CN118005610A - Parp-1降解剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，或含它们的药物组合物，及其作为PARP‑1抑制剂在制备治疗相关疾病的药物中的用途，式(I)所示中各基团如说明书之定义。PTM‑L‑ULM(I)。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种具有PARP-1降解活性的小分子化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，及其在制备治疗相关疾病的药物中的用途。
背景技术
大约5％的乳腺癌患者与BRCA1/2基因胚系突变相关(BRCA1基因3％，BRCA2基因2％)。BRCA1突变导致的乳腺癌大部分为三阴性乳腺癌(70％)，而BRCA2突变更可能导致雌激素受体阳性乳腺癌(70％)。BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。该基因突变可抑制DNA损伤后正常修复能力，引起同源重组缺陷(homologous recombination deficiency，HRD)，即BRCA功能缺失或其他同源重组相关基因发生突变或功能缺失，使双链断裂的DNA修复不能通过同源重组修复(homologousrecombinant repair，HRR)，最终导致癌变。
PARP1全称为poly(ADP-ribose)polymerase 1，即多聚ADP核糖聚合酶1，首次被报道是在50多年前，之后逐渐被发现在DNA修复、维持基因组完整性以及调控多种代谢和信号转导过程等方面扮演着重要角色。PARP1能够催化ADP核糖残基从NAD+转移到目标底物上，构建一个多聚ADP核糖(poly(ADP-ribose),PAR)链。PARP在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥关键作用。在HRD肿瘤细胞中DNA双链无法修复，PARP抑制剂又阻断单链修复，从而形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。
PARP抑制剂对PARP蛋白有“诱捕”作用，导致与受损DNA结合的PARP蛋白被困在DNA上下不来了，直接造成其他的DNA修复蛋白也结合不上来了，最终导致细胞死亡。但传统PARP小分子抑制剂并不能影响PARP蛋白的含量，一旦停药，PARP蛋白可以很快恢复活性，易出现耐药的现象。除此之外PARP抑制剂的一些副作用，包括血小板减少等血液毒性也可能与这种作用“诱捕”有关。PARP-PROTAC可通过阻断PARP1的催化功能和支架功能而不引起PARP1的捕获。
开发具有成药性的PARP-PROTAC仍是临床未满足的需求。
发明内容
本发明开发了一种新颖的PARP-PROTAC，其可有效的解决目前PARP抑制剂存在的问题，药效好、安全性高、副作用小，具有较高的PARP1抑制选择性和良好的药代动力学特征，具有良好的临床发展前景。
一种式(I)、(II)、(III)的PARP-1降解剂，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，
PTM-L-ULM
I
其中，所述PTM为PARP-1靶向结合部分；
在一些具体实施方式中，所述PTM具有式(I-1)的结构，
p选自0、1、2、3、4或5；在一些具体实施方式中，p选自0、1或2；在一些具体实施方式中，p选自0；
X1、X2、X3、X4、X5各自独立地选自N或CRx；在一些具体实施方式中，X1、X2、X4各自独立地选自N或CRx；在一些具体实施方式中，X3、X5各自独立地选自CRx；
在一些具体实施方式中，选自
表示单键或者双键；
Rx各自独立地选自不存在、H、D、卤素、OH、CN、NH2、-SF5、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基；
在一些具体实施方案中，当表示单键时，X4选自N，当/>表示双键时，X4选自C；
R1、R2各自独立地选自H、D、卤素、OH、CN、NH2、-SF5、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、杂环烷基、-O-杂环烷基或-(CH2)r-杂环烷基，所述烷基任选被1-3个Ra1取代，所述杂环烷基为含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述烯基、炔基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选地被1-5个选自D、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CN、NH2和C1-4卤代烷基的基团取代；在一些具体实施方式中，R1选自C3-6环烷基或C1-4烷基，所述C1-4烷基任选被1-3个Ra1取代，所述环烷基任选地被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH或C1-4烷基的基团取代；Ra1各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和COOH；在一些具体实施方式中，R1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3；在一些具体实施方式中，R1选自环丙基、环丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3；在一些具体实施方式中，R1选自环丙基、-CHF2；在一些具体实施方式中，R2选自H、D、卤素、卤代C1-4烷基或C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH或NH2的基团取代；在一些具体实施方式中，R2选自H、D、卤素、卤代C1-2烷基或C1-2烷基，所述烷基任选地被1-3个选自F、Cl、Br、OH或NH2的基团取代；在一些具体实施方式中，R2选自H或F；
Ra1各自独立的选自D、卤素、OH、NH2、COOH和C1-4烷氧基；在一些具体实施方式中，Ra1各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和COOH；在一些具体实施方式中，Ra1各自独立的选自F、Cl、Br；在一些具体实施方式中，Ra1各自独立的选自F；
r选自0、1、2、3、4或5；在一些具体实施方式中，r选自0、1或2；在一些具体实施方式中，r选自0或1；
R3、R4、R5各自独立地选自H、D、＝O、OH、CN、NH2、SF5、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3个选自N、S和O的4-7元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH2、COOH和C3-6环烷基的基团取代；在一些具体实施方式中，R3、R4、R5各自独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-3烷基、卤代C1-3烷基或C1-3烷氧基；在一些具体实施方式中，R4选自H、D、F、Cl、Br、C1-2烷基、卤代C1-2烷基或C1-2烷氧基；在一些具体实施方式中，R3、R4、R5各自独立地选自H、D、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基；在一些具体实施方式中，R3、R4、R5各自独立地选自H、D、F、甲基、乙基；在一些具体实施方式中，R3选自H、D；在一些具体实施方式中，R4选自H、D、F；在一些具体实施方式中，R5各自独立地选自H、D；
M选自C(O)NRm、NRmC(O)、NRmC(O)O、NRmC(O)NRm、C(＝S)NRm、S(O)2NRm、5-
6元杂芳基、4-7元杂环烷基、3-7元环烷基，所述的杂芳基含有1-5个氮、氧、硫原子，所述的杂环烷基含有1-4个氮、氧、硫原子，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基或氘代C1-6烷氧基；在一些具体实施方式中，M选自C(O)NRm、NRmC(O)、NRmC(O)O、NRmC(O)NRm、C(＝S)NRm、S(O)2NRm；在一些具体实施方式中，M选自C(＝O)NRm、NRmC(＝O)；在一些具体实施方式中，M选自C(＝O)NH、NHC(＝O)；
每个Rm各自独立地选自H、D、C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基或氘代C1-6烷氧基，所述的杂环烷基含有1-4个选自O、S、N的杂原子，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代；在一些具体实施方式中，Rm选自H、D、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基或氘代C1-4烷氧基；在一些具体实施方式中，Rm选自H或D；
L是共价偶联所述PTM和ULM的键或化学连接部分；在一些具体实施方式中，L选自(L1)n，L1各自独立地选自NRL、C1-3烷基、CO、O、S、C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-10元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述杂芳基含有1-3个选自N、S和O，所述杂环烷基含有1-3个选自N、S和O，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自D、卤素、CN、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；RL选自H或C1-4烷基；n选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；在一些具体实施方式中，L1各自独立地选自NH、N(C1-2烷基)、C1-3烷基、CO、O、C2-4炔基，或者L1各自独立地任选被1-3个选自F、Cl、Br、I、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤代C1-3烷氧基的取代基取代的如下基团之一：环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、哌啶基、吡唑基、噻唑基、异吡唑基、吡啶基、苯基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环己基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环己基、环丁基螺氮杂环己基、环己基螺氮杂环丁基，n选自1、2、3、4、5或6；在一些具体实施方式中，L选自以下结构之一，*为与左侧连接端：
在一些具体实施方式中，L选自以下结构之一，*为与左侧连接端：/>在一些具体实施方式中，L选自以下结构之一，*为与左侧连接端：/>
ULM为E3泛素连接酶结合部分；在一些具体实施方式中，ULM选自U1、U2、U3、U4、U5、U6、U7、U8、U9、U10或U11，其中U4、U5、U6、U9、U10各自独立地任选被1-3个R10基团取代：
在一些具体实施方式中，ULM选自U1、U2、U3、U4、U5、U6、U7、U8、U9、U10或U11；在一些具体实施方式中，ULM选自U1、U3、U4、U5、U6、U7、U8、U9、U10或U11；在一些具体实施方式中，ULM选自U1、U3、U4、U5、U6、U7或U8；在一些具体实施方式中，ULM选自U9、U10或U11；在一些具体实施方式中，ULM选自U1、U9或U10；在一些具体实施方式中，ULM选自
在一些具体实施方式中，ULM选自
t选自1、2或3；在一些具体实施方式中，t选自1或2；
k选自1或2；在一些具体实施方式中，k选自2；
R8、R9选自H或共同形成＝O；
R10选自H、卤素、CN、NH2、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH2和OH的基团取代；在一些具体实施方式中，R10选自H、C1-3烷基、F、Cl、Br或I；在一些具体实施方式中，R10选自H或F；
R11选自C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-10元杂环烷基的基团取代；所述杂芳基含有1-3个选自N、S和O，所述杂环烷基含有1-3个选自N、S和O，所述环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自D、卤素、CN、NH2、OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；在一些具体实施方式中，R11选自C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个选自C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-10元杂环烷基的基团取代；所述杂芳基含有1-3个选自N、S和O，所述杂环烷基含有1-3个选自N、S和O，所述环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自D、卤素、OH、C1-4烷基的基团取代；在一些具体实施方式中，R11选自C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个选自环丙基、环丁基、苯基、5元杂芳基、6元杂芳基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基的基团取代；所述环丙基、环丁基、苯基、杂芳基、氮杂环丙基、氮杂环丁基和氮杂环戊基任选地被1-3个选自D、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、丙基、丁基的基团取代；在一些具体实施方式中，R11选自C1-2烷基，所述烷基被苯基取代；所述苯基任选地被1-3个选自D、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、丙基、丁基的基团取代；在一些具体实施方式中，R11选自
