CN114507235A - 一种具有降解btk激酶的化合物及其制备方法和药学上的应用 - Google Patents
一种具有降解btk激酶的化合物及其制备方法和药学上的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114507235A CN114507235A CN202111309840.2A CN202111309840A CN114507235A CN 114507235 A CN114507235 A CN 114507235A CN 202111309840 A CN202111309840 A CN 202111309840A CN 114507235 A CN114507235 A CN 114507235A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- membered
- substituted
- alkyl
- ring
- independently selected
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 83
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 14
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- -1 cyclobutylcyclobutyl Chemical group 0.000 claims description 296
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 112
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 82
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 81
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 81
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 77
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 76
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 75
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 75
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 72
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 35
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 19
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 7
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZKAMEFMDQNTDFK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2NC=NC2=N1 ZKAMEFMDQNTDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DDZGQYREBDXECY-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=N1 DDZGQYREBDXECY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 4
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 claims description 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 abstract description 7
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 60
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 56
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 102000001714 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Human genes 0.000 description 23
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 17
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 16
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 14
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 10
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- XWSWVRZFGHCELS-RPWUZVMVSA-N 1-[(3R,4S)-3-fluoro-1-[1-[(3-fluoroazetidin-3-yl)methyl]azetidin-3-yl]piperidin-4-yl]-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=C(C(C(C=C2)=CC=C2OC2=CC=CC=C2)=NN2[C@@H](CCN(C3)C4CN(CC5(CNC5)F)C4)[C@@H]3F)C2=NC=N1 XWSWVRZFGHCELS-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 3-aminopiperidine-2,6-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(=O)NC1=O YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IBPCSNSCMQDWFI-PXJZQJOASA-N NC1=C(C(C(C=C2)=CC=C2OC2=CC=CC=C2)=NN2[C@@H](CCN(C3)C4CN(CC(C5)(CN5C(C=C5)=CN=C5C(O)=O)F)C4)[C@@H]3F)C2=NC=N1 Chemical compound NC1=C(C(C(C=C2)=CC=C2OC2=CC=CC=C2)=NN2[C@@H](CCN(C3)C4CN(CC(C5)(CN5C(C=C5)=CN=C5C(O)=O)F)C4)[C@@H]3F)C2=NC=N1 IBPCSNSCMQDWFI-PXJZQJOASA-N 0.000 description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- KCMBKUFSDZMQEM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoropyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C=N1 KCMBKUFSDZMQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLUPKMCHHSQPHP-OCARZQCDSA-N CC(C)(C)OC(N(C1)NC1(CN(C1)CC1N(CC[C@@H]1N(C2=NC=NC(N)=C22)N=C2C(C=C2)=CC=C2OC2=CC=CC=C2)C[C@H]1F)F)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C1)NC1(CN(C1)CC1N(CC[C@@H]1N(C2=NC=NC(N)=C22)N=C2C(C=C2)=CC=C2OC2=CC=CC=C2)C[C@H]1F)F)=O VLUPKMCHHSQPHP-OCARZQCDSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- JUXAVSAMVBLDKO-UHFFFAOYSA-N 1-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-3-[3-(1h-indol-3-yl)-1-oxo-1-spiro[1,2-dihydroindene-3,4'-piperidine]-1'-ylpropan-2-yl]urea Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)NC(C(=O)N1CCC2(C3=CC=CC=C3CC2)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 JUXAVSAMVBLDKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 108010026668 snake venom protein C activator Proteins 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000011865 proteolysis targeting chimera technique Methods 0.000 description 3
- 229940124823 proteolysis targeting chimeric molecule Drugs 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- VBQMPXNFLQSHMH-UHFFFAOYSA-N Arlatin Chemical compound C1CC(C)(O)C2(O)CC=C(C)C2C2OC(=O)C(C)C21 VBQMPXNFLQSHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CEEHTPKWXSQNKS-UHFFFAOYSA-N N1CC(C1)N1CC(C1)N1CCC(CC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC=2N)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound N1CC(C1)N1CC(C1)N1CCC(CC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC=2N)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 CEEHTPKWXSQNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLLTWKCBRUKZQK-RTWAWAEBSA-N N1CC(C1)N1C[C@H]([C@H](CC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC=2N)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)F Chemical compound N1CC(C1)N1C[C@H]([C@H](CC1)N1N=C(C=2C1=NC=NC=2N)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)F JLLTWKCBRUKZQK-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- FYYGTBKFPAGYCA-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(C(C=C2)=CC=C2OC2=CC=CC=C2)=NN2C(CC3)CCN3C(C3)CN3C(C3)CN3C(C=C3)=CN=C3C(NC(CCC(N3)=O)C3=O)=O)C2=NC=N1 Chemical compound NC1=C(C(C(C=C2)=CC=C2OC2=CC=CC=C2)=NN2C(CC3)CCN3C(C3)CN3C(C3)CN3C(C=C3)=CN=C3C(NC(CCC(N3)=O)C3=O)=O)C2=NC=N1 FYYGTBKFPAGYCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRQYZNYBPINAKR-CEMRBBIGSA-N NC1=C(C(C(C=C2)=CC=C2OC2=CC=CC=C2)=NN2[C@@H](CCN(C3)C4CN(CC(C5)(CN5C(C=C5)=CN=C5C(NC(CCC(N5)=O)C5=O)=O)F)C4)[C@@H]3F)C2=NC=N1 Chemical compound NC1=C(C(C(C=C2)=CC=C2OC2=CC=CC=C2)=NN2[C@@H](CCN(C3)C4CN(CC(C5)(CN5C(C=C5)=CN=C5C(NC(CCC(N5)=O)C5=O)=O)F)C4)[C@@H]3F)C2=NC=N1 JRQYZNYBPINAKR-CEMRBBIGSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- BZFDZFWLBXFTCF-UHFFFAOYSA-N O=C1NC(CCC1N1C(N(C2=C1C=CC=C2C=O)C)=O)=O Chemical compound O=C1NC(CCC1N1C(N(C2=C1C=CC=C2C=O)C)=O)=O BZFDZFWLBXFTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 2
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UHEKCSFOMHTMSS-SXOMAYOGSA-N tert-butyl 3-[[3-[(3R,4S)-4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]azetidin-1-yl]methyl]-3-fluoroazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C1)CC1(CN(C1)CC1N(CC[C@@H]1N(C2=NC=NC(N)=C22)N=C2C(C=C2)=CC=C2OC2=CC=CC=C2)C[C@H]1F)F)=O UHEKCSFOMHTMSS-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- PRBHEGAFLDMLAL-GQCTYLIASA-N (4e)-hexa-1,4-diene Chemical compound C\C=C\CC=C PRBHEGAFLDMLAL-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-SNAWJCMRSA-N (E)-1,3-pentadiene Chemical compound C\C=C\C=C PMJHHCWVYXUKFD-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWTICWPHSKELAF-UHFFFAOYSA-N 1-(azetidin-1-yl)piperidine Chemical compound C1CCN1N1CCCCC1 SWTICWPHSKELAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- RHRLGFPTYKGJPR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutylpiperidine Chemical compound C1CCC1N1CCCCC1 RHRLGFPTYKGJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYANFTXHKVXPFJ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentylpiperidine Chemical compound C1CCCC1N1CCCCC1 WYANFTXHKVXPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006025 1-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006044 1-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006045 2-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LBMCFZQQMVFDAU-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-yl-1h-azepine Chemical compound C1CCCCN1C1=CC=CC=CN1 LBMCFZQQMVFDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTFBPMJATBTHSY-UHFFFAOYSA-N 2h-furo[3,2-b]pyrrole Chemical group C1=NC2=CCOC2=C1 QTFBPMJATBTHSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASYONLUGMHMMDA-UHFFFAOYSA-N 2h-thieno[3,2-b]pyrrole Chemical group C1=NC2=CCSC2=C1 ASYONLUGMHMMDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSVYLJCOTFYPSN-UHFFFAOYSA-N 5h-furo[3,2-c]pyrazole Chemical group N1=NC2=CCOC2=C1 BSVYLJCOTFYPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHOEMPRFDWIHL-UHFFFAOYSA-N 5h-thieno[3,2-c]pyrazole Chemical group N1=NC2=CCSC2=C1 RDHOEMPRFDWIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010717 Bruton-type agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- NFHGCNLTZAIFJZ-UHFFFAOYSA-N C(CC1)CCC1N(CCCC1)C1C1=CC=CC=CN1 Chemical compound C(CC1)CCC1N(CCCC1)C1C1=CC=CC=CN1 NFHGCNLTZAIFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIQCPISYWCTVSP-UHFFFAOYSA-N CN(C(C(CN(C1)CC1N(C1)CC1N(CC1)CCC1N(C1=NC=NC(N)=C11)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1)=CC=C1)=C1N1C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O Chemical compound CN(C(C(CN(C1)CC1N(C1)CC1N(CC1)CCC1N(C1=NC=NC(N)=C11)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1)=CC=C1)=C1N1C(CCC(N2)=O)C2=O)C1=O UIQCPISYWCTVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMIRZFMKNLVYPE-DGPALRBDSA-N COC(C(C=C1)=NC=C1N(C1)CC1(CN(C1)CC1N(CC[C@@H]1N(C2=NC=NC(N)=C22)N=C2C(C=C2)=CC=C2OC2=CC=CC=C2)C[C@H]1F)F)=O Chemical compound COC(C(C=C1)=NC=C1N(C1)CC1(CN(C1)CC1N(CC[C@@H]1N(C2=NC=NC(N)=C22)N=C2C(C=C2)=CC=C2OC2=CC=CC=C2)C[C@H]1F)F)=O MMIRZFMKNLVYPE-DGPALRBDSA-N 0.000 description 1
