CN118043323A - 双环衍生物parp抑制剂及其用途 - Google Patents

双环衍生物parp抑制剂及其用途 Download PDF

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CN118043323A CN202280066235.3A CN202280066235A CN118043323A CN 118043323 A CN118043323 A CN 118043323A CN 202280066235 A CN202280066235 A CN 202280066235A CN 118043323 A CN118043323 A CN 118043323A
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李瑶
王文晶
陈雷
亢鹏
付超
程凤凯
唐平明
余彦
张晨
严庞科
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Abstract

公开一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，或含它们的药物组合物，及其作为PARP‑1抑制剂在制备治疗相关疾病的药物中的用途，式(I)所示中各基团如说明书之定义。

Description

双环衍生物PARP抑制剂及其用途 技术领域
本发明属于药物领域，尤其涉及一种具有PARP-1抑制活性的小分子化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，及其在制备治疗相关疾病的药物中的用途。
背景技术
大约5％的乳腺癌患者与BRCA1/2基因胚系突变相关(BRCA1基因3％，BRCA2基因2％)。BRCA1突变导致的乳腺癌大部分为三阴性乳腺癌(70％)，而BRCA2突变更可能导致雌激素受体阳性乳腺癌(70％)。BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。该基因突变可抑制DNA损伤后正常修复能力，引起同源重组缺陷(homologous recombination deficiency，HRD)，即BRCA功能缺失或其他同源重组相关基因发生突变或功能缺失，使双链断裂的DNA修复不能通过同源重组修复(homologous recombinant repair，HRR)，最终导致癌变。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用。DNA损伤断裂时会激活PARP，它作为DNA损伤的一种分子感受器，具有识别、结合到DNA断裂位置的功能，进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用，参与DNA的修复过程。PARP在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥关键作用。在HRD肿瘤细胞中DNA双链无法修复，PARP抑制剂又阻断单链修复，从而形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。
PARP抑制剂对PARP蛋白有“诱捕”作用，导致与受损DNA结合的PARP蛋白被困在DNA上下不来了，直接造成其他的DNA修复蛋白也结合不上来了，最终导致细胞死亡。目前已有多款PARP抑制剂被成功开发，如奥拉帕利，卢卡帕利和尼拉帕利等，然而不良反应限制了其与化疗药物联合使用的能力。这可能与上市的PARP抑制剂缺少对PARP家族的选择性有关，这些副作用包括端锚聚合酶抑制引起的肠道毒性和PARP-2抑制导致的血液毒性。因此开发高选择性的PARP-1抑制剂，降低非选择性的PARP抑制剂的相关毒副作用具有重要的临床意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种PARP-1抑制的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，及其医药应用，具有疗效好、毒副作用低、安全性好、选择性好、药代动力学好、生物利用度高、对CYP酶无抑制的优点。
本发明涉及一种式(I)、(II)、(II-a)、(II-b)、(III)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，
X选自CR x、C(R x) 2、O、N或NR x；
Y选自N、C或CH；在某些实施方案中，Y选自N、C；在某些实施方案中，Y选自C；
表示单键或者双键；
v选自1、2或3；在某些实施方案中，v选自1、2；在某些实施方案中，v选自1；
X 1、X 2、X 3各自独立选自N或CR x；在某些实施方案中，X 1选自N，X 2、X 3选自CR x；在某些实施方案中，X 1、X 2、X 3选自N；在某些实施方案中，X 1选自N，X 2选自N，X 3选自CR x；在某些实施方案中，X 1选自N，X 2选自CR x，X 3选自N；在某些实施方案中，X 1、X 2、X 3选自CR x；在某些实施方案中，X 1选自CR x，X 2、X 3选自N；在某些实施方案中，X 1选自CR x，X 2选自N，X 3选自CR x；在某些实施方案中，X 1选自CR x，X 2选自CR x、X 3选自N；
条件是，当 表示双键，v选自1时，X、X 1、X 2、X 3不同时选自CR x；
X 4选自O或者S；在某些实施方案中，X 4选自O；在某些实施方案中，X 4选自S；
X 5选自N或CR x；在某些实施方案中，X 5选自N或CH；在某些实施方案中，X 5选自N；在某些实施方案中，X 5选自CR x；在某些实施方案中，X 5选自CH；
每个R x各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R x各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代 C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、-(CH 2) r-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) r-C 5-7双环螺环环烷基、-(CH 2) r-(4-6元杂环烷基)、-(CH 2) r-(7-9元双环螺环杂环烷基)；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R x各自独立地选自H、D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、-(CH 2) r-C 3-4单环环烷基、-(CH 2) r-C 5-6双环螺环环烷基、-(CH 2) r-(4-5元杂环烷基)、-(CH 2) r-(7-8元双环螺环杂环烷基)；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R x各自独立地选自H、D、F、Cl、氰基、羟基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R x各自独立地选自H、D、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R x各自独立地选自H、D，或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R x各自独立地选自H、D；
R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的基团取代；在某些实施方案中，R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、-(CH 2) r-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) r-C 5-7双环螺环环烷基、-(CH 2) r-(4-6元杂环烷基)、-(CH 2) r-(6-9元双环螺环杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基的基团取代；在某些实施方案中，R 1选自F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、C 2-3烯基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、-(CH 2) r-C 3-4单环环烷基、-(CH 2) r-C 5-7双环螺环环烷基、-(CH 2) r-(4-5元杂环烷基)、-(CH 2) r-(6-8元双环螺环杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基的基团取代；在某些实施方案中，R 1选自氰基、C 1-2烷基、C 2-3烯基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 3-4单环环烷基、4-5元杂环烷基，所述的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基的基团取代；在某些实施方案中，R 1选自氰基、C 1-2烷基、C 2-3烯基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 3-4单环环烷基；
每个r各自独立选自0、1、2或3；在某些实施方案中，每个r各自独立选自0、1；在某些实施方案中，r选自0；
R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基或C 1-6烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-5元环烷基、4-5元杂环烷基；
在某些实施方案中，R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、羟基C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1- 4烷基、氘代C 1-4烷氧基或C 1-4烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-5元环烷基、4-5元杂环烷基；在某些实施方案中，R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、羟基C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷氧基或C 1-2烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-4元环烷基、4元杂环烷基；在某些实施方案中，R 2、R 3各自独立选自H、D、F、羟基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基或C 1-2烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-4元环烷基；在某些实施方案中，R 2、R 3各自独立选自H、D、C 1-2烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-4元环烷基；在某些实施方案中，R 2、R 3各自独立选自H、D、C 1-2烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-4元环烷基；在某些实施方案中，R 2、R 3各自独立选自H、D；在某些实施方案中，R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、羟基C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷氧基或C 1-2烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-5元环烷基、4-5元杂环烷基；
每个R 4各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R 4各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R 4各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R 4各自独立选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤 代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R 4各自独立选自D、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2CH 2D、-CH 2CHD 2、-CH 2CD 3、-CHDCH 2D、-CHDCHD 2、-CHDCD 3、-CD 2CH 2D、-CD 2CHD 2、-CD 2CD 3；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；
每个R 5各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；在某些实施方案中，每个R 5各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基；在某些实施方案中，每个R 5各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；在某些实施方案中，每个R 5各自独立选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；在某些实施方案中，每个R 5各自独立选自D、F、Cl、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷基；在某些实施方案中，每个R 5各自独立选自D、F、Cl、甲基、乙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2CH 2D、-CH 2CHD 2、-CH 2CD 3、-CHDCH 2D、-CHDCHD 2、-CHDCD 3、-CD 2CH 2D、-CD 2CHD 2、-CD 2CD 3；
q选自0、1、2或3；在某些实施方案中，q选自0、1或2；在某些实施方案中，q选自0或1；在某些实施方案中，q选自0；
p选自0、1、2或3；在某些实施方案中，p选自0、1或2；在某些实施方案中，p选自0或1；在某些实施方案中，p选自0；
B环为含有1-2个氮原子的5-6元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的5-6元部分不饱和单环杂环烷、含有1-4个氮原子的6-8元饱和杂环桥环、含有1-4个氮原子的5-10元饱和的杂环并环、或者含有1-4个氮原子的5-11元饱和的杂环螺环；在某些实施方案中，B环为含有1-2个氮原子的5元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的6元饱和单环杂环烷、含有1、2、3、4个氮原子的6元饱和杂环桥环、含有1、2、3、4个氮原子的7元饱和杂环桥环、含有1、2、3、4个氮原子的8元饱和杂环桥环、含有1、2、3、4个 氮原子的8元饱和的杂环并环、含有1、2、3、4个氮原子的9元饱和的杂环并环、含有1、2、3、4个氮原子的10元饱和的杂环并环、含有1、2、3、4个氮原子的7元饱和的杂环螺环、含有1、2、3、4个氮原子的8元饱和的杂环螺环、含有1、2、3、4个氮原子的9元饱和的杂环螺环、含有1、2、3、4个氮原子的10元饱和的杂环螺环、含有1、2、3、4个氮原子的11元饱和的杂环螺环；在某些实施方案中，B环为含有1-2个氮原子的6元饱和单环杂环烷、含有1、2、3、4个氮原子的6元饱和杂环桥环、含有1、2、3、4个氮原子的7元饱和杂环桥环、含有1、2、3、4个氮原子的8元饱和杂环桥环、含有1、2、3、4个氮原子的7元饱和的杂环螺环、含有1、2、3、4个氮原子的9元饱和的杂环螺环、含有1、2、3、4个氮原子的11元饱和的杂环螺环；在某些实施方案中，B环为含有1-2个氮原子的6元饱和单环杂环烷；在某些实施方案中，B环选自
A环选自含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳环，所述的杂芳环进一步被1-3个选自R a的取代基取代；在某些实施方案中，A环选自含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳环、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳环，所述的杂芳环进一步被1、2、3个选自R a的取代基取代；在某些实施方案中，A环选自含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳环，所述的杂芳环进一步被1个选自R a的取代基取代；在某些实施方案中，A环选自含有1、2个氮原子的6元单环杂芳环，所述的杂芳环进一步被1个选自R a的取代基取代；在某些实施方案中，A环选自含有2、3、4、5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳环，所述的杂芳环进一步被1个选自R a的取代基取代；或者
