭを２５℃で１時間撹拌し、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（２３．６１ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを２５℃で１５時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中に加え、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＮＨ４ＯＨの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１０％～５０％）で溶出するＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅカラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物１－（５－（４－（（１－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジフルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ１２を得た（３３．８２ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ ＷＸ２：Ｒｔ＝０．７９８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３４．４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．３３（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９９（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，５Ｈ），３．７４－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１６（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，６Ｈ），１．８８－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３５（ｍ，４Ｈ），０．９０－０．８４（ｍ，３Ｈ）．
化合物Ｅ１５：１－（２－フルオロ－５－（４－（（１－（４－（２－ヘキシル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000532
 ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ安息香酸（中間体７２、１８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．２８６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の４－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－２－ヘキシル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（中間体６２、４９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．２８６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＩｓｃｏ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物１－（２－フルオロ－５－（４－（（１－（４－（２－ヘキシル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ１５を得た（４０ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝０．８１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．５２（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．７９－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．６９（ｍ，６Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．５３－１．３７（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．２６（ｍ，６Ｈ），０．９１－０．７９（ｍ，３Ｈ）．
化合物Ｅ１７：１－（（１－（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000533
 ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）及びＤＣＭ（１．５ｍｌ）の混合物中の２－ブチル－４－（３－フルオロ－４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（中間体６８、２５０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、２－（３－（（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）アセトアルデヒド（中間体３９、８６ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１００ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（０．５００ｍｌ、０．３５０ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．７Ｍ）を加え、ＲＭをＲＴで１８時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（２４ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（０％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物１－（（１－（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ１７を得た（９０ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ５：Ｒｔ＝４．２８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５８。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．１５（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１４－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．１７（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．５６（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｅ２２：１－（５－（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－メトキシフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２－メチルフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000534
 工程１：４－（アリルオキシ）－１－メチル－２－ニトロベンゼン（Ｅ２２－３）
ＡＣＮ（１００ｍｌ）中の４－メチル－３－ニトロフェノール（Ｅ２２－１、１５．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）の混合物に、アリルブロミド（Ｅ２２－２、１５．５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、油として標題の化合物４－（アリルオキシ）－１－メチル－２－ニトロベンゼン、Ｅ２２－３（１９ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法ＬＣＭＳＡ０４２：Ｒｔ＝１．３９分；ＭＳシグナルは観察されなかった。
工程２：５－（アリルオキシ）－２－メチルアニリン（Ｅ２２－４）
ＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中の４－（アリルオキシ）－１－メチル－２－ニトロベンゼン（Ｅ２２－３、１９ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＺｎ（３９ｇ、６００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（９ｇ、７５ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）の混合物中に加えた。混合物のｐＨを、Ｋ２ＣＯ３の飽和水溶液の添加によりｐＨ＝９まで調整し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、固体として標題の化合物５－（アリルオキシ）－２－メチルアニリン、Ｅ２２－４を得て（１７．４ｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法ＬＣＭＳ０４２：Ｒｔ＝１．１３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４。
工程３：３－（（５－（アリルオキシ）－２－メチルフェニル）アミノ）プロパン酸（Ｅ２２－５）
トルエン（５０ｍｌ）中の５－（アリルオキシ）－２－メチルアニリン（Ｅ２２－４、１７．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液にアクリル酸を加え、ＲＭを１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去して、油として標題の化合物３－（（５－（アリルオキシ）－２－メチルフェニル）アミノ）プロパン酸、Ｅ２２－５を得て（２６ｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法ＬＣＭＳ０４２：Ｒｔ＝０．７８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６。
工程４：１－（５－（アリルオキシ）－２－メチルフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｅ２２－６）
ＨＯＡｃ（５００ｍｌ）中の３－（（５－（アリルオキシ）－２－メチルフェニル）アミノ）プロパン酸（Ｅ２２－５、２６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、尿素（４８ｇ、８００ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１２０℃で３０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水（５００ｍｌ）中に加え、混合物のｐＨを、固体ＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨ＝７まで調整した。固体を濾過し、水及びＭＴＢＥで洗浄して、固体として標題の化合物１－（５－（アリルオキシ）－２－メチルフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、Ｅ２２－６を得た（１６ｇ）。
方法ＬＣＭＳ０４２：Ｒｔ＝１．０５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１。
工程５：２－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルフェノキシ）アセトアルデヒド（Ｅ２２－７）
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の１－（５－（アリルオキシ）－２－メチルフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｅ２２－６、８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、オゾンガスを－７８℃で２０分間加えた。混合物を窒素により－７８℃で３０分間パージし、Ｍｅ２Ｓ（１５ｍｌ）を加え、混合物を－７８℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＨＦ及びＤＣＭの混合物（１：３）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物２－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルフェノキシ）アセトアルデヒド、Ｅ２２－７を得た（６．１ｇ）。
方法ＬＣＭＳ０４２：Ｒｔ＝０．６５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．３４－１０．３０（ｍ，１Ｈ）９．６７（ｓ，１Ｈ）７．１８－７．１６（ｍ，１Ｈ）６．９７－６．７５（ｍ，２Ｈ）４．８４－４．６４（ｍ，２Ｈ）３．７７－３．７５（ｍ，１Ｈ）２．７４－２．６４（ｍ，２Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）．
工程６：１－（５－（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－メトキシフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２－メチルフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｅ２２）
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の２－ブチル－４－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－３－メトキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（中間体６７、７０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６０μｌ、０．４４３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．７ｍｌ）中の２－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルフェノキシ）アセトアルデヒド（Ｅ２２－７、３４．２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液及びＴＨＦ（０．１９１ｍｌ、０．０９５ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。ＴＨＦ（１３９μｌ、０．１３９ｍｍｏｌ）中のＮａＢＨ３ＣＮの溶液（１Ｍ）を滴下して加えた後、ＤＣＭ（１ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１５．５時間撹拌した。混合物を、水、ＡＣＮ及び数滴のＴＦＡの混合物でクエンチし、濃縮し、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＨＭ－Ｎ上に吸着させ、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（４．８％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した後、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（４．８％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（５０ｇ）上での逆相のクロマトグラフィーにより第２の精製を行った。標題の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を含有する２つのバッチを得た。第２のバッチを、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。得られた材料を第１のバッチと合わせ、ＭｅＯＨ中で溶解させ、ＮＨ４ＯＨの水溶液（７．３ｍＭ）中のＡＣＮ（３０％～１００％）で溶出するＷａｔｅｒｓ（商標）Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ＯＢＤ（商標）カラム（１００×３０ｍｍ、５μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物１－（５－（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－メトキシフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２－メチルフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ２２を得た（１５ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ３：Ｒｔ＝１．１０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６９。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．３１（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６４（ｍ，５Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，３Ｈ），２．１６－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｅ２３：１－（（１－（２－（４－（（１－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000535
 工程１：４－（（１－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ２３－１）
ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の２－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド（中間体５２、１５０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５０ｍｌ、１．０７６ｍｍｏｌ）及び４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１、２００ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１．０ｍｌ、０．７００ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．７Ｍ）を加え、ＲＭをアルゴン雰囲気下にてＲＴで２４時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（４９ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２０時間撹拌した。混合物を濃縮して、固体として標題の化合物４－（（１－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｅ２３－１を得て（４８１ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法ＬＣＭＳ＿ＩＪ１：Ｒｔ＝１．０７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２。
工程２：５－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－３，４－ジメチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｅ２３－２）
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の４－（（１－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ２３－１、４８１ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（０％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、ＴＦＡ塩として標題の化合物５－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－３，４－ジメチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン、Ｅ２３－２を得た（１９９ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ３：Ｒｔ＝１．１０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２。
工程３：１－（（１－（２－（４－（（１－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｅ２３）
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のＮａＯＡｃ（２５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１８μｌ、０．３１４μｍｏｌ）及び５－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－３，４－ジメチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オンＴＦＡ塩（Ｅ２３－２、１９９ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで１０分間撹拌した。２－（３－（（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）アセトアルデヒド（中間体３９、４０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＭＦ（１ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４４ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（０％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１０％～４０％）で溶出するＸ－Ｂｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８カラム（２５０×５０ｍｍ、５μｍ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジに通して濾過し、合わせた濾液を凍結乾燥させて、固体として標題の化合物１－（（１－（２－（４－（（１－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ２３を得た（８．７ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ４：Ｒｔ＝２．０６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５９。