- LXJVNSIXVVBBOF-UHFFFAOYSA-N COC(C(C=C1)=NC=C1N(C1)CC1N(C1)CC1N(CC1)CCC1N(C1=NC=NC(N)=C11)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound COC(C(C=C1)=NC=C1N(C1)CC1N(C1)CC1N(CC1)CCC1N(C1=NC=NC(N)=C11)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1)=O LXJVNSIXVVBBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101710088172 HTH-type transcriptional regulator RipA Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- DSSKLTAHHALFRW-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexylpiperidine Chemical compound C1CCCCC1N1CCCCC1 DSSKLTAHHALFRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABMOEUNAXOIGKC-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(C(C=C2)=CC=C2OC2=CC=CC=C2)=NN2C(CC3)CCN3C(C3)CN3C(C3)CN3C(C=C3)=CN=C3C(O)=O)C2=NC=N1 Chemical compound NC1=C(C(C(C=C2)=CC=C2OC2=CC=CC=C2)=NN2C(CC3)CCN3C(C3)CN3C(C3)CN3C(C=C3)=CN=C3C(O)=O)C2=NC=N1 ABMOEUNAXOIGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000016349 X-linked agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000012863 analytical testing Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004599 benzpyrazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Chemical class 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- TXWRERCHRDBNLG-UHFFFAOYSA-N cubane Chemical compound C12C3C4C1C1C4C3C12 TXWRERCHRDBNLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000002462 isocyano group Chemical group *[N+]#[C-] 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005475 oxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N piperylene Natural products CC=CC=C PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000018883 protein targeting Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- VNAUDIIOSMNXBA-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-c]pyrazole Chemical group N1=NC=C2N=NC=C21 VNAUDIIOSMNXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RQGPLDBZHMVWCH-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-b]pyrrole Chemical group C1=NC2=CC=NC2=C1 RQGPLDBZHMVWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZTPJDLYPMPRDF-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-c]pyrazole Chemical group N1=NC2=CC=NC2=C1 GZTPJDLYPMPRDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010814 radioimmunoprecipitation assay Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- ISYAISBXCKGQPD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-fluoro-3-formylazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(F)(C=O)C1 ISYAISBXCKGQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005458 thianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在BTK相关疾病如肿瘤或自身免疫系统疾病中的用途。B‑L‑K(I)。
Description
技术领域
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在BTK相关疾病如肿瘤或自身免疫系统疾病中的用途。
背景技术
布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK,Bruton’s tyrosine kinase)是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员，是B细胞抗原受体(BCR)信号通路中的关键调节因子，分布在淋巴系统、造血及血液系统中。BTK突变会引起下游肿瘤细胞的增殖、分化以及血管生成等信号通路的激活，会导致X连锁无丙种球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤(NHL)与许多B细胞恶性肿瘤，包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤以及弥漫大B细胞淋巴瘤。由于主要在B细胞和髓细胞中表达，BTK是一种靶向性和安全性较好的靶点。
PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。
因此，有必要开发新型的BTK抑制剂和E3泛素连接酶的PROTAC药物，用于治疗与BTK相关的肿瘤疾病。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制或降解BTK的化合物，用于治疗与BTK相关疾病如自身免疫性疾病，炎症疾病或癌症。
本发明提供一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，
B-L-K (I)；
在某些实施方案中，L选自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-；
在某些实施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立地选自-(CH2)n-、O、NRL、NRLCO、CO、C≡C或者键；
在某些实施方案中，RL选自H或C1-6烷基；
在某些实施方案中，RL选自H、甲基或乙基；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立地选自键、3-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、5-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、5-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立地选自键、4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、5-10元含氮杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、5-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环已基、环戊基并环戊基、环戊基并环已基、环已基并环已基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环已基、环已基螺环已基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
当被取代时，任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、CF3、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
在某些实施方案中，L选自键、
其中左侧与B连接；
或者L选自
其中左侧与B连接；
或者L选自
其中左侧与B连接；
或者L选自
其中左侧与B连接；
或者L选自
在某些实施方案中，B选自B1-W1-B2-B3-；
在某些实施方案中，B1选自6元杂芳环或苯基，所述的杂芳环或苯基进一步任选被0至4个(例如0、1、2、3或4个)Rb1所取代，所述的杂芳环含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，B1选自苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基进一步任选被0至4个(例如0、1、2、3或4个)Rb1所取代；
在某些实施方案中，W1选自-O-、-S-、-NH-、-NHCO-、-CONH-、-CONHCH2-、-CH2NHCO-、或-CH2CONH-；
在某些实施方案中，W1选自-O-、-CONHCH2-、-CH2NHCO-、-NHCO-或-CONH-；
在某些实施方案中，B2选自6元杂芳环或苯基，所述的杂芳环或苯基任选进一步任选被0至4个(例如0、1、2、3或4个)Rb2所取代，所述的杂芳环含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，B2选自苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基进一步任选被0至4个(例如0、1、2、3或4个)Rb2所取代；
在某些实施方案中，B3选自5-10元杂环，所述的杂环任选进一步任选被0至4个(例如0、1、2、3或4个)Rb3所取代，所述的杂环含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，B3选自取代或未取代的如下基团之一：吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、吡唑并吡嗪、咪唑并四氢嘧啶、吡唑并四氢嘧啶，当被取代时，任选进一步任选被0至4个(例如0、1、2、3或4个)Rb3所取代；
在某些实施方案中，Rb1、Rb2或Rb3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、CONH2、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基和烷氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CONH2、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb1、Rb2或Rb3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、CONH2、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基；
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
表示环选自芳香环或非芳香环；
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-CO-、-NRqCO-、-CONRq-或3-12元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Q各自独立地选自-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-CO-、-NRqCO-、-CONRq-或4-7元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rq选自H或C1-6烷基；
在某些实施方案中，Rq选自H或C1-4烷基；
在某些实施方案中，E选自C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，E或G各自独立地选自C3-8碳环、苯环、4-7元杂环或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，E或G各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基；
在某些实施方案中，F或F1各自独立地选自C3-20碳环基、C6-20芳基、3-20元杂环基或5-20元杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，F各自独立地选自3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、5-10元桥环烷基、4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、5-10元杂桥环、C6-14芳基或5-10元杂芳基，所述杂单环、杂并环、杂螺环、杂桥环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，F各自独立地选自双环[1.1.1]戊烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、蒽基、菲基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并吡啶基、苯并吡嗪基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、吡咯并吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并吡嗪基、嘧啶并吡啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并吡啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、哒嗪并哒嗪基、哒嗪并吡嗪基或吡嗪并吡嗪基；
在某些实施方案中，Rk2各自独立地选自键、-CO-、-SO2-、-SO-或-C(Rk3)2-；
在某些实施方案中，Rk2各自独立地选自-CO-、-SO2-或-C(Rk3)2-；
在某些实施方案中，Rk1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
在某些实施方案中，Rk3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rk3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
在某些实施方案中，两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-8元碳环或3-8元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成环丙基、环戊基、环丁基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基或氧杂环己基，所述环丙基、环戊基、环丁基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基或氧杂环己基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk4各自独立地选自H、OH、NH2、CN、CONH2、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rk4各自独立地选自H、OH、＝O、NH2、CN、CONH2、甲基、乙基；
在某些实施方案中，Rk5各自独立地选自CO、CH2、SO2或
在某些实施方案中，Rk6各自独立地选自CO、CH、SO、SO2、CH2或N；
在某些实施方案中，Rk7各自独立地选自CO、CH、N、CH2、O、S、N(CH3)或NH；
在某些实施方案中，Rk8各自独立地选自C、N或CH；
在某些实施方案中，Rk9各自独立地选自CO、CH2或SO2；
在某些实施方案中，n选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，n选自0或1；
在某些实施方案中，n1、n2或n3各自独立地选自0、1、2或3；
在某些实施方案中，n1、n2或n3各自独立地选自0、1或2；
在某些实施方案中，p1或p2各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7或8；
在某些实施方案中，p1或p2各自独立地选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，p1或p2各自独立地选自0、1或2；
条件是当n1选自1、Rk2选自-CO-、Q选自键、Rk3选自H或两个Rk3不形成环时，F1不为
作为本发明的第一种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