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的7-10元双环杂芳环、7-10元双环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1-3个选自R b的取代基取代；在某些实施方案中，A环选自含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的8-10元双环并环杂芳环、8-10元双环并环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1、2、3个选自R b的取代基取代；在某些实施方案中，A环选自含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的8元双环并环杂芳环、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的9元双环并环杂芳环、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的10元双环并环杂芳环、8元双环并环芳环、9元双环并环芳环、10元双环并环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1个选自R b的取代基取代；在某些实施方案中，A环选自含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的8元双环并环杂芳环、含有1、 2、3、4、5个氮、氧、硫原子的9元双环并环杂芳环、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的10元双环并环杂芳环、8元双环并环芳环、9元双环并环芳环、10元双环并环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1个选自R b的取代基取代；
在某些实施方案中，A环选自 进一步被1-3个选自R a的取代基取代；或者
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的7-10元双环杂芳环、7-10元双环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1-3个选自R b的取代基取代；
在某些实施方案中，A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的8-10元双环杂芳环，所述的杂芳环任选进一步被1、2、3个选自-C(O)N(R a1) 2、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-2烷基、＝O、C 1-2烷基、C 3-5环烷基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基的取代基取代；
R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)R a1、-C(O)R a1、-NR a1、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；在某些实施方案中，R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)R a1、-C(O)R a1、-NR a1、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳基、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳基、含有1、2、3、4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；在某些实施方案中，R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)R a1、-C(O)R a1、-NR a1、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1、2、3、4个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳基、含有1、2个氮、氧、硫原子的4元单环杂环烷基、含有1、2个氮、氧、硫原子的5元单环杂环烷基、含有1、2个氮、氧、硫原子的6元单环杂环烷基、4元单环环烷基、5元单环环烷基、6元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3) 2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、- CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCF 3、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3、-OCHFCH 2F、-OCHFCHF 2、-OCHFCF 3、-OCF 2CH 2F、-OCF 2CHF 2、-OCF 2CF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2CH 2D、-CH 2CHD 2、-CH 2CD 3、-CHDCH 2D、-CHDCHD 2、-CHDCD 3、-CD 2CH 2D、-CD 2CHD 2、-CD 2CD 3、-OCHD 2、-OCH 2D、-OCD 3、-OCH 2CH 2D、-OCH 2CHD 2、-OCH 2CD 3、-OCHDCH 2D、-OCHDCHD 2、-OCHDCD 3、-OCD 2CH 2D、-OCD 2CHD 2、-OCD 2CD 3；在某些实施方案中，R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)R a1、-C(O)R a1；
R b选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；在某些实施方案中，R b选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；在某些实施方案中，R b选自-C(O)N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；在某些实施方案中，R b选自-C(O)N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基；在某些实施方案中，R b选自-C(O)N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3) 2、甲基、乙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3；在某些实施方案中，R b选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、C 3-5环烷基、3-5元杂环烷基、C 1-2烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；
每个R a1各自独立地选自H、D、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、5-10元杂芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-C 3-12环烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 3-6环烷基、苯基的取代基取代；在某些实施方案中，R a1各自独 立地选自C 1-4烷基、C 3-5环烷基、C 5-9双环螺环环烷基、4-6元杂环烷基、5-9元双环螺环杂环烷基、5-10元杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 1-4烷基-O-C 3-5环烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 3-4环烷基、苯基的取代基取代；在某些实施方案中，每个R a1各自独立地选自C 1-4烷基、C 3-5环烷基、C 5-9双环螺环环烷基、4-6元杂环烷基、5-9元双环螺环杂环烷基、5-10元杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 1- 4烷基-O-C 3-6环烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被被1-3个选自D、F、Cl、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 3-4环烷基、苯基的取代基取代；在某些实施方案中，R a1选自C 1-4烷基、C 3-5环烷基、C 5-9双环螺环环烷基、4-6元杂环烷基、5-9元双环螺环杂环烷基、5-6元杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 1-2烷基-O-C 3-5环烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 3-5环烷基、苯基的取代基取代；在某些实施方案中，每个R a1各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、环丙基氧基乙基、二氟环丙基氧基乙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CH 2CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CHF 2、-CH 2CH 2CF 3、 -CH 2-环丙基、 氟代环丙基、二氟环丙基、二氟环丁基、 在某些实施方案中，每个R a1各自独立地选自H、D、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、5-10元杂芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1- 6烷氧基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基的取代基取代；在某些实施方案中，R a1各自独立地选自C 1-4烷基、C 3-5环烷基、C 5-9双环螺环环烷基、4-6元杂环烷基、5-9元双环螺环杂环烷基、5-10元杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、C 3-4环 烷基的取代基取代；在某些实施方案中，每个R a1各自独立地选自H、D、C 1-6烷基、C 3- 12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；在某些实施方案中，每个R a1各自独立地选自H、D、C 1-4烷基、C 3-6单环环烷基、C 5-11双环螺环环烷基、C 6-8双环桥环环烷基、C 7-10双环并环环烷基、4-6元杂环烷基、6-9元双环螺环杂环烷基、C 6-8双环桥环杂环烷基、C 7-10双环并环杂环烷基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基；在某些实施方案中，每个R a1各自独立地选自C 1-4烷基、C 3-6单环环烷基、C 5-7双环螺环环烷基、4-6元杂环烷基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷基；在某些实施方案中，每个R a1各自独立地选自H、D、C 1-2烷基、C 3-5环烷基、3-5元杂环烷基、5-6元杂芳基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 3-4环烷基的取代基取代；在某些实施方案中，R a1各自独立选自C 1-4烷基、C 3-5环烷基、5-6元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂芳基任选进一步被被1、2、3个选自D、F、Cl、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基的取代基取代；在某些实施方案中，每个R a1各自独立地选自C 1-4烷基、C 3-4单环环烷基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷基；在某些实施方案中，每个R a1各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CH 2CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CHF 2、-CH 2CH 2CF 3；
无特别说明时，以上所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1、2、3、4、5个选自氮、氧、硫的杂原子；在某些实施方案中，所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1、2、3、4个选自氮、氧、硫的杂原子；所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1、2、3个选自氮、氧、硫的杂原子；所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1、2个选自氮、氧、硫的杂原子。
本发明所提供的式(I)所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，在某些实施方案中，当 表示单键，X 1、X 2、X 3同时选自CR x且v选自1时，X选自C(R x) 2或NR x。
本发明所提供的式(I)所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，在某些实施方案中，满足以下条件：(1)当 表示单键，X 1、X 2、X 3同时选自CR x且v选自1时，X选自C(R x) 2或NR x；(2)当 选自
其中R x2选自H、C 1-6烷基、卤素，R 12选自H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基，R 11选自C 1-6烷基，且R 2选自H或者D时，R 3不选自H或者D。
本发明所提供的式(I)所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，在某些实施方案中，满足以下条件：(1)、当 表示单键，X 1、X 2、X 3同时选自CR x且v选自1时，X选自C(R x) 2或NR x；(2)、当 表示双键，v选自1时，X、X 1、X 2、X 3不同时选自CR x；(3)、当R 2选自H或D且R 3选自H或D，X 4选自O，X 3选自CH， 表示双键，v选自1，Y选自C时，R 1不为C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基。
本发明所提供的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，基团选择符合化学键规则。
具体而言，本发明的第一技术方案，提供一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，
X选自CR x、C(R x) 2、O、N或NR x；
Y选自N、C或CH；
表示单键或者双键；
v选自1、2或3；
X 1、X 2、X 3各自独立选自N或CR x；
条件是，当 表示双键，v选自1时，X、X 1、X 2、X 3不同时选自CR x；
X 4选自O或者S；
X 5选自N或CR x；
每个R x各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；
R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的基团取代；
每个r各自独立选自0、1、2或3；
R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基或C 1-6烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-5元环烷基、4-5元杂环烷基；
每个R 4各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；
每个R 5各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；
q选自0、1、2或3；p选自0、1、2或3；
B环为含有1-2个氮原子的5-6元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的5-6元部分不饱和单环杂环烷、含有1-4个氮原子的6-8元饱和杂环桥环、含有1-4个氮原子的5-10元饱和的杂环并环、或者含有1-4个氮原子的5-11元饱和的杂环螺环；
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳环，所述的杂芳环进一步被1-3个选自R a的取代基取代；或者
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的7-10元双环杂芳环、7-10元双环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1-3个选自R b的取代基取代；
R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)R a1、-C(O)R a1、-NR a1、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述 的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；
R b选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；
每个R a1各自独立地选自H、D、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、5-10元杂芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-C 3-12环烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 3-6环烷基、苯基的取代基取代；
条件是，
(1)当 表示单键，X 1、X 2、X 3同时选自CR x且v选自1时，X选自C(R x) 2或