化合物Ｅ２４：１－（（１－（２－（４－（（１－（２－フルオロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000536
 工程１：２－フルオロ－６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（Ｅ２４－２）
１，４－ジオキサン（２２ｍｌ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒド（Ｅ２４－１、１．０３７ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（１．４００ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．３１０ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３２６ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを１０５℃で２．５時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上で濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上に吸着させ、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～１００％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、油として標題の化合物２－フルオロ－６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド、Ｅ２４－２を得た（１．２３０ｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＪＬ５：Ｒｔ＝１．１２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１。
工程２：２－フルオロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（Ｅ２４－３）
１，４－ジオキサン（１４ｍｌ）及び水（３．５ｍｌ）の混合物中の４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、（中間体５、１．１１ｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（Ｅ２４－２、０．７ｇ、２．４９９ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．６ｇ、５．６６０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（０．１ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを１０５℃で２．５時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上で濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、残渣を、シリカゲル上に吸着させ、ＨＣＯＯＨの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（４．８％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（５０ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物２－フルオロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド、Ｅ２４－３を得た（１５２ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＪＬ５：Ｒｔ＝０．５３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３。
工程３：４－（（１－（２－フルオロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ２４－４）
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２－フルオロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（Ｅ２４－３、１５２ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１、２０８ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（４３．９ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（２８μｌ、０．４８７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで５分間撹拌した。固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０６ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に加え、ＤＣＭ及び水で希釈し、水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上に吸着させ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％～２０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物４－（（１－（２－フルオロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｅ２４－４を得た（１４３ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ－ｎｅｗ－２：Ｒｔ＝０．８１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１。
工程４：１－（（１－（２－（４－（（１－（２－フルオロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｅ２４）
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の４－（（１－（２－フルオロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ２４－４、１４３ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中においてアルゴン雰囲気下にてＲＴで溶解させた。ＴＥＡ（２２０μｌ、１．５８７ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＭＦ（１ｍｌ）、２－（３－（（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）アセトアルデヒド（中間体３９、８６ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍｌ）を加えた。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１０４ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２１時間撹拌した。混合物を、水、ＡＣＮ及び数滴のＴＦＡの混合物でクエンチし、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＨＭ－Ｎ上に吸着させ、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、超臨界ＣＯ２中のＭｅＯＨ（２２％～３２％）で溶出するＰｒｉｎｃｅｔｏｎ ＰＰＵカラム（２５０×３０ｍｍ、１００Å、５μｍ）上でのＳＥＣにより精製した後、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～３０％）で溶出するＷａｔｅｒｓ（商標）Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム（１００×３０ｍｍ、５μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジに通して濾過し、合わせた濾液を凍結乾燥させて、固体として標題の化合物１－（（１－（２－（４－（（１－（２－フルオロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ２４を得た（１２ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ３：Ｒｔ＝０．８８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］１０．１４（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．６８（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２２－２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．２７（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ｅ２５：１－（５－（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－メトキシフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－２－メチルフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000537
 ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルフェノキシ）酢酸（中間体７４、２６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．２８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、２－ブチル－４－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－３－メトキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（中間体６７、６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（０％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物１－（５－（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－メトキシフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－２－メチルフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ２５を得た（２６ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＩＪ１：Ｒｔ＝０．７２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８３。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．５９（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，５Ｈ），１．８３－１．５７（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｅ２７：１－（（１－（２－（４－（（１－（２，６－ジフルオロ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000538
 工程１：（Ｅ，Ｚ）－４－（３，５－ジフルオロ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｅ２７－１）
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のクロロ（メトキシメチル）トリフェニルホスホラン（１．３４ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のｔ－ＢｕＯＫ（４３７．２５ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、ＲＭを０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２，６－ジフルオロ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（中間体５３、９００ｍｇ）の溶液を加え、ＲＭを７０℃で６時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＡＣＮ（４０ｍｌ）中でトリチュレートし、混合物を濾過した。固体を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（５％～５０％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム（１５０×４０ｍｍ、１５μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、油として標題の化合物（Ｅ，Ｚ）－４－（３，５－ジフルオロ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、Ｅ２７－１を得た（２００ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ ＷＸ３：Ｒｔ＝０．９４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．３。
工程２：２－（２，６－ジフルオロ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アセトアルデヒド（Ｅ２７－２）
アセトン（１０ｍｌ）中の（Ｅ，Ｚ）－４－（３，５－ジフルオロ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｅ２７－１、２００ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌの水溶液（２Ｍ、１０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを４０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（１５ｍｌ）を加え、水相をＤＣＭ（５×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２×１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、油として標題の化合物２－（２，６－ジフルオロ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アセトアルデヒド、Ｅ２７－２を得て（２００ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法ＬＣＭＳ ＷＸ３：Ｒｔ＝０．８４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．３。
工程３：１－（（１－（２－（４－（（１－（２，６－ジフルオロ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｅ２７）
ＴＨＦ（２ｍｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍｌ）の混合物中の２－（２，６－ジフルオロ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル）アセトアルデヒド（Ｅ２７－２、２００ｍｇ）及び１－（（２－オキソ－１－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体４０、２７４．６１ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（８２．１９ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．６４ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（２Ｍ）を加え、ＲＭを２５℃で１時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（７９．９８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを２５℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）で希釈し、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（５％～５０％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム（１５０×２５ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮し、水相のｐＨを、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の添加によりｐＨ＝９に調整し、水相をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２×１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、固体として標題の化合物１－（（１－（２－（４－（（１－（２，６－ジフルオロ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ２７を得た（２４．８３ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ ＷＸ３：Ｒｔ＝０．８７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３０．７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．１５（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，４Ｈ），２．８７－２．８１（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０９（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ｅ２８：１－（（１－（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000539
 ＭｅＯＨ（１ｍｌ）及びＤＣＭ（１ｍｌ）の混合物中の２－ブチル－４－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（中間体６５、９３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、２－（３－（（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）アセトアルデヒド（中間体３９、４８ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０７０ｍｌ、０．５０２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（０．３５０ｍｌ、０．１７５ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭをＲＴで１８時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（０％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（５０ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物１－（（１－（２－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ２８を得た（４４ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ３：Ｒｔ＝０．９８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４０。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ３）δ ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，４Ｈ），２．３８－２．０３（ｍ，８Ｈ），１．８０（ｍ，５Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｅ２９：１－（５－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000540
 ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体２５、３９ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．２８６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の２－ブチル－４－（３－フルオロ－４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（中間体６８、１５８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．２８６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。混合物を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物１－（５－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ２９を得た（７８ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ９：Ｒｔ＝０．６３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２４－３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．５２（ｍ，６Ｈ），２．３７－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．５３（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｅ３２：１－（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－メトキシフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000541
 ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体２５、３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の２－ブチル－４－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－３－メトキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（中間体６７、８０．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮し、残渣を、超臨界ＣＯ２中のＭｅＯＨ（１６％～２４％）で溶出するＷｔｅｒｓ Ｖｉｒｉｄｉｓ ２－ＥＰカラム（２５０×３０ｍｍ、１３０Å、５μｍ）上でのＳＦＣにより精製して、固体として標題の化合物１－（５－（４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－メトキシフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ３２を得た（３５ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ１：Ｒｔ＝０．７５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．６５（ｍ，５Ｈ），２．２９－２．０５（ｍ，５Ｈ），１．９０－１．５２（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｅ３４：１－（５－（４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000542
 工程１：４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ３４－２）
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の２－ブチル－４－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体５８、１５０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ３４－１、１０８ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１３９ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（０．１１０ｍｌ、０．５６６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気にてＲＴで滴下して加え、ＲＭをＲＴで２０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をトルエン（４ｍｌ）中で溶解させた。４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ３４－１、１０８ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１３９ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で加えた後、ＤＥＡＤ（０．０９０ｍｌ、０．５６８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２０時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液の混合物中に加え、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～１００％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｅ３４－２を得た（６５９ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝１．３２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６。
工程２：２－ブチル－４－（３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｅ３４－３）
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ３４－２、６３９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２００ｍｌ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、ＴＦＡ塩として標題の化合物２－ブチル－４－（３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、Ｅ３４－３を得た（２８ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝０．６１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６。
工程３：２－ブチル－４－（３－フルオロ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｅ３４－５）
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の２－ブチル－４－（３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（Ｅ３４－３、２８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０３０ｍｌ、０．２１２ｍｍｏｌ）及び４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ３４－４、２０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（０．１７０ｍｌ、０．０８５ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）を加え、ＲＭをアルゴン雰囲気下にてＲＴで７時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１ｍｌ）及びＴＦＡ（０．１５０ｍｌ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、ＴＦＡ固体として標題の化合物２－ブチル－４－（３－フルオロ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、Ｅ３４－５を得た（２０ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝０．４７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３。
工程５：１－（５－（４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｅ３４）
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体２５、８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０１０ｍｌ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の２－ブチル－４－（３－フルオロ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（Ｅ３４－５、２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０２０ｍｌ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物１－（５－（４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ３４を得た（１６ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ２：Ｒｔ＝０．６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，７Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｅ３５：１－（（１－（２－（４－（（（ｃｉｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）シクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000543
 ＭｅＯＨ（１ｍｌ）及びＤＣＭ（１ｍｌ）の混合物中の２－ブチル－４－（４－（（（ｃｉｓ）－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体６９、１３５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、２－（３－（（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）アセトアルデヒド（中間体３９、７４ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０８０ｍｌ、０．５７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（０．５００ｍｌ、０．２５０ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）を加え、ＲＭをＲＴで１８時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（２３ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（０％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（５０ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物１－（（１－（２－（４－（（（ｃｉｓ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）シクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ３５を得た（５５ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ４：Ｒｔ＝３．４０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２３。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ３：Ｒｔ＝１．００分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．１８（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．１１－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．５５（ｍ，１４Ｈ），１．３６（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｅ３６：１－（５－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，５－ジメトキシベンジル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000544
 工程１：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ３６－１）
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体２５、１１６ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２００ｍｌ、１．１４５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＡＴＵ（１８３ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌した。（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル４－メチルベンゼンスルホン酸塩（中間体４３、２００ｍｇ、０４００ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで４時間撹拌した。混合物を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｅ３６－１を得た（１８５ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ１：Ｒｔ＝０．９４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９。
工程２：１－（５－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｅ３６－２）
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ３６－１、１８０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７ｍｌ、９．０９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮して、固体のＴＦＡ塩として標題の化合物１－（５－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、Ｅ３６－２を得て（１７５ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ３：Ｒｔ＝０．５３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９。
工程３：１－（５－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，５－ジメトキシベンジル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｅ３６）
ＭｅＯＨ（３．５ｍｌ）中の４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，５－ジメトキシベンズアルデヒド（中間体３３、１３６ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５０ｍｌ、１．０７６ｍｍｏｌ）及び１－（５－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンＴＦＡ塩（Ｅ３６－２、１７５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（０．８０ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）を加え、ＲＭをＲＴで４時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（４３ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物を含有する画分を、ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジに通して濾過し、濾液を合わせ、凍結乾燥させた。残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物１－（５－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，５－ジメトキシベンジル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ３６を得た（１５８ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝０．５８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９９。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７２－３．４７（ｍ，１０Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２８－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｅ３７：１－（（１－（２－（４－（（１－（４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000545
 工程１：４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（Ｅ３７－２）
１，４－ジオキサン（２５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）の混合物中の４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体５、３ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（Ｅ３７－１、２．０７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８．１８ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９１８．１９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて２５℃で加えた。ＲＭを８０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、固体として標題の化合物４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド、Ｅ３７－２を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法ＬＣＭＳ ＷＸ２：Ｒｔ＝０．５６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４。
工程２：１－（（１－（２－（４－（（１－（４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｅ３７）
ＴＨＦ（２ｍｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍｌ）の混合物中の１－（（２－オキソ－１－（２－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（中間体４０、３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（Ｅ３７－２、１８３．７３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１３４．７８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（１．３９ｍｌ、１．３９ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）を加え、ＲＭを２５℃で２時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（８６．９７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを２５℃で１０時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍｌ）で希釈し、水相をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（５％～４５％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム（１５０×４０ｍｍ、１５μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製した後、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．０５％）中のＡＣＮ（５％～５０％）で溶出するＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅカラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物１－（（１－（２－（４－（（１－（４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ３７を得た（４１．５２ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ ＷＸ３：Ｒｔ＝０．７２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７９－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４Ｈ）１．８７－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．２９（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ｅ３９：１－（（１－（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000546
 ＤＣＭ（３ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（１－（２－（３－（（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉｎｔ７５－１、１５５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ（３ｍｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物中においてアルゴン雰囲気下にてＲＴで懸濁させた。ＴＥＡ（７８μｌ、０．５６４ｍｍｏｌ）、２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（中間体１２、０．１ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１７９ｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＨＭ－Ｎ上に吸着させ、ＨＣＯＯＨの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（５０ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮し、残渣を、ＨＣＯＯＨの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（５％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮し、残渣を、ＨＣＯＯＨの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体のＨＣＯＯＨ塩として標題の化合物１－（（１－（２－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ３９を得た（８ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＪＬ１：Ｒｔ＝３．３２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５８．６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．１４（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ，ＨＣＯＯＨ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０８－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．２８－２．０９（ｍ，４Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．３３（ｍ，３Ｈ）．