L选自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立地选自-(CH2)n-、O、NRL、NRL CO、CO、C≡C或者键；
RL选自H或C1-6烷基；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立地选自键、3-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、5-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、5-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
B选自B1-W1-B2-B3-；
B1选自6元杂芳环或苯基，所述的杂芳环或苯基进一步任选被0至4个Rb1所取代，所述的杂芳环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
W1选自-O-、-S-、-NH-、-NHCO-、-CONH-、-CONHCH2-、-CH2NHCO-、或-CH2CONH-；
B2选自6元杂芳环或苯基，所述的杂芳环或苯基任选进一步任选被0至4个Rb2所取代，所述的杂芳环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
B3选自5-10元杂环，所述的杂环任选进一步任选被0至4个Rb3所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rb1、Rb2或Rb3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、CONH2、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基和烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CONH2、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
K选自
Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-CO-、-NRqCO-、-CONRq-或3-12元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rq选自H或C1-6烷基；
E选自C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
F或F1各自独立地选自C3-20碳环基、C6-20芳基、3-20元杂环基或5-20元杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rk2各自独立地选自键、-CO-、-SO2-、-SO-或-C(Rk3)2-；
Rk1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rk3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
或者两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-8元碳环或3-8元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rk4各自独立地选自H、OH、NH2、CN、CONH2、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
n选自0、1、2、3或4；
n1、n2或n3各自独立地选自0、1、2或3；
p1或p2各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7或8；
条件是当n1选自1、Rk2选自-CO-、Q选自键、Rk3选自H或两个Rk3不形成环时，F1不为
作为本发明的第二种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立地选自键、4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、5-10元含氮杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、5-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
K选自
Q各自独立地选自-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-CO-、-NRqCO-、-CONRq-或4-7元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rq选自H或C1-4烷基；
Rk9各自独立地选自CO、CH2或SO2；
Rk5各自独立地选自CO、CH2、SO2或
Rk6各自独立地选自CO、CH、SO、SO2、CH2或N；
Rk7各自独立地选自CO、CH、N、CH2、O、S、N(CH3)或NH；
Rk8各自独立地选自C、N或CH；
E或G各自独立地选自C3-8碳环、苯环、4-7元杂环或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
F各自独立地选自3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、5-10元桥环烷基、4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、5-10元杂桥环、C6-14芳基或5-10元杂芳基，所述杂单环、杂并环、杂螺环、杂桥环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
p1或p2各自独立地选自0、1、2、3或4；
其余定义与本发明第一种实施方案相同。
作为本发明的第三种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
RL选自H、甲基或乙基；
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环已基、环戊基并环戊基、环戊基并环已基、环已基并环已基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环已基、环已基螺环已基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
B1选自苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基进一步任选被0至4个Rb1所取代；
W1选自-O-、-CONHCH2-、-CH2NHCO-、-NHCO-或-CONH-；
B2选自苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基进一步任选被0至4个Rb2所取代；
B3选自取代或未取代的如下基团之一：吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、吡唑并吡嗪、咪唑并四氢嘧啶、吡唑并四氢嘧啶，当被取代时，任选进一步任选被0至4个Rb3所取代；
K选自
E或G各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基；
F各自独立地选自双环[1.1.1]戊烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、蒽基、菲基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并吡啶基、苯并吡嗪基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、吡咯并吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并吡嗪基、嘧啶并吡啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并吡啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、哒嗪并哒嗪基、哒嗪并吡嗪基或吡嗪并吡嗪基
其余定义与本发明第一种或第二种实施方案相同。
作为本发明的第四种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、CF3、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
B选自
Rb1、Rb2或Rb3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、CONH2、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基；
K选自
其余定义与本发明第一种、第二种或第三种实施方案相同。
作为本发明的第五种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B选自
L选自键、
其中左侧与B连接；
或者L选自
其中左侧与B连接；
或者L选自
其中左侧与B连接；
或者L选自
其中左侧与B连接；
或者L选自
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种或第四种实施方案相同。
作为本发明的第六种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
K选自
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种或第五种实施方案相同。
本发明涉及一种下述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，L选自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立地选自-(CH2)n-、O、NRL、NRLCO、CO、C≡C或者键。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，RL选自H或C1-6烷基。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，RL选自H、甲基或乙基。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立地选自键、3-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、5-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、5-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立地选自键、4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、5-10元含氮杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、5-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环已基、环戊基并环戊基、环戊基并环已基、环已基并环已基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环已基、环已基螺环已基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
当被取代时，任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、CF3、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，L选自键、
其中左侧与B连接。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，L选自
其中左侧与B连接。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，L选自
其中左侧与B连接。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，L选自
其中左侧与B连接。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，L选自
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，B选自B1-W1-B2-B3-。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，B1选自6元杂芳环或苯基，所述的杂芳环或苯基进一步任选被0至4个(例如0、1、2、3或4个)Rb1所取代，所述的杂芳环含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，B1选自苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基进一步任选被0至4个(例如0、1、2、3或4个)Rb1所取代。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，W1选自-O-、-S-、-NH-、-NHCO-、-CONH-、-CONHCH2-、-CH2NHCO-、或-CH2CONH-。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，W1选自-O-、-CONHCH2-、-CH2NHCO-、-NHCO-或-CONH-。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，B2选自6元杂芳环或苯基，所述的杂芳环或苯基任选进一步任选被0至4个(例如0、1、2、3或4个)Rb2所取代，所述的杂芳环含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，B2选自苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基进一步任选被0至4个(例如0、1、2、3或4个)Rb2所取代。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，B3选自5-10元杂环，所述的杂环任选进一步任选被0至4个(例如0、1、2、3或4个)Rb3所取代，所述的杂环含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，B3选自取代或未取代的如下基团之一：吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、吡唑并吡嗪、咪唑并四氢嘧啶、吡唑并四氢嘧啶，当被取代时，任选进一步任选被0至4个(例如0、1、2、3或4个)Rb3所取代。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Rb1、Rb2或Rb3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、CONH2、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基和烷氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CONH2、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Rb1、Rb2或Rb3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、CONH2、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，B选自
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，B选自
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，K选自
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，K选自
表示环选自芳香环或非芳香环。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，K选自
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，K选自
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，K选自
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-CO-、-NRqCO-、-CONRq-或3-12元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Q各自独立地选自-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-CO-、-NRqCO-、-CONRq-或4-7元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Rq选自H或C1-6烷基。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Rq选自H或C1-4烷基。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，E选自C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，E或G各自独立地选自C3-8碳环、苯环、4-7元杂环或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，E或G各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，F或F1各自独立地选自C3-20碳环基、C6-20芳基、3-20元杂环基或5-20元杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，F各自独立地选自3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、5-10元桥环烷基、4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、5-10元杂桥环、C6-14芳基或5-10元杂芳基，所述杂单环、杂并环、杂螺环、杂桥环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，F各自独立地选自双环[1.1.1]戊烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、蒽基、菲基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并吡啶基、苯并吡嗪基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、吡咯并吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并吡嗪基、嘧啶并吡啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并吡啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、哒嗪并哒嗪基、哒嗪并吡嗪基或吡嗪并吡嗪基。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Rk2各自独立地选自键、-CO-、-SO2-、-SO-或-C(Rk3)2-。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Rk2各自独立地选自-CO-、-SO2-或-C(Rk3)2-。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Rk1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Rk1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Rk3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Rk3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-8元碳环或3-8元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成环丙基、环戊基、环丁基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基或氧杂环己基，所述环丙基、环戊基、环丁基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基或氧杂环己基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Rk4各自独立地选自H、OH、NH2、CN、CONH2、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Rk4各自独立地选自H、OH、＝O、NH2、CN、CONH2、甲基、乙基。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Rk5各自独立地选自CO、CH2、SO2或