R12选自H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH2和OH的基团取代；在一些具体实施方式中，R12选自H或C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH2和OH的基团取代；在一些具体实施方式中，R12选自H、甲基、乙基或丙基；在一些具体实施方式中，R12选自H或甲基；
条件是，当R1选自甲基或乙基，R2、R4各自独立地选自H或F，R5为H，p为0，X4选自N或CH，X5为CH时，ULM选自U9、U10或U11。
作为本发明的更具体的第一技术方案，一种式(I)所示化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，
PTM-L-ULM
(I)
其中，所述PTM为PARP-1结合部分；
所述PTM具有式(I-1)的结构，
p选自0、1、2、3、4或5；
X1、X2、X3、X4、X5各自独立地选自N或CRx；
表示单键或者双键；
Rx各自独立地选自不存在、H、D、卤素、OH、CN、NH2、-SF5、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基；
R1、R2各自独立地选自H、D、卤素、OH、CN、NH2、-SF5、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、杂环烷基、-O-杂环烷基或-(CH2)r-杂环烷基，所述烷基任选被1-3个Ra1取代，所述杂环烷基为含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述烯基、炔基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选地被1-5个选自D、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CN、NH2和C1-4卤代烷基的基团取代；
Ra1各自独立的选自D、卤素、OH、NH2、COOH和C1-4烷氧基；
r选自0、1、2、3、4或5；
R3、R4、R5各自独立地选自H、D、＝O、OH、CN、NH2、SF5、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3个选自N、S和O的4-7元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH2、COOH和C3-6环烷基的基团取代；
M选自C(O)NRm、NRmC(O)、NRmC(O)O、NRmC(O)NRm、C(＝S)NRm、S(O)2NRm、5-
6元杂芳基、4-7元杂环烷基、3-7元环烷基，所述的杂芳基含有1-5个氮、氧、硫原子，所述的杂环烷基含有1-4个氮、氧、硫原子，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基或氘代C1-6烷氧基；
每个Rm各自独立地选自H、D、C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基或氘代C1-6烷氧基，所述的杂环烷基含有1-4个选自O、S、N的杂原子，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代；
L是共价偶联所述PTM和ULM的键或化学连接部分；
ULM为E3泛素连接酶结合部分。
作为本发明的更具体的第二技术方案，一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，其中，
选自/>
L选自(L1)n，
L1各自独立地选自NRL、C1-3烷基、CO、O、S、C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-10元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述杂芳基含有1-3个选自N、S和O，所述杂环烷基含有1-3个选自N、S和O，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自D、卤素、CN、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
RL选自H或C1-4烷基；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
ULM选自U1、U2、U3、U4、U5、U6、U7、U8、U9、U10或U11，其中U4、U5、U6、U9、U10各自独立地任选被1-3个R10基团取代：
t选自1、2或3；
k选自1或2；
R8、R9选自H或共同形成＝O；
R10选自H、卤素、CN、NH2、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH2和OH的基团取代；
R11选自C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-10元杂环烷基的基团取代；所述杂芳基含有1-3个选自N、S和O，所述杂环烷基含有1-3个选自N、S和O，所述环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自D、卤素、CN、NH2、OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
R12选自H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH2和OH的基团取代；
条件是，当R1选自甲基或乙基，R2、R4各自独立地选自H或F，R5为H，p为0，X4选自N或CH，X5为CH时，ULM选自U9、U10或U11；
其他基团定义与前文任一技术方案一致。
作为本发明的更具体的第三技术方案，一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，其中，
选自/>
L选自(L1)n，
L1各自独立地选自NRL、C1-3烷基、CO、O、S、C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-10元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述杂芳基含有1-3个选自N、S和O，所述杂环烷基含有1-3个选自N、S和O，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自D、卤素、CN、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
RL选自H或C1-4烷基；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
ULM选自U1、U2、U3、U4、U5、U6、U7、U8、U9、U10或U11：
t选自1、2或3；
k选自1或2；
R8、R9选自H或共同形成＝O；
R10选自H、卤素、CN、NH2、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH2和OH的基团取代；
R11选自C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-10元杂环烷基的基团取代；所述杂芳基含有1-3个选自N、S和O，所述杂环烷基含有1-3个选自N、S和O，所述环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自D、卤素、CN、NH2、OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
R12选自H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH2和OH的基团取代；
条件是，当R1选自甲基或乙基，R2、R4各自独立地选自H或F，R5为H，p为0，X4选自N或CH，X5为CH时，ULM选自U9、U10或U11；
其他基团定义与前文任一技术方案一致。
作为本发明的更具体的第四技术方案，一种式(I)所示化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，其中，
M选自C(O)NRm、NRmC(O)、NRmC(O)O、NRmC(O)NRm、C(＝S)NRm、S(O)2NRm；
Rm选自H、D、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基或氘代C1-4烷氧基；
L1各自独立地选自NH、N(C1-2烷基)、C1-3烷基、CO、O、C2-4炔基，或者L1各自独立地任选被1-3个选自F、Cl、Br、I、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤代C1-3烷氧基的取代基取代的如下基团之一：环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、哌啶基、吡唑基、噻唑基、异吡唑基、吡啶基、苯基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环己基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环己基、环丁基螺氮杂环己基、环己基螺氮杂环丁基；
n选自1、2、3、4、5或6；
t选自1或2；
R8、R9选自H或共同形成＝O；
R10选自H、C1-3烷基、F、Cl、Br或I；
R11选自C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个选自C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-10元杂环烷基的基团取代；所述杂芳基含有1-3个选自N、S和O，所述杂环烷基含有1-3个选自N、S和O，所述环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自D、卤素、OH、C1-4烷基的基团取代；
R12选自H或C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH2和OH的基团取代；
其他基团定义与前文任一技术方案一致。
作为本发明的更具体的第五技术方案，一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，其中，
R1选自C3-6环烷基或C1-4烷基，所述C1-4烷基任选被1-3个Ra1取代，所述环烷基任选地被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH或C1-4烷基的基团取代；Ra1各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和COOH；
R2选自H、D、卤素、卤代C1-4烷基或C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH或NH2的基团取代；
R3、R4、R5各自独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-3烷基、卤代C1-3烷基或C1-3烷氧基；
其他基团定义与前文任一技术方案一致。
作为本发明的更具体的第六技术方案，一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，其中：
X4选自CH或N；X5为CH；
M选自C(＝O)NRm、NRmC(＝O)；Rm选自H或D；
R2选自H或F；
p为0；
其他基团定义与前文任一技术方案一致。
作为本发明的更具体的第七技术方案，一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，
L选自以下结构之一，*为与左侧连接端：
其他基团定义与前文任一技术方案一致。
作为本发明的更具体的第八技术方案，一种式(I)所示的化合物，，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，具有式(II)、(III)的结构，其中，
