CN116496318A - 一种杂环衍生物及其组合物和药学上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体，以及在EGFR相关疾病如癌症中的用途。B‑L‑K(I)。
Description
技术领域
本发明涉及一种通式(I)的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在EGFR相关疾病如癌症疾病中的用途。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜蛋白酪氨酸激酶，可作为EGF家族成员触发人类上皮细胞中EGFR信号通路的受体，从而调节细胞增殖，侵袭，转移，凋亡和血管生成(Nat.Rev.Cancer,2007,7,169-181；Expert Opin.Ther.Targets,2012,16,15-31.)。人体内EGFR基因的过度表达、突变或扩增致使EGFR活性异常增加，会导致许多恶性肿瘤如食道癌、胶质母细胞瘤、肛门癌、头颈部上皮癌、乳腺癌、肺癌、特别是非小细胞肺癌(NSCLC)的产生(Cells,2019,8,350-361.)。
PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注(ACS Chem.Biol.2017,12,892-898；Drug Discovery Today Technol.2019,31,15-27.)。
开发新型的结合EGFR蛋白和E3泛素连接酶的PROTAC药物，用于治疗与EGFR蛋白相关的疾病，将充满应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制并降解EGFR的化合物，用于治疗与EGFR相关疾病如癌症。
本发明提供一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，
B-L-K(I)；
在某些实施方案中，L选自键或-C1-50烃基-，所述烃基中有0至20个亚甲基单元任选进一步被-Ak-、-Cy-替换；
在某些实施方案中，L选自键或-C1-20烃基-，所述烃基中有0至20个亚甲基单元任选进一步被-Ak-、-Cy-替换；
在某些实施方案中，L选自键或-C1-10烃基-，所述烃基中有0至10个(例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)亚甲基单元任选进一步被-Ak-、-Cy-替换；
在某些实施方案中，每个-Ak-各自独立地选自Ak1、Ak2、Ak3、Ak4或Ak5；
在某些实施方案中，每个-Ak-各自独立地选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-NRL(CH2)qC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-、-CH＝CH-、-Si(RL)2-、-Si(OH)(RL)-、-Si(OH)2-、-P(＝O)(ORL)-、-P(＝O)(RL)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或者键，所述的-CH2-任选进一步被0至2个(例如0、1或2个)选自H、卤素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，每个-Cy-各自独立地选自Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5；
在某些实施方案中，每个-Cy-各自独立地选自键、4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选进一步被0、1或2个＝O取代；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立地选自键、4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选进一步被0、1或2个＝O取代；
在某些实施方案中，L选自-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Cy5-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Ak5-Cy4-；
在某些实施方案中，L选自-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Ak1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Cy5-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-；；
在某些实施方案中，L选自-Cy1-Cy2-、-Cy1-CH2-Cy2-，Cy1、Cy2各自独立的选自哌嗪、哌啶、氮杂环丁基、氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环己基、氮杂环丁基螺氮杂环己基、环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环己基螺氮杂环己基、环己基螺氮杂环己基、环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环戊基，所述的Cy1、Cy2任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，L选自键或表L-1或表L-2基团，基团左侧与B连接；
在某些实施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自独立的选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-或者键，所述的-CH2-任选进一步被0至2个(例如0、1或2个)选自H、卤素、OH、CN、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自独立的选自-O-、-OCH2-、-CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-C≡C-、-C(CH3)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-、-NH-、-CH2N(CH3)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2NH-、-NHCH2CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2NH-、-CH2C(＝O)NH-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
在某些实施方案中，RL各自独立的选自H、C1-6烷基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、苯基或5-6元杂芳基；
在某些实施方案中，RL各自独立的选自H或C1-6烷基；在某些实施方案中，RL各自独立的选自H或C1-4烷基；在某些实施方案中，RL各自独立的自H、甲基或乙基；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键、4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选进一步被0、1或2个＝O取代；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己烯基、哌啶、吗啉、哌嗪、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环己基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环己基、环己基并氮杂环丁基、环己基并氮杂环戊基、环己基并氮杂环己基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环己基、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环己基、氮杂环己基并氮杂环丁基、氮杂环己基并氮杂环戊基、氮杂环己基并氮杂环己基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环己基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环己基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺氮杂环戊基、环己基螺氮杂环己基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环己基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环己基、氮杂环己基螺氮杂环丁基、氮杂环己基螺氮杂环戊基、氮杂环己基螺氮杂环己基、 当被取代时，任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、CF3、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自 表示环选自芳香环或非芳香环；
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-C(＝O)-、-NRqC(＝O)-、-C(＝O)NRq-或3-12元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Q各自独立地选自-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-C(＝O)-、-NRqC(＝O)-、-C(＝O)NRq-或4-7元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rq选自H或C1-6烷基；在某些实施方案中，Rq选自H或C1-4烷基；
在某些实施方案中，Rq选自H、甲基、乙基；
在某些实施方案中，E各自独立地选自C3-10碳环基、C6-10芳基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，E各自独立地选自C3-8碳环、苯环、4-7元杂环、8-12元杂环、7-12元杂芳基或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，E各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、吲哚啉基、异吲哚啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基或1,2,3,4-四氢异喹啉基；
在某些实施方案中，E各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基；
在某些实施方案中，E各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基；
在某些实施方案中，E各自独立的选自苯环或吡啶环；
在某些实施方案中，A选自C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，A、H1或H2各自独立地选自C3-8碳环、苯环、4-7元杂环或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，A、H1或H2各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基；
在某些实施方案中，A、H1或H2各自独立地选自苯基或吡啶基；
在某些实施方案中，F各自独立地选自C3-20碳环基、C6-20芳基、3-20元杂环基或5-20元杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，F各自独立地选自3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、5-10元桥环烷基、4-7元杂单环、4-10元杂并环、8-15元三环杂并环、12-17元四环杂并环、5-12元杂螺环、5-10元杂桥环、C6-14芳基或5-10元杂芳基，所述杂单环、杂并环、杂螺环、杂桥环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，F各自独立地选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶基、2,3-二氢-1H-茚基、苯基、萘基、蒽基、菲基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并噁唑、吡啶并咪唑、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并吡啶基、苯并吡嗪基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、吡咯并吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并吡嗪基、嘧啶并吡啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并吡啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、哒嗪并哒嗪基、哒嗪并吡嗪基或吡嗪并吡嗪基；
在某些实施方案中，F各自独立地选自
在某些实施方案中，Rk2各自独立地选自键、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-或-C(Rk3)2-；
在某些实施方案中，Rk2各自独立地选自-C(＝O)-、-S(＝O)2-或-C(Rk3)2-；
在某些实施方案中，Rk1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，两个Rk1与其连接的原子一起形成C3-6碳环或者4至7元杂环，所述的碳环或者杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rk1、Rk3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CF3、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基,所述烷基或烷氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk1选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CF3、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk3选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CF3、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基,所述烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk1、Rk3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CF3、CN、COOH、CONH2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基,所述甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2的取代基所取代；
在某些实施方案中，两个Rk1与其连接的原子一起形成C3-6碳环或者4至7元杂环，所述的碳环或者杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-8元碳环或3-8元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-6元碳环或3-7元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rk4各自独立地选自H、OH、NH2、CN、CONH2、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rk4各自独立的选自H、OH、NH2、CF3、CN、C1-4烷基；
在某些实施方案中，Rk5各自独立地选自C(CH3)2、C(＝O)、CH2、S(＝O)2、
在某些实施方案中，Rk6各自独立地选自C(＝O)、CH、S(＝O)、S(＝O)2、CH2或N；
在某些实施方案中，Rk7各自独立地选自C(CH3)2、C(＝O)、CH、N、CH2、O、S、N(CH3)、N(CH2CH3)、N(环丙基)或NH；
在某些实施方案中，Rk7各自独立地选自C(CH3)2、CH2、O、N(CH3)、N(CH2CH3)、N(环丙基)或NH；在某些实施方案中，Rk7各自独立地选自CH2、O、N(CH3)或NH；
在某些实施方案中，Rk8各自独立地选自C、N或CH；
在某些实施方案中，Rk9各自独立地选自键、C(CH3)2、C(＝O)、CH2、CH2CH2或S(＝O)2；
在某些实施方案中，M1选自键、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-CH2-C(＝O)NH-、-C(＝O)CH2NH-、5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、NH2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基含有含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，M1选自键、-C(＝O)NH-、-CH2-C(＝O)NH-、-C(＝O)CH2NH-、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基；
在某些实施方案中，M1选自键、-CH2-C(＝O)NH-或-C(＝O)CH2NH-；
在某些实施方案中，M2选自-NHC(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C3-6环烷基或4-10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，M2选自-NHC(＝O)-CH3、-NHC(＝O)-环丙基、-NHC(＝O)-环丁基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、苯并氮杂环戊基、苯并氮杂环己基，所述的环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、苯并氮杂环戊基或苯并氮杂环己基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，M3选自-NH-或-O-；
在某些实施方案中，Rk10选自C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk10选自甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基，所述的甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、C1-4烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，G选自6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述的芳基或者杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个选自N、O、S的杂原子；
在某些实施方案中，Rk11各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基或-O-C(＝O)-C1-6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，在某些实施方案中，Rk11各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、SH、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基或-O-C(＝O)-CH3，所述的甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk12、Rk13各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk12、Rk13各自独立的选自H、甲基、乙基、异丙基、丙基、环丙基或环丁基，所述的甲基、乙基、异丙基、丙基、环丙基或环丁基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk14选自5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个选自N、O、S的杂原子；
在某些实施方案中，K选自表K-1所示的结构片段之一；
在某些实施方案中，K选自表K-2所示的结构片段之一；
在某些实施方案中，K选自表K-3所示的结构片段之一；
表K-1
表K-2
表K-3
在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自如下结构片段之一：
在某些实施方案中，B选自如下结构片段之一：
在某些实施方案中，B选自表B-1所示结构片段之一；
表B-1
在某些实施方案中，L选自-Cy1-CH2-Cy2-，Cy1选自4-6元含氮杂环基(优选氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、哌嗪)，Cy2选自4-6元含氮杂环基(优选氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、哌嗪)；
在某些实施方案中，r1选自0或1；
在某些实施方案中，r3选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，r4选自0、1或2；
在某些实施方案中，r6选自0、1、2或3；
在某些实施方案中，r8选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，Rw选自-P(＝O)Rb1Rb2、-S(＝O)2Rb1、-N(Rb2)S(＝O)2Rb1、-S(＝O)2NRb1Rb2；
在某些实施方案中，Rw选自-P(＝O)(CH3)2、-S(＝O)2-异丙基、-NHS(＝O)2CH3、-N(CH3)S(＝O)2CH3；
在某些实施方案中，环W选自C6-10碳环、5至10元杂环、C6-10芳环、5至10元杂芳环，所述的杂环或杂芳环含有1至5个(例如1、2、3、4或5个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，环W选自苯环、萘环、5-6元单环杂芳环、9-10元并环杂芳环或9-10元杂环，所述的杂环或杂芳环含有1至5个(例如1、2、3、4或5个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，环W选自苯环或苯并5-6元杂环，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，选自 在某些实施方案中，选自
在某些实施方案中，环B1、环B2、环B3各自独立的选自C6-10碳环、5至10元杂环、C6-10芳环、5至10元杂芳环，所述环B1、环B2、环B3任选进一步被H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，环B1选自苯环或5至6元杂芳环，环B2选自5至6元杂芳环，环B3选自5至6元杂芳环，所述环B1、环B2、环B3任选进一步被H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，环B1选自苯环、吡咯、噻吩、呋喃、吡唑、噻唑、噁唑、咪唑，环B2选自吡咯、吡唑、咪唑，环B3选自吡咯、吡唑、咪唑，所述环B1、环B2、环B3任选进一步被H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb1、Rb2各自独立的选自H、OH、C1-4烷基、C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb1、Rb2各自独立的选自H、甲基、乙基或异丙基；
在某些实施方案中，Rb1、Rb2各自独立的选自H、甲基或异丙基；
在某些实施方案中，Rb3、Rb8各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C2-4炔基C1-4烷氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、苯基或5至6元杂芳基，所述的烷基、炔基、烷氧基、环烷基、苯基、杂环基或杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂环基或杂芳基含有1至3个(例如1、2或3个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb3、Rb8各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、甲基、乙基、异丙基、丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或5至6元杂芳基，所述的甲基、乙基、异丙基、丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或5至6元杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C3-6环烷基的取代基所取代的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至3个(例如1、2或3个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb3、Rb8各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、甲基、乙基、异丙基、丙基、乙炔基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或5至6元杂芳基，所述的苯基或5至6元杂芳基(例如吡唑、吡咯)任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至3个(例如1、2或3个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，所述的甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb4各自独立的选自H、F、Cl或Br；
在某些实施方案中，Rb5选自H、C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb5选自H；
在某些实施方案中，Rb6各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基，所述的烷基、炔基、烷氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb6各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、异丙基、丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，所述的甲基、乙基、异丙基、丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb6各自独立的选自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
在某些实施方案中，Rb7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、NHC3-8碳环、NH-4至10元杂环、-O-C3-8碳环、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、4至12元杂环或者C3-10碳环，所述的烷基、烷氧基、炔基、烷硫基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1-4烷基、氘代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；；
在某些实施方案中，Rb7各自独立的选自H、F、Cl、Br、OH、CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、吡咯、吡唑、吡啶、苯基，所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯、吡唑、吡啶、苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、氘代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb7各自独立的选自H、F、Cl、Br、OH、CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯、吡唑、吡啶、苯基，所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、吡咯、吡唑、吡啶、苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、CH2D、CHD2、CD3、甲基、乙基的取代基所取代；
在某些实施方案中，环B5选自4至10元氮杂环烷基，所述的环B5任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，环B5选自4至6元氮杂环烷基，所述的环B5任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，环B5选自氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基，所述的环B5任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，A1选自N或CRA，A2选自N或CRA；
在某些实施方案中，A1选自N或CH，A2选自N或CH；
在某些实施方案中，RA各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，RA各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或环丙基；
在某些实施方案中，Rb12选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb12选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rb12选自甲基、乙基、丙基或异丙基；
在某些实施方案中，Rb13选自-CH2-S(＝NH)(＝O)C1-4烷基、-CH2-S(＝NH)(＝O)C3-6环烷基、-CH2-S(＝NH)(＝O)-4至8元杂环烷基、-CH2-S(＝O)2C1-4烷基、-CH2-S(＝O)2C3-6环烷基、-CH2-S(＝O)2-4至8元杂环烷基，所述的CH2、烷基、环烷基、杂环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rb13选自-CH2-S(＝NH)(＝O)-CH3、-CH2-S(＝NH)(＝O)-CH2CH3、-CH2-S(＝NH)(＝O)-环丙基、-CH2-S(＝O)2-CH3、-CH2-S(＝O)2-CH2CH3、-CH2-S(＝O)2-环丙基；
在某些实施方案中，选自
在某些实施方案中，q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；在某些实施方案中，q各自独立的选自0、1、2、3或4；在某些实施方案中，q各自独立的选自0、1或2；
在某些实施方案中，n1、n2、n3各自独立的选自0、1、2或3；
在某些实施方案中，p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5；
在某些实施方案中，p1或p2各自独立的选自0、1或2。
作为本发明的第一种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
B-L-K(I)；
L选自键或-C1-50烃基-，所述烃基中有0至20个亚甲基单元任选进一步被-Ak-、-Cy-替换；
每个-Ak-各自独立地选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-NRL(CH2)qC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-、-CH＝CH-、-Si(RL)2-、-Si(OH)(RL)-、-Si(OH)2-、-P(＝O)(ORL)-、-P(＝O)(RL)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或者键，所述的-CH2-任选进一步被0至2个选自H、卤素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基的取代基所取代；
q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；
RL各自独立的选自H、C1-6烷基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、苯基或5-6元杂芳基；
每个-Cy-各自独立地选自键、4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选进一步被0、1或2个＝O取代；
B选自 或者B选自
r1选自0或1；
r3选自0、1、2、3或4；
r4选自0、1或2；
r6选自0、1、2或3；
r8选自0、1、2、3或4；
环W选自C6-10碳环、5至10元杂环、C6-10芳环、5至10元杂芳环，所述的杂环或杂芳环含有1至5个选自O、S、N的杂原子；
环B1、环B2、环B3各自独立的选自C6-10碳环、5至10元杂环、C6-10芳环、5至10元杂芳环，所述环B1、环B2、环B3任选进一步被H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Rw选自-P(＝O)Rb1Rb2、-S(＝O)2Rb1、-N(Rb2)S(＝O)2Rb1、-S(＝O)2NRb1Rb2；
Rb1、Rb2各自独立的选自H、OH、C1-4烷基、C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rb3、Rb8各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、苯基或5至6元杂芳基，所述的烷基、炔基、烷氧基、环烷基、苯基、杂环基或杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂环基或杂芳基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rb5选自H、C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rb6各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基，所述的烷基、炔基、烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rb7选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、NHC3-8碳环、NH-4至10元杂环、-O-C3-8碳环、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、4至12元杂环或者C3-10碳环，所述的烷基、烷氧基、炔基、烷硫基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1-4烷基、氘代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
环B5选自4至10元氮杂环烷基，所述的环B5任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
A1选自N或CRA，A2选自N或CRA；
RA各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rb12选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rb13选自-CH2-S(＝NH)(＝O)C1-4烷基、-CH2-S(＝NH)(＝O)C3-6环烷基、-CH2-S(＝NH)(＝O)-4至8元杂环烷基、-CH2-S(＝O)2C1-4烷基、-CH2-S(＝O)2C3-6环烷基、-CH2-S(＝O)2-4至8元杂环烷基，所述的CH2、烷基、环烷基、杂环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
K选自
Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-C(＝O)-、-NRqC(＝O)-、-C(＝O)NRq-或3-12元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rq选自H或C1-6烷基；
A选自C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
F各自独立地选自C3-20碳环基、C6-20芳基、3-20元杂环基或5-20元杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rk2各自独立地选自键、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-或-C(Rk3)2-；
Rk1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
作为选择，两个Rk1与其连接的原子一起形成C3-6碳环或者4至7元杂环，所述的碳环或者杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rk3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
或者两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-8元碳环或3-8元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rk4各自独立地选自H、OH、NH2、CN、CONH2、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
M1选自键、-CH2-C(＝O)NH-或-C(＝O)CH2NH-；
M2选自-NHC(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C3-6环烷基或4-10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
M3选自-NH-或-O-；
Rk10选自C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rk11各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基或-O-C(＝O)-C1-6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rk12、Rk13各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rk14选自5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个选自N、O、S的杂原子；
G选自6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述的芳基或者杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个选自N、O、S的杂原子；
n1、n2、n3各自独立的选自0、1、2或3；
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5。
作为本发明的第二种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
L选自-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Cy5-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Ak5-Cy4-；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自独立的选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-或者键，所述的-CH2-任选进一步被0至2个(例如0、1或2个)选自H、卤素、OH、CN、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基的取代基所取代；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立地选自键、4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选进一步被0、1或2个＝O取代；
q各自独立的选自0、1、2、3或4；
RL各自独立的选自H或C1-6烷基；
其余基团定义与本发明第一种实施方案相同。
作为本发明的第三种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键、4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选进一步被0、1或2个＝O取代；
RL各自独立的选自H或C1-4烷基；
环W选自苯环、萘环、5-6元单环杂芳环、9-10元并环杂芳环或9-10元杂环，所述的杂环或杂芳环含有1至5个选自O、S、N的杂原子；
环B1选自苯环或5至6元杂芳环，环B2选自5至6元杂芳环，环B3选自5至6元杂芳环，所述环B1、环B2、环B3任选进一步被H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
环B5选自4至6元氮杂环烷基，所述的环B5任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
K选自
表示环选自芳香环或非芳香环；
Q各自独立地选自-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-C(＝O)-、-NRqC(＝O)-、-C(＝O)NRq-或4-7元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rq选自H或C1-4烷基；
Rk1、Rk3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CF3、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基,所述烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2的取代基所取代；
或者两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-6元碳环或3-7元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rk4各自独立的选自H、OH、NH2、CF3、CN、C1-4烷基；
Rk5各自独立地选自C(CH3)2、C(＝O)、CH2、S(＝O)2、
Rk6各自独立地选自C(＝O)、CH、S(＝O)、S(＝O)2、CH2或N；
Rk7各自独立地选自C(CH3)2、C(＝O)、CH、N、CH2、O、S、N(CH3)、N(CH2CH3)、N(环丙基)或NH；
Rk8各自独立地选自C、N或CH；
Rk9各自独立地选自键、C(CH3)2、C(＝O)、CH2、CH2CH2或S(＝O)2；
A、H1或H2各自独立地选自C3-8碳环、苯环、4-7元杂环或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
E各自独立地选自C3-8碳环、苯环、4-7元杂环、8-12元杂环基、7-12元杂芳基或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
F各自独立地选自3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、5-10元桥环烷基、4-7元杂单环、4-10元杂并环、8-15元三环杂并环、12-17元四环杂并环、5-12元杂螺环、5-10元杂桥环、C6-14芳基或5-10元杂芳基，所述杂单环、杂并环、杂螺环、杂桥环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
其余基团定义与本发明第一、二种实施方案中任意一种相同。
作为本发明的第四种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
RL选自H、甲基或乙基；
q各自独立的选自0、1或2；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己烯基、哌啶、吗啉、哌嗪、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环己基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环己基、环己基并氮杂环丁基、环己基并氮杂环戊基、环己基并氮杂环己基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环己基、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环己基、氮杂环己基并氮杂环己基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环己基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环己基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺氮杂环戊基、环己基螺氮杂环己基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环己基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环己基、氮杂环己基螺氮杂环己基、 当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
环W选自苯环或苯并5-6元杂环，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
环B1选自苯环、吡咯、噻吩、呋喃、吡唑、噻唑、噁唑、咪唑，环B2选自吡咯、吡唑、咪唑，环B3选自吡咯、吡唑、咪唑，所述环B1、环B2、环B3任选进一步被H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rb1、Rb2各自独立的选自H、甲基、乙基或异丙基；
Rb3、Rb8各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、甲基、乙基、异丙基、丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或5至6元杂芳基，所述的甲基、乙基、异丙基、丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或5至6元杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C3-6环烷基的取代基所取代的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，所述的甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rb5选自H；
Rb6各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、异丙基、丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，所述的甲基、乙基、异丙基、丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rb7选自H、F、Cl、Br、OH、CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、吡咯、吡唑、吡啶、苯基，所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯、吡唑、吡啶、苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、氘代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
环B5选自氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基，所述的环B5任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
A1选自N或CH，A2选自N或CH；
Rb12选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rb13选自-CH2-S(＝NH)(＝O)-CH3、-CH2-S(＝NH)(＝O)-CH2CH3、-CH2-S(＝NH)(＝O)-环丙基、-CH2-S(＝O)2-CH3、-CH2-S(＝O)2-CH2CH3、-CH2-S(＝O)2-环丙基；
K选自
E各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基；
A各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基；
F各自独立地选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶基、2,3-二氢-1H-茚基、苯基、萘基、蒽基、菲基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并噁唑、吡啶并咪唑、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并吡啶基、苯并吡嗪基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、吡咯并吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并吡嗪基、嘧啶并吡啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并吡啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、哒嗪并哒嗪基、哒嗪并吡嗪基或吡嗪并吡嗪基；
F各自独立地选自
Rk7各自独立地选自C(CH3)2、CH2、O、N(CH3)、N(CH2CH3)、N(环丙基)或NH；
p1或p2各自独立的选自0、1或2；
其余基团定义与本发明第一、二、三种实施方案中任意一种相同。
作为本发明的第五种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、CF3、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
选自
Rw选自-P(＝O)(CH3)2、-S(＝O)2-异丙基、-NHS(＝O)2CH3、-N(CH3)S(＝O)2CH3；
K选自表K-1所示结构片段之一；
其余基团定义与本发明第一、二、三或四种实施方案中任意一种相同。
作为本发明的第六种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
L选自-Cy1-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Ak1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Cy5-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自独立的选自-O-、-OCH2-、-CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-C≡C-、-C(CH3)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-、-NH-、-CH2N(CH3)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2NH-、-NHCH2CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2NH-、-CH2C(＝O)NH-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
其余基团定义与本发明第一、二、三、四或五种实施方案中任意一种相同。
作为本发明的第七种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
L选自键或表L-1中的基团，其中基团左侧与B连接；
其余基团定义与本发明第一、二、三、四、五或六种实施方案中任意一种相同。
作为本发明的第八种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
B选自如下结构片段之一：
Rb3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、甲基、乙基、异丙基、丙基、乙炔基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或5至6元杂芳基，所述的苯基或5至6元杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Rb4各自独立的选自H、F、Cl或Br；
Rb6各自独立的选自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
Rb7各自独立的选自H、F、Cl、Br、OH、CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、吡咯、吡唑、吡啶、苯基，所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯、吡唑、吡啶、苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、CH2D、CHD2、CD3、甲基、乙基的取代基所取代；
Rb12选自甲基、乙基、丙基或异丙基；
选自
K选自表K-2所示结构片段之一；
其余基团定义与本发明第一、二、三、四、五、六或七种实施方案中任意一种相同。
作为本发明的第九种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
B选自表B-1结构片段之一；
K选自表K-3所示结构片段之一；
其余基团定义与本发明第一、二、三、四、五、六、七或八种实施方案中任意一种相同。
本发明涉及一种下述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自表E-1结构之一。
表E-1
表L-1L基团
表L-2L基团
本发明涉及一种药物组合物，包括本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
本发明涉及一种药物组合物，包括治疗有效量的本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症(例如抑制或降解EGFR相关疾病如癌症)的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-1500mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、80-1000mg、80-800mg。
在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1-1500mg、1-1000mg、20-800mg、40-800mg、40-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg、320mg、400mg、480mg、500mg、600mg、800mg、1000mg的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选肾脏疾病。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶以1-1500mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-1500mg/天、10-1200mg/天、10-1000mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、100-1000mg/天、200-1000mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1000mg/天、1200mg/天、1400mg/天。
本发明涉及一种本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶、或者上述药物组合物在用于制备治疗与EGFR活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及一种本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶、或者上述药物组合物在用于制备治疗与抑制或降解EGFR相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及的本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶、或者上述药物组合物的应用，其特征在于，所述的疾病选自癌症。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，本发明化合物的或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量与上述药物组合物中其量相同。
本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
“卤素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限于1至10个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至6个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“烃基”是指取代的或者未取代的、直链或支链的、饱和或不饱和的由碳、氢原子组成的基团。烃基可以是一价、二价、三价或四价。
“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10个原子、3至8个原子，包含1至3个选自N、O或S的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。烯基可以是一价、二价、三价或四价。
“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，包括但不限于在主链包括2至10个碳原子、2至6个碳原子、2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一价、二价、三价或四价。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、“碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)个选自N、O或S的杂原子，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、 “杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。
“螺环”或“螺环基”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环基团，螺环体系中环原子的个数包括但不限于含有5至20个、6至14个、6至12个、6至10个，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且任选可以含有0至5个选自N、O或S(＝O)n的杂原子。
“螺环”或“螺环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“并环”或“并环基”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于选自N、S(＝O)n或O，n为0、1或2)。并环体系中环原子的个数包括但不限于5至20个，5至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括：
“并环”或“并环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“桥环”或“桥环基”是指取代的或未取代的含有任意两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，并环体系中的任意环可以含0至5个选自杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、S(＝O)n或O，其中n为0、1、2)。环原子个数包括但不限于5至20个、5至14个、5至12个或5至10个。非限定性实例包括 立方烷、金刚烷。“桥环”或“桥环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”是指环体系仅有碳原子组成的“螺环”。本文中出现的“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”，其定义与螺环一致。
“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”是指环体系仅有碳原子组成的“并环”。本文中出现的“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”，其定义与并环一致。
“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”是指环体系仅有碳原子组成的“桥环”。本文中出现的“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”，其定义与桥环一致。
“杂单环”、“单环杂环基”或“杂单环基”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”，本文中出现的杂环基、“单环杂环基”或“杂单环基”，其定义与杂环一致。
“杂并环”、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的杂并环、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”，其定义与并环一致。
“杂螺环”、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的杂螺环、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”，其定义与螺环一致。
“杂桥环”、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的杂桥环、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”，其定义与桥环一致。
“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含苯环、萘环、“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于芳基环上。
“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个选杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、O或S(＝O)n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于杂芳基环上。
“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。
“含有1至X个选自O、S、N的杂原子”是指含有1、2、3…X个选自O、S、N的杂原子。
“0至X个选自…取代基所取代”是指被0、1、2、3…X个选自…取代基所取代，X选自1至10之间的任意整数。如“0至4个选自…取代基所取代”是指被0、1、2、3或4个选自…取代基所取代。如“0至5个选自…取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5个选自…取代基所取代。如“杂桥环任选进一步被0至4个选自H或F的取代基所取代”是指杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H或F的取代基所取代。
X-Y元的环(X选自小于Y大于等于3的整数，Y选自4至12之间的任意整数)包括了X、X+1、X+2、X+3、X+4…Y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式-烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。
“IC50”是对指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。
具体实施方式
为了完成本发明的目的，根据本领域技术人员已知的有机合成技术，从市售的化学品和/或化学文献中描述的化合物开始，制备本文所述反应中使用的化合物“商业上可用的化学品”是从标准的商业来源获得的，包括上海阿拉丁生化科技股份有限公司，上海麦克林生化科技有限公司，Sigma-Aldrich，阿法埃莎(中国)化学有限公司，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，安耐吉化学，上海泰坦科技股份有限公司，科龙化工，百灵威科技有限公司等。
合成方法一：
当通式(I)化合物选自通式(I-a)时(即当B选自时)，制备路线如下：
Rc1选自卤素；
Rc2选自H、氨基保护基或者羟基保护基；
Rm1选自离去基团，优选卤素、OMs、OTs或OTf，
其余基团定义与说明书一致；
通式(C-1)化合物与通式(C-1a)化合物通过亲核取代反应或者偶联反应得到通式(C-2)化合物；
通式(C-2)化合物通过亲核取代反应、或者偶联反应、或者还原胺化、或者缩合反应得到通式(C-3)化合物；或者通式(C-2)化合物先通过脱去保护基，再与通过亲核取代反应、或者偶联反应、或者还原胺化、或者缩合反应得到通式(C-3)化合物；
通式(C-3)化合物通过还原反应得到通式(C-4)化合物；
通式(C-4)化合物与化合物(C-5)通过亲核取代反应或者偶联反应得到通式(I-a)化合物。
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
本文所述反应中使用的化合物是根据本领域技术人员已知的有机合成技术制备的，起始于市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
SEM:THP:Boc：叔丁氧基羰基；Ms：TBS:MTBE:甲基叔丁基醚；Bn:DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；DMA：N,N-二甲基乙酰胺；DMSO：二甲基亚砜；DCM：二氯甲烷；Cbz:NMP：N-甲基吡咯烷酮；PE：石油醚；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
Pd2(dba)3：CAS 51364-51-3；Pd(dppf)Cl2·DCM：CAS 95464-05-4
Xphos：CAS 564483-18-7；
实施例1：
第一步：1C的制备
将2,4-二氯噻吩并[3,2-D]嘧啶(CAS：16234-14-3)(1.96g,9.56mmol)与1B(1.00g,4.78mmol)溶于NMP(10mL)，滴加DIPEA(0.74g,5.74mmol)，130℃反应5h。冷却至室温，100mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，饱和食盐水洗涤1次，有机相经无水硫酸钠，浓缩后快速柱层析(流动相：纯乙酸乙酯)得到1C，(1.23g，收率：68％)。
LCMS m/z＝378.1[M+H]+
第二步：1D的制备
将4-溴-5-氟-2-硝基苯酚(160g，678mmol)溶于2.0L DMF中，加入碳酸钾(375g，2.71mol)和碘甲烷(289g,2.03mol)，45℃反应3h。冷却至室温，加入5.0L水稀释反应液，减压抽滤，滤饼为1D(161g,收率：95％)。
LCMS m/z＝250.0[M+H]+
第三步：1E的制备
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(207g,1.11mol)，4-甲酰基哌啶-1-羧酸苄酯(250g,1.01mol)混合于无水二氯甲烷(2.5L)中，加入醋酸(60.71g,1.01mol)，室温反应2h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(278.5g,1.31mol)，室温反应4h。加入氢氧化钠水溶液调节pH约为13，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝10/1-1/1)得到目标化合物1E(411g，收率：97％)。
LCMS m/z＝418.3[M+H]+
第四步：1F的制备
在5.0L反应瓶中，加入1E(411g,0.984mol)溶于甲醇(2L)中，加入钯碳(wt％＝10％,100g)和冰醋酸(40mL),1atm氢气置换3次，室温反应过夜，硅藻土过滤，二氯甲烷/甲醇(V/V＝10/1)洗涤滤饼，滤液减压浓缩得到1F(276g)粗品。
LCMS m/z＝284.2[M+H]+
第五步：1G的制备
将1F(276g,974mmol)和1D(267.83g,1071.24mmol)溶于DMSO(1.3L)中，加入碳酸钾(269.19g,1.95mol)，120℃反应5-6h。冷却至室温，加入5.0L水，抽滤，滤饼水洗3次，二氯甲烷将滤饼复溶，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到1G(400g，收率：80％)。
第六步：1H的制备
将1G(400g,0.78mol)以及1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸(158g,1.24mol)溶于1,4-二氧六环(1.6L)和水(0.4L)混合溶剂，加入碳酸钾(216g,1.56mol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(38g,0.047mol)，氮气置换3次，90℃反应过夜。减压浓缩后加入500mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，饱和氯化钠洗涤1次，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗品固体，加入PE/EA＝3/1混合液(1600mL)打浆30分钟，抽滤，滤饼减压浓缩得到1H(377g，收率：94％)。
LCMS m/z＝515.3[M+H]+
第七步：1I的制备
将1H(377g,0.73mol)溶于甲醇(600mL)中，加入氯化氢-二氧六环溶液(4mol/L，2.5L)，室温反应1h。减压浓缩得到粗品，粗品中加入水2.5L和浓盐酸500mL，乙酸乙酯(1.5L×2)萃取，水相用氢氧化钠溶液调节pH至13，二氯甲烷(1.5L×2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩后加入PE/MTBE混合溶液(v/v＝1/1,1.2L)打浆，抽滤，滤饼减压浓缩干得1I(256g，收率：85％)。
LCMS m/z＝415.2[M+H]+
第八步：1J的制备
将1I粗品(120g，0.29mol)溶于DMSO(600mL)中，依次加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(80g,0.29mmol)和DIPEA(112g,0.87mmol)，100℃反应过夜。加入2.0L水，抽滤，滤饼用200mL二氯甲烷溶解、萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-10/1)得到1J(186g，收率：96％)。
LCMS m/z＝671.3[M+H]+
第九步：1K的制备
将1J(80g,119mmol)溶于THF(0.8L)和水(0.25L)的混合液中，加入氯化铵(44.6g，835mmol)和锌粉(54.6g，835mmol)，缓慢升温至60℃反应1h。冷却至室温，过滤，滤饼用1LDCM洗涤，合并有机相，有机相用依次用0.5L氨水和0.5L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到1K(76g，收率99％)。
LCMS m/z＝641.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98(s,1H),7.89(s,1H),7.68(d,1H),7.36(d,1H),7.22(dd,1H),6.87(s,1H),6.74(s,1H),5.06(dd,1H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),3.53–3.42(m,4H),3.08–2.96(m,2H),2.91–2.69(m,3H),2.69–2.54(m,6H),2.41–2.28(m,2H),2.15–2.06(m,1H),1.90–1.78(m,2H),1.77–1.61(m,1H),1.43–1.24(m,2H).