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Rk6各自独立地选自CO、CH、SO、SO2、CH2或N。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Rk7各自独立地选自CO、CH、N、CH2、O、S、N(CH3)或NH。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Rk8各自独立地选自C、N或CH。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，Rk9各自独立地选自CO、CH2或SO2。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，n选自0、1、2、3或4。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，n选自0或1。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，n1、n2或n3各自独立地选自0、1、2或3。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，n1、n2或n3各自独立地选自0、1或2。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，p1或p2各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7或8。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，p1或p2各自独立地选自0、1、2、3或4。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，p1或p2各自独立地选自0、1或2。
本发明涉及通式(I)的一些实施方案中，条件是当n1选自1、Rk2选自-CO-、Q选自键、Rk3选自H或两个Rk3不形成环时，F1不为
本发明涉及一种药物组合物，包括本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
本发明涉及一种本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与BTK活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及一种本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解BTK相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及的本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的应用，其特征在于，所述的疾病选自肿瘤或自身免疫系统疾病。
为了完成本发明的目的，根据本邻域技术人员已知的有机合成技术，从市售的化学品和/或化学文献中描述的化合物开始，制备本文所述反应中使用的化合物“商业上可用的化学品”是从标准的商业来源获得的，包括上海阿拉丁生化科技股份有限公司，上海麦克林生化科技有限公司，Sigma-Aldrich，阿法埃莎(中国)化学有限公司，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，安耐吉化学，上海泰坦科技股份有限公司，科龙化工，百灵威科技有限公司等。
本领域的参考书和专著，详细介绍了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备方法的文章以供参考。这些参考书和专著包括：“SyntheticOrganic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,“OrganicFunctional Group Preparations,”2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley&Sons,NewYork,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms andStructure”,4th Ed.,Wiley Interscience,New York,1992；Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised andEnlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3 527-29074-5；Hoffman,R.V.“OrganicChemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:AGuide toFunctional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”4thEdition(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)“ModernCarbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s1992Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2ndEdition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial OrganicChemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,in 8volumes；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,in over 55volumes；and“Chemistry of FunctionalGroups”John Wiley&Sons,in 73volumes.
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,VerlagHelvetica Chimica Acta,Zurich,2002.除非有相反的陈述，在本申请说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
“卤素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限于1至10个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至6个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，为1至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂烷基”指取代的或者未取代的烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个)碳原子被杂原子(包括但不限于N、O或S)替换。非限制性实施例包括-X(CH2)v-X(CH2)v-X(CH2)v-H(v为1至5的整数，X各自独立的选自键或杂原子，杂原子包括但不限于N、O或S，且至少有1个X选自杂原子，且杂原子中的N或S可被氧化成各种氧化态)。杂烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
“亚杂烷基”是指取代的或者未取代的亚烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个)碳原子被杂原子(包括但不限于N、O或S)替换。非限制性实施例包括-X(CH2)v-X(CH2)v-X(CH2)v-，v为1至5的整数，X各自独立的选自键、N、O或S，且至少有1个X选自N、O或S。
“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10个原子、3至8个原子，包含1至3个选自N、O或S的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价
“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。烯基可以是一价、二价、三价或四价。
“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，包括但不限于在主链上有2至6个碳原子，主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一价、二价、三价或四价。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、
“碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)个选自N、O或S的杂原子，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、
“杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。
“螺环”或“螺环基”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环基团，螺环体系中环原子的个数包括但不限于含有5至20个、6至14个、6至12个、6至10个，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且任选可以含有0至5个选自N、O或S(＝O)n的杂原子。
“并环”或“并环基”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于选自N、S(＝O)n或O，n为0、1或2)。并环体系中环原子的个数包括但不限于5至20个，5至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括：
“并环”或“并环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“桥环”或“桥环基”是指取代的或未取代的含有任意两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，并环体系中的任意环可以含0至5个选自杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、S(＝O)n或O，其中n为0、1、2)。环原子个数包括但不限于5至20个、5至14个、5至12个或5至10个。非限定性实例包括
“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”是指环体系仅有碳原子组成的“螺环”。本文中出现的“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”，其定义与螺环一致。
“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”是指环体系仅有碳原子组成的“并环”。本文中出现的“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”，其定义与并环一致。
“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”是指环体系仅有碳原子组成的“桥环”。本文中出现的“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”，其定义与桥环一致。
“杂单环”、“单环杂环基”或“杂单环基”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”，本文中出现的杂环基、“单环杂环基”或“杂单环基”，其定义与杂环一致。
“杂并环”、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的杂并环、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”，其定义与并环一致。
“杂螺环”、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的杂螺环、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”，其定义与螺环一致。
“杂桥环”、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的杂桥环、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”，其定义与桥环一致。
“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含苯环、萘环、
“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于芳基环上。
“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个选杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、O或S(＝O)n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含
本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于杂芳基环上。
“5元环并5元杂芳环”是指5并5元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了吡咯并吡咯环、吡唑并吡咯环、吡唑并吡唑环、吡咯并呋喃环、吡唑并呋喃环、吡咯并噻吩环、吡唑并噻吩环。
“5并6元杂芳环”是指5并6元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了苯并5元杂芳基、6元杂芳环并5元杂芳环。
“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。
“含有1至5个选自O、S、N的杂原子”是指含有1、2、3、4或5个选自O、S、N的杂原子。
“0至X个取代基所取代”是指被0、1、2、3…X个取代基所取代，X选自1至10之间的任意整数。如“0至4个取代基所取代”是指被0、1、2、3或4个取代基所取代。如“0至5个取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5个取代基所取代。如“杂桥环任选进一步被0至4个选自H或F的取代基所取代”是指杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H或F的取代基所取代。
X-Y元的环(X选自小于Y大于3的整数，Y选自4至12之间的任意整数)包括了X+1、X+2、X+3、X+4…Y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式-烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
“IC50”是对指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
本文所述反应中使用的化合物是根据本领域技术人员已知的有机合成技术制备的，起始于市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
实施例1
3-(4-((3-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物1)
3-(4-((3-(4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)-[1,3'-biazetidin]-1'-yl)methyl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione
将1-[1-[1-(氮杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基]-4-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1a)(合成方法见WO2020239103)(173mg,0.35mmol)溶于10mL THF与3mL DMSO中，加入1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛(1b)(合成方法见WO2020113233)(50mg，0.17mmol)，用乙酸调反应体系pH＝6，室温搅拌3h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(92mg，0.43mmol)，室温搅拌16h。向反应体系中缓慢加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，用100mL二氯甲烷萃取，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得3-(4-((3-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物1)(30mg，从化合物1b算收率：23％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.30–10.04(m,1H),8.42–8.30(m,1H),7.70–7.60(m,2H),7.45–7.35(m,2H),7.23–7.02(m,5H),7.00–6.90(m,2H),6.83–6.72(m,1H),5.81(br.s,2H),5.25–5.16(m,1H),4.86–4.71(m,1H),3.91–3.71(m,5H),3.70–3.54(m,2H),3.53–3.30(m,3H),3.28–3.04(m,5H),2.97–2.88(m,2H),2.88–2.79(m,2H),2.78–2.65(m,1H),2.45–2.35(m,2H),2.22–1.97(m,5H).