NR x；
(2)当 选自 其中R x2选自H、C 1-6烷基、卤素，R 12选自H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基，R 11选自C 1-6烷基，且R 2选自H或者D时，R 3不选自H或者D；
无特别说明时，以上所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1-5个选自氮、氧、硫的杂原子。
本发明的式(I)所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，其中，
X选自CR x、C(R x) 2、O、N或NR x；
Y选自N、C或CH；
表示单键或者双键；
v选自1、2或3；
X 1、X 2、X 3各自独立选自N或CR x；
条件是，当 表示双键，v选自1时，X、X 1、X 2、X 3不同时选自CR x；
X 4选自O或者S；
X 5选自N或CR x；
每个R x各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；
R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的基团取代；
每个r各自独立选自0、1、2或3；
R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基或C 1-6烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-5元环烷基、4-5元杂环烷基；
每个R 4各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；
每个R 5各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；
q选自0、1、2或3；p选自0、1、2或3；
B环为含有1-2个氮原子的5-6元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的5-6元部分不饱和单环杂环烷、含有1-4个氮原子的6-8元饱和杂环桥环、含有1-4个氮原子的5-10元饱和的杂环并环、或者含有1-4个氮原子的5-11元饱和的杂环螺环；
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳环，所述的杂芳环进一步被1-3个选自R a的取代基取代；或者
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的7-10元双环杂芳环、7-10元双环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1-3个选自R b的取代基取代；
R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫 原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；
R b选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；
每个R a1各自独立地选自H、D、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、5-10元杂芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基的取代基取代；或者每个R a1各自独立地选自H、D、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；
条件是，当 表示单键，X 1、X 2、X 3同时选自CR x且v选自1时，X选自C(R x) 2或NR x；
无特别说明时，以上所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1-5个选自氮、氧、硫的杂原子。
本发明所提供的式(I)所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，在某些实施方案中还满足以下条件：当 选自 其中R x2选自H、C 1-6烷基、卤素，R 12选自H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基，R 11选自C 1-6烷基，且R 2选自H或者D时，R 3不选自H或者D。
本发明的第二技术方案，涉及本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，其中，
R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6 烷氧基或C 1-6烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-5元环烷基、或者4-5元杂环烷基，条件是当R 2选自H或者D时，R 3不选自H或者D；
其他基团与前文任一技术方案一致。
本发明的第三技术方案，本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，具有式(II)、(II-a)结构：
X选自CR x或N；
X 1、X 2各自独立选自N或CR x；
p选自0或1；
R x独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、-(CH 2) r-C 3-5环烷基、-(CH 2) r-C 5-9双环螺环环烷基、-(CH 2) r-(4-5元杂环烷基)、-(CH 2) r-(5-9元双环螺环杂环烷基)；
R 1选自C 1-6烷基或卤代C 1-6烷基；
R 5选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基；
R a1各自独立地选自C 1-4烷基、C 3-5环烷基、C 5-9双环螺环环烷基、4-6元杂环烷基、5-9元双环螺环杂环烷基、5-10元杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、C 3-4环烷基的取代基取代；或者R a1各自独立地选自C 1-4烷基、C 3-5环烷基、C 5-9双环螺环环烷基、4-6元杂环烷基、5-9元双环螺环杂环烷基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基；
R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、羟基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基或C 1-4烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、4元杂环烷基、或者5元杂环烷基，条件是当R 2选自H或者D时，R 3不选自H或者D；
其他基团与前文一致。
本发明的第四技术方案，本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，具有式(II)、式(II-b)结构：
X选自CR x或N；
X 1、X 2各自独立选自N或CR x；
p选自0或1；
R x独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、-(CH 2) r-C 3-5环烷基、-(CH 2) r-C 5-9双环螺环环烷基、-(CH 2) r-(4-5元杂环烷基)、-(CH 2) r-(5-9元双环螺环杂环烷基)；
R 1选自C 1-6烷基或卤代C 1-6烷基；
R 5选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基；
R a1各自独立地选自C 1-4烷基、C 3-5环烷基、C 5-9双环螺环环烷基、4-6元杂环烷基、5-9元双环螺环杂环烷基、5-10元杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 1-4烷基-O-C 3-5环烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 3-4环烷基、苯基的取代基取代；
R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、羟基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基或C 1-4烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、4元杂环烷基、或者5元杂环烷基，条件是，当R 2选自H或者D时，R 3不选自H或者D。
本发明的第五技术方案，本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，具有式(III)、(IV)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)结构：
X选自CR x、C(R x) 2、或O；
R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)R a1、-C(O)R a1、-NR a1、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-4个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基；
每个R a1各自独立地选自C 1-4烷基、C 3-5环烷基、C 5-9双环螺环环烷基、4-6元杂环烷基、5-9元双环螺环杂环烷基、5-10元杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 1- 4烷基-O-C 3-6环烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被被1-3个选自D、F、Cl、氰 基、羟基、氨基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 3-4环烷基、苯基的取代基取代；
R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的基团取代；
每个r各自独立选自0、1或2；
条件是，当R 2选自H或D且R 3选自H或D，X 4选自O，X 3选自CH， 表示双键，v选自1，Y选自C时，R 1不为C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基。
本发明的第六技术方案，本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，具有式(III)、(III-a)、(III-b)结构：
X选自CR x、C(R x) 2、或O；
R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-4个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基；
每个R a1各自独立地选自C 1-4烷基、C 3-5环烷基、C 5-9双环螺环环烷基、4-6元杂环烷基、5-9元双环螺环杂环烷基、5-10元杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被被1-3个选自D、F、Cl、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、C 3-4环烷基的取代基取代；或者，每个R a1各自独立地选自C 1-4烷基、C 3-5环烷 基、C 5-9双环螺环环烷基、4-6元杂环烷基、5-9元双环螺环杂环烷基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基；
R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的基团取代；
每个r各自独立选自0、1或2；
条件是，当R 2选自H或D且R 3选自H或D，X 4选自O，X 3选自CH， 表示双键，v选自1，Y选自C时，R 1不为C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
其他基团与前文一致。
本发明第七技术方案，本发明所述的式(I)、(II)、(II-a)、(II-b)、(III)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，其中，
X选自CR x、C(R x) 2或O；
v选自1或2；
p选自0或1；
每个R x各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-(CH 2) r-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) r-(4-6元单环杂环烷基)；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；
每个R 5各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基；
R a1选自C 1-4烷基、C 3-5环烷基、C 5-9双环螺环环烷基、4-6元杂环烷基、5-9元双环螺环杂环烷基、5-6元杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 1-2烷基-O-C 3-5环烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 3-5环烷基、苯基的取代基取代；在某些实施方案中，R a1选自C 1-4烷基、C 3-5环烷基、C 5-9双环螺环环烷基、4-6元杂环烷基、5-9元双环螺环杂环烷基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基；
R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、羟基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基或C 1-4烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、4元杂环烷基、或者5元杂环烷基；
其他基团定义与前文一致。
本发明第八技术方案，本发明所述的式(I)、(II)、(II-a)、(II-b)、(III)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，其中，
R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-(CH 2) r-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) r-C 5-9双环螺环环烷基、-(CH 2) r-(4-6元单环杂环烷基)、-(CH 2) r-(5-9元双环螺环杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基的基团取代。
本发明第九技术方案，本发明所述的式(I)、(II)、(II-a)、(II-b)、(III)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，其中，
选自
或者
选自
本发明第十技术方案，本发明所述的式(I)、(II)、(II-a)、(II-b)、(III)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，其中，
B环选自哌嗪基、哌啶基、 在某些实施方案中，B环选自哌嗪基、 在某些实施方案中，B环选自哌嗪基；在某些实施方案中，B环选自
本发明第十一技术方案，本发明所述的式(I)、(II)、(II-a)、(II-b)、(III)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，其中，
选自 在某些实施方案中， 选自
本发明第十二技术方案，本发明所述的式(I)、(II)、(II-a)、(II-b)化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，其中，
选自
本发明第十三技术方案，本发明所述的式(I)、(II)、(II-a)、(II-b)、(III)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐其中， 选自
本发明的第十四技术方案，本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，具有式(V)结构：
R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、羟基C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷氧基或C 1-2烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-5元环烷基、4-5元杂环烷基；某些实施方案中，R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、卤代 C 1-2烷基；在某些实施方案中，R 2、R 3各自独立选自H、D、C 1-2烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-4元环烷基；在某些实施方案中，R 2、R 3各自独立选自H、D；
每个R 4各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R 4各自独立选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R 4各自独立选自D、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2CH 2D、-CH 2CHD 2、-CH 2CD 3、-CHDCH 2D、-CHDCHD 2、-CHDCD 3、-CD 2CH 2D、-CD 2CHD 2、-CD 2CD 3；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R 4各自独立选自D、F、Cl、氰基；
每个R 5各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；在某些实施方案中，每个R 5各自独立选自D、F、Cl、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷基；在某些实施方案中，每个R 5各自独立选自D、F、Cl、甲基、乙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2CH 2D、-CH 2CHD 2、-CH 2CD 3、-CHDCH 2D、-CHDCHD 2、-CHDCD 3、-CD 2CH 2D、-CD 2CHD 2、-CD 2CD 3；
q选自0、1；在某些实施方案中，q选自0；
p选自0、1；在某些实施方案中，p选自0；
B环选自 在某些实施方案中，B环选自
A环选自 进一步被1-3个选自R a的取代基取代；
或者
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的7-10元双环杂芳环、7-10元双环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1-3个选自R b的取代基取代；在某些实施方案中，A环选 自 在某些实施方案中，A环选自
R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)R a1、-C(O)R a1；在某些实施方案中，R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)R a1；在某些实施方案中，R a选自-C(O)N(R a1) 2；
R b选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、C 3-5环烷基、3-5元杂环烷基、C 1- 2烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；在某些实施方案中，R b选自-C(O)N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3) 2、甲基、乙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3；在某些实施方案中，R b选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3；
每个R a1各自独立地选自H、D、C 1-2烷基、C 3-5环烷基、3-5元杂环烷基、5-6元杂芳基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 3-4环烷基的取代基取代；在某些实施方案中，每个R a1各自独立地选自C 1-2烷基、C 3-5环烷基、5-6元杂芳基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基，所述的环烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基的取代基取代；在某些实施方案中，每个R a1各自独立地选自C 1-2烷基、C 3-5环烷基、5-6元杂芳基，所述的环烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基的取代基取代；在某些实施方案中，每个R a1各自独立地选自甲基、乙基、环丙基、环丁基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CH 2CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CHF 2、-CH 2CH 2CF 3、
本发明的第十五技术方案，本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，具有式(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)结构：
B环选自 在某些实施方案中，B环选自
X 5选自N或CH；在某些实施方案，X 5选自N；
每个R a1各自独立选自C 1-4烷基、C 3-5环烷基、5-6元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂芳基任选进一步被被1、2、3个选自D、F、Cl、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基的取代基取代；在某些实施方案中，每个R a1各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CH 2CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CHF 2、-CH 2CH 2CF 3、
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的8-10元双环杂芳环，所述的杂芳环任选进一步被1、2、3个选自-C(O)N(R a1) 2、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-2烷基、＝O、C 1-2烷基、C 3-5环烷基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基的取代基取代；在某些实施方案中，A环选自
在某些实施方案中，A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的8-10元双环杂芳环，所述的杂芳环任选进一步被1、2、3个选自C 1-2烷基、C 3-5环烷基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基的取代基取代；在某些实施方案中，A环选自含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的8、9、10元双环杂芳环，所述的杂芳环任选进一步被1、2、3个选自C 1-2烷基、C 3-5环烷基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基的取代基取代；在某些实施方案中，A环选自
在某些实施方案中，A环选自
本发明第十六技术方案，本发明所述的式(I)、(II)、(II-a)、(II-b)、(III)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下结构之一：
其次，本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述任一技术方案任意一项所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体。
进一步，所述的药物组合物或药物制剂包含1-1440mg的前述第一至第十四技术方案任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体。
进一步地，本发明还提供了前述任一实施方案所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐或药物组合物在制备治疗/预防PARP-1介导的疾病的药物中的用途。进一步地，PARP-1介导的疾病包括但不限于癌症。
本发明还提供了一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的前述第一至第十四技术方案任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体，治疗有效量优选1-1440mg，所述的疾病优选癌症。
本发明还提供一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或药物组合物。一些实施方案中，本发明中所述哺乳动物包括人。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-1440mg、1-1400mg、1-1300mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、1-500mg、1-400mg、1-300mg、1-250mg、1-200mg、1-150mg、1-125mg、1-100mg、1-80mg、1-60mg、1-50mg、1-40mg、1-25mg、1-20mg、5-1000mg、5-900mg、5-800mg、5-700mg、5-600mg、5-500mg、5-400mg、5-300mg、5-250mg、5-200mg、5-150mg、5-125mg、5-100mg、5-90mg、5-70mg、5-80mg、5-60mg、5-50mg、5-40mg、5-30mg、5-25mg、5-20mg、10-1000mg、10-900mg、10-800mg、10-700mg、10-600mg、10-500mg、10-450mg、10-400mg、10-300mg、10-250mg、10-200mg、10-150mg、10-125mg、10-100mg、10-90mg、10-80mg、10-70mg、10-60mg、10-50mg、10-40mg、10-30mg、10- 20mg；20-1000mg、20-900mg、20-800mg、20-700mg、20-600mg、20-500mg、20-400mg、20-350mg、20-300mg、20-250mg、20-200mg、20-150mg、20-125mg、20-100mg、20-90mg、20-80mg、20-70mg、20-60mg、20-50mg、20-40mg、20-30mg；50-1000mg、50-900mg、50-800mg、50-700mg、50-600mg、50-500mg、50-400mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-150mg、50-125mg、50-100mg；100-1000mg、100-900mg、100-800mg、100-700mg、100-600mg、100-500mg、100-400mg、100-300mg、100-250mg、100-200mg。
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐和辅料和/或载体。该药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1-1440mg、5-1000mg、10-800mg、20-600mg、25-500mg、40-200mg、50-100mg、1mg、1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1440mg的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体，治疗有效量优选1-1440mg，所述的疾病优选癌症。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体，以1-1440mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-1440mg/天、20-1440mg/天、25-1440mg/天、50-1440mg/天、75-1440mg/天、100-1440mg/天、200-1440mg/天、10-1000mg/天、20-1000mg/天、25-1000mg/天、50-1000mg/天、75-1000mg/天、100-1000mg/天、200-1000mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、 50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于1mg/天、5mg/天、10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1000mg/天、1200mg/天、1400mg/天、1440mg/天。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐，本发明化合物的或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐量与上述药物组合物中其量相同。
本发明中本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
合成路线
WO2021013735A1等专利文献中介绍了PARP-1抑制剂的制备方法，本领域技术人员可以结合该文献以及已知的有机合成技术制备本发明的化合物，其起始原料为市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
本领域的参考书和专著，详细介绍了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备方法的文章以供参考。这些参考书和专著包括：“Synthetic Organic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,“Organic Functional Group Preparations,”2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure”,4th Ed.,Wiley Interscience,New York,1992；Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised and Enlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3 527-29074-5；Hoffman,R.V.“Organic Chemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”4th Edition(1992)John Wiley&Sons, ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2nd Edition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,in 8volumes；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,in over 55volumes；and“Chemistry of Functional Groups”John Wiley&Sons,in 73volumes.
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002.
术语
在本发明未特殊说明的情况下，本发明的术语具有以下含义：
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(氘，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
“卤素”在本文中是指F、Cl、Br、I、或者它们的同位素。
“卤代”或“卤素取代”是指被一个以上选自F、Cl、Br、I、或者它们的同位素取代，卤素取代基数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代。通常包括1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代的情形。
“氘”是指氢(H)的同位素氘。
“氘代”或“氘代物”是指烷基、环烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、巯基、杂环烷基、烯基、炔基等基团上的氢原子被至少一个氘原子取代的情形，氘代的数量上限等于被取 代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，氘代数量为1至该上限之间的任意整数，例如1-20个氘原子取代、1-10个氘原子取代、1-6个氘原子取代、1-3个氘原子取代、1-2个氘原子取代或1个氘原子取代。
“C x-y”基团是指包含x至y个碳原子的基团，比如“C 1-6烷基”指包含1-6个碳原子的烷基。
“烷基”是指一价的直链或支链饱和脂肪族烃基。通常为1至20个碳原子的烷基，或者1至8个碳原子的烷基，或者1至6个碳原子的烷基，或者1至4个碳原子的烷基。例如“C 1-6烷基”、“C 1-5烷基”、“C 1-4烷基”、“C 1-3烷基”、“C 1-2烷基”、“C 2-6烷基”、“C 2-5烷基”、“C 2-4烷基”、“C 2-3烷基”、“C 3-6烷基”、“C 3-5烷基”、“C 3-4烷基”、“C 4-6烷基”、“C 4-5烷基”、“C 5-6烷基”等。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等；所述的烷基可以进一步被任意取代基取代。
“亚烷基”是指二价的直链和支链饱和烷基。亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基等；所述的亚烷基可以任选进一步被的取代基所取代。
“卤代烷基”是指烷基中的一个或多个氢被一个或多个卤素原子(如氟、氯、溴、碘或其同位素)替代的情形，卤素取代基的数量的上限等于烷基中可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数。通常烷基被1-5个卤素取代、或者1-3卤素取代、或者1-2个卤素取代或1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；具体示例包括但不限于-CF 3、-CH 2Cl、-CH 2CF 3、-CCl 2、CF 3等。