化合物Ｅ４０：１－（５－（４－（（１－（４－（２－ヘキシル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000547
 工程１：４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ４０－１）
ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中の２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（中間体７、４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１、５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）を加え、ＲＭをＲＴで４時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１８４ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを５０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題の化合物４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｅ４０－１を得て（８３２ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。ＬＣＭＳ分析は、標題の化合物のボロン酸エステル及びその対応するボロン酸誘導体に相当するピークを示した。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ１：Ｒｔ＝１．０４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１及びＲｔ＝０．８６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９。
工程２：４－（（１－（４－（２－ヘキシル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ４０－２）
ＡＣＮ（２ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）の混合物中の４－ブロモ－２－ヘキシル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体４８、７０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８９ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）及び４－（（１－（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ４０－１、２００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを１００℃で１時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上で濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体のＴＦＡ塩として標題の化合物４－（（１－（４－（２－ヘキシル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｅ４０－２を得た（４７ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ１：Ｒｔ＝１．０２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６３。
工程３：４－（３，５－ジメトキシ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－ヘキシル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｅ４０－３）
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の４－（（１－（４－（２－ヘキシル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ４０－２、４７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１００ｍｌ、１．２９８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＴＦＡ塩として標題の化合物４－（３，５－ジメトキシ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－ヘキシル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、Ｅ４０－３を得て（５９．８ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ１：Ｒｔ＝０．７７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３。
工程４：１－（５－（４－（（１－（４－（２－ヘキシル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｅ４０）
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体２５、１８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０３０ｍｌ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の４－（３，５－ジメトキシ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－ヘキシル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（Ｅ４０－３、５９．８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０３０ｍｌ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで３日間撹拌した。混合物を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物１－（５－（４－（（１－（４－（２－ヘキシル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ４０を得た（１９ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ１：Ｒｔ＝０．８７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．３２（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），４．１７－３．４４（ｍ，１９Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｍ，１０Ｈ），０．８６（ｍ，３Ｈ）．
化合物Ｅ４２：１－（５－（４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000548
 工程１：４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ４２－３）
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（Ｅ４２－１、１．２０４ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ４２－２、１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１．９５５ｇ、７．４５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＥＡＤ（１．７３１ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、有機相を水（３０ｍｌ）及び塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０％～２０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｅ４２－３を得た（６５０ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳＡ０４３：Ｒｔ＝２．６５分；［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋＝３４８。
工程２：４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ４２－４）
水（５ｍｌ）及び１，４－ジオキサン（１５ｍｌ）の混合物中の４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ４２－３、２８７ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－ブチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体３２、２００ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）及び固体Ｋ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８２ｍｇ、０．０７１１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で希釈し、有機相を水（２０ｍｌ）及び塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ（０％～３０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｅ４２－４を得た（３００ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳＡ０１０：Ｒｔ＝２．２１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８。
工程３：２－ブチル－４－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｅ４２－５）
ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ４２－４、２００ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（３．１４ｍｌ、１２．５６ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）を加え、ＲＭをＲＴで４時間撹拌した。混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ３の水溶液の添加によりｐＨ＝９に調整し、混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％～３３％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物２－ブチル－４－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、Ｅ４２－５を得た（８０ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳＡ０１０：Ｒｔ＝１．８３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８。
工程４：４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ４２－７）
ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の２－ブチル－４－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｅ４２－５、７０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及び４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ４２－６、４７ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．３７ｍｌ、０．３７１ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）を加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（２３ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、有機相を塩水（３×１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ（０％～３０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｅ４２－７を得た（７５ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳＡ０４３：Ｒｔ＝２．６２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５。
工程５：２－ブチル－４－（４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｅ４２－８）
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ４２－７、７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（０．６５ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）を加え、ＲＭをＲＴで４時間撹拌した。混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ３の水溶液の添加によりｐＨ＝９に調整し、濃縮して、標題の化合物２－ブチル－４－（４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、Ｅ４２－８を得て（６０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法ＬＣＭＳＡ０２２：Ｒｔ＝０．８６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５。
工程６：１－（５－（４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｅ４２）
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の２－ブチル－４－（４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｅ４２－８、６０ｍｇ、０．１２６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸パーフルオロフェニル（中間体２６、６５ｍｇ、０．１５１７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で希釈し、有機相を塩水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物１－（５－（４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ４２を得た（２９ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳＡ０４３：Ｒｔ＝１．９５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２１。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１９－２．６３（ｍ，６Ｈ），２．２８－２．１４（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．５９（ｍ，７Ｈ），１．３８－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｅ４３：１－（５－（４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000549
 工程１：２－ブチル－４－（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｅ４３－２）
水（５ｍｌ）及び１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）の混合物中の４－ブロモ－２－ブチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体３２、２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（Ｅ４３－１、１４７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、固体Ｋ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、ＲＭを１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）中で溶解させた。有機相を水（２０ｍｌ）及び塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ（０％～３０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物２－ブチル－４－（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、Ｅ４３－２を得た（６５８ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳＡ０２７：Ｒｔ＝１．６８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９。
工程２：４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ４３－３）
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２－ブチル－４－（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｅ４３－２、２６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３９ｍｇ、１．１８６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３の溶液に、ＤＥＡＤ（２７５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、ＲＭをＲＴで１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で希釈し、有機相を水（２０ｍｌ）及び塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ（０％～２０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｅ４３－３を得た（３００ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳＡ０１０：Ｒｔ＝２．２７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２。
工程３：２－ブチル－４－（３－クロロ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｅ４３－４）
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ４３－３、３００ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（２．９３ｍｌ、１１．７２ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）を加え、ＲＭをＲＴで３時間撹拌した。混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の添加によりｐＨ＝９に調整し、混合物を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％～３３％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物２－ブチル－４－（３－クロロ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、Ｅ４３－４を得た（７０ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳＡ０１０：Ｒｔ＝１．９９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２。
工程４：４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ４３－５）
ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の２－ブチル－４－（３－クロロ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｅ４３－４、６０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及び４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．２９ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ）を加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１８ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、有機相を塩水（３×１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ（０％～３０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｅ４３－５を得た（７０ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳＡ０４３：Ｒｔ＝２．７３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９。