LCMS m/z＝768.4[M+1]+
实施例2：
5-(3-((3-((3R,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)甲基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物2)
5-(3-((3-((3R,4S)-4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-3-fluoropiperidin-1-yl)azetidin-1-yl)methyl)-3-fluoroazetidin-1-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide
第一步：3-((3-((3R,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)甲基)-3-氟氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(2b)
tert-butyl 3-((3-((3R,4S)-4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-3-fluoropiperidin-1-yl)azetidin-1-yl)methyl)-3-fluoroazetidine-1-carboxylate
将1-((3R,4S)-1-(氮杂环丁-3-基)-3-氟哌啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(2a)(合成方法见WO2020239103)(510mg,1.11mmol)加入到50mL 1,2-二氯乙烷中，加入3-氟-3-甲酰基氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(合成方法见WO2018089355)(304mg，1.5mmol)，室温反应1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(318mg,1.5mmol)，室温继续反应12h。向反应体系中加入50mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9.0，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得3-((3-((3R,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)甲基)-3-氟氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(2b)(600mg，收率：84％)。
LCMS m/z＝647.5[M+1]+。
第二步：1-((3R,4S)-3-氟-1-(1-((3-氟氮杂环丁-3-基)甲基)氮杂环丁-3-基)-哌啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(2c)
1-((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-((3-fluoroazetidin-3-yl)methyl)azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine
将3-((3-((3R,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)甲基)-3-氟氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(2b)(600mg，0.93mmol)溶于20mL甲醇中，加入20mL 4mol/L盐酸1,4-二氧六环溶液，室温反应1h。将反应液减压浓缩，加入100mL二氯甲烷溶解，用3mol/L氢氧化钠溶液调pH至12.0，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品1-((3R,4S)-3-氟-1-(1-((3-氟氮杂环丁-3-基)甲基)氮杂环丁-3-基)-哌啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(2c)(450mg)。
LCMS m/z＝547.3[M+1]+。
第三步：5-(3-((3-((3R,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)甲基)-3-氟氮杂环丁-1-基)吡啶甲酸甲酯(2d)
methyl 5-(3-((3-((3R,4S)-4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-3-fluoropiperidin-1-yl)azetidin-1-yl)methyl)-3-fluoroazetidin-1-yl)picolinate
将上述粗品1-((3R,4S)-3-氟-1-(1-((3-氟氮杂环丁-3-基)甲基)氮杂环丁-3-基)-哌啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(2c)(500mg)溶于10mLDMSO中，加入1.0mL DIPEA和5-氟吡啶甲酸甲酯(200mg，1.29mmol)，升温至95℃反应7h。将反应液冷却至室温，加入100mL纯化水析出固体，抽滤，滤饼用二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1的混合溶剂溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得5-(3-((3-((3R,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)甲基)-3-氟氮杂环丁-1-基)吡啶甲酸甲酯(2d)(480mg，从化合物2b算两步收率：68％)。
LCMS m/z＝682.3[M+1]+
第四步：5-(3-((3-((3R,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)甲基)-3-氟氮杂环丁-1-基)吡啶甲酸(2e)
5-(3-((3-((3R,4S)-4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-3-fluoropiperidin-1-yl)azetidin-1-yl)methyl)-3-fluoroazetidin-1-yl)picolinic acid
将5-(3-((3-((3R,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)甲基)-3-氟氮杂环丁-1-基)吡啶甲酸甲酯(2d)(480mg，0.7mmol)加入到10mL四氢呋喃、10mL甲醇和10mL纯化水的混合溶剂中，加入氢氧化钠固体(800mg,20mmol)，室温反应2h。将反应液减压浓缩，用1mol/L盐酸水溶液调体系pH至6.0，加入60mL二氯甲烷萃取，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品5-(3-((3-((3R,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)甲基)-3-氟氮杂环丁-1-基)吡啶甲酸(2e)(350mg)。
第五步：5-(3-((3-((3R,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)甲基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物2)
5-(3-((3-((3R,4S)-4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-3-fluoropiperidin-1-yl)azetidin-1-yl)methyl)-3-fluoroazetidin-1-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide
向上述粗品5-(3-((3-((3R,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)甲基)-3-氟氮杂环丁-1-基)吡啶甲酸(2e)(350mg)加入10mL DMF，依次加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(250mg，1.5mmol)和1.0mL三乙胺，随后加入HATU(300mg，0.8mmol)，室温反应16h。向反应液中加入100mL纯化水析出固体，抽滤，滤饼用二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1的混合溶剂溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得5-(3-((3-((3R,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)甲基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物2)(180mg，从化合物2d算两步总收率：33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(br.s,1H),8.41(d,1H),8.37(s,1H),8.01(d,1H),7.77(d,1H),7.65(d,2H),7.39(t,2H),7.22–7.04(m,5H),6.78(dd,1H),5.65(br.s,2H),5.20–5.00(m,1H),4.99–4.70(m,2H),4.19–3.99(m,4H),3.80–3.64(m,2H),3.31–3.10(m,4H),3.10–2.93(m,4H),2.89–2.71(m,2H),2.66–2.55(m,1H),2.37(dd,1H),2.27–2.06(m,2H),2.04–1.93(m,1H).
LCMS m/z＝778.3[M+1]+
实施例3：
5-(3-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-哌啶-1-基)-[1,3'-双氮杂环丁]-1'-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物3)
5-(3-(4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)-[1,3'-biazetidin]-1'-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide
第一步：5-(3-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)-吡啶甲酸甲酯(3b)
methyl 5-(3-(4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)-[1,3'-biazetidin]-1'-yl)picolinate
将1-(1-([1,3'-双氮杂环丁]-3-基)哌啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-胺(3a)(合成方法见WO2020239103)(600mg,1.2mmol)溶于10mL DMSO中，加入1.0mL DIPEA和5-氟吡啶甲酸甲酯(200mg，1.29mmol)，升温至95℃反应7h。将反应液冷却至室温，加入100mL纯化水析出固体，抽滤，滤饼用二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1的混合溶剂溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得5-(3-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)-吡啶甲酸甲酯(3b)(500mg，收率：66％)。
LCMS m/z＝632.3[M+1]+
第二步：5-(3-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-[1,3'-双氮杂环丁]-1'-基)-吡啶甲酸(3c)
5-(3-(4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)-[1,3'-biazetidin]-1'-yl)picolinic acid
向5-(3-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)-吡啶甲酸甲酯(3b)(500mg，0.79mmol)加入10mL四氢呋喃、10mL甲醇和10mL纯化水的混合溶剂，加入氢氧化钠固体(800mg，20mmol)，室温反应2h。将反应液减压浓缩，用1mol/L盐酸水溶液调pH至6.0析出固体，抽滤，得粗品5-(3-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-[1,3'-双氮杂环丁]-1'-基)-吡啶甲酸(3c)(400mg)。
第三步：5-(3-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-哌啶-1-基)-[1,3'-双氮杂环丁]-1'-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物3)
5-(3-(4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)-[1,3'-biazetidin]-1'-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide
向上述粗品5-(3-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-[1,3'-双氮杂环丁]-1'-基)-吡啶甲酸(3c)(400mg)加入10mL DMF，依次加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(250mg，1.5mmol)和1.0mL三乙胺，随后加入HATU(240mg，0.63mmol)，室温反应16h。将反应液直接抽滤，收集滤饼，用20mL乙酸乙酯洗涤，得5-(3-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-哌啶-1-基)-[1,3'-双氮杂环丁]-1'-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物3)(300mg，从化合物3b算两步总收率：52％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(br.s,1H),8.66(d,1H),8.23(s,1H),7.88–7.76(m,2H),7.70–7.62(m,2H),7.48–7.39(m,2H),7.23–7.08(m,5H),6.90(dd,1H),4.79–4.60(m,2H),4.05–3.94(m,2H),3.84–3.72(m,2H),3.71–3.60(m,1H),3.49–3.37(m,2H),3.09–2.94(m,3H),2.91–2.72(m,3H),2.58–2.51(m,1H),2.30–2.10(m,3H),2.10–1.95(m,3H),1.95–1.80(m,2H).