“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。例如-O-C 1-8烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 1-4烷基或-O-C 1-2烷基。具体的非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基等；所述的烷氧基可以任选被取代基取代。
“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基。例如-O-卤代C 1-8烷基、-O-卤代C 1-6烷基、-O-卤代C 1-4烷基或-O-卤代C 1-2烷基；卤素取代基的数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1 时，可以是相同或不同的卤素进行取代；非限制性实施例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
“烯基”是指包含至少一个碳碳双键(C＝C)的直链烃基或支链烃基，通常包含2至18个碳原子，如2至8个碳原子，进一步如2至6个碳原子，再进一步如2至4个碳原子，其示例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任选进一步被取代基取代。
“亚烯基”是指直链或支链的、含有至少一个碳碳双键(C＝C)的二价不饱和烃基，除非特殊说明，亚炔基含有2-6个碳原子，优选含有2-4个碳原子，非限制性实施例包括亚乙炔基，所述的亚烯基可以任选地被取代基取代。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键(C≡C)的直链烃基或支链烃基，通常包含2至18个碳原子，进一步包含2至8个碳原子，进一步包含2至6个碳原子，再进一步包含2至4个的碳原子，其示例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任选地被取代基取代。
“亚炔基”是指直链或支链的、含有碳碳三键(C≡C)的二价不饱和烃基，通常包含2-6个碳原子，进一步包含2-4个碳原子，非限制性实施例包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基，所述的亚炔基可以任选地被取代基取代。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和的、不含环杂原子的、非芳香性的碳环烃基。环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是并环、螺环、桥环或其组合形式，双环或多环中可以包括一个及以上的芳环，但环系统整体不具有芳香性，连接位点在非芳香环上。通常环烷基含有3至20个碳原子，进一步含有3-8个碳原子，更进一步含有3-6个碳原子；当为单环环烷基时，含有3-15个碳原子，或者3-10个碳原子，或者3-8个碳原子，或者3-6个碳原子；当为双环或多环环烷基时，含有5-12个碳原子，或者含有5-11个碳原子，或者含有6-10个碳原子；非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、丁烯基、环戊烯基、环己烯基、 等，环烷基可以任选地被取代基取代。
“亚环烷基”是指环烷基的二价基团。
“芳基”是指取代的或未取代的5至15元具有芳香性的碳环，包括单环芳香基和稠环芳香基。优选5至10元芳香环，进一步优选5至9元芳香环，进一步优选5至8元芳香环；芳基环可以稠合于芳基环和非芳基的环(比如杂芳基、杂环烷基或环烷基环)上，其中芳基环为连接位点，非限制性实施例包含苯基、萘基、蒽基、菲基、 所述的芳基可以任选进一步被任意取代基所取代。
“杂环烷基”是指包含1、2、3、4、5个选自N、S、O、P、Si杂原子的饱和或部分不饱和的非芳香性碳环。杂环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环、螺环或其组合形式，双环或多环中可以包括一个及以上的芳环或杂芳环，但环系统整体不具有芳香性，连接位点在非芳香环上。通常杂环烷基为3至20元环，当为单环杂环烷基时，通常为3至15元环，或者3-10元环，或者3-8元环，或者3-6元环；当为双环或多环环杂环烷基时，通常为5-12元环，或者5-11元环，或者6-9元环。其中的杂原子N、S、P包括其氧化态C＝O、N-O、S＝O、S(＝O) 2、P＝O、P(＝O) 2。杂环烷基为双环或多环时，至少其中的一个环中包含至少一个杂原子，可以是含杂原子的环与不含杂原子的环形成的二环或多环，也可以是含杂原子的环与含杂原子的环形成的二环或多环；当与其他基团连接时，可以是杂原子或碳原子处作为连接点；杂环烷基的非限制性实施例包括氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、氧杂环丁基、吡喃基、氮杂环戊烯基、氮杂环己烯基、氧杂环戊烯基、氧杂环己烯基等，杂环烷基可以任选地被取代基取代。
“杂芳环”或“杂芳基”未特殊说明时，是指包含1至5个选自N、O、S、P、Si及其氧化态的杂原子且具有芳香性的环，可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环、螺环以及它们的组合形式；当为双环或多环时，可以是杂芳基与芳基稠和，也可以是杂芳基与杂芳基的稠和，还可以是杂芳基与环烷基或者杂环烷基稠和，其中杂芳基为连接位点。非限制性实施例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪 唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、 等；所述的杂芳基可以任选被取代基所取代。
“芳香环”是指含或不含N、S、O、P、Si等杂原子的具有芳香性的环系统，其定义包括芳基和杂芳基，芳香环可以任选被取代基所取代。
“杂环”或“杂环基”是指饱和或不饱和的、芳香或者非芳香的、包含1至5个选自N、O、S、P、Si及其氧化态的杂原子的环，其含义包括杂芳基和杂环烷基。杂环包括单环杂环、双环桥杂环、双环并杂环和双环螺杂环或其组合形式。通常为3至12元杂环或者5至12元杂环，或者5至7元杂环。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、哌嗪基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、噁唑基、二氢噁唑基、四氢噁唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基、 等，杂环可以任选被取代基所取代。
“螺环”是指环与环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以包含0或1个以上的双键或三键，可以含有0至5个选自N、O、S、P、Si及其氧化态的杂原子。通常螺环为5至14元环，或者5至12元环，或者5至10元环。通常螺环为三螺三(表示三元环螺三元环)、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五或者五螺六。螺环可以是螺环的其非限定性实例包括
，所述的螺环可以任选被取代基所取代。
“双环螺环环烷基”是指形成螺环的两个环均为环烷基。
“双环螺环杂环烷基”是指形成螺环的两个环至少其中一个环为杂环烷基。
“双环杂芳环”是指双环体系整体具有芳香性，且双环体系中至少其中一个环是含有杂原子的环。
“并环”是指环与环共享毗邻的两个环原子和一个化学键的多环基团，可以含有一个或多个双键或三键，并环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si及其氧化态的杂原子。通常并环为5至20元环，或者5至14元环，或者5至12元环，或者5至10元环。通常并环为三并四环(表示三元环与四元环形成的并环，根据IUPC命名规则有可能是三元环作为基本环也可能是四元环作为基本环的并环，以下同理)、三并五环、三并六环，四并四环、四并五环、四并六环、五并五环、五并六环、六并六环。并环的非限定性实例包括嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并吡喃、苯并呋喃、苯并噻吩、
所述的并环可以任选被取代基所取代。
“桥环”是指两个环之间共享两个不相邻的环原子，可以含有1个或多个双键或三键。桥环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si及其氧化态的杂原子。通常桥环的环原子为5至20个，或者5至14个，或者5至12个，或者5至10个。桥环的非限定性实例包括金刚烷、
“取代”或“取代基”在未特殊说明时，是指在化学理论允许的位置发生任意取代，取代基个数符合化学键规则。示例性的取代基包括但不限于：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8杂烷基、C 5-12芳基、5-12元杂芳基、羟基、C 1-6烷氧基、C 5-12芳氧基、硫醇基、C 1-6烷硫基、氰基、卤素、C 1-6烷硫代羰基、C 1-6烷氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氨基、膦酸、-CO 2(C 1-6烷基)，-OC(＝O)(C 1-6烷基)，-OCO 2(C 1-6烷基)，-C(＝O)NH 2，-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2，-OC(＝O)NH(C 1-6烷基)，-NHC(＝O)(C 1-6烷基)，-N(C 1-6烷基)C(＝O)(C 1-6烷基)，-NHCO 2(C 1-6烷基)，-NHC(＝O)N(C 1-6烷基) 2，-NHC(＝O)NH(C 1-6烷基)，-NHC(＝O)NH 2，-NHSO 2(C 1-6烷基)，-SO 2N(C 1-6烷基) 2，-SO 2NH(C 1-6烷基)，-SO 2NH 2，-SO 2C 1-6烷基等。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐，与其他组成成分的混合物，其中其他组分包含生理学/药学上可接受的载体和/赋形剂。
“载体”指的是：不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
“赋形剂”指的是：其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer’ssolution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
本发明的化合物还包括其互变异构体，例如当本发明阐述嘧啶环被OH取代的左侧化合物时，也同时包括右侧的互变异构体化合物。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐与分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂形成的物质。当溶剂为水时，则为水合物。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不能理解为本发明的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
检测方法
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
实施例1：
N-甲基-5-(4-((6-氧代-7-乙烯基-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物1)
N-methyl-5-(4-((6-oxo-7-vinyl-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
将化合物1A(20g，95.21mmol)和二氧化硒(21.13g，190.42mmol)加入到1，4-二氧六环溶剂中(200mL)，加热至回流搅拌3小时，冷却，过滤，直接加入硅胶柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～5：1)分离得到标题化合物(20g，产率94％)。
LCMS m/z＝225.1[M+1] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.31(s,1H),9.50(d,1H),8.80(d,1H),4.52(q,2H),1.47(t,3H).
第二步：
在氮气环境下将氢化钠(8.9g，223.23mmol)缓慢加入到无水四氢呋喃溶剂中，冰浴下冷却到0℃。然后将2-(二乙氧基磷酰)乙酸乙酯(50g，223.23mmol)缓慢滴加到上述溶液中反应半个小时。然后再将溶液降至-78℃后将试剂1B(20g，89.29mmol)溶于无水四氢呋喃中缓慢滴加到上述反应液中反应1小时。反应完成后用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～3：1)分离得到标题化合物(15g，产率57％)。
LCMS m/z＝295.1[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(d,1H),8.79(d,1H),8.07(d,1H),7.08(d,1H),4.42(q,2H),4.25(q,2H),1.37(t,3H),1.28(t,3H).
第三步：
将试剂1C(15g，51.02mmol)加入到乙醇中(200mL)，加入钯碳，置换氢气，氢气条件室温下反应16小时。反应完成后用硅藻土过滤得到标题化合物(12g，产率92％)。
LCMS m/z＝267.1[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,1H),7.45(d,1H),5.44(s,2H),4.29(d,2H),4.05(d,2H),2.86(d,2H),2.75(d,2H),1.30(t,3H),1.16(t,3H).
第四步：
将试剂1D(12g，45.11mmol)加入到氯化氢/1，4-二氧六环溶液(200mL)中在室温下反应1个小时，反应完成后直接浓缩得到标题化合物(9g，产率91％)。
LCMS m/z＝221.1[M+1] +
第五步：
将试剂1E(9g，40.91mmol)和二氯二氰基苯醌(11.2g，49.09mmol)加入到1，4-二氧六环中(200mL)，回流状态下反应2个小时，反应完成后加入饱和碳酸氢纳水溶液搅拌半个小时，过滤，饱和碳酸氢纳水溶液洗涤，水洗涤和乙醚洗涤后得到固体，旋干得到标题化合物(8g，产率90％)。
LCMS m/z＝219.1[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.90(d,1H),8.18(d,1H),7.99(d,1H),6.88(d,1H),4.39(q,2H),1.36(t,3H).
第六步：
将试剂1F(4g，18.18mmol)和溴酸钠(5.49g，36.36mmol)加入到溴化氢的醋酸溶液中(50mL)，100℃下反应16小时。反应完成后浓缩，饱和碳酸氢钠洗涤，萃取，浓缩得到粗产品7g。
LCMS m/z＝297.0[M+1] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.94(d,1H),8.58(s,1H),8.21(d,1H),4.39(q,2H),1.36(t,3H).
第七步：
将试剂1G(2g，crude)加到四氢呋喃溶剂中(70mL)，冰浴下缓慢加入二异丁基氢化铝(32ml，1.5mol/L in toluene)在此温度下反应2个小时。反应完成后用水淬灭，浓缩。粗产品用二氯甲烷/甲醇＝10：1洗脱后，浓缩后通过反相HPLC纯化(H 2O:CH 3CN＝1:0-10:1)得到标题化合物(400mg，33％)。
LCMS m/z＝255.0[M+1] +
第八步：
将试剂1H(400mg)加到干燥的二氯甲烷溶剂中(70mL)，冰浴下缓慢加入二氯亚砜(32ml，1.5mol/L in toluene)，并滴入2滴DMF，室温搅拌过夜。反应完成后用浓缩至干得到标题化合物(420mg，100％)。
LCMS m/z＝273.0[M+1] +
第九步：
将原料1I(150mg，0.58mmol)，N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺(158mg，0.58mmol)，DIPEA(0.48mL，2.9mmol)和碘化钾(190mg，1.16mmol)加入DMF(6mL)溶剂中，然后加热至70℃反应6小时，过滤后，滤液减压浓缩至干，通过制备TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到目标化合物(100mg，产率38％)。
LCMS m/z＝457.1[M+1] +
第十步：
将试剂1J(50mg，0.11mmol)，三丁基乙烯基锡(67mg，0.22mmol)，碳酸钾(15mg，0.11mmol)，四乙基氯化铵(24mg，0.22mmol)，双三苯基膦二氯化钯(77mg，0.11mmol)加到干燥的DMF溶剂中(10mL)，氮气保护，加热至100℃搅拌5小时，冷却，过滤，滤液减压浓缩后，通过制备TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到标题化合物(5mg，11％)。
LCMS m/z＝405.2[M+1] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.48(d,1H),8.18(d,1H),7.80(d,1H),7.67(s,1H),7.47-7.54(m,1H),7.25-7.28(m,1H),6.87(t,1H),6.10(d,1H),5.60(d,1H),3.66(s,2H),3.30-3.32(m,4H),2.83(s,3H),2.58-2.60(m,4H).
实施例2：
N-甲基-5-(4-((7-环丙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物2)
5-(4-((7-cyclopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-methylpicolinamide
在反应瓶中加入1J(300mg，0.66mmol)，环丙基硼酸(70mg，0.81mmol)，碳酸铯(430mg,1.32mmol)和二氧六环(6mL)。反应置换氮气保护后加入Pd(dppf)Cl 2(90mg，0.12mmol)。加料完毕后加热至100℃反应4h，反应完毕后往反应液中加入水(20mL)然后加入乙酸乙酯(50mL)萃取，然后分离出有机相，水相再用乙酸乙酯(50mL×2)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得粗品，粗品柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1)后得产品(60mg)。将其进一步制备HPLC纯化(制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱： SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM氨水)；b.梯度洗脱，流动相A含量从25％-85％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间15min；保留时间：6.0min)得到化合物2(18mg)。
LCMS m/z＝419.3[M+1] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.47(d,1H),8.29(d,1H),7.91(d,1H),7.77(s,1H),7.52(s,1H),7.40–7.36(m,1H),3.75(s,2H),3.43–3.41(m,4H),2.95(s,3H),2.71–2.68(m,4H),2.23–2.19(m,1H),1.11–1.07(m,2H),0.86–0.84(m,2H).
实施例3
N-环丙基-1’-(7-环丙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺(化合物3)
N-cyclopropyl-1'-((7-cyclopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-carboxamide
第一步：
称取2-溴-2-环丙基乙酸乙酯3A(30.0g，144.89g)于亚磷酸三乙酯(150mL)，然后封管加热130℃反应20h，反应完毕后降温至室温，旋蒸出过量的亚磷酸三乙酯得目标化合物3B粗品(38.29g，收率：100.00％)，该粗品直接用于后面反应。
LC-MS(ESI):m/z＝265.2[M+H] +.
第二步：
称取NaH(9.28g，231.96mmol，60％)于超干四氢呋喃(300mL)中，然后降温至-10℃左右，称取3B(38.29g，144.97mmol)于四氢呋喃(50mL)中，然后将3B的THF溶液缓慢加入到反应液中，滴加完毕后缓慢自然升温至室温搅拌30min，反应完毕后将溶液温度降温至-70℃，然后将1B(13.0g，57.99mmol)溶于超干四氢呋喃中(50mL)后将该溶液缓慢滴入到反应液中，滴加完毕后TLC点板跟踪反应(乙酸乙酯：石油醚＝1:8)，反应完毕后往反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)和水(50mL)，乙酸乙酯(400mL)萃取，分离出有机相，水相再用乙酸乙酯(200mL)萃取一次，合并有机相浓缩后得粗品，粗品柱层层析纯化(洗脱剂，乙酸乙酯：石油醚＝1:8)后将洗脱液浓缩后得目标化合物3C(12.9g，66.54％)。
LC-MS(ESI):m/z＝334.2[M+H] +.
第三步：
称取化合物3C(12.9g，38.59mmol)溶于无水乙醇(260mL)和水(40mL)混合液中，然后加入氯化铵(30.96g，578.85mmol)和还原铁粉(21.55g，385.9mmol)，加入完毕后加热至80℃反应2h，反应完毕后降温至室温，往反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯(400mL)，垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL)洗涤，滤液分离出有机相，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩后得粗品，粗品用混合溶剂(30mL，乙酸乙酯：石油醚＝10:1)打浆，过滤后干燥得目标化合物3D(4.67g，46.86％)。
LC-MS(ESI):m/z＝259.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.87–8.86(m,1H),8.14(s,1H),7.48(s,1H),4.40–4.35(m,2H),2.23–2.16(m,1H),1.37–1.33(m,3H),1.05–1.01(m,2H),0.92–0.90(m,2H).
第四步：
称取化合物3D(4.6g，17.81mmol)溶于超干四氢呋喃(230mL)中，然后干冰乙醇降温至-60℃，称取氢化铝锂(2.7g，71.24mmol)缓慢加入到反应液中，加入完毕后缓慢升温至-40℃左右继续反应2h，LCMS监控反应，反应完毕后，往反应液中缓慢加入少量的水(20mL)，过滤得固体，固体干燥后用二氯甲烷和甲醇混合溶液(二氯甲烷：MeOH＝1:2，300mL)加热回流，过滤得滤液，滤液浓缩后得类白色固体，如此重复四次，合并在一起浓缩后的目标化合物3E粗品(4.6g)，该粗品直接用于后面反应。
LC-MS(ESI):m/z＝217.1[M+H] +.
第五步：
称取化合物3E(4.6g，21.27mmol)于二氯甲烷(70mL)和四氢呋喃(70mL)混合溶液中，然后加入DMF(2mL)，加入完毕后降温至0℃以下，然后缓慢加入二氯亚砜(9mL)，加入完毕后保持该温度反应10min，TLC点板反应完毕(二氯甲烷：甲醇＝15:1)，反应完毕后往反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，加入完毕后保证溶液为碱性(pH＝8-9)，然后用乙酸乙酯萃取(400mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得目标化合物3F粗品(0.95g，收率：19.03％)。
LC-MS(ESI):m/z＝235.1[M+H] +.
第六步：
将5-溴吡啶-2-羧酸甲酯(0.7g，3.24mmol)，3G(1.0g,3.24mmol)，氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1，1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(RuPhos-Pd-G2,0.26mg,0.32mmol)，碳酸钾(0.60g，4.44mmol)溶于无水DMF(30mL)中，氮气保护下100℃反应3小时。LCMS检测。反应结束后旋干溶剂后柱层析纯化(洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯＝1:3)浓缩得目标化合物3H(1.00g，收率：97.08％)。
LC-MS(ESI):m/z＝319.2[M+H] +.
第七步：
称取3H(0.3g，0.94mmol)溶于二氧六环(5ml)和水(1mL)中，加入氢氧化钠(0.5g，12.5mmol)，60℃搅拌反应2小时。LCMS检测。反应结束后用0.5M盐酸调节pH＝3，乙酸乙酯萃取2遍，浓缩得目标化合物3I粗品(0.30g)，该粗品直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝305.1[M+H] +.
第八步：
将3I(0.3g，0.99mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后加入二异丙基乙胺(0.38g，2.97mmol)，2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(0.75g，1.97mmol)在室温下搅拌半小时后，将环丙胺(0.14g，2.46mmol)加入并继续搅拌1小时。加水稀释，乙酸乙酯萃取3次(10ml×3)，饱和食盐水(50mL×3)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥浓缩后柱层析纯化(洗脱剂，乙酸乙酯：石油醚＝10:1)后得到目标化合物3J(0.29g，85.20％)。
LCMS m/z＝344.3[M+1] +
第十步：
称取化合物3J(0.29g，0.85mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中，然后盐酸二氧六环溶液(1mL，4mmol/L)。并将混合物在室温下搅拌20h。反应结束后减压浓缩得到目标化合物3K的盐酸盐(0.27g)，该粗品直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝244.1[M+1] +
第十一步：
称取化合物3K的盐酸盐(0.10g，0.36mmol)，化合物3F(0.076g，0.33mmol)溶于无水DMF(5mL)中，然后加入二异丙基乙胺(0.5mL)和碘化钾(0.12g，0.72mmol)，然后加热至80℃下搅拌反应1h。LCMS监控反应，反应完毕后往反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(50mL)，分离出有机相，水相再用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并有机相，有机相依次用水(50mL)，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得粗品，粗品制备TLC纯化(展开剂，二氯甲烷：甲醇＝10:1)后得目标化合物3(0.048g，31.54％)。
LC-MS(ESI):m/z＝442.50[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.84(s,1H),8.66–8.63(m,2H),8.39(s,1H),8.01–7.95(m,2H),7.62(s,1H),7.42(s,1H),6.40(s,1H),3.71(s,2H),3.15–3.14(m,2H),2.90–2.89(m,1H),2.72–2.68(m,2H),2.54(s,2H),2.17–2.11(m,1H),0.98–0.96(m,2H),0.83–0.82(m,2H),0.70–0.66(m,4H).
实施例4
5-(4-(7-环丙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(环丙基甲基)吡啶酰胺(化合物4)
5-(4-((7-cyclopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(cyclopropylmethyl)picolinamide
第一步：
称取化合物4A(0.313g，1.0mmol)(按照专利US2018141923A1合成方法合成)溶于DMF(10mL)中，然后搅拌下加入HATU(570mg，1.5mmol)，室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入环丙基甲胺(0.14g，2mmol)，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后，搅拌下向体系中加入水(50mL)，可观察到有大量白色固体析出，继续搅拌10min，过滤并在真空下干燥后得到目标化合物4B(0.332g，92.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝361.2[M+H] +.
第二步：
将4B(0.332g，0.92mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入氯化氢/1,4-二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应4小时，旋干得到目标化合物4C(0.28g，粗品)，该粗品直接用于下面反应。
LC-MS(ESI):m/z＝261.2[M+H] +.