工程５：２－ブチル－４－（３－クロロ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｅ４３－６）
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ４３－５、６５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（０．５３ｍｌ、２．１４ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液（４Ｍ）を加え、ＲＭをＲＴで４時間撹拌した。混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の添加によりｐＨ＝９に調整し、混合物を濃縮して、固体として標題の化合物２－ブチル－４－（３－クロロ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、Ｅ４３－６を得て（６０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法ＬＣＭＳＡ０２２：Ｒｔ＝０．８８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９。
工程６：１－（５－（４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｅ４３）
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の２－ブチル－４－（３－クロロ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｅ４３－６、６０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（４６ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の混合物に、３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸パーフルオロフェニル（中間体２６、６１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で希釈し、有機相を塩水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．０１Ｍ）中のＡＣＮ（５％～８０％）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物１－（５－（４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ４３を得た（２９ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳＡ０４３：Ｒｔ＝２．０４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５５。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３－２．５６（ｍ，６Ｈ），２．２８（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．８６－１．６１（ｍ，７Ｈ），１．３３（ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｑｄ，Ｊ＝１２．６，１２．３，４．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｅ４５：１－（５－（２－（４－（（１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－２－メチルフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000550
 工程１：４－（（１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ４５－１）
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（中間体５５、４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５００ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）及び４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１、４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３ｍｌ、１．５０ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭをＲＴで４時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１４７ｍｇ、２．３３７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、固体として標題の化合物４－（（１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｅ４５－１を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ２：Ｒｔ＝０．９１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１。
工程２：２－ブチル－４－（３，５－ジフルオロ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｅ４５－２）
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４－（（１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ４５－１、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍｌ、３８．９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＩｓｃｏ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体のＴＦＡ塩として標題の化合物２－ブチル－４－（３，５－ジフルオロ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、Ｅ４５－２を得た（４４９ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ２：Ｒｔ＝０．３４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１。
工程３：１－（５－（２－（４－（（１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－２－メチルフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｅ４５）
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の２－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルフェノキシ）酢酸（中間体７４、３１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．２８６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌した。固体２－ブチル－４－（３，５－ジフルオロ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（Ｅ４５－２、９５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（２％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物１－（５－（２－（４－（（１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－２－メチルフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ４５を得た（７３ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ４：Ｒｔ＝２．６７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７２。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９－３．４２（ｍ，９Ｈ），３．２６－３．１５（ｍ，３Ｈ），２．８２－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．７５（ｍ，５Ｈ），１．７４－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，３Ｈ），１．３７－１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｅ４６：１－（４－（２－（４－（（１－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000551
 工程１：１－（４－（２－（４－（（１－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｅ４６）
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の２－（４－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェノキシ）酢酸（中間体７３、９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４－（２，５－ジメトキシ－４－（（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体６０、２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２１９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．０１Ｍ）中のＡＣＮ（５％～９５％）で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として標題の化合物１－（４－（２－（４－（（１－（２，５－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ４６を得た（４５ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳＡ０３９：Ｒｔ＝１．６３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３９。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．３１（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６０（ｍ，１０Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２９－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．２８（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ｅ４８：１－（２－クロロ－５－（４－（（４－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000552
 工程１：４－（（１－（４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ４８－２）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸（中間体２４、４００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３８５．１３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６８０．６１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１０℃で１時間撹拌した。４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ４８－１、５０６．３７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１０℃で１１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍｌ）中に加え、水相をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２×１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）及びＤＭＳＯ（１ｍｌ）の混合物でトリチュレートした。混合物を濾過し、固体を回収して、固体として標題の化合物４－（（１－（４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｅ４８－２を得た（３００ｍｇ）。濾液を濃縮し、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１０％～４０％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８カラム（１５０×２５ｍｍ、１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、固体のＴＦＡ塩として標題の化合物４－（（１－（４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｅ４８－２を得た（１５０ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ ＷＸ２：Ｒｔ＝０．９６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４。
工程２：１－（２－クロロ－５－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｅ４８－３）
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４－（（１－（４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＴＦＡ塩（Ｅ４８－２、１５０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液（１Ｍ）を加え、ＲＭを１０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、固体のＨＣｌ塩として標題の化合物１－（２－クロロ－５－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、Ｅ４８－３を得て（１３０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法ＬＣＭＳ ＷＸ４：Ｒｔ＝１．０７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４。
工程３：１－（２－クロロ－５－（４－（（４－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｅ４８）
ＴＨＦ（２ｍｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍｌ）の混合物中の２－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド（中間体５２、１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）及び１－（２－クロロ－５－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンＨＣｌ塩（Ｅ４８－３、１２６．３ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１５０．４ｍｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．２９ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（２Ｍ）を加え、ＲＭを１０℃で１時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（３６．６０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１０℃で１５時間撹拌した。混合物を水（１５ｍｌ）中に加え、水相をＤＣＭ（３×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（５％～４５％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム（１５０×４０ｍｍ、１５μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残渣のｐＨを、ＮａＨＣＯ３の水溶液の添加によりｐＨ＝８～９に調整し、混合物をＤＣＭ（４×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、固体として標題の化合物１－（２－クロロ－５－（４－（（４－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ４８を得た（７４．８５ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ ＷＸ２：Ｒｔ＝０．７６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），４．４９－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｍ，７Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．６１（ｍ，６Ｈ），２．３６－２．２７（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｍ，６Ｈ），１．８８－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｅ４９：１－（５－（４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000553
 工程１：４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ４９－２）
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の２－ブチル－４－（３，５－ジフルオロ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（中間体６３、８５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０７５ｍｌ、０．５３８ｍｍｏｌ）及び４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ４９－１、４４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（０．３００ｍｌ、０．２１０ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．７Ｍ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭをＲＴで７時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１８ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、固体として標題の化合物４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｅ４９－２を得て（１０９ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ９：Ｒｔ＝０．８０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１。
工程２：２－ブチル－４－（３，５－ジフルオロ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｅ４９－３）
ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中の４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ４９－２、９９ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３５０ｍｌ、４．５４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＩｓｃｏ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体のＴＦＡ塩として標題の化合物２－ブチル－４－（３，５－ジフルオロ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、Ｅ４９－３を得た（１１０ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ９：Ｒｔ＝０．５６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１。
工程３：１－（５－（４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｅ４９）
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体２５、４５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０７５ｍｌ、０．４２９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２－ブチル－４－（３，５－ジフルオロ－４－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（Ｅ４９－３、１１０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０７５ｍｌ、０．４２９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。混合物を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＩｓｃｏ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＩｓｃｏ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物１－（５－（４－（（４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ４９を得た（４３ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ２：Ｒｔ＝０．６６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５７。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２４－２．６３（ｍ，５Ｈ），２．１７（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６４（ｍ，７Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｅ５２：１－（２－クロロ－５－（４－（（１－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－フルオロ－６－メトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000554
 工程１：（３－フルオロ－４－ホルミル－５－メトキシフェニル）ボロン酸（Ｅ５２－２）及び２－フルオロ－６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（Ｅ５２－３）の混合物
１，４－ジオキサン（１５ｍｌ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒド（Ｅ５２－１、７０７ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（９０６ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８７５ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを９０℃で２日間加熱した。ＲＭをＲＴまで冷却し、固体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で４時間撹拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上で濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、ＨＣｌの水溶液（０．１Ｍ）及び塩水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～８０％）で溶出するＩｓｃｏ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）シリカカラム（４０ｇ）上で精製して、固体として標題の化合物（３－フルオロ－４－ホルミル－５－メトキシフェニル）ボロン酸、Ｅ５２－２及び２－フルオロ－６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド、Ｅ５２－３の混合物を得た（６１２ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ１：Ｒｔ＝０．６４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９９（Ｅ５２－２）及びＲｔ＝１．３０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１（Ｅ５２－３）。
工程２：（Ｅ，Ｚ）－２－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｅ５２－４）
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（１．１３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）中のｔＢｕＯＫの溶液（１．０Ｍ）を加え、ＲＭを０℃で３０分間撹拌した。（３－フルオロ－４－ホルミル－５－メトキシフェニル）ボロン酸及び２－フルオロ－６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（Ｅ５２－２及びＥ５２－３、３７５ｍｇ）の混合物を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌し、６５℃で２日間加熱した。混合物を水中に加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を、ＣＨＸ中のＥｔＯＡｃ（０％～５０％）で溶出するＩｓｃｏ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）シリカカラム（４０ｇ）上で精製して、固体として標題の化合物（Ｅ，Ｚ）－２－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、Ｅ５２－４を得た（３３ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝１．２７及び１．４２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９。
工程３：（Ｅ，Ｚ）－５－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－３，４－ジメチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｅ５２－５）
ＡＣＮ（２．０ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）の混合物中の５－ブロモ－３，４－ジメチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体３１、２７ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、固体Ｋ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）及び（Ｅ，Ｚ）－２－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、（Ｅ５２－４、３３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを１００℃で１時間加熱した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上で濾過し、濾液を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＩｓｃｏ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物（Ｅ，Ｚ）－５－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－３，４－ジメチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン、Ｅ５２－５を得た（２６ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝１．０８及び１．２０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６。
工程４：２－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－フルオロ－６－メトキシフェニル）アセトアルデヒド（Ｅ５２－６）
アセトン（１ｍｌ）中の（Ｅ，Ｚ）－５－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－（２－メトキシビニル）フェニル）－３，４－ジメチル－１－プロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｅ５２－５、２６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌの水溶液（２．０Ｍ、０．３００ｍｌ、０．６００ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを６５℃で１時間加熱した。混合物を濃縮して、固体として標題の化合物２－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－フルオロ－６－メトキシフェニル）アセトアルデヒド、Ｅ５２－６を得て（２６．６ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝０．９６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２。
工程５：１－（２－クロロ－５－（４－（（１－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－フルオロ－６－メトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｅ５２）
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の２－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－フルオロ－６－メトキシフェニル）アセトアルデヒド（Ｅ５２－６、２４．２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０３５ｍｌ、０．２５１ｍｍｏｌ）及び１－（２－クロロ－５－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンＨＣｌ塩（中間体２８、４４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．１７５ｍｌ、０．０８８ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２（０．５Ｍ）の溶液をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（９ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで４日間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＩｓｃｏ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物１－（２－クロロ－５－（４－（（１－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－フルオロ－６－メトキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ５２を得た（２２ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ４：Ｒｔ＝０．６３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５１。
化合物Ｅ５４：１－（５－（４－（（１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000555
 工程１：４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－フルオロベンズアルデヒド（Ｅ５４－２）
１，４－ジオキサン（８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）の混合物中の４－ブロモ－２－ブチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（中間体３２、３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－ホルミルフェニルボロン酸（Ｅ５４－１、２００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３３９ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（７９ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭを１００℃で２時間加熱した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上で濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。ＭｅＯＨを加え、混合物を濾過し、固体を乾燥させて、固体として標題の化合物４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－フルオロベンズアルデヒド、Ｅ５４－２を得た（１３９ｍｇ）。濾液を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＩｓｃｏ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－フルオロベンズアルデヒド、Ｅ５４－２を得た（２１５ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝０．９３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５。
工程２：１－（５－（４－（（１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｅ５４）
ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－フルオロベンズアルデヒド（Ｅ５４－２、６６ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０７０ｍｌ、０．３５０ｍｍｏｌ）及び１－（２－メトキシ－５－（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンＨＣｌ塩（中間体２９、１００ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．３５０ｍｌ、０．１７５ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．５Ｍ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭをＲＴで７時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを５０℃で１６時間撹拌した。ＨＯＡｃ（０．０５０ｍｌ、０．８７３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１日間撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＩｓｃｏ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した後、超臨界ＣＯ２中のＭｅＯＨ（２０％～２８％）で溶出するＲｅｐｒｏｓｐｈｅｒｅ ＰＥＩカラム（２５０×３０ｍｍ、５μｍ、１００Ａ）上でのＳＦＣにより精製して、固体として標題の化合物１－（５－（４－（（１－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ５４を得た（１２．５ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ８：Ｒｔ＝０．５６分；［Ｍ－Ｈ］＋＝７３７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．３２（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｅ５５：１－（２－クロロ－５－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000556
 工程１：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（１－（４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ５５－１）
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）安息香酸（中間体２４、１５０ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．３００ｍｌ、１．７１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２３１ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌した。（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル４－メチルベンゼンスルホン酸塩（中間体４３、２５３ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで４時間撹拌した。混合物を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（１－（４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｅ５５－１を得た（２４８ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ１０：Ｒｔ＝０．９５分；［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋＝４５３。
工程２：１－（２－クロロ－５－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｅ５５－２）
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（１－（４－クロロ－３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ５５－１、２４８ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体のＴＦＡ塩として標題の化合物１－（２－クロロ－５－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、Ｅ５５－２を得た（２１１ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ３：Ｒｔ＝０．５８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３。
工程３：１－（２－クロロ－５－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｅ５５）
ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中の１－（２－クロロ－５－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンＴＦＡ塩（Ｅ５５－２、１６２ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．０２０ｍｌ、０．３４３ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（３１ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで１０分間撹拌した。ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の２－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシフェニル）アセトアルデヒド（中間体５２、１０８ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで１．５時間撹拌した。固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２１ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（０％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物１－（２－クロロ－５－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－（４，５－ジメチル－６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシフェネチル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ５５を得た（２２５ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ２：Ｒｔ＝０．６６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８０。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．５０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｍ，８Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，３Ｈ），２．８１－２．６８（ｍ，５Ｈ），２．４３－２．３３（ｍ，３Ｈ），２．１５－２．０３（ｍ，７Ｈ），１．９８－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．３６（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｅ５６：１－（５－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022547952000557
 工程１：２－ブチル－４－（３，５－ジフルオロ－４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（Ｅ５６－２）
ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の２－ブチル－４－（３，５－ジフルオロ－４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（中間体６４、２１８ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ５６－１、４４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０７５ｍｌ、０．５３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（０．３００ｍｌ、０．２１０ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の溶液（０．７Ｍ）をアルゴン雰囲気下で加え、ＲＭをＲＴで７時間撹拌した。固体ＮａＢＨ３ＣＮ（１８ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１．５ｍｌ）で希釈した。ＴＦＡ（０．３５０ｍｌ、４．５４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体のＴＦＡ塩として標題の化合物２－ブチル－４－（３，５－ジフルオロ－４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン、Ｅ５６－２を得た（１３６ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ９：Ｒｔ＝０．５５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９。
工程２：１－（５－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ｅ５６）