LCMS m/z＝728.3[M+1]+
实施例4：
5-(3-((3R,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物4)
5-(3-((3R,4S)-4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-3-fluoropiperidin-1-yl)-[1,3'-biazetidin]-1'-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide
第一步：5-(3-((3R,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)吡啶甲酸甲酯(4b)
methyl 5-(3-((3R,4S)-4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-3-fluoropiperidin-1-yl)-[1,3'-biazetidin]-1'-yl)picolinate
将1-((3R,4S)-1-([1,3'-二氮杂环丁]-3-基)-3-氟哌啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(4a)(合成方法见WO2020239103)(8.2g，15.9mmol)加入到100mL二甲基亚砜中，加入5-氟吡啶甲酸甲酯(3.1g，20.0mmol)和三乙胺(3.0g，29.6mmol)，升温至95℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入400mL纯化水析出固体，过滤，滤饼用200mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到5-(3-((3R,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)吡啶甲酸甲酯(4b)(6.1g，收率：59％)。
LCMS m/z＝650.3[M+1]+
第二步：5-(3-((3R,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)吡啶甲酸(4c)
5-(3-((3R,4S)-4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-3-fluoropiperidin-1-yl)-[1,3'-biazetidin]-1'-yl)picolinicacid
将5-(3-((3R,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)吡啶甲酸甲酯(4b)(6.1g，9.4mmol)加入到30mL四氢呋喃和90mL甲醇中，加入30mL 5mol/L氢氧化钠水溶液，室温反应3h。向反应液中加入200mL纯化水，用醋酸调pH至6，析出固体，过滤，鼓风干燥，得5-(3-((3R,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)吡啶甲酸(4c)(5.6g，收率：94％)。
LCMS m/z＝636.3[M+1]+
第三步：5-(3-((3R,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物4)
5-(3-((3R,4S)-4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-3-fluoropiperidin-1-yl)-[1,3'-biazetidin]-1'-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide
将5-(3-((3R,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)吡啶甲酸(4c)(5.6g，8.8mmol)加入到100mLDMF中，依次加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(3.3g，20mmol)、三乙胺(2.0g，19.76mmol)和HATU(7.6g，19.99mmol)，室温反应12h。向反应液中加入400mL纯化水析出固体，抽滤，鼓风干燥，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到5-(3-((3R,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物4)(1.3g，收率：20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75–9.45(m,1H),8.38–8.23(m,2H),7.90(d,1H),7.73–7.64(m,1H),7.58(d,2H),7.39–7.24(m,2H),7.15–6.90(m,5H),6.64(d,1H),5.68(br.s,2H),5.14–4.91(m,1H),4.91–4.73(m,1H),4.73–4.59(m,1H),4.06–3.92(m,2H),3.92–3.72(m,2H),3.70–3.47(m,3H),3.21–3.03(m,4H),3.03–2.86(m,2H),2.77–2.60(m,2H),2.52–2.39(m,1H),2.38–2.21(m,1H),2.21–2.08(m,1H),2.08–1.94(m,1H),1.80–1.60(m,1H).
LCMS m/z＝746.3[M+1]+
实施例5：
5-(3-((3S,4R)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物5)
5-(3-((3S,4R)-4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-3-fluoropiperidin-1-yl)-[1,3'-biazetidin]-1'-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide
第一步：5-(3-((3S,4R)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)吡啶甲酸甲酯(5b)
methyl 5-(3-((3S,4R)-4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-3-fluoropiperidin-1-yl)-[1,3'-biazetidin]-1'-yl)picolinate
将1-[(3S,4R)-1-([1,3'-二氮杂环丁]-3-基)-3-氟哌啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(5a)(合成方法见WO2020239103)(7.0g，13.6mmol)加入到100mL二甲基亚砜中，加入5-氟吡啶甲酸甲酯(3.1g，20.0mmol)和三乙胺(3.0g，29.6mmol)，升温至95℃反应3h。将反应液冷却至常温，加入400mL纯化水析出固体，过滤，滤饼用200mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得5-(3-((3S,4R)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)吡啶甲酸甲酯(5b)(6.2g，收率：70％)。
LCMS m/z＝650.3[M+1]+
第二步：5-(3-((3S,4R)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)吡啶甲酸(5c)
5-(3-((3S,4R)-4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-3-fluoropiperidin-1-yl)-[1,3'-biazetidin]-1'-yl)picolinicacid
将5-(3-((3S,4R)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)吡啶甲酸甲酯(5b)(6.2g，9.55mmol)加入到30mL四氢呋喃和90mL甲醇中，加入30mL 5mol/L氢氧化钠水溶液，室温反应3h。向反应液中加入200mL纯化水，用醋酸调pH至6，析出固体，过滤，鼓风干燥，得5-(3-((3S,4R)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)吡啶甲酸(5c)(5.0g，收率：82％)。
LCMS m/z＝636.3[M+1]+
第三步：5-(3-((3S,4R)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物5)
5-(3-((3S,4R)-4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-3-fluoropiperidin-1-yl)-[1,3'-biazetidin]-1'-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide
将5-(3-((3S,4R)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)吡啶甲酸(5c)(5.0g，7.9mmol)加入到100mL DMF中，依次加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(3.3g，20mmol)、三乙胺(2.0g，19.76mmol)和HATU(7.6g，19.99mmol)，室温反应12h。向反应液中加入400mL纯化水析出固体，抽滤，鼓风干燥，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到5-(3-((3S,4R)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物5)(0.55g，收率：9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.45–10.18(m,1H),8.37–8.26(m,2H),7.89(d,1H),7.72–7.64(m,1H),7.57(d,2H),7.36–7.26(m,2H),7.14–6.95(m,5H),6.63(d,1H),5.78(br.s,2H),5.14–4.90(m,1H),4.90–4.73(m,1H),4.73–4.59(m,1H),4.04–3.92(m,2H),3.92–3.70(m,2H),3.70–3.45(m,3H),3.20–3.01(m,4H),3.01–2.85(m,2H),2.77–2.58(m,2H),2.50–2.37(m,1H),2.37–2.20(m,1H),2.20–1.94(m,2H),1.78–1.52(m,1H).
LCMS m/z＝746.3[M+1]+
实施例6：
5-(3-((3S,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物6)
5-(3-((3S,4S)-4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-3-fluoropiperidin-1-yl)-[1,3'-biazetidin]-1'-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide
第一步：5-(3-((3S,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)吡啶甲酸甲酯(6b)
methyl 5-(3-((3S,4S)-4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-3-fluoropiperidin-1-yl)-[1,3'-biazetidin]-1'-yl)picolinate
将1-((3S,4S)-1-([1,3'-二氮杂环丁]-3-基)-3-氟哌啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(6a)(合成方法见WO2020239103)(6.0g，11.66mmol)加入到100mL二甲基亚砜中，加入5-氟吡啶甲酸甲酯(3.1g，20.0mmol)和三乙胺(3.0g，29.6mmol)，升温至95℃反应3h。将反应液冷却至常温，加入400mL纯化水析出固体，过滤，滤饼用200mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得5-(3-((3S,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)吡啶甲酸甲酯(6b)(5.5g，收率：73％)。
LCMS m/z＝650.3[M+1]+
第二步：5-(3-((3S,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)吡啶甲酸(6c)
5-(3-((3S,4S)-4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-3-fluoropiperidin-1-yl)-[1,3'-biazetidin]-1'-yl)picolinicacid
将5-(3-((3S,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)吡啶甲酸甲酯(6b)(5.5g，8.47mmol)加入到30mL四氢呋喃和90mL甲醇中，加入30mL5 mol/L氢氧化钠水溶液，室温反应3h。向反应液中加入200mL纯化水，用醋酸调pH至6，析出固体，过滤，鼓风干燥，得5-(3-((3S,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)吡啶甲酸(6c)(4.5g，收率：84％)。
LCMS m/z＝636.3[M+1]+
第三步：5-(3-((3S,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物6)
5-(3-((3S,4S)-4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-3-fluoropiperidin-1-yl)-[1,3'-biazetidin]-1'-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide
将5-(3-((3S,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)吡啶甲酸(6c)(0.6g，0.94mmol)加入到10mL DMF中，依次加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(0.33g，2.0mmol)、三乙胺(0.2g，1.976mmol)和HATU(0.76g，1.999mmol)，室温反应12h。向反应液中加入40mL纯化水析出固体，抽滤，鼓风干燥，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到5-(3-((3S,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物6)(0.3g，收率：43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.04–9.80(m,1H),8.37–8.28(m,2H),7.91(d,1H),7.68(d,1H),7.63–7.53(m,2H),7.36–7.27(m,2H),7.15–6.96(m,5H),6.65(dd,1H),5.80(br.s,2H),5.29–5.04(m,1H),4.89–4.75(m,1H),4.74–4.62(m,1H),4.04–3.92(m,2H),3.90–3.73(m,2H),3.69–3.47(m,3H),3.23–3.10(m,2H),3.09–2.99(m,2H),2.84–2.73(m,1H),2.73–2.62(m,2H),2.52–2.30(m,2H),2.15–1.94(m,3H),1.80–1.63(m,1H).