第十步：化合物1的制备
将1K(0.34g,0.53mmol)溶于DMF(3mL)中，依次加入1C(0.20g,0.53mmol)，Pd2(dba)3(0.049g,0.053mmol)，Xphos(0.051g,0.11mmol)和碳酸钾(0.15g,1.05mmol)，氮气置换三次，85℃搅拌过夜。冷却至室温，加入20mL水和20mL二氯甲烷萃取，有机层用10mL饱和食盐水洗涤，减压浓缩，残留物柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-15/1)得到化合物1(0.2g，收率：38％)。
LCMS m/z＝982.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,D2O/CF3COOD(v/v＝1:1))δ8.61–8.22(m,1H),8.21–7.75(m,4H),7.69–7.31(m,4H),7.31–6.78(m,3H),5.13(dd,1H),4.37–4.03(m,8H),4.02–3.79(m,6H),3.63–3.45(m,2H),3.41–3.18(m,4H),2.96–2.87(m,2H),2.83–2.67(m,1H),2.64–2.50(m,1H),2.38–2.18(m,3H),2.17–1.77(m,9H),1.22–1.07(m,2H),0.90–0.62(m,2H).
实施例2：
第一步：2A的制备
将2,4-二氯噻吩并[3,2-D]嘧啶(2.19g,10.68mmol)与(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦(1.00g,5.34mmol)溶于NMP(10mL)，滴加DIPEA(0.83g,6.41mmol)，130℃反应5h。冷却至室温，100mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，饱和食盐水洗涤1次，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后快速柱层析(流动相：纯乙酸乙酯)得到2A，(1.36g，收率：71％)。
LCMS m/z＝356.0[M+H]+
第二步：化合物2的制备
将1K(0.40g,0.62mmol)溶于DMF(3mL)中，依次加入2A(0.22g,0.62mmol)，Pd2(dba)3(0.057g,0.062mmol)，Xphos(0.059g,0.12mmol)和碳酸钾(0.17g,1.24mmol)，氮气置换三次，85℃搅拌过夜。冷却至室温，加入20mL水和20mL二氯甲烷、分层，有机层用10mL饱和食盐水洗涤后减压浓缩，残留物柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-15/1)得到化合物2(0.21g，收率：35％)。2
LCMS m/z＝480.5[(M+2H)/2]+
1H NMR(400MHz,CD3OD/CDCl3(v/v＝1:1))δ8.61–8.48(m,1H),8.17(s,1H),7.87(s,1H),7.85–7.79(m,1H),7.73–7.66(m,2H),7.35–7.30(m,1H),7.21–7.09(m,3H),6.80(s,1H),6.63–6.50(m,1H),5.03–4.93(m,1H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.57–3.42(m,4H),3.23–3.12(m,2H),2.86–2.73(m,3H),2.72–2.58(m,6H),2.39(d,2H),2.17–2.09(m,1H),1.96–1.84(m,8H),1.79–1.66(m,1H),1.45–1.31(m,2H).
实施例3：
第一步：3A的制备
将2,4-二氯呋喃[3,2-d]嘧啶(CAS：956034-07-4)(0.38g,2mmol)与1B(209mg,1mmol)溶于NMP(10mL)，滴加DIPEA(0.19g,1.5mmol)，70℃反应2h。冷却至室温，加入100mL乙酸乙酯稀释反应液，饱和食盐水洗涤4次，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后快速柱层析(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-100/4)得到3A(256mg，收率：71％)。
LCMS m/z＝362.0[M+H]+
第二步：化合物3的制备
将1K(0.21g,0.33mmol)溶于DMF(15mL)中，依次加入3A(0.13g,0.36mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.19g,0.99mmol)，氮气置换三次，100℃搅拌过夜。冷却至室温，缓慢加入50mL的饱和碳酸氢钠水溶液，抽滤，滤饼用二氯甲烷溶解、萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-100/4)。柱层析得到140mg粗品继续用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％三氟乙酸))纯化，制备产物以饱和碳酸氢钠水溶液处理得到化合物3(30mg，收率：9.4％)。
LCMS m/z＝483.8[(M+2H)/2]+
1H NMR(400MHz,CD3OD/CDCl3(v/v＝1:1))δ8.56(dd,1H),8.15(s,1H),7.87(s,1H),7.83–7.78(m,2H),7.70(d,1H),7.33(d,1H),7.19–7.08(m,2H),6.81(s,1H),6.68(d,1H),6.60–6.51(m,1H),5.06–4.93(m,1H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),3.54–3.44(m,4H),3.24–3.13(m,2H),2.86–2.73(m,3H),2.72–2.61(m,6H),2.39(d,2H),2.17-2.09(m,1H),1.96–1.79(m,9H),1.78–1.67(m,1H),1.46–1.37(m,2H),0.98–0.92(m,2H),0.58–0.50(m,2H).
实施例4：
第一步：4B的制备
将4A(6.00g,31.89mmol)溶于DMF(100mL)中，0℃分批次加入氢化钠(7.53g,188.15mmol,60wt％)，反应0.5h，加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(31.37g,188.15mmol)，室温反应1h。冰浴下加入40mL水淬灭反应，300mL乙酸乙酯萃取，分液，有机相经水洗3次后无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝6/1)得到4B(10.00g，收率：98％)。
LCMS m/z＝318.0[M+H]+
第二步：4C的制备
将4B(5.47g,17.20mmol)与1B(1.80g,8.60mmol)溶于NMP(30mL)，滴加DIPEA(1.33g,10.32mmol)，130℃反应5h。冷却至室温，500mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，饱和食盐水洗涤1次，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后快速柱层析(流动相：纯乙酸乙酯)得到4C(1.80g，收率：42％)。
LCMS m/z＝491.1[M+H]+
第三步：4D的制备
将4C(0.50g,1.02mmol)溶于THF(20mL)中，加入四丁基氟化铵(4.83g,15.31mmol)，90℃反应16h。冷却至室温，乙酸乙酯稀释反应液，加水淬灭反应，分液，有机相水洗3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝12/1)得到4D，(0.35g，收率：95％)。
LCMS m/z＝361.1[M+H]+
第四步：4E的制备
将4D(0.35g,0.97mmol)溶于DCM(20mL)，加入4-二甲氨基吡啶(0.02g,0.19mmol)，DIPEA(0.15g,1.16mmol)，加入二碳酸二叔丁酯(0.32g,1.46mmol)，室温反应0.5h。加水淬灭反应，分液，有机相水洗3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(流动相：纯乙酸乙酯)得到4E，(0.24g，收率：44％)。
LCMS m/z＝561.2[M+H]+
第五步：4F的制备
将1K(0.28g,0.43mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入4E(0.24g,0.43mmol)，Pd2(dba)3(0.04g,0.04mmol)，Xphos(0.04g,0.09mmol)和碳酸钾(0.30g,2.15mmol)，氮气置换三次，85℃反应16h。冷却至室温，100mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥得4F粗品(0.30g)。
LCMS m/z＝583.4[(M+2H)/2]+
第六步：化合物4的制备
将4F(0.30g)溶于DCM(5mL)，加入三氟乙酸(5mL)，室温反应2h。反应液减压浓缩，残余物经反相柱纯化(流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％三氟乙酸))得到化合物4的三氟乙酸盐、以饱和碳酸氢钠水溶液处理，用DCM萃取、浓缩后加入少量水冻干后得到化合物4(20mg，两步收率：5％)。
LCMS m/z＝483.3[(M+2H)/2]+
1H NMR(400MHz,CD3OD/CDCl3(v/v＝1:1))δ8.59–8.49(m,1H),8.32(s,1H),7.91(s,1H),7.85(s,1H),7.70(d,1H),7.34(s,1H),7.20–7.09(m,2H),6.91–6.76(m,2H),6.68(d,1H),6.48–6.37(m,1H),5.05–4.93(m,1H),3.94(s,3H),3.90(s,3H),3.57–3.44(m,4H),3.24–3.10(m,2H),2.87–2.74(m,3H),2.73–2.59(m,6H),2.48–2.33(m,2H),2.19–2.09(m,1H),1.94–1.81(m,9H),1.80–1.67(m,1H),1.49–1.36(m,2H),1.00–0.92(m,2H),0.60–0.49(m,2H).
实施例5：
第一步：5A的制备
将4B(6.12g,19.24mmol)与(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦(1.80g,9.62mmol)溶于NMP(30mL)，滴加DIPEA(1.49g,11.54mmol)，130℃反应5h。冷却至室温，500mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，饱和食盐水洗涤1次，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后快速柱层析(流动相：纯乙酸乙酯)得到5A(1.51g，收率：33％)。
LCMS m/z＝469.1[M+H]+
第二步：5B的制备
将5A(0.50g,1.07mmol)溶于THF(20mL)中，加入四丁基氟化铵(5.06g,16.05mmol)，90℃反应16h。冷却至室温，乙酸乙酯稀释反应液，加水淬灭反应，分液，有机相水洗3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝12/1)得到目标5B，(0.34g，收率：94％)。
LCMS m/z＝339.1[M+H]+
第三步：5C的制备
将5B(0.34g,1.00mmol)溶于DCM(20mL)，加入4-二甲氨基吡啶(0.02g,0.20mmol)，DIPEA(0.16g,1.20mmol)，加入二碳酸二叔丁酯(0.22g,1.00mmol)，室温反应0.5h。加水淬灭反应，分液，有机相水洗3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(流动相：纯乙酸乙酯)得到5C，(0.29g，收率：67％)。
LCMS m/z＝439.1[M+H]+
第四步：5D的制备
将1K(0.42g,0.66mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入化合物5C(0.29g,0.66mmol)，Pd2(dba)3(0.06g,0.07mmol)，Xphos(0.06g,0.13mmol)和碳酸钾(0.46g,3.30mmol)，氮气置换三次，85℃反应16h。冷却至室温，100mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥得5D粗品(0.30g)。
LCMS m/z＝522.2[(M+2H)/2]+
第五步：化合物5的制备
将5D(0.30g)溶于DCM(5mL)，加入三氟乙酸(5mL)，室温反应2h，反应液减压浓缩，残余物经反相柱纯化(流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％三氟乙酸))得到化合物5的三氟乙酸盐、以饱和碳酸氢钠水溶液处理，用DCM萃取、浓缩后加入少量水冻干后得到化合物5(16mg，两步收率：3％)。
LCMS m/z＝943.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD/CDCl3(v/v＝1:1))δ8.65–8.55(m,1H),8.33(s,1H),7.89(s,1H),7.79(s,1H),7.71(d,1H),7.34(d,1H),7.21–7.10(m,2H),6.89(d,1H),6.80(s,1H),6.69-6.61(m,1H),6.43(d,1H),5.05–4.94(m,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.58–3.44(m,4H),3.24–3.12(m,2H),2.87–2.76(m,3H),2.76–2.60(m,6H),2.43(d,2H),2.19–2.09(m,1H),1.94-1.84(m,8H),1.80–1.66(m,1H),1.45–1.34(m,2H).
实施例6：
第一步：6A的制备
将2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(CAS：18740-39-1)(4.1g,20mmol)与1B(2.09g,10mmol)溶于NMP(20mL)，滴加DIPEA(1.93g,15mmol)，70℃反应2h。冷却至室温，100mL乙酸乙酯稀释反应液，饱和食盐水洗涤4次，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后快速柱层析(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-100/4)得到6A(2.31g，收率：61％)。
LCMS m/z＝378.0[M+H]+
第二步：化合物6的制备
将1K(0.21g,0.33mmol)溶于DMF(15mL)中，依次加入6A(0.14g,0.36mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.19g,0.99mmol)，氮气置换三次，100℃搅拌过夜。冷却至室温，缓慢加入50mL的饱和碳酸氢钠水溶液，抽滤，滤饼用二氯甲烷溶解、萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-100/4)。柱层析得到100mg粗品继续用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％三氟乙酸))纯化，制备产物以饱和碳酸氢钠水溶液处理得到化合物6(27mg，收率：8.3％)。
LCMS m/z＝491.8[(M+2H)/2]+
1H NMR(400MHz,CD3OD/CDCl3(v/v＝1:1))δ8.65(dd,1H),8.21(s,1H),7.88(s,1H),7.83(s,1H),7.70(d,1H),7.38(d,1H),7.34(d,1H),7.19–7.09(m,2H),7.04(d,1H),6.82(s,1H),6.65–6.56(m,1H),5.04–4.95(m,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),3.56–3.44(m,4H),3.24–3.16(m,2H),2.86–2.74(m,3H),2.73–2.61(m,6H),2.41(d,2H),2.18–2.09(m,1H),1.95–1.81(m,9H),1.80–1.68(m,1H),1.48–1.37(m,2H),1.00–0.92(m,2H),0.59–0.48(m,2H).
实施例7：
第一步：7B的制备
将N-Boc-4-哌啶甲醇(7A，5g，23.24mmol)，三乙胺(2.83g，27.92mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，冰水浴冷却下滴入甲磺酰氯(2.93g，25.58mmol)，冰水反应30分钟。反应液饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得7B(6.8g)。
第二步：7C的制备
将5-硝基吲唑(3.2g，19.66mmol)、7B(6.35g，21.64mmol)、碳酸钾(5.43g，39.38mmol)溶于DMF(60mL)中，60℃过夜反应约18h。水浴冷却，加入乙酸乙酯(120mL)和水(120mL)，萃取，有机层饱和氯化钠水溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩干，残余物柱层析(洗脱剂：EA/PE＝0％-25％)纯化得7C(3.4g，收率：47.9％)。
第三步：7D的制备
将7C(3.4g，9.43mmol)溶于二氯甲烷(17mL)中，搅拌下加入三氟乙酸(7mL)，室温反应3h。减压浓缩干，残余物冰水冷却下加入二氯甲烷(40mL)，滴入1N氢氧化钠水溶液调pH＝8-9，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得7D(1.3g，收率：52.9％)。
第四步：7E的制备
将7D(1.3g，4.99mmol)，2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1，3-二酮(1.38g，4.99mmol)，DIPEA(0.97g，7.49mmol)和DMSO(20mL)加入反应瓶中，90℃反应3h。水浴冷却，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，搅拌分层，有机层饱和氯化钠水溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩干，残余物柱层析(MeOH/DCM＝0％至3％)纯化得7E(1.8g，收率：69.8％)。
第五步：7F的制备
将7E(1g，1.94mmol)，锌粉(0.63g，9.7mmol)，氯化铵(0.52g，9.7mmol)加入四氢呋喃(10mL)中，搅拌下加入水(3mL)，室温反应20分钟。加入二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，铺适量硅藻土，抽滤，滤液分层，有机层饱和碳酸氢钠溶液(50mL×1)洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得7F(0.94g)。
第六步：7G的制备
将1B(10.7g,51.14mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(13.96g,76.71mmol)溶于NMP(40mL)中，加入DIPEA(9.91g,76.71mmol)，氮气保护120℃搅拌2h。冷却至室温，加入200mL乙酸乙酯和50mL水萃取，有机层用50mL饱和食盐水洗涤3次。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝1/100-1/20)得7G(15.6g，收率：86％)。
第七步：化合物7的制备
将7F(0.47g，0.97mmol)，7G(0.35g，0.97mmol)，对甲苯磺酸一水合物(0.37g，1.94mmol)加入DMF(10mL)中，100℃反应18h。水浴冷却，加入二氯甲烷(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)搅拌分层，有机层饱和氯化钠水溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，残余物柱层析(洗脱剂：MeOH/DCM＝0％至10％)纯化得到化合物继续用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％三氟乙酸))纯化，制备产物以饱和碳酸氢钠水溶液处理得到化合物7(0.13g，收率：17.1％)。
LCMS m/z＝806.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD/CDCl3(v/v＝1:1))δ8.26(dd,1H),8.08–8.01(m,2H),7.87(s,1H),7.64(d,1H),7.44–7.35(m,2H),7.31–7.20(m,2H),7.13–7.02(m,2H),5.04–4.94(m,1H),4.31(d,2H),4.06–3.88(m,2H),3.04–2.88(m,2H),2.87–2.66(m,3H),2.43–2.23(m,1H),2.17–2.07(m,1H),2.01–1.90(m,1H),1.86(s,3H),1.83(s,3H),1.77–1.62(m,2H),1.55–1.38(m,2H),1.10–0.98(m,2H),0.77–0.65(m,2H).
实施例8：
第一步：8A的制备
将1B(0.26g,1.24mmol)，5-溴-2,4,-二氯嘧啶(0.57g,2.48mmol)溶于NMP(5mL)中，加入DIPEA(190mg,1.49mmol)，120℃搅拌2h。冷却至室温，加入水(8mL)，过滤，滤饼减压干燥后，用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝10/1-0/10)，残留物用乙酸乙酯/石油醚(10mL，V/V＝1/2)混合溶剂打浆，过滤，滤饼减压干燥得到化合物8A(0.28g，收率：56％)。
第二步：化合物8的制备
将7F(0.47g，0.97mmol)，8A(0.39g，0.97mmol)，对甲苯磺酸一水合物(0.37g，1.94mmol)和DMF(10mL)加入反应瓶中，100℃反应18h，水浴冷却，加入二氯甲烷(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)搅拌分层，有机层饱和氯化钠水溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：MeOH/DCM＝0％至10％)纯化得到化合物继续用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％三氟乙酸))纯化，制备产物以饱和碳酸氢钠水溶液处理得到化合物8(0.165g，收率：20％)。
LCMS m/z＝850.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD/CDCl3(v/v＝1:1))δ8.20–8.09(m,2H),8.06–7.99(m,1H),7.85(s,1H),7.65(d,1H),7.46–7.35(m,2H),7.32–7.22(m,2H),7.15–7.05(m,2H),5.03–4.93(m,1H),4.31(d,2H),4.09–3.90(m,2H),3.03–2.91(m,2H),2.86–2.69(m,3H),2.41–2.25(m,1H),2.17–2.08(m,1H),2.03–1.93(m,1H),1.86(s,3H),1.82(s,3H),1.77–1.65(m,2H),1.54–1.38(m,2H),1.09–0.98(m,2H),0.77–0.68(m,2H).
实施例9：
第一步：9A的制备
将12C的盐酸盐(340mg)溶于DMSO(8mL)中，依次加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(318mg,1.15mmol)和碳酸氢钠(323mg,3.84mmol)，100℃搅拌5h。冷却至室温，加入10mL水，过滤，滤饼减压干燥后，用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-20/1)得到9A(284mg，收率：52％)。
LCMS m/z＝574.2[M+H]+
第二步：9B的制备
将9A(284mg,0.50mmol)溶于乙醇/水(8mL，3:1)中，依次加入铁粉(140mg，2.5mmol)，氯化铵(134mg，2.5mmol)，氮气保护80℃搅拌1h。冷却至室温，减压抽滤，滤液减压浓缩后用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-20/1)得到9B(260mg，收率：96％)。
LCMS m/z＝544.2[M+H]+
第三步：化合物9的制备
将9B(0.115g,0.21mmol)与1C(0.08g,0.21mmol)溶于DMF(10mL)，加入对甲苯磺酸水合物(0.12g,0.63mmol)，100℃反应16h。冷却至室温，加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，有黄色固体析出，抽滤，滤饼水洗3次，二氯甲烷将滤饼复溶，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝50/1-12/1)得到目标化合物粗品。柱层析得到的产品进一步制备HPLC纯化(流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.05％三氟乙酸))得到化合物9的三氟乙酸盐，再以饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得化合物9(25mg，收率：13％)。
LCMS m/z＝885.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55-8.47(dd,1H),8.17(s,1H),7.92-7.84(m,3H),7.75(d,1H),7.40(d,1H),7.25–7.13(m,3H),6.84(s,1H),6.68(d,1H),5.07-4.98(m,1H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),3.62(s,4H),3.18–3.09(m,4H),2.87–2.75(m,3H),2.20-2.11(m,1H),1.95–1.84(m,7H),1.04-0.96(m,2H),0.63–0.54(m,2H).
实施例10：
第一步：10A的制备
将3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(2.00g,7.84mmol)、1D(1.96g,7.84mmol)和碳酸钾(2.17g,15.68mmol)混合溶于DMSO(30mL)中，100℃搅拌3h。反应液冷却至室温，200mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，饱和氯化钠水溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝15/1)得到10A(3.44g，收率：90％)。
LCMS m/z＝484.1[M+H]+
第二步：10B的制备
氮气保护，250mL单口瓶中加入10A(1.50g，3.10mmol)和N-甲基吡唑-4-硼酸(0.62g，4.96mmol)，加入40mL二氧六环和5mL水，加入Pd(dppf)Cl2·DCM(0.25g，0.31mmol)和碳酸钾(0.86g，6.20mmol)，氮气置换三次，90℃反应16h，反应液冷却至室温，加入200mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，饱和氯化钠水溶液洗涤1次，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/3)得10B(1.18g，收率78％)。
LCMS m/z＝486.2[M+H]+
第三步：10C的制备
将10B(1.18g,2.43mmol)溶于DCM(15mL)和甲醇(10mL)混合溶剂，室温下加入盐酸/1,4-二氧六环溶液(15mL,4M)，室温搅拌1h，减压浓缩除去溶剂，残余物再以1N NaOH水溶液调节pH至碱性，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到10C(0.93g)。
LCMS m/z＝386.3[M+H]+
第四步：10D的制备
将10C(0.93g,2.41mmol)溶于DMSO(30mL)中，依次加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(0.80g,2.89mmol)和DIPEA(0.93g,7.23mmol)，90℃搅拌3h。反应液冷却至室温，200mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝12/1)得到10D(1.32g，收率：85％)。
LCMS m/z＝642.3[M+H]+。
第五步：10E的制备
将10D(0.50g,0.78mmol)、锌粉(0.51g,7.80mmol)、氯化铵(0.42g,7.80mmol)溶于四氢呋喃(18mL)和水(3mL)中，室温搅拌1h，反应液加入2mL氨水，二氯甲烷萃取3次，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得10E(0.47g,收率：98％)。
LCMS m/z＝612.3[M+H]+
第六步：10F的制备
将10E(0.47g,0.77mmol)溶于DMF(3mL)中，依次加入化合物4E(0.35g,0.77mmol)，Pd2(dba)3(0.070g,0.077mmol)，Xphos(0.073g,0.15mmol)和碳酸钾(0.53g,3.85mmol)，氮气置换三次，90℃反应16h。反应液冷却至室温，向反应液中加入20mL水，有黄色固体析出，抽滤，滤饼水洗1次，二氯甲烷/甲醇(10/1)将滤饼复溶，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-12/1)得到10F(0.33g，收率：41％)。
LCMS m/z＝518.8[(M+2H)/2]+
第七步：化合物10的制备
将10F(0.33g,0.32mmol)溶于DCM(20mL)，加入三氟乙酸(20mL)，室温搅拌2h。反应液减压浓缩，残余物经反相柱纯化(乙腈:水(0.1％TFA)＝75:25)后再以饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物10(0.15g，收率：47％)。
LCMS m/z＝936.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58-8.50(m,1H),8.28(s,1H),7.95(s,1H),7.83(s,1H),7.68(d,1H),7.32(d,1H),7.19–7.08(m,2H),6.88(d,1H),6.88(s,1H),6.69(d,1H),6.43(d,1H),5.07–4.93(m,1H),3.95(s,3H),3.90(s,3H),3.59–3.42(m,4H),2.94(s,4H),2.86-2.70(m,3H),2.20-2.08(m,1H),1.93–1.81(m,8H),1.81-1.66(m,9H),1.01–0.92(m,2H),0.60-0.53(m,2H).
实施例11：
第一步：11B的制备
将11A(20.00g,107.38mmol)，1-Cbz-4-哌啶酮(20.05g,107.38mmol)和无水硫酸钠(15.25g,107.38mmol)混合于二氯甲烷(500mL)中，依次加入醋酸(12.90g,214.76mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(45.52g,214.76mmol)，室温反应2h。加入1N的氢氧化钠水溶液调节至碱性，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝10/1-1/1)得到11B(39.6g，收率：82％)。
LCMS m/z＝404.2[M+H]+
第二步：11C的制备
100mL反应瓶中依次加入11B(4.91g,12.16mmol)、异丙醇/氨甲醇溶液(v/v＝4/1，60mL)和钯碳(2.5g)，氢气置换三次室温反应2h，硅藻土抽滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化11C(1.26g，收率：38％)。
LCMS m/z＝270.1[M+H]+
第三步：11D的制备
将11C(1.23g,4.57mmol)，12A(0.96g,3.80mmol)和碳酸钾(1.58g,11.41mmol)混合溶于DMSO(20mL)中，120℃搅拌过夜。冷却至室温，加入50mL水和50mL的乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩，残留物柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-20/1)得到11D(970mg，收率：62％)。
LCMS m/z＝501.5[M+H]+
第四步：11E的制备
将11D(0.31g,0.62mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，室温下加入三氟乙酸(0.71g,6.2mmol)，搅拌1h。减压浓缩后加入20mL二氯甲烷，加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH＝8-9，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到11E(0.24g，收率：97％)。
LCMS m/z＝401.2[M+H]+
第五步：11F的制备
将11E(1.0g,2.50mmol)溶于DMSO(20mL)中，依次加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(828mg,3.00mmol)和碳酸氢钠(692mg,8.24mmol)，100℃搅拌5h。冷却至室温，加入30mL水，过滤，滤饼减压干燥后，用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-20/1)得到11F(0.90g，收率：55％)。
LCMS m/z＝657.3[M+H]+
第六步：11G的制备
将11F(0.90g,1.37mmol)溶于乙醇/水(20mL，3:1)中，依次加入铁粉(375mg，6.71mmol)，氯化铵(361mg，6.75mmol)，氮气保护80℃搅拌1h。冷却至室温，减压抽滤，滤液减压浓缩后用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-20/1)得到11G(700mg，收率：82％)。
LCMS m/z＝627.3[M+H]+
第七步：化合物11的制备
将11G(0.21g,0.34mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入1C(0.13g,0.34mmol)，Pd2(dba)3(0.03g,0.034mmol)，Xphos(0.03g,0.068mmol)和碳酸钾(0.23g,1.70mmol)，氮气置换三次，85℃反应16h。反应液冷却至室温，100mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后制备纯化(流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％三氟乙酸))得到化合物11的三氟乙酸盐，再以饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得化合物11(12mg，收率：3％)。
LCMS m/z＝484.9[(M+2H)/2]+
实施例12：
第一步：12A的制备
氮气保护，将1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(500mg，2mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸(3.57mmol)溶于10mL二氧六环和2mL水中，加入Pd(dppf)Cl2·DCM(160mg，0.2mmol)和碳酸钾(560mg，4mmol)，氮气置换三次，100℃反应2h。降温至室温，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得12A(400mg，收率80％)。
LCMS m/z＝252.1[M+H]+
第二步：12B的制备
将12A(0.8g,3.18mmol)溶于DMSO(20mL)中，依次加入碳酸钾(1.3g,9.41mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(712mg,3.82mmol)，100℃反应6h。反应完后降至室温，用50mL乙酸乙酯和200mL水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-10/1)得到12B(650mg，收率：49％)。
LCMS m/z＝418.2[M+H]+
第三步：12C的盐酸盐的制备
将12B(400mg,0.96mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入4N盐酸的二氧六环溶液(6mL)，室温反应1h，减压浓缩得到12C的盐酸盐。
第四步：12D的制备
将12C的盐酸盐(1.0g)和1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛(0.8g,3.75mmol)溶于DMA(50mL)中，加入醋酸(1.0g,16.65mmol)，室温搅拌2h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.0g,4.72mmol)，室温反应过夜。加入100mL乙酸乙酯和200mL饱和碳酸氢钠水溶液，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-10/1)得到12D(1.2g，收率：74％)。
LCMS m/z＝515.3[M+H]+
第五步：12E的盐酸盐的制备
将12D(1.2g,2.33mmol)溶于甲醇(14mL)中，加入4N盐酸的二氧六环溶液(30mL)，室温反应1h，减压浓缩得到12E的盐酸盐。
第六步：12F的制备
将12E的盐酸盐粗品溶于DMSO(20mL)中，依次加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(683mg,2.47mmol)和碳酸氢钠(692mg,8.24mmol)，100℃搅拌5h。冷却至室温，加入30mL水，过滤，滤饼减压干燥后，用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-20/1)得到12F(0.90g，两步收率：58％)。
LCMS m/z＝671.3[M+H]+
第七步：12G的制备
将12F(0.34g,0.51mmol)，锌粉(0.17g，2.55mmol)，氯化铵(0.14g，2.55mmol)加入四氢呋喃(10mL)中，搅拌下加入水(3mL)，室温反应30分钟。加入二氯甲烷(30mL)和饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，搅拌5分钟，往砂芯漏斗中加入适量硅藻土，减压过滤，滤饼二氯甲烷(10mL×2)洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得12G(0.38g)。
第八步：化合物12的制备
将12G(0.33g，0.52mmol)，1C(0.20g，0.52mmol)，Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)，Xphos(50mg，0.10mmol)，碳酸钾(0.14g，1.03mmol)加入DMF(5mL)中，氮气换气三次，80℃反应18h，水浴冷却，加入二氯甲烷(50mL)，水(50mL)，搅拌分层，有机层饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：MeOH/DCM＝0％至10％)纯化所得化合物继续用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％三氟乙酸))纯化，制备产物以饱和碳酸氢钠水溶液处理得到化合物12(0.11g，收率：19.1％)。
LCMS m/z＝491.8[(M+2H)/2]+
1H NMR(400MHz,CD3OD/CDCl3(v/v＝1:1))δ8.50(dd,1H),8.22(s,1H),7.88(s,1H),7.85
–7.76(m,2H),7.67(d,1H),7.31(d,1H),7.23–7.09(m,3H),6.83(s,1H),6.69–6.57(m,1H),5.05–4.95(m,1H),4.10–3.97(m,2H),3.95(s,3H),3.90(s,3H),3.10–2.90(m,6H),2.88–2.72(m,3H),2.72–2.53(m,4H),2.36(d,2H),2.18–2.08(m,1H),2.01–1.80(m,10H),1.43–1.30(m,2H),1.01–0.92(m,2H),0.62–0.51(m,2H).
实施例13：
第一步：13D的制备
将13C(5.0g)溶于DCM(50mL)中，加入三乙胺(7.54g,74.52mmol)，冰浴滴加甲磺酰氯(5.69g,49.68mmol)，20℃反应2h。加水淬灭反应，200mL二氯甲烷稀释反应液，0.1N稀盐酸洗涤3次，碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠洗涤1次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到13D(7g)。
第二步：13E的制备
将14H(6.7g,21.19mmol)，13D(7g,25.40mmol)溶于DMF(50mL)中，加入碘化钠(0.32g,2.12mmol)，碳酸钾(8.79g,63.57mmol)，100℃反应16h。冷却至室温，加入200mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，饱和氯化钠洗涤1次，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝2/1-纯乙酸乙酯)得到13E(5g，收率：47％)。
LCMS m/z＝499.1[M+H]+
第三步：13F的制备
将13E(5g,10.01mmol)，1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸(2.52g,20.02mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，加入Pd(dppf)Cl2·DCM(0.82g,1.00mmol)，碳酸钾(4.15g,30.03mmol)的水溶液(15mL)，氮气置换3次，100℃反应4h。冷却至室温，加入300mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，饱和氯化钠洗涤1次，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝3/1-纯乙酸乙酯)得到13F(5g，收率：99％)。
LCMS m/z＝501.3[M+H]+
第四步：13G的制备
将13F(5g,9.99mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，缓慢加入三氟乙酸(10mL)，室温反应1h。减压浓缩后加入100mL二氯甲烷复溶，1N氢氧化钠水溶液调节至碱性，分液，收集有机相，水相经二氯甲烷萃取3次，合并所有有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到13G(3.8g，收率：95％)。
第五步：13H的制备
将13G(3.8g,9.49mmol)，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(2.88g,10.44mmol)溶于DMSO(30mL)中，滴加DIPEA(2.45g,18.98mmol)，90℃反应1.5h。冷却至室温，加入30mL水，有黄色固体析出，抽滤，滤饼水洗3次，二氯甲烷将滤饼复溶，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝50/1-12/1)得到13H(3.8g，收率：60％)。
LCMS m/z＝657.3[(M+H]+
第六步：13I的制备
将13H(3.8g,5.79mmol)溶于乙醇(60mL)，加入还原铁粉(3.23g,57.9mmol)，再滴加氯化铵(3.1g,57.9mmol)的水溶液(20mL)，氮气保护80℃反应0.5h。冷却至室温，过滤，滤饼用100mL二氯甲烷洗涤，加入50mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到13I(3.8g，收率：100％)。
第七步：化合物13的制备
将13I(0.10g,0.16mmol)与1C(0.06g,0.16mmol)溶于DMF(10mL)，加入对甲苯磺酸水合物(0.091g,0.48mmol)，100℃反应16h，反应液冷却至室温，加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，有黄色固体析出，抽滤，滤饼水洗3次，二氯甲烷将滤饼复溶，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝50/1-12/1)得到目标化合物粗品。柱层析得到的产品进一步制备HPLC纯化(流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.05％三氟乙酸))得到化合物13的三氟乙酸盐，再以饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得化合物13(25mg，收率：16％)。
LCMS m/z＝484.8[(M+2H)/2]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55-8.44(m,1H),8.16(s,1H),7.89(s,1H),7.85(d,1H),7.81(s,1H),7.67(d,1H),7.23–7.13(m,2H),7.00(d,1H),6.85(s,1H),6.81-6.79(m,1H),6.65(d,1H),5.05–4.93(m,1H),3.96(s,3H),3.91(s,3H),3.72–3.44(m,5H),2.90-2.68(m,12H),2.38-2.26(m,1H),2.17-2.10(m,1H),1.86–1.81(m,9H),1.01–0.92(m,2H),0.60-0.53(m,2H).
实施例14：
第一步：14H-2的制备
将1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(30g,120.48mmol)、1-叔丁氧羰基哌嗪(24.65g,132.52mmol)溶于DMSO(300mL)中，加入碳酸钾(50g，361.44mmol)，120℃反应6h。反应液倾入搅拌的水中，析出固体，抽滤，水洗3次，滤饼经真空干燥得到14H-2，(50g，收率：99％)。
LCMS m/z＝360.0[M-55]+
第二步：14H的制备
将14H-2(33g,80mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，缓慢加入三氟乙酸(50mL)，室温反应3h。减压浓缩后加入100mL二氯甲烷复溶，2N氢氧化钠水溶液调节至碱性，分液，收集有机相，水相经二氯甲烷萃取3次，合并所有有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到14H(24.5g，收率：98％)。
LCMS m/z＝316.0[M+2H]+
第三步：14B的制备
将14A(5.00g,24.84mmol)溶于DCM(50mL)中，加入三乙胺(7.54g,74.52mmol)，冰浴下滴加甲磺酰氯(5.69g,49.68mmol)，20℃反应2h.加水淬灭反应，200mL二氯甲烷稀释反应液，0.1N稀盐酸洗涤3次，碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠洗涤1次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到目标化合物14B(6.90g)。
LCMS m/z＝224.1[M-55]+
第四步：14C的制备
将14H(5.20g,16.45mmol)，14B(5.51g,19.74mmol)溶于DMF(50mL)中，加入碘化钠(0.99g,6.58mmol)和碳酸钾(6.82g,49.35mmol)，100℃反应16h。冷却至室温，加入200mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和氯化钠洗涤1次，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝2/1-纯乙酸乙酯)得到14C，(3.30g，收率：40％)。
LCMS m/z＝499.1[M+H]+
第五步：14D的制备
将14C(3.30g,6.61mmol)，1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸(1.33g,10.58mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，加入Pd(dppf)Cl2·DCM(0.54g,0.66mmol)，碳酸钾(1.83g,13.22mmol)的水溶液(10mL)，氮气置换3次，90℃反应5h。冷却至室温，加入300mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，饱和氯化钠洗涤1次，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝3/1-纯乙酸乙酯)得到14D，(2.89g，收率：87％)。
LCMS m/z＝501.3[M+H]+
第六步：14E的制备
将14D(2.89g,5.77mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，缓慢加入三氟乙酸(10mL)，室温反应1h。减压浓缩后加入100mL二氯甲烷复溶，1N氢氧化钠水溶液调节至碱性，分液，收集有机相，水相经二氯甲烷萃取3次，合并所有有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到14E(2.26g，收率：98％)。
LCMS m/z＝401.3[M+H]+
第七步：14F的制备
将14E(2.26g,5.64mmol)，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(1.87g,6.77mmol)溶于DMSO(30mL)中，滴加DIPEA(2.19g,16.92mmol)，90℃反应16h。冷却至室温，加入20mL水，抽滤，滤饼水洗3次，二氯甲烷将滤饼复溶，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝50/1-12/1)得到14F(3.58g，收率：97％)。
LCMS m/z＝657.2[M+H]+
第八步：14G的制备
将14F(0.4g,0.61mmol)，锌粉(0.20g，3.06mmol)，氯化铵(0.16g，3.06mmol)加入四氢呋喃(6mL)中，搅拌下加入水(2mL)，室温反应30分钟。加入二氯甲烷(30mL)和饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，搅拌5分钟，往砂芯漏斗中加入适量硅藻土，减压过滤，滤饼二氯甲烷(10mL×2)洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得14G(0.38g)。
第九步：化合物14的制备
将14G(0.38g，0.61mmol)，1C(0.23g，0.61mmol)，Pd2(dba)3(56mg，0.061mmol)，Xphos(58mg，0.12mmol)，碳酸钾(0.17g，1.21mmol)和DMF(5mL)加入反应瓶中，氮气换气三次，80℃反应18h。水浴冷却，加入二氯甲烷(50mL)，水(50mL)，搅拌分层，有机层饱和氯化钠水溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：MeOH/DCM＝0％至10％)纯化所得化合物继续用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％三氟乙酸))纯化，制备产物以饱和碳酸氢钠水溶液处理得到化合物14(0.11g，收率：19.1％)。
LCMS m/z＝484.8[(M+2H)/2]+
1H NMR(400MHz,CD3OD/CDCl3(v/v＝1:1))δ8.50(dd,1H),8.21(s,1H),7.89(s,1H),7.85
–7.78(m,2H),7.65(d,1H),7.22–7.13(m,2H),6.99(d,1H),6.85(s,1H),6.77(dd,1H),6.69–
6.58(m,1H),5.05–4.92(m,1H),3.96(s,3H),3.90(s,3H),3.70–3.61(m,1H),3.61–3.52(m,1H),3.52–3.42(m,1H),3.30–3.21(m,1H),3.11–2.95(m,4H),2.88–2.49(m,10H),2.36–
2.25(m,1H),2.18–2.08(m,1H),1.95–1.80(m,8H),1.02–0.93(m,2H),0.62–0.51(m,2H).
实施例15：
第一步：15A的制备
将(2-氨基苯基)二甲基氧化膦(0.70g,4.14mmol)与4B(2.64g,8.28mmol)溶于NMP(20mL)，滴加DIPEA(0.64g,4.97mmol)，130℃反应5h。却至室温，200mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，饱和食盐水洗涤1次，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后快速柱层析(流动相：纯乙酸乙酯)得到15A(0.5g，收率：26％)。
LCMS m/z＝451.1[M+H]+
第二步：15B的制备
将15A(0.50g,1.11mmol)溶于THF(30mL)中，加入四丁基氟化铵(5.25g,16.65mmol)，90℃反应16h。冷却至室温，乙酸乙酯稀释反应液，加水淬灭反应，分液，有机相水洗3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝12/1)得到15B(0.35g，收率：98％)。
LCMS m/z＝321.1[M+H]+
第三步：15C的制备
将15B(0.35g,1.09mmol)溶于DCM(30mL)，加入4-二甲氨基吡啶(0.027g,0.22mmol)，DIPEA(0.17g,1.31mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.24g,1.09mmol)，室温反应0.5h。加水淬灭反应，分液，有机相水洗3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(流动相：纯乙酸乙酯)得到15C(0.34g，收率：74％)。
LCMS m/z＝421.1[M+H]+
第四步：15D的制备
将15C(0.17g,0.40mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入1K(0.26g,0.40mmol)，Pd2(dba)3(0.037g,0.04mmol)，Xphos(0.038g,0.08mmol)和碳酸钾(0.28g,2.00mmol)，氮气置换三次，90℃反应16h。冷却至室温，加入20mL水，抽滤，滤饼水洗1次，二氯甲烷/甲醇(10/1)将滤饼复溶，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-12/1)得到15D(0.1g，收率：24％)。
LCMS m/z＝513.3[(M+2H)/2]+
第五步：化合物15的制备
将15D(0.10g,0.098mmol)溶于DCM(10mL)，加入三氟乙酸(10mL)，室温搅拌2h，反应液减压浓缩，残余物经反相柱纯化(乙腈:水(0.1％TFA)＝75:25)后再以饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物15(16mg，收率：17％)。
LCMS m/z＝925.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79-8.70(m,1H),8.36(s,1H),7.94(s,1H),7.84(s,1H),7.74(d,1H),7.47-7.35(m,2H),7.20(d,1H),7.13–6.99(m,2H),6.93(d,1H),6.83(s,1H),6.51(d,1H),5.08-4.98(m,1H),3.98(s,3H),3.91(s,3H),3.56(s,4H),3.26-3.15(m,2H),2.88–2.64(m,9H),2.51(s,2H),2.18(s,1H),1.92(d,9H),1.53-1.38(d,2H).
实施例17：
第一步：17A的制备
将N-Boc-4-羟基哌啶(16g，79.47mmol)，三乙胺(12.06g，119.18mmol)加入二氯甲烷(150mL)中，冰水滴入甲磺酰氯(10.02g，87.47mmol)，冰水反应30分钟，反应液经饱和碳酸氢钠溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得17A(22.2g)。
第二步：17B的制备
将5-硝基吲唑(3.2g，19.66mmol)，17A(6.59g，23.59mmol)，碳酸钾(5.43g，39.38mmol)加入DMF(60mL)中，60℃反应18h。水浴冷却，加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，搅拌分层，有机层饱和氯化钠溶液(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：EA/PE＝0％-25％)纯化得17B(3.4g，收率：39.6％)。
第三步：17C的制备
将17B(2.7g，7.79mmol)和二氯甲烷(15mL)加入反应瓶中，搅拌下加入三氟乙酸(9mL)，室温反应2h。减压浓缩干加入二氯甲烷(30mL)，冰水冷却下滴入1N氢氧化钠溶液调pH＝9-10，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得17C(1.4g，收率：72.9％)。
第四步：17D的制备
将17C(1.4g，5.68mmol)，1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛(1.21g，5.68mmol)，二氯甲烷(30mL)和乙酸(1.02g，17.04mmol)加入反应瓶中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.61g，17.04mmol)，室温反应3h。加入二氯甲烷(20mL)和水(50mL)，搅拌分层，有机层饱和碳酸氢钠溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：甲醇-二氯甲烷＝0％至10％)纯化得17D(1.9g，收率：75.4％)。
第五步：17E的制备
将17D(1.9g，4.28mmol)和二氯甲烷(10mL)加入反应瓶中，搅拌下加入三氟乙酸(6mL)，室温反应2h。减压浓缩干，残余物加入二氯甲烷(30mL)，冰水冷却下滴入1N氢氧化钠溶液调pH＝8-9，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得17E(1.2g，收率：81.6％)。
第六步：17F的制备
将17E(1.2g，3.49mmol)，2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1，3-二酮(0.96g，3.49mmol)，DIPEA(0.68g，5.27mmol)加入二甲亚砜(12mL)，90℃反应3h。水浴冷却，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，搅拌分层，有机层饱和氯化钠水溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩干，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：MeOH/DCM＝0％至3％)纯化得17F(1.8g，收率：86.0％)。
第七步：17G的制备
将17F(1g，1.67mmol)，锌粉(0.54g，8.35mmol)，氯化铵(0.45g，8.35mmol)和四氢呋喃(10mL)加入反应瓶中，搅拌下加入水(3mL)，室温反应20分钟。加入二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，铺适量硅藻土，抽滤，滤液分层，滤饼二氯甲烷(10mL×2)洗涤，有机层饱和碳酸氢钠溶液(50mL×1)洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得17G(0.95g)。
第八步：化合物17的制备
将17G(0.475g，0.83mmol)，7G(0.30g，0.83mmol)，对甲苯磺酸一水合物(0.32g，1.66mmol)和DMF(10mL)加入反应瓶中，100℃反应18h，水浴冷却，加入二氯甲烷(30mL)和饱和碳酸氢钠溶液(30mL)搅拌分层，有机层饱和氯化钠水溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：MeOH/DCM＝0％至10％)纯化得到化合物继续用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％三氟乙酸))纯化，制备产物以饱和碳酸氢钠水溶液处理得到化合物17(0.24g，收率：32.5％)。
LCMS m/z＝445.3[(M+2H)/2]+
1H NMR(400MHz,CD3OD/CDCl3(v/v＝1:1))δ8.25(dd,1H),8.03(s,1H),8.01(d,1H),7.86(s,1H),7.67(d,1H),7.47(d,1H),7.39(dd,1H),7.32(d,1H),7.24(dd,1H),7.13(dd,1H),7.07–6.99(m,1H),5.05–4.95(m,1H),4.56–4.38(m,1H),4.10–3.88(m,2H),3.22–3.09(m,2H),3.08–2.94(m,2H),2.86–2.70(m,3H),2.49–2.23(m,6H),2.17–2.02(m,3H),2.01–1.77(m,10H),1.42–1.30(m,2H),1.10–1.00(m,2H),0.74–0.66(m,2H).
实施例18：
将17G(0.475g，0.83mmol)，8A(0.33g，0.83mmol)，对甲苯磺酸一水合物(0.32g，1.66mmol)和DMF(10mL)加入反应瓶中，100℃反应18h。水浴冷却，加入二氯甲烷(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)搅拌分层，有机层饱和氯化钠水溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：MeOH/DCM＝0％至10％)纯化得到化合物继续用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％三氟乙酸))纯化，制备产物以饱和碳酸氢钠水溶液处理得到化合物18(0.22g，收率：28.3％)。
LCMS m/z＝467.2[(M+2H)/2]+
1H NMR(400MHz,CD3OD/CDCl3(v/v＝1:1))δ8.19–8.10(m,2H),7.99(d,1H),7.84(s,1H),7.68(d,1H),7.46(d,1H),7.37(dd,1H),7.32(d,1H),7.27(dd,1H),7.14(dd,1H),7.10–7.02(m,1H),5.04–4.95(m,1H),4.56–4.42(m,1H),4.11–3.92(m,2H),3.24–3.10(m,2H),3.09–2.98(m,2H),2.86–2.67(m,3H),2.49–2.26(m,6H),2.18–2.03(m,3H),2.02–1.75(m,10H),1.42-1.31(m,2H),1.10–1.03(m,2H),0.76–0.68(m,2H).
实施例19：
第一步：19B的制备
将1F(310mg,1.1mmol)、4-氨基-2-氯嘧啶(129mg,1.0mmol)、三乙胺(300mg，3.0mmol)和异丙醇(5mL)加入封管中，135℃反应5-6h。冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩，残留物通过中压制备分离纯化(DCM/MeOH：0％-5％)得到19B(373mg，收率：99％)。
LCMS m/z＝377.6[M+H]+
第二步：19D的制备
19C(1.35g,7.23mmol)、三乙胺(1.46g，14.43mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，0℃反应10分钟，滴加甲基磺酰氯(0.91g，8.01mmol)，室温反应1h。加入二氯甲烷(50mL)和水溶液(50mL)搅拌分层，有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得到19D粗品(1.78g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.35(d,2H),4.09-4.01(m,2H),3.75-3.68(m,2H),3.04(s,3H),2.99–2.84(m,1H),1.44(s,9H).
第三步：19E的制备
19D(0.8g,3.02mmol)、甲硫醇钠(0.49g，6.95mmol)加入DMF(8.0mL)，室温反应过夜。向加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(50mL×1)洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩后通过中压制备分离纯化(PE/EA＝20/1-10/1)得到19E(0.316g，收率：49％)。
第四步：19F的制备
19E(0.316g，1.45mmol)加入二氯甲烷(10mL)，0℃搅拌10分钟，分批次加入间氯过氧苯甲酸(0.5g，2.9mmol)，室温反应2h。反应液抽滤，滤液依次用饱和碳酸钾(50mL×2)、饱和食盐水(50mL×1)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物通过中压制备分离纯化(PE/EA＝3/2)得到19F(0.23g，收率：64％)。
LCMS m/z＝194.1[M-55]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.24-4.15(m,2H),3.86-3.76(m,2H),3.32(d,2H),3.20–3.07(m,1H),2.92(s,3H),1.44(s,9H).
第五步：19G的盐酸盐的制备
19F(0.5g，2.01mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(6mL，24mmol，4mmol/L)，室温反应1h。反应液减压浓缩得到19G的盐酸盐(389mg)。
第六步：19I的制备
将19H(20g，106.9mmol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(13g，109.6mmol)加入异丙醇(200mL)，65℃反应过夜。冷却至室温，抽滤，滤饼用异丙醇(50mL×3)洗，室温放置干燥得到19I粗品(9g)。
LCMS m/z＝242.1[M+H]+
第七步：19J的制备
120mL封管中加入19I(9g，37.17mmol)和浓盐酸(50mL)，45℃反应过夜。冷却至室温后倾入冰水中，抽滤，滤饼依次用水(100mL)、PE(100mL)、EA(100mL)洗，滤饼减压干燥得到19J(4.98g，收率：62％)。
LCMS m/z＝215.1[M+H]+
第八步：19K的制备
将19J(4.98g，23.16mmol)加入异丙醇(150mL)，冰浴滴加水合肼(14.49g，231.6mmol)，室温反应15分钟，55℃反应过夜。抽滤，滤饼用甲醇120mL洗，干燥得19K粗品(3.6g)。
第九步：19L的制备
1.0L反应瓶中依次加入19K(3.6g，17.09mmol)、乙腈(200mL)、水(200mL)和1N氢氧化钠溶液(42.72mL)，50℃反应2h。冷却至0℃后滴加次氯酸钠(26.52g，12％solution，2.5eq)，室温反应过夜。反应液加入1N稀盐酸调节pH为6，抽滤，滤饼用水(50mL×2)洗，干燥得到19L粗品(1.5g)。
第十步：19M的制备
50mL反应瓶中依次加入19L(1.5g，8.31mmol)和DMF(10mL)，0℃反应10min，分批加入N-碘代琥珀酰亚胺(2.24g，9.96mmol)，室温反应过夜。反应液抽滤，滤饼用水(50mL×2)洗，干燥得到19M(0.75g，收率：29％)。
LCMS m/z＝306.9[M+H]+
第十一步：19N的制备
50mL反应瓶中依次加入19M(0.75g，2.45mmol)和三氯氧磷(10mL)，100℃反应4h。冷却至0℃，滴加氢氧化钠水溶液调节pH约为9，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得到1，19N粗品(0.77g，97％)。
LCMS m/z＝324.9[M+H]+
第十二步：19O的制备
50mL反应瓶中依次加入19N(0.53g，1.63mmol)、三乙胺(0.33g，3.26mmol)、19G的盐酸盐(0.36g，1.96mmol)和异丙醇(10mL)，100℃反应过夜。反应液减压浓缩，残留物通过中压制备分离纯化(PE/EA＝1/1-DCM/MeOH：0％-5％)得到19O(255mg，35.74％)。
LCMS m/z＝438.00[M+H]+
第十三步：19P的制备
100mL反应瓶中依次加入19O(0.19g，0.43mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(74mg，0.44mmol)、碳酸钾(79mg，0.57mmol)、1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(31mg，0.043mmol)和1,4-二氧六环/水(10mL，v/v＝4/1)，85℃反应3h。反应液中加入水50mL，乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩后用中压制备分离纯化(DCM/MeOH：0％-3％)得到19P(132mg，87％)。
LCMS m/z＝352.1[M+H]+
第十四步：19Q的制备
100mL反应瓶中依次加入19P(148mg，0.42mmol)、二氧化铂(48mg，0.21mmol)和乙酸乙酯(45mL)，氢气氛围室温反应过夜。反应液通过硅藻土抽滤，滤液减压浓缩，残留物通过中压制备分离纯化(DCM/MeOH：0％-5％)得到19Q(126mg，84％)。
LCMS m/z＝354.1[M+H]+
第十五步：19R的制备
50mL反应瓶中依次加入19Q(109mg，0.31mmol)、19B(120mg，0.31mmol)、碳酸铯(300mg，0.92mmol)、BrettPhos-Pd-G3(CAS：1470372-59-8)(84mg，0.093mmol)和1,4-二氧六环(15mL)，120℃反应5h。反应液中加入水50mL，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩后用中压制备分离纯化(PE/EA：0％-50％，DCM/MeOH：0％-5％)得到19R(65mg，30％)。
LCMS m/z＝694.3[M+H]+
第十六步：19S的制备
将19R(206mg，0.30mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温反应2h。减压浓缩干，残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)调节pH约为12，DCM/MeOH(50mL×3，v/v＝15/1)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物通过中压制备分离纯化(MeOH/DCM：0％-9％，然后1.0M氨甲醇/DCM：20％)得到19S(102mg，收率：51％)。
LCMS m/z＝594.5[M+H]+
第十七步：化合物19的制备
50mL反应瓶中依次加入19S(79mg，0.12mmol)、2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮(33mg，0.12mmol)、二异丙基乙基胺(78mg，0.60mmol)和二甲亚砜(5mL)，95℃反应过夜。反应液中加入水50mL，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩后中压制备分离纯化(PE/EA：0％-40％，DCM/MeOH：0％-5％)得到化合物19粗品，所得粗品通过制备液相分离纯化(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％三氟乙酸))，制备产物冻干得到化合物19的三氟乙酸盐(30mg)。
LCMS m/z＝425.7[(M+2H)/2]+
1H NMR(400MHz,D2O)δ9.13(s,1H),8.49(d,1H),7.87(t,1H),7.77(d,1H),7.53-7.41(m,2H),7.33-7.27(m,1H),6.73-6.57(m,1H),5.21–5.12(m,1H),5.02(s,1H),4.46(s,3H),4.13(s,2H),3.88-3.62(m,6H),3.52-3.18(m,9H),3.16(s,4H),2.91–2.73(m,2H),2.68-2.54(m,1H),2.40(s,1H),2.25–2.14(m,1H),2.08(s,1H),2.03(d,2H),1.57–1.39(m,2H),1.29(d,3H).
实施例20：
第一步：20B的制备
将1F(2.1g,7.41mmol)和4-氯-2-氟-5-硝基甲苯(1.55g,8.15mmol)溶于DMSO(25mL)中，加入碳酸钾(3.07g,22.21mol)，90℃反应过夜。冷却至室温，加入0.1L水，抽滤，滤饼水洗2次，二氯甲烷将滤饼复溶，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到20B(3.1g，收率：92％)。
LCMS m/z＝453.2[M+H]+
第二步：20C的制备
将20B(1.5g,3.31mol)、甲醇钠(0.18g,3.41mol)和二甲亚砜(80mL)，50℃反应6h，冷却至室温，加入40mL水，抽滤，二氯甲烷将滤饼复溶，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过中压制备分离纯化(PE/EA：10％-50％)得到20C(0.84g，收率：57％)。
LCMS m/z＝449.3[M+H]+
第三步：20D的盐酸盐的制备
将20C(0.84g,1.87mol)溶于二氯甲烷/甲醇(20mL，v/v＝3/1)中，加入氯化氢-二氧六环溶液(4mol/L，5mL)，室温反应2h，减压浓缩干得20D的盐酸盐(0.8g)。
LCMS m/z＝349.2[M+H]+
第四步：20E的制备
将20D的盐酸盐(0.45g，1.07mmol)溶于DMSO(15mL)中，依次加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(0.30g,1.07mmol)和DIPEA(0.69g,0.35mmol)，90℃反应过夜。加入80mL水，抽滤，滤饼用水(20mL×2)洗，用二氯甲烷溶解，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-20/1)得到20E(0.43g，收率：66％)。
LCMS m/z＝605.3[M+H]+
第五步：20F的制备
将20E(0.43g,0.71mmol)溶于THF(9.6mL)和水(2.4mL)的混合液中，加入氯化铵(0.46g，8.6mmol)和锌粉(0.46g，7.09mmol)，40℃反应1h。硅藻土抽滤，滤液中加入氨水5mL，用二氯甲烷/甲醇(50mL×2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩干得到20F(0.41g)。
LCMS m/z＝575.3[M+H]+
第六步：20G的制备
将20F(354mg,0.62mmol)溶于DMF(15mL)中，依次加入4E(270mg,0.62mmol)，Pd2(dba)3(57mg,0.062mmol)，Xphos(59mg,0.12mmol)和碳酸钾(430mg,3.1mmol)，氮气置换三次，85℃反应16h。冷却至室温，100mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩后用中压制备分离纯化(DCM/MeOH：0％-5％)得20G(0.23g，收率38％)。
LCMS m/z＝489.3[(M+2H)/2]+
第七步：化合物20的制备
将20G(0.23g，0.24mmol)溶于DCM(5mL)，加入三氟乙酸(5mL)，室温反应2h。反应液减压浓缩，残余物经反相柱纯化(流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％三氟乙酸))后以饱和碳酸氢钠水溶液处理，用DCM萃取、浓缩后加入少量水冻干后得到化合物20(20mg，收率：10％)。
LCMS m/z＝439.3[(M+2H)/2]+
1H NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD(v/v＝1:1))δ8.64–8.56(m,1H),8.02(s,1H),7.70(d,1H),7.34(d,1H),7.30–7.22(m,2H),7.17–7.15(m,1H),6.87(d,1H),6.71(s,1H),6.41(d,1H),5.02–4.98(m,1H),3.90(s,3H),3.53–3.45(m,4H),3.14(d,2H),2.90–2.57(m,10H),2.38(d,2H),2.25–2.17(m,4H),2.17–2.11(m,1H),1.95–1.85(m,3H),1.89(s,3H),1.86(s,3H).
实施例21：
第一步：21A的制备
将1D(5.00g,20.00mmol)和联硼酸频那醇酯(5.59g,22.00mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，加入Pd(dppf)Cl2.DCM(1.63g,2.00mmol)和醋酸钾(3.93g,40.00mmol)，氮气置换3次，80℃反应16h。却至室温，加水淬灭反应，300mL乙酸乙酯萃取，分液，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝4/1)得到21A(2.3g，收率：38％)。
第二步：21G的制备
将三乙基膦酰乙酸酯(45.82g,204.38mmol)溶于THF(150mL)，氮气氛围和冰浴下加入氢化钠(8.18g,204.38mmol,Purity 60％)，冰浴反应0.5h，加入1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛(15.00g,136.25mmol)的THF溶液(150mL)，25℃反应1.5h。反应液经饱和氯化铵水溶液淬灭，加入500mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，饱和氯化钠洗涤一次，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝2/1)得到21G(23.17g，收率94％)。
LCMS m/z＝181.1[M+H]+
第三步：21H的制备
将21G(23.17g,128.58mmol)溶于乙醇(300mL)，加入钯碳(4.6g)，氢气置换3次，室温反应16h。硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，合并有机相，减压浓缩得到21H(23.4g)。
LCMS m/z＝183.1[M+H]+
第四步：21I的制备
将21H(23.40g,128.42mmol)溶于乙醇(200mL)，加入氢氧化钠(10.27g,256.84mmol)的水溶液(200mL)，70℃反应1h。冷却至室温，减压除去大部分乙醇，冰浴下用1N盐酸调节pH＝3，抽滤，滤饼干燥得到21I(15g，收率75％)。
LCMS m/z＝155.1[M+H]+。
第五步：21J的制备
氮气氛围下，将21I(10.00g,64.86mmol)与叠氮磷酸二苯酯(19.63g,71.35mmol)溶于叔丁醇(150mL)，加入三乙胺(26.25g,259.44mmol)以及二碳酸二叔丁酯(42.47g,194.58mmol)，氮气保护室温反应1h，80℃反应16h。冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)淬灭反应。乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后快速柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/1)得到21J(11g，收率75％)。
LCMS m/z＝226.1[M+H]+
第六步：21K的制备
将21J(5.00g,22.19mmol)溶于乙腈(50mL)，0℃加入N-碘代丁二酰亚胺(5.87g,26.10mmol)，室温反应2h。反应液减压浓缩后快速柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/1)得到21K(5.56g，收率71％)。
LCMS m/z＝352.0[M+H]+
第七步：21L的制备
将21K(8.27g,23.56mmol)和21A(7.00g,23.56mmol)溶1,4-二氧六环(250mL)和水(50mL)中，加入Pd(dppf)Cl2.DCM(1.92g,2.35mmol)和碳酸钠(4.99g,47.12mmol)，氮气置换3次，80℃反应6h。冷却至室温，加入500mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，快速柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/1)得到21L(5.56g，收率：60％)。
LCMS m/z＝395.2[M+H]+
第八步：21M的制备
将21L(1.00g,2.54mmol)溶于DCM(15mL)，加入三氟乙酸(15mL)，室温搅拌2h。反应液减压浓缩，残余物经氢氧化钠水溶液调节至碱性，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得21M(0.74g，收率：99％)。
LCMS m/z＝295.3[M+H]+
第九步：21N
将21M(0.85g,2.89mmol)和N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(0.58g,2.89mmol)混合于1,2-二氯乙烷(20mL)中，依次加入醋酸(0.35g,5.78mmol)，硫酸钠(0.41g,2.89mmol)以及三乙酰氧基硼氢化钠(1.23g,5.78mmol)，85℃搅拌16h。冷却至室温，加入碳酸氢钠水溶液调节至碱性，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝12/1)得到21N(625mg，收率：45％)。
LCMS m/z＝378.4[M-99]+
第十步：21O的制备
将21N(0.62g,1.31mmol)溶于DMF(30mL)中，加入碳酸钾(0.54g,3.93mmol)，100℃搅拌16h。冷却至室温，200mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，饱和食盐水洗涤1次，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：纯乙酸乙酯)得到21O(0.42g，收率：70％)。
LCMS m/z＝402.4[M-55]+
第十一步：21P的制备
将21O(0.43g,0.95mmol)溶于DCM(10mL)，室温加入三氟乙酸(10mL)，搅拌2h。反应液减压浓缩，残余物经氢氧化钠水溶液调节至碱性，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得21P(335mg，收率：98％)。
LCMS m/z＝358.2[M+H]+
第十二步：21Q的制备
将21P(0.20g,0.56mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(0.19g,0.67mmol)和DIPEA(0.14g,1.12mmol)溶于DMSO(10mL)，90℃反应3h。冷却至室温，200mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，饱和氯化钠水溶液洗涤一次，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱层析(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝12/1)得到21Q(0.25g，收率：72％)。
LCMS m/z＝614.5[M+H]+
第十三步：21R的制备
将21Q(0.25g,0.41mmol)、锌粉(0.27g,4.10mmol)、氯化铵(0.22g,4.10mmol)溶于四氢呋喃(12mL)和水(2mL)中，室温搅拌1h，反应液加入2mL氨水，二氯甲烷萃取3次，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得21R(0.22g,91％)。
LCMS m/z＝584.4[M+H]+
第十四步：化合物21的制备
将21R(0.11g,0.19mmol)和21E(0.084g,0.21mmol)溶于DMF(10mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.11g,0.57mmol)，100℃搅拌16h。冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，抽滤，水洗3次，滤饼经二氯甲烷复溶后干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝12/1)，粗品用制备HPLC纯化，(流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％TFA))，制备产物以饱和碳酸氢钠水溶液碱化游离得到化合物21(15mg，收率：8％)。
LCMS m/z＝474.3[(M+2H)/2]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13(s,1H),8.08(s,1H),8.06–8.03(m,1H),7.68(d,1H),7.38(d,1H),7.30–7.23(m,2H),7.07(s,1H),6.66(s,1H),6.61–6.55(m,1H),5.09–5.04(m,1H),4.14(d,2H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.76–3.70(m,1H),3.38–3.35(m,2H),3.17–3.11(m,2H),2.99–2.97(m,2H),2.87–2.70(m,3H),2.14–2.08(m,1H),1.99–1.91(m,2H),1.87(s,3H),1.84(s,3H),1.79–1.72(m,1H),1.64–1.52(m,1H),0.88–0.82(m,3H),0.38–0.32(m,2H).
实施例22：
第一步：22A的制备
将21D(10.70g,51.14mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(13.96g,76.71mmol)溶于NMP(40mL)中，加入DIPEA(9.91g,76.71mmol)，氮气保护120℃搅拌2h。冷却至室温，加入200mL乙酸乙酯和50mL水萃取，有机层用50mL饱和食盐水洗涤3次。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝1/100-1/20)得22A(15.6g，收率：86％)。
LCMS m/z＝356.1[M+H]+。
第二步：化合物22的制备
将21R(0.11g,0.19mmol)和22A(0.074g,0.21mmol，溶于DMF(10mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.11g,0.57mmol)，100℃搅拌16h。冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，有固体析出，抽滤，水洗3次，滤饼经二氯甲烷复溶后干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝12/1)，粗品继续用制备HPLC纯化，(流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％ TFA))，制备产物以饱和碳酸氢钠水溶液碱化游离得到化合物22(8mg，收率：4％)。
LCMS m/z＝903.7[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18–8.15(m,1H),8.13–7.94(m,2H),7.67(d,1H),7.38(d,1H),7.30–7.23(m,2H),7.20–7.03(m,1H),6.66(s,1H),6.57(d,1H),5.08–5.04(m,1H),4.23–4.06(m,2H),3.95–3.65(m,7H),3.47–3.30(m,2H),3.17–3.08(m,2H),3.05–2.90(m,2H),2.88–2.70(m,3H),2.13–2.09(m,1H),2.00–1.90(m,2H),1.87(s,3H),1.83(s,3H),1.80–1.73(m,1H),1.69–1.55(m,1H),0.88–0.83(m,3H),0.38–0.34(m,2H).
实施例23：
第一步：23B的制备
将23A(5.00g,23.24mmol)溶于DCM(300mL)中，加入三氟乙酸(4.70g,46.48mmol)，0℃滴加甲烷磺酰氯(3.99g,34.86mmol)，室温反应2h。200mL二氯甲烷稀释反应液，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，水洗2次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得23B(6.81g，收率：99％)。
LCMS m/z＝238.1[M-55]+
第二步：23C的制备
将21L(3.00g,7.61mmol)溶于DMF(30mL)中，加入碳酸钾(3.16g,22.83mmol)，100℃搅拌16h。冷却至室温，500mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，饱和食盐水洗涤1次，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/1)得到23C(2.32g，收率：81％)。
LCMS m/z＝375.1[M+H]+
第三步：23D的制备
将23C(1.35g,3.61mmol)溶于DCM(15mL)，室温加入三氟乙酸(15mL)，搅拌2h。反应液减压浓缩，加入200mL二氯甲烷，氢氧化钠水溶液调节pH至碱性，二氯甲烷/甲醇(10/1)萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得23D(775mg，收率：78％)。
LCMS m/z＝275.2[M+H]+
第四步：23E的制备
将23D(1.00g,3.65mmol)溶于DMF(50mL)中，冰浴下分批加入氢化钠(0.43g,10.80mmol,60％purity)，冰浴反应0.5h，加入23B(3.21g,10.94mmol),70℃搅拌16h。冷却至室温，加入300mL乙酸乙酯，加水淬灭反应，水洗3次，饱和氯化钠水溶液洗涤1次，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱层析纯化(流动相：纯乙酸乙酯)得到23E(0.26g，收率：15％)。
LCMS m/z＝416.2[M-55]+
第五步：23F的制备
将23E(0.30g,0.64mmol)溶于DCM(10mL)，室温加入三氟乙酸(10mL)，搅拌2h。减压浓缩，加入200mL二氯甲烷，氢氧化钠水溶液调节pH至碱性，二氯甲烷/甲醇(10/1)萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得23F(236mg，收率：99％)。
LCMS m/z＝372.2[M+H]+
第六步：23G的制备
将23F(0.236g,0.64mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(0.18g,0.64mmol)和DIPEA(0.165g,1.28mmol)溶于DMSO(15mL)，90℃反应3h。反应液冷却至室温，加入200mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱层析(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝12/1)得到23G(245mg，收率：61％)。
LCMS m/z＝628.1[M+H]+
第七步：23H的制备
将23G(0.245g,0.39mmol)、锌粉(0.255g,3.90mmol)、氯化铵(0.208g,3.90mmol)溶于四氢呋喃(12mL)和水(2mL)中，室温搅拌1h，反应液加入2mL氨水，二氯甲烷萃取3次，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得23H(233mg)。
LCMS m/z＝598.3[M+H]+
第八步：化合物23的制备
将23H(0.10g,0.17mmol)和21E(0.075g,0.19mmol)溶于DMF(10mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.097g,0.51mmol)，100℃搅拌16h。冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，抽滤，水洗3次，滤饼经二氯甲烷复溶后干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝12/1)，粗品用制备HPLC纯化(流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％ TFA))，制备产物以饱和碳酸氢钠水溶液处理得到化合物23(48mg，收率：29％)。
LCMS m/z＝481.4[(M+2H)/2]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.12(s,1H),8.10–8.06(m,1H),8.05(s,1H),7.61(d,1H),7.32–7.25(m,2H),7.15–7.12(m,2H),6.65(s,1H),6.56(d,1H),5.06–5.01(m,1H),3.97(d,2H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.35–3.30(m,4H),3.08–2.98(m,2H),2.95–2.86(m,2H),2.86–2.79(m,1H),2.76–2.63(m,2H),2.12–2.04(m,1H),2.01–1.91(m,1H),1.89–1.85(m,4H),1.84–1.82(m,4H),1.81–1.73(m,1H),1.29–1.21(m,2H),0.89–0.83(m,2H),0.37–0.33(m,2H).
实施例24：
将23H(0.10g,0.17mmol)和22A(0.067g,0.19mmol)溶于DMF(10mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.097g,0.51mmol)，100℃搅拌16h。冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，抽滤，水洗3次，滤饼经二氯甲烷复溶后干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝12/1)，粗品用制备HPLC纯化(流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％ TFA))，制备产物以饱和碳酸氢钠水溶液处理得到化合物24(34mg，收率：21％)。
LCMS m/z＝917.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22–8.18(m,1H),8.05(s,1H),8.03(s,1H),7.61(d,1H),7.30–7.26(m,2H),7.20(s,1H),7.15–7.12(m,1H),6.66(s,1H),6.54(d,1H),5.06–5.01(m,1H),3.96(d,2H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),3.35–3.30(m,4H),3.08–2.98(m,2H),2.95–2.86(m,2H),2.86–2.78(m,1H),2.76–2.63(m,2H),2.12–2.04(m,1H),2.01–1.90(m,1H),1.89–1.85(m,4H),1.84–1.82(m,4H),1.80–1.74(m,1H),1.28–1.20(m,2H),0.89–0.84(m,2H),0.39–0.32(m,2H).
实施例25：
第一步：25B的制备
将25A(20.00g，84.38mmol)，二甲基氧化膦(8.56g，109.69mmol)，Xant-Phos(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，2.44g，4.22mmol)，硫酸镁(10.16g，84.38mmol)和无水磷酸钾(26.87g，126.57mmol)依次加入,200mL 1,4-二氧六环中，搅拌下加入醋酸钯(0.95g，4.22mmol)。氮气置换三次，100℃搅拌8h。冷却至室温，过滤，滤饼用200mL乙酸乙酯洗涤，合并滤液。减压浓缩滤液，残留物柱层析纯化(流动相(V/V)：石油醚/乙酸乙酯＝1/1-二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到25B(14g，收率：88％)。
LCMS m/z＝188.1[M+H]+
第二步：25C的制备
将25B(2.00g,10.69mmol)，5-溴-2,4,-二氯嘧啶(4.87g,21.38mmol)溶于10mLNMP中，加入DIPEA(1.66g,12.83mmol)，130℃搅拌8h，冷却至室温，乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，饱和食盐水洗涤1次，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/2)得到25C(2.35g，收率：58％)。
第三步：化合物25的制备
将23H(0.145g,0.24mmol)和25C(0.10g,0.26mmol)溶于DMF(15mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.137g,0.72mmol)，100℃搅拌16h。冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，抽滤，水洗3次，滤饼经二氯甲烷复溶后干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝12/1)，粗品用制备HPLC纯化(流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％ TFA))，制备产物以饱和碳酸氢钠水溶液处理得到化合物25(47mg，收率：20％)。
LCMS m/z＝470.2[(M+2H)/2]+
1H NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD(v/v＝1:1))δ8.14(s,1H),8.09(s,1H),7.65(d,1H),7.60(s,2H),7.27(d,1H),7.22–7.14(m,1H),7.09(dd,1H),6.68(s,1H),6.62(s,1H),5.03–4.93(m,1H),3.98(d,2H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),3.07–2.91(m,4H),2.85–2.71(m,3H),2.16–2.08(m,1H),2.03–1.93(m,1H),1.91(s,4H),1.88(s,4H),1.32–1.22(m,5H),0.94–0.79(m,1H).
实施例26：
第一步：26A的制备
将25B(2.00g,10.69mmol)，2,4,5-三氯嘧啶(3.92g,21.38mmol)溶于10mL NMP中，加入DIPEA(1.66g,12.83mmol)，130℃搅拌8h。冷却至室温，乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，饱和食盐水洗涤1次，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/2)得到26A(2.62g，收率：73％)。
LCMS m/z＝334.0[M+H]+
第二步：化合物26的制备
将23H(0.145g,0.24mmol)和26A(0.088g,0.26mmol)溶于DMF(15mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.137g,0.72mmol)，100℃搅拌16h。冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，抽滤，水洗3次，滤饼经二氯甲烷复溶后干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝12/1)，粗品用制备HPLC纯化，(流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％ TFA))，制备产物以饱和碳酸氢钠水溶液处理得到化合物26(50mg，收率：22％)。
LCMS m/z＝895.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD(v/v＝1:1))δ8.32–8.21(m,1H),8.10(s,1H),8.05(s,1H),7.65(d,1H),7.59(s,1H),7.27(d,1H),7.20–7.13(m,1H),7.09(dd,1H),6.68(s,1H),6.62(s,1H),5.02–4.93(m,1H),3.98(d,2H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),3.09–2.91(m,4H),2.85–2.69(m,3H),2.17–2.08(m,1H),2.02–1.93(m,1H),1.91(s,4H),1.87(s,4H),1.36–1.21(m,5H),0.92–0.81(m,1H).
实施例27：
第一步：27B的制备
将27A(5.00g,29.56mmol)和5-溴-2,4-二氯嘧啶(13.47g,59.12mmol)溶于NMP(50mL)中，加入DIPEA(5.73g,44.34mmol)，氮气保护120℃搅拌2h。冷却至室温，加入300mL乙酸乙酯和300mL水萃取，有机层用150mL饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-10/1)，得到27B的制备(8.6g，收率：80％)
LCMS m/z＝360.0[M+H]+。
第二步：化合物27的制备
将23H(0.145g,0.24mmol)和27B(0.095g,0.26mmol，溶于DMF(15mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.137g,0.72mmol)，100℃搅拌16h。冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，抽滤，水洗3次，滤饼经二氯甲烷复溶后干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝12/1)，粗品用制备HPLC纯化(流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％ TFA))，制备产物以饱和碳酸氢钠水溶液处理得到化合物27(24mg，收率：10％)。
LCMS m/z＝461.3[(M+2H)/2]+
1H NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD(v/v＝1:1))δ8.42–8.27(m,1H),8.20–8.04(m,1H),8.02–7.89(m,1H),7.66(d,1H),7.55(s,1H),7.50–7.40(m,1H),7.27(d,1H),7.21–7.02(m,3H),6.65(s,1H),5.02–4.93(m,1H),4.20–3.60(m,8H),3.13–2.90(m,4H),2.87–2.70(m,3H),2.18–
2.09(m,1H),2.07–1.95(m,1H),1.91(s,4H),1.88(s,4H),1.36–1.23(m,5H),0.92–0.82(m,1H).
实施例28：
第一步：28A的制备
将27A(5.00g,29.56mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(10.84g,59.12mmol)溶于NMP(50mL)中，加入DIPEA(5.73g,44.34mmol)，氮气保护120℃搅拌2h。冷却至室温，加入300mL乙酸乙酯和300mL水萃取，有机层用150mL饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-10/1)，得到28A(8.3g，收率：88％)
LCMS m/z＝316.0[M+H]+。
第二步：化合物28的制备
将23H(0.145g,0.24mmol)和28A(0.083g,0.26mmol，溶于DMF(15mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.137g,0.72mmol)，100℃搅拌16h。冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，抽滤，水洗3次，滤饼经二氯甲烷复溶后干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝12/1)，粗品用制备HPLC纯化(流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％ TFA))，制备产物以饱和碳酸氢钠水溶液处理得到化合物28(60mg，收率：27％)。
LCMS m/z＝439.1[(M+2H)/2]+
1H NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD(v/v＝1:1))δ8.47–8.39(m,1H),8.21–7.95(m,2H),7.65(d,1H),7.61(s,1H),7.44(dd,1H),7.27(d,1H),7.14–7.06(m,2H),7.03(t,1H),6.64(s,1H),5.02–4.93(m,1H),4.15–3.62(m,8H),3.10–2.88(m,4H),2.85–2.69(m,3H),2.17–2.07(m,1H),2.04–1.93(m,1H),1.90(s,4H),1.87(s,4H),1.39–1.16(m,5H),0.94–0.78(m,1H).
实施例29：
第一步：29B的制备
250mL反应瓶中加入29A(10.0g,43.68mmol)、1-叔丁氧羰基哌嗪(12.20g,65.52mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(2.72g,4.37mmol)、碳酸铯(35.58g,109.20mmol)、醋酸钯(0.98g,4.37mmol)和1,4-二氧六环(100mL)，氮气保护100℃反应过夜。反应液减压浓缩，残留物用中压制备分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝100/1-9/1)，得到29B(5.57g，收率：38％)
LCMS m/z＝335.3[M+H]+
第二步：29C的制备
29B(5.0g,14.95mmol)、丙烯腈(1.19g,22.42mmol)、苄基三甲基氢氧化铵(0.13g,0.75mmol)加入甲苯(100mL)中，室温反应过夜。反应液减压浓缩，残留物用中压制备分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝100/1-5/1-2/1)，得到29C(2.20g，收率：38％)。
LCMS m/z＝388.3[M+H]+
第三步：29D的制备
29C(2.22g,5.73mmol)、乙醛肟(1.02g,17.25mmol)、四水合三氯化铟(0.84g,2.87mmol)加入甲苯(20mL)，130℃反应2h。反应液通过硅藻土抽滤，滤液减压浓缩，残留物用中压制备分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-20/1)，得到29D(0.72g，收率：31％)
LCMS m/z＝406.2[M+H]+
第四步：29E的制备
29D(0.71g,1.75mmol)、苄基三甲基氢氧化铵(0.58g,3.49mmol)加入乙腈(20mL)，60℃反应3h。反应液减压浓缩，残留物用中压制备分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-20/1)，得到29E(0.124g，收率：19％)
LCMS m/z＝374.2[M+H]+
第五步：29G的制备
29F(5.0g,20.23mmol)、乙二醇(8.79g,141.61mmol)加入甲苯(60mL)，140℃反应回流6h。反应液减压浓缩干，残留物中加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和碳酸氢钠溶液(100mL×3)洗，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩干得到29G(6.0g)。
第六步：29H的制备
将29G(6.0g,20.59mmol)、钯碳(1.5g)加入甲醇(30mL)，室温反应3h。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到29H(3.24g)。
LCMS m/z＝158.1[M+H]+
第七步：29I的制备
将1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(5.0g,20mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸(2.77g,22mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(1.63g,2mmol)、无水磷酸钾(12.74g,60.06mmol)加入1,4-二氧六环/水(30mL，v/v＝4/1)，90℃反应5h。反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用中压制备分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-32/1)，得到29I(5.2g)。
第八步：29J的制备
将29I(2.0g，7.96mmol)、29H(1.38g，8.76mmol)、碳酸钾(3.30g,23.88mmol)加入二甲亚砜(10mL)，95℃反应5h。反应液倾入200mL水，析出粘稠半油半固体，硅藻土抽滤除水，吸附在硅藻土上的固体用二氯甲烷溶清，分液，有机相干燥浓缩，残留物中压制备分离纯化(DCM/MeOH：0％-5％-9％)得到29J(1.73g，收率：56％)。
LCMS m/z＝389.2[M+H]+。
第九步：29K的制备
将29J(1.73g，4.45mmol)、氯化铵(1.7g，31.77mmol)、锌粉(1.7g,25.99mmol)加入四氢呋喃/水(40mL，v/v＝3/1)，室温反应1h。反应液通过硅藻土抽滤，滤液用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物中压制备分离纯化(DCM/MeOH：0％-3％)得到29K(1.2g，收率：76％)。
LCMS m/z＝359.3[M+H]+
第十步：29L的制备
将29K(1.11g，3.1mmol)、5C(1.3g，3.1mmol)、Pd2(dba)3(0.28g,0.31mmol)、碳酸钾(2.14g，15.5mmol)、X-phos(0.30g，0,62mmol)加入DMF(40mL)，90℃反应过夜。反应液硅藻土抽滤，滤液中加入乙酸乙酯(100mL)，用水(100mL×2)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，中压制备分离纯化(PE/EA：0％-25％，DCM/MeOH：0％-2％)得到29L(1.4g，收率：59％)。
LCMS m/z＝761.3[M+H]+
第十一步：29M的制备
将29L(1.4g，1.84mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，加入1N稀盐酸(20mL，20mmol)，室温反应2h。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH约为12，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，中压制备分离纯化(DCM/MeOH：0％-5％)得到29M(1.16g，收率：88％)。
LCMS m/z＝661.3[M-55]+
第十二步：29N的制备
将29E(124mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(5mL，v/v＝1/1)，加入HCl/dioxane(5mL，4N，20mmol)，室温反应1h。反应液减压浓缩干，加入DMA(5mL)，用DIPEA调节pH约为13，用冰醋酸调节pH约为6，加入29M(240mg，0.33mmol)，室温反应1h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(140mg，0.66mmol)，室温反应过夜。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH约为12，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，中压制备分离纯化(DCM/MeOH：0％-5％-7％)得到29N(0.085g，收率：26％)。
LCMS m/z＝875.1[M-99]+
第十三步：化合物29的制备
将29N(85mg，0.087mmol)加入二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(2mL)，室温反应1h。反应液减压浓缩干，并通过制备液相分离纯化(中性制备条件)得到化合物29(0.028g，收率：37％)。
LCMS m/z＝874.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD(v/v＝1:1))δ8.63-8.58(m,1H),8.34(s,1H),7.87(s,1H),7.80(s,1H),7.22–7.08(m,3H),6.97(d,2H),6.89(d,1H),6.79(s,1H),6.71–6.59(m,1H),6.43(d,1H),3.94(d,6H),3.80-3.74(m,1H),3.31–3.27(m,1H),3.18(d,2H),3.05–2.43(m,10H),2.30–2.18(m,2H),1.98-1.80(m,10H),1.73–1.50(m,1H),1.50-1.36(m,3H).
生物测试例
测试例1：对NCI-H1975(EGFR-L858R-T790M)和A431(EGFR-WT)细胞的增殖抑制活性
NCI-H1975(EGFR-L858R-T790M)和A431(EGFR-WT)细胞购自于ATCC，培养基分别为RPMI1640+10％FBS和DMEM+10％FBS，于37℃,5％ CO2孵箱中培养。第一天，收集处于指数生长期的NCI-H1975(EGFR-L858R-T790M)和A431(EGFR-WT)细胞，用自动细胞分析仪(countstar)进行活细胞计数。用培养基将细胞悬液调整后铺板96孔细胞培养板，NCI-H1975(EGFR-L858R-T790M)细胞每孔1000个，A431细胞每孔3000个。第二天，吸去培养基，每孔加入90μL新鲜培养基和10μL不同浓度化合物，每孔DMSO终浓度为0.1％。于37℃，5％ CO2孵箱中培养72小时。药物处理72小时后，每孔加入50μL预先融化并平衡到室温的CTG溶液(promega，G7572)，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用酶标仪(PHERAstarFSX)测定荧光信号值。
细胞存活率用公式Vsample/Vvehicle control x100％计算。其中Vsample为药物处理组的读数，Vvehicle control为溶剂对照组的平均值。应用origen9.2软件,使用非线性回归模型绘制S型剂量-存活率曲线并计算IC50值。
表1测试化合物对NCI-H1975(EGFR-L858R-T790M)细胞的增殖抑制活性结果
| 化合物编号 | IC50(μM) | 化合物编号 | IC50(μM) |
| 化合物4 | A | 化合物23 | A |
| 化合物5 | A | 化合物24 | A |
| 化合物25 | A | ||
| 化合物17 | A | 化合物26 | A |
| 化合物18 | A | 化合物27 | A |
| 化合物21 | A | 化合物28 | A |
| 化合物22 | A | 化合物29 | A |
注：表1中A＜0.2μM，0.2μM≤B＜0.5μM，0.5μM≤C＜1μM
表2测试化合物对A431(EGFR-WT)细胞的增殖抑制活性结果
| 化合物编号 | IC50(μM) |
| 化合物1 | C |
| 化合物2 | C |
| 化合物4 | C |
| 化合物5 | C |
注：表2中A＜1μM，1μM≤B＜10μM，10μM≤C
结论：本发明化合物对NCI-H1975(EGFR-L858R-T790M)细胞具有良好的增殖抑制活性；对A431(EGFR-WT)细胞增殖抑制活性差，具有良好的选择性。
测试例2:对细胞NCI-H1975 EGFR-L858R-T790M-C797S的增殖抑制活性
细胞NCI-H1975 EGFR-L858R-T790M-C797S培养于37℃，5％ CO2孵箱中，培养基为RPMI1640+10％FBS+100μg/mL潮霉素。收集处于指数生长期的细胞，用不含潮霉素的培养基将细胞悬液调整到适当浓度后铺板96孔板，铺板密度为1500个/孔，体积90μL。加入10μL不同浓度的化合物，并设置细胞加DMSO的溶媒对照组，DMSO的浓度均为0.1％。细胞培养板置于37℃，5％ CO2孵箱中培养72小时。培养结束后，按照CellTiter-Glo试剂盒(Promega，G7572)操作说明，每孔加入50μL预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用酶标仪(Envision2104)测定荧光信号值。细胞存活率(Surviving cells％)数据采用式(1)处理，并使用GraphPad Prism 5.0软件，使用非线性回归模型绘制S型剂量-存活率曲线并计算IC50值。其中Vsample为药物处理组的读数，Vvehicle control为对照组的读数。
Surviving cells％ ＝Vsample/Vvehicle control x100％ (式1)
结论：本发明化合物对细胞NCI-H1975 EGFR-L858R-T790M-C797S具有良好的增殖抑制活性。
测试例3：小鼠药代动力学测试
实验目的：本试验通过单剂量静脉和灌胃给予受试物于ICR小鼠，测定小鼠血浆中受试物的浓度，评价受试物在小鼠体内药代特征和生物利用度。
试验动物：雄性ICR小鼠，20～25g。购自成都达硕实验动物有限公司(SCXK(川)2020-030。
试验方法：试验当天，ICR小鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水，给药后4h恢复给食。
*剂量以游离碱计；
(DMSO：二甲基亚砜；DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；PEG400：聚乙二醇400；SBE-β-CD：磺丁基-β-环糊精；Saline：生理盐水；)
取样：于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。
G1组采集血浆时间点：0,5min,15min,30min,1,2,4,7,24h；
G2组采集血浆时间点：0,5min,15min,30min,1,2,4,7,24h；
分析检测前，所有样品存放低于-60℃。用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
表3受试化合物小鼠口服吸收结果(给药方式i.g.(10mg/kg))
| 化合物编号 | 是否有口服吸收 |
| 化合物5 | 是 |
*注：i.g.(灌胃)给予化合物。
结论：运用本发明技术所合成的化合物在小鼠体内具有良好的口服吸收性能。
测试例4:对细胞Ba/F3-TEL-EGFR-T790M-L858R-C797S的增殖抑制活性
细胞Ba/F3-TEL-EGFR-T790M-L858R-C797S培养于37℃，5％ CO2孵箱中。收集处于指数生长期的细胞，计数后铺板96孔板，铺板密度为2000个/孔。加入不同浓度的化合物，并设置细胞加DMSO的溶媒对照组，细胞培养基加DMSO的空白对照组，DMSO的浓度均为0.1％。细胞培养板置于37℃，5％ CO2孵箱中培养72小时。培养结束后，取出细胞培养板放置10min使其平衡至室温。按照CellTiter-Glo试剂盒(Promega，G7573)操作说明，每孔加入50μL预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2min，于室温放置10min后用酶标仪(SpectraMax Paradigm)测定荧光信号值。细胞增殖抑制率(Inhibition Rate)数据采用式(1)处理，计算不同浓度化合物对应的抑制率，并使用GraphPad Prism软件作抑制率曲线图并计算IC50值。其中RLUDrug为药物处理组的读数，RLUMax为对照组的读数，RLUMin为空白组读数。
Inhibition Rate(Inh％)＝(1- (RLUDrug-RLUMin)/(RLUMax-RLUMin) )×100％ (式2)
结论：本发明化合物对细胞Ba/F3-TEL-EGFR-T790M-L858R-C797S具有良好的增殖抑制活性。
试例5：对细胞H1975-EGFR-T790M-L858R-C797S中EGFR蛋白降解活性
方法一：
蛋白样品制备：细胞NCI-H1975 EGFR-L858R-T790M-C797S培养于37℃，5％ CO2孵箱中，培养基为RPMI1640+10％FBS+100μg/mL潮霉素。收集处于指数生长期的细胞，用不含潮霉素的培养基将细胞悬液调整到适当浓度后铺板6孔板，铺板密度为200000个/孔，铺板体积2mL，过夜培养于37℃、5％ CO2培养箱中。第二天，加入不同浓度的化合物并设置DMSO对照孔，确保所有孔的DMSO浓度均为0.1％。将6孔板置于37℃、5％ CO2培养箱中培养72h后，加入30μL含有蛋白酶抑制剂(碧云天，Cat.P0013B)的RIPA裂解液(碧云天，Cat.P0013B)，冰上裂解30min。于4℃，13000转/分钟离心20min，收集蛋白上清样品，用BCA法进行蛋白定量，制备Western Blot检测样品。
Western检测：每孔加入20μg蛋白样品，聚丙烯酰胺凝胶电泳并转膜。转膜结束后加入稀释后的抗EGFR(CST，Cat.4267S)和NADPH(Kangchen，Cat.KC-5G4)抗体，4℃过夜孵育。洗膜后加入稀释后的羊抗兔(Licor，Cat.926-32211)和羊抗鼠(Licor，Cat.926-68070)抗体，避光孵育45min。用远红外成像系统(Odyssey)在700nm和800nm波长下扫描检测。
根据式(3)计算不同浓度化合物孵育后，细胞中EGFR蛋白相对与DMSO对照组的表达量。其中EGFRcompound为化合物孵育后EGFR蛋白的荧光值，EGFRvehicle为DMSO对照组EGFR蛋白的荧光值。使用Origin9.2软件计算EGFR蛋白相对DMSO对照组表达量为50％时的药物浓度DC50值。
EGFR％＝EGFRcompound / EGFRvehicle ×100％ 式(3)
方法二：
蛋白样品制备：细胞NCI-H1975 EGFR-L858R-T790M-C797S培养于37℃，5％ CO2孵箱中，培养基为RPMI1640+10％FBS+100μg/mL潮霉素。收集处于指数生长期的细胞，用不含潮霉素的培养基将细胞悬液调整到适当浓度后铺板6孔板，铺板密度为350000个/孔，铺板体积2mL，过夜培养于37℃、5％ CO2培养箱中。第二天，加入不同浓度的化合物并设置DMSO对照孔，确保所有孔的DMSO浓度均为0.1％。将6孔板置于37℃、5％ CO2培养箱中培养48h后，加入30μL含有蛋白酶抑制剂(碧云天，Cat.P0013B)的RIPA裂解液(碧云天，Cat.P0013B)，冰上裂解30min。于4℃，13000转/分钟离心20分钟，收集蛋白上清样品，用BCA法进行蛋白定量，制备Western Blot检测样品。
Western检测：每孔加入20μg蛋白样品，聚丙烯酰胺凝胶电泳并转膜。转膜结束后加入稀释后的抗EGFR(CST，Cat.4267S)和NADPH(Kangchen，Cat.KC-5G4)抗体，4℃过夜孵育。洗膜后加入稀释后的羊抗兔(Licor，Cat.926-32211)和羊抗鼠(Licor，Cat.926-68070)抗体，避光孵育45min。用远红外成像系统(Odyssey)在700nm和800nm波长下扫描检测。
根据式(3)计算不同浓度化合物孵育后，细胞中EGFR蛋白相对与DMSO对照组的表达量。其中EGFRcompound为化合物孵育后EGFR蛋白的荧光值，EGFRvehicle为DMSO对照组EGFR蛋白的荧光值。使用Origin9.2软件计算EGFR蛋白相对DMSO对照组表达量为50％时的药物浓度DC50值。
EGFR％＝EGFRcompound / EGFRvehicle ×100％ 式(3)
结论：本发明化合物对细胞H1975-EGFR-T790M-L858R-C797S中EGFR蛋白具有良好的降解效果。
Claims (12)
1.一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，
B-L-K(I)；
L选自键或-C1-50烃基-，所述烃基中有0至20个亚甲基单元任选进一步被-Ak-、-Cy-替换；
每个-Ak-各自独立地选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-NRL(CH2)qC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-、-CH＝CH-、-Si(RL)2-、-Si(OH)(RL)-、-Si(OH)2-、-P(＝O)(ORL)-、-P(＝O)(RL)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或者键，所述的-CH2-任选进一步被0至2个选自H、卤素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基的取代基所取代；
q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；
RL各自独立的选自H、C1-6烷基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、苯基或5-6元杂芳基；
每个-Cy-各自独立地选自键、4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选进一步被0、1或2个＝O取代；
B选自 或者B选自
r1选自0或1；
r3选自0、1、2、3或4；
r4选自0、1或2；
r6选自0、1、2或3；
r8选自0、1、2、3或4；
环W选自C6-10碳环、5至10元杂环、C6-10芳环、5至10元杂芳环，所述的杂环或杂芳环含有1至5个选自O、S、N的杂原子；
环B1、环B2、环B3各自独立的选自C6-10碳环、5至10元杂环、C6-10芳环、5至10元杂芳环，所述环B1、环B2、环B3任选进一步被H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环或杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Rw选自-P(＝O)Rb1Rb2、-S(＝O)2Rb1、-N(Rb2)S(＝O)2Rb1、-S(＝O)2NRb1Rb2；
Rb1、Rb2各自独立的选自H、OH、C1-4烷基、C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rb3、Rb8各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、苯基或5至6元杂芳基，所述的烷基、炔基、烷氧基、环烷基、苯基、杂环基或杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂环基或杂芳基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rb5选自H、C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rb6各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基，所述的烷基、炔基、烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rb7选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、NHC3-8碳环、NH-4至10元杂环、-O-C3-8碳环、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、4至12元杂环或者C3-10碳环，所述的烷基、烷氧基、炔基、烷硫基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1-4烷基、氘代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
环B5选自4至10元氮杂环烷基，所述的环B5任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
A1选自N或CRA，A2选自N或CRA；
RA各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rb12选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rb13选自-CH2-S(＝NH)(＝O)C1-4烷基、-CH2-S(＝NH)(＝O)C3-6环烷基、-CH2-S(＝NH)(＝O)-4至8元杂环烷基、-CH2-S(＝O)2C1-4烷基、-CH2-S(＝O)2C3-6环烷基、-CH2-S(＝O)2-4至8元杂环烷基，所述的CH2、烷基、环烷基、杂环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-C(＝O)-、-NRqC(＝O)-、-C(＝O)NRq-或3-12元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rq选自H或C1-6烷基；
A选自C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
F各自独立地选自C3-20碳环基、C6-20芳基、3-20元杂环基或5-20元杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rk2各自独立地选自键、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-或-C(Rk3)2-；
Rk1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
作为选择，两个Rk1与其连接的原子一起形成C3-6碳环或者4至7元杂环，所述的碳环或者杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rk3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
或者两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-8元碳环或3-8元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rk4各自独立地选自H、OH、NH2、CN、CONH2、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
M1选自键、-CH2-C(＝O)NH-或-C(＝O)CH2NH-；
M2选自-NHC(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C3-6环烷基或4-10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
M3选自-NH-或-O-；
Rk10选自C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rk11各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基或-O-C(＝O)-C1-6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rk12、Rk13各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rk14选自5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个选自N、O、S的杂原子；
G选自6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述的芳基或者杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个选自N、O、S的杂原子；
n1、n2、n3各自独立的选自0、1、2或3；
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5。
2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
L选自-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Cy5-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Ak5-Cy4-；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自独立的选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-或者键，所述的-CH2-任选进一步被0至2个选自H、卤素、OH、CN、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基的取代基所取代；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立地选自键、4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选进一步被0、1或2个＝O取代；
q各自独立的选自0、1、2、3或4；
RL各自独立的选自H或C1-6烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键、4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选进一步被0、1或2个＝O取代；
RL各自独立的选自H或C1-4烷基；
环W选自苯环、萘环、5-6元单环杂芳环、9-10元并环杂芳环或9-10元杂环，所述的杂环或杂芳环含有1至5个选自O、S、N的杂原子；
环B1选自苯环或5至6元杂芳环，环B2选自5至6元杂芳环，环B3选自5至6元杂芳环，所述环B1、环B2、环B3任选进一步被H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
环B5选自4至6元氮杂环烷基，所述的环B5任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
K选自
表示环选自芳香环或非芳香环；
Q各自独立地选自-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-C(＝O)-、-NRqC(＝O)-、-C(＝O)NRq-或4-7元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rq选自H或C1-4烷基；
Rk1、Rk3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CF3、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基,所述烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2的取代基所取代；
或者两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-6元碳环或3-7元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rk4各自独立的选自H、OH、NH2、CF3、CN、C1-4烷基；
Rk5各自独立地选自C(CH3)2、C(＝O)、CH2、S(＝O)2、
Rk6各自独立地选自C(＝O)、CH、S(＝O)、S(＝O)2、CH2或N；
Rk7各自独立地选自C(CH3)2、C(＝O)、CH、N、CH2、O、S、N(CH3)、N(CH2CH3)、N(环丙基)或NH；
Rk8各自独立地选自C、N或CH；
Rk9各自独立地选自键、C(CH3)2、C(＝O)、CH2、CH2CH2或S(＝O)2；
A、H1或H2各自独立地选自C3-8碳环、苯环、4-7元杂环或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
E各自独立地选自C3-8碳环、苯环、4-7元杂环、8-12元杂环基、7-12元杂芳基或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
F各自独立地选自3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、5-10元桥环烷基、4-7元杂单环、4-10元杂并环、8-15元三环杂并环、12-17元四环杂并环、5-12元杂螺环、5-10元杂桥环、C6-14芳基或5-10元杂芳基，所述杂单环、杂并环、杂螺环、杂桥环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子。
4.根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
RL选自H、甲基或乙基；
q各自独立的选自0、1或2；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己烯基、哌啶、吗啉、哌嗪、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环己基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环己基、环己基并氮杂环丁基、环己基并氮杂环戊基、环己基并氮杂环己基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环己基、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环己基、氮杂环己基并氮杂环己基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环己基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环己基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺氮杂环戊基、环己基螺氮杂环己基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环己基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环己基、
氮杂环己基螺氮杂环己基、
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
环W选自苯环或苯并5-6元杂环，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
环B1选自苯环、吡咯、噻吩、呋喃、吡唑、噻唑、噁唑、咪唑，环B2选自吡咯、吡唑、咪唑，环B3选自吡咯、吡唑、咪唑，所述环B1、环B2、环B3任选进一步被H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rb1、Rb2各自独立的选自H、甲基、乙基或异丙基；
Rb3、Rb8各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、甲基、乙基、异丙基、丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或5至6元杂芳基，所述的甲基、乙基、异丙基、丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异
K选自
E各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基；
A各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基；
F各自独立地选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶基、2,3-二氢-1H-茚基、苯基、萘基、蒽基、菲基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并噁唑、吡啶并咪唑、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并吡啶基、苯并吡嗪基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、吡咯并吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并吡嗪基、嘧啶并吡啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并吡啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、哒嗪并哒嗪基、哒嗪并吡嗪基或吡嗪并吡嗪基；
或者F各自独立地选自
Rk7各自独立地选自C(CH3)2、CH2、O、N(CH3)、N(CH2CH3)、N(环丙基)或NH；
p1或p2各自独立的选自0、1或2。
5.根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、CF3、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
选自
Rw选自-P(＝O)(CH3)2、-S(＝O)2-异丙基、-NHS(＝O)2CH3、-N(CH3)S(＝O)2CH3；
K选自表K-1所示结构片段之一。
6.根据权利要求5所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
L选自-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Ak1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Cy5-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自独立的选自-O-、-OCH2-、-CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-C≡C-、-C(CH3)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-、-NH-、-CH2N(CH3)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2NH-、-NHCH2CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2NH-、-CH2C(＝O)NH-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-。
7.根据权利要求6所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
L选自键或表L-1或L-2所示基团之一，其中基团左侧与B连接。
8.根据权利要求7所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B选自如下结构片段之一：
Rb3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、甲基、乙基、异丙基、丙基、乙炔基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或5至6元杂芳基，所述的苯基或5至6元杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Rb4各自独立的选自H、F、Cl或Br；
Rb6各自独立的选自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
Rb7各自独立的选自H、F、Cl、Br、OH、CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、吡咯、吡唑、吡啶、苯基，所述甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯、吡唑、吡啶、苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、CH2D、CHD2、CD3、甲基、乙基的取代基所取代；
Rb12选自甲基、乙基、丙基或异丙基；
选自
K选自表K-2所示结构片段之一。
优选地，B选自表B-1所示结构片段之一；
优选地，K选自表K-3所示结构片段之一。
9.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自表E-1结构之一。
10.一种药物组合物，包括权利要求1-9任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
11.根据权利要求1-9任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或者权利要求10所述的药物与组合物在用于制备治疗与EGFR活性或表达量相关疾病的药物中的应用，所述的疾病优选癌症。
12.根据权利要求1-9任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或者权利要求10所述的药物与组合物在用于制备治疗与抑制或降解EGFR相关疾病的药物中的应用，所述的疾病优选癌症。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024152986A1 (zh) * | 2023-01-18 | 2024-07-25 | 北京鞍石生物科技有限责任公司 | 杂芳基氨基化合物及其制备方法和应用 |
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2023
- 2023-01-10 CN CN202310005200.5A patent/CN116496318A/zh active Pending
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| WO2024152986A1 (zh) * | 2023-01-18 | 2024-07-25 | 北京鞍石生物科技有限责任公司 | 杂芳基氨基化合物及其制备方法和应用 |
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