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシ安息香酸（中間体２５、１８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０３０ｍｌ、０．１７２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の２－ブチル－４－（３，５－ジフルオロ－４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンＴＦＡ塩（Ｅ５６－２、５０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０３０ｍｌ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。混合物を、ＴＦＡの水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮し、残渣を、ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液（０．１％）中のＡＣＮ（１％～１００％）で溶出するＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８カラム（１５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体として標題の化合物１－（５－（４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（２－ブチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、化合物Ｅ５６を得た（２６ｍｇ）。
方法ＬＣＭＳ＿ＭＬＧ９：Ｒｔ＝０．６５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７５。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022547952000558
Figure 2022547952000559
Figure 2022547952000560
Figure 2022547952000561
Figure 2022547952000562
Figure 2022547952000563
Figure 2022547952000564
Figure 2022547952000565
Figure 2022547952000566
Figure 2022547952000567
Figure 2022547952000568
Figure 2022547952000569
実施例３．ＢＲＤ９タンパク質分解バイオアッセイからの生物学的データ
生物学的アッセイの記述のための略語：
Ａｍａｘ 最大用量反応
ＢＲＤ ブロモドメイン
ＣＨＹＳＥＬ シス作用性ヒドロラーゼエレメント
ＤＣ５０ 分解定数
Ｄｅｇ 分解
ＤＥＳＴ デスティネーション
ＤＭＥＭ ダルベッコ改変イーグル培地
ＦＣＳ ウシ胎仔血清
ＦＳＣ 前方散乱
ＧＦＰ 緑色蛍光タンパク質
ＨＥＫ ヒト胎児腎臓
Ｉｒｅｓ 配列内リボソーム進入部位
Ｌｅｎｔｉ レンチウイルスの
μｌ マイクロリットル
ＮａＰｙｒ ピルビン酸ナトリウム
ＮＥＡＡ 非必須アミノ酸
ｎｇ ナノグラム
ＯＲＦ オープンリーディングフレーム
ＰＢＳ リン酸緩衝食塩水
ＳＳＣ 側方散乱
ｕｌ マイクロリットル
ｗ／ｏ ～を伴わない
アッセイの記述：
本発明の化合物は、以下の細胞性アッセイにおいて試験された。得られたデータは、表１に示される。表１の用語は、次のとおりに定義される：ＤＣ５０は、５０％の最大分解が観察された濃度を指し；ｄｅｇ Ａｍａｘは、分解の程度であり、その値は、最大分解が見られる濃度で残留しているタンパク質の％を指す。
ＨＥＫ２９３Ａ細胞におけるＢＲＤ９－ＧＦＰタンパク質の存在量のフローサイトメトリーアッセイ：
ＢＲＤ９の分解は、安定に組み込まれた第二世代バイシストロニックＢＲＤ９－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬｍＣｈｅｒｒｙコンストラクトに由来するＢＲＤ９－ＧＦＰ及びｍＣｈｅｒｒｙを発現するＨＥＫ２９３Ａ細胞において測定された。フローサイトメトリーによって測定されるＧＦＰシグナルの低減は、分解誘導薬処理後のＢＲＤ９分解のための読み出し情報として役立った。
ｉ）ｐＬｅｎｔｉ６－ＢＲＤ９－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙセンサーベクターのクローニング
ＢＲＤ９タンパク質存在量のセンサーは、第二世代バイシストロニックコンストラクトに基づき、ここで、２つのリーディングフレームであるＢＲＤ９及びｍＣｈｅｒｒｙ対照は、シス作用性ヒドロラーゼエレメントによって分離され（Ｌｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ １３，２６３４を参照のこと）、第一世代ベクターに由来するＩｒｅｓを置き換えている。
バイシストロニックＢＲＤ９－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙコンストラクトは、ｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴベクター骨格に基づき、ここで、ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙカセットが合成され、ギブソン・アセンブリによりＤＥＳＴカセットの下流に挿入されて、ｐＥＮＴＲ２２１－ＢＲＤ９（ＡＴＧを伴わない）によるＧａｔｅｗａｙクローニングを可能にする新規のｇａｔｅｗａｙに適合性のベクターｐＬｅｎｔｉ６－ＤＥＳＴ－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙをもたらして、最終的なセンサーコンストラクトｐＬｅｎｔｉ６－ＢＲＤ９－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙを得た。
合成されたコンストラクトの配列（Ｘｈｏ１部位は太字で示され、ｍＣｈｅｒｒｙ－ＯＲＦは、小文字で示される）：
Figure 2022547952000570
ｉｉ）安定に発現するＨＥＫ２９３Ａ－ＢＲＤ９－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙセンサー細胞の設計
ＨＥＫ２９３Ａ－ＢＲＤ９－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙセンサー細胞は、前に記載されるｐＬｅｎｔｉ６－ＢＲＤ９－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙセンサーコンストラクトを使用してレンチウイルスベクター形質導入によって作製された。レンチウイルス粒子は、９７μｌのＯｐｔｉＭＥＭ無血清培地中において３μｌのリポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１１６６８－０１９）とともに５分間のプレインキュベーション後に混合された１００μｌのＯｐｔｉＭＥＭ無血清培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１０５８－０２１）中で希釈された５００ｎｇのｐＬｅｎｔｉ６－ＢＲＤ９－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙ、５００ｎｇのｄｅｌｔａ８．７１及び２００ｎｇのｐＶＳＶＧの同時形質移入によってＨＥＫ２９３ＦＴ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｒ７０００７）において産生された。混合物をＲＴでさらに２０分間インキュベートし、続いて６ウェルプレートのウェルにおいて新たに調製された１ｍｌのＨＥＫ２９３ＦＴ細胞（濃度１．２×１０６細胞／ｍｌ）の懸濁液に加えた。形質移入の１日後、培地を１．５ｍｌの完全増殖培地（ＤＭＥＭ高グルコース＋１０％ ＦＣＳ＋１％Ｌ－グルタミン＋１％ ＮＥＡＡ＋１％ ＮａＰｙｒ）で置き換えた。形質移入の４８時間後、ウイルス形質導入粒子を含有する上清を回収し、－８０℃で凍結させた。ウイルス粒子による形質導入の２日前に、１×１０５のＨＥＫ２９３Ａ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｒ７０５０７）を、６ウェルプレートのウェルにおいて２ｍｌの増殖培地中に播種した。感染を、８μｇ／ｍｌのポリブレンを含む１ｍｌの培地中においてウイルス形質導入粒子を含有する９０μｌの回収された上清で実施した。感染の２４時間後、安定に形質移入された細胞を、８μｇ／ｍｌの濃度のブラストサイジンで選択した。
ｉｉｉ）定量的なＢＲＤ９－ＧＦＰ存在量の測定
安定なＨＥＫ２９３Ａ－ＢＲＤ９－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙ細胞を、完全増殖培地（ＤＭＥＭ高グルコース＋１０％ ＦＣＳ＋１％Ｌ－グルタミン＋１％ ＮＥＡＡ＋１％ ＮａＰｙｒ）中で維持し、継代を１週間に２回実施した。０日目に、ＨＥＫ２９３Ａ－ＢＲＤ９－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙ細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて２６０μｌの完全培地中で１０，０００細胞／ウェルにて播種した。１日目に、細胞を、ＨＰ Ｄ３００デジタルディスペンサー（Ｔｅｃａｎ）を使用して１０点の１：３希釈系列の化合物により二つ組で処理した。ＤＭＳＯ濃度を、プレート全体にわたって０．１％に標準化した。２日目に、３７℃でのインキュベーションの２４時間後、処理培地を捨て、細胞を１００ｕｌ／ウェル ＰＢＳですすぎ、続いて４０ｕｌのトリプシン／ウェルを使用して５分間剥離させた。トリプシンを、１００ｕｌ／ウェルのＰＢＳ＋２０％ ＦＣＳで中和した。フローサイトメトリーを、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＣｙｔｏＦＬＥＸフローサイトメーターを使用して試料に対して実施した。次に、細胞の同定を、側方散乱（ＳＳＣ）に対する前方散乱（ＦＳＣ）のプロットを使用して実施した。単一細胞の識別を、ＦＳＣ－高さ（ＦＳＣ－Ｈ）に対するＦＳＣ－幅（ＦＳＣ－Ｗ）のプロットを使用して実施する。５，０００個の単一細胞に関するＧＦＰ／ｍＣｈｅｒｒｙ比率の値の中央値を使用して、ＢＲＤ９レベルを決定する。ＨＥＫ２９３－ｍＣｈｅｒｒｙからのＧＦＰ／ｍＣｈｅｒｒｙ比率の値の中央値を、バックグラウンドシグナルとして使用し、それにより０％ ＢＲＤ９シグナルを定義する。ＤＭＳＯで処理されたＨＥＫ２９３Ａ－ＢＲＤ９－ＧＦＰ－ＣＨＹＳＥＬ－ｍＣｈｅｒｒｙからのＧＦＰ／ｍＣｈｅｒｒｙ比率の値の中央値を使用して、後のＤＣ５０曲線（５０％ ＢＲＤ９分解時の濃度）に関する１００％ ＢＲＤ９シグナルを定義する。１０種の化合物濃度（初期濃度１０μＭ、３倍希釈段階）の化合物に対するＧＦＰ／ｍＣｈｅｒｒｙ比率のシグナル（フローサイトメトリーにより測定される）の相対的な低減をプロットする濃度反応曲線が、ＤＣ５０値の作成を可能にした。データは、表２及び３に示され、ＤＣ５０は、５０％の最大分解が観察された濃度を指し；ｄｅｇ Ａｍａｘは、分解の程度であり、その値は、最大分解が見られる濃度で残留しているタンパク質の％を指す。
Figure 2022547952000571
Figure 2022547952000572
Figure 2022547952000573
このように、いくつかの実施形態のいくつかの態様を記載してきたが、様々な変更形態、修正形態及び改良形態が当業者に容易に想到されることが理解されるべきである。そのような変更形態、修正形態及び改良形態は、本開示の一部であることが意図され、且つ本開示の趣旨及び範囲内であることが意図される。したがって、前述の記載及び図面は、単なる例である。
当業者は、単に日常的な実験を用いて、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の均等物を認識又は確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。

Claims (32)

  1. 式（Ａ）：
    Figure 2022547952000574
     （式中、前記標的化リガンドは、ブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ９に結合することができる基であり；
    前記リンカーは、前記標的化リガンドを前記標的化リガーゼバインダーに共有結合的に連結する基であり；
    前記標的化リガーゼバインダーは、リガーゼ（例えば、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ）に結合することができる基である）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
  2. 前記標的化リガンドは、式（ＴＬ－Ｉ）：
    Figure 2022547952000575
     （式中、
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択されるか；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、アリール又はヘテロアリールを形成し；
    Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒ５は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；
    ｎは、０、１又は２である）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記標的化リガンドは、式（ＴＬ－ＩＩ）：
    Figure 2022547952000576
     の化合物である、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
  4. 前記標的化リガンドは、式（ＴＬ－Ｉ’）：
    Figure 2022547952000577
     （式中、
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択されるか；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、アリール又はヘテロアリールを形成し；
    Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒ４’は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；及び
    ｎは、０、１又は２である）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である、請求項１に記載の化合物。
  5. 前記標的化リガンドは、式（ＴＬ－ＩＩ’）：
    Figure 2022547952000578
     の化合物である、請求項１若しくは４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
  6. 前記標的化リガンドは、
    Figure 2022547952000579
    Figure 2022547952000580
    Figure 2022547952000581
     からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
  7. 前記標的化リガーゼバインダーは、式（ＴＬＢ－Ｉ）：
    Figure 2022547952000582
     （式中、
    Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；及び
    ｍは、０、１又は２である）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 前記標的化リガーゼバインダーは、式（ＴＬＢ－Ｉ’）：
    Figure 2022547952000583
     （式中、Ｒｄ１及びＲｄ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルからなる群から選択され；Ｒｄ３は、Ｈであり；Ｒｄ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルからなる群から選択され；及びＲｄ５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルからなる群から選択される）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 前記リンカーは、式（Ｌ－Ｉ）：
    Figure 2022547952000584
     （式中、
    Ｌ１は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルケニレン＊、Ｃ１～６アルケニレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、Ｌ１の前記標的化リガンドへの結合点を意味し；
    Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｌ２は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか；又は
    Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、スピロヘテロシクリルを形成し；及び
    Ｌ３は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｏからなる群から選択され、＊は、式（Ｌ－Ｉ）におけるＬ３のＸ２への結合点を意味し；Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２及びＬ３の２つ以下は、同時に結合であり得る）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、
    Figure 2022547952000585
     （式中、＊は、Ｌ１への結合点を意味する）
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体からなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 前記リンカーは、
    Figure 2022547952000586
    Figure 2022547952000587
     （式中、＊は、前記標的化リガーゼバインダーへの結合点を意味する）
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体からなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 式（ＢＦ－Ｉ）若しくは（ＢＦ－Ｉ’）：
    Figure 2022547952000588
     （式中、
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択されるか；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、アリール又はヘテロアリールを形成し；
    Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｌ１は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルケニレン＊、Ｃ１～６アルケニレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－Ｉ）又は（ＢＦ－Ｉ’）におけるＬ１のフェニル環への結合点を意味し；
    Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｌ２は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか；又は
    Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、スピロヘテロシクリルを形成し；
    Ｌ３は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｏからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－Ｉ）又は（ＢＦ－Ｉ’）におけるＬ３のＸ２への結合点を意味し；Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２及びＬ３の２つ以下は、同時に結合であり得；
    Ｒ５は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４’は、水素又はＣ１～６からなる群から選択され、
    Ｒ’は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；及び
    ｎは、０、１又は２であり；並びに
    前記標的化リガーゼバインダーは、セレブロンなどのユビキチンリガーゼ、例えばＥ３ユビキチンリガーゼに結合することができる基である）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 式（ＢＦ－ＩＩ）：
    Figure 2022547952000589
     （式中、
    Ｌ１は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルケニレン＊、Ｃ１～６アルケニレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＩ）におけるＬ１の前記標的化リガンドへの結合点を意味し；
    Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｌ２は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか；又は
    Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、スピロヘテロシクリルを形成し；
    Ｌ３は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｏからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＩ）におけるＬ３のＸ２への結合点を意味し；Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２及びＬ３の２つ以下は、同時に結合であり得；
    Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒ’は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；及び
    ｍは、０、１又は２であり；並びに
    前記標的化リガンドは、ブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ９に結合することができる基である）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である、請求項１～３、６、７又は９～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 式（ＢＦ－ＩＩＩ）：
    Figure 2022547952000590
     （式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択されるか；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、アリール又はヘテロアリールを形成し；
    Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｌ１は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルケニレン＊、Ｃ１～６アルケニレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＩＩ）におけるＬ１のフェニル環への結合点を意味し；
    Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｌ２は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか；又は
    Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、スピロヘテロシクリルを形成し；
    Ｌ３は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｏからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＩＩ）におけるＬ３のＸ２への結合点を意味し；Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２及びＬ３の２つ以下は、同時に結合であり得；
    Ｒ４は、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒ５は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ’は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；及び
    ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０、１又は２である）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である、請求項１～３、６、７又は９～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 式（ＢＦ－ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体であり、式中、
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択されるか；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、ヘテロアリールを形成し；
    Ｒ３は、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｌ１は、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルケニレン＊、Ｃ１～６アルケニレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＩＩ）におけるＬ１のフェニル環への結合点を意味し；
    Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、
    Figure 2022547952000591
     からなる群から選択され、＊は、Ｌ１への結合点を意味し、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、ハロゲンであり；
    Ｌ２は、Ｏ、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され；
    Ｌ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｏからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＩＩ）におけるＬ３のＸ２への結合点を意味し；Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２及びＬ３の２つ以下は、同時に結合であり得；
    Ｒ４は、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルであり；及び
    ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０、１又は２である、請求項１～３、６、７又は９～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 以下からなる群から選択される、請求項１～３、６、７若しくは９～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
    Figure 2022547952000592
    Figure 2022547952000593
    Figure 2022547952000594
    Figure 2022547952000595
    Figure 2022547952000596
    Figure 2022547952000597
    Figure 2022547952000598
    Figure 2022547952000599
    Figure 2022547952000600
    Figure 2022547952000601
    Figure 2022547952000602
    Figure 2022547952000603
    Figure 2022547952000604
    Figure 2022547952000605
    Figure 2022547952000606
    Figure 2022547952000607
    Figure 2022547952000608
    Figure 2022547952000609
    Figure 2022547952000610
    Figure 2022547952000611
    Figure 2022547952000612
    Figure 2022547952000613
    Figure 2022547952000614
    Figure 2022547952000615
    Figure 2022547952000616
    Figure 2022547952000617
    Figure 2022547952000618
  17. 前記化合物は、式（ＢＦ－ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体であり、式中、
    Ｒ１及びＲ２は、メチルであるか；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、ピリジルを形成し；
    Ｒ３は、メトキシ、クロロ及びフルオロからなる群から選択され；
    Ｌ１は、Ｏ及びＣ１～３アルキレンからなる群から選択され；
    Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、
    Figure 2022547952000619
     からなる群から選択され、＊は、Ｌ１への結合点を意味し、前記ヘテロシクリルは、Ｒａの０又は１つの存在で置換され、各Ｒａは、フルオロであり；
    Ｌ２は、Ｃ１～３アルキレン及びＯからなる群から選択され；
    Ｌ３は、Ｃ（Ｏ）及びＣ１～３ヘテロアルキレンからなる群から選択され；
    Ｒ４は、メチル、メトキシ、クロロ及びフルオロからなる群から選択され；
    Ｒ５は、Ｃ３～６アルキルであり；及び
    ｍ及びｎは、それぞれ独立して、１又は２である、請求項１～３、６、７若しくは９～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
  18. 以下からなる群から選択される、請求項１～３、６、７若しくは９～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
    Figure 2022547952000620
    Figure 2022547952000621
  19. 式（ＢＦ－ＩＩ’）：
    Figure 2022547952000622
     （式中、
    Ｌ１は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＩ’）におけるＬ１の前記標的化リガンドへの結合点を意味し；
    Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｌ２は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか；又は
    Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、スピロヘテロシクリルを形成し；
    Ｌ３は、結合、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＩ’）におけるＬ３のＸ２への結合点を意味し；Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２及びＬ３の２つ以下は、同時に結合であり得；
    Ｒ’は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒｄ１及びＲｄ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒｄ３は、Ｈであり；
    Ｒｄ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒｄ５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルからなる群から選択され；及び
    前記標的化リガンドは、ブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ９に結合することができる基である）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である、請求項１、４～６又は８～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 式（ＢＦ－ＩＩＩ’）：
    Figure 2022547952000623
     （式中、
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択されるか；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、アリール又はヘテロアリールを形成し；
    Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒ４’は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；
    Ｌ１は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＩＩ’）におけるＬ１のフェニル環への結合点を意味し；
    Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｌ２は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか；又は
    Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、スピロヘテロシクリルを形成し；
    Ｌ３は、結合、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＩＩ’）におけるＬ３のＸ２への結合点を意味し；Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２及びＬ３の２つ以下は、同時に結合であり得；
    Ｒ’は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；
    ｎは、０、１又は２であり；
    Ｒｄ１及びＲｄ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒｄ３は、Ｈであり；
    Ｒｄ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルからなる群から選択され；及び
    Ｒｄ５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロ、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルからなる群から選択される）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である、請求項１、４～６、８～１２又は１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 前記化合物は、式（ＢＦ－ＩＩＩ’）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体であり、式中、
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択されるか；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、ヘテロアリールを形成し；
    Ｒ３は、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒ４’は、Ｃ１～６アルキルであり；
    Ｌ１は、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルケニレン＊、Ｃ１～６アルケニレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＩＩ’）におけるＬ１のフェニル環への結合点を意味し；
    Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、
    Figure 2022547952000624
     からなる群から選択され、＊は、Ｌ１への結合点を意味し、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、ハロゲンであり；
    Ｌ２は、Ｏ、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか；又は
    Ｌ３は、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＩＩ’）におけるＬ３のＸ２への結合点を意味し；
    ｎは、０、１又は２であり；
    Ｒｄ１及びＲｄ２は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒｄ３は、Ｈであり；
    Ｒｄ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル及びハロゲンからなる群から選択され；及び
    Ｒｄ５は、Ｈ及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される、請求項１、４～６、８～１２、１９若しくは２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
  22. 式（ＢＦ－ＩＶ’）：
    Figure 2022547952000625
     （式中、
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択されるか；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、アリール又はヘテロアリールを形成し；
    Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒ４’は、水素又はＣ１～６アルキルからなる群から選択され；
    Ｌ１は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＶ’）におけるＬ１のフェニル環への結合点を意味し；
    Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、結合、カルボシクリル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｌ２は、結合、Ｏ、ＮＲ’、Ｃ１～６アルキレン及びＣ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択されるか；又は
    Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、スピロヘテロシクリルを形成し；
    Ｌ３は、結合、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６ヘテロアルキレン、＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン及び＊Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、＊は、式（ＢＦ－ＩＶ’）におけるＬ３のＸ２への結合点を意味し；Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２及びＬ３の２つ以下は、同時に結合であり得；
    Ｒ’は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され；及び
    ｎは、０、１又は２である）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体である、請求項１、４～６、８～１２又は１９～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 前記化合物は、式（ＢＦ－ＩＶ’）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体であり、式中、
    Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１～６アルキルであるか；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、ヘテロアリールを形成し；
    Ｒ３は、Ｃ１～６アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒ４’は、Ｃ１～６アルキルであり；
    Ｌ１は、Ｏ及びＣ１～６アルキレンからなる群から選択され；
    Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、
    Figure 2022547952000626
     からなる群から選択され、＊は、Ｌ１への結合点を意味し、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、ハロゲンであり；
    Ｌ２は、Ｏ及びＣ１～６アルキレンからなる群から選択され；
    Ｌ３は、Ｃ１～６アルキレンであり；及び
    ｎは、０、１又は２である、請求項１、４～６、８～１２若しくは１９～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
  24. 前記化合物は、式（ＢＦ－ＩＶ’）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体であり、式中、
    Ｒ１及びＲ２は、メチルであるか；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、ピリジルを形成し；
    Ｒ３は、メトキシ、クロロ及びフルオロからなる群から選択され；
    Ｒ４’は、Ｃ１～６アルキルであり；
    Ｌ１は、Ｏ及びＣ１～３アルキレンからなる群から選択され；
    Ｘ１－Ｌ２－Ｘ２は、
    Figure 2022547952000627
     からなる群から選択され、＊は、Ｌ１への結合点を意味し、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、Ｒａの０～４つの存在で置換され、各Ｒａは、フルオロであり；
    Ｌ２は、Ｏ及びＣ１～３アルキレンからなる群から選択され；
    Ｌ３は、Ｃ２～３アルキレンであり；
    ｎは、０、１又は２である、請求項１、４～６、８～１２若しくは１９～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
  25. 以下からなる群から選択される、請求項１、４～６、８～１２若しくは１９～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
    Figure 2022547952000628
    Figure 2022547952000629
    Figure 2022547952000630
    Figure 2022547952000631
    Figure 2022547952000632
    Figure 2022547952000633
    Figure 2022547952000634
  26. 請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  27. ブロモドメイン含有タンパク質９（ＢＲＤ９）の阻害又は調節を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を前記対象に投与することを含む方法。
  28. 癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を前記対象に投与することを含む方法。
  29. 前記癌は、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱癌、胃癌、乳癌、神経膠腫、髄芽腫、扁平上皮癌、黒色腫、肺、急性骨髄性白血病、滑膜肉腫、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、Ｔ系列急性リンパ芽球性白血病、明細胞卵巣癌、腺様嚢胞癌及び悪性ラブドイド腫瘍から選択される、請求項２８に記載の方法。
  30. ＢＲＤ９を阻害又は調節することに応答性である疾患又は障害の治療における使用のための、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
  31. 癌の治療における使用のための、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
  32. 癌の治療における使用のためのものであり、前記癌は、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱癌、胃癌、乳癌、神経膠腫、髄芽腫、扁平上皮癌、黒色腫、肺、急性骨髄性白血病、滑膜肉腫、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、Ｔ系列急性リンパ芽球性白血病、明細胞卵巣癌、腺様嚢胞癌及び悪性ラブドイド腫瘍から選択される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
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