LCMS m/z＝746.3[M+1]+
实施例7：
5-(3-((3R,4R)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物7)
5-(3-((3R,4R)-4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-3-fluoropiperidin-1-yl)-[1,3'-biazetidin]-1'-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide
第一步：5-(3-((3R,4R)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)吡啶甲酸甲酯(7b)
methyl 5-(3-((3R,4R)-4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-3-fluoropiperidin-1-yl)-[1,3'-biazetidin]-1'-yl)picolinate
将1-((3R,4R)-1-([1,3'-二氮杂环丁]-3-基)-3-氟哌啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(7a)(合成方法见WO2020239103)(6.0g，11.66mmol)加入到100mL二甲基亚砜中，加入5-氟吡啶甲酸甲酯(2.17g，14.0mmol)和三乙胺(1.4g，13.84mmol)，升温至100℃反应3h。将反应液冷却至常温，加入400mL纯化水析出固体，过滤，滤饼用200mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得5-(3-((3R,4R)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)吡啶甲酸甲酯(7b)(5.5g，收率：73％)。
LCMS m/z＝650.3[M+1]+
第二步：5-(3-((3R,4R)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)吡啶甲酸(7c)
5-(3-((3R,4R)-4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-3-fluoropiperidin-1-yl)-[1,3'-biazetidin]-1'-yl)picolinicacid
将5-(3-((3R,4R)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)吡啶甲酸甲酯(7b)(5.5g，8.47mmol)加入到100mL四氢呋喃和20mL水中，加入固体氢氧化钠(3.4g，85.0mmol)，室温反应3h。向反应液中加入200mL纯化水，用醋酸调pH至6，析出固体，过滤，鼓风干燥，得5-(3-((3R,4R)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)吡啶甲酸(7c)(5.0g，收率：93％)。
LCMS m/z＝636.3[M+1]+
第三步：5-(3-((3R,4R)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物7)
5-(3-((3R,4R)-4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-3-fluoropiperidin-1-yl)-[1,3'-biazetidin]-1'-yl)-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)picolinamide
将5-(3-((3R,4R)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)吡啶甲酸(7c)(3.0g，4.72mmol)加入到30mL DMF中，依次加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(0.86g，5.2mmol)、DIPEA(0.67g，5.18mmol)和HATU(2.0g，5.26mmol)，室温反应12h。向反应液中加入40mL纯化水析出固体，抽滤，鼓风干燥，粗品过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm，内径×长度＝30mm×150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到5-(3-((3R,4R)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物7)(1.0g，收率：28％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.81–9.60(m,1H),8.37–8.28(m,2H),7.90(d,1H),7.67(d,1H),7.62–7.53(m,2H),7.36–7.27(m,2H),7.15–6.96(m,5H),6.65(dd,1H),5.69(br.s,2H),5.29–5.04(m,1H),4.89–4.74(m,1H),4.74–4.62(m,1H),4.04–3.92(m,2H),3.90–3.73(m,2H),3.69–3.47(m,3H),3.23–3.10(m,2H),3.10–2.99(m,2H),2.84–2.60(m,3H),2.52–2.30(m,2H),2.15–1.94(m,3H),1.82–1.63(m,1H).
LCMS m/z＝746.3[M+1]+
生物测试例
1.细胞增殖抑制实验
Mino、SU-DHL-6培养基为RPMI1640+10％FBS，培养于37℃、5％CO2孵箱中。细胞铺板96孔板。其中Mino和SU-DHL-6细胞5000个/孔，每孔90μL。每孔加入10μL不同浓度的化合物。每个浓度设3复孔，最后一列为DMSO溶媒对照组，在37℃、5％CO2条件下继续培养72小时。72小时后，每孔加入50μL检测试剂(Cell Viability Assay，Promega，G7573)，混匀2分钟，室温孵育10分钟，用酶标仪(PHERAstar FSX)测定荧光信号值。使用式(1)计算抑制率，其中Vsample为药物处理组的读数，Vvehicle control为溶剂对照组的平均值。使用origin9.2软件，计算化合物抑制细胞增殖的IC50值。
inhibition.％＝(1-Vsample/Vvehicle control)×100％ 式(1)。
本发明化合物抑制Mino细胞增殖的IC50值结果见表1-1.
表1-1抑制Mino细胞增殖的IC50值
| 序号 | 化合物编号 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 1 | 化合物1 | 136 |
| 2 | 化合物2 | 368 |
| 3 | 化合物4 | 752 |
| 4 | 化合物5 | 484 |
| 5 | 化合物6 | 471 |
| 6 | 化合物7 | 622 |
本发明化合物抑制SU-DHL-6细胞增殖的IC50值结果见表1-2。
表1-2抑制SU-DHL-6细胞的IC50值
| 序号 | 化合物编号 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 1 | 化合物2 | 219 |
| 2 | 化合物3 | 100 |
| 3 | 化合物4 | 249 |
| 4 | 化合物5 | 425 |
| 5 | 化合物6 | 128 |
| 6 | 化合物7 | 396 |
结论：运用本发明技术所合成的化合物对Mino细胞(套细胞淋巴瘤细胞)和SU-DHL-6细胞(人B淋巴瘤细胞)增殖有一定的抑制作用。
2.大鼠药代动力学测试
实验目的：本试验通过单剂量静脉和灌胃给予受试物于SD大鼠，测定大鼠血浆中受试物的浓度，评价受试物在大鼠体内药代特征。
试验动物：雄性SD大鼠，200～250g，6～8周龄，6只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
试验方法：试验当天，6只SD大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表2
*剂量以游离碱计。
取样：于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.1mL，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。
G1组采集血浆时间点：0,15min,30min,1,2,4,6,8,24h。
分析检测前，所有样品存于-60℃。用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
表3化合物在大鼠血浆中药代动力学参数
*注：i.g.(灌胃)给予化合物；
结论：运用本发明技术所合成的化合物在大鼠体内具有一定的口服吸收。
3.Mino细胞中BTK降解检测
Mino人套细胞淋巴瘤细胞株，购自于ATCC，培养条件：RPMI-1640+15％FBS+1％双抗，培养于37℃，5％CO2孵箱中。细胞铺板6孔板，5×105个/孔。铺板后，加入不同浓度化合物，37℃，5％CO2孵箱中培养48小时。培养结束后，收集细胞，加入RIPA裂解液(beyotime,Cat.P0013B)于冰上裂解15分钟后，12000rpm，4℃离心10分钟，收集上清蛋白样品，用BCA试剂盒(Beyotime,Cat.P0009)进行蛋白定量后，将蛋白稀释为0.25mg/mL，使用全自动蛋白质印迹定量分析仪(Proteinsimple)运用试剂盒(Protein simple,Cat.SM-W004)检测BTK(CST,Cat.8547S)和内参β-actin(CST,Cat.3700S)的表达。使用compass软件计算BTK相对于内参的表达量并使用Origen9.2软件根据式(2)计算DC50值。其中BTK给药为不同剂量给药组BTK表达量，BTK溶媒为溶媒对照组BTK表达量。结果如表4。
BTK％＝BTK给药/BTK溶媒×100％ 式(2)
表4Mino细胞中BTK降解的DC50值
| 序号 | 化合物编号 | DC<sub>50</sub>(nM) |
| 1 | 化合物2 | 6.9 |
结论：运用本发明技术所合成的化合物对Mino细胞中的BTK有显著的降解作用。
Claims (11)
1.一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
B-L-K (I)；
L选自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立地选自-(CH2)n-、O、NRL、NRLCO、CO、C≡C或者键；
RL选自H或C1-6烷基；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立地选自键、3-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、5-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、5-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
B选自B1-W1-B2-B3-；
B1选自6元杂芳环或苯基，所述的杂芳环或苯基进一步任选被0至4个Rb1所取代，所述的杂芳环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
W1选自-O-、-S-、-NH-、-NHCO-、-CONH-、-CONHCH2-、-CH2NHCO-、或-CH2CONH-；
B2选自6元杂芳环或苯基，所述的杂芳环或苯基任选进一步任选被0至4个Rb2所取代，所述的杂芳环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
B3选自5-10元杂环，所述的杂环任选进一步任选被0至4个Rb3所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rb1、Rb2或Rb3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、CONH2、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基和烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CONH2、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
K选自
Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-CO-、-NRqCO-、-CONRq-或3-12元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rq选自H或C1-6烷基；
E选自C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
F或F1各自独立地选自C3-20碳环基、C6-20芳基、3-20元杂环基或5-20元杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rk2各自独立地选自键、-CO-、-SO2-、-SO-或-C(Rk3)2-；
Rk1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rk3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