第三步：
称取化合物4C(0.10g，0.35mmol)，化合物3F(0.076g，0.33mmol)溶于无水DMF(5mL)中，然后加入二异丙基乙胺(0.5mL)和碘化钾(0.12g，0.72mmol)，加热至80℃下搅拌反应1h。LCMS监控反应，反应完毕后往反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(50mL)，分离出有机相，水相再用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并有机相，有机相依次用水(50mL)，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得粗品，粗品制备TLC纯化(展开剂，二氯甲烷：甲醇＝10:1)后得目标化合物4(0.047g，29.01％)。
LC-MS(ESI):m/z＝459.70[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.86(s,1H),8.43–8.38(m,2H),8.28–8.27(m,1H),7.85–7.83(m,1H),7.61(s,1H),7.42–7.38(m,2H),3.64(s,2H),3.34–3.33(m,4H),3.15–3.12(m,2H),2.57–2.55(m,4H),2.16–2.12(m,1H),1.05–1.01(m,1H),0.99–0.95(m,2H),0.84–0.80(m,2H),0.43–0.38(m,2H),0.24–0.22(m,2H).
实施例5
N-环丙基-5-(4-(7-环丙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物5)
N-cyclopropyl-5-(4-((7-cyclopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
称取化合物4A(0.313g，1.0mmol)溶于DMF(10mL)中，然后搅拌下加入HATU(570mg，1.5mmol)，室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入环丙基胺(0.12g,2mmol)，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后，搅拌下向体系中加入水(50mL)，可观察到有大量白色固体析出，继续搅拌10min，过滤并在真空下干燥后得到目标化合物5B(0.309g，89.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝347.2[M+H] +.
第二步：
将5B(0.309g，0.89mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入氯化氢/1,4-二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应4小时，旋干得到目标化合物5C(0.27g，粗品)，该粗品直接用于下面反应。
LC-MS(ESI):m/z＝247.2[M+H] +.
第三步：
称取化合物5C(0.10g，粗品)，化合物3F(0.076g，0.33mmol)溶于无水DMF(5mL)中，然后加入二异丙基乙胺(0.5mL)和碘化钾(0.12g，0.72mmol)，加热至80℃下搅拌反应1h。LCMS监控反应，反应完毕后往反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(50mL)，分离出有机相，水相再用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并有机相，有机相依次用水(50mL)，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得粗品，粗品制备TLC纯化(展开剂，二氯甲烷：甲醇＝10:1)后得化合物5(0.054g,37.2％)
LC-MS(ESI):m/z＝445.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.85(s,1H),8.68–8.63(m,1H),8.41–8.35(m,1H),8.29–8.21(m,1H),7.86–7.79(m,1H),7.61(s,1H),7.44–7.35(m,2H),3.64(s,2H),3.41–3.36(m,4H),2.90–2.78(m,1H),2.57–2.55(m,4H),2.44–2.28(m,1H),2.20–2.09(m,2H),1.00–0.93(m,2H),0.89–0.75(m,2H),0.71–0.56(m,2H).
实施例6
N-环丙基-5-(4-(7-环丙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺(化合物6)
5-(4-((7-cyclopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)picolinamide
第一步：
称取化合物4A(0.313g，1.0mmol)溶于DMF(10mL)中，然后搅拌下加入HATU(570mg，1.5mmol)，室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入1-甲基-1H-吡唑-4-胺(0.19g，2mmol)，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后，搅拌下向体系中加入50mL水，可观察到有大量白色固体析出，继续搅拌10min，过滤并在真空下干燥后得到目标化合物6B(0.342g，88.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝387.2[M+H] +.
第二步：
将6B(0.342g，0.88mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入氯化氢/1,4-二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应4小时，旋干得到目标化合物6C(0.29g，粗品)，该粗品直接用于下面反应。
LC-MS(ESI):m/z＝287.2[M+H] +.
第三步：
称取化合物6C(0.12g，粗品)，化合物3F(0.076g，0.33mmol)溶于无水DMF(5mL)中，然后加入二异丙基乙胺(0.5mL)和碘化钾(0.12g，0.72mmol)，加热至80℃下搅拌反应1h。LCMS监控反应，反应完毕后往反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(50mL)，分离出有机相，水相再用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并有机相，有机相依次用水(50mL)，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得粗品，粗品制备TLC纯化(展开剂，二氯甲烷：甲醇＝10:1)后得化合物6(0.077g,48.1％)
LC-MS(ESI):m/z＝485.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.85(s,1H),10.49(s,1H),8.40–8.37(m,1H),8.33–8.29(m,1H),8.02(s,1H),7.94–7.88(m,1H),7.70–7.67(m,1H),7.63–7.59(m,1H),7.66–7.40(m,2H),3.81(s,3H),3.65(s,2H),3.41–3.33(m,4H),2.61–2.53(m,4H),2.20–2.09(m,1H),1.01–0.93(m,2H),0.86–0.78(m,2H).
实施例7
N-环丙基-5-(4-(7-环丙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3,3-二氟环丁基)甲基)吡啶酰胺(化合物7)
5-(4-((7-cyclopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)picolinamide
第一步：
称取化合物4A(0.313g，1.0mmol)溶于DMF(10mL)中，然后搅拌下加入HATU(570mg，1.5mmol)，室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入3,3-二氟环丁基甲氨(0.24g，2mmol)，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后，搅拌下向体系中加入水(50mL)，可观察到有大量白色固体析出，继续搅拌10min，过滤并在真空下干燥后得到目标化合物7B(0.374g,91.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝411.2[M+H] +.
第二步：
将7B(0.374g，0.88mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入氯化氢/1,4-二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应4小时，旋干得到目标化合物7C(0.31g，粗品)，该粗品直接用于下面反应。
LC-MS(ESI):m/z＝311.2[M+H] +.
第三步：
称取化合物7C(0.15g，粗品)，化合物3F(0.076g，0.33mmol)溶于无水DMF(5mL)中，然后加入二异丙基乙胺(0.5mL)和碘化钾(0.12g，0.72mmol)，加热至80℃下搅拌反应1h。LCMS监控反应，反应完毕后往反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(50mL)，分离出有机相，水相再用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并有机相，有机相依次用水(50mL)，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得粗品，粗品制备TLC纯化(展开剂，二氯甲烷：甲醇＝10:1)后得化合物7(0.067g，40.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝509.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.85(s,1H),8.68–8.60(m,1H),8.39–8.36(m,1H),8.28–8.25(m,1H),7.86–7.81(m,1H),7.63–7.59(m,1H),7.47–7.32(m,2H),3.64(s,2H),3.43–3.31(m,6H),2.64–2.52(m,6H),2.45–2.28(m,3H),2.19–2.10(m,1H),1.01–0.94(m,2H),0.86–0.79(m,2H).
实施例8
3-环丙基-7-((4-(2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-one(化合物8)
3-cyclopropyl-7-((4-(2-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
第一步：
将8A(0.371g，1mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入氯化氢/1,4-二氧六环(5mL，4M)溶液，室温下反应4个小时，旋干得到目标化合物8B(0.29g，粗品)，该粗品直接用于下面反应。
LC-MS(ESI):m/z＝272.2[M+H] +.
第二步：
称取化合物8B(0.15g，粗品)，化合物3F(0.076g，0.33mmol)溶于无水DMF(5mL)中，然后加入二异丙基乙胺(0.5mL)和碘化钾(0.12g，0.72mmol)，加热至80℃下搅拌反应1h。LCMS监控反应，反应完毕后往反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(50mL)，分离出有机相，水相再用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并有机相，有机相依次用水(50mL)，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得粗品，粗品制备TLC纯化(展开剂，二氯甲烷：甲醇＝10:1)后得化合物8(0.034g，21.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝470.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.85(s,1H),8.99(s,1H),8.46(s,1H),8.42–8.38(m,1H),7.92(s,1H),7.62(s,1H),7.42(s,1H),3.65(s,2H),3.42–3.34(m,4H),2.62–2.53(m,4H),2.20–2.10(m,1H),1.01–0.94(m,2H),0.87–0.77(m,2H).
生物测试
1、PARP-1酶活性测试实验
PARP-1化学荧光检测试剂盒购自BPS Bioscience。将试剂盒中的组蛋白溶液用1XPBS稀释5倍，取25μL组蛋白稀释液至微孔板中，于4℃孵育过夜。孵育结束后，PBST(0.05％Tween-20)洗板3次，取100μL封闭液至微孔板中，于25℃孵育90分钟；孵育结束后，PBST洗板3次。取测试缓冲液稀释的不同浓度的化合物2.5μL和12.5μL底物混合溶液(1.25μL10X PARP测试缓冲液；1.25μL10X PARP测试混合液；2.5μL Activated DNA，7.5μL双蒸水)至微孔板。将PARP-1酶稀释到2ng/μL，取10μL至微孔板，反应体系于25℃孵育60分钟；
孵育结束后，PBST洗板3次。将Streptavidin-HRP用封闭液稀释50倍，然后取25μL至微孔板，于25℃孵育30分钟。孵育结束后，PBST洗板3次，按照1:1(v/v)混匀ELISA ECL底物A和底物B，取50μL至微孔板，读取化学发光值。
根据式1计算抑制率，其中RLUsample为化合物孔读值，RLUmax为溶剂对照孔读值，RLUmin为不含PARP-1酶对照孔读值，使用GraphPad Prism软件通过四参数(log(inhibitor)vs.response--Variable slope)进行曲线拟合并计算IC50值。
Inhibition％＝(1-(RLUsample-RLUmin)/(RLUmax-RLUmin))×100％(式1)
实验结果:本发明化合物在体外对PARP-1酶活性具有显著抑制作用，实施例化合物对PARP-1酶活的IC 50值小于100μM。IC 50值用A、B、C、D等级表示，A表示IC 50≤1nM，B表示IC 50≤10nM，C表示IC 50≤50nM，D表示IC 50≤100nM。其中，部分实施例的测试结果如表1所示。
表1PARP-1酶活
化合物 IC 50(nM)
2 A
3 A
5 A
6 A
结论：本发明化合物在体外对PARP-1酶活性具有显著抑制作用，尤其是化合物2，3，5，6，8对PARP-1的IC 50值分别为0.9nM，0.6nM，0.74nM，0.54nM，1.2nM。
2、MDA-MB-436细胞活性测试实验
乳腺瘤细胞MDA-MB-436，购置于ATCC，培养基为Leibovitz's L-15+10％FBS，培养于37℃,无CO 2孵箱中。第一天收集处于指数生长期的细胞，用培养基将细胞悬液调整到4000个/135μL。每孔加135μL细胞悬液于96-孔细胞培养板，孵育过夜。第二天，加入不同浓度的化合物，置于孵箱中培养孵育7天。培养结束后，按照CellTiter-Glo试剂盒(Promega，G7573)操作说明，每孔加入75μL预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用Envision2104读板仪(PerkinElmer)测定萤光信号值。抑制率使用式(1)计算，其中RLU compound为药物处理组的读数，RLU control为溶剂对照组的平均值，RLU blank为无细胞孔平均值。应用GraphPad Prism软件，计算IC 50值。
Inh.％＝(1–(RLU compound–RLU blank)/(RLU control–RLU blank))×100％(式1)
测试结果：本发明化合物对MDA-MB-436细胞具有显著抑制作用，化合物对MDA-MB-436细胞的IC50值小于100nM，部分优异的化合物对MDA-MB-436细胞的IC 50值小于10nM，更优异的化合物对MDA-MB-436细胞的IC 50值小于1nM。化合物的对乳腺瘤细胞MDA-MB-436细胞的抑制率大于70％，部分优异的化合物抑制率大于85％，更优异的化合物抑制率大于90％。部分具体化合物结果如表2所示。
表2MDA-MB-436细胞活性
结论：本发明化合物对乳腺瘤细胞MDA-MB-436具有较好的抑制活性。
3、小鼠药代动力学测试
3.1试验动物：雄性ICR小鼠，20～25g，18只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
3.2试验设计：试验当天，18只ICR小鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表3.给药信息
注：静脉给药溶媒:5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：5％DMSO+30％PEG400+65％(20％SBE-CD)(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；MC：甲基纤维素)
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.06mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为:0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
试验结果见表4。
表4.测试化合物在小鼠血浆中的药代动力学参数
-：不适用。
结论：化合物3具有良好的小鼠体内药代动力特征。
4、大鼠药代动力学测试
1.1试验动物：雄性SD大鼠，220g左右，6～8周龄，6只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
1.2试验设计：试验当天，6只SD大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表5.给药信息
注：静脉给药溶媒:5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：5％DMSO+30％PEG400+65％(20％SBE-CD)(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；MC：甲基纤维素)
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.15ml，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
试验结果见表6。
表6.测试化合物在大鼠血浆中的药代动力学参数
-：不适用。
结论：化合物2具有良好的大鼠体内药代动力特征。

Claims (17)

  1. 一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，
    X选自CR x、C(R x) 2、O、N或NR x；
    Y选自N、C或CH；
    表示单键或者双键；
    v选自1、2或3；
    X 1、X 2、X 3各自独立选自N或CR x；
    条件是，当 表示双键，v选自1时，X、X 1、X 2、X 3不同时选自CR x；
    X 4选自O或者S；
    X 5选自N或CR x；
    每个R x各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；
    R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的基团取代；
    每个r各自独立选自0、1、2或3；
    R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基或C 1-6烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-5元环烷基、4-5元杂环烷基；
    每个R 4各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；
    每个R 5各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；
    q选自0、1、2或3；p选自0、1、2或3；
    B环为含有1-2个氮原子的5-6元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的5-6元部分不饱和单环杂环烷、含有1-4个氮原子的6-8元饱和杂环桥环、含有1-4个氮原子的5-10元饱和的杂环并环、或者含有1-4个氮原子的5-11元饱和的杂环螺环；
    A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳环，所述的杂芳环进一步被1-3个选自R a的取代基取代；或者
    A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的7-10元双环杂芳环、7-10元双环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1-3个选自R b的取代基取代；
    R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)R a1、-C(O)R a1、-NR a1、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；
    R b选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基；
    每个R a1各自独立地选自H、D、C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环烷基、5-10元杂芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-C 3-12环烷基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 3-6环烷基、苯基的取代基取代；
    条件是，
    (3)当 表示单键，X 1、X 2、X 3同时选自CR x且v选自1时，X选自C(R x) 2或NR x；
    (4)当 选自 其中R x2选自H、C 1-6烷基、卤素，R 12选自H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基，R 11选自C 1-6烷基，且R 2选自H或者D时，R 3不选自H或者D；
    无特别说明时，以上所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1-5个选自氮、氧、硫的杂原子。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，其中，
    R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基或C 1-6烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-5元环烷基、或者4-5元杂环烷基，条件是当R 2选自H或者D时，R 3不选自H或者D。
  3. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，具有式(II)、式(II-b)结构：
    X选自CR x或N；
    X 1、X 2各自独立选自N或CR x；
    p选自0或1；
    R x独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、-(CH 2) r-C 3-5环烷基、-(CH 2) r-C 5-9双环螺环环烷基、-(CH 2) r-(4-5元杂环烷基)、-(CH 2) r-(5-9元双环螺环杂环烷基)；
    R 1选自C 1-6烷基或卤代C 1-6烷基；
    R 5选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基；
    R a1各自独立地选自C 1-4烷基、C 3-5环烷基、C 5-9双环螺环环烷基、4-6元杂环烷基、5-9元双环螺环杂环烷基、5-10元杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 1-4烷基-O-C 3-5环烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 3-4环烷基、苯基的取代基取代；
    R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、羟基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基或C 1-4烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、4元杂环烷基、或者5元杂环烷基，条件是，当R 2选自H或者D时，R 3不选自H或者D。
  4. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，具有式(III)、(IV)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)结构：
    X选自CR x、C(R x) 2、或O；
    R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)R a1、-C(O)R a1、-NR a1、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(＝S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-4个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基；
    每个R a1各自独立地选自C 1-4烷基、C 3-5环烷基、C 5-9双环螺环环烷基、4-6元杂环烷基、5-9元双环螺环杂环烷基、5-10元杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 1- 4烷基-O-C 3-6环烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被被1-3个选自D、F、Cl、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 3-4环烷基、苯基的取代基取代；
    R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12环烷基、-(CH 2) r-(3-12元杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的基团取代；
    每个r各自独立选自0、1或2；
    条件是，当R 2选自H或D且R 3选自H或D，X 4选自O，X 3选自CH， 表示双键，v选自1，Y选自C时，R 1不为C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基。
  5. 根据权利要求4所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，其中，
    X选自CR x、C(R x) 2或O；
    v选自1或2；
    p选自0或1；
    每个R x各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-(CH 2) r-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) r-(4-6元单环杂环烷基)；或者同一个碳原子上的两个R x一起形成＝O；
    每个R 5各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基；
    R a1选自C 1-4烷基、C 3-5环烷基、C 5-9双环螺环环烷基、4-6元杂环烷基、5-9元双环螺环杂环烷基、5-6元杂芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 1-2烷基-O-C 3-5环烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 3-5环烷基、苯基的取代基取代；
    R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、羟基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基或C 1-4烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、4元杂环烷基、或者5元杂环烷基。
  6. 根据权利要求4所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，其中，
    R 1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-(CH 2) r-C 3-6单环环烷基、-(CH 2) r-C 5-9双环螺环环烷基、-(CH 2) r-(4-6元单环杂环烷基)、-(CH 2) r-(5-9元双环螺环杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基的基团取代。
  7. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，其中
    选自
    或者
    选自
  8. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，其中
    B环选自哌嗪基、哌啶基、
  9. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，其中，
    选自
  10. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，具有式(V)结构：
    R 2、R 3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、羟基C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷氧基或C 1-2烷基；或者R 2、R 3与所连接的碳原子一起形成C 3-5元环烷基、4-5元杂环烷基；
    每个R 4各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷氧基；或者同碳原子上的两个R 4与所连接碳原子一起形成＝O；
    每个R 5各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF 5、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；
    q选自0、1；p选自0、1；
    B环选自
    A环选自 进一步被1-3个选自R a的取代基取代；或者
    A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的7-10元双环杂芳环、7-10元双环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1-3个选自R b的取代基取代；
    R a选自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)R a1、-C(O)R a1；
    R b选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、C 3-5环烷基、3-5元杂环烷基、C 1- 2烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基；
    每个R a1各自独立地选自H、D、C 1-2烷基、C 3-5环烷基、3-5元杂环烷基、5-6元杂芳基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 3-4环烷基的取代基取代。
  11. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，具有式(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)结构：
    B环选自
    X 5选自N或CH；
    R a1各自独立选自C 1-4烷基、C 3-5环烷基、5-6元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂芳基任选进一步被被1、2、3个选自D、F、Cl、氰基、羟基、氨基、C 1-2烷基、卤代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基的取代基取代；
    A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的8-10元双环杂芳环，所述的杂芳环任选进一步被1、2、3个选自-C(O)N(R a1) 2、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-2烷基、＝O、C 1-2烷基、C 3-5环烷基、卤代C 1-2烷基、卤代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基的取代基取代。
  12. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下结构之一：
  13. 一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1-12任意一项所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体。
  14. 权利要求1-12任意一项所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，或者权利要求13所述的组合物在制备治疗/预防PARP-1介导的疾病的药物中的用途。
  15. 根据权利要求14所述的用途，其中，PARP-1介导的疾病为癌症。
  16. 一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含选1-1440mg的权利要求1-12任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐和载体和/或辅料。
  17. 一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的权利要求1-12任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐，治疗有效量优选1-1440mg，所述的疾病优选癌症。
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