R1选自C3-6环烷基或C1-4烷基，所述C1-4烷基任选被1-3个Ra1取代，所述环烷基任选地被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH或C1-4烷基的基团取代；Ra1各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和COOH；优选地，R1选自C3-6环烷基或C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1-3个Ra1取代，所述环烷基任选地被1-3个选自F、Cl、OH、NH2、甲基、乙基的基团取代；Ra1各自独立的选自F、Cl、OH或NH2；优选地，R1选自甲基、乙基、环丙基、环丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3；
R2选自H、D、卤素、卤代C1-2烷基或C1-2烷基，所述烷基任选地被1-3个选自F、Cl、Br、OH或NH2的基团取代；优选地，R2选自H、F、甲基、乙基；优选地，R2选自H或F；
当表示单键时，X4选自N，当/>表示双键时，X4选自C；
R4选自H、D、F、Cl、Br、C1-2烷基、卤代C1-2烷基或C1-2烷氧基；优选地，R4选自H、D、F；
M选自C(＝O)NRm、NRmC(＝O)；Rm选自H或D；
L选自以下结构之一，*为与左侧连接端：
ULM选自U1、U9、U10；优选地，ULM选自
条件是，当R1选自甲基或乙基，R2、R4各自独立地选自H或F时，ULM选自U9或U10；
其他基团定义与前文任一技术方案一致。
作为本发明的第九技术方案，一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，所述降解剂选自以下结构之一：
/>
/>
其次，本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述任一技术方案所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
进一步，所述的药物组合物或药物制剂包含1-1500mg的前述任一技术方案所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
进一步地，本发明还提供了前述任一实施方案所述的在制备治疗/预防PARP-1介导的疾病的药物中的用途。
所述PARP-1介导的疾病包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、子宫癌或宫颈癌。
本发明还提供了一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的前述任意一项技术方案所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物或药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选乳腺癌、卵巢癌、子宫癌或宫颈癌。
本发明还提供一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶或药物组合物。一些实施方案中，本发明中所述哺乳动物包括人。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-1500mg、1-1400mg、1-1300mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、1-500mg、1-400mg、1-300mg、1-250mg、1-200mg、1-150mg、1-125mg、1-100mg、1-80mg、1-60mg、1-50mg、1-40mg、1-25mg、1-20mg、5-1500mg、5-1000mg、5-900mg、5-800mg、5-700mg、5-600mg、5-500mg、5-400mg、5-300mg、5-250mg、5-200mg、5-150mg、5-125mg、5-100mg、5-90mg、5-70mg、5-80mg、5-60mg、5-50mg、5-40mg、5-30mg、5-25mg、5-20mg、10-1500mg、10-1000mg、10-900mg、10-800mg、10-700mg、10-600mg、10-500mg、10-450mg、10-400mg、10-300mg、10-250mg、10-200mg、10-150mg、10-125mg、10-100mg、10-90mg、10-80mg、10-70mg、10-60mg、10-50mg、10-40mg、10-30mg、10-20mg；20-1500mg、20-1000mg、20-900mg、20-800mg、20-700mg、20-600mg、20-500mg、20-400mg、20-350mg、20-300mg、20-250mg、20-200mg、20-150mg、20-125mg、20-100mg、20-90mg、20-80mg、20-70mg、20-60mg、20-50mg、20-40mg、20-30mg；50-1500mg、50-1000mg、50-900mg、50-800mg、50-700mg、50-600mg、50-500mg、50-400mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-150mg、50-125mg、50-100mg；100-1500mg、100-1000mg、100-900mg、100-800mg、100-700mg、100-600mg、100-500mg、100-400mg、100-300mg、100-250mg、100-200mg。
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶和载体和/或赋形剂。该药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1-1500mg、5-1000mg、10-800mg、
20-600mg、25-500mg、40-200mg、50-100mg、1mg、1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、
140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、
240mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、
475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、
725mg、750mg、775mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、
1300mg、1400mg、1500mg的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物或药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选乳腺癌、卵巢癌、子宫癌或宫颈癌。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物或药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂，以1-1500mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-1500mg/天、20-1500mg/天、25-1500mg/天、50-1500mg/天、75-1500mg/天、100-1500mg/天、200-1500mg/天、10-1000mg/天、20-1000mg/天、25-
1000mg/天、50-1000mg/天、75-1000mg/天、100-1000mg/天、200-1000mg/天、25-800mg/
天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于1mg/天、5mg/天、10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1000mg/天、1200mg/天、1400mg/天、1500mg/天。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，本发明化合物的或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶量与上述药物组合物中其量相同。
本发明中本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
合成路线
WO2021013735A1，WO2021260092A1等专利文献中介绍了PARP-1抑制剂的制备方法，本领域技术人员可以结合该文献以及已知的有机合成技术制备本发明的化合物，其起始原料为市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
本发明的PARP1-PROTAC采用如下合成路线进行制备：
各基团如前述之定义。
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。
术语
在本发明未特殊说明的情况下，本发明的术语具有以下含义：
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(氘，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“卤素”在本文中是指F、Cl、Br、I、或者它们的同位素。
“卤代”或“卤素取代”是指被一个以上选自F、Cl、Br、I、或者它们的同位素取代，卤素取代基数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代。通常包括1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代的情形。
“氘”是指氢(H)的同位素氘。
“氘代”或“氘代物”是指烷基、环烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、巯基、杂环烷基、烯基、炔基等基团上的氢原子被至少一个氘原子取代的情形，氘代的数量上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，氘代数量为1至该上限之间的任意整数，例如1-20个氘原子取代、1-10个氘原子取代、1-6个氘原子取代、1-3个氘原子取代、1-2个氘原子取代或1个氘原子取代。
“Cx-y”基团是指包含x至y个碳原子的基团，比如“C1-6烷基”指包含1-6个碳原子的烷基。
“烷基”是指一价的直链或支链饱和脂肪族烃基。通常为1至20个碳原子的烷基，或者1至8个碳原子的烷基，或者1至6个碳原子的烷基，或者1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等，烷基可以进一步被取代基取代。
“亚烷基”是指二价的直链和支链饱和烷基。亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基等。
“卤代烷基”是指烷基中的一个或多个氢被一个或多个卤素原子(如氟、氯、溴、碘或其同位素)替代的情形，卤素取代基的数量的上限等于烷基中可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数。通常烷基被1-5个卤素取代、或者1-3卤素取代、或者1-2个卤素取代或1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；具体示例包括但不限于-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CCl2、CF3等。
“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。例如-O-C1-8烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-2烷基。具体的非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基等；所述的烷氧基可以任选被取代基取代。
“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基。例如-O-卤代C1-8烷基、-O-卤代C1-6烷基、-O-卤代C1-4烷基或-O-卤代C1-2烷基；卤素取代基的数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；非限制性实施例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
“烯基”是指包含至少一个碳碳双键(C＝C)的直链烃基或支链烃基，通常包含2至18个碳原子，如2至8个碳原子，进一步如2至6个碳原子，再进一步如2至4个碳原子，其示例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任选进一步被取代基取代。
“亚烯基”是指直链或支链的、含有至少一个碳碳双键(C＝C)的二价不饱和烃基，除非特殊说明，亚炔基含有2-6个碳原子，优选含有2-4个碳原子，非限制性实施例包括亚乙炔基，所述的亚烯基可以任选地被取代基取代。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键(C≡C)的直链烃基或支链烃基，通常包含2至18个碳原子，进一步包含2至8个碳原子，进一步包含2至6个碳原子，再进一步包含2至4个的碳原子，其示例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任选地被取代基取代。
“亚炔基”是指直链或支链的、含有碳碳三键(C≡C)的二价不饱和烃基，通常包含2-6个碳原子，进一步包含2-4个碳原子，非限制性实施例包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基，所述的亚炔基可以任选地被取代基取代。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和的、不含环杂原子的、非芳香性的碳环烃基。环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是并环、螺环、桥环或其组合形式，双环或多环中可以包括一个及以上的芳环，但环系统整体不具有芳香性，连接位点可以在芳环上或非芳香环上。通常环烷基含有3至20个碳原子，进一步含有3-8个碳原子，更进一步含有3-6个碳原子；当为单环环烷基时，含有3-15个碳原子，或者3-10个碳原子，或者3-8个碳原子，或者3-6个碳原子；当为双环或多环环烷基时，含有5-12个碳原子，或者含有5-11个碳原子，或者含有6-10个碳原子；非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、丁烯基、环戊烯基、环己烯基、 等，环烷基可以任选地被取代基取代。
“亚环烷基”是指环烷基的二价基团。
“芳基”是指具有芳香性不含有杂原子的碳环，包括单环芳基和稠环芳基。通常含有6至13个碳原子，进一步含有6至9个碳原子，进一步为苯基，非限制性实施例包含苯基、萘基、蒽基、菲基，芳基可以任选地被取代基取代。
“碳环”或“碳环基”是指饱和的、部分不饱和的、或芳香的碳环，其含义包括芳基和环烷基。碳环可以是单环、双环或多环，双环或多环包括桥环、并环和螺环以及它们的组合形式。碳环通常有3至12个碳原子，或者3-10个碳原子，或者3-6个碳原子。非限制性实施例中，单环碳环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或苯基等，双环桥环包括 等，双环并环包括/>等，双环螺环包括/>等，碳环可以任选被取代基所取代。
“杂环烷基”是指包含1、2、3或4个选自N、S和O杂原子的饱和或部分不饱和的非芳香性碳环。杂环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环、螺环或其组合形式，双环或多环中可以包括一个及以上的芳环或杂芳环，但环系统整体不具有芳香性，连接位点可以在芳香环上或非芳香环上。通常杂环烷基为3至20元环，当为单环杂环烷基时，通常为3至15元环，或者3-10元环，或者3-8元环，或者3-6元环；当为双环或多环环杂环烷基时，通常为5-12元环，或者5-11元环，或者6-9元环。其中的杂原子N、S包括其氧化态。杂环烷基的非限制性实施例包括氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡嗪、哌啶基、四氢吡喃基、氧杂环丁基、吡喃基、氮杂环戊烯基、氮杂环己烯基、氧杂环戊烯基、氧杂环己烯基等，杂环烷基可以任选地被取代基取代。
“杂芳环”或“杂芳基”未特殊说明时，是指包含1至4个选自N、O或S及其氧化态的杂原子且具有芳香性的环，可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环、螺环以及它们的组合形式；当为双环或多环时，可以是杂芳基与芳基稠和，也可以是杂芳基与杂芳基的稠和，其中杂芳基或芳基均可为连接位点。非限制性实施例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、
等；所述的杂芳基可以任选被取代基所取代。
“杂环”或“杂环基”是指饱和或不饱和的、芳香或者非芳香的、包含1至4个选自N、O或S及其氧化态的杂原子的环，其含义包括杂芳基和杂环烷基。杂环包括单环杂环、双环桥杂环、双环并杂环和双环螺杂环或其组合形式。通常为3至12元杂环或者5至12元杂环，或者5至7元杂环。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、哌嗪基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、噁唑基、二氢噁唑基、四氢噁唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基、 等，杂环可以任选被取代基所取代。
“亚杂环基”是指取代或未取代、饱和或不饱和、芳香或者非芳香的二价杂环基团。非限制性实施例包括等。
“螺环”是指环与环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以包含0或1个以上的双键或三键，可以含有0至5个选自N、O、S、P、Si及其氧化态的杂原子。通常螺环为6至14元环，或者6至12元环，或者6至10元环。通常螺环为三螺三(表示三元环螺三元环)、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五或者五螺六。螺环的其非限定性实例包括
所述的螺环可以任选被取代基所取代。
“并环”是指环与环共享毗邻的两个环原子和一个化学键的多环基团，可以含有一个或多个双键或三键，并环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si及其氧化态的杂原子。通常并环为5至20元环，或者5至14元环，或者5至12元环，或者5至10元环。通常并环为三并四环(表示三元环与四元环形成的并环，根据IUPC命名规则有可能是三元环作为基本环也可能是四元环作为基本环的并环，以下同理)、三并五环、三并六环，四并四环、四并五环、四并六环、五并五环、五并六环、六并六环。并环的非限定性实例包括嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并吡喃、苯并呋喃、苯并噻吩、
所述的并环可以任选被取代基所取代。
“桥环”是指两个环之间共享两个不相邻的环原子，可以含有1个或多个双键或三键。桥环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si及其氧化态的杂原子。通常桥环的环原子为5至20个，或者5至14个，或者5至12个，或者5至10个。桥环的非限定性实例包括金刚烷、
“取代”或“取代基”在未特殊说明时，是指在化学理论允许的位置发生任意取代，取代基个数符合化学键规则。示例性的取代基包括但不限于：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8杂烷基、C5-12芳基、5-12元杂芳基、羟基、C1-6烷氧基、C5-12芳氧基、硫醇基、C1-6烷硫基、氰基、卤素、C1-6烷硫代羰基、C1-6烷氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基、膦酸、-CO2(C1-6烷基)，-OC(＝O)(C1-6烷基)，-OCO2(C1-6烷基)，-C(＝O)NH2，-C(＝O)N(C1-6烷基)2，-OC(＝O)NH(C1-6烷基)，-NHC(＝O)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)，-NHCO2(C1-6烷基)，-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2，-HC(＝O)NH(C1-6烷基)，-NHC(＝O)NH2，-NHSO2(C1-6烷基)，-SO2N(C1-6烷基)2，-SO2NH(C1-6烷基)，-SO2NH2，-SO2C1-6烷基等。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，与其他组成成分的混合物，其中其他组分包含生理学/药学上可接受的载体和/赋形剂。
“载体”指的是：不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
“赋形剂”指的是：其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer’ssolution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
“异构体”包括“立体异构体”和“互变异构体”。“立体异构体”是指分子中原子或原子团互相连接次序相同，但在空间上排列方式不同所产生的异构体。立体异构体包括顺反异构体、旋光异构体。“互变异构体”指可以通过被称为互变异构化的可逆化学反应相互转变，通常由氢原子和π键(双键或叁键)的伴行迁移引起的一种官能团向另一种官能团的转变。例如下述成对化合物：醛/酮–烯醇、亚胺–烯胺。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
本发明的化合物还包括其互变异构体，例如当本发明阐述嘧啶环被OH取代的左侧化合物时，也同时包括右侧的互变异构体化合物。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐与分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂形成的物质。当溶剂为水时，则为水合物。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不能理解为本发明的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
检测方法
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
缩写
TBSCl：叔丁基二甲基氯硅烷
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
TBAF：四丁基氟化铵
TsCl：对甲苯磺酰氯
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
化合物的制备
中间体1
第一步：化合物1a(按照专利US2022/0009901A1合成)(1.3g，4.96mmol)溶于无水乙醇和水的混合溶剂中(v/v乙醇：水＝13:1)(28mL)，然后在室温搅拌下依次加入氯化铵(3.18g，59.47mmol)和锌粉(3.24g，49.6mmol)，加入完毕后室温反应90min，LCMS监控反应。反应完毕后往加入饱和碳酸氢钠水溶液，垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL)洗涤，分离出有机相，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后目标化合物1b(1.3g，收率：99.21％)。
LC-MS(ESI):m/z＝265.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),7.16(s,1H),6.88–6.84(m,1H),6.63–6.61(m,1H),5.01–4.98(m,1H),4.87–4.80(m,1H),4.42–4.38(m 2H).
19FNMR(400MHz,DMSO)δ-72.74；-137.64
第二步：化合物1b(1.0g，3.79mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，然后往反应液中加入氢氧化钠水溶液(25％，5mL)，加入完毕后50℃下搅拌2h，TLC点板监控反应(乙酸乙酯：石油醚＝6:4)，反应完毕后往反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(20mL)，分离出有机相，水相用盐酸(6N盐酸)调pH＝6后析出大量固体，过滤，滤饼干燥后得目标化合物1c(0.7g，收率：75.64％)。
LC-MS(ESI):m/z＝245.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),7.73–7.71(m,1H),7.46–7.42(m,1H),7.19–6.93(m,1H),5.52–5.49(m,1H),4.69–4.67(m 2H).
19FNMR(400MHz,DMSO-d6)δ-122.50；-134.29
第三步：将1c(0.5g，2.05mmol)，三苯基膦(1.63g，6.21mmol)加入二氯甲烷(15mL)中，在0℃下将四溴化碳(2.04g，6.15mmol)分批加入反应体系中，室温反应30min。直接将反应液减压浓缩后硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂EA:PE＝0-30％)，得到中间体1(0.42g，67％)。
LC-MS(ESI):m/z＝307.2,309.2[M+H]+.
实施例1
第一步：称取1A(30.0g，144.89g)于亚磷酸三乙酯(150mL)，然后封管加热130℃反应20h，反应完毕后降温至室温，旋蒸出过量的亚磷酸三乙酯得目标化合物1B粗品(38.29g，收率：100.00％)，该粗品直接用于后面反应。
LC-MS(ESI):m/z＝265.2[M+H]+.