或者两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-8元碳环或3-8元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rk4各自独立地选自H、OH、NH2、CN、CONH2、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
n选自0、1、2、3或4；
n1、n2或n3各自独立地选自0、1、2或3；
p1或p2各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7或8；
条件是当n1选自1、Rk2选自-CO-、Q选自键、Rk3选自H或两个Rk3不形成环时，F1不为
2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立地选自键、4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、5-10元含氮杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、5-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
K选自
Q各自独立地选自-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-CO-、-NRqCO-、-CONRq-或4-7元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rq选自H或C1-4烷基；
Rk5各自独立地选自CO、CH2、SO2或
Rk6各自独立地选自CO、CH、SO、SO2、CH2或N；
Rk7各自独立地选自CO、CH、N、CH2、O、S、N(CH3)或NH；
Rk8各自独立地选自C、N或CH；
Rk9各自独立地选自CO、CH2或SO2；
E或G各自独立地选自C3-8碳环、苯环、4-7元杂环或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
F各自独立地选自3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、5-10元桥环烷基、4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、5-10元杂桥环、C6-14芳基或5-10元杂芳基，所述杂单环、杂并环、杂螺环、杂桥环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
p1或p2各自独立地选自0、1、2、3或4。
3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
RL选自H、甲基或乙基；
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环已基、环戊基并环戊基、环戊基并环已基、环已基并环已基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环已基、环已基螺环已基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
B1选自苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基进一步任选被0至4个Rb1所取代；
W1选自-O-、-CONHCH2-、-CH2NHCO-、-NHCO-或-CONH-；
B2选自苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基进一步任选被0至4个Rb2所取代；
B3选自取代或未取代的如下基团之一：吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、吡唑并吡嗪、咪唑并四氢嘧啶、吡唑并四氢嘧啶，当被取代时，任选进一步任选被0至4个Rb3所取代；
K选自
E或G各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基；
F各自独立地选自双环[1.1.1]戊烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、蒽基、菲基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并吡啶基、苯并吡嗪基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、吡咯并吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并吡嗪基、嘧啶并吡啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并吡啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、哒嗪并哒嗪基、哒嗪并吡嗪基或吡嗪并吡嗪基。
4.根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、CF3、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
B选自
Rb1、Rb2或Rb3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、CF3、COOH、CONH2、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基；
K选自
5.根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B选自
L选自键、
其中左侧与B连接；
或者L选自
其中左侧与B连接；
或者L选自
或者L选自
其中左侧与B连接；
或者L选自
6.根据权利要求5所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
K选自
7.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：
8.一种药物组合物，包括权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与BTK活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解BTK相关疾病的药物中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的疾病选自肿瘤或自身免疫系统疾病。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2020112836429 | 2020-11-17 | ||
| CN202011283642 | 2020-11-17 | ||
| CN2020114325644 | 2020-12-11 | ||
| CN202011432564 | 2020-12-11 | ||
| CN202110762635 | 2021-07-15 | ||
| CN2021107626355 | 2021-07-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114507235A true CN114507235A (zh) | 2022-05-17 |
Family
ID=81548435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111309840.2A Pending CN114507235A (zh) | 2020-11-17 | 2021-11-11 | 一种具有降解btk激酶的化合物及其制备方法和药学上的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114507235A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115785099A (zh) * | 2021-09-13 | 2023-03-14 | 上海美志医药科技有限公司 | 具有降解酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物及其应用 |
| WO2023072270A1 (zh) * | 2021-10-29 | 2023-05-04 | 百极弘烨(南通)医药科技有限公司 | Protac化合物、含其的药物组合物及其制备方法和应用 |
| WO2024067793A1 (zh) * | 2022-09-29 | 2024-04-04 | 海南先声再明医药股份有限公司 | 一类稠环化合物及其用途 |
-
2021
- 2021-11-11 CN CN202111309840.2A patent/CN114507235A/zh active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115785099A (zh) * | 2021-09-13 | 2023-03-14 | 上海美志医药科技有限公司 | 具有降解酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物及其应用 |
| WO2023072270A1 (zh) * | 2021-10-29 | 2023-05-04 | 百极弘烨(南通)医药科技有限公司 | Protac化合物、含其的药物组合物及其制备方法和应用 |
| WO2024067793A1 (zh) * | 2022-09-29 | 2024-04-04 | 海南先声再明医药股份有限公司 | 一类稠环化合物及其用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114507235A (zh) | 一种具有降解btk激酶的化合物及其制备方法和药学上的应用 | |
| CN114763352A (zh) | 一种glp-1受体激动剂及其在医药上的应用 | |
| CN114437035A (zh) | 一种抑制并降解irak4的化合物及其药物组合物和药学上的应用 | |
| CN116529248A (zh) | 一种苯环衍生物及其组合物和药学上的应用 | |
| CN113999233A (zh) | 一种btk抑制剂环衍生物及其制备方法和药学上的应用 | |
| CN117425646A (zh) | 一种膦酰衍生物及其组合物和药学上的应用 | |
| CN116375742A (zh) | 一种氮杂芳环衍生物及其组合物和药学上的应用 | |
| CN113292536A (zh) | 一种具有降解Bcr-Abl或PARP的化合物及其制备方法和药学上的应用 | |
| CN112279848A (zh) | 一种泛JAKs抑制剂及其用途 | |
| CN117897385A (zh) | 一种降解Bcl-2家族蛋白的化合物及其在医药上的应用 | |
| CN118525022A (zh) | 一种氮杂并环衍生物及其在医药上的应用 | |
| CN118206558A (zh) | 一种抑制并降解AuroraA的化合物及其药物组合物和药学上的应用 | |
| CN118146224A (zh) | 一种含氮三并环衍生物及其在医药上的应用 | |
| KR20240132059A (ko) | Irak4를 억제 및 분해하는 화합물, 이의 약학적 조성물 및 약학에서의 응용 | |
| CN116496318A (zh) | 一种杂环衍生物及其组合物和药学上的应用 | |
| CN115340552A (zh) | 一种杂环衍生物及其在医药上的应用 | |
| CN117355508A (zh) | 一种杂环衍生物及其在医药上的应用 | |
| CN114437078A (zh) | 一种降解btk的氘代物及其在医药上的应用 | |
| CN114805199A (zh) | 一种苯环衍生物及其在医药上的应用 | |
| CN114920746A (zh) | 一种btk抑制或降解剂及其在医药上的应用 | |
| CN118525026A (zh) | 一种抑制或降解hpk1激酶的化合物及其在医药中的用途 | |
| CN116969921A (zh) | 一种抑制或降解hpk1激酶的化合物及其在医药中的用途 | |
| CN117229263A (zh) | 一种抑制或降解Bcl6的化合物及其在医药中的应用 | |
| CN118255780A (zh) | 一种抑制并降解c-MYC的化合物及其医药上的应用 | |
| CN116640157A (zh) | 一种mettl3抑制剂及其组合物及其在医药上的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20231227 Address after: 856099 Xingfu Jiayuan Economic Development Zone, Gyerba, Nedong District, Shannan City, Tibet Autonomous Region Applicant after: Tibet Haisike Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: No.17 Sanxiang Avenue, Zedang Town, Shannan City, Tibet Autonomous Region Applicant before: HAISCO PHARMACEUTICAL Group Inc. |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |