WO2023109892A1 - 一种抑制或降解brd9的化合物及其组合物和药学上的应用 - Google Patents
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Abstract
涉及一种通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体，以及在BRD9相关疾病如癌症中的用途。 B-L-K (I)
Description
本发明涉及一种通式(I)的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在BRD9相关疾病如癌症疾病中的用途。
横纹肌肉瘤是起源于横纹肌细胞或向横纹肌细胞分化的间叶细胞的一种恶性肿瘤，是儿童软组织肉瘤中最常见的一种。横纹肌肉瘤发病率次于恶性纤维组织细胞瘤和脂肪肉瘤，居软组织肉瘤的第三位。滑膜肉瘤(Synovial sarcoma，SS)是一种高度恶性的软组织肉瘤，约占软组织肉瘤的7-10％。滑膜肉瘤是源于关节、滑膜及腱鞘滑膜的软组织的恶性肿瘤。以四肢的大关节为好发部位，也可发生于前臂、大腿、腰背部的肌膜和筋膜上。主要临床症状为局部肿胀、肿块、疼痛，活动受限为主。以手术治疗为主。
SWI/SNF复合物是一类多亚基复合物，可以利用ATP水解的能量进行染色质重塑。它们通过改变核小体的结构，在DNA的复制、转录、修复、重组等过程中发挥重要调控作用。SWI/SNF复合物主要分为3类：BAF(canonical BRGI/BRM associated factor)、PBAF(polybromo-associated BAF)和nc-BAF(non-canonical BAF)。BRD9蛋白主要存在于ncBAF中。所有的复合物均包含ATP酶亚结构。
SMARCB1属于SWI/SNF家族，是一个抑癌蛋白。SMARCB1失活的肿瘤恶性程度较高。在横纹肌样肿瘤中，>95％的病人存在SMARCB1蛋白失活。SMARCB1胚胎敲除小鼠表现出胚胎致死(E3.3-5.5天)，体细胞纯合敲除小鼠表现出快速、100％的肿瘤发生，肿瘤类型主要为淋巴瘤和肉瘤；体细胞杂合缺失小鼠表现出10-30％的肿瘤发生，肿瘤类型主要为神经系统肿瘤和软组织肉瘤。
SMARCB1突变细胞，对含有BRD9的ncBAF复合物依赖性增加。通过抑制或降解BRD9蛋白，能够去除BRD9的活性和骨架功能，对SMARCB1突变细胞表现出明显作用。
目前，针对抑制或降解BRD9蛋白的研究仍处于早期阶段，因此有必要开发一种能够抑制或降解BRD9蛋白的化合物，用于治疗因SMARCB1突变引起的相关疾病。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制并降解BRD9的化合物，用于治疗与BRD9相关疾病如癌症。
本发明化合物其具有良好的药代性能和生物利用度、具有口服性能和良好的安全性。
本发明提供一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，
B-L-K(I)；
在某些实施方案中，通式(I)化合物选自通式(II)化合物；
在某些实施方案中，通式(I)化合物选自通式(III)化合物；
在某些实施方案中，L选自键或-C
1-50烃基-，所述烃基中有0至20个亚甲基单元任选被-Ak-、-Cy-替换；
在某些实施方案中，L选自键或-C
1-30烃基-，所述烃基中有0至10个亚甲基单元任选被-Ak-、-Cy-替换；
在某些实施方案中，L选自键或-C
1-10烃基-，所述烃基中有0至10个亚甲基单元任选被-Ak-、-Cy-替换；
在某些实施方案中，L选自键或-C
1-5烃基-，所述烃基中有0至5个亚甲基单元任选被-Ak-、-Cy-替换；
在某些实施方案中，L选自-Ak1-Cy1-、-Ak1-Cy1-Cy2-、-Ak1-Cy1-Ak2-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-；
在某些实施方案中，每个-Ak-各自独立地选自-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-O-、-O-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
L-、-NR
L-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
LC(＝O)-、-NR
L(CH
2)
qC(＝O)-、-(CH
2)
q-C(＝O)NR
L-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH
2)
q-NR
L-、-(C≡C)
q-、-CH＝CH-、-Si(R
L)
2-、-Si(OH)(R
L)-、-Si(OH)
2-、-P(＝O)(OR
L)-、-P(＝O)(R
L)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)
2-或者键，所述的-CH
2-任选被1至2个选自卤素、OH、CN、NH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、卤素取代的C
1-6烷基、羟基取代的C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Ak1、Ak2或Ak3各自独立地选自-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-O-、-O-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
L-、-NR
L-(CH
2)
q-、-(CH
2)q-NR
LC(＝O)-、-(CH
2)
q-C(＝O)NR
L-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH
2)
q-NR
L-、-(C≡C)
q-或者键，所述的-CH
2-任选被1至2个选自卤素、OH、CN、NH
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤素取代的C
1-4烷基、羟基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Ak1、Ak2或Ak3各自独立地选自-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH
2O-、-OCH
2-、O、NH、N(CH
3)、-NHC＝O-、-C＝ONH-、-C≡C-或-C(＝O)-；
在某些实施方案中，R
L各自独立的选自H、C
1-6烷基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、苯基或5-6元杂芳基；
在某些实施方案中，R
L各自独立的选自H或C
1-6烷基；
在某些实施方案中，R
L各自独立的选自H或C
1-4烷基；
在某些实施方案中，R
L各自独立的选自H或甲基；
在某些实施方案中，R
L选自H；
在某些实施方案中，每个-Cy-各自独立地选自键、4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、＝O、C
1-4烷基、卤素取代的C
1-4烷基、羟基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取 代；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3各自独立地选自键、4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、＝O、C
1-4烷基、卤素取代的C
1-4烷基、羟基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己烯基、哌啶、吗啉、哌嗪、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并哌啶、环己基并氮杂环丁基、环己基并氮杂环戊基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并哌啶、哌啶并氮杂环丁基、哌啶并氮杂环戊基、哌啶并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺哌啶、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺哌啶、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺氮杂环戊基、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺哌啶、哌啶螺氮杂环丁基、哌啶螺氮杂环戊基、哌啶螺哌啶、
当被取代时，任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、COOH、CN、＝O、C
1-4烷基、卤素取代的C
1-4烷基、羟基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：
在某些实施方案中，L选自如下表A结构片段之一，其左侧与B连接，右侧与K连接：
表A L结构片段表
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，b1、b2选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自如下结构片段之一：
表B B结构片段表
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，T
1选自N或CR
b4，T
2选自N或CR
b2，T
3选自N或CR
b3；
在某些实施方案中，T
1选自CR
b4，T
2选自CR
b2，T
3选自CR
b3；
在某些实施方案中，R
b1选自H、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6杂烷基、C
3-10碳环、4至10元杂环、C
6-10芳环、5至10元杂芳环，所述的烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环、杂环、芳环或杂芳环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R
b1选自H、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4杂烷基、C
3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R
b1选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、环 丙基，所述的甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、环丙基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R
b1选自甲基、乙基、丙基、丁基；
在某些实施方案中，R
b2、R
b3、R
b4各自独立的选自H、卤素、CN、OH、NH
2、SH、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6杂烷基、C
3-10碳环、4至10元杂环、C
6-10芳环、5至10元杂芳环，所述的烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环、杂环、芳环或杂芳环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
在某些实施方案中，R
b2、R
b3、R
b4各自独立的选自H、卤素、CN、OH、NH
2、SH、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4杂烷基、C
3-6碳环、4至6元杂环、苯环、5至6元杂芳环，所述的烷基、烯基、炔基、碳环、杂环、苯环或杂芳环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R
b2、R
b3、R
b4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH
2、SH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、环丙基，所述的甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或环丙基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代；
在某些实施方案中，R
b2选自H、F、CN、OH、甲基、乙基；
在某些实施方案中，R
b3选自H、F、CN、OH、甲基、乙基、-CF
3、-CHF
2、环丙基；
在某些实施方案中，R
b4选自H、F、CN、OH、甲基、乙基、-CF
3、-CHF
2、环丙基；
在某些实施方案中，R
b2、R
b3直接连接，形成环B
1；
在某些实施方案中，环B
1选自C
5-6碳环、苯环、5-6元杂环、5-6元杂芳环，B
2选自C
3-10碳环、4至10元杂环、C
6-10芳环、5至10元杂芳环，所述环B
1任选被1至4个R
b6取代，所述B
2任选被1至4个R
b5取代，所述杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，环B
1选自C
5-6碳环、苯环、5-6元杂环、5-6元杂芳环，B
2选自苯环或者5至6元杂芳环，所述环B
1任选被1至4个R
b6取代，所述B
2任选被1至4个R
b5取代，所述杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，环B
1选自环戊烯、环己烯、环己二烯、苯环、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噁唑、呋喃、噻吩、噻唑、氮杂环戊烯、氧杂环戊烯、氮杂环己烯、氮杂环己二烯、氧杂环己烯、氧杂环己二烯、
在某些实施方案中，R
b5、R
b6各自独立的选自H、卤素、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、NHC
1-6 烷基、N(C
1-6烷基)
2、-NHCO-C
1-6烷基、-NHCO-C
3-6碳环、-NHCO-3至7元杂环、-CONH-C
3-6碳环、-CONH-3至7元杂环、-C(＝NH)NH-C
3-6碳环、-C(＝NH)NH-3至7元杂环、-SO
2NH
2、-SO
2NHC
1-6烷基、-SO
2N(C
1-6烷基)
2、C
1-6烷基、C
1-6杂烷基、C
1-6烷氧基、-O-C
3-6环烷基、-O-3至7元杂环、C
3-6环烷基或3至7元杂环，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、NHC
1-4烷基、N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
在某些实施方案中，R
b5、R
b6各自独立的选自H、卤素、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、NHC
1-4烷基、N(C
1-4烷基)
2、-NHCO-C
1-4烷基、-NHCO-C
3-6碳环、-NHCO-3至7元杂环、-CONH-C
3-6碳环、-CONH-3至7元杂环、-C(＝NH)NH-C
3-6碳环、-C(＝NH)NH-3至7元杂环、-SO
2NH
2、-SO
2NHC
1-4烷基、-SO
2N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4杂烷基、C
1-4烷氧基、-O-C
3-6环烷基、-O-3至7元杂环、C
3-6环烷基或3至7元杂环，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、NHC
1-4烷基、N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R
b5、R
b6各自独立的选自H、F、Cl、I、OH、＝O、NH
2、CN、NHCH
3、N(CH
3)
2、NHCH
2CH
3、N(CH
2CH
3)
2、-NHCOCH
3、-NHCOCH
2CH
3、-NHCO-哌啶、
-CONH-哌啶、
-C(＝NH)NH-哌啶、
-SO
2NH
2、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、甲氧基、乙氧基、-O-环丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉、吡唑，所述的哌啶、
甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉、吡唑任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、NHC
1-4烷基、N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R
b5选自H、F、CN、OH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基氧基、CF
3、-OCHF
2、-OCH
2F、-OCF
3、-CH
2-氮杂环丁烷、-CH
2NHCH
3、-CH
2N(CH
3)
2；
在某些实施方案中，R
b6选自H、F、NH
2、CN、NHCH
3、N(CH
3)
2、NHCH
2CH
3、N(CH
2CH
3)
2、-NHCOCH
3、-NHCOCH
2CH
3、-NHCO-哌啶、
-CONH-哌啶、
-C(＝NH)NH-哌啶、
-SO
2NH
2、CF
3、-OCHF
2、-OCH
2F、-OCF
3、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羟甲基、环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
条件是B不选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
条件是B不选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
条件是B不选自
在某些实施方案中，K选自如下表C结构片段之一：
表C K结构片段表
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
条件是B不选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，E、F、G各自独立地选自C
3-8碳环、苯环、4-7元杂环或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，F1选自苯环或5-6元杂环基；
在某些实施方案中，E、F、G各自独立地选自苯环或吡啶环；
在某些实施方案中，R
k1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-6烷基或C
1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R
k1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R
k1各自独立地选自H、F、Cl、OH、NH
2、CN、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
在某些实施方案中，R
k3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
或者两个R
k3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-8元碳环或3-8元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R
k3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基或3-6元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R
k3各自独立地选自H、F、OH、甲基；
在某些实施方案中，R
k4各自独立地选自H、OH、NH
2、CN、CONH
2、C
1-6烷基、C
3-8环烷 基或3-8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R
k4各自独立地选自H、OH、NH
2、CN、CONH
2、C
1-4烷基、C
3-6环烷基或3-6元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R
k4各自独立地选自H或甲基；
在某些实施方案中，q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；
在某些实施方案中，q各自独立的选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5；
在某些实施方案中，p1或p2各自独立的选自0、1或2；
b1选自0、1、2、3或4；
任选地，化合物不为以下结构：
作为本发明的第一种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
L选自键或-C
1-50烃基-，所述烃基中有0至20个亚甲基单元任选被-Ak-、-Cy-替换；
每个-Ak-各自独立地选自-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-O-、-O-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
L-、-NR
L-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
LC(＝O)-、-NR
L(CH
2)
qC(＝O)-、-(CH
2)
q-C(＝O)NR
L-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH
2)
q-NR
L-、-(C≡C)
q-、-CH＝CH-、-Si(R
L)
2-、-Si(OH)(R
L)-、-Si(OH)
2-、-P(＝O)(OR
L)-、-P(＝O)(R
L)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)
2-或者键，所述的-CH
2-任选被1至2个选自卤素、OH、CN、NH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、卤素取代的C
1-6烷基、羟基取代的C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基的取代基所取代；
q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；
R
L各自独立的选自H、C
1-6烷基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、苯基或5-6元杂芳基；
每个-Cy-各自独立地选自键、4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、 3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、＝O、C
1-4烷基、卤素取代的C
1-4烷基、羟基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
B选自
T
1选自N或CR
b4，T
2选自N或CR
b2，T
3选自N或CR
b3；
R
b1选自H、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6杂烷基、C
3-10碳环、4至10元杂环、C
6-10芳环、5至10元杂芳环，所述的烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环、杂环、芳环或杂芳环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R
b2、R
b3、R
b4各自独立的选自H、卤素、CN、OH、NH
2、SH、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6杂烷基、C
3-10碳环、4至10元杂环、C
6-10芳环、5至10元杂芳环，所述的烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环、杂环、芳环或杂芳环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
作为选择，R
b2、R
b3直接连接，形成环B
1；
环B
1选自C
5-6碳环、苯环、5-6元杂环、5-6元杂芳环，B
2选自C
3-10碳环、4至10元杂环、C
6-10芳环、5至10元杂芳环，所述环B
1任选被1至4个R
b6取代，所述B
2任选被1至4个R
b5取代，所述杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R
b5、R
b6各自独立的选自H、卤素、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、NHC
1-6烷基、N(C
1-6烷基)
2、-NHCO-C
1-6烷基、-NHCO-C
3-6碳环、-NHCO-3至7元杂环、-CONH-C
3-6碳环、-CONH-3至7元杂环、-C(＝NH)NH-C
3-6碳环、-C(＝NH)NH-3至7元杂环、-SO
2NH
2、-SO
2NHC
1-6烷基、-SO
2N(C
1-6烷基)
2、C
1-6烷基、C
1-6杂烷基、C
1-6烷氧基、-O-C
3-6环烷基、-O-3至7元杂环、C
3-6环烷基或3至7元杂环，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、NHC
1-4烷基、N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；
K选自
或者K选自
条件是B不选自
E、F、G各自独立地选自C
3-8碳环、苯环、4-7元杂环或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
F1选自苯环或5-6元杂环基；
R
k1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-6烷基或C
1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
R
k3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
或者两个R
k3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-8元碳环或3-8元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R
k4各自独立地选自H、OH、NH
2、CN、CONH
2、C
1-6烷基、C
3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5；
b1选自0、1、2、3或4；
条件是，化合物不为以下结构：
作为本发明的第二种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
L选自-Ak1-Cy1-、-Ak1-Cy1-Cy2-、-Ak1-Cy1-Ak2-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-；
Ak1、Ak2或Ak3各自独立地选自-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-O-、-O-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
L-、-NR
L-(CH
2)
q-、-(CH
2)q-NR
LC(＝O)-、-(CH
2)
q-C(＝O)NR
L-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH
2)
q-NR
L-、-(C≡C)
q-或者键，所述的-CH
2-任选被1至2个选自卤素、OH、CN、NH
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤素取代的C
1-4烷基、羟基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基的取代基所取代；
Cy1、Cy2、Cy3各自独立地选自键、4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、＝O、C
1-4烷基、卤素取代的C
1-4烷基、羟基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O 取代；
q各自独立的选自0、1、2、3或4；
R
L各自独立的选自H或C
1-6烷基；
R
b1选自H、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4杂烷基、C
3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R
b2、R
b3、R
b4各自独立的选自H、卤素、CN、OH、NH
2、SH、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4杂烷基、C
3-6碳环、4至6元杂环、苯环、5至6元杂芳环，所述的烷基、烯基、炔基、碳环、杂环、苯环或杂芳环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
作为选择，R
b2、R
b3直接连接，形成环B
1；
环B
1选自C
5-6碳环、苯环、5-6元杂环、5-6元杂芳，B
2选自苯环或者5至6元杂芳环，所述环B
1任选被1至4个R
b6取代，所述B
2任选被1至4个R
b5取代，所述杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R
b5、R
b6各自独立的选自H、卤素、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、NHC
1-4烷基、N(C
1-4烷基)
2、-NHCO-C
1-4烷基、-NHCO-C
3-6碳环、-NHCO-3至7元杂环、-CONH-C
3-6碳环、-CONH-3至7元杂环、-C(＝NH)NH-C
3-6碳环、-C(＝NH)NH-3至7元杂环、-SO
2NH
2、-SO
2NHC
1-4烷基、-SO
2N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4杂烷基、C
1-4烷氧基、-O-C
3-6环烷基、-O-3至7元杂环、C
3-6环烷基或3至7元杂环，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、NHC
1-4烷基、N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
其余定义与本发明第一种实施方案相同。
作为本发明的第三种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Cy1、Cy2、Cy3各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己烯基、哌啶、吗啉、哌嗪、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并哌啶、环己基并氮杂环丁基、环己基并氮杂环戊基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并哌啶、哌啶并氮杂环丁基、哌啶并氮杂环戊基、哌啶并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺哌啶、 环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺哌啶、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺氮杂环戊基、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺哌啶、哌啶螺氮杂环丁基、哌啶螺氮杂环戊基、哌啶螺哌啶、
当被取代时，任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、COOH、CN、＝O、C
1-4烷基、卤素取代的C
1-4烷基、羟基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
R
L各自独立的选自H或C
1-4烷基；
B选自
R
b1选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、环丙基，所述的甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、环丙基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R
b2、R
b3、R
b4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH
2、SH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、环丙基，所述的甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、环丙基任 选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代；
环B
1选自环戊烯、环己烯、环己二烯、苯环、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噁唑、呋喃、噻吩、噻唑、氮杂环戊烯、氧杂环戊烯、氮杂环己烯、氮杂环己二烯、氧杂环己烯、氧杂环己二烯、
R
b5、R
b6各自独立的选自H、F、Cl、I、OH、＝O、NH
2、CN、NHCH
3、N(CH
3)
2、NHCH
2CH
3、N(CH
2CH
3)
2、-NHCOCH
3、-NHCOCH
2CH
3、-NHCO-哌啶、
-CONH-哌啶、
-C(＝NH)NH-哌啶、
-SO
2NH
2、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、甲氧基、乙氧基、-O-环丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉、吡唑，所述的哌啶、
甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉、吡唑任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH
2、CN、NHC
1-4烷基、N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代；
K选自
或者K选自
条件是B不选自
R
k1各自独立地选自H、F、Cl、OH、NH
2、CN、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
R
k3各自独立地选自H、F、OH、甲基；
R
k4各自独立地选自H或甲基；
p1或p2各自独立的选自0、1或2；
b1、b2选自0、1、2、3或4；
其余定义与本发明第一种或第二种实施方案相同。
作为本发明的第四种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Cy1、Cy2、Cy3各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选被1至4个选自F、CF
3、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH
2的取代基所取代；
B选自
R
b1选自甲基、乙基、丙基、丁基；
R
b2选自H、F、CN、OH、甲基、乙基、-CF
3、-CHF
2、环丙基；
R
b3选自H、F、CN、OH、甲基、乙基、-CF
3、-CHF
2、环丙基；
R
b4选自H、F、CN、OH、甲基、乙基；
R
b5选自H、F、CN、OH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基氧基、CF
3、-OCHF
2、-OCH
2F、-OCF
3、-CH
2-氮杂环丁烷、-CH
2NHCH
3、-CH
2N(CH
3)
2；
R
b6选自H、F、NH
2、CN、NHCH
3、N(CH
3)
2、NHCH
2CH
3、N(CH
2CH
3)
2、-NHCOCH
3、-NHCOCH
2CH
3、-NHCO-哌啶、
-CONH-哌啶、-C(＝NH)NH-哌啶、
-SO
2NH
2、CF
3、-OCHF
2、-OCH
2F、-OCF
3、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羟甲基、环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、
K选自
或者K选自
条件是B不选自
其余定义与本发明第一种、第二种或第三种实施方案相同。
作为本发明的第五种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Cy1、Cy2、Cy3各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选被1至4个选自F、CF
3、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH
2的取代基所取代；
Ak1、Ak2或Ak3各自独立地选自-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH
2O-、-OCH
2-、O、NH、N(CH
3)、-NHC＝O-、-C＝ONH-、-C≡C-或-C(＝O)-；
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种或第四种实施方案相同。
作为本发明的第六种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
L选自如表A结构片段之一，其左侧与B连接，右侧与K连接；
B选自如表B结构片段之一；
K选自如表C结构片段之一；
或者K选自
条件是B不选自
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种或第五种实施方案相同。
作为本发明的第七种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
L选自表A中结构片段之一，其左侧与B连接，右侧与K连接；
B选自
K选自
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种、第五种或第七种实施方案相同。
作为本发明的第八种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中化合物选自通式(II)所示的结构，
B的定义与前述任意一种方案相同；
L的定义与前述任意一种方案相同，
R
k1选自H、F、Cl、OH、NH
2、CN、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
作为本发明的第九种实施方案，前述通式(II)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
B选自
L选自-Ak1-、-Cy1-、-Cy1-Cy2-、-Ak1-Cy1-、-Ak1-Cy1-Cy2-、-Ak1-Cy1-Ak2-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-；
Ak1、Ak2或Ak3各自独立地选自-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH
2O-、-OCH
2-、O、NH、N(CH
3)、-NHC＝O-、-C＝ONH-、-C≡C-或-C(＝O)-；
Cy1或Cy2各自独立地选自取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选被1至4个选自H、F、CF
3、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH
2的取代基所取代。
作为本发明的第十种实施方案，前述通式(II)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中化合物选自通式(III)所示的结构，
B的定义与前述任意一种方案相同；
L
1选自-Ak1-或-Ak1-Cy1-；
Ak1各自独立地选自-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH
2O-、-OCH
2-、O、NH、N(CH
3)、-NHC＝O-、-C＝ONH-、-C≡C-或-C(＝O)-；
Cy1选自取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选被1至4个选自H、F、CF
3、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH
2的取代基所取代；
R
L各自独立地选自H、F、CF
3、甲基、甲氧基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH
2；
s选自0、1、2、3、4。
作为本发明的第十一种实施方案，前述通式(III)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
其中，B选自
L
1选自-Ak1-或-Ak1-Cy1-；
Ak1各自独立地选自-CH
2-、-CH
2CH
2-、O、NH；
Cy1选自取代的或者未取代的如下基团之一：
任选被1至4个选自H、F、CF
3、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH
2的取代基所取代；
R
L各自独立地选自H、F、CF
3、甲基、甲氧基、＝O；
s选自0、1、2。
作为本发明的第十二种实施方案，前述通式(III)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、 溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
其中，B选自
L
1选自-CH
2-、
R
L各自独立地选自H、F、CF
3、甲基
s选自0、1、2。
本发明涉及一种下述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下表S中结构之一：
表S 化合物结构
本发明涉及一种药物组合物，包括本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
本发明涉及一种本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产 物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与BRD9活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及一种本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解BRD9相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及的本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的应用，所述的疾病选自癌症。
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和药用赋型剂。该药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。
本发明还提供一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或药物组合物。一些实施方案中，本发明中所述哺乳动物包括人。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症(例如癌症)的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-1500mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg；
在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1-1500mg、1-600mg、20-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选癌症。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物或者其立体异构 体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶以1-1500mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-1500mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1500mg/天、2000mg/天。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，本发明化合物的或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶量与上述药物组合物中其量相同。
本发明中本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
本发明的通用合成方法如下：
合成方法一：
通式(Z-1)与通式(Z-2)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-3)，如果通式(Z-3)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应得到对应通式(II)即通式(I)，更长链的制备，可以重复按照上面第一步方法及脱氨基保护基制备得到；
R
4-Cy1-R
5(Z-2-1)+R
6-Cy2-R
7(Z-2-2)→R
4-Cy1-Ak2-Cy2-R
7(Z-2-3)，
通式(Z-2-1)与通式(Z-2-2)反应可以通过亲核取代反应、偶联反应或者还原胺化得到通式(Z-2-3)，更长链的制备，可以重复按照上面方法制备得到；
如果(Z-2-1)反应位有氨基保护基，脱除保护基后与通式(Z-2-2)反应可以通过亲核取代反应或者偶联反应或者还原胺化得到通式(Z-2-3)，更长链的制备，可以重复按照上面方法制备得到；
或者通式(Z-1)与通式(Z-2-1)通过亲核取代反应、偶联反应或者还原胺化反应(可以通过通式(Z-2-3)制备方法增加链的长度)得到对应通式(II)即通式(I)，其中L链的长度可以通过通式(Z-2-3)的制备方法制备。
合成方法二：
如果通式(Z-2)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-5)，通式(Z-5)与通式(Z-1)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(II)即通式(I)。
合成方法三：
部分链L可以先于通式(Z-1)发生亲核取代反应或者偶联反应，然后再与链L的其它部分发生亲核取代反应或者偶联反应(合成方法见通式(Z-2-3)制备)，以此类推至得到通式(Z-3)，通式(Z-3)与通式(Z-4)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(II)即通式(I)。
合成方法四：
或者部分链L可以先于通式(Z-4)发生亲核取代反应或者偶联反应，然后再与链L的其它部分发生亲核取代反应或者偶联反应(合成方法见通式(Z-2-3)制备)，以此类推至得到通式(Z-5)，通式(Z-5)与通式(Z-1)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(II)即通式(I)。
合成方法五：
OH-B4-H(Z-7)→OH-B4-L-R
2(Z-8)→OTs-B4-L-R
2(Z-9)+B1-W1-B2-B3-H(Z-10)→B-L-R
2(Z-3)
通式(Z-7)与通式(Z-2)发生亲核取代反应或者偶联反应得到通式(Z-8)；
或者通式(Z-7)与部分链L发生亲核取代反应或者偶联反应，然后再与链L的其它部分发生亲核取代反应或者偶联反应(合成方法见通式(Z-2-3)的制备)，得到通式(Z-8)，通式(Z-8)与对甲苯磺酰氯反应得到通式(Z-9)，通式(Z-9)与通式(Z-10)发生亲核取代反应或者偶联反应得到通式(Z-3)；
R
1选自(＝O)、-CHO、F、Cl、Br、I、OTf；
R
2选自H、(＝O)、-CHO、F、Cl、Br、I或氨基保护基，优选Boc；
R
3选自NH
2、F、Cl、Br、I、OTf、OH；
R
4、R
5、R
6、R
7各自独立的选自H、(＝O)、-CHO、H、F、Cl、Br、I、OTf或氨基保护基。
除非有相反的陈述，在本申请说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括
12C、
13C和
14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括
16O、
17O和
18O，硫的同位素包括
32S、
33S、
34S和
36S，氮的同位素包括
14N和
15N，氟的同位素包括
17F和
19F，氯的同位素包括
35Cl和
37Cl，溴的同位素包括
79Br和
81Br。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
“卤素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限于1至10个选自F、Cl、Br或I的取代 基所取代，1至6个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，为1至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂烷基”指取代的或者未取代的烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个)碳原子被杂原子(包括但不限于N、O或S)替换。非限制性实施例包括-X(CH
2)v-X(CH
2)v-X(CH
2)v-H(v为1至5的整数，X各自独立的选自键或杂原子，杂原子包括但不限于N、O或S，且至少有1个X选自杂原子，且杂原子中的N或S可被氧化成各种氧化态)。杂烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH
2)
v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
“亚杂烷基”是指取代的或者未取代的亚烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个)碳原子被杂原子(包括但不限于N、O或S)替换。非限制性实施例包括-X(CH
2)v-X(CH
2)v-X(CH
2)v-，v为1至5的整数，X各自独立的选自键、N、O或S，且至少有1个X选自N、O或S。
“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10个原子、3至8个原子，包含1至3个选自N、O或S的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价
“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。烯基可以是一价、二价、三价或四价。
“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，包括但不限于在主链上有2至6个碳原子，主链 上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一价、二价、三价或四价。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、
“碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)个选自N、O或S的杂原子，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、
“杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。
“螺环”或“螺环基”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环基团，螺环体系中环原子的个数包括但不限于含有5至20个、6至14个、6至12个、6至10个，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且任选可以含有0至5个选 自N、O或S(＝O)
n的杂原子。其中一个或多个环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上。非限制性实施例包括：
“并环”或“并环基”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于选自N、S(＝O)
n或O，n为0、1或2)。并环体系中环原子的个数包括但不限于5至20个，5至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括：
“并环”或“并环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“桥环”或“桥环基”是指取代的或未取代的含有任意两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，并环体系中的任意环可以含0至5个选自杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、S(＝O)n或O，其中n为0、1、2)。环原子个数包括但不限于5至20个、5至14个、5至12个或5至10个。非限定性实例包括
“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”是指环体系仅有碳原子组成的“螺环”。本文中出现的“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”，其定义与螺环一致。
“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”是指环体系仅有碳原子组成的“并环”。本文中出现的“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”，其定义与并环一致。
“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”是指环体系仅有碳原子组成的“桥环”。本文中出现的“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”，其定义与桥环一致。
“杂单环”、“单环杂环基”或“杂单环基”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”，本文中出现的杂环基、“单环杂环基”或“杂单环基”，其定义与杂环一致。
“杂并环”、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的杂并环、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”，其定义与并环一致。
“杂螺环”、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的杂螺环、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”，其定义与螺环一致。
“杂桥环”、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的杂桥环、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”，其定义与桥环一致。
“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含苯环、萘环、
“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，至少一个连接位点位于芳基环上。
“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个选杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、O或S(＝O)n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含
本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于杂芳基环上。
“5元环并5元杂芳环”是指5并5元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了吡咯并吡咯环、吡唑并吡咯环、吡唑并吡唑环、吡咯并呋喃环、吡唑并呋喃环、吡咯并噻吩环、吡唑并噻吩环。
“5并6元杂芳环”是指5并6元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂 原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了苯并5元杂芳基、6元杂芳环并5元杂芳环。
“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH
2)
m-C(＝O)-R
a、-O-(CH
2)
m-C(＝O)-R
a、-(CH
2)
m-C(＝O)-NR
bR
c、-(CH
2)
mS(＝O)
nR
a、-(CH
2)
m-烯基-R
a、OR
d或-(CH
2)
m-炔基-R
a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR
bR
c等基团，其中R
b与R
c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R
b与R
c可形成五或六元环烷基或杂环基。R
a与R
d各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“含有1至5个选自O、S、N的杂原子”是指含有1、2、3、4或5个选自O、S、N的杂原子。
“1至X个取代基所取代”是指被1、2、3….X个取代基所取代，X选自1至10之间的任意整数。如“1至4个取代基所取代”是指被1、2、3或4个取代基所取代。如“杂桥环任选被1至4个选自D或F的取代基所取代”是指杂桥环任选被1、2、3或4个选自D或F的取代基所取代。
X-Y元的环(3≤X＜Y，Y选自4至12之间的任意整数)包括了X、X+1、X+2、X+3、X+4….Y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共 晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式-烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。
“IC
50”是对指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10
-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d
6)，氘代氯仿(CDCl
3)，氘代甲醇(CD
3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF
254或青岛GF
254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；
SEM:
THP:
Ms：
TBS:
MTBE:甲基叔丁基醚；Bn:
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；DMAc/DMA：N,N-二甲基乙酰胺；DMSO：二甲基亚砜；DCM：二氯甲烷；DCE：二氯乙烷；Cbz:
NMP：N-甲基吡咯烷酮；Boc：叔丁氧基羰基；Ts：对甲苯磺酰基；TMS：三甲基硅基；HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；Ruphos-Pd-G3：甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(CAS号：1445085-77-7)；Ruphos：2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(CAS号：787618-22-8)；LiHMDS：双(三甲基硅基)胺基锂(CAS号：4039-32-1),Triton B:苄基三甲基氢氧化铵。
实施例1：
5-(2-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-N-(2,6-二氧哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物1)
5-(2-(2,6-dimethoxy-4-(2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-2,7-naphthyridin-4-yl)benzyl)-2,9-diazaspiro[ 5.5]undecan-9-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide
第一步：1B的制备
将1A(10.0g,40.80mmol)加入70mL DMF中，依次加入1A-1(12.46g,48.98mmol)、醋酸(0.38g,6.13mmol)和
分子筛500mg,室温反应1h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(17.3g,81.60mmol)，室温反应1h，加入乙酸乙酯200mL和100mL饱和NaHCO
3水溶液萃取分离，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物用硅胶色谱柱柱层析得到1B(18.92g，96％)。
Ms m/z(ESI):483.1[M+H]
+。
第二步：1C的制备
在氮气保护下，依次将1B(15.00g,31.10mmol)、联硼酸频那醇酯(11.85g,46.66mmol)、Pd(dppf)Cl
2·CH
2Cl
2(2.54g,3.11mmol)和醋酸钾(9.16g,93.30mmol)加入到500mL的圆底烧瓶中，加入1，4-二氧六环(60mL)和水(10mL)中，90℃搅拌6h。冷却至室温，减压除去溶剂，加入100mL水，再用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化得1C(14.35g,87％)。
Ms m/z(ESI):531.4[M+H]
+。
第三步：1D的制备
在氮气保护下，将1C(13.04g，24.58mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)和水(8mL)的混合溶液中，依次加入中间体1(4.5g，18.91mmol)、碳酸铯(16.02g，49.16mmol)和Pd(dppf)Cl
2·CH
2Cl
2(2.00g，2.46mmol)，110℃反应3h。冷却至室温，加入乙酸乙酯200mL和水100mL，水相再用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤一次(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物用硅胶色谱柱柱层析得到1D(7.02g，66％)。
Ms m/z(ESI):563.3[M+H]
+。
第四步：1E的制备
将1D(7.02g，12.48mmol)溶于二氯甲烷50mL中，加入4N的盐酸二氧六环溶液6mL，室温反应3h。减压浓缩后，经反相柱层析分离纯化得1E(5.08g,88％)。
Ms m/z(ESI):463.3[M+H]
+。
第五步：1G的制备
将1E(0.42g，0.91mmol)溶于4mL的DMSO中，分别加入5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(0.183g，1.18mmol),DIPEA(0.235g，1.82mmol)，碳酸氢钠(0.153g，1.82mmol),90℃反应3h。冷却至室温，加入二氯甲烷80mL和50mL水萃取分离，水相用二氯甲烷(40mL×3)萃取，合并二氯甲烷层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物经柱层析分离纯化得1G(0.23g，42％)。
Ms m/z(ESI):598.2[M+H]
+。
第六步：1H的制备
将1G(230mg，0.39mmol)溶解于4mL四氢呋喃和1mL水中，加入一水合氢氧化锂(49mg，1.17mmol)，室温反应5h。减压浓缩后经过反相柱层析分离纯化得1H(180mg,80％)。
Ms m/z(ESI):584.3[M+H]
+。
第七步：化合物1的制备
将1H(180mg,0.31mmol)溶于4mL DMF中，依次加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐1I(77mg,0.47mmol)、HATU(236mg,0.62mmol)和三乙胺(94mg,0.93mmol),室温反应4h。加入二氯甲烷80mL和50mL水萃取分离，水相用二氯甲烷(40mL×3)萃取，合并二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物经反相柱层析分离纯化得化合物1(23mg，11％)。
Ms m/z(ESI):694.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ9.51(s,1H),8.64(d,1H),8.29(d,1H),7.91(d,1H),7.71(s,1H),7.59(d,1H),7.31(s,1H),6.80(s,2H),5.39–5.29(m,1H),4.53(s,2H),3.91(s,6H),3.69(s,3H),3.45–3.31(m,4H),2.89–2.65(m,4H),2.35–2.25(m,2H),2.23–2.10(m,2H),2.07–1.98(m,2H),1.87–1.53(m,6H)。
实施例2：
5-(9-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物2)
5-(9-(2,6-dimethoxy-4-(2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-2,7-naphthyridin-4-yl)benzyl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide
合成路线如上所述，反应条件参考化合物1的制备，得到化合物2(0.12g)。
Ms m/z(ESI):694.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ9.57(s,1H),8.68(d,1H),8.32(d,1H),7.98–7.89(m,2H),7.79(d,1H),7.41(dd,1H),6.88(s,2H),4.80–4.74(m,1H),4.45(s,2H),3.97(s,6H),3.72(s,3H),3.53–3.40(m,6H),3.37–3.21(m,3H),2.89–2.67(m,2H),2.35–2.26(m,1H),2.23–2.11(m,1H),2.07–2.00(m,2H),1.93–1.85(m,2H),1.83–1.71(m,2H),1.69–1.59(m,2H)。
实施例3：
5-(9-(9-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物3)
5-(3-(9-(2,6-dimethoxy-4-(2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-2,7-naphthyridin-4-yl)benzyl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)azetidin-1-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide
第一步：3A的制备
将2E(0.20g,0.43mmol)50mL超干DMA中，依次加入1-Boc-3-氮杂环丁烷酮(0.11g,0.65mmol)、AcOH(0.04g,0.07mmol)和
分子筛200mg，室温反应1h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.18g,0.85mmol)，室温反应1h，加入乙酸乙酯80mL和50mL饱和NaHCO
3水溶液萃取分离，水相再用乙酸乙酯(40mL×1)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(40mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物用硅胶色谱柱柱层析得到3A(0.22g，82.37％)。
第二步：3B的制备
将3A(0.20g，0.32mmol)溶于二氯甲烷5mL中，加入三氟乙酸0.5mL，室温反应3h。减压浓缩后经过反相柱层析分离纯化得3B(0.15g,89.50％)。
Ms m/z(ESI):518.2[M+H]
+。
第三步：3C的制备
将3B(0.15g，0.29mmol)溶于5mLDMSO中，分别加入5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(0.05g，0.35mmol),DIPEA(0.07g，0.58mmol)，90℃反应2h。将反应冷却至室温，加入二氯甲烷80mL和50mL水萃取分离，水相用二氯甲烷(40mL×3)萃取，合并二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥，减压浓 缩后，残余物经柱层析分离纯化得3C(0.15g，79.30％)。
第四步：3D的制备
将3C(0.15g，0.23mmol)溶在THF/H
2O(2.0mL/0.4mL)中，缓慢加入LiOH(0.02g，0.69mmol)，室温搅拌5h。减压浓缩，残余物经反相柱层析分离纯化得3D(0.10g，69.77％)。
第五步：化合物3的制备
将3D(0.10g,0.16mmol)溶在5mLTHF溶液中，依次加入3-氨基-2,6-哌啶二酮(0.03g,0.23mmol)、HATU(0.09g,0.23mmol)和三乙胺(0.03g,0.31mmol)。室温搅拌3h，加入二氯甲烷80mL和50mL水溶液萃取分离，水相用二氯甲烷(40mL×3)萃取，合并二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物经反相柱层析分离纯化得化合物3(0.09g，76.77％)。
Ms m/z(ESI):749.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ9.56(s,1H),8.68(d,1H),7.99–7.88(m,3H),7.78(d,1H),7.01(dd,1H),6.87(s,2H),4.83–4.74(m,1H),4.48–4.22(m,7H),3.96(s,6H),3.72(s,3H),3.57–3.44(m,2H),3.37–3.21(m,6H),2.89–2.67(m,2H),2.48–2.09(m,5H),1.91–1.79(m,6H)。
实施例4：
5-[4-[[4-[4-[[2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-2,7-萘啶-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-N-(2,6-二氧代基-3-哌啶基)吡啶-2-甲酰胺(化合物4)
5-[4-[[4-[4-[[2,6-dimethoxy-4-(2-methyl-1-oxo-2,7-naphthyridin-4-yl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-1-piperidyl]methyl]-1-piperidyl]-N-(2,6-dioxo-3-piperidyl)pyridine-2-carboxamide
第一步：4B的制备
将1A(10.0g,40.80mmol)加入100mL超干DMA中，依次加入1-叔丁氧羰基哌嗪(9.1g,48.97 mmol)、AcOH(0.37g,6.12mmol)和
分子筛500mg，室温反应1h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(17.3g,81.60mmol)，室温反应1h。加入乙酸乙酯200mL和100mL饱和NaHCO
3水溶液萃取分离，水相用乙酸乙酯(100mL×1)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物用硅胶色谱柱柱层析得到4B(15g，88.5％)。
Ms m/z(ESI):415.1[M+H]
+。
第二步：4C的制备
在氮气保护下，依次将4B(15.00g,36.23mmol)、联硼酸频哪醇酯(11.82g,46.54mmol)、Pd(dppf)Cl
2(4.54g,0.70mmol)和KOAc(9.14g,93.08mmol)加入到500mL的圆底烧瓶中，再加入1,4-二氧六环(100mL)中，90℃搅拌6h。冷却至室温，减压浓缩后加入100mL水，乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化得4C(14.0g,84.1％)。
Ms m/z(ESI):463.3[M+H]
+。
第三步：4D的制备
在氮气保护下，将4C(11.59g，25.10mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)和水(20mL)的混合溶液中，依次加入中间体1(5.00g，20.91mmol)、碳酸铯(13.63g，41.83mmol)和Pd(dppf)Cl
2(1.53g，2.09mmol)，110℃反应6h，将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯200mL和水100mL，水相再用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤一次(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物用硅胶色谱柱柱层析得到4D(8.00g，64.7％)。
Ms m/z(ESI):495.3[M+H]
+。
第四步：4E的制备
将4D(8.0g，17.77mmol)溶于二氯甲烷50mL中，加入三氟乙酸5mL，室温反应3h。减压浓缩后经过反相柱层析分离纯化得4E(6g,93.9％)。
Ms m/z(ESI):395.3[M+H]
+。
第五步：4F的制备
将4E(1.0g,2.5mmol)加入50mL超干DMA中，依次加入N-BOC-哌啶酮(0.75g,3.75mmol)、AcOH(0.06g,0.1mmol)和
分子筛200mg，室温反应1h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.05g,5.0mmol)，室温反应1h，加入乙酸乙酯80mL和50mL饱和NaHCO
3水溶液萃取分离，水相再用乙酸乙酯(40mL×1)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(40mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物用硅胶色谱柱柱层析得到4F(1.0g，69.2％)。
Ms m/z(ESI):578.3[M+H]
+。
第六步：4G的制备
将4F(1.0g，1.73mmol)溶于二氯甲烷5mL中，加入三氟乙酸1.0mL，室温反应3h。减压浓缩后经过反相柱层析分离纯化得4G(0.8g,97.7％)。
Ms m/z(ESI):478.3[M+H]
+。
第七步：4H的制备
将4G(0.31g,0.66mmol)加入50mL超干DMA中，依次加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛(0.14g,0.66mmol)、AcOH(0.05g,0.08mmol)和
分子筛200mg，室温反应1h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.23g,1.10mmol)，室温反应1h。加入乙酸乙酯80mL和50mL饱和NaHCO
3水溶液萃取 分离，水相用乙酸乙酯(40mL×1)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(40mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物用硅胶色谱柱柱层析得到4H(0.30g，67.3％)。
Ms m/z(ESI):675.4[M+H]
+。
第八步：4I的制备
将4H(0.30g，0.44mmol)溶于二氯甲烷5mL中，加入三氟乙酸1mL，室温反应3h。减压浓缩后经过反相柱层析分离纯化得4I(0.20g,79.0％)。
Ms m/z(ESI):575.4[M+H]
+。
第九步：4J的制备
将4I(0.20g，0.34mmol)溶于5mL DMSO中，分别加入5-氟吡啶甲酸甲酯(0.074g，0.48mmol)，NaHCO
3(0.08g，0.95mmol)和DIPEA(0.08g，0.94mmol)，80℃反应5h。冷却至室温，加入二氯甲烷80mL和50mL水萃取分离，水相用二氯甲烷(40mL×3)萃取，合并二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物过反相柱层析分离纯化得4J(0.10g，41.4％)。
Ms m/z(ESI):710.4[M+H]
+。
第十步：4K的制备
将4J(0.10g，0.14mmol)溶于5mL四氢呋喃和1mL水中，加入氢氧化锂(0.041g，1.0mmol)室温反应24h。调pH值至7，减压浓缩后得4K(0.10g，100％)。
Ms m/z(ESI):696.4[M+H]
+。
第十一步：化合物4的制备
将4K(0.10g，0.14mmol)溶于5mL DMF中，分别加入3-氨基-2,6-哌啶二酮(0.036g，0.28mmol)，HATU(0.106g，0.28mmol)和DIPEA(0.054g，0.42mmol)，室温反应2h。加入二氯甲烷80mL和50mL水萃取分离，水相用二氯甲烷(40mL×3)萃取，合并二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物过反相柱层析分离纯化得化合物4(0.03g，26.5％)。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ9.58(s,1H),8.68(d,1H),8.31(d,1H),7.95–7.93(m,2H),7.83(d,1H),7.42(dd,1H),6.87(s,2H),4.81–4.77(m,1H),4.45(s,2H),4.05–3.89(m,8H),3.77–3.60(m,5H),3.56–3.33(m,4H),3.13–2.65(m,13H),2.35–2.26(m,1H),2.23–2.09(m,4H),1.99–1.81(m,4H),1.51–1.36(m,2H)。
Ms m/z(ESI):806.5[M+H]
+。
实施例5：
5-[3-[4-[4-[[2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-2,7-萘啶-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-基]-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)吡啶-2-甲酰胺(化合物5)
5-[3-[4-[4-[[2,6-dimethoxy-4-(2-methyl-1-oxo-2,7-naphthyridin-4-yl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]-N-(2,6-dioxo-3-piperidyl)pyridine-2-carboxamide
合成路线如上所述，反应条件参考化合物4的制备，得到化合物5(0.03g)。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ9.51(s,1H),8.66(d,1H),7.93–7.79(m,2H),7.70(s,1H),7.60(d,1H),6.88(dd,1H),6.77–6.72(m,2H),4.81–4.77(m,1H),4.52(s,2H),4.19–4.08(m,2H),3.93–3.79(m,8H),3.69(s,3H),3.43–3.35(m,1H),3.04–2.55(m,11H),2.36–2.26(m,2H),2.21–1.88(m,6H),1.62–1.49(m,2H)。
Ms m/z(ESI):764.3[M+H]
+。
实施例6：
5-(2-(4-[(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)甲基]哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物6)
5-(2-(4-[(2,5-dimethoxy-4-(2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-2,7-naphthyridin-4-yl)phenyl)methyl]piperazin-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)pyridine-2-carboxamide
合成路线如上所述，反应条件和操作参考化合物1和3的制备，得到化合物6(0.25g)。
Ms m/z(ESI):749.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ9.48(s,1H),8.58(d,1H),8.29(d,1H),7.90(d,1H),7.59(s,1H),7.35(dd,1H),7.20–7.12(m,2H),6.94(s,1H),4.79–4.73(m,1H),4.53(s,2H),3.82(s,3H),3.75–3.63(m,8H),3.43–3.37(m,2H),2.89–2.58(m,8H),2.37–2.25(m,2H),2.23–2.04(m,4H),1.80–1.66(m,7H)。
实施例7：
5-(4-(4-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶酰胺(化合物7)
5-(4-(4-(2,5-dimethoxy-4-(2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-2,7-naphthyridin-4-yl)benzyl)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide
合成路线如上所述，反应条件和操作参考3的制备，得到化合物7(136mg)。
Ms m/z(ESI):709.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.82(s,1H),9.40(s,1H),8.69(d,1H),8.64(d,1H),8.31(d,1H),7.84(d,1H),7.73(s,1H),7.41(dd,1H),7.12(s,1H),7.03(d,1H),6.92(s,1H),4.78-4.69(m,1H),4.00-3.91(m,2H),3.75(s,3H),3.63(s,3H),3.57(s,3H),3.55-3.49(m,2H),2.94-2.72(m,4H),2.61-2.52(m,5H),2.47-2.39(m,4H),2.23-2.10(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.91-1.82(m,2H),1.57-1.42(m,2H)。
实施例8：
5-(4-[(4-[(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)甲基]哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物8)
5-(4-[(4-[(2,5-dimethoxy-4-(2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-2,7-naphthyridin-4-yl)phenyl)methyl]piperazin-1-yl)methyl]piperidin-1-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)pyridine-2-carboxamide
合成路线如上所述，反应条件及操作参考化合物3的制备，得到化合物8d(0.1g)。
Ms m/z(ESI):723.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ9.48(s,1H),8.58(d,1H),8.29(d,1H),7.91(d,1H),7.60(s,1H),7.35(dd,1H),7.20–7.15(m,2H),6.94(s,1H),4.81–4.79(m,1H),4.53(s,2H),4.00–3.91(m,2H),3.82(s,3H),3.73–3.65(m,8H),2.98–2.77(m,3H),2.75–2.48(m,6H),2.35–2.24(m,2H),2.22–2.09(m,2H),1.95–1.77(m,4H),1.39–1.24(m,2H)。
实施例9：
5-(9-(4-[(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苯基)甲基]哌嗪-1-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物9)
5-(9-(4-[(2,5-dimethoxy-4-(2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-2,7-naphthyridin-4-yl)phenyl)methyl]piperazin-1-yl)-3-azaspiro[5.5]undecan-3-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)pyridine-2-carboxamide
合成路线如上所述，反应条件及操作参考化合物3的制备，得到化合物9(0.35g)。
Ms m/z(ESI):777.4[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ9.48(s,1H),8.58(d,1H),8.28(d,1H),7.90(d,1H),7.59(s,1H),7.34(dd,1H),7.19–7.13(m,2H),6.94(s,1H),4.81–4.73(m,1H),4.53(m,2H),3.81(s,3H),3.73–3.65(m,6H),3.42–3.35(m,4H),2.88–2.60(m,9H),2.37–2.26(m,2H),2.21–2.09(m,2H),1.91–1.79(m,4H),1.76–1.70(m,2H),1.56–1.42(m,4H),1.34–1.15(m,2H)。
实施例10：
5-(9-(1-(2,5-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶酰胺(化合物10)
5-(9-(1-(2,5-dimethoxy-4-(2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-2,7-naphthyridin-4-yl)benzyl)piperidin-4-yl)-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide
第一步：10A的制备
将1A-1(13.0g，51.10mmol)溶于200mL DMSO中，加入5-氟吡啶甲酯(8.6g，55.48mmol)，DIPEA(20mL)，100℃反应10h。冷却至室温，加入二氯甲烷400mL和400mL水萃取分离，水相用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL×3)萃取，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离纯化得10A(17.0g，85.5％)。
Ms m/z(ESI):390.3[M+H]
+。
第二步：10B的制备
将10B(17.0g，43.70mmol)溶于4N盐酸-二氧六环溶液，室温反应3h。减压浓缩，饱和碳酸钾水溶液调节pH＝5，用二氯甲烷/甲醇溶液(10/1，50mL×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得10B(11.5g，91.05％)。
Ms m/z(ESI):290.2[M+H]
+。
第三步：10C的制备
将10B(3.0g,10.38mmol)加入50mL超干DCE中，依次加入N-Boc哌啶酮(3.0g,15.05mmol)、AcOH(3mL)，80℃反应2h。冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.0g,18.86mmol)，反应过夜，加入乙酸乙酯80mL和50mL饱和NaHCO
3水溶液萃取分离，水相用乙酸乙酯(40mL×1)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(40mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物用硅胶色谱柱柱层析得到10C(4.4g，89.8％)。
Ms m/z(ESI):473.3[M+H]
+。
第四步：10D的制备
将10C(4.4g,9.32mmol)和一水合氢氧化锂(760mg,18.09mmol)加入到乙腈(40mL)和水(10mL)中，室温搅拌5h。用1N盐酸调pH＝6，冷冻干燥得到粗品10D。
LCMS m/z＝459.3[M+H]
+。
第五步：10E的制备
将粗品10D(3g)溶于20mL超干DMF中，依次加入3-氨基哌啶-2,6-二酮(1.11g,6.75mmol)、HATU(2.5g，6.57mmol)，DIPEA(2.5mL)，室温反应2h。加入乙酸乙酯20mL和20mL饱和NaHCO
3水溶液萃取分离，水相用乙酸乙酯(20mL×1)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用乙酸乙酯打浆后干燥得10E(1.25g，两步收率47.21％)。
Ms m/z(ESI):569.3[M+H]
+。
第六步：10F的制备
将10E(1.25g，2.20mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，室温反应3h。减压浓缩后得粗品10F。
Ms m/z(ESI):469.3[M+H]
+。
第七步：化合物10的制备
将10F(100mg,0.21mmol)加入5mL超干DCE的，依次将加入10G(75mg,0.23mmol)、钛酸四异丙酯(120mg，0.42mmol)，80℃反应2h。冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(89mg,0.42mmol)，反应过夜。减压浓缩，残余物经硅胶色谱柱柱层析分离得到化合物10的甲酸盐(29mg，17.7％)。
Ms m/z(ESI):777.4[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.82(s,1H),9.42-9.39(m,1H),8.68-8.59(m,1H),8.30-8.26(m,1H),8.20(s,1H),7.84-7.79(m,1H),7.73(s,1H),7.41-7.35(m,1H),7.13(s,1H),7.05-7.01(m,1H),6.92(s,1H),4.77-4.68(m,1H),3.74(s,1H),3.63(s,1H),3.57(s,1H),3.54-3.49(m,2H),3.37-3.30(m,2H),3.25-3.20(m,2H),3.00-2.90(m,2H),2.84-2.73(m,1H),2.60-2.52(m,4H),2.37-2.27(m,1H),2.22-2.10(m,2H),2.07-1.97(m,3H),1.83-1.74(m,2H),1.67-1.58(m,2H),1.56-1.36(m,8H),1.28-1.20(s,1H)。
实施例11：
5-(7-((1-(4-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶酰胺(化合物11)
5-(7-((1-(4-(6-(azetidin-1-yl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-2,7-naphthyridin-4-yl)-2,6-dimethoxybenzyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide
合成路线如上所述，反应条件及操作参考化合物10的制备，得到化合物11(35mg)。
Ms m/z(ESI):409.8[M/2+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.83(s,1H),9.02(s,1H),8.69-8.63(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.82-7.77(m,1H),7.63-7.59(m,1H),6.94-6.85(m,3H),6.25-6.19(m,1H),4.78-4.69(m,2H),4.27-4.17(m,2H),4.07-3.98(m,4H),3.90(s,6H)，3.88-3.83(m,2H),3.82-3.76(m,2H),3.56-3.40(m,7H),3.08-2.90(m,5H),2.83-2.72(m,1H),2.41-2.29(m,2H),2.21-1.88(m,10H),1.58-1.42(m,2H)。
实施例12：
3-(5-(7-((1-(4-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物12)
3-(5-(7-((1-(4-(6-(azetidin-1-yl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-2,7-naphthyridin-4-yl)-2,6-dimethoxybenzyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
第一步：12B的制备
在氮气保护下，将12A(430mg，1.27mmol)溶于无水甲苯(10mL)中，依次加入12A-1(350mg，1.54mmol)、Ruphos-Pd-G3(110mg，0.13mmol)和Ruphos(60mg，0.128mmol)以及6mL 1.0M LiHMDS四氢呋喃溶液,100℃反应3h。冷却至室温，加入乙酸乙酯20mL和水100mL，水相用乙酸乙酯(10mL×1)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物用硅胶色谱柱柱层析得到12B(303mg，49.39％)。
Ms m/z(ESI):484.3[M+H]
+。
第二步：12C的制备
将12B(300mg，0.62mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应3h，减压浓缩得粗品12C。
Ms m/z(ESI):384.2[M+H]
+。
第三步：12D的制备
将12C加入5mL超干DCE中，加入将12C-1(190mg,0.89mmol)、AcOH(1mL)，80℃反应2h。冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(210mg,0.99mmol)，反应过夜。加入乙酸乙酯10mL和20mL饱和NaHCO
3水溶液萃取分离，水相用乙酸乙酯(20mL×1)萃取，合并有机相后用饱和 食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物用硅胶色谱柱柱层析得到12D(143mg，两步收率39.7％)。
Ms m/z(ESI):581.3[M+H]
+。
第四步：12E的制备
将12D(140mg，0.24mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应3h，减压浓缩得粗品12E。
第五步：化合物12的制备
将12E(96mg,0.20mmol)加入5mL超干DCE中，依次加入中间体2(90mg,0.24mmol)、钛酸四异丙酯(960mg，3.38mmol)，80℃反应2h，冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(180mg,0.85mmol)，反应过夜，减压浓缩，残余物经反向柱层析制备分离得到化合物12(17mg，10.07％)。
Ms m/z(ESI):422.7[M/2+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.01(s,1H),9.01(s,1H),7.58(s,1H),6.88(d,1H),6.71(s,2H),6.32-6.26(m,1H),6.20(s,1H),6.09(dd,1H),5.25(dd,1H),4.00(t,4H),3.80(s,6H),3.59-3.42(m,8H),3.27(s,3H),2.94-2.77(m,3H),2.73-2.56(m,4H),2.39-2.18(m,6H),2.10-1.92(m,5H),1.80-1.54(m,6H),1.12-0.96(m,2H)。
实施例13：
3-(5-(4-(1-(2,6-二甲氧基)-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)-3,3-二氟哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物13)
3-(5-(4-(1-(2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzyl)-3,3-difluoropiperidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
第一步：13C的制备
将13A(3.0g，13.6mmol)和13B(4.8g,20.4mmol)，乙酸钠(2.8g,34mmol)，冰醋酸(3mL)加入到乙腈(40mL)和甲苯(80mL)中，氮气保护130℃回流16h后。冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩得到残留物，溶于1,2-二氯乙烷(40mL)和甲醇(40mL)，加入氰基硼氢化钠(2.14g,34mmol)，氮气保护70℃反应6h。冷却至室温，将反应液缓慢加入到0.5N盐酸(100mL)中淬灭，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤滤液减压浓缩用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)，浓缩得到13C(3.2g，产率53％)。
LCMS m/z＝440.2[M+H]
+。
第二步：13D的制备
将13C(439mg,1.0mmol)和钯碳(10％Pd)(50mg)加入到甲醇(10mL)中，氢气氛围室温搅拌1h。硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到13D(290mg，产率95％)。
LCMS m/z＝306.2[M+H]
+。
第三步：13F的制备
将13D(170mg,0.56mmol)和12A(169mg,0.5mmol)Ruphos-Pd G3(42mg,0.05mmol),Ruphos(23mg,0.05mmol)加入甲苯(10mL)中，氮气保护室温搅拌5min，缓慢滴加LiHMDS(1M四氢呋喃溶液)(1.1mL,1.1mmol)，80℃反应4h。冷却至室温，将反应液加入到0.5M盐酸(50mL)中，加入乙酸乙酯(200mL)，用水洗(50mL×3)，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后经过硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得到13F(170mg，产率54％)。
LCMS m/z＝563.3[M+H]
+。
第四步：13G的三氟乙酸盐的制备
将13F(29mg,0.05mmol)加入到二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)中，室温搅拌1h。反应液浓缩得到13G的三氟乙酸盐。
LCMS m/z＝463.1[M+H]
+。
第五步：化合物13的制备
将粗品13G和中间体3(15mg,0.05mmol)，钛酸四异丙酯(71mg,0.25mmol)加入到DMSO(3mL)中，氮气保护60℃搅拌2h。冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(32mg,0.15mmol)，室温搅拌4h。将反应液加入到0.5N盐酸(50mL)中淬灭，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经过硅胶柱色谱分离得到化合物13(10mg，产率26％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),4.53(s,1H),6.92(d,1H),6.81(d,1H),6.60(d,1H),6.56(s,1H),5.33–5.23(m,1H),3.79(s,6H),3.63(s,2H),3.46(s,3H),3.27(s,1H),3.04(t,4H),2.97–2.90(m,2H),2.89–2.80(m,5H),2.77–2.65(m,2H),2.63–2.57(m,1H),2.54(s,2H),2.34–2.27(m,1H),2.18–2.11(m,1H),2.06(d,6H),2.01–1.95(m,1H),1.80–1.70(m,2H)。
LCMS m/z＝748.3[M+H]
+。
实施例14:
5-(4-(1-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)-3,3-二氟哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶酰胺(化合物14)
5-(4-(1-(2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzyl)-3,3-difluoropiperidin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide
合成路线如上所述，反应条件及操作参考实施例10得到中间体14E。
LCMS m/z＝341.2[M+H]
+。
第五步：14F的制备
将粗品14E、中间体3(361mg,1.2mmol)、钛酸四异丙酯(1.42g,5.0mmol)加入DMSO(10mL)中，氮气保护60℃搅拌2h。冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(636mg,3.0mmol)，室温搅拌4h。将反应液加入到0.5N盐酸(200mL)，二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经过硅胶柱色谱分离得到14F(170mg，产率27％)。
LCMS m/z＝654.4[M+H]
+。
第六步：14G的制备
将14F(170mg,0.27mmol)，一水合氢氧化锂(42mg,1.0mmol)加入5mL THF/水(v/v＝1：1)中，50℃搅拌6h。冷却至室温后，滴加0.5N盐酸至pH＝6，减压浓缩得到14G。
LCMS m/z＝612.3[M+H]
+。
第七步：化合物14的制备
将14G，3-氨基哌啶-2,6-二酮(35mg,0.27mmol),HATU(154mg,0.41mmol)和DIPEA(70mg,0.54mmol)溶于干燥DCE(5ml)中，室温搅拌6h。减压浓缩后经过硅胶柱分离纯化得到化合物14(11mg,产率5％)。
LCMS m/z＝722.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.30(d,1H),7.93(d,1H),7.45(s,1H),7.38(dd,1H),6.70(s,2H),4.80–4.74(m,1H),4.49(s,2H),3.94(s,6H),3.87–3.75(m,1H),3.70–3.46(m,5H),3.43–3.35(m,4H),3.29–3.20(m,2H),3.05–2.95(m,4H),2.89–2.77(m,1H),2.76–2.67(m,1H),2.36–2.23(m,2H),2.20–2.09(m,8H)。
实施例15：
5-(7-(1-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)-3,3-二氟哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶酰胺(化合物15)
5-(7-(1-(2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzyl)-3,3-difluoropiperidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide
合成路线如上所述，反应条件及操作参考实施例14得到化合物15(30mg)。
LCMS m/z＝762.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.92(d,1H),7.82(d,1H),7.44(s,1H),6.91(dd,1H),6.68(s,2H),4.79–4.74(m,1H),4.39(s,2H),3.92(s,6H),3.84–3.71(m,5H),3.63–3.55(m,4H),3.54–3.33(m,2H),3.15–2.99(m,5H),2.88–2.77(m,1H),2.75–2.67(m,1H),2.35–2.20(m,3H),2.19–2.10(m,7H),2.03–1.92(m,4H)。
实施例16：
3-(5-(4-((1-(4-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基))-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物16)
3-(5-(4-((1-(4-(6-(azetidin-1-yl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-2,7-naphthyridin-4-yl)-2,6-dimethoxybenzyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
第一步：16B的制备
在氮气保护下，将12A(338mg，1.0mmol)溶于无水甲苯(10mL)中，依次加入N-Boc-哌嗪(220mg，1.2mmol)、Ruphos-Pd-G3(84mg，0.1mmol)和Ruphos(47mg，0.1mmol)以及5mL 1.0M LiHMDS四氢呋喃溶液,80℃反应2h。冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液30mL，水相用乙酸乙酯(30mL×1)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶色谱柱分离纯化得到16B(300mg，67.64％)。
Ms m/z(ESI):444.2[M+H]
+。
第二步：16C的制备
将16B(300mg，0.68mmol)溶于2mL二氯甲烷，加入2mL盐酸二氧六环溶液，室温反应2h。减压浓缩得粗品化合物16C。
Ms m/z(ESI):344.2[M+H]
+。
第三步：16D的制备
将粗品16C(0.21g，0.61mmol)溶于10mL DMF中，依次加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛(200mg,0.92mmol)、0.2mL乙酸，室温反应2h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(390mg,1.83mmol)，反应2h，加入50mL乙酸乙酯，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，残余物用硅胶色谱柱柱层析得到16D(200mg，收率60.64％)。
Ms m/z(ESI):541.3[M+H]
+。
第四步：16E的制备
将16D(0.2g，0.37mmol)溶于2mL二氯甲烷，加入2mL盐酸二氧六环溶液，室温搅拌2h，减压浓缩得到16E(110mg,70％)。
Ms m/z(ESI):441.3[M+H]
+。
第五步：化合物16的制备
将16E(110mg,0.26mmol)溶于5mL超干DMF中，再依次将中间体2(100mg,0.26mmol)、0.2mL钛酸四异丙酯，80℃反应2h，冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(170mg,0.78mmol)，反应过夜，减压浓缩后，残余物经反相柱层析分离得到化合物16(15mg，7.18％)。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ9.11(s,1H),7.46(s,1H),7.00(d,1H),6.89–6.83(m,3H),6.79(dd,1H),6.21(s,1H),5.29(dd,1H),4.36(s,2H),4.13–4.05(m,4H),3.97(s,6H),3.59(s,3H),3.57–3.48(m,2H),3.42(s,3H),3.24–3.05(m,7H),3.00–2.88(m,1H),2.86–2.73(m,2H),2.70–2.62(m,4H),2.51–2.40(m,2H),2.39–2.31(m,2H),2.23–2.13(m,1H),2.11–2.01(d,2H),1.62–1.45(m,2H)。
Ms m/z(ESI):804.4[M+H]
+。
实施例17：
3-(5-(7-(1-(4-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬基-2-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物17)
3-(5-(7-(1-(4-(6-(azetidin-1-yl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-2,7-naphthyridin-4-yl)-2,6-dimethoxybenzyl)piperidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
第一步：17A的制备
将粗品12C(0.25g，0.65mmol)溶于10mL DMF中，依次加入N-BOC-哌啶酮(0.13g,0.65mmol)、0.2mL乙酸，室温反应2h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.41mg,1.95mmol)，反应2h，加入50mL乙酸乙酯，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到17A(160mg，收率43.44％)。
Ms m/z(ESI):567.3[M+H]
+。
第二步：17B的制备
将17A(160mg，0.28mmol)溶于2mL二氯甲烷，加入2mL盐酸二氧六环溶液，室温搅拌2h，减压浓缩，得到粗品化合物17B(120mg,92.8％)。
Ms m/z(ESI):467.3[M+H]
+。
第三步：化合物17的三氟乙酸盐的制备
将17B(120mg,0.26mmol)溶于5mL超干DMF中，再依次加入中间体2(100mg,0.26mmol)、0.2mL钛酸四异丙酯，80℃反应2h，冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(170mg,0.78mmol)，反应过夜。减压浓缩，残余物经制备HPLC分离纯化得到化合物17的三氟乙酸盐(5mg，2.32％)。
制备方法：仪器型号:SHIMADZU LC-20AP；色谱柱型号:Phenomenex C18；流动相:A为0.1％TFA水溶液；B为乙腈；洗脱条件:10％至40％的B的A溶液梯度洗脱15min；流速:60mL/min；柱温:室温；检测波长:210nm。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ9.01(s,1H),7.55(s,1H),6.97(d,1H),6.88(s,2H),6.43–6.23(m,3H),5.27(dd,1H),4.44(s,2H),4.24–4.13(m,4H),3.98(s,6H),3.86–3.52(s,12H),3.39(s,3H),3.32–3.05(s,4H),2.99–2.70(m,3H),2.57–2.39(m,4H),2.35–1.98(m,7H)。
Ms m/z(ESI):830.4[M+H]
+。
实施例18：
3-(6-(4-(1-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)-3,3-二氟哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物18)
3-(6-(4-(1-(2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzyl)-3,3-difluoropiperidin-4-yl)piperazin-1-yl)-2-oxobenzo[cd]indol-1(2H)-yl)piperidine-2,6-dione
第一步：18A的制备
将1,8-萘内酰亚胺(5.00g，29.55mmol)溶于100mL氯仿中，加入溴素(7.08g,44.33mmol)，室温反应60h。缓慢倒入硫代硫酸钠水溶液，搅拌过滤干燥，得到18A(6.5g，收率88.67％)。
Ms m/z(ESI):247.9[M+H]
+。
第二步：18B的制备
将18A(2.00g，8.06mmol)溶于40mL四氢呋喃中，分批加入氢化钠(0.48g，12.09mmol)，60℃搅拌0.5h，加入3-溴-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮(2.52g，8.06mmol),室温反应3h。减压浓缩，残余物经硅胶柱分离得到18B(400mg，收率10.35％)。
Ms m/z(ESI):479.0[M+H]
+。
第三步：18C的制备
将18B(50mg，0.10mmol)溶于5mL甲苯中，加入3,3-二氟-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(30.54mg，0.10mmol)、Ruphos-G3-Pd(8.36mg，0.01mmol)、碳酸铯(97.75mg，0.30mmol)。90℃反应3h。减压浓缩，残余物经硅胶柱分离得到18C(40mg，收率56.84％)。
Ms m/z(ESI):704.3[M+H]
+。
第四步：18D的制备
将18C(40mg，0.057mmol)溶于2mL二氯甲烷，加入0.5mL三氟醋酸，室温搅拌2h。减压浓缩，得到粗品18D(30mg,87.2％)。
Ms m/z(ESI):604.2[M+H]
+。
第五步：18E的制备
将18D(30mg，0.05mmol)溶于1mL二氯乙烷和1mL甲醇中，加入中间体3(16.57mg，0.06mmol)、醋酸钠(12.30mg，0.15mmol)、醋酸(3.30mg，0.06mmol)和分子筛。70℃反应5h。冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(6.28mg，0.10mmol)，室温反应过夜。减压浓缩，残余物经硅胶柱分离得到18E(40mg，收率89.99％)。
Ms m/z(ESI):889.4[M+H]
+。
第六步：化合物18的制备
将18E(40mg,0.05mmol)溶于1mL超干甲苯和1mL甲磺酸中，氮气保护110℃反应18h。减压浓缩后，残余物经制备HPLC分离纯化得到化合物18(5mg，14.45％)。
制备方法：仪器型号:SHIMADZU LC-20AP；色谱柱型号:Phenomenex C18；流动相:A为10mM NH
4HCO
3水溶液；B为乙腈；洗脱条件:20％至50％的B的A溶液梯度洗脱10min；流速:60mL/min；柱温:室温；检测波长:210nm。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.30(d,1H),8.06(d,1H),7.79(t,1H),7.44(s,1H),7.01–6.93(m,2H),6.57(s,2H),5.42–5.34(m,1H),3.87(s,6H),3.83(s,2H),3.60(s,3H),3.19–3.06(m,10H),2.99–2.89(m,1H),2.88–2.70(m,3H),2.42–2.21(m,3H),2.20–2.12(m,6H),2.08–1.85(m,2H)。
Ms m/z(ESI):769.3[M+H]
+。
中间体7:2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊环-2-基)吡啶
2,6-bis(benzyloxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine
第一步：7-1的制备
将2,6-二氯吡啶(10.00g,67.57mmol)和苄醇(14.61g,135.14mmol)溶于200mL四氢呋喃，加入叔丁醇钾(37.91g,337.85mmol)，75℃反应12h。降温至0℃，缓慢加入饱和氯化铵溶液100mL淬灭反应，石油醚200mL萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得7-1(18.7g,收率95％)。
LCMS m/z＝292.1[M+H]
+。
第二步：7-2的制备
将7-1(18.70g,64.19mmol)溶于100mL乙腈，依次加入NBS(9.14g,51.35mmol)和AIBN(1.05g,6.42mmol)，90℃反应16h；加入饱和氯化铵溶液100mL淬灭反应，乙酸乙酯200mL萃取三次，合并有机相，饱和食盐水100mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到7-2(10.00g，收率42％)。
LCMS m/z＝372.0[M+H]
+。
第三步：中间体7的制备
将7-2(5.00g,13.50mmol)和联硼酸频那醇酯(5.14g,20.25mmol)溶于20ml 1,4-二氧六环中，在氮气保护下，依次加入Pd(dppf)Cl
2·CH
2Cl
2(1.10g,1.35mmol)，碳酸钾(2.65g,27.00mmol)，100℃反应16h。硅藻土过滤，加入150ml水，加入乙酸乙酯200ml萃取3次，合并有机相，饱和食盐水100ml洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体7(3.54g，收率63％)。
LCMS m/z＝418.1[M+H]
+。
实施例19：
3-(6-(7-((1-(4-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(化合物19)
3-(6-(7-((1-(4-(6-(azetidin-1-yl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-2,7-naphthyridin-4-yl)-2,6-dimethoxybenzyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-methyl-1H-indazol-3-yl)piperidine-2,6-dione
第一步：19A的制备
将6-溴吲唑(3.00g,15.23mmol)和2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(5.16g,22.84mmol)溶于30mL甲苯中，在氮气保护下依次加入RuPhos(0.71g,1.52mmol)，RuPhos Pd G3(1.27g,1.52mmol)后，缓慢加入LiHMDS(1M in THF)71mL,80℃反应2h。加入饱和氯化铵溶液100mL搅拌30min，加入乙酸乙酯200mL萃取3次，合并有机相，饱和食盐水100mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，乙酸乙酯打浆，得化合物19A(4.82g,收率92％)。
LCMS m/z＝343.2[M+H]
+。
第二步：19B的制备
将19A(3.00g，8.76mmol)溶于30mLDMF中，加入氢氧化钾(1.72g，30.66mmol)，0℃下搅拌10min，缓慢多次加入碘单质(2.67g，9.63mmol)，反应5h；缓慢加入MeI(2.48g，17.52mmol)，10℃反应12h。加入饱和氯化铵溶液100mL搅拌30min，加入乙酸乙酯200mL萃取3次，合并有机相，饱和食盐水100mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物19B(2.80g，收率56％)。
LCMS m/z＝483.1[M+H]
+。
第三步：19C的制备
将19B(1.50g,3.11mmol)和中间体7(1.56g,3.73mmol)溶于16mL四氢呋喃中，在氮气保护下，依次加入P(t-Bu)3Pd G3(0.41g,0.62mmol)，TMSOK(0.56g,4.35mmol)，23℃下反应12h。加入饱和氯化铵溶液50mL搅拌30min，加入乙酸乙酯100mL萃取3次，合并有机相，饱和食盐水50mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物19C(1.47g，收率73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.93(d,1H),7.59(d,1H),7.46–7.42(m,2H),7.40–7.26(m,10H),6.51(d,1H),5.47(s,2H),5.39(s,2H),4.03(s,3H),3.79(s,4H),3.43(m,4H),1.85(m,4H),1.48(s,9H)。
第四步：19D的制备
将19C(1.47g,2.27mmol)溶于乙醇乙酸乙酯混合溶液中(1:1，50ml)，在氮气保护下加入Pd/C(1.37g,1.3mmol)和Pd(OH)2(0.91g,1.3mmol)，氮气置换3次后氢气置换3次，室温反应12h。硅藻土过滤，减压浓缩后得到19D(590mg，收率55％)。
LCMS m/z＝468.2[M+H]
+。
第五步：19E的制备
将19D(590mg，1.26mmol)溶于10mL二氯甲烷，加入3mL三氟乙酸，室温下反应3h。减压浓缩得到化合物19E粗品(500mg,收率98％)。
LCMS m/z＝368.3[M+H]
+。
第六步：19F的制备
将粗品19E(0.59g，1.61mmol)溶于4mL DMA中，依次加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛(0.69g,3.22mmol)，0.1mL乙酸，室温反应2h后，加入氰基硼氢化钠(0.25g,4.03mmol)，反应12h.加入50mL乙酸乙酯，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到19F(0.71g，收率78％)。
LCMS m/z＝565.4[M+H]
+。
第七步：19G的制备
将19F(710mg，1.26mmol)溶于10mL二氯甲烷，加入3mL三氟乙酸，室温搅拌2h。减压浓缩得到粗品化合物19G(580mg,95％)。
LCMS m/z＝465.3[M+H]
+。
第八步：化合物19的制备
将19G(120mg,0.26mmol)溶于5mL超干DMA中，依次加入中间体2(100mg,0.26mmol)、0.2mL钛酸四异丙酯，40℃反应2h，冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(170mg,0.78mmol)，40℃反应过夜。减压浓缩，残余物经制备HPLC分离得到化合物19(16mg，7％)。
制备方法：仪器型号:SHIMADZU LC-20AP；色谱柱型号:Phenomenex C18；流动相:A为10mM NH
4HCO
3水溶液；B为乙腈；洗脱条件:28％至58％的B的A溶液梯度洗脱10min；流速:60mL/min；柱温:室温；检测波长:210nm。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.81(s,1H),9.01(s,1H),7.58(s,1H),7.46(d,1H),6.71(s,2H),6.35(dd,1H),6.31(s,1H),6.20(s,1H),4.23(dd,1H),4.06–3.96(m,4H),3.83(s,3H),3.80(s,6H),3.64–3.55(m,4H),3.54–3.44(m,5H),2.87–2.78(m,2H),2.65–2.56(m,2H),2.39–2.20(m,6H),2.19–2.11(m,1H),2.10–1.96(m,4H),1.80–1.68(m,4H),1.66–1.56(m,2H),1.48–1.39(m,1H),1.27–1.21(m,1H),1.11–0.97(m,2H)。
LCMS m/z＝828.2[M+H]
+。
实施例20：3-(4-(1-((1-(4-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物20)
3-(4-(1-((1-(4-(6-(azetidin-1-yl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-2,7-naphthyridin-4-yl)-2,6-dimethoxybenzyl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
第一步：20B的制备
将化合物20A(320mg，0.59mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入3Ll三氟乙酸，室温下反应3h。直接减压浓缩，得到化合物20B粗品(260mg,收率98％)。
LCMS m/z＝343.3[M+H]
+。
第二步：20C的制备
将粗品20B(0.29g，0.88mmol)溶于3mL DMF中，依次加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛(0.38 g,1.76mmol)，0.1mL乙酸，室温反应2h后，加入氰基硼氢化钠(0.16g,2.57mmol)，反应12h。加入50mL乙酸乙酯，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到20C(0.32g，收率67％)。
LCMS m/z＝540.4[M+H]
+。
第三步：20D的制备
将20C(320mg，0.59mmol)溶于8mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，室温反应3h。减压浓缩得到20D粗品(260mg,收率98％)。
LCMS m/z＝440.3[M+H]
+。
第四步：化合物20的制备
将20D(200mg,0.46mmol)溶于2mL超干DMA中，依次加入中间体2(170mg,0.46mmol)、0.2mL钛酸四异丙酯，70℃反应2h。冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(290mg,1.38mmol)，室温反应过夜。减压浓缩经反向柱层析制备分离得到化合物20(45mg，12％)。
制备方法：仪器型号:SHIMADZU LC-20AP；色谱柱型号:Phenomenex C18；流动相:A为中性水溶液；B为乙腈；洗脱条件:25％至55％的B的A溶液梯度洗脱10min；流速:30mL/min；柱温:室温；检测波长:210nm。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.07(s,1H),9.01(s,1H),7.58(s,1H),7.04–6.92(m,3H),6.71(s,2H),6.20(s,1H),5.36(dd,1H),4.06–3.94(m,4H),3.80(s,6H),3.57(s,3H),3.53–3.44(m,5H),3.24–3.14(m,1H),2.97–2.77(m,5H),2.76–2.57(m,2H),2.39–2.27(m,2H),2.19–2.08(m,2H),2.07–1.92(m,5H),1.82–1.58(m,6H),1.51–1.38(s,1H),1.12–0.98(m,2H)。
LCMS m/z＝803.4[M+1]
+。
实施例21：7-(4-((二甲氨基)甲基)-3,5-二甲氧基苯基)-N-(1'-(3-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,3-二氟[1,4'-双哌啶]-4-基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(化合物21)
7-(4-((dimethylamino)methyl)-3,5-dimethoxyphenyl)-N-(1'-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-methyl-1H-indazol-6-yl)-3,3-difluoro-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-2-carboxamide
第一步：21A的制备
将6-溴吲唑(4.00g,20.30mmol)和4-哌啶酮缩乙二醇(5.16g,30.45mmol)溶于40ml甲苯中，在氮气保护下依次加入RuPhos(0.95g,2.03mmol)，RuPhos Pd G3(1.70g,2.03mmol)后，缓慢加 入LiHMDS(1M in THF)81mL，80℃反应2h。加入饱和氯化铵溶液100mL搅拌30min，加入乙酸乙酯200mL萃取3次，合并有机相，饱和食盐水100mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，乙酸乙酯打浆，得化合物21A(3.95g,收率75％)。
LCMS m/z＝260.2[M+H]
+。
第二步：21B的制备
将21A(3.00g，11.57mmol)溶于40mL DMF中，加入氢氧化钾(2.27g，40.50mmol)，0℃下搅拌10min，缓慢多次加入碘单质(2.79g，10.99mmol)，反应5h；缓慢加入MeI(3.28g，23.14mmol)，10℃反应12h。加入饱和氯化铵溶液100mL搅拌30min，加入乙酸乙酯200mL萃取3次，合并有机相，饱和食盐水100mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到21B(2.65g，收率59％)。
LCMS m/z＝400.0[M+H]
+。
第三步：21C的制备
将21B(1.00g,2.40mmol)和中间体7(1.15g,2.88mmol)溶于10mlL1,4-二氧六环中，加入2ml水，在氮气保护下，依次加入Pd(dppf)Cl
2·CH
2Cl
2(0.20g,0.24mmol)，碳酸铯(2.35g,7.20mmol)，100℃反应12h。冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液50mL搅拌30min，加入乙酸乙酯100mL萃取3次，合并有机相，饱和食盐水50mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到21C(1.35g，收率99％)。
LCMS m/z＝563.3[M+H]
+。
第四步：21D的制备
将21C(1.00g,1.78mmol)溶于乙醇乙酸乙酯混合溶液中(1:1，36mL)，在氮气保护下加入Pd/C(0.95g,0.89mmol)和Pd(OH)2(1.25g,0.89mmol)，氮气置换3次后氢气置换3次，室温氢化12h。硅藻土过滤，减压浓缩后得到21D(380mg，收率55％)。
LCMS m/z＝385.1[M+H]
+。
第五步：21E的制备
将21D(330mg，0.86mmol)溶于1ml丙酮中，加入1mL水、3mL三氟乙酸，70℃反应3h。冷却至室温，缓慢加入饱和碳酸氢钠，调PH>8,乙酸乙酯100mL萃取3次，合并有机相，饱和食盐水50mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到21E粗品(290mg,收率98％)。
LCMS m/z＝341.1[M+H]
+。
第六步：化合物21的制备
将21E(70mg,0.21mmol)溶于1mL超干DMA中，依次加入中间体4(130mg,0.25mmol)、0.2mL钛酸四异丙酯，80℃反应6h后。冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(33mg,0.53mmol)，25℃反应过夜。减压浓缩，残余物经反向柱层析制备分离得到化合物21(14mg，8％)。
制备方法：仪器型号:SHIMADZU LC-20AP；色谱柱型号:Phenomenex C18；流动相:A为0.1％TFA水溶液；B为乙腈；洗脱条件:8％至38％的B的A溶液梯度洗脱15min；流速:25mL/min；柱温:室温；检测波长:210nm。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.82(s,1H),8.84(d,1H),8.58(s,1H),7.93(s,1H),7.49(d,1H),6.96–6.78(m,4H),4.41–4.21(m,2H),3.89(s,3H),3.88–3.79(m,8H),3.62(s,3H),3.44(s,2H),3.23–3.13(m,1H),3.00–2.92(m,1H),2.80–2.70(m,2H),2.70–2.55(m,4H),2.46–2.37(m, 1H),2.35–2.24(m,1H),2.21–2.08(m,7H),1.90–1.75(m,4H),1.67–1.53(m,2H)。
LCMS m/z＝845.3[M+H]
+。
实施例22：
1-(6-(7-((1-(4-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮螺[3.5]壬基-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物22)
1-(6-(7-((1-(4-(6-(azetidin-1-yl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-2,7-naphthyridin-4-yl)-2,6-dimethoxybenzyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-methyl-1H-indazol-3-yl)dihydropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
第一步：22B的制备
将22A(34g，150.4mmol)溶于600mL DCM中，0℃依次加入DIPEA(58.31g，451.20mmol)，氯甲酸苄酯(30.79g，180.48mmol)，室温反应过夜。加入400mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到22B(30.3g，收率55.93％)。
Ms m/z(ESI):360.2[M+H]
+。
第二步：22C的制备
将22B(10g，27.76mmol)、2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(9.42g，41.64mmol)、碳酸铯(27.13g，83.28mmol)、RuPhos Pd G2(2.16g，2.78mmol)溶于500mL 1,4-二氧六环中，氮气氛围80℃反应2h。冷却至室温，加入400mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到22C(8.6g，收率61.27％)。
Ms m/z(ESI):506.3[M+H]
+。
第三步：22D的制备
将22C(9g，17.80mmol)溶于100mL DCM中，加入2g 10％Pd/C(含水60％)，氢气氛围反应72h。硅藻土过滤，滤液减压浓缩经硅胶柱层析分离纯化得到22D(4.1g，收率62.01％)。
Ms m/z(ESI):372.3[M+H]
+。
第四步：22E的制备
将22D(4.1g，11.04mmol)、DIPEA(14.27g，110.40mmol)、丙烯酸甲酯(4.75g，55.20mmol) 溶于100mL乙醇中，封管100℃反应过夜。冷却至室温，减压浓缩后经硅胶柱层析分离纯化得到22E(3.4g，收率67.31％)。
Ms m/z(ESI):458.3[M+H]
+。
第五步：22F的制备
将22E(2.5g，5.46mmol)、DIPEA(3.53g，27.30mmol)溶于50mL二氯甲烷中，加入三光气(4.86g，16.38mmol)，室温反应1h，加入5mL氨水(含量25-28％)，反应2h。减压浓缩经硅胶柱层析分离纯化得到22F(1.5g，收率54.88％)。
Ms m/z(ESI):501.3[M+H]
+。
第六步：22G的制备
将22F(2.5g，4.99mmol)溶于50mL乙腈中，加入Triton B(1.67g，9.95mmol)，60℃反应2h。冷却至室温，减压浓缩后经硅胶柱层析分离纯化得到22G(1.5g，收率64.16％)。
Ms m/z(ESI):469.3[M+H]
+。
第七步：22F的制备
将22G(0.5g，1.07mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入10mL三氟乙酸，室温反应2h。减压浓缩得22H(0.38g，收率96.39％)。
Ms m/z(ESI):369.3[M+H]
+。
第八步：22I的制备
将22H(0.38g，1.03mmol)溶于20mL二氯甲烷中，滴入1mL乙酸，加入4-甲酰哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.33g，1.54mmol)，室温反应2h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.65g，3.07mmol)，室温反应过夜。减压浓缩后经硅胶柱层析分离纯化得到22I(0.11g，收率18.88％)。
Ms m/z(ESI):566.3[M+H]
+。
第九步：22J的制备
将22I(100mg，0.18mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，室温反应2h。减压浓缩得到22J(82mg，收率95.46％)。
Ms m/z(ESI):466.3[M+H]
+。
第十步：化合物22的制备
将22J(84mg,0.18mmol)溶于5mL超干DMF中，依次加入中间体2(69mg,0.18mmol)、0.1mL钛酸四异丙酯，80℃反应2h，冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(115mg,0.54mmol)，室温反应过夜，减压浓缩后经制备HPLC分离得到化合物22(8mg，5.09％)。
制备方法：仪器型号:Shimadzu LC-20AP；色谱柱型号:Phenomenex C18；流动相:A为10mMNH
4HCO
3水溶液；B为乙腈；洗脱条件:28％至58％的B的A溶液梯度洗脱10min；流速:60mL/min；柱温:45℃；检测波长:210&254nm。
Ms m/z(ESI):829.4[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.81(m,1H),9.071(s,1H),7.58(s,1H),7.46(d,1H),6.71(s,2H),6.36(dd,1H),6.31(s,1H),6.20(s,1H),4.23(dd,2H),4.02–3.98(m,4H),3.83(s,3H),3.80(s,6H),3.64–3.43(m,9H),2.88–2.78(m,2H),2.64–2.55(m,2H),2.36–2.24(m,6H),2.19–2.13(m,1H),2.09–1.98(m,4H),1.80–1.68(m,4H),1.66–1.56(m,2H),1.11–0.97(m,2H)。
实施例23：
7-(4-((二甲氨基)甲基)-3,5-二甲氧基苯基)-N-(1'-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3,3-二氟-[1,4'-联哌啶]-4-基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(化合物23)
7-(4-((dimethylamino)methyl)-3,5-dimethoxyphenyl)-N-(1'-(3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)-1-methyl-1H-indazol-6-yl)-3,3-difluoro-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-2-carboxamide
第一步：23A的制备
将22B(10g，27.76mmol)、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(5.96g，41.64mmol)、LiHMDS(111mL，1M in THF)、RuPhos(1.30g，2.78mmol)、RuPhos Pd G2(3.32g，2.78mmol)溶于500mL甲苯中，氮气氛围80℃反应2h。冷却至室温，反应液中加入200mL饱和氯化铵水溶液淬灭，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物23A(7.0g，收率59.69％)。
Ms m/z(ESI):423.3[M+H]
+。
第二步：23B的制备
室温下，将化合物23A(7g，16.57mmol)溶于100mL二氯甲烷中，加入2g 10％Pd/C(含水约60％)，氢气置换后，在氢气氛围下反应过夜。将反应液硅藻土过滤，滤液减压浓缩后得到化合物23B(4.4g，收率92.09％)。
Ms m/z(ESI):289.3[M+H]
+。
第三步：23C的制备
将23B(2g，6.94mmol)、DIPEA(8.97g，69.4mmol)、丙烯酸甲酯(2.99g，34.7mmol)溶于30mL乙醇中，封管100℃反应过夜。冷却至室温，将反应液减压浓缩后，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物23C(1.4g，收率53.88％)。
Ms m/z(ESI):375.3[M+H]
+。
第四步：23D的制备
将23C(1.4g，3.74mmol)、溴化氰(0.79g，7.48mmol)、碳酸氢钠(1.57g，18.70mmol)溶于20mL THF中，封管50℃反应过夜。冷却至室温，减压浓缩后，残余物经硅胶柱层析分离纯化得 到23D(1.2g，收率80.33％)。
Ms m/z(ESI):400.3[M+H]
+。
第五步：23E的制备
将23D(1.2g，3.00mmol)、乙醛肟(0.53g，9.00mmol)、四水合三氯化铟(0.26g，0.9mmol)溶于50mL甲苯中，130℃反应2h。冷却至室温，减压浓缩后，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物23E(1g，收率79.85％)。
Ms m/z(ESI):418.3[M+H]
+。
第六步：23F的制备
将23E(1g，2.40mmol)溶于20mL乙腈中，加入Triton B(0.8g，4.80mmol)，60℃反应1h。冷却至室温，减压浓缩经硅胶柱层析分离纯化得到23F(0.69g，收率74.59％)。
Ms m/z(ESI):386.3[M+H]
+。
第七步：23G的制备
将23F(0.4g，1.04mmol)溶于10mL三氟乙酸中，加入1mL水、1mL丙酮，70℃反应过夜。冷却至室温，减压浓缩后，加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液调碱，用20mL混合溶液(DCM/MeOH＝5/1)萃取，分液，有机相减压浓缩后得到23G(0.35g，收率98.59％)。
Ms m/z(ESI):342.3[M+H]
+。
第八步：化合物23的制备
将23G(200mg,0.58mmol)溶于5mL超干DMF中，依次加入中间体4(300mg,0.58mmol)、1mL钛酸四异丙酯，80℃反应2h，冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(369mg,1.74mmol)，室温反应过夜，减压浓缩后经制备HPLC分离得到化合物23的三氟乙酸盐(30mg，6.05％)。
制备方法：仪器型号:Shimadzu LC-20AP；色谱柱型号:Phenomenex C18；流动相:A为0.1％的TFA水溶液；B为乙腈；洗脱条件:3％至33％的B的A溶液梯度洗脱10min；流速:25mL/min；柱温:室温；检测波长:220nm。
Ms m/z(ESI):846.4[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.35(s,1H),7.85(s,1H),7.55(d,1H),7.05(s,2H),6.99(dd,1H),6.88(s,1H),4.77–4.66(m,1H),4.40(s,2H),4.04–3.92(m,13H),3.90–3.80(m,1H),3.73(s,3H),3.61–3.51(m,1H),3.47–3.35(m,1H),3.20–3.07(m,1H),2.96–2.81(m,11H),2.28–2.13(m,4H),1.99–1.81(m,2H)。
实施例24：
3-(4-((7-((1-(4-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基))-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物24)
3-(4-((7-((1-(4-(6-(azetidin-1-yl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-2,7-naphthyridin-4-yl)-2,6-dimethoxybenzyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
第一步：24B的制备
将24A(1.35g，4.0mmol),碳酸钠(0.85g，8.0mmol),醋酸钯(180mg，0.80mmol),三乙基硅烷(1.40g，12.0mmol)，三甲基乙腈(0.67g，8.0mmol)，2-(二环己基膦基)联苯(0.56g，1.6mmol)溶于10mL DMF中，氮气保护65℃搅拌3h。降至室温，加水(10ml)继续搅拌1h，石油醚(20ml)萃取，水相用EA(20ml×1)萃取，水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(DCM：MeOH:20:1)得到24B(500mg，收率43.51％)。
Ms m/z(ESI):288.1[M+H]
+。
第二步：24C的制备
将24B(0.5g，1.74mmol)溶于10mL DMAc中，依次加入2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(0.39g,1.74mmol)、0.2mL乙酸，室温反应2h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.11g,5.22mmol)，反应2h，加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到24C(350mg，收率40.42％)。
第三步：24D的制备
将24C(350mg,0.70mmol)溶于10mL乙腈，加入2mL 4N盐酸的二氧六环溶液，室温搅拌3h，减压浓缩得粗品化合物24D(350mg)。
第四步：24E的制备
将粗品24D(0.30g，0.75mmol)溶于10mL DMAc中，依次加入N-BOC-哌啶甲醛(0.16g,0.75mmol)、0.1mL乙酸，室温反应2h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.48mg,2.25mmol)，反应2h，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩经硅胶柱层析分离纯化得到24E(0.3g，收率67.26％)。
Ms m/z(ESI):595.3[M+H]
+。
第五步：24F的制备
将24E(0.3g,0.50mmol)溶于10mL乙腈，加入2mL 4N盐酸的二氧六环溶液，室温搅拌3h，减压浓缩得粗品化合物24F(0.2g，收率67.26％)。
Ms m/z(ESI):495.3[M+H]
+。
第六步：化合物24的制备
将24F(95mg，0.18mmol)、中间体2(68mg，0.18mmol)、钛酸四异丙酯(153mg，0.54mmol)溶于DMAc(3.0ml)溶液中，25℃反应2h，加入NaBH(AcO)
3(110mg，0.54mmol)，25℃反应过 夜。减压浓缩后经制备HPLC纯化，冻干后得到化合物24(25mg,Yield:16％)。
制备方法：仪器型号:SHIMADZU LC-20AP；色谱柱型号:Phenomenex C18；流动相:A为10mM的NH
4HCO
3水溶液；B为乙腈；洗脱条件:30％至60％的B的A溶液梯度洗脱10min；流速:60mL/min；柱温:室温；检测波长:210nm。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.07(s,1H),9.00(s,1H),7.58(s,1H),7.03(d,1H),6.93(m,2H),6.70(s,2H),6.19(s,1H),5.36(m,1H),3.99(t,4H),3.78(d,8H),3.64(s,3H),3.47(d,5H),2.90(s,4H),2.78(d,2H),2.73–2.56(m,2H),2.33(p,3H),2.16(s,4H),1.99(d,5H),1.69–1.50(m,6H),1.37(s,1H),1.06–0.92(m,2H)。
LCMS m/z＝859.5[M+H]
+。
实施例25：
3-(5-(1-((1-(4-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物25)
3-(5-(1-((1-(4-(6-(azetidin-1-yl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-2,7-naphthyridin-4-yl)-2,6-dimethoxybenzyl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
第一步：25B的制备
将12A(0.338g，1.0mmol),N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.46g，1.49mmol),Ruphos-Pd-G3(0.084g，0.10mmol)、X-Phos(0.095g，0.20mmol)、磷酸钾(0.53g，2.50mmol)溶于10mL DMF和1ml水中，氮气保护70℃搅拌1h。加入水(10mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，水(15mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析得25B(120mg，收率27.24％)。
Ms m/z(ESI):441.2[M+H]
+。
第二步：25C的制备
将25B(120mg，0.27mmol)溶于DMF(5mL)和MeOH(1mL)中，加入0.2mL乙酸，加入10％Pd/C(0.12g),氢气置换，50℃搅拌72h。抽滤，减压浓缩柱层析(DCM：MeOH＝30:1)得25C(110mg,92.07％)。
Ms m/z(ESI):387.1[M-56+H]
+。
第三步：25D制备
将25C(110mg,0.25mmol)溶于10mL乙腈，加入2mL 4N盐酸的二氧六环溶液，室温搅拌 3h，减压浓缩得粗品25D(120mg)。
Ms m/z(ESI):343.2[M+H]
+。
第四步：25E的制备
将粗品25D(0.12g，0.35mmol)溶于10mL DMF中，再依次加入N-BOC-哌啶甲醛(0.075g,0.35mmol)、0.1mL乙酸，室温反应2h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.22mg,1.04mmol)，反应2h，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物(25E)(120mg，收率63.53％)。
Ms m/z(ESI):540.3[M+H]
+。
第五步：25F的制备
将25E(120mg，0.22mmol)溶于10mL乙腈，加入2mL 4N盐酸的二氧六环溶液，室温搅拌3h，减压浓缩得到25F(120mg)。
Ms m/z(ESI):440.3[M+H]
+。
第六步：化合物25的制备
将25F(100mg,0.23mmol)溶于5mL超干DMF中，依次将中间体2(87mg,0.23mmol)、0.2mL钛酸四异丙酯，70℃反应2h，冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(150mg,0.69mmol)，反应过夜，减压浓缩后，残余物经柱层析得到化合物25(40mg，21.66％)。
Ms m/z(ESI):803.5[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.03(s,1H),9.01(s,1H),7.59(s,1H),7.09(s,1H),7.00(d,1H),6.90(d,1H),6.71(s,2H),6.20(s,1H),5.33(dd,1H),4.07–3.92(m,4H),3.80(s,6H),3.53–3.41(m,7H),3.36–3.28(m,4H),2.98–2.57(m,7H),2.38–2.26(m,2H),2.16–2.07(m,3H),2.06–1.90(m,4H),1.50–1.18(m,4H),0.98–0.80(m,3H)。
实施例26：
3-(5-(7-((1-(7-(4-((二甲氨基)甲基)-3,5-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-羰基)哌啶-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-2-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物26)
3-(5-(7-((1-(7-(4-((dimethylamino)methyl)-3,5-dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-2-carbonyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
第一步：26A的制备
将粗品化合物12C(0.41g，1.07mmol)溶于10mL DMF中，依次加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛(0.28g,1.31mmol)、0.2mL乙酸，室温反应2h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.68mg,3.21mmol)，反应2h，加入50mL乙酸乙酯，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到26A(350mg，收率56.33％)。
Ms m/z(ESI):581.3[M+H]
+。
第二步：26B的制备
将26A(200mg，0.34mmol)溶于2mL二氯甲烷，加入3mL三氟乙酸溶液，室温搅拌2h，减压浓缩，得到粗品化合物26B(120mg,73.44％)。
Ms m/z(ESI):481.3[M+H]
+。
第三步：化合物26的制备
将中间体5(180mg，0.81mmol)溶于5mL DMF，依次加入HATU(180mg，0.81mmol)、26B(180mg，0.81mmol)和DIPEA(180mg，0.81mmol)，在25℃搅拌2h。减压浓缩后，得到残余物，经制备HPLC纯化得到26(10mg，收率4.62％)。
仪器型号:Shimadzu LC-20AP；色谱柱型号:Phenomenex C18；流动相:A为10mM的NH
4HCO
3水溶液；B为乙腈；洗脱条件:30％至60％的B的A溶液梯度洗脱10min；流速:60mL/min；柱温:室温；检测波长:210nm。
Ms m/z(ESI):865.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.03(s,1H),7.95(s,1H),7.72(s,1H),6.95(s,3H),6.30(s,1H),6.10(d,1H),5.32–5.20(m,1H),4.41–4.08(m,2H),3.84(s,6H),3.61(s,3H),3.57–3.45(m,6H),3.31–3.23(m,4H),2.94–2.82(m,1H),2.73–2.56(m,2H),2.41–2.26(m,4H),2.25–2.09(m,8H),2.01–1.56(m,9H),1.20–1.02(m,2H)。
实施例27：
3-(5-(2-(1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物27)
3-(5-(2-(1-(2,6-dimethoxy-4-(2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-2,7-naphthyridin-4-yl)benzyl)piperidin- 4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
合成路线如上所述，反应条件和操作参考化合物16制备，得到化合物27(10mg)。
Ms m/z(ESI):775.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.03(s,1H),9.40(s,1H),8.64(d,1H),7.73(s,1H),7.14(s,1H),7.02(dd,1H),6.94–6.89(m,2H),6.82(d,1H),6.63(dd,1H),5.27(dd,1H),3.74(s,3H),3.63(s,3H),3.57(s,3H),3.51(s,2H),3.31–3.13(m,2H),3.07–2.98(m,4H),2.97–2.57(m,10H),2.10–1.94(m,4H),1.83–1.74(m,4H),1.71–1.60(m,2H),1.28-1.16(m,2H)。
实施例28：
3-(4-((4-(1-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)-3,3)-二氟哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物28)
3-(4-((4-(1-(2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzyl)-3,3-difluoropiperidin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
第一步：28A的制备
将24A(3g，8.87mmol)溶于15mL超干DMF，加入三甲基乙腈(1.47g，17.74mmol)，三乙基硅烷(3.09g，26.61mmol)，醋酸钯(400mg，1.77mmol)，碳酸钠(1.88g，17.74mmol)，2-(二环己基膦基)联苯(1.24g，3.55mmol)，氮气保护65℃反应3h。冷却至室温，加入水(20mL)搅拌1h，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤1次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经过硅胶柱纯化得28A(932mg,36.58％)。
Ms m/z(ESI):286.0[M-H]
-。
第三步：28B的制备
将28A(320mg，1.11mmol)溶于10mL DMF中，依次加入13D(340mg,1.11mmol)、0.13mL乙酸，氮气保护室温反应2h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(710mg,3.33mmol)，反应2h。加水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物用硅胶色谱柱柱层析得到28B(327mg，收率51.09％)。
Ms m/z(ESI):577.3[M+H]
+。
第四步：28C的制备
将28B(157mg，0.27mmol)溶于2mL二氯甲烷，加入1mL三氟乙酸溶液，室温反应2h。减压浓缩得粗品28C(120mg,93.27％)。
Ms m/z(ESI)：477.3[M+H]
+。
第五步：化合物28的制备
将28C(157mg,0.33mmol)溶于2mL超干DCE和2mL MeOH中，加入无水醋酸钠(89mg,1.09mmol)和
分子筛200mg，氮气保护室温搅拌15min，依次将中间体3(110mg,0.36mmol)、0.1mL醋酸，70℃反应2h，冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(110mg,1.78mmol)，反应过夜。减压浓缩，残余物经反相柱层析分离纯化得到化合物28(50mg，19.89％)。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.45(s,1H),7.11–7.00(m,2H),6.99–6.94(m,1H),6.57(s,2H),5.39–5.30(m,1H),3.84(s,6H),3.83–3.77(m,5H),3.72(s,2H),3.61(s,3H),3.14–3.03(m,2H),3.00–2.88(m,1H),2.88–2.72(m,6H),2.71–2.57(m,1H),2.56–2.41(m,4H),2.38–2.13(m,9H),1.96–1.76(m,2H)。
Ms m/z(ESI):762.4[M+H]
+。
实施例29：
3-(4-(1-(2-(2,6-二甲氧基)-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物29)
3-(4-(1-(2-(2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzyl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)piperidin-4-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
合成路线如上所述，反应条件和操作参考化合物20的制备，得到化合物29(5mg)。
制备方法：仪器型号:SHIMADZU LC-20AP；色谱柱型号:Phenomenex C18；流动相:A为10mM NH
4HCO
3水溶液；B为乙腈；洗脱条件:25％至55％B的A溶液梯度洗脱10min；流速:25mL/min；柱温:45℃；检测波长:210&254nm；
LCMS m/z＝737.4[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.42(s,1H),7.10–7.01(m,2H),7.00–6.94(m,1H),6.57(s,2H),5.32(dd,1H),4.56(s,2H),3.94(d,2H),4.00–3.80(m,2H),3.67(s,3H),3.59(s,3H),3.38–2.99(m,4H),2.99–2.83(m,3H),2.83–2.72(m,3H),2.69–2.54(m,3H),2.37–2.25(m,2H),2.23–2.09(m,10H),1.95–1,81(m,4H),1.62–1.24(m,3H)。
实施例30：
3-(4-(1'-(2,6-二甲氧基)-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)-3'，3'-二氟-[1,4'-联哌啶]-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物30)
3-(4-(1'-(2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzyl)-3',3'-difluoro-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
合成路线如上所述，反应条件和操作参考化合物20的制备，得到化合物30(18mg)。
制备方法：
仪器型号:SHIMADZU LC-20AP；色谱柱型号:Phenomenex C18；流动相:A为10mM NH
4HCO
3水溶液；B为乙腈；洗脱条件:25％至55％B的A溶液梯度洗脱10min；流速:25mL/min；
柱温:45℃；检测波长:210&254nm；
LCMS m/z＝747.4[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.07(s,1H),7.53(s,1H),7.03–6.92(m,3H),6.56(s,2H),5.36(dd,1H),3.79(s,6H),3.63(s,2H),3.57(s,3H),3.46(s,3H),3.26–3.15(m,1H),3.10–2.57(m,10H),2.34–2.10(m,2H),2.07(s,3H),2.06(s,3H),2.02–1.94(m,1H),1.86–1.59(m,6H)。
实施例32：
3-(5-(1-(7-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1氢-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物32)
3-(5-(1-(7-(2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzyl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperidin-4-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
合成路线如上所述，反应条件和操作参考化合物25和3的制备，得到化合物32的三氟乙酸盐(18mg)。
制备方法：
仪器型号:SHIMADZU LC-20AP；色谱柱型号:Phenomenex C18；流动相:A为0.1％TFA水溶液；B为乙腈；洗脱条件:10％至40％的B的A溶液梯度洗脱15min；流速:60mL/min；柱温:室温；检测波长:210nm。
LCMS m/z＝751.4[M+1]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.06(s,1H),7.51(s,1H),7.10(d,1H),6.99(d,1H),6.90(d,1H),6.52(s,2H),5.32(dd,1H),3.76(s,6H),3.51–3.40(m,5H),3.33–3.28(m,3H),2.97–2.82(m,3H),2.77–2.56(m,3H),2.50–2.43(m,1H),2.40–2.19(m,4H),2.11–1.95(m,7H),1.91–1.83(m,2H),1.80–1.58(m,6H),1.54–1.34(m,6H)。
实施例33：
3-(5-(3-((1-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)哌啶-4-基)氧代)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-3,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物33)
3-(5-(3-((1-(2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzyl)piperidin-4-yl)oxy)prop-1-yn-1-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
第一步：33A的制备
将12A(150.0mg，0.44mmol)溶于2mLDMF中，依次加入12A-1(126.4mg，0.53mmol)、CuI(8.4mg，0.04mmol)、碳酸铯(286.7mg，0.88mmol)和PdCl
2(PPh
3)
2(30.9mg,0.04mmol)。氮气保护80℃反应3h。加入乙酸乙酯200mL和100mL水萃取分离，水相再用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用柱层析分离得到33A(170mg，产率：76.65％)。
LCMS m/z＝497.3[M+H]
+。
第二步：33B的制备
将33A(150.0mg，0.30mmol)溶于二氯甲烷2mL中，加入三氟乙酸0.5mL，室温反应3h，减压浓缩后，经过反相柱层析分离纯化得33B(100.0mg，产率：83.36％)。
LCMS m/z＝397.3[M+H]
+。
第三步：化合物33的制备
将33B(100.0mg，0.25mmol)加入2mL超干DMA中，依次加入中间体3(82.9mg,0.28mmol)、AcOH(3.0mg,0.05mmol)和
分子筛50mg。室温反应1h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(159.0mg,0.75mmol)，反应1h。加入乙酸乙酯200mL、100mL饱和NaHCO
3水溶液萃取分离，水相用乙酸乙酯(100mL×1)萃取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物过反相柱层析分离纯化得化合物33(120.0mg，产率：70.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.09(s,1H),7.51(s,1H),7.31(s,1H),7.19–7.08(m,2H),6.52(s,2H),5.38(dd,1H),4.37(s,2H),3.76(s,6H),3.53–3.42(m,6H),3.34(s,3H),2.95–2.81(m,1H),2.77–2.58(m,4H),2.23–2.10(m,2H),2.08–1.94(m,7H),1.87–1.75(m,2H),1.49–1.35(m, 2H)。
LCMS m/z＝682.3[M+H]
+。
实施例34：
3-(4-(3-((1-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)哌啶-4-基)氧代)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-3,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物34)
3-(4-(3-((1-(2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzyl)piperidin-4-yl)oxy)prop-1-yn-1-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
合成路线如上所述，反应条件和操作参考化合物33制备，得到化合物34(100mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.10(s,1H),7.51(s,1H),7.17(d,1H),7.11(dd,1H),7.02(t,2H),6.52(s,2H),5.39(dd,1H),4.44(s,2H),3.76(s,6H),3.63(s,3H),3.54–3.47(m,3H),3.45(s,3H),2.94–2.83(m,1H),2.77–2.58(m,4H),2.21–2.10(m,2H),2.08–1.96(m,7H),1.87–1.77(m,2H),1.50–1.37(m,2H)。
LCMS m/z＝682.2[M+H]
+。
实施例35：
3-(4-(2-(1-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)-3,3-二氟哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物35)
3-(4-(2-(1-(2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzyl)-3,3-difluoropiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
第一步：35B的制备
将35A(500.0mg，2.36mmol)、醋酸钠(490.0mg，5.90mmol)和分子筛(300.0mg)加入DMSO 10mL中，氮气保护130℃搅拌10min，加入化合物13B(564.28mg，2.83mmol)和冰醋酸(28.35mg，0.47mmol)，反应12h。过滤，减压浓缩后得到35B(900.0mg，产率：89.13％)。
第二步：35C的制备
在氮气保护条件下，将35B(0.5g，10.60mmol)溶于甲苯/DCE混合溶液中(2mL/2mL)，加入氰基硼氢化钠(0.2g，3.17mmol)和醋酸(15.0mg，0.25mmol)，60℃反应5h。减压浓缩，加入水(400.0mL)，二氯甲烷萃取(120mL×3)，食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得35C(0.28g，产率：55.77％)。
LCMS m/z＝431.1[M+H]
+。
第三步：35D的制备
在氮气保护下，依次将35C(700.0mg,1.77mmol)、频哪醇联硼酸酯(580.0mg,2.30mmol)、Pd(dppf)Cl
2(130.0mg,0.18mmol)和乙酸钾(520.0mg,5.31mmol)加入到10mL的封管中，再加入1，4-二氧六环(5mL)，100℃搅拌5h。冷却至室温，减压除去溶剂，加入100mL水，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，获得35D(0.7g，产率：82.67％)。
LCMS m/z＝479.3[M+H]
+。
第四步：35E的制备
将35D(300.0mg，0.63mmol)和中间体24A(360.0mg，0.63mmol)置于封管中，加入5mL DMF，依次加入Ruphos-Pd-G3(110.0mg，0.13mmol)、磷酸钾(400.0mg，1.89mmol)和Xphos(120.0mg，0.25mmol)，氮气保护95℃反应5h。减压除去溶剂，加入100mL水和200mL乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯洗涤(100mL×2)，合并有机相，用100mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经层析柱纯化得到35E(300.0mg，产率：78.11％)。
LCMS m/z＝610.2[M+H]
+。
第五步：35F的制备
将粗品35E(300.0mg，0.26mmol)溶于二氯甲烷5mL中，加入三氟乙酸0.5mL，室温反应3h。减压浓缩经过反相柱层析分离纯化得35F的三氟乙酸盐(100.0mg，产率：75.48％)。
LCMS m/z＝510.3[M+H]
+。
第六步：化合物35的制备
将35F(20.0mg,0.04mmol)加入1mL超干DMA中，依次加入中间体3(14.0mg,0.05mmol)、AcOH(一滴)和
分子筛20mg。40℃反应1h，冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(24.8mg,0.12mmol)，反应5h，加入乙酸乙酯100mL和50mL饱和NaHCO
3水溶液萃取分离，水相再用乙酸乙酯(100mL×1)萃取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物经层析柱纯化得到化合物35(25.0mg，产率：80.64％)。
LCMS m/z＝795.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.44(s,1H),7.20–7.08(m,4H),7.06(s,1H),6.97–6.91(m,1H),6.56(s,2H),5.40–5.32(m,1H),4.54(s,2H),4.09–4.00(m,2H),3.89–3.79(m,8H),3.60(s,3H),3.20–3.06(m,4H),3.00–2.76(m,6H),2.44–2.13(m,9H),2.12–1.98(m,2H),1.94–1.85(m,1H)。
实施例36：
3-(4-(7-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物36)
3-(4-(7-(2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
第一步：36B的制备
将24A(0.34g，1mmol)，2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(0.23g，1mmol)，Ruphos(47mg，0.1mmol)，RuPhos Pd G3(84mg，0.1mmol)溶于20mL甲苯中，加入LiHMDS(5mL，5mmol)，氮气保护80℃反应2h，加入20mL氯化铵水溶液，用30mL乙酸乙酯萃取(30ml×2)，合并有机相，有机相用10mL饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析得到36B(0.13g，产率：26.88％)。
LCMS m/z＝482.2[M-H]
-。
第二步：36C的制备
将36B(0.13g，0.27mmol)溶于2mL二氯甲烷，加入2mL盐酸二氧六环溶液，室温搅拌2h，减压浓缩得到36C(0.085g，产率：82％)。
LCMS m/z＝384.3[M+H]
+。
第三步：化合物36的制备
将中间体3(30.1mg，0.1mmol)，36C(46mg，0.12mmol)溶于10mL DMAc中，加入0.2ml冰醋酸和无水硫酸镁，室温反应2h,加入NaBH(OAc)
3(64mg，0.3mmol)，反应24h。加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，无水硫酸钠干燥后经减压浓缩所得到粗品，经制备HPLC分离纯化得到化合物36(9mg，产率13.47％)。
仪器型号:SHIMADZU LC-20AP；
色谱柱型号:Phenomenex C18；
流动相:A是10mM NH
4HCO
3水溶液；B是乙腈；洗脱条件:20％至50％B的A溶液梯度洗脱12min；流速:25mL/min；柱温:室温；检测波长:210nm。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.46(s,1H),7.05(t,1H),6.82–6.73(m,2H),6.58(s,2H),5.29(dd,1H),3.87(s,6H),3.77–3.69(m,5H),3.66–3.58(m,7H),2.99–2.87(m,1H),2.86–2.72(m,2H),2.72–2.53(m,4H),2.23–2.11(m,7H),1.97–1.87(m,4H)。
LCMS m/z＝669.3[M+H]
+。
实施例37：
3-(5-(4-((1-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-yl)苄基)哌啶-4-)基)甲基)哌 嗪-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物37)
3-(5-(4-((1-(2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione.
将16E(88mg，0.2mmol)溶于5mL超干甲醇和5mL超干1,2-二氯乙烷中，氮气保护下依次加入醋酸钠(53mg，0.65mmol)，醋酸(23uL，0.4mmol)和烘干的粉末
分子筛(49mg)，室温搅拌15min，加入中间体3(72mg，0.24mmol)，70℃反应2h。冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(127mg，0.6mmol)，室温过夜，过滤，减压浓缩，残余物经过柱层析纯化得到化合物37(11mg,产率：7.6％)。
LCMS m/z＝726.3[M+H]
+。
实施例38：
3-(5-((1S，4S)-5-((1-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)哌啶-4-基)甲基)-2,5-二氮杂环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物38)
3-(5-((1S,4S)-5-((1-(2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione.
合成路线如上所述，反应条件和操作参考化合物16制备，得到化合物38(21mg)。
LCMS m/z＝738.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.43(s,1H),6.99(d,1H),6.71–6.64(m,2H),6.58–6.51(m,1H),6.49–6.40(m,1H),5.26(dd,1H),4.35(s,2H),3.96–3.86(m 8H),3.82–3.72(m,1H),3.66–3.51(m,7H),3.43–3.34(m,4H),3.22–3.03(m,4H),2.97–2.67(m,3H),2.46–2.29(m,2H),2.21–1.96(m,10H),1.71–1.50(m,2H)。
实施例39：
3-(5-(8-((1-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)哌啶-4-基)甲 基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物39)
3-(5-(8-((1-(2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzyl)piperidin-4-yl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione.
合成路线如上所述，反应条件和操作参考化合物38制备，得到化合物39(14mg)。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.44(s,1H),7.02(d,1H),6.86–6.79(m,1H),6.75–6.68(m,1H),6.66(s,2H),5.28(dd,1H),4.54–4.28(m,4H),3.91(s,6H),3.63–3.51(m,5H),3.51–3.36(m,5H),3.31–3.22(m,3H),3.18–3.02(m,2H),3.01–2.69(m,4H),2.33–2.09(m,12H),2.07–1.91(m,2H),1.67–1.69(m,2H)。
LCMS m/z＝752.3[M+H]
+。
实施例40：
3-(4-(7-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)甲基)-3-甲基-2-氧代-3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物40)
3-(4-((7-(2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)methyl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
第一步：40A的制备
将中间体3(0.20g，0.66mmol)溶于10mL DMAc中，依次加入7-二氮螺环[3.5]壬烷-2-羧酸酯(0.15g,0.66mmol)、0.038mL乙酸，室温反应2h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42mg,1.98mmol)，反应2h，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩经硅胶柱层析分离纯化得到40A(200mg，收率59.43％)。
LCMS m/z＝512.3[M+H]
+。
第二步：40B的三氟乙酸盐的制备
将40A(200mg，0.39mmol)溶于3mL二氯甲烷，加入1mL三氟乙酸，室温搅拌3h。减压 浓缩，得到40B的三氟乙酸盐(150mg)。
LCMS m/z＝412.3[M+H]
+。
第三步：化合物40的三氟乙酸盐的制备
将40B(90mg，0.22mmol)溶于10mL DMAc中，依次加入中间体24B(63mg,0.22mmol)、0.013mL乙酸，室温反应2h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.14mg,0.66mmol)，反应2h，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经柱层析分离纯化、HPLC制备得到化合物40的三氟乙酸盐(10mg，收率6.66％)。
1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。
2.样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含1％TFA)b.梯度洗脱，流动相A含量从10至55％；c.流量12mL/min,d洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.45(s,1H),7.32–7.19(m,3H),6.69(s,2H),5.41(dd,1H),4.84(s,2H),4.38(s,2H),4.29–4.20(m,2H),4.19–4.10(m,2H),3.94(s,6H),3.70(s,3H),3.62(s,3H),3.58–3.48(m,2H),3.23–3.09(m,2H),3.01–2.77(m,3H),2.41–2.30(m,2H),2.24–2.00(m,9H)。
LCMS m/z＝683.3[M+H]
+。
实施例41：
3-(5-((1-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物41)
3-(5-((1-(2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)benzyl)azetidin-3-yl)ethynyl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
合成路线如上所述，反应条件和操作参考化合物33制备，得到化合物41(10mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.11(s,1H),7.51(s,1H),7.26(s,1H),7.09(s,2H),6.54(s,2H),5.37(dd,1H),3.79(s,6H),3.56(s,2H),3.52–3.42(m,5H),3.37–3.23(m,6H),3.15–3.07(m,2H),2.96–2.82(m,1H),2.76–2.58(m,2H),2.10–1.96(s,7H)。
LCMS m/z＝624.3[M+H]
+。
实施例42：
3-(5-(2-(1-[(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)甲基]哌啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物42)
3-(5-(2-(1-[(2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)phenyl)methyl]piperidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,3-benzodiazol-1-yl)piperidi ne-2,6-dione
将27F(80mg，0.17mmol)溶于5mL超干甲醇和5mL超干1,2-二氯乙烷中，氮气保护下依次加入醋酸钠(80mg，0.58mmol)，醋酸(20mg，0.34mmol)和烘干的粉末
分子筛(50mg)，室温搅拌15min。加入中间体3(62mg，0.20mmol)，70℃反应2h，冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(110mg，0.51mmol)，室温反应16h，过滤，滤液减压浓缩，残余物经过柱层析纯化，即得到化合物42(11mg,产率：11.73％)。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.44(s,1H),7.33–7.01(m,3H),6.68(s,2H),5.39–5.26(m,1H),4.51–4.34(m,2H),4.28–4.10(m,4H),3.92(s,6H),3.79–3.65(m,2H),3.65–3.54(m,4H),3.53–3.35(m,7H),3.28–3.09(m,2H),2.98–2.72(m,3H),2.36–2.05(m,13H),2.05–1.81(m,2H)。
LCMS m/z＝752.1[M+H]
+。
实施例43：
3-(4-(2-(1-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)-3,3-二氟哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物43)
3-(4-(2-(1-(2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzyl)-3,3-difluoropiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
第一步：43B的制备
将43A(500.0mg，2.36mmol)、醋酸钠(490.0mg，5.90mmol)和分子筛(300.0mg)加入DMSO 10mL，氮气保护130℃搅拌10min，加入13B(564.28mg，2.83mmol)和冰醋酸(28.35mg，0.47mmol)，反应12h。过滤，减压浓缩后得到43B(900.0mg，产率：89.13％)。
LCMS m/z＝429.2[M+H]
+。
第二步：43C的制备
在氮气保护下，将43B(0.5g，1.27mmol)溶于甲苯/DCE中(2mL/2mL)，加入氰基硼氢化钠(0.2g，3.17mmol)和醋酸(15.0mg，0.25mmol)，60℃反应5h。减压浓缩，加入水(400.0mL)，二氯甲烷萃取(120mL×3)，食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得43C(0.28g，产率：55.77％)。
LCMS m/z＝431.1[M+H]
+。
第三步：43D的制备
在氮气保护下，依次将43C(280.0mg,0.71mmol)、频哪醇联硼酸酯(230.0mg,0.92mmol)、Pd(dppf)Cl
2(52.0mg,0.07mmol)和乙酸钾(210.0mg,2.13mmol)加入到10mL封管中，加入1,4-二氧六环(3mL)，100℃搅拌5h。冷却至室温，减压除去溶剂，加入100mL水，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，获得43D(0.27g,产率：85.96％)。
LCMS m/z＝479.4[M+H]
+。
第四步：43E的制备
将43D(200.0mg，0.42mmol)和24A(355.1mg，0.63mmol)置于封管中，加入2mL DMF，依次加入Ruphos-Pd-G3(70.3mg，0.08mmol)、磷酸钾(267.5mg，1.26mmol)和Xphos(80.1mg，0.17mmol)，氮气保护95℃反应15h。减压除去溶剂，加入100mL水和200mL乙酸乙酯溶解，水相用100mL×2乙酸乙酯洗，合并有机相，有机相用100mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经层析柱纯化得到43E(50.0mg，产率：19.53％)。
LCMS m/z＝610.3[M+H]
+。
第五步：43F的制备
将粗品43E(50.0mg，0.08mmol)溶解于二氯甲烷2mL中，加入三氟乙酸0.08mL，室温反应3h。减压浓缩后，经过反相柱层析分离纯化得43F(25.0mg，产率：59.83％)。
LCMS m/z＝510.2[M+H]
+。
第六步：化合物43的制备
将43F(15.0mg,0.03mmol)加入1mL超干DMA中，依次加入中间体3(10.5mg,0.04mmol)、AcOH(一滴)和
分子筛20mg。40℃反应1h，冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(12.3mg,0.06mmol)，反应5h，加入乙酸乙酯100mL和50mL饱和NaHCO
3水溶液萃取分离，水相再用乙酸乙酯(100mL×1)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物经层析柱纯化得到化合物43(10.0mg，产率：43.38％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.09(s,1H),7.53(s,1H),7.20–7.02(m,5H),6.87(d,1H),6.57(s,2H),5.42(dd,1H),4.01–3.89(m,2H),3.80(s,6H),3.70–3.60(m,2H),3.46(s,3H),3.08–2.85(m,8H),2.84–2.60(m,4H),2.38–2.14(m,2H),2.11–1.94(m,8H),1.93–1.75(m,2H)。
LCMS m/z＝795.3[M+H]
+。
实施例44：
3-(5-((1'-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)-[4,4'-联哌啶]-1-基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物44)
3-(5-((1'-(2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzyl)-[4,4'-bipiperidi n]-1-yl)methyl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
第一步：44A的制备
将12A(1.2g，3.55mmol)、三乙基硅烷(1.2g，10.65mmol)、三乙胺(1.1g，10.65mmol)、Pd(dppf)Cl
2·CH
2Cl
2(575mg，0.71mmol)加入到高压反应釜中，加入无水DMF(17mL)，N
2置换体系三次，CO气氛110℃反应16h。将反应液过滤，用二氯甲烷洗涤，合并滤液并浓缩，加入100mL水,用二氯甲烷萃取(30mL×3),合并有机相后用水洗涤(50mL×2),用50mL饱和食盐水洗涤有机相后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相得到粗品，经柱层析后得到44A(450mg,产率44％)。
LCMS m/z＝288.2[M+H]
+。
第二步：44B的制备
将44A(100mg，0.35mmol)、N-BOC-4,4-联哌啶(94mg，0.35mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌2h，室温分批加入氰基硼氢化钠(66mg，1.05mmol)，氮气保护室温反应过夜。加入0.2mL的水淬灭反应，减压浓缩后加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相后加入50mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩，硅胶柱层析得到44B(81mg,产率:43％)。
LCMS m/z＝540.3[M+H]
+。
第三步：44C的制备
将44B(102mg，0.19mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，室温反应1h，减压浓缩得粗品44C的三氟乙酸盐(76mg)。
第四步：化合物44的制备
将44C(76mg，0.17mmol)、中间体3(56mg，0.19mmol)、冰醋酸(11mg，0.19mmol)、无水醋酸钠(42mg，0.51mmol)、氰基硼氢化钠(53mg，0.85mmol)溶于无水DMAc(3mL)中，70℃反应5h，减压浓缩，粗品经液相制备纯化后的化合物44(20mg,收率：16％)。
仪器型号:SHIMADZU LC-20AP；色谱柱型号:Phenomenex C18；流动相:A为10mM NH
4HCO
3水溶液；B为乙腈；洗脱条件:25％至55％B的A溶液梯度洗脱10min；流速:25mL/min；柱温:45℃；检测波长:210&254nm。
LCMS m/z＝725.4[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.43(s,1H),7.18(s,1H),7.10–7.02(dd,2H),6.61(s,2H),5.32(dd,1H),4.05(s,2H),3.87(s,6H),3.59(s,5H),3.43(s,3H),3.32(d,2H),2.98(d,2H),2.94–2.86(m,1H),2.81(m,2H),2.65(m,2H),2.15(m,7H),2.04(m,2H),1.84(d,2H),1.73(d,2H),1.44(m,2H),1.31(m,3H),1.16(m,1H)。
实施例45：
3-(4-(2-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6- 基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物45)
3-(4-(2-(2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
第一步：45B的制备
将24A(200.0mg，0.59mmol)和45A(212.0mg，0.59mmol)置于封管中，加入二氧六环(4mL)/水(0.4mL)，依次加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(43.0mg，0.06mmol)、碳酸钾(240.0mg，1.76mmol)，氮气保护95℃反应2h。减压除去溶剂，加入100mL水和200mL乙酸乙酯，水相用100mL×2乙酸乙酯洗，合并有机相，有机相用100mL饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，经层析柱纯化得到45B(250.0mg，产率：86.38％)
Ms m/z(ESI):491.3[M+H]
+。
第二步：45C的三氟乙酸盐的制备
将45B(250.0mg，509.6mmol)溶于二氯甲烷2mL中，加入三氟乙酸0.2mL，室温反应3h。减压浓缩经过反相柱层析分离纯化得45C的三氟乙酸盐(170.0mg，产率：85.44％)。
Ms m/z(ESI):391.1[M+H]
+。
第三步：化合物45的制备
将45C(170.0mg，0.44mmol)加入2mL超干DMA中，依次加入中间体3(144.3mg，0.53mmol)、AcOH(5.3mg，0.09mmol)和
分子筛80mg，40℃反应1h，冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(139.9mg,0.66mmol)，反应5h。加入乙酸乙酯200mL和100mL饱和NaHCO
3水溶液萃取分离，水相用乙酸乙酯(100mL×1)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物经层析柱纯化得到化合物45(200.0mg，产率：60.54％)。
Ms m/z(ESI):676.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.48(s,1H),7.26–7.17(m,3H),7.17–7.12(m,2H),7.00–6.94(m,1H),6.64(s,2H),5.44–5.34(m,1H),4.16–3.97(m,4H),3.92(s,6H),3.63(s,3H),3.21–3.04(m,4H),3.02–2.79(m,6H),2.26–2.14(m,7H)。
实施例46：
3-(4-(2-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物46)
3-(4-(2-(2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzyl)-1,2,3,4-tetrahydr oisoquinolin-7-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
合成路线如上所述，反应条件和操作参考化合物45制备，得到化合物46(45.0mg)。
Ms m/z(ESI):676.6[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.47(s,1H),7.26–7.18(m,2H),7.17–7.08(m,3H),7.00–6.93(m,1H),6.60(s,2H),5.43–5.33(m,1H),4.57(s,2H),3.98–3.82(m,8H),3.62(s,3H),3.05–2.79(m,8H),2.26–2.01(m,8H),1.66–1.57(m,1H)。
实施例47：
3-(4-(9-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊基[c]吡啶-4-基)苄基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6二酮
3-(4-(9-(2,6-dimethoxy-4-(2-methyl-1-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]pyridin-4-yl)benzyl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
第一步：47B的合成
将47A(1.6g，10.72mmol)溶于25mL乙腈中，加入N-溴代丁二酰亚胺(2.1g，11.79mmol)，室温搅拌1h，直接柱层析得到47B(1.81g，产率74％)。
LCMS m/z＝228.1[M+H]
+。
第二步：47C的合成
氮气保护下，将47B(0.456g，2.0mmol),4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯硼酸(0.63g，3.0mmol)，Pd(dppf)Cl
2·CH
2Cl
2(0.16g，0.2mmol)和碳酸铯(1.95g，6.0mmol)加入1，4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中，100℃搅拌3h。冷却至室温，减压除去溶剂，加入30mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，残余物经硅胶柱层析得到47C(0.43g，产 率68.61％)。
LCMS m/z＝314.2[M+H]
+。
第三步：47E的合成
将24A(0.10g，0.30mmol)，3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(0.092g，0.36mmol)，Ruphos(14mg，0.030mmol)，RuPhos Pd G3(25mg，0.044mmol)溶于10mL甲苯中，加入双三甲基硅基胺基锂(1.5mL，1.5mmol)，氮气保护100℃反应2h。冷却至室温，加入20mL氯化铵水溶液，用30mL乙酸乙酯萃取(30ml×2)，合并有机相，有机相用10mL饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化得到47E(30mg，产率：19.55％)。
Ms m/z(ESI):512.3[M+H]
+。
第四步：47F的合成
将47E(100mg，0.20mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，室温反应2h。减压浓缩得到47F的三氟乙酸盐(70mg，产率85.05％)。
第五步：化合物47的合成
将47C(75mg，0.24mmol)，47F(100mg，0.24mmol)溶于10mL氯仿中，加入0.02mL冰醋酸和无水硫酸镁，50℃反应2h。冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(100mg，0.48mmol)，室温反应16h。加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，经减压浓缩得到粗品，柱层析分离得到化合物47(5mg，产率2.94％)。
Ms m/z(ESI):709.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.07(s,1H),7.79(s,1H),7.03–6.93(m,2H),6.91–6.84(m,1H),6.82–6.69(m,2H),5.35(dd,1H),4.24(s,2H),4.00–3.78(m,6H),3.63(s,3H),3.52(m,3H),3.27–3.10(m,3H),3.01–2.83(m,7H),2.76–2.57(m,4H),2.30–2.09(m,2H),2.05–1.93(m,3H),1.81–1.43(m,7H)。
实施例48：
3-(4-(2-(2,6-二甲氧基-4-(1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊基[c]吡啶-4-基)苄基)-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6二酮
3-(4-(2-(2,6-dimethoxy-4-(1-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]pyridin-4-yl)benzyl)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
合成路线如上所述，反应条件和操作参考化合物45的制备，得到化合物48(27mg)。
LCMS m/z＝706.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.10(s,1H),7.76(s,1H),7.16(d,1H),7.11–7.03(m,2H),6.99(s,1H),6.88(d,1H),6.69(s,2H),5.42(dd,1H),3.84(s,6H),3.73(s,2H),3.62(s,2H),3.51(s, 3H),3.02–2.93(m,2H),2.93–2.80(m,6H),2.80–2.59(m,6H),2.08–1.94(m,3H)。
实施例49：
3-(4-(2-(1-(4-(6-环丙基-2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)-3,3-二氟哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-双氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6二酮(化合物49)
3-(4-(2-(1-(4-(6-cyclopropyl-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-2,7-naphthyridin-4-yl)-2,6-dimethoxybenzyl)-3,3-difluoropiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione.
合成路线如上所述，反应条件和操作参考化合物43的制备，得到化合物49(110mg)。
LCMS m/z＝858.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ9.38(s,1H),7.65(s,1H),7.41(s,1H),7.20–7.08(m,5H),7.00–6.91(m,1H),6.78(s,2H),5.44–5.35(m,1H),4.10(s,2H),3.96–3.84(m,8H),3.68(s,3H),3.25–3.08(m,4H),3.04–2.78(m,9H),2.53–2.29(m,2H),2.27–2.03(m,3H),1.99–1.89(m,1H),1.13–1.03(m,4H)。
实施例50：
3-(4-(2-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊基[c]吡啶-4-基)苄基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6二酮
3-(4-(2-(2,6-dimethoxy-4-(2-methyl-1-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]pyridin-4-yl)benzyl)-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
第一步：50A的合成
将1A-1(3.0g，11.79mmol)溶于30mL二氯甲烷中，加入三乙胺(2.39g，22.58mmol)，氮气保护，0℃滴加氯甲酸苄酯(2.41g，14.15mmol)，室温搅拌过夜。减压浓缩，柱层析得50A(4.0g，收率：87.33％)。
Ms m/z(ESI):333.3[M+H-56]
+。
第二步：50B的合成
将50A(1.0g，2.57mmol)溶于10mL二氯甲烷，加入3mL 4N HCl-dioxane溶液，室温搅拌1h。减压浓缩后加入20mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝9左右，分离有机相，水相用20mL二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩得50B(0.7g，收率：94.45％)。
Ms m/z(ESI):289.4[M+H]
+。
第三步：50C的合成
将24A(0.15g，0.44mmol)，50B(0.15g，0.53mmol)，Ruphos(21mg，0.044mmol)，RuPhos Pd G3(37mg，0.044mmol)溶于10mL甲苯中，加入双三甲基硅基胺基锂(2.2mL，2.2mmol)，氮气保护100℃反应2h。冷却至室温，加入20mL氯化铵水溶液淬灭反应，用30mL乙酸乙酯萃取(30ml×2)，合并有机相，有机相用10mL饱和食盐水洗一次，然后有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到50C(90mg，产率：37.5％)。
Ms m/z(ESI):546.6[M+H]
+。
第四步：50D的合成
将50C(90mg，0.16mmol)溶于10mL甲醇中，加入50mg钯碳，氢气置换3次室温反应2h。硅藻土过滤钯碳，滤液直接减压浓缩得到50D(60mg，产率91.1％)。
Ms m/z(ESI):412.3[M+H]
+。
第五步：化合物50的合成
将47C(47mg，0.15mmol)，化合物50D(60mg，1.5mmol)溶于10mL氯仿中，加入0.02mL冰醋酸和无水硫酸镁，50℃反应2h。冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(64mg，0.3mmol)，室温反应16h。加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥后经减压浓缩所得到粗品，柱层析得到化合物50(15mg，产率14.1％)。
Ms m/z(ESI):709.3[M+H]
+。
实施例51：
3-(4-(2-(1-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊基[c]吡啶-4-基)苄基)-3,3-二氟哌啶-4-基类)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-双氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6二酮
3-(4-(2-(1-(2,6-dimethoxy-4-(2-methyl-1-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]pyridin-4-yl)benzyl)-3,3-difluoropiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
将49f(1.2g，2.36mmol)和37C(0.81g，2.6mmol)溶于20mL DMF中，加入醋酸3mL，25℃搅拌60min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.50g，7.08mmol)，室温反应过夜。加水稀释，用饱和碳酸氢钠调节pH＝8,用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层三次，无水硫酸钠干燥有机层，过滤后，减压浓缩，残余物经过反相柱纯化，即得到化合物51(50mg,产率：2.63％)。
LCMS m/z＝807.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.09(s,1H),7.75(s,1H),7.18–7.02(m,5H),6.90–6.83(m,1H),6.67(s,2H),5.46–5.37(m,1H),4.01–3.89(m,2H),3.82(s,6H),3.64(s,2H),3.51(s,3H),3.09–2.85(m,11H),2.85–2.58(m,6H),2.38–2.13(m,2H),2.09–1.94(m,3H),1.92–1.74(m,2H)。
实施例52：
3-(4-(2-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊基[c]吡啶-4-基)苄基)-4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6二酮(化合物52)
3-(4-(2-(2,6-dimethoxy-4-(2-methyl-1-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]pyridin-4-yl)benzyl)-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
第一步：52b的合成
将52a(20g，64.95mmol)加入250mL超干二甲亚砜，加入2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(10mL，77.94mmol)和铜粉(16.51g，259.8mmol)，氮气保护60℃搅拌18h。冷却至室温，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，用300mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用100mL饱和食盐水洗三次，有机相干燥后，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化得52b(7.77g,39.34％)。
第二步：52c的合成
将52b(7.77g，25.55mmol)加入100mL甲醇中，冰浴加入无水氯化钴(19.9g，153.3mmol)，氮气保护搅拌5min，分批缓慢加入硼氢化钠(5.80g，153.3mmol)，0℃搅拌3h。滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩，残余物用100mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用100mL饱和食盐水洗一次，有机相干燥后，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化得52c(3.2g,48％)。
第三步：52d的合成
将52c(246mg，0.94mmol)置于封管中，用10mL超干四氢呋喃溶解，氮气保护下，滴加硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液(2.5mL，4.7mmol,2mol/L)，冰浴搅拌30min，70℃反应过夜。冷却至室温，滴加2N HCl调节体系pH值至1～2左右，70℃反应2h。冷却至室温，用饱和碳酸氢钠调节pH至碱性，水相用80mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用100mL饱和食盐水洗一次，有机相干燥，过滤后，减压浓缩得到52d(310mg粗品)。
LCMS m/z＝248.1[M+H]
+。
第四步：52e的合成
氮气保护下，将52d(310mg粗品)溶于15mL超干四氢呋喃中，依次加入二碳酸二叔丁酯(0.22mL，0.94mmol)、DIPEA(0.32mL，1.88mmol)，室温过夜。加入20mL水淬灭反应，用50mL 乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用100mL饱和食盐水洗一次，有机相干燥减压浓缩，柱层析得到52e(238mg,两步产率：73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.82(s,1H),7.54(d,1H),7.08(d,1H),4.61(s,2H),4.00(t,2H),1.49(s,9H)。
第五步：52f的合成
氮气保护下，将52e(238mg,0.684mmol)，联硼酸频那醇酯(261g，1.03mmol)，Pd(dppf)Cl
2·CH
2Cl
2(50mg,0.1mmol)和醋酸钾(201g,2.05mmol)置于封管中，加入15mL超干1,4-二氧六环,100℃反应3h。冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后残余物经过柱层析纯化，即得到52f(270mg,产率：99％)。
LCMS m/z＝396.2[M+H]
+。
第六步：52g的合成
氮气保护下，将52f(270mg,0.68mmol)，3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(231mg，0.68mmol)，RuPhos Pd G3(57mg，0.068mmol)、X-phos(65mg，0.136mmol)和磷酸钾(290mg,0.136mmol)置于封管中，加入10mL1,4-二氧六环和2.5mL水,60℃反应2h。冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后经过柱层析纯化得到化合物52g(300mg,产率：83％)。
LCMS m/z＝527.2[M+H]
+。
第七步：52h的合成
氮气保护下，将52g(0.3g,0.57mmol)溶于10mL乙腈中，加入3mL盐酸1,4-二氧六环溶液，室温反应1h。减压浓缩得到52h(320mg粗品)。
LCMS m/z＝427.2[M+H]
+。
第八步：化合物52的合成
将52h(320mg粗品)和2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊基[c]吡啶-4-基)苯甲醛(196mg,0.63mmol)溶于10mL超干甲醇和10mL超干1,2-二氯乙烷中，氮气保护下依次加入醋酸钠(152mg，1.86mmol)、烘干的粉末
分子筛(0.145g)和醋酸(37uL，0.63mmol)，室温下搅拌15min，70℃反应1h。冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(653mg，3.1mmol)，室温过夜，过滤，滤液减压浓缩后经过柱层析纯化得到化合物52(88mg,产率：21％)。
LCMS m/z＝724.2[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.70–7.63(m,2H),7.53–7.49(m,1H),7.37–7.32(m,1H),7.21–7.15(m,2H),7.02–6.96(m,1H),6.72(s,2H),5.44–5.37(m,1H),4.01(s,2H),3.93(s,6H),3.85(s,2H),3.67(s,3H),3.26–3.17(m,2H),3.09–3.01(m,2H),2.98–2.79(m,8H),2.27–2.08(m,3H)。
实施例53：
3-(4-(2-(4-(6-环丙基-2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)-4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6二酮(化合物53)
3-(4-(2-(4-(6-cyclopropyl-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-2,7-naphthyridin-4-yl)-2,6-dimethoxybenzyl)-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
将52h(360mg；粗品)和49g(299mg,0.82mmol)溶于10mL超干甲醇和10mL超干DCE中，氮气保护下依次加入醋酸钠(199mg，2.42mmol)、烘干粉末
分子筛(0.19g)和醋酸(51uL,0.9mmol)，室温搅拌15min，70℃反应1h。冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(939mg，4.45mmol)，室温过夜，过滤，滤液减压浓缩，残余物经过柱层析纯化得到化合物53(18mg,产率：2.8％)。
LCMS m/z＝775.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ9.38(s,1H),7.67(s,2H),7.52(d,1H),7.41(s,1H),7.36(d,1H),7.21–7.14(m,2H),7.03–6.96(m,1H),6.80(s,2H),5.44–5.37(m,1H),4.05(s,2H),3.95(s,6H),3.89(s,2H),3.67(s,3H),3.31–3.22(m,2H),3.01–2.78(m,6H),2.27–2.12(m,2H),1.11–1.03(m,4H)。
实施例54：
3-(4-(2-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊基[c]吡啶-4-基)苄基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6二酮(化合物54)
3-(4-(2-(2,6-dimethoxy-4-(2-methyl-1-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]pyridin-4-yl)benzyl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione.
合成路线如上所述，反应条件和操作参考化合物47的制备，合成得到化合物54(20mg)。
LCMS m/z＝695.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.67(s,1H),7.09–6.97(m,2H),6.89(d,1H),6.71(s,2H),5.32(dd,1H),4.07–3.97(m,2H),3.92(s,6H),3.77(s,3H),3.67(s,3H),3.13–2.71(m,15H),2.20–2.08(m,3H),1.93–1.68(m,6H)。
实施例55：
3-(4-(2-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)-4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物55)
3-(4-(2-(2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzyl)-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
将52h(350mg,0.82mmol)和中间体3(297mg,0.98mmol)溶于10mL超干甲醇和10mL超干1,2-二氯乙烷中，氮气保护下依次加入醋酸钠(199mg,2.42mmol)、烘干的粉末
分子筛(0.19g)和醋酸(51uL,0.9mmol)，室温搅拌15min,70℃反应1h，冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(939mg，4.45mmol)，室温过夜，过滤，滤液减压浓缩，残余物经过柱层析纯化后，再用反相柱层析纯化，即得到化合物55(55mg,产率：12％)。
LCMS m/z＝712.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.66(s,1H),7.54–7.47(m,2H),7.35(d,1H),7.20–7.14(m,2H),7.03–6.96(m,1H),6.63(s,2H),5.41(dd,1H),4.02(s,2H),3.91(s,6H),3.86(s,2H),3.62(s,3H),3.27–3.14(m,2H),3.01–2.79(m,6H),2.27–2.22(m,1H),2.20(s,3H),2.18(s,3H)。
实施例56：
3-(4-(2-(4-(6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)-4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物56)
3-(4-(2-(4-(6-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-2,7-naphthyridin-4-yl)-2,6-dimethoxybenzyl)-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
第一步：56B的合成
将56A(0.7g，2.56mmol)和3,3-二氟三甲叉亚胺(0.71g，7.68mmol)溶解于5mL的NMP中，加入DIPEA(0.85mL，5.12mmol)和碳酸铯(2.5g，7.68mmol)，微波120℃反应2h。冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后残余物经过柱层析纯化，得56B(697mg，产率：82.47％)。
LCMS m/z＝330.0[M+H]
+。
第二步：56C的合成
氮气保护下，将56B(0.654g,1.98mmol)，4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯硼酸(0.83g，3.96mmol)，Pd(dppf)Cl
2·CH
2Cl
2(160mg,0.20mmol)和碳酸铯(1.29g，3.96mmol)加入6mL 1,4-二氧六环和1.5mL水,100℃反应3h。冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后残余物经过柱层析纯化，即得到56C(0.59g,产率71.73％)。
LCMS m/z＝416.2[M+H]
+。
第三步：化合物56的合成
将52h(360mg,0.84mmol)和56C(421mg,1.01mmol)溶于10mL超干甲醇和10mL超干1,2-二氯乙烷中，氮气保护下依次加入醋酸钠(199mg,2.42mmol)、烘干的粉末
分子筛(0.19g)和醋酸(51uL,0.9mmol)，室温搅拌15min,70℃反应1h.冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(939mg，4.45mmol)，室温过夜，过滤，滤液减压浓缩，残余物经过柱层析纯化后，再用反相柱层析纯化得到化合物56(82mg,产率：15％)。
LCMS m/z＝826.4[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.10(s,1H),9.09(s,1H),7.70(s,1H),7.61(s,1H),7.56(d,1H),7.39(d,1H),7.19(d,1H),7.11(t,1H),6.91(d,1H),6.81(s,2H),6.49(s,1H),5.42(dd,1H),4.55–4.42(m,4H),3.92–3.84(m,8H),3.81(s,2H),3.51(s,3H),3.23–3.10(m,2H),2.97–2.82(m,4H),2.81–2.59(m,2H),2.09–1.99(m,1H)。
实施例57：3-(4-(4-(6-环丙基-2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘吡啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)-5,5-二氟-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物57)
3-(4-(7-(4-(6-cyclopropyl-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-2,7-naphthyridin-4-yl)-2,6-dimethoxybenzyl)-5,5-difluoro-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione.
第一步：57B的合成
在氮气保护下，将24A(341.5mg，1.01mmol)和57A(500.0mg，1.01mmol)置于封管中，加入5mL甲苯，依次加入Ruphos-Pd-G
3(84.5mg，0.10mmol)、Ruphos(56.6mg，0.12mmol)和双三甲基硅基胺基锂(1M,8.5mL)，100℃反应2h，加入饱和氯化铵水溶液5mL淬灭反应，250mL乙酸乙酯萃取，水相用50mL×2乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用50mL饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤后，减压浓缩，残余物经过层析柱纯化，即得到57B(220.0mg,产率：27.54％)。
LCMS m/z＝554.7[M+H]
+。
第二步：57C的合成
在氢气氛围下，将57B(220.0mg，0.32mmol)溶于甲醇(4mL)中，加入10％钯碳220mg，室温反应3h。硅藻土过滤，滤液浓缩得粗品57C(50.0mg，产率：37.25％)。
LCMS m/z＝420.5[M+H]
+。
第三步：化合物57的合成
将57C(72.0mg，0.172mmol)加入4mL超干氯仿中，依次加入中间体49g(75mg，0.21mmol)、醋酸(1.03mg，0.0172mmol)和
分子筛10mg，室温反应h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(54.4mg，0.26mmol)，室温反应5h。加入乙酸乙酯200mL和100mL饱和碳酸氢钠水溶液萃 取，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相后用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩经层析柱纯化得到57(25.0mg，产率：19％)。
LCMS m/z＝768.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ9.35(s,1H),7.63(s,1H),7.36(s,1H),7.04(t,1H),6.85(d,1H),6.78(d,1H),6.74(s,2H),5.28(dd,1H),4.04–3.97(m,2H),3.88(s,6H),3.85(s,2H),3.69(s,3H),3.65(s,3H),3.63–3.58(m,2H),2.91–2.60(m,7H),2.20–2.10(m,4H),1.08–1.00(m,4H)。
实施例58：3-(4-(4-(7-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊[c]吡啶-4-基)苄基)-5,5-二氟-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物58)
3-(4-(7-(2,6-dimethoxy-4-(2-methyl-1-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]pyridin-4-yl)benzyl)-5,5-difluoro-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
将57C(50.0mg，0.12mmol)加入4mL超干氯仿中，依次加入47C(37.6mg，0.12mmol)、醋酸(1.4mg，0.024mmol)和
分子筛10mg，40℃反应1h。冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(50.9mg，0.24mmol)，室温反应5h。加入乙酸乙酯200mL和100mL饱和碳酸氢钠水溶液萃取分离，水相用乙酸乙酯(100mL×1)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经层析柱纯化得到化合物58(15.0mg，产率：17.44％)。
LCMS m/z＝717.2[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.64(s,1H),7.04(t,1H),6.84(d,1H),6.77(d,1H),6.66(s,2H),5.27(dd,1H),3.98(d,2H),3.87(s,6H),3.80(s,2H),3.68(s,3H),3.64(s,3H),3.59(d,2H),3.01(t,2H),2.93–2.57(m,9H),2.18–2.06(m,5H)。
实施例59：3-(4-(7-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)-5,5-二氟-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物59)
3-(4-(7-(2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzyl)-5,5-difluoro-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
将57C(50.0mg，0.12mmol)加入4mL超干氯仿中，依次加入中间体3(36.2mg，0.12mmol)、醋酸(1.4mg，0.024mmol)和
分子筛10mg，室温反应1h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(50.9mg，0.24mmol)，室温反应5h。加入乙酸乙酯200mL和100mL饱和碳酸氢钠水溶液萃取分离，水相 用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相后用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经层析柱纯化得到化合物59(15.0mg，产率：17.74％)。
LCMS m/z＝705.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.45(s,1H),7.04(t,1H),6.85(d,1H),6.78(d,1H),6.56(s,2H),5.28(dd,1H),3.98(d,2H),3.84(s,6H),3.80(s,2H),3.69(s,3H),3.62–3.58(m,5H),2.93–2.58(m,7H),2.17(s,3H),2.16–2.10(m,6H)。
实施例60：3-(4-(4-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊[c]吡啶-4-基)苄基)-2-氧代哌嗪-1-基)哌啶-1-基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(化合物60)
3-(4-(4-(4-(2,6-dimethoxy-4-(2-methyl-1-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]pyridin-4-yl)benzyl)-2-oxopiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
合成路线如上所述，反应条件和操作参考化合物47的制备，合成化合物60(8mg)。
LCMS m/z＝738.1[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.66(s,1H),7.09–7.01(m,2H),6.90(d,1H),6.69(s,2H),5.32(dd,1H),4.54–4.44(m,1H),3.90(s,6H),3.79(s,2H),3.78(s,3H),3.67(s,3H),3.41(t,2H),3.29–3.21(m,4H),3.02(t,2H),2.95–2.78(m,9H),2.19–2.03(m,5H),1.74(d,J＝10.5Hz,2H)。
实施例61：3-[4-(4-(4-[4-((6-环丙基-2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-2,7-萘啶-4-基)-2,6-二甲氧基苄基)-2-氧代哌嗪-1-基]哌啶-1-基]-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(化合物61)
3-(4-(4-(4-(4-(6-cyclopropyl-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-2,7-naphthyridin-4-yl)-2,6-dimethoxybenzyl)-2-oxopiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
将60C(80mg，0.18mmol)，22A(66mg，0.18mmol)溶于10mL氯仿中，滴加醋酸(22mg，0.36mmol)，氮气保护50℃搅拌2h。降至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(76mg，0.36mmol)，室温搅拌18h。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷(30ml×3)萃取，减压浓缩柱层析得到化合物61(12mg，收率：8.4％)。
LCMS m/z＝789.2[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ9.25(s,1H),7.52(s,1H),7.26(s,1H),6.97–6.90(m,2H),6.79(d,1H),6.66(s,2H),5.20(dd,1H),4.44–4.34(m,1H),3.79(s,6H),3.73(s,2H),3.66(s,3H),3.55(s, 3H),3.32(t,2H),3.18–3.09(m,4H),2.84–2.66(m,7H),2.08–1.94(m,4H),1.64(d,2H),0.98–0.93(m,4H)。
实施例62：3-(4-(4-(4-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)-2-氧代哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基哌啶-2,6-二酮(化合物62)
3-(4-(4-(4-(2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)benzyl)-2-oxopiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
将60C(70mg，0.16mmol)，中间体3(48mg，0.18mmol)溶于10mL氯仿中，滴加醋酸(19mg，0.32mmol)，氮气保护50℃搅拌2h。降至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(68mg，0.32mmol)，室温搅拌18h。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷(30ml×3)萃取，减压浓缩柱层析得到化合物62(18mg，收率：15.5％)。
LCMS m/z＝726.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.46(s,1H),7.09–7.01(m,2H),6.91(d,1H),6.60(s,2H),5.32(dd,1H),4.54–4.44(m,1H),3.88(s,6H),3.81(s,2H),3.78(s,3H),3.62(s,3H),3.42(t,2H),3.29–3.21(m,4H),2.99–2.77(m,7H),2.19(s,3H),2.16(s,3H),2.14–2.02(m,3H),1.75(d,2H)。
实施例63：3-(7-(7-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烷[c]吡啶-4-基)苄基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(化合物63)
3-(7-(7-(2,6-dimethoxy-4-(2-methyl-1-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]pyridin-4-yl)benzyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1-methyl-1H-indazol-3-yl)piperidine-2,6-dione
合成路线如上所述，反应条件和操作参考化合物36的制备,得到化合物63(30mg)。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.67(s,1H),7.11(d,1H),7.04–6.97(m,1H),6.76(s,2H),6.67(d,1H),4.60(s,2H),4.35–4.28(m,4H),3.88(s,6H),3.69–3.56(m,9H),3.28–3.22(m,2H),3.06–2.97(m,2H),2.92–2.85(m,2H),2.83–2.66(m,2H),2.49–2.25(m,4H),2.18–2.08(m,2H),2.02– 1.89(m,2H)。
LCMS m/z＝665.3[M+H]
+。
生物测试例
测试例1：
MOLM-13细胞是人急性髓细胞样白血病细胞系。购自AddexBio，培养条件：85％RPMI 1640+15％FBS，培养于37℃，5％CO
2孵箱中。第一天收集指数生长期的细胞铺板于透明底黑色96孔板，5000个/孔。铺板后，加入不同浓度化合物，于37℃，5％CO
2孵箱中培养7天。培养结束后，加入50μL细胞活力检测试剂(Promega，G7573)，混匀2分钟，室温孵育10分钟，酶标仪检测化学发光读数。结果按照式(1)处理，计算出化合物各个浓度的抑制率，并使用GraphPad Prism软件作抑制曲线图和计算IC
50值。其中RLU
化合物为药物处理组的读数，RLU
溶媒对照为溶剂对照组的读数，RLU
空白对照为培养基对照读数的平均值。
抑制率％＝(1–(RLU
化合物–RLU
空白对照)/(RLU
溶媒对照–RLU
空白对照))×100％ 式(1)。
结论：本发明化合物具有较好的MOLM-13细胞抑制活性。
测试例2：
人滑膜肉瘤细胞系Yamato-SS购置于Riken，培养条件：80％DMEM+20％FBS，培养于37℃，5％CO
2孵箱中。第一天收集指数生长期的Yamato-SS细胞铺板透明底黑色96孔培养板，铺板密度为2000个/孔，于37℃，5％CO
2孵箱中培养过夜。第二天加入不同浓度化合物，于37℃，5％CO
2孵箱中培养11天，于第6天吸去原培养基，并加入含相应化合物浓度的新培养基，继续于37℃，5％CO
2孵箱中培养5天。培养结束后，加入50μL细胞活力检测试剂(Promega，G7573)，混匀2分钟，室温孵育10分钟，酶标仪检测化学发光读数。结果按照式(2)处理，计算出化合物各个浓度的抑制率，并使用GraphPad Prism软件作抑制曲线图和计算IC
50值。其中RLU化合物为药物处理组的读数，RLU溶媒对照为溶剂对照组的读数，RLU空白对照为培养基对照读数的平均值。
抑制率％＝(1–(RLU
化合物–RLU
空白对照)/(RLU
溶媒对照–RLU
空白对照))×100％ 式(2)
结论：本发明化合物具有较好的Yamato-SS细胞抑制活性。
生物测试例3：Yamato-SS细胞中BRD9蛋白降解活性研究
人滑膜肉瘤细胞系Yamato-SS购置于Riken，培养条件：80％DMEM+20％FBS，培养于37℃，5％CO
2孵箱中。第一天收集指数生长期的Yamato-SS细胞铺板于12孔板，铺板密度为3×10
5个/孔，于37℃，5％CO
2孵箱中培养过夜。第二天加入不同浓度化合物，于37℃，5％CO
2孵箱中培养24小时。培养结束后，收集细胞，加入RIPA裂解液(beyotime,Cat.P0013B)于冰上裂解15分钟后，12000rpm，4℃离心10分钟，收集上清蛋白样品，用BCA试剂盒(Beyotime,Cat.P0009)进行蛋白定量后，将蛋白稀释为1mg/mL，使用全自动蛋白质印迹定量分析仪(Proteinsimple)检测BRD9(CST,Cat.58906)，和内参β-actin(CST,Cat.3700S)的表达。使用compass软件计算BRD9相对于内参的表达量并使用GraphPad Prism 8.0软件根据式(3)计算DC
50值。其中Protein
给药为不同剂量给药组BRD9相对表达量，Protein
溶媒为溶媒对照组BRD9的相对表达量。
Protein％＝Protein
给药/Protein
溶媒×100％ 式(3)
测试结果如表1所示：
表1
*:A:降解率≥50％；B:25％≤降解率<50％；C:降解率<25％
**:A:DC
50≤10nM；B:10nM<DC
50≤50nM；C:50nM<DC
50≤100nM；D:DC
50>100nM；
NC：未检测
结论：本发明化合物对Yamato-SS细胞中BRD9蛋白有良好的降解效果。例如化合物17的三氟乙酸盐的DC
50为0.13nM，化合物52的DC
50为0.85nM，化合物53的DC
50为0.76nM，化合物55的DC
50为0.68nM，化合物58的DC
50为0.60nM。
生物测试例4：Yamato-SS细胞增殖抑制实验
人滑膜肉瘤细胞系Yamato-SS购置于Riken，培养条件：80％DMEM+20％FBS，培养于37℃，5％CO
2孵箱中。第一天收集指数生长期的Yamato-SS细胞铺板透明底黑色96孔培养板，铺板密度为500个/孔，于37℃，5％CO
2孵箱中培养过夜。第二天加入不同浓度化合物，于37℃，5％CO
2孵箱中培养，化合物孵育7天后，吸去原培养基，加入50μL胰酶(Gibco)消化细胞，待细胞消化完全后，加入150μL完全培养基终止消化并混匀细胞，取40μL细胞至新96孔培养板中，加入160μL完全培养基，再一次混匀后取40μL细胞至新96孔培养板中，加入140μL完全培养基，并加入20μL含有不同浓度化合物，保持每孔DMSO终浓度为0.1％，继续于37℃，5％CO
2孵箱中培养7天。培养结束后，加入50μL细胞活力检测试剂(Promega，G7573)，混匀2分钟，室温孵育10分钟，酶标仪检测化学发光读数。结果按照式(4)处理，计算出化合物各个浓度的抑制率，并使用GraphPad Prism软件作抑制曲线图和计算IC
50值。其中RLU
化合物为药物处理组的读数，RLU
溶媒对照为溶剂对照组的读数，RLU
空白对照为培养基对照读数的平均值。
Inhibition％＝(1–(RLU
化合物–RLU
空白对照)/(RLU
溶媒对照–RLU
空白对照))×100％ 式(4)
表2
| 编号 | IC 50(nM) |
| 化合物28 | A |
| 化合物30 | A |
| 化合物35 | A |
| 化合物43 | A |
A:IC
50≤100nM；B:100nM<IC
50≤200nM；C:200nM<IC
50≤500nM；D:IC
50>500nM；
结论：本发明化合物对Yamato-SS细胞有良好的抑制效果，例如，化合物28，化合物43对Yamato-SS细胞抑制的IC
50分别为7.4nM,10.7nM。
生物测试例5：ASKA-SS细胞增殖抑制实验
人滑膜肉瘤细胞系ASKA-SS购置于Riken，培养条件：80％DMEM+20％FBS，培养于37℃，5％CO
2孵箱中。第一天收集指数生长期的ASKA-SS细胞铺板透明底黑色96孔培养板，铺板密度为3000个/孔，于37℃，5％CO
2孵箱中培养过夜。第二天加入不同浓度化合物，于37℃，5％CO
2孵箱中培养，化合物孵育7天后，吸去原培养基，加入180μL完全培养基，并加入20μL含有不同浓度化合物，保持每孔DMSO终浓度为0.1％，继续于37℃，5％CO
2孵箱中培养7天。培养结束后，加入50μL细胞活力检测试剂(Promega，G7573)，混匀2分钟，室温孵育10分钟，酶标仪检测化学发光读数。结果按照式(5)处理，计算出化合物各个浓度的抑制率，并使用GraphPad Prism软件作抑制曲线图和计算IC
50值。其中RLU
化合物为药物处理组的读数，RLU
溶媒对照为溶剂对照组的读数，RLU
空白对照为培养基对照读数的平均值。
Inhibition％＝(1–(RLU
化合物–RLU
空白对照)/(RLU
溶媒对照–RLU
空白对照))×100％ 式(5)
结论：本发明化合物对ASKA-SS细胞有良好的抑制效果。
生物测试例6：CYP450酶抑制测试
本项研究的目的是应用体外测试体系评价受试物对人肝微粒体细胞色素P450(CYP)的5种同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4)活性的影响。CYP450同工酶的特异性探针底物分别与人肝微粒体以及不同浓度的受试物共同孵育，加入还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)启动反应，在反应结束后，通过处理样品并采用液相色谱-串联质谱联用(LC-MS/MS)法 定量检测特异性底物产生的代谢产物，测定CYP酶活性的变化，计算IC50值，评价受试物对各CYP酶亚型CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4-M(以咪达唑仑为底物)的抑制潜能。
结论：本发明化合物对CYP酶各亚型均无明显的抑制作用。
生物测试例7：小鼠药代动力学测试
1.1试验动物：雄性BALB/c小鼠，20～25g，6只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
1.2试验设计：试验当天，6只BALB/c小鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表3、给药信息
注：静脉给药溶媒:5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：5％DMSO+5％Solutol+30％PEG 400+60％(20％SBE-β-CD)
(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；PEG400：聚乙二醇400；SBE-β-CD：磺丁基-β-环糊精)
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.06mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为:0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
表4、测试化合物在小鼠血浆中的药代动力学参数
| 受试化合物 | AUC 0-t(hr*ng/mL) | F(％) |
| 化合物43 | 117098 | 71.0 |
结论：本发明化合物在小鼠体内具有良好的口服吸收性能。
生物测试例8：大鼠药代动力学测试
试验动物：雄性SD大鼠，220g左右，6～8周龄，6只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
试验设计：试验当天，6只SD大鼠/化合物，按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表5、给药信息
注：静脉：10％DMA+10％Solutol+80％(saline)或者5％DMA+5％Solutol+90％(saline)；灌胃给药溶媒：5％DMSO+5％Solutol+30％PEG400+60％(20％SBE-CD)
(DMSO：二甲基亚砜；DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；PEG400：聚乙二醇400；SBE-β-CD：磺丁基-β-环糊精；)
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.10mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
结论：本发明化合物在大鼠体内具有良好的口服吸收性能。
生物测试例9：CYP450酶抑制测试
本项研究的目的是应用体外测试体系评价受试物对人肝微粒体细胞色素P450(CYP)的5种同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4)活性的影响。CYP450同工酶的特异性探针底物分别与人肝微粒体以及不同浓度的受试物共同孵育，加入还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)启动反应，在反应结束后，通过处理样品并采用液相色谱-串联质谱联用(LC-MS/MS)法定量检测特异性底物产生的代谢产物，测定CYP酶活性的变化，计算IC
50值，评价受试物对各CYP酶亚型CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4-M(以咪达唑仑为底物)的抑制潜能。
实验结果：在测试条件下，孵育浓度为0～50或0～100μM时，各测试化合物对CYP酶抑制作用的IC
50值。
结论：本发明化合物对CYP酶各亚型均无明显的抑制作用。
生物测试例10：比格犬药代动力学测试
试验动物：雄性比格犬，8～11kg左右，5-6只/化合物，购于北京玛斯生物技术有限公司。
试验方法：试验当天，比格犬5-6只/化合物按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表6、给药信息
注：静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：5％DMSO+5％Solutol+30％PEG 400+60％(20％SBE-β-CD)
(DMA：二甲基乙酰胺；DMSO：二甲基亚砜；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；PEG400：聚乙二醇400；SBE-β-CD：磺丁基-β-环糊精；)
于给药前及给药后通过颈静脉或四肢静脉取血1ml，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。G1和G2组静脉组和灌胃组采血时间点均为:0,5,15,30min,1,2,4,6,8,10,12,24h,48,72h。G3和G4组静脉组和灌胃组采血时间点均为:0,5,15,30min,1,2,4,6,8,10,12,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
结论：本发明化合物在比格犬体内具有良好的口服吸收性能。
生物测试例11：MOLM-13细胞增殖抑制实验
MOLM-13细胞：人急性髓细胞样白血病细胞系，购自AddexBio，培养条件：RPMI 1640+10％FBS，培养于37℃，5％CO
2的孵箱中。收集指数生长期的细胞以2500个/孔的密度铺板于透明底黑色96孔板。第2天，加入不同浓度受试化合物，于37℃，5％CO
2孵箱中孵育7天后，对溶媒对照孔细胞计数并计算比例，新的溶媒对照铺板数量2500个/孔，按比例整体转板，加入含相应化合物浓度的新培养基，继续于37℃，5％CO
2孵箱中孵育7天。孵育结束后，加入75μL细胞活力检测试剂(Promega，G7573)，混匀2分钟，室温孵育10分钟，酶标仪检测化学发光读数。结果按照式(6)处理，计算出化合物各个浓度的抑制率(Inhibition rate，IR)，然后用GraphPad Prism软件作抑制曲线图和计算相关参数，包括最大抑制率及IC
50。
IR(％)＝(1–(RLU
化合物–RLU
空白对照)/(RLU
溶媒对照–RLU
空白对照))×100％ 式(6)
结论：本发明化合物对MOLM-13细胞有良好的抑制作用
生物测试例12：MV4-11细胞增殖抑制实验
MV4-11细胞：人髓性单核细胞白血病细胞系，购自ATCC，培养条件：RPMI 1640+10％FBS，培养于37℃，5％CO
2孵箱中。收集指数生长期的细胞以2500个/孔的密度铺板于透明底黑色96孔板。第2天，加入不同浓度受试化合物，于37℃，5％CO
2孵箱中孵育7天后，对溶媒对照孔细胞计数并计算比例，新的溶媒对照铺板数量2500个/孔，按比例整体转板，加入含相应化合物浓度的新培养基，继续于37℃，5％CO
2孵箱中孵育7天。孵育结束后，加入75μL细胞活力检测试剂(Promega，G7573)，混匀2分钟，室温孵育10分钟，酶标仪检测化学发光读数。结果按照式(7)处理，计算出化合物各个浓度的抑制率(Inhibition rate，IR)，然后用GraphPad Prism软件作抑制曲线图和计算相关参数，包括最大抑制率及IC
50。
IR(％)＝(1–(RLU
化合物–RLU
空白对照)/(RLU
溶媒对照–RLU
空白对照))×100％ 式(7)
结论：本发明化合物对MV4-11细胞有良好的抑制作用。
Claims (14)
- 一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，B-L-K(I)；L选自键或-C 1-50烃基-，所述烃基中有0至20个亚甲基单元任选被-Ak-、-Cy-替换；每个-Ak-各自独立地选自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR LC(＝O)-、-NR L(CH 2) qC(＝O)-、-(CH 2) q-C(＝O)NR L-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-、-CH＝CH-、-Si(R L) 2-、-Si(OH)(R L)-、-Si(OH) 2-、-P(＝O)(OR L)-、-P(＝O)(R L)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-或者键，所述的-CH 2-任选被1至2个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基的取代基所取代；q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；R L各自独立的选自H、C 1-6烷基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、苯基或5-6元杂芳基；每个-Cy-各自独立地选自键、4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、＝O、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；B选自
T 1选自N或CR b4，T 2选自N或CR b2，T 3选自N或CR b3；R b1选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6杂烷基、C 3-10碳环、4至10元杂环、C 6-10芳环、5至10元杂芳环，所述的烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环、杂环、芳环或杂芳环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R b2、R b3、R b4各自独立的选自H、卤素、CN、OH、NH 2、SH、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6杂烷基、C 3-10碳环、4至10元杂环、C 6-10芳环、5至10元杂芳环，所述的烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环、杂环、芳环或杂芳环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；作为选择，R b2、R b3直接连接，形成环B 1；环B 1选自C 5-6碳环、苯环、5-6元杂环、5-6元杂芳环，B 2选自C 3-10碳环、4至10元杂环、C 6-10芳环、5至10元杂芳环，所述环B 1任选被1至4个R b6取代，所述B 2任选被1至4个R b5取代，所述杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R b5、R b6各自独立的选自H、卤素、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、-NHCO-C 1-6烷基、-NHCO-C 3-6碳环、-NHCO-3至7元杂环、-CONH-C 3-6碳环、-CONH-3至7元杂环、-C(＝NH)NH-C 3-6碳环、-C(＝NH)NH-3至7元杂环、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-6烷基、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 1-6烷氧基、-O-C 3-6环烷基、-O-3至7元杂环、C 3-6环烷基或3至7元杂环，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；K选自
表示环选自芳香环或非芳香环；
或者K选自
条件是B不选自
E、F、G各自独立地选自C 3-8碳环、苯环、4-7元杂环或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；F1选自苯环或5-6元杂环基；R k1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；R k3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；或者两个R k3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-8元碳环或3-8元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R k4各自独立地选自H、OH、NH 2、CN、CONH 2、C 1-6烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5；b1选自0、1、2、3或4；条件是，化合物不为以下结构：
- 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，L选自-Ak1-Cy1-、-Ak1-Cy1-Cy2-、-Ak1-Cy1-Ak2-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-；Ak1、Ak2或Ak3各自独立地选自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、-(CH 2)q-NR LC(＝O)-、-(CH 2) q-C(＝O)NR L-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-或者键，所述的-CH 2-任选被1至2个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；Cy1、Cy2、Cy3各自独立地选自键、4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、＝O、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选被1或2个＝O取代；q各自独立的选自0、1、2、3或4；R L各自独立的选自H或C 1-6烷基；R b1选自H、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4杂烷基、C 3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R b2、R b3、R b4各自独立的选自H、卤素、CN、OH、NH 2、SH、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4杂烷基、C 3-6碳环、4至6元杂环、苯环、5至6元杂芳环，所述的烷基、烯基、炔基、碳环、杂环、苯环或杂芳环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；作为选择，R b2、R b3直接连接，形成环B 1；环B 1选自C 5-6碳环、苯环、5-6元杂环、5-6元杂芳环，B 2选自苯环或者5至6元杂芳环，所述环B 1任选被1至4个R b6取代，所述B 2任选被1至4个R b5取代，所述杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R b5、R b6各自独立的选自H、卤素、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、-NHCO-C 1-4烷基、-NHCO-C 3-6碳环、-NHCO-3至7元杂环、-CONH-C 3-6碳环、-CONH-3至7元杂环、-C(＝NH)NH-C 3-6碳环、-C(＝NH)NH-3至7元杂环、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-4烷基、-SO 2N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 1-4烷氧基、-O-C 3-6环烷基、-O-3至7元杂环、C 3-6环烷基或3至7元杂环，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂 原子。
- 根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，Cy1、Cy2、Cy3各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己烯基、哌啶、吗啉、哌嗪、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并哌啶、环己基并氮杂环丁基、环己基并氮杂环戊基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并哌啶、哌啶并氮杂环丁基、哌啶并氮杂环戊基、、哌啶并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺哌啶、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺哌啶、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺氮杂环戊基、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺哌啶、哌啶螺氮杂环丁基、哌啶螺氮杂环戊基、哌啶螺哌啶、
当被取代时，任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、COOH、CN、＝O、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R L各自独立的选自H或C 1-4烷基；B选自
R b1选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、环丙基，所述的甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、环丙基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R b2、R b3、R b4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、SH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、环丙基，所述的甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、环丙基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代；环B 1选自环戊烯、环己烯、环己二烯、苯环、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噁唑、呋喃、噻吩、噻唑、氮杂环戊烯、氧杂环戊烯、氮杂环己烯、氮杂环己二烯、氧杂环己烯、氧杂环己二烯、
R b5、R b6各自独立的选自H、F、Cl、I、OH、＝O、NH 2、CN、NHCH 3、N(CH 3) 2、NHCH 2CH 3、N(CH 2CH 3) 2、-NHCOCH 3、-NHCOCH 2CH 3、-NHCO-哌啶、-CONH-哌啶、
-C(＝NH)NH-哌啶、
-SO 2NH 2、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、甲氧基、乙氧基、-O-环丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉、吡唑，所述的哌啶、
甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉、吡唑任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH 2、CN、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
K选自
或者K选自条件是B不选自
R k1各自独立地选自H、F、Cl、OH、NH 2、CN、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R k3各自独立地选自H、F、OH、甲基；R k4各自独立地选自H或甲基；p1或p2各自独立的选自0、1或2；b1、b2选自0、1、2、3或4。 - 根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，Cy1、Cy2、Cy3各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选被1至4个选自F、CF 3、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH 2的取代基所取代；
B选自
R b1选自甲基、乙基、丙基、丁基；R b2选自H、F、CN、OH、甲基、乙基、-CF 3、-CHF 2、环丙基；R b3选自H、F、CN、OH、甲基、乙基、-CF 3、-CHF 2、环丙基；R b4选自H、F、CN、OH、甲基、乙基；R b5选自H、F、CN、OH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基氧基、CF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCF 3、-CH 2-氮杂环丁烷、-CH 2NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2；R b6选自H、F、NH 2、CN、NHCH 3、N(CH 3) 2、NHCH 2CH 3、N(CH 2CH 3) 2、-NHCOCH 3、-NHCOCH 2CH 3、-NHCO-哌啶、-CONH-哌啶、-C(＝NH)NH-哌啶、
-SO 2NH 2、CF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCF 3、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羟甲基、环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、
K选自
或者K选自条件是B不选自
- 根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，Cy1、Cy2、Cy3各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选被1至4个选自F、CF 3、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH 2的取代基所取代；
Ak1、Ak2或Ak3各自独立地选自-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2O-、-OCH 2-、O、NH、N(CH 3)、-NHC＝O-、-C＝ONH-、-C≡C-或-C(＝O)-。 - 根据权利要求5所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，L选自表A中结构片段之一，其左侧与B连接，右侧与K连接；B选自表B中结构片段之一；K选自表C中结构片段之一；或者K选自条件是B不选自
- 根据权利要求6所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，L选自表A中结构片段之一，其左侧与B连接，右侧与K连接；B选自
K选自
- 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、 药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自表S中结构之一。
- 一种药物组合物，包括权利要求1-8任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
- 一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含选1-1500mg的权利要求1-8任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和药用赋型剂。
- 根据权利要求1-8任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与BRD9活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
- 根据权利要求1-8任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解BRD9相关疾病的药物中的应用。
- 根据权利要求11或12所述的应用，其中，所述的疾病选自癌症。
- 一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的权利要求1-8任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选癌症。
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