CN114437035A - 一种抑制并降解irak4的化合物及其药物组合物和药学上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体，以及在IRAK4相关疾病如自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症中的用途。B‑L‑K(I)。
Description
技术领域
本发明涉及一种通式(I)的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在IRAK4相关疾病如肿瘤或自身免疫系统疾病中的用途。
背景技术
激酶催化蛋白质、脂类、糖、核苷和其他细胞代谢产物的磷酸化，在真核细胞生理学的各个方面发挥着关键作用。尤其是蛋白激酶和脂类激酶参与控制激活的信号事件，细胞对细胞外介质或刺激如生长因子、细胞因子或趋化因子的反应而生长、分化和存活。一般来说，蛋白质激酶分为两类，一类优先磷酸化酪氨酸残基，另一类优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基。
白细胞介素1受体激酶4(IRAK4)是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，属于类酪氨酸激酶(TLK)家族成员，是白介素-1、18、33受体和Toll样受体参与的先天性免疫应答中的关键节点。细胞外信号分子与白介素受体或Toll样受体结合后，募集形成MyD88:IRAK4:IRAKl/2多蛋白复合体，导致IRAK1/2磷酸化，介导一系列下游信号传导，从而激活p38、JNK和NF-kB信号通路，最终导致前炎症细胞因子的表达。临床病理学研究表明，具有IRAK4突变的个体对慢性肺病、炎症性肠病有防护作用。IRAK4缺陷本身无致死性，个体能够存活至成年，且随年龄増长受感染风险降低。因此，IRAK4成为了一类重要治疗靶点，吸引了广泛的研发兴趣。
PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。
因此，有必要开发新型的IRAK4抑制剂和E3泛素连接酶的PROTAC药物，用于治疗与IRAK4相关的肿瘤疾病。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制或降解IRAK4的化合物，用于治疗与IRAK4相关疾病如自身免疫性疾病，炎症疾病或癌症。
本发明提供一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，
B-L-K(I)；
在某些实施方案中，L选自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-；
在某些实施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立的选自-(CH2)q-、O、NRL、NRLC＝O、C＝O、C≡C或者键；
在某些实施方案中，RL选自H或C1-6烷基；
在某些实施方案中，RL选自H、甲基或乙基；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自键、4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键、4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环已基、环戊基并环戊基、环戊基并环已基、环已基并环已基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环已基、环已基螺环已基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
当被取代时，任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、CF3、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
在某些实施方案中，L选自键或表格A中片段结构，左侧与B连接；
表格A L片段
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B1或B2选自C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，B1或B2选自吡唑基、噁唑基、二噁唑基、噁二唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、苯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩并吡嗪基、苯并咪唑基、吡啶并三氮唑基、咪唑并哒嗪基、吡咯并哒嗪基或
在某些实施方案中，Rb1或Rb3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、CN、CF3、COOH、CHF2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-(CH2)n-Rb21、-ORb21、-N(Rb21)2、C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、N(Rb21)2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb1或Rb3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、CN、CF3、COOH、CHF2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、-(CH2)n-Rb21、-ORb21、-N(Rb21)2、苯基、5-6元杂芳基或4-6元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、-N(Rb21)2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-6元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、吡咯基或吡啶基；
在某些实施方案中，Rb3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、CF3、CHF2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；
在某些实施方案中，Rb2或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、-C(＝O)N(Rb21)2、-N(Rb21)2、CN、CF3、COOH、CHF2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-(CH2)n-Rb21、-ORb21、C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb2或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、-C(＝O)N(Rb21)2、-N(Rb21)2、CN、CF3、COOH、CHF2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、-(CH2)n-Rb21、-ORb21、C6-10芳基、5-6元杂芳基或4-6元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或4-6元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、NH(甲基)、NH(乙基)、NH(丙基)、NH(异丙基)、N(甲基)2、N(乙基)2、CN、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或噁唑烷基；
在某些实施方案中，Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、NH(甲基)、NH(乙基)、NH(丙基)、NH(异丙基)、N(甲基)2、N(乙基)2、CN、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、NH(环丙基)、NH(环丁基)、NH(环戊基)、NH(环己基)、NH(氧杂环丁基)、NH(氧杂环戊基)、NH(氧杂环己基)、NH(氮杂环丁基)、NH(氮杂环戊基)、NH(氮杂环己基)，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、CN、CF3、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb21各自独立的选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb21各自独立的选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基或4-6元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb21各自独立的选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基，所述的Rb21任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb21各自独立的选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基，所述的Rb21任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、OH、CN、CF3、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、CHF2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、CN、CF3、CHF2、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，
在某些实施方案中，环E、F或H各自的独立的选自苯环或者5-6元的杂芳环或5-6元的杂环；所述的杂芳环或杂环含有1至2个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，环E、F各自独立的选自苯环或吡啶环；
在某些实施方案中，Rk2各自独立的选自CH2、C＝O、S＝O、SO2；
在某些实施方案中，Rk2各自独立的选自CH2或C＝O；
在某些实施方案中，Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、CF3、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
在某些实施方案中，Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、CH3、F、Cl、Br、I、＝O、OH或NH2；
在某些实施方案中，Rk5选自C＝O或
在某些实施方案中，M1选自键、-CH2-C(＝O)NH-或-C(＝O)CH2NH-；
在某些实施方案中，M2选自-NHC(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C3-6环烷基或4-10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，M3选自-NH-或-O-；
在某些实施方案中，Rk6选自C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基或-O-C(＝O)-C1-6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk8、Rk9各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk10选自5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自N、O、S的杂原子；
在某些实施方案中，Rk11选自O、C＝O或-N(CH3)-；
在某些实施方案中，Rk11选自O或-N(CH3)-；
在某些实施方案中，G选自6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述的芳基或者杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自N、O、S的杂原子；
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，n选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，q选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，n1、n2、n3、n4或n5各自独立的选自0、1、2或3；
在某些实施方案中，p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，p1或p2各自独立的选自0、1或2。
作为本发明的第一种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
L选自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立的选自-(CH2)q-、O、NRL、NRL C＝O、C＝O、C≡C或者键；
RL选自H或C1-6烷基；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自键、4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
B选自
B1或B2各自独立的选自C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
Rb1或Rb3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、CN、CF3、COOH、CHF2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-(CH2)n-Rb21、-ORb21、-N(Rb21)2、C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、-N(Rb21)2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
Rb2或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、-C(＝O)N(Rb21)2、-N(Rb21)2、CN、CF3、COOH、CHF2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-(CH2)n-Rb21、-ORb21、C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
Rb21各自独立的选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、CHF2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
n选自0、1、2、3或4；
其中K选自
环E、F或H各自的独立的选自苯环或者5-6元的杂芳环或5-6元的杂环；所述的杂芳环或杂环含有1至2个选自O、S、N的杂原子；
Rk2各自独立的选自CH2、C＝O、S＝O、SO2；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、CF3、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Rk5选自C＝O或
M1选自键、-CH2-C(＝O)NH-或-C(＝O)CH2NH-；
M2选自-NHC(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C3-6环烷基或4-10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
M3选自-NH-或-O-；
Rk6选自C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rk7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基或-O-C(＝O)-C1-6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rk8、Rk9各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rk10选自5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自N、O、S的杂原子；
Rk11选自O、C＝O或-N(CH3)-；
G选自6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述的芳基或者杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自N、O、S的杂原子；
q选自0、1、2、3或4；
n1、n2、n3、n4或n5各自独立的选自0、1、2或3；
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4。
作为本发明的第二种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键、4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
K选自
环E、F各自独立的选自苯环或吡啶环；
其余定义与本发明第一种实施方案相同。
作为本发明的第三种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
RL选自H、甲基或乙基；
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环已基、环戊基并环戊基、环戊基并环已基、环已基并环已基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环已基、环已基螺环已基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
当被取代时，任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
B1或B2各自独立的选自吡唑基、噁唑基、二噁唑基、噁二唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、苯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩并吡嗪基、苯并咪唑基、吡啶并三氮唑基、咪唑并哒嗪基、吡咯并哒嗪基或
Rb1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、吡咯基或吡啶基；
Rb2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、NH(甲基)、NH(乙基)、NH(丙基)、NH(异丙基)、N(甲基)2、N(乙基)2、CN、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或噁唑烷基；
Rb3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、CF3、CHF2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；
Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、NH(甲基)、NH(乙基)、NH(丙基)、NH(异丙基)、N(甲基)2、N(乙基)2、CN、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、NH(环丙基)、NH(环丁基)、NH(环戊基)、NH(环己基)、NH(氧杂环丁基)、NH(氧杂环戊基)、NH(氧杂环己基)、NH(氮杂环丁基)、NH(氮杂环戊基)、NH(氮杂环己基)，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、OH、CN、CF3、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、CN、CF3、CHF2、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
K选自
Rk2各自独立的选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、CH3、F、Cl、Br、I、＝O、OH或NH2；
Rk11选自O或-N(CH3)-；
p1或p2各自独立的选自0、1或2；
其余定义与本发明第一种或第二种实施方案相同。
作为本发明的第四种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、CF3、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
B选自
其余定义与本发明第一种、第二种或第三种实施方案相同。
作为本发明的第五种实施方案，前述通式(Ia)或(Ib)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
L选自键或表格A中片段结构，左侧与B连接；
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种或第四种实施方案相同。
作为本发明的第六种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种或第五种实施方案相同。
作为本发明的第七种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
K选自
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种、第五种或第六种实施方案相同。
本发明涉及一种下述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：
本发明涉及一种药物组合物，包括本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
本发明涉及一种本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与IRAK4活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及一种本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解IRAK4相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及的本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的应用，其特征在于，所述的疾病选自自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症。
为了完成本发明的目的，根据本领域技术人员已知的有机合成技术，从市售的化学品和/或化学文献中描述的化合物开始，制备本文所述反应中使用的化合物。“市售的化学品”是从标准的商业来源获得的，包括上海阿拉丁生化科技股份有限公司，上海麦克林生化科技有限公司，Sigma-Aldrich，阿法埃莎(中国)化学有限公司，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，安耐吉化学，上海泰坦科技股份有限公司，科龙化工，百灵威科技有限公司等。
本领域的参考书和专著，详细介绍了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备方法的文章以供参考。这些参考书和专著包括：“SyntheticOrganic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,“OrganicFunctional Group Preparations,”2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley&Sons,NewYork,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms andStructure”,4th Ed.,Wiley Interscience,New York,1992；Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised andEnlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3 527-29074-5；Hoffman,R.V.“OrganicChemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”4thEdition(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)“ModernCarbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s 1992Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2nd Edition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)JohnWiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,in 8volumes；“Organic Reactions”(1942-2000)JohnWiley&Sons,in over 55volumes；and“Chemistry of Functional Groups”John Wiley&Sons,in 73 volumes.
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,VerlagHelvetica Chimica Acta,Zurich,2002.
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
“卤素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限于1至10个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至6个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，为1至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂烷基”指取代的或者未取代的烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个)碳原子被杂原子(包括但不限于N、O或S)替换。非限制性实施例包括-X(CH2)v-X(CH2)v-X(CH2)v-H(v为1至5的整数，X各自独立的选自键或杂原子，杂原子包括但不限于N、O或S，且至少有1个X选自杂原子，且杂原子中的N或S可被氧化成各种氧化态)。杂烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
“亚杂烷基”是指取代的或者未取代的亚烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个)碳原子被杂原子(包括但不限于N、O或S)替换。非限制性实施例包括-X(CH2)v-X(CH2)v-X(CH2)v-，v为1至5的整数，X各自独立的选自键、N、O或S，且至少有1个X选自N、O或S。
“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10个原子、3至8个原子，包含1至3个选自N、O或S的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价
“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。烯基可以是一价、二价、三价或四价。
“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，包括但不限于在主链上有2至6个碳原子，主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一价、二价、三价或四价。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、
“碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)个选自N、O或S的杂原子，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、
“杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。
“螺环”或“螺环基”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环基团，螺环体系中环原子的个数包括但不限于含有5至20个、6至14个、6至12个、6至10个，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且任选可以含有0至5个选自N、O或S(＝O)n的杂原子。
“并环”或“并环基”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于选自N、S(＝O)n或O，n为0、1或2)。并环体系中环原子的个数包括但不限于5至20个，5至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括：
“并环”或“并环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“桥环”或“桥环基”是指取代的或未取代的含有任意两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，并环体系中的任意环可以含0至5个选自杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、S(＝O)n或O，其中n为0、1、2)。环原子个数包括但不限于5至20个、5至14个、5至12个或5至10个。非限定性实例包括
“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”是指环体系仅有碳原子组成的“螺环”。本文中出现的“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”，其定义与螺环一致。
“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”是指环体系仅有碳原子组成的“并环”。本文中出现的“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”，其定义与并环一致。
“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”是指环体系仅有碳原子组成的“桥环”。本文中出现的“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”，其定义与桥环一致。
“杂单环”、“单环杂环基”或“杂单环基”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”，本文中出现的杂环基、“单环杂环基”或“杂单环基”，其定义与杂环一致。
“杂并环”、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的杂并环、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”，其定义与并环一致。
“杂螺环”、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的杂螺环、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”，其定义与螺环一致。
“杂桥环”、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的杂桥环、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”，其定义与桥环一致。
“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含苯环、萘环、
“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于芳基环上。
“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个选杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、O或S(＝O)n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含
本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于杂芳基环上。
“5元环并5元杂芳环”是指5并5元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了吡咯并吡咯环、吡唑并吡咯环、吡唑并吡唑环、吡咯并呋喃环、吡唑并呋喃环、吡咯并噻吩环、吡唑并噻吩环。
“5并6元杂芳环”是指5并6元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了苯并5元杂芳基、6元杂芳环并5元杂芳环。
“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。
“含有1至5个选自O、S、N的杂原子”是指含有1、2、3、4或5个选自O、S、N的杂原子。
“0至X个取代基所取代”是指被0、1、2、3…X个取代基所取代，X选自1至10之间的任意整数。如“0至4个取代基所取代”是指被0、1、2、3或4个取代基所取代。如“0至5个取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5个取代基所取代。如“杂桥环任选进一步被0至4个选自H或F的取代基所取代”是指杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H或F的取代基所取代。
X-Y元的环(X选自小于Y大于3的整数，Y选自4至12之间的任意整数)包括了X+1、X+2、X+3、X+4…Y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式-烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
“IC50”是对指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
本文所述反应中使用的化合物是根据本领域技术人员已知的有机合成技术制备的，起始于市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
中间体1：trans-4-(6-(二甲基氨基)-5-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)环己烷-1-甲醛(中间体1)
trans-4-(6-(dimethylamino)-5-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)cyclohexane-1-carbaldehyde
第一步：trans-6-氯-2-(4-(羟基甲基)环己基)-5-硝基异吲哚啉-1-酮(1B)
trans-6-chloro-2-(4-(hydroxymethyl)cyclohexyl)-5-nitroisoindolin-1-one
将2-(溴甲基)-5-氯-4-硝基苯甲酸甲酯(1A)(合成方法见WO2013079505)(4.0g，13.0mmol)溶于50mL甲醇中，加入trans-(4-氨基环己基)甲醇(3.3g,25.5mmol)和DIPEA(3.3g,25.5mmol)，升温至70℃反应5h。将反应冷却至室温，减压浓缩出大部分甲醇，将残留物加入到50mL水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-1:1)，得到trans-6-氯-2-(4-(羟基甲基)环己基)-5-硝基异吲哚啉-1-酮(1B)(2.7g，收率：64％)。
第二步：trans-6-(二甲基氨基)-2-(4-(羟基甲基)环己基)-5-硝基异吲哚啉-1-酮(1C)
trans-6-(dimethylamino)-2-(4-(hydroxymethyl)cyclohexyl)-5-nitroisoindolin-1-one
将trans-6-氯-2-(4-(羟基甲基)环己基)-5-硝基异吲哚啉-1-酮(1B)(0.5g,1.54mmol)加入到2mol/L二甲胺四氢呋喃溶液(15mL)中，升温至90℃微波反应4h。将反应液冷却至室温，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-1:10)，得到trans-6-(二甲基氨基)-2-(4-(羟基甲基)环己基)-5-硝基异吲哚啉-1-酮(1C)(0.3g,收率：58％)。
LCMS m/z＝334.3[M+1]+
第三步：trans-4-(6-(二甲基氨基)-5-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)环己烷-1-甲醛(中间体1)
trans-4-(6-(dimethylamino)-5-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)cyclohexane-1-carbaldehyde
将trans-6-(二甲基氨基)-2-(4-(羟基甲基)环己基)-5-硝基异吲哚啉-1-酮(1C)(0.1g,0.3mmol)溶于2mL二氯甲烷中，室温加入1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.25g,0.59mmol)，室温反应16h。将反应液加入到20mL二氯甲烷中，有机相用10mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-1:10)，得到trans-4-(6-(二甲基氨基)-5-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)环己烷-1-甲醛(中间体1)(40mg,收率：40％)。
LCMS m/z＝332.2[M+1]+
中间体2：7-(5-(1-(反式-4-甲酰基环己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-(异丙氨基)吡啶-2-基)吡咯[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(中间体2)
7-(5-(1-(trans-4-formylcyclohexyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-4-(isopropylamino)pyridin-2-yl)pyrrolo[1,2-b]pyridazine-3-carbonitrile
第一步：(反式-4-叠氮环己基)甲醇(2B)
(trans-4-azidocyclohexyl)methanol
将(反式-4-氨基环己基)甲醇(2A)(2.6g,20mmol)溶于50mL甲醇中，加入碳酸钾(8.28g,60mmol)，1H-咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐(4.2g,20mmol)，五水硫酸铜(250mg,1.0mmol)，室温搅拌5h。减压浓缩除去大部分甲醇，将残留物加入到50mL水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-3:1)，得到(反式-4-叠氮环己基)甲醇(2B)(2.0g，收率：64％)。
第二步：7-(5-(1-(反式-4-(羟甲基)环己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-(异丙氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(2C)
7-(5-(1-(trans-4-(hydroxymethyl)cyclohexyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-4-(isopropylamino)pyridin-2-yl)pyrrolo[1,2-b]pyridazine-3-carbonitrile
将(反式-4-叠氮环己基)甲醇(2B)(1.0g,6.4mmol)加入到60mL叔丁醇/水(v/v)＝(2：1)的混合溶液中，加入五水硫酸铜(1.6g,6.4mmol)，抗坏血酸钠(1.28g,6.5mmol)，7-(5-乙炔基-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(合成方法见WO2020036830)(0.96g,3.2mmol)。室温反应8h，用硅藻土抽滤，将滤液浓缩后，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1-10:1)，得到7-(5-(1-(反式-4-(羟甲基)环己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-(异丙氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(2C)(0.5g,收率：34％)。
LCMS m/z＝457.2[M+1]+
第三步：7-(5-(1-(反式-4-甲酰基环己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-(异丙氨基)吡啶-2-基)吡咯[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(中间体2)
7-(5-(1-(trans-4-formylcyclohexyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-4-(isopropylamino)pyridin-2-yl)pyrrolo[1,2-b]pyridazine-3-carbonitrile
将7-(5-(1-(反式-4-(羟甲基)环己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-(异丙氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(2C)(0.5g,1.1mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入戴斯-马丁氧化剂(0.5g,1.2mmol)，室温反应16h。将反应液加入到20mL二氯甲烷中，有机相用10mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1-5:1)，得到7-(5-(1-(反式-4-甲酰基环己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-(异丙氨基)吡啶-2-基)吡咯[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(中间体2)(300mg,收率：60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.73(s,1H),8.59(s,1H),8.34–8.28(m,2H),8.17(d,1H),8.06(s,1H),7.94(s,1H),7.89(d,1H),6.97(d,1H),4.50(tt,1H),4.01–3.88(m,1H),2.50–2.36(m,3H),2.34–2.24(m,2H),2.08–1.95(m,2H),1.64–1.48(m,2H),1.42(d,6H).
LCMS m/z＝455.2[M+1]+
实施例1：
trans-2-(2-((环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)-N-(6-(二甲基氨基)-2-(4-(((1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)氮杂环丁-3-基)(甲基)氨基)甲基)环己基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)噁唑-4-甲酰胺(化合物1)
trans-2-(2-((cyclopropylmethyl)amino)pyridin-4-yl)-N-(6-(dimethylamino)-2-(4-(((1-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)methyl)azetidin-3-yl)(methyl)amino)methyl)cyclohexyl)-1-oxoisoindolin-5-yl)oxazole-4-carboxamide
第一步：(1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)氮杂环丁-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1b)
tert-butyl(1-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)methyl)azetidin-3-yl)(methyl)carbamate
将氮杂环丁-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(310mg,1.3RRRRl)溶于8mL THF与2mL DMSO的混合溶剂中，加入固体碳酸氢钠(117mg，1.39mmol)，室温下搅拌20min，加入1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛(1a)(合成方法见WO2020113233)(200mg，0.70mmol)，用醋酸调反应体系pH至6，室温搅拌3h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(295mg，1.39mmol)，室温搅拌16h。向反应液中缓慢加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得(1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)氮杂环丁-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1b)(150mg，收率:47％)。
LCMS m/z＝458.3[M+1]+
第二步：3-(3-甲基-4-((3-(甲基氨基)氮杂环丁-1-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1c)的三氟乙酸盐
3-(3-methyl-4-((3-(methylamino)azetidin-1-yl)methyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione trifluoroacetate
将(1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)氮杂环丁-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1b)(150mg,0.33mmol)溶解到10mLDCM中，加入3mL三氟乙酸，室温搅拌2h。反应完后将反应体系直接减压浓缩，得粗品3-(3-甲基-4-((3-(甲基氨基)氮杂环丁-1-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1c)的三氟乙酸盐(200mg)。
LCMS m/z＝358.3[M+1]+
第三步：trans-3-(4-((3-(((4-(6-(二甲基氨基)-5-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)环己基)甲基)(甲基)氨基)氮杂环丁-1-基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1d)
trans-3-(4-((3-(((4-(6-(dimethylamino)-5-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)cyclohexyl)methyl)(methyl)amino)azetidin-1-yl)methyl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
将上一步粗品3-(3-甲基-4-((3-(甲基氨基)氮杂环丁-1-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1c)的三氟乙酸盐(200mg)溶于8mL THF与2mLDMSO中，加入固体碳酸氢钠(82mg，0.98mmol)，室温下搅拌20min，加入trans-4-(6-(二甲基氨基)-5-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)环己烷-1-甲醛(中间体1)(127mg,0.38mmol)，室温搅拌40min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(136mg，0.64mmol)，室温搅拌16h。向反应体系中缓慢加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(80mL×3)，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得trans-3-(4-((3-(((4-(6-(二甲基氨基)-5-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)环己基)甲基)(甲基)氨基)氮杂环丁-1-基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1d)(120mg，从化合物1b算两步收率：54％)。
LCMS m/z＝673.3[M+1]+
第四步：trans-3-(4-((3-(((4-(5-氨基-6-(二甲基氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)环己基)甲基)(甲基)氨基)氮杂环丁-1-基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1e)
trans-3-(4-((3-(((4-(5-amino-6-(dimethylamino)-1-oxoisoindolin-2-yl)cyclohexyl)methyl)(methyl)amino)azetidin-1-yl)methyl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
将trans-3-(4-((3-(((4-(6-(二甲基氨基)-5-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)环己基)甲基)(甲基)氨基)氮杂环丁-1-基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1d)(40mg,0.06mmol)溶解在5mL乙醇中，加入1mL饱和氯化铵溶液，加入铁粉(33mg，0.59mmol)，外浴80℃搅拌10min，冷却至室温，加入10mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相用30mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品trans-3-(4-((3-(((4-(5-氨基-6-(二甲基氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)环己基)甲基)(甲基)氨基)氮杂环丁-1-基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1e)(35mg)。
LCMS m/z＝643.4[M+1]+
第五步：trans-2-(2-((环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)-N-(6-(二甲基氨基)-2-(4-(((1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)氮杂环丁-3-基)(甲基)氨基)甲基)环己基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)噁唑-4-甲酰胺(化合物1)
trans-2-(2-((cyclopropylmethyl)amino)pyridin-4-yl)-N-(6-(dimethylamino)-2-(4-(((1-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)methyl)azetidin-3-yl)(methyl)amino)methyl)cyclohexyl)-1-oxoisoindolin-5-yl)oxazole-4-carboxamide
将2-(2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(合成方法见WO2020113233)(0.400g，1.11mmol)溶解在5mL二氯亚砜中，80℃反应1h。将反应液减压浓缩得粗品1f(0.3g)。
将上一步粗品trans-3-(4-((3-(((4-(5-氨基-6-(二甲基氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)环己基)甲基)(甲基)氨基)氮杂环丁-1-基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1e)(35mg)溶于5mL DCM中，加入0.2mL吡啶和上述粗品1f(30mg)，室温搅拌15min。将反应体系减压浓缩，粗品用厚制备板分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝8:1)，得trans-2-(2-((环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)-N-(6-(二甲基氨基)-2-(4-(((1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)氮杂环丁-3-基)(甲基)氨基)甲基)环己基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)噁唑-4-甲酰胺(化合物1)(10mg，从化合物1d算两步收率：19％)。
LCMS m/z＝884.4[M+1]+
实施例2：
trans-2-(2-((环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)-N-(6-(二甲基氨基)-2-(4-(((2-(1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)环己基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)噁唑-4-甲酰胺(化合物2)
trans-2-(2-((cyclopropylmethyl)amino)pyridin-4-yl)-N-(6-(dimethylamino)-2-(4-(((2-(1-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)ethyl)(methyl)amino)methyl)cyclohexyl)-1-oxoisoindolin-5-yl)oxazole-4-carboxamide
第一步：4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2b)
tert-butyl 4-(2-(methylamino)ethyl)piperidine-1-carboxylate
将4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2a)(0.400g，1.76mmol)溶解在10mL 1,2-二氯乙烷中，加入5mL 40％甲胺水溶液，室温搅拌2h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.750g，3.54mmol)，室温反应1h。反应完后静置分液，有机层依次用10mL饱和碳酸氢钠溶液和10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:9-1:4)，得4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2b)(0.100g，产率：23％)。
LCMS m/z＝243.3[M+1]+
第二步：trans-4-(2-(((4-(6-(二甲基氨基)-5-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)环己基)甲基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2c)
trans-tert-butyl 4-(2-(((4-(6-(dimethylamino)-5-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)cyclohexyl)methyl)(methyl)amino)ethyl)piperidine-1-carboxylate
将4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2b)(0.050g，0.21mmol)溶解在2mL1,2-二氯乙烷中，加入trans-4-(6-(二甲基氨基)-5-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)环己烷-1-甲醛(中间体1)(0.070g，0.21mmol)，室温搅拌2h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.089g，0.42mmol)，加完后继续室温反应1h。向反应液中加入10mL二氯甲烷和5mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，有机层用5mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品用厚制备板分离纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:9)，得trans-4-(2-(((4-(6-(二甲基氨基)-5-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)环己基)甲基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2c)(0.060g，产率：51％)。
LCMS m/z＝558.3[M+1]+
第三步：trans-6-(二甲基氨基)-2-(4-((甲基(2-(哌啶-4-基)乙基)氨基)甲基)环己基)-5-硝基异吲哚啉-1-酮(2d)
trans-6-(dimethylamino)-2-(4-((methyl(2-(piperidin-4-yl)ethyl)amino)methyl)cyclohexyl)-5-nitr oisoindolin-1-one
将trans-4-(2-(((4-(6-(二甲基氨基)-5-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)环己基)甲基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2c)(0.120g,0.215mmol)溶解在2mL二氯甲烷中，加入5mL 4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温反应1h。将反应液减压浓缩，向残留物中加入20mL二氯甲烷，加入固体碳酸氢钠(180mg,2.14mmol)，抽滤，将滤液减压浓缩，得粗品trans-6-(二甲基氨基)-2-(4-((甲基(2-(哌啶-4-基)乙基)氨基)甲基)环己基)-5-硝基异吲哚啉-1-酮(2d)(0.100g)。
LCMS m/z＝458.3[M+1]+
第四步：trans-3-(4-((4-(2-(((4-(6-(二甲基氨基)-5-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)环己基)甲基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2e)
trans-3-(4-((4-(2-(((4-(6-(dimethylamino)-5-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)cyclohexyl)methyl)(methyl)amino)ethyl)piperidin-1-yl)methyl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
将上述粗品trans-6-(二甲基氨基)-2-(4-((甲基(2-(哌啶-4-基)乙基)氨基)甲基)环己基)-5-硝基异吲哚啉-1-酮(2d)(0.100g)溶解在3mL DMSO中，依次加入1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛(1a)(合成方法见WO2020113233)(0.095g，0.33mmol)和冰醋酸(0.025g，0.42mmol)，升温至50℃反应4h。将反应液冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.093g，0.44mmol)，加完后室温反应16h。向反应液中滴加饱和碳酸氢钠溶液调pH至10，用30mL二氯甲烷萃取，有机层用10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后所得粗品用厚制备板分离纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:9)，得trans-3-(4-((4-(2-(((4-(6-(二甲基氨基)-5-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)环己基)甲基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2e)(0.040g，从化合物2c算两步产率：26％)。
LCMS m/z＝729.3[M+1]+
第五步：trans-3-(4-((4-(2-(((4-(5-氨基-6-(二甲基氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)环己基)甲基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2f)
trans-3-(4-((4-(2-(((4-(5-amino-6-(dimethylamino)-1-oxoisoindolin-2-yl)cyclohexyl)methyl)(methyl)amino)ethyl)piperidin-1-yl)methyl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
将trans-3-(4-((4-(2-(((4-(6-(二甲基氨基)-5-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)环己基)甲基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2e)(0.040g，0.055mmol)溶解在5mL乙醇中，加入1mL水，依次加入固体氯化铵(0.015g，0.28mmol)、铁粉(0.015g，0.27mmol)，升温至80℃反应1h。将反应液冷却至室温，加入10mL水，用二氯甲烷萃取(15mL x 2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品用厚制备板分离纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:9)，得trans-3-(4-((4-(2-(((4-(5-氨基-6-(二甲基氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)环己基)甲基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2f)(0.030g，产率：78％)。
LCMS m/z＝699.5[M+1]+
第六步：trans-2-(2-((环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)-N-(6-(二甲基氨基)-2-(4-(((2-(1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)环己基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)噁唑-4-甲酰胺(化合物2)
trans-2-(2-((cyclopropylmethyl)amino)pyridin-4-yl)-N-(6-(dimethylamino)-2-(4-(((2-(1-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)ethyl)(methyl)amino)methyl)cyclohexyl)-1-oxoisoindolin-5-yl)oxazole-4-carboxamide
将trans-3-(4-((4-(2-(((4-(5-氨基-6-(二甲基氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)环己基)甲基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2f)(0.030g，0.043mmol)溶解在2mL二氯甲烷中，加入0.1mL吡啶，再上述粗品1f(0.012g)的二氯甲烷溶液(1mL)，加完后室温反应30min。向反应液中滴加0.1mL无水甲醇淬灭反应，直接减压浓缩，所得粗品用厚制备板分离纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:9)，得trans-2-(2-((环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)-N-(6-(二甲基氨基)-2-(4-(((2-(1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)环己基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)噁唑-4-甲酰胺(化合物2)(0.010g，产率：25％)。
LCMS m/z＝470.8[M/2+1]+
实施例3：
7-(5-(1-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚基-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(化合物3)
7-(5-(1-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-4-(isopropylamino)pyridin-2-yl)pyrrolo[1,2-b]pyridazine-3-carbonitrile
第一步：4-((4-(4-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基]-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基)甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3b)
tert-butyl 4-((4-(4-(6-(3-cyanopyrrolo[1,2-b]pyridazin-7-yl)-4-(isopropylamino)pyridin-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将7-(4-(异丙基氨基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(3a,合成方法见WO2020036830)(400mg,0.94mmol)溶于15mL N,N-二甲基乙酰胺中，加入4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(213mg，1.0mmol)，0.1mL醋酸，在60℃搅拌1h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(420mg，2.0mmol)，继续反应1h。反应结束后，冷却至室温，加入80mL二氯甲烷和50mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1-10:1)，得到4-((4-(4-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基]-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基)甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3b)(250mg，收率:42％)。
LCMS m/z＝625.3[M+1]+
第二步：7-(4-(异丙基氨基)-5-(1-(1-(1-哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(3c)的三氟乙酸盐
7-(4-(isopropylamino)-5-(1-(1-(piperidin-4-ylmethyl)piperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-2-yl)pyrrolo[1,2-b]pyridazine-3-carbonitrile(trifluoroacetic acid salt)
将4-((4-(4-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基]-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基)甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3b)(60mg,0.1mmol)溶解到10mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，室温搅拌2h。反应完后将反应体系直接减压浓缩，得粗品7-(4-(异丙基氨基)-5-(1-(1-(1-哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(3c)的三氟乙酸盐(50mg)。
LCMS m/z＝525.3[M+1]+
第三步：7-(5-(1-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚基-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(化合物3)
7-(5-(1-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-4-(isopropylamino)pyridin-2-yl)pyrrolo[1,2-b]pyridazine-3-carbonitrile
将上一步粗品7-(4-(异丙基氨基)-5-(1-(1-(1-哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(3c)的三氟乙酸盐(50mg)溶于6mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(60mg，0.46mmol)，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(93mg，0.34mmol)，在90℃下搅拌2h。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，送液相制备并冻干得到7-(5-(1-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚基-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(化合物3)(10mg，从化合物3b算两步收率：13％)。
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/水(含0.05％氨水)。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
LCMS m/z＝781.3[M+1]+
实施例4：
7-(5-(1-(1-((1-(2-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-5-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-(异丙胺基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(化合物4)
7-(5-(1-(1-((1-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethyl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-4-(isopropylamino)pyridin-2-yl)pyrrolo[1,2-b]pyridazine-3-carbonitrile
第一步：5-(2-溴乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(4b)
5-(2-bromoethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(600mg,2.19mmol)溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(303mg，2.19mmol)，1,2-二溴乙烷(411mg，2.19mmol)，在60℃搅拌4h，反应结束后，冷却至室温，加入80mL乙酸乙酯和50mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1-20:1)，得5-(2-溴乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(4b)(300mg，收率:36％)。
LCMS m/z＝381.0[M+1]+
第二步：7-(5-(1-(1-((1-(2-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-5-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-(异丙胺基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(化合物4)
7-(5-(1-(1-((1-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)ethyl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-4-(isopropylamino)pyridin-2-yl)pyrrolo[1,2-b]pyridazine-3-carbonitrile
将5-(2-溴乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(4b)(50mg,0.13mmol)溶解到10mL乙腈中，加入7-(4-(异丙基氨基)-5-(1-(1-(1-哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(3c)的三氟乙酸盐(50mg),碳酸钾(100mg，0.72mmol)。在60℃下搅拌2h。反应结束后，冷却至室温，加入80mL乙酸乙酯和50mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得粗品，送液相制备并冻干，得到7-(5-(1-(1-((1-(2-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-5-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-(异丙胺基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(化合物4)(8mg，从化合物3b算两步收率：10％)。
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/水(含0.05％氨水)。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
LCMS m/z＝825.4[M+1]+
实施例5：
7-(5-(1-(反式-4-(((1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)环己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(化合物5)
7-(5-(1-(trans-4-(((1-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)(methyl)amino)methyl)cyclohexyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-4-(isopropylamino)pyridin-2-yl)pyrrolo[1,2-b]pyridazine-3-carbonitrile
将3-(3-甲基-4-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮的三氟乙酸盐(150mg)(合成方法见WO2020113233)和碳酸氢钠(250mg,3mmol)加入二氯甲烷(20mL)中搅拌20分钟。往反应混合物中加入甲醇(5mL)并继续搅拌5分钟后过滤，浓缩。将此浓缩产物与7-(5-(1-(反式-4-甲酰基环己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-(异丙氨基)吡啶-2-基)吡咯[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(中间体2)(68mg,0.15mmol)溶解到5mL N,N-二甲基乙酰胺中,加入冰醋酸(0.9mg,0.015mmol)。室温搅拌2小时后，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(47mg,0.22mmol)，室温反应16h。反应结束后，加入15mL水稀释反应，再用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取水层，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，最后用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩后得粗品，粗品再用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1-20:1)，得到7-(5-(1-(反式-4-(((1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)环己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(化合物5)(40mg，收率:32％)。
LCMS m/z＝824.4[M+1]+
生物测试例
测试例1：
人弥漫性大B细胞OCI-LY10，购置于南京科佰生物科技有限公司，培养基为IMDM+20％FBS+55μM 2-mercaptoethano，培养于37℃,5％CO2孵箱中。第一天收集处于指数生长期的细胞计数，用完全培养基将细胞悬液调整到15000个/100μL后，每孔加100μL细胞悬液于96-孔细胞培养板，孵育24小时。孵育结束后，加入不同浓度的化合物，置于37℃,5％CO2孵箱中培养72小时。培养结束后，每孔加入100μLCCK-8(上海陶素生化科技有限公司，C0005)，置于37℃孵箱中孵育1-4小时。孵育结束后，在SpectraMax M5 Microplate Reader上测定450nM波长处的吸光值，并以650nM吸光度作为参比，计算抑制率。细胞生长抑制率使用式(1)计算，其中As为样品处理细胞的读值(细胞+CCK-8+待测化合物)，Av为溶剂处理细胞的读值(细胞+CCK-8+DMSO)，Ab为无细胞空白对照的读值(培养基+CCK-8+DMSO)。应用GraphPad Prism 6.0软件,并采用计算公式log(inhibitor)vs.normalized response-variable slope进行IC50曲线拟合并计算出IC50值。
细胞生长抑制率％＝((Av-As)/(Av-Ab))×100％ (式1)
结论：本发明的化合物对OCI-LY10有良好的抑制活性。
测试例2：
乳腺癌细胞MCF-7购置于ATCC，细胞培养基为EMEM+10％FBS+1％双抗+0.01mg/mL人重组胰岛素，培养于37℃,5％CO2孵箱中。第一天收集处于指数生长期的细胞，将细胞悬液调整为相应浓度铺板，使细胞为1000个/孔，孵育过夜。第二天加入不同浓度的化合物，置于孵箱中培养继续孵育5天。培养结束后，按照CellTiter-Glo试剂盒(Promega，G7573)操作说明，每孔加入50μL预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用酶标仪(PHERAstar FSX)测定荧光信号值。结果按照式(1)处理，计算出化合物各个浓度的存活率，并使用origin9.2软件，采用DoseResp函数计算细胞存活率为50％时的化合物浓度IC50值。其中RLUcompound为药物处理组的读数，RLUcontrol为DMSO溶剂对照组的平均值。
Growth％＝RLUcompound/RLUcontrol×100 式(1)
Max inhibition％计算
按照式(2)处理，计算在化合物最高浓度下的抑制率。
Max inhi.％＝(1-RLUcompound/RLUcontrol)×100 式(2)
抑制MCF-7细胞增殖的IC50值结果见表1.
表1 抑制MCF-7细胞增殖的IC50值
| 序号 | 化合物编号 | IC<sub>50</sub>(μM) |
| 1 | 化合物1 | A |
| 2 | 化合物2 | A |
| 3 | 化合物3 | B |
| 4 | 化合物4 | A |
| 5 | 化合物5 | A |
注：A≤1μM，1μM＜B≤5μM，5μM＜C≤10μM。
结论：本发明的化合物对MCF-7有良好的抑制活性。
Claims (10)
1.一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，
B-L-K (I)；
L选自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立的选自-(CH2)q-、O、NRL、NRLC＝O、C＝O、C≡C或者键；
RL选自H或C1-6烷基；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自键、4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
B选自
B1或B2各自独立的选自C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rb1或Rb3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、CN、CF3、COOH、CHF2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-(CH2)n-Rb21、-ORb21、-N(Rb21)2、C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、-N(Rb21)2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rb2或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、-C(＝O)N(Rb21)2、-N(Rb21)2、CN、CF3、COOH、CHF2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-(CH2)n-Rb21、-ORb21、C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rb21各自独立的选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、CHF2、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
n选自0、1、2、3或4；
其中K选自
环E、F或H各自的独立的选自苯环或者5-6元的杂芳环或5-6元的杂环；所述的杂芳环或杂环含有1至2个选自O、S、N的杂原子；
Rk2各自独立的选自CH2、C＝O、S＝O、SO2；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、CF3、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Rk5选自C＝O或
M1选自键、-CH2-C(＝O)NH-或-C(＝O)CH2NH-；
M2选自-NHC(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C3-6环烷基或4-10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
M3选自-NH-或-O-；
Rk6选自C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rk7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基或-O-C(＝O)-C1-6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rk8、Rk9各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rk10选自5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个选自N、O、S的杂原子；
Rk11选自O、C＝O或-N(CH3)-；
G选自6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述的芳基或者杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个选自N、O、S的杂原子；
q选自0、1、2、3或4；
n1、n2、n3、n4或n5各自独立的选自0、1、2或3；
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键、4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
K选自
环E、F各自独立的选自苯环或吡啶环。
3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
RL选自H、甲基或乙基；
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环已基、环戊基并环戊基、环戊基并环已基、环已基并环已基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环已基、环已基螺环已基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
B1或B2各自独立的选自吡唑基、噁唑基、二噁唑基、噁二唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、苯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩并吡嗪基、苯并咪唑基、吡啶并三氮唑基、咪唑并哒嗪基、吡咯并哒嗪基或
Rb1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、吡咯基或吡啶基；
Rb2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、NH(甲基)、NH(乙基)、NH(丙基)、NH(异丙基)、N(甲基)2、N(乙基)2、CN、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或噁唑烷基；
Rb3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、CF3、CHF2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；
Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、NH(甲基)、NH(乙基)、NH(丙基)、NH(异丙基)、N(甲基)2、N(乙基)2、CN、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、NH(环丙基)、NH(环丁基)、NH(环戊基)、NH(环己基)、NH(氧杂环丁基)、NH(氧杂环戊基)、NH(氧杂环己基)、NH(氮杂环丁基)、NH(氮杂环戊基)、NH(氮杂环己基)，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基任选进一步被0至4个选自H、F、OH、CN、CF3、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、CN、CF3、CHF2、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
K选自
Rk2各自独立的选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、CH3、F、Cl、Br、I、＝O、OH或NH2；
Rk11选自O或-N(CH3)-；
p1或p2各自独立的选自0、1或2。
4.根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、CF3、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
B选自
K选自
5.根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
L选自键、
其中左侧与B连接；
或者L选自
其中左侧与B连接；
或者L选自
或者L选自
其中左侧与B连接；
或者L选自
6.根据权利要求5所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
K选自
7.根据权利要求6所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
K选自
8.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：
9.一种药物组合物，包括权利要求1-8任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1-8任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解IRAK4相关疾病的药物中的应用，所述疾病优选自自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症。
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- 2021-10-28 CN CN202111260486.9A patent/CN114437035A/zh active Pending
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