第二步：将1C(20g，95.2mmol)和二氧化硒(42.28g，381mmol)溶于1,4-二氧六环(200ml)中，100℃回流过夜，反应结束后用垫有硅藻土的漏斗过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土，滤液浓缩，所得残留物硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂比例：乙酸乙酯:石油醚＝0％～40％)，得化合物1D(20g，94.7％)。
LCMS m/z＝225.1[M+1]+
第三步：称取NaH(15.4g，231.96mmol，60％)于超干四氢呋喃(300mL)中，然后降温至-10℃左右，称取1B(38.29g，144.97mmol)于50mL四氢呋喃中，然后缓慢加入到反应液中，滴加完毕后缓慢自然升温至室温搅拌30min，反应完毕后将溶液温度降温至-70℃，然后将1D(13.0g，57.99mmol)于超干四氢呋喃中(50mL)后将该溶液缓慢滴入到反应液中，滴加完毕后TLC点板跟踪反应(乙酸乙酯：石油醚＝1:8)，反应完毕后往反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)和水(50mL)，乙酸乙酯(400mL)萃取，分离出有机相，水相再用乙酸乙酯(200mL)萃取一次，合并有机相浓缩后得粗品，粗品柱层层析纯化(洗脱剂，乙酸乙酯：石油醚＝1:8)后将洗脱液浓缩后得目标化合物1E(12.9g，66.54％)。
LC-MS(ESI):m/z＝335.2[M+H]+.
第四步：称取化合物1E(12.9g，38.59mmol)溶于无水乙醇(260mL)和水(40mL)混合液中，然后加入氯化铵(30.96g，578.8mmol)和还原铁粉(21.55g，385.9mmol)，加入完毕后加热至80℃反应2h，反应完毕后降温至室温，往反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯(400mL)，垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL)洗涤，滤液分离出有机相，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩后得粗品，粗品用混合溶剂(30mL，乙酸乙酯：石油醚＝10:1)打浆，过滤后干燥得目标化合物1F(4.67g，46.86％)。
LC-MS(ESI):m/z＝259.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.87–8.86(m,1H),8.14(s,1H),7.48(s,1H),4.40–4.35(m,2H),2.23–2.16(m,1H),1.37–1.33(m,3H),1.05–1.01(m,2H),0.92–0.90(m,2H).
第五步：称取化合物1F(4.6g，17.81mmol)溶于超干四氢呋喃(230mL)中，然后干冰乙醇降温至-60℃，称取氢化铝锂(2.7g，71.24mmol)缓慢加入到反应液中；加入完毕后缓慢升温至-40℃左右继续反应2h，LCMS监控反应，反应完毕后，往反应液中缓慢加入少量的水(20mL)破坏反应，过滤得固体，固体干燥后用二氯甲烷和甲醇混合溶液(二氯甲烷：MeOH＝1:2，300mL)加热回流，过滤得滤液，滤液浓缩后得类白色固体，如此重复四次，合并在一起浓缩后的目标化合物1G粗品(4.6g)，该粗品直接用于后面反应。
LC-MS(ESI):m/z＝217.1[M+H]+.
第六步：称取化合物1G(4.6g，21.27mmol)于二氯甲烷(70mL)和四氢呋喃(70mL)混合溶液中，然后加入DMF(2mL)，加入完毕后降温至0℃以下，然后缓慢加入二氯亚砜(9mL)，加入完毕后保持该温度反应10min，TLC点板反应完毕(二氯甲烷：甲醇＝15:1)，反应完毕后往反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，加入完毕后保证溶液为碱性(PH＝8～9)，然后用乙酸乙酯萃取(400mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得目标化合物1H粗品(0.95g，收率：19.03％)。
LC-MS(ESI):m/z＝235.1[M+H]+.
第七步：将化合物1I(1g，5mmol)和2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(1.38g，5mmol)溶于DMSO(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.29g,10mmol)，100℃反应1h，反应结束后加入水(20ml)和乙酸乙酯(60mL)，分离有机相，用水洗(10mL×2)萃取，饱和食盐水洗(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂比例：甲醇:二氯甲烷＝0％～10％)，得到产物1J(1.8g，78％)。
LCMS m/z＝457.2[M+1]+.
第八步：将化合物1J(200mg，0.44mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入盐酸二氧六环(4M，3mL)，室温反应30min，反应结束后浓缩，得到粗品产物1K(172mg，100％)。
LCMS m/z＝357.1[M+1]+
第九步：将化合物1L(10g，46mmol)，N-Boc-哌嗪(10.33g，56mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(Ruphos Pd G3，1.55g，1.85mmol)和碳酸铯(30.19g，93mmol)溶于二氧六环(100ml)中，氮气置换三次，100℃回流过夜，反应结束后用垫有硅藻土的漏斗过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土，滤液用水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂比例:乙酸乙酯:石油醚＝0％～50％)，得化合物1M(9.53g，64.1％)。
LCMS m/z＝322.2[M+1]+
第十步：将化合物1M(9.53g，29.7mmol)溶于甲醇(100ml)中，加入4M氯化氢-二氧六环溶液(100ml)，室温搅拌1h，反应结束后浓缩，得化合物1N(8.70g，100％)。
LCMS m/z＝222.2[M+1]+
第十一步：将化合物1N(494mg，1.92mmol)，化合物1H(450mg，1.92mmol)，碘化钾(32mg，0.19mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.24g，9.59mmol)，溶于乙腈(10ml)中，80℃回流反应2h。反应结束后过滤，使用乙腈洗涤滤饼并干燥得到化合物1O(800mg，粗品)。
LCMS m/z＝420.2[M+1]+
第十二步：将化合物1O(800mg，粗品)溶于四氢呋喃(5ml)和水(5ml)中，加入氢氧化锂(92mg，3.81mmol)，室温搅拌反应2h，反应结束后用1M盐酸调节体系pH至4～5，过滤，所得固体用C18反向柱纯化(5‰TFA/H2O：乙腈＝5％～95％)，得化合物1P(620mg，两步收率80％)。
LCMS m/z＝406.2[M+1]+
第十三步：将化合物1P(100mg，0.25mmol)，HATU(94mg，0.25mmol)，化合物1K(172mg，0.44mmol)和DIPEA(96mg，0.74mmol)溶于DMF(3mL)中，室温反应1小时后，加水(15mL)，产物析出，过滤并用水洗涤两次，用少量二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(v/v＝10：1)溶解，使用硅胶制备版分离纯化(DCM：MeOH＝10：1)得到化合物1(40mg，21.7％)。
LCMS m/z＝744.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),11.06(s,1H),8.38(d,1H),8.29(d,1H),8.25(d,1H),7.85(d,1H),7.67(d,1H),7.62–7.58(m,1H),7.44–7.36(m,2H),7.36–7.32(m,1H),7.31–7.23(m,1H),5.12–5.02(m,1H),4.15–4.00(m,3H),3.64(s,2H),3.37–3.31(m,4H),3.17–3.05(m,2H),2.97–2.82(m,1H),2.63–2.52(m,6H),2.20–2.08(m,1H),2.08–1.96(m,1H),1.93–1.81(m,2H),1.77–1.62(m,2H),1.02–0.90(m,2H),0.87–0.77(m,2H).
实施例2：
第一步：将化合物1L(5g，23.11mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧戊环-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(5.47g，27.73mmol)和醋酸钾(6.80g，69.33mmol)溶解于1,4-二氧六环(50ml)和水(5ml)中，抽换氮气三次，添加[2'-(氨基)[1,1'-联苯]-2-基][[2',6'-二(1-甲基乙氧基)[1,1'-联苯]-2-基]二环己基膦]氯化钯(1.79g，2.31mmol)，再次抽换氮气三次，在100℃油浴锅中搅拌20h。反应结束硅藻土过滤，滤液浓缩，加乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)稀释，乙酸乙酯萃取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：乙酸乙酯/石油醚＝0％～30％)得化合物2B(5.24g，71％)。
LCMS m/z＝263.3[M+1-56]+
第二步：将化合物2B(5.24g，16.46mmol)溶解于盐酸-1,4-二氧六环(10ml)中，室温下搅拌1h，反应结束直接旋干得化合物2C的盐酸盐用于下一步。
LCMS m/z＝219.3[M+1]+
第三步：将化合物1H(800mg，3.41mmol)和化合物2C盐酸盐(868mg，3.41mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入碘化钾(56.6mg，0.34mmol)，N,N-二异丙基乙胺(2.2g，17.0mmol)，80℃反应2h，反应结束后固体析出，将其过滤后用乙腈洗涤滤饼，得到产物2D(1.0g，70.4％)。
LCMS m/z＝417.2[M+1]+
第四步：将化合物2D(1g，2.4mmol)溶于四氢呋喃(10ml)和水(10ml)中，加入氢氧化锂(504mg，12mmol)，室温搅拌反应2h，反应结束后用1M盐酸调节体系pH至4～5，过滤，所得固体用C18反向柱纯化(5‰TFA/H2O：乙腈＝5％～95％)，得化合物2E(910mg，94.2％)。
LCMS m/z＝403.2[M+1]+.
第五步：将化合物2E(360mg，0.89mmol)，HATU(340mg，0.89mmol)，4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(476.5mg，1.79mmol)和DIPEA(346mg，2.68mmol)溶于DMF(5mL)中，室温反应1小时后，加水(15mL)，产物析出，过滤并用水洗涤两次，得到化合物2F(280mg，48.1％)。
LCMS m/z＝651.3[M+1]+.
第六步：将化合物2F(280mg，0.42mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温反应1h，反应结束后浓缩，得到产物2G(280mg，100％)。
LCMS m/z＝551.2[M+1]+.
第七步：将化合物2G(280mg，0.43mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(239mg，0.86mmol)和DIPEA(167mg，1.29mmol)加入到NMP(3mL)中，于150℃下微波反应1h，LCMS检测反应完成后，加水析出产物，过滤后使用C18反向柱纯化(5‰NH4HCO3/H2O：乙腈＝5％～95％)并冻干，再次使用硅胶色谱柱纯化(DCM：MeOH＝10：1)得到化合物2(58mg，16.6％)。
LCMS m/z＝807.3[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),11.07(s,1H),10.83(s,1H),8.79–8.72(m,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),8.08–8.02(m,2H),7.77(s,1H),7.69(d,1H),7.63(s,1H),7.45–7.38(m,2H),7.32(dd,1H),6.48–6.41(m,1H),5.08(dd,1H),4.59–4.43(m,1H),4.18(d,2H),3.24–3.09(m,4H),2.96–2.82(m,1H),2.74–2.69(m,1H),2.63–2.52(m,4H),2.19–1.89(m,6H),1.28–1.22(m,3H),1.03–0.94(m,2H),0.84–0.80(m,2H).
实施例3
第一步：将1L(6g，27.79mmol)，氟化银(16.21g，111.22mmol)加入乙腈(60ml)中，升温至60℃反应16h。TLC监测反应。降至室温，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩后硅胶柱色谱分离纯化(DCM/PE＝0-100％)，得到3B(4.4g，67.66％)。
LC-MS(ESI):m/z＝233.9,235.9[M+H]+.
第二步：将3B(4.4g，18.80mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.85g，20.68mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(0.78g，0.94mmol)和碳酸铯(12.25g，37.6mmol)加入1,4-二氧六环(60mL)中，N2置换后100℃反应16h。LC-MS监测反应。降至室温，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩后硅胶柱色谱分离纯化(EA/PE＝0-50％)，得到3C(2.5g，39.19％)。
LC-MS(ESI):m/z＝340.4[M+H]+.
第三步：3C(2.5g，7.37mmol)加入二氯甲烷(20ml)中，再加入三氟乙酸(6ml)，室温反应2h。直接将反应液减压浓缩后得到粗品3D(3g)。
第四步：将中间体1(0.7g，2.28mmol)，3D(1g)，碘化钾KI(76mg，0.46mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.77g，13.70mmol)加入乙腈(15ml)，60℃反应5h。LC-MS监测反应。反应液降至室温，直接将反应液减压浓缩后硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂：MeOH/DCM＝0-5％)得到3E(1g，94.24％)。
LC-MS(ESI):m/z＝466.1[M+H]+.
第五步：将3E(1g，2.15mmol)加入甲醇(10mL)中，再加入氢氧化锂(0.45g，10.73mmol)水溶液(5ml)。室温反应2h。减压浓缩掉大部分甲醇，加入水(15ml)，用稀盐酸调至pH＝5-6，用DCM/MeOH＝10:1萃取(20ml×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到3F(0.85g，87.59％)。
LC-MS(ESI):m/z＝452.4[M+H]+.
第六步：将3F(100mg，0.22mmol)，1K(94mg，0.26mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(130mg，0.34mmol)和N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.9mmol)依次加入N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，室温反应5h。直接将反应液送HPLC分离提纯,纯化后减压浓缩掉乙腈，用(二氯甲烷：甲醇＝10:1)萃取，有机相减压浓缩后制备液相分离纯化得到标题化合物3(50mg，28.78％)。制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)2.样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％三氟乙酸)b.梯度洗脱，流动相A含量从5％-40％c.流量12mL/min。d.洗脱时间20min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),11.06(s,1H),8.28(d,1H),7.89–7.82(m,1H),7.74–7.63(m,2H),7.60–7.52(m,1H),7.45–7.37(m,1H),7.37–7.32(m,1H),7.30–7.24(m,1H),7.21–6.92(m,1H),5.12–5.03(m,1H),4.14-4.01(m,3H),3.74(s,2H),3.22-3.04(m,6H),2.95–2.83(m,1H),2.66–2.52(m,6H),2.06–1.96(m,1H),1.86–1.66(m,4H).
LC-MS(ESI):m/z＝790.9[M+H]+.
实施例4
第一步：将氢化钠(2.695g，112.3mmol)溶于无水四氢呋喃(100ml)中，0℃搅拌，滴加三乙基2-丁基丙烯酯(28.3g，112.3mmol)，滴加完成后保持0℃搅拌20min，升温至40℃搅拌10min，转移至干冰乙醇浴中，将化合物1D(10.48g，46.8mmol)溶于无水四氢呋喃(100ml)中，滴加入反应瓶中，保持干冰乙醇浴，搅拌1h，反应完成后加入饱和氯化铵溶液(100ml)淬灭，加入乙酸乙酯(200ml)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残留物硅胶柱色谱纯化(洗脱剂比例：乙酸乙酯:石油醚＝0～10％)，得到两种异构体混合物的化合物4C(11.57g，76.8％)。
LCMS m/z＝323.1[M+1]+
第二步：将化合物4C(11.57g，35.9mmol)溶于乙醇(50ml)中，加入10％钯碳催化剂(1g)，氢气置换三次，室温搅拌过夜，用垫有硅藻土的漏斗过滤，用无水乙醇洗涤硅藻土，滤液浓缩，所得残留物中加入4M盐酸-二氧六环溶液(60ml)，室温搅拌1h，浓缩，所得残留物中加入乙酸乙酯(50ml)，搅拌，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得化合物4D(4.28g，42.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.62(d,1H),7.75(s,1H),4.38–4.29(m,2H),3.24(dd,1H),2.97(dd,1H),2.62–2.53(m,1H),1.83–1.64(m,1H),1.45(tt,1H),1.33(dd,3H),0.94(t,3H).
第三步：将化合物4D(4.28g，17.3mmol)和2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(4.309g，19.0mmol)溶于二氧六环(86ml)中，100℃回流反应3.5h，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液(40ml)和乙酸乙酯(120ml)，分离有机相，水相用乙酸乙酯(120ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残留物硅胶柱色谱纯化(洗脱剂比例：乙酸乙酯:石油醚＝0～50％)，得化合物4E(3.375g，79.5％)。
LCMS m/z＝247.1[M+1]+
第四步：将化合物4E(3.375g，13.72mmol)溶于无水四氢呋喃(150ml)中，-78℃搅拌。分批加入氢化锂铝(1.564g，41.16mmol)，-78℃搅拌20min，升温至-40℃，搅拌20min，反应结束后，加入1M盐酸，调节体系pH至中性，减压蒸馏除去溶剂，所得残留物中加入甲醇/二氯甲烷(1:10)(100ml)，溶解残留物，超声震荡10min，过滤，收集滤液，滤饼重新用甲醇/二氯甲烷(1:10)(100ml)溶解，重复这一过程8次，合并滤液，浓缩，得化合物4F(2.8g，100％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.37(d,1H),7.72(d,1H),7.62(d,1H),5.44(t,1H),4.61(d,2H),2.57–2.51(m,2H),1.18(t,3H).
第五步：将化合物4F(2.94g，14.4mmol)溶于二氯甲烷(140ml)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(1ml)，0℃搅拌，将氯化亚砜(6.29ml，86.4mmol)滴入反应液中，滴加完成后转移至室温搅拌2h，反应结束后浓缩，得化合物4G(3.20g，100％)。
LCMS m/z＝223.1[M+1]+
第六步：将化合物4G(3.20g，14.4mmol)，化合物1N(4.23g，14.4mmol)，碘化钾(478mg，2.88mmol)和N,N-二异丙基乙胺(12.5ml，71.96mmol)，溶于乙腈(150ml)中，80℃回流反应2h。反应结束后，浓缩，加入水(80ml)和二氯甲烷(150ml)和甲醇(15ml)萃取，分离有机相，水相用二氯甲烷(150ml×3)萃取，合并有机相，浓缩，所得残留物硅胶柱色谱纯化(洗脱剂比例：甲醇：二氯甲烷＝0％～15％)，得化合物4K(4.24g，72.1％)。
LCMS m/z＝408.2[M+1]+
第七步：将化合物4K(4.24g，10.4mmol)溶于四氢呋喃(80ml)和水(80ml)中，加入氢氧化锂(750mg，31.2mmol)，室温搅拌反应2h，反应结束后用1M盐酸调节体系pH至4～5，浓缩，所得残留物硅胶柱色谱纯化(洗脱剂比例：甲醇：二氯甲烷＝0％～15％)，得化合物4L(4.01g，100％)。
LCMS m/z＝394.2[M+1]+
第八步：将化合物4L(1.0g，2.54mmol)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(508.7mg，2.54mmol)、HATU(1.2g，3.05mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.3mL)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)加至反应瓶内，25℃下搅拌4h，反应完毕，乙酸乙酯稀释反应液，过滤，得到4M(850mg，1.48mmol)。
LC-MS(ESI):m/z＝576.3[M+H]+.
第九步：将化合物4M(0.2g，0.35mmol)、三氟乙酸(1mL)、二氯甲烷(3mL)加至反应瓶内，25℃下搅拌1h，减压浓缩，得到粗品4N(166.0mg，0.35mmol)直接投下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝476.2[M+H]+.
第十步：将化合物4N(70.0mg，0.15mmol)、4-三氟甲基肉桂酸(32.4mg，0.15mmol)、HATU(85.6mg，0.22mmol)、N,N-二异丙基乙胺(75μL)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)加至反应瓶内，25℃下搅拌4h。反应结束后，直接将反应液送HPLC分离提纯,纯化后减压浓缩掉乙腈，用(二氯甲烷：甲醇＝10:1)萃取，有机相减压浓缩后得到标题化合物4(51mg,收率:50％)。制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)2.样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％三氟乙酸)b.梯度洗脱，流动相A含量从5％-40％c.流量12mL/min。d.洗脱时间20min。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.83(s,1H),8.40(d,1H),8.31(d,1H),8.27(d,1H),7.96(d,2H),7.85(d,1H),7.76(d,3H),7.62(s,1H),7.57-7.39(m,3H),4.47(d,1H),4.32(d,1H),4.06(d,1H),3.65(s,2H),3.34(s,4H),3.23(t,1H),2.83(t,1H),2.55-2.53(m,6H),1.85(s,2H),1.56(dd,2H),1.18(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝674.3[M+H]+.
实施例5
将化合物4N(96.0mg，0.20mmol)、3-(4-甲氧基苯甲酰)丙烯酸(41.2mg,0.20mmol)、HATU(114.0mg，0.30mmol)、N,N-二异丙基乙胺(99μL)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)加至反应瓶内，25℃下搅拌4h。反应结束后，直接将反应液送HPLC分离提纯,纯化后减压浓缩掉乙腈，用(二氯甲烷：甲醇＝10:1)萃取，有机相减压浓缩后得到标题化合物5(57mg，收率:43％)。制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)2.样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％三氟乙酸)b.梯度洗脱，流动相A含量从5％-40％c.流量12mL/min。d.洗脱时间20min。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.84(s,1H),8.40(s,1H),8.32–8.23(m,2H),8.04(d,2H),7.85(d,1H),7.77(d,2H),7.63(s,1H),7.41(dd,2H),7.10(d,2H),4.43(d,1H),4.03(d,2H),3.86(s,3H),3.65(s,2H),3.34(s,3H),3.25(t,1H),2.94–2.65(m,2H),2.54(d,6H),1.85(d,2H),1.57(dd,2H),1.18(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝664.3[M+H]+.
实施例6
第一步：将化合物6A(1g，4.63mmol)和4-叔丁氧羰基氨基哌啶(926mg，4.63mmol)溶于DMF(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.8g，13.9mmol)和HATU(2.64g,6.94mmol)，室温下反应2h，反应结束后加水(30mL)，产物析出，过滤并用水洗涤两次，得到化合物6B(1.7g，92.3％)。
LCMS m/z＝399.1[M+1]+.
第二步：将化合物6B(200mg，0.51mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1h，反应结束后浓缩，得到产物6C(200mg，99％)。
LCMS m/z＝299.1[M+1]+.
第三步：将化合物6C(200mg，0.50mmol)和3F(926mg，0.22mmol)溶于DMF(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(143mg，1.11mmol)和HATU(126mg，0.33mmol)，室温下反应2h，加水析出产物，过滤后使用乙酸乙酯打浆得到化合物6(100mg，61.6％)。
LCMS m/z＝732.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),8.29(d,1H),7.96(d,2H),7.90–7.82(m,1H),7.79–7.68(m,3H),7.62–7.37(m,4H),7.24–6.92(m,1H),4.49(d,1H),4.33(d,1H),4.13–3.98(m,1H),3.75(s,2H),3.25–3.10(m,5H),2.79(t,1H),2.70–2.55(m,4H),1.89–1.74(m,2H),1.69–1.48(m,2H).
实施例7：
第一步：将7A(2.8g,18.4mmol)，氮杂环丁烯-3-基氨基甲酸叔丁酯(3.8g，22.1mmol)溶解到二甲基亚砜(40mL)中，加入DIPEA(7.1g，55.2mmol)，于100℃下反应2小时，反应完毕后冷却加水(40mL)，产物析出，将其过滤并用水洗去二甲基亚砜，烘干得到标题化合物7B(6.6g，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝333.1[M+H]+
第二步：将7B(6.6g，粗品)加入到甲醇(50mL)中，然后加入氢氧化钠水溶液(2.2g溶于50mL水)，于50℃下反应2小时，LCMS检测反应完全，将甲醇浓缩，使用1M的盐酸水溶液调节pH至5，将产物过滤并烘干得到标题化合物7C(5.3g，两步收率82.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝351.1[M+H]+
第三步：将7C(5.3g，15.1mmol)加入到二氯甲烷(100mL)中，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷(4.6g，30.2mmol)和咪唑(4.2g，61.0mmol)，在室温下反应16小时，加入水(200mL)并用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相后使用无水硫酸钠干燥，浓缩后使用硅胶色谱柱分离(PE～PE：EA＝3：1)得到标题化合物7D(7g，80.0％)。
LC-MS(ESI):m/z＝579.3[M+H]+
第四步：将7D(7g，12.1mmol)溶解在乙醇(70mL)中，加入碳酸钾(5.0g，36.3mmol)，在室温下反应过夜，反应完毕后滤除固体，将滤液旋干得到标题化合物7E(5.6g，99.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝465.2[M+H]+
第五步：将7E(2g，4.3mmol)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(848mg，5.16mmol)、HATU(2.7g，8.6mmol)和三乙胺(1.3g，13.0mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，在室温下搅拌过夜，之后加水(100mL)稀释，使用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后使用硅胶色谱柱分离(EA：PE＝0～100％)得到标题化合物7F(1.48g，59.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝575.3[M+H]+
第六步：将7F(1.48g，2.57mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入四丁基氟化铵(2.57mL，1mol/L的四氢呋喃溶液)，在室温下搅拌2小时，加水(50mL)稀释，然后使用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，旋干得标题化合物7G(680mg，57.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝461.2[M+H]+
第七步：将7G(680mg，1.48mmol)、对甲基苯磺酰氯(422mg，2.21mmol)、三乙胺(1.2g，11.8mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，在40℃下搅拌16h，然后加水(50mL)稀释，使用二氯甲烷(15mL×3)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后使用硅胶色谱柱分离得到标题化合物7H(400mg，61.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝443.2[M+H]+
第八步：将7H(200mg，0.45mmol)加入到二氯甲烷(6mL)中，滴加三氟乙酸(2mL)，于室温下搅拌2小时，直接旋干得标题化合物7I(200mg，含TFA)。
LC-MS(ESI):m/z＝343.1[M+H]+.
第九步：将7I(200mg，0.45mmol)、3F(203mg，0.45mmol)、HATU(345mg，0.9mmol)和三乙胺(230mg，2.27mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在室温下搅拌4h，加水(15mL)，产物析出，过滤并用水洗涤两次，用少量二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(v/v＝10：1)溶解，使用硅胶制备版分离纯化(DCM：MeOH＝10：1)得到化合物7(70mg，20％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.20(s,1H),10.69(s,1H),8.29(d,1H),7.86(d,1H),7.70(d,1H),7.59-7.54(m,1H),7.52(d,1H),7.43–7.36(m,1H),7.07(s,1H),7.06(t,1H),7.02(s,1H),5.30(s,2H),4.58-4.55(m,1H),4.09–3.95(m,1H),3.90(d,2H),3.74(s,2H),3.17(s,4H),2.94(t,2H),2.65-2.57(m,6H),2.04–1.96(m,2H),1.85–1.71(m,4H).
LC-MS(ESI):m/z＝776.2[M+H]+.
实施例8：
第一步：将化合物4G(760mg，3.41mmol)和化合物2C盐酸盐(868mg，3.41mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入碘化钾(56.6mg,0.34mmol)，N,N-二异丙基乙胺(2.2g，17.0mmol)，80℃反应2h，反应结束后固体析出，将其过滤后用乙腈洗涤滤饼，得到产物8A(1.0g，70.4％)。
LCMS m/z＝404.2[M+1]+
第二步：将化合物8A(1g，2.48mmol)溶于四氢呋喃(10ml)和水(10ml)中，加入氢氧化锂(521mg，12.4mmol)，室温搅拌反应2h，反应结束后用1M盐酸调节体系pH至4～5，过滤，所得固体用C18反向柱纯化(5‰TFA/H2O：乙腈＝5％～95％)，得化合物8B(910mg，94.2％)。
LCMS m/z＝391.2[M+1]+.
第三步：将化合物8B(350mg，0.89mmol)，HATU(340mg，0.89mmol)，4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(476.5mg，1.79mmol)和DIPEA(346mg，2.68mmol)溶于DMF(5mL)中，室温反应1小时后，加水(15mL)，产物析出，过滤并用水洗涤两次，得到化合物8C(268mg,48.1％)。
LCMS m/z＝639.3[M+1]+.
第四步：将化合物8C(268mg，0.42mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温反应1h，反应结束后直接浓缩，得到产物8D粗品直接用于下一步。
LCMS m/z＝539.3[M+1]+.
第五步：将6A(91mg，0.42mmol)和HATU(160mg，0.42mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，添加上步化合物8D粗品和N,N-二异丙基乙胺(163mg，1.26mmol)，在室温下搅拌4h，加水(15mL)，产物析出，过滤并用水洗涤两次，用少量二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(v/v＝10：1)溶解，使用硅胶制备版分离纯化(DCM：MeOH＝10：1)得到化合物8(70mg，23％)。
LCMS m/z＝736.3[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.84(s,1H),10.85(s,1H),8.76(s,1H),8.42(d,1H),8.16(s,1H),8.06(s,2H),7.97(d,2H),7.78(s,1H),7.77(s,1H),7.76(s,2H),7.65(s,1H),7.57(d,1H),7.48(d,1H),6.45(s,1H),4.62–4.53(m,1H),4.52–4.36(m,2H),3.73(s,2H),3.17(s,2H),2.95–2.83(m,1H),2.72(t,2H),2.57(d,3H),2.15–2.04(m,2H),1.92-1.77(m,2H),1.24(s,2H),1.19(t,3H).
实施例9:
第一步：取100mL反应瓶，室温下将化合物9A(5.0g，21.0mmol)溶于乙腈(50mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(6.9g，31.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(256mg，2.1mmol)，室温搅拌反应4小时，反应完全后，加水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到化合物9B(5.0g，74％)。
LCMS m/z＝283.4[M+H-tBu]+
第二步：取250mL反应瓶，室温下将化合物9B(5.0g，14.8mmol)溶于二氧六环(100mL)中，加入苄基-1-哌嗪碳酸酯(6.5g，29.6mmol)，碳酸铯(14.3g，44.4mmol)，Ruphos(1.38g，2.9mmol)，Pd2(dba)3(2.65g，2.9mmol)，氮气保护下100℃搅拌反应4小时，反应完全后，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:3)得到化合物9C(1.5g，24％)。
LCMS m/z＝375.1[M+H-tBu]+
第三步：取50mL反应瓶，室温下将化合物9C(1.5g，3.49mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入钯碳(500mg)，室温下加氢反应16小时，反应完全后，将反应液过滤，滤液浓缩后得到化合物9D(1.0g，97％)。
LCMS m/z＝297.3[M+H]+
第四步：取50mL反应瓶，室温下将化合物9D(1.0g，3.38mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入中间体1(1.03g，3.38mmol)，DIPEA(2.6g，20.3mmol)，碘化钾(200mg)，50℃反应3小时，反应完全后，加水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)得到化合物9E(1.0g，57％)。
LCMS m/z＝523.2[M+H]+
第五步：取50mL反应瓶，室温下将化合物9E(1.0g，1.9mmol)溶于二氯甲烷(20mL)和三氟乙酸(5mL)的混合溶剂中，室温反应2小时，反应完全后，将反应液直接浓缩得到化合物9F(1.1g，100％)。无需纯化，直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝423.1[M+H]+
第六步：取50mL反应瓶，室温下依次将化合物9G(1.0g，7.14mmol)、1-Boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶(1.99g，7.14mmol)、碳酸铯(4.65g，14.28mmol)溶于DMF(10mL)中，90℃反应16小时，反应完全后，冷却至室温，加入10mL的水，有固体析出，过滤，收集滤饼上的固体，旋干得到化合物9H(2.0g，87％)。
LCMS m/z＝324.2[M+H]+
第七步：取100mL反应瓶，室温下将化合物9H(2.0g，6.18mmol)溶于甲醇(15mL)和水(15mL)的混合溶剂中，再加入氢氧化钠(494.4mg，12.36mmol)，室温反应2小时，反应完全后，旋掉部分甲醇，用1M HCl调节pH到6～7，有固体析出，过滤，收集滤饼上的固体，旋干得到化合物9I(1.7g，93％)。
LCMS m/z＝296.2[M+H]+
第八步：取25mL反应瓶，室温下依次将化合物9F(300mg，0.71mmol)、9I(251.7mg，0.85mmol)、N-甲基咪唑(174.9mg，2.13mmol)溶于乙腈(5.0mL)中，再加入TCFH(239.1mg，0.85mmol)，室温反应12小时，反应完全后，将反应液过滤，收集滤饼上的固体，旋干得到化合物9J(300mg，60％)。
LCMS m/z＝700.3[M+H]+
第九步：取25mL反应瓶，室温下将化合物9J(300mg，1.9mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)的混合溶剂中，室温反应2小时，反应完全后，将反应液直接浓缩得到化合物9K(235mg，91％)。无需纯化，直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝600.3[M+H]+
第十步：取25mL反应瓶，室温下依次将化合物9K(235mg，0.39mmol)、2-(2,6-二氧亚基哌啶-3-基)-5-氟异二氢吲哚-1,3-二酮(129.9mg，0.47mmol)、DIPEA(152.5mg，1.18mmol)溶于DMSO(5.0mL)中，100℃反应12小时，反应完全后，减压浓缩得到的粗产物经制备HPLC分离得化合物9(50mg，15％)，分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％c.流量12mL/min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),10.37(s,1H),8.55(s,1H),8.09(s,1H),8.02–7.93(m,1H),7.73–7.66(m,2H),7.60–7.52(m,1H),7.45–7.29(m,3H),7.20–6.93(m,1H),5.13–5.03(m,1H),4.62–4.52(m,1H),4.25–4.13(m,2H),3.73(s,2H),3.22–3.17(m,2H),3.05–2.99(m,4H),2.65–2.54(m,6H),2.18–2.10(m,2H),2.08–1.88(m,4H).
LCMS m/z＝856.3[M+H]+
实施例10
第一步：将3F(0.4g，0.89mmol)，4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.28g，1.05mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.51g，1.34mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.46g，3.56mmol)加入DMF(6ml)中，室温反应过夜。直接将反应液用C18反相柱纯化，流动相组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％TFA)，(A/B＝50％/50％)分离提纯得到10A(450mg，72％)。
LC-MS(ESI):m/z＝600.7[M+H-100]+.
第二步：将10A(0.4g，0.57mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，再加入三氟乙酸(4mL)，室温反应2h。LC-MS监测反应。将反应液减压浓缩干，得到粗品10B(0.5g)。直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝600.2[M+H]+.
第三步：将10B(0.5g)，2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮(0.31g，1.14mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.51g，3.98mmol)依次加入二甲基亚砜(6ml)中，100℃反应20h。LC-MS监测反应。直接将反应液送HPLC纯化。纯化后减压浓缩掉乙腈，碳酸氢钠调至pH＝7-8，用(二氯甲烷：甲醇＝10:1)萃取，有机相减压浓缩后得到标题化合物10(80mg16.4％)。制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@PrepC18(19mm×250mm)2.样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％三氟乙酸)b.梯度洗脱，流动相A含量从5％-40％c.流量12mL/min。d洗脱时间20min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),11.06(s,1H),10.49(s,1H),8.11(s,1H),7.94-7.89(m,1H),7.76–7.65(m,3H),7.64-7.57(m,1H),7.45–7.36(m,2H),7.35–7.27(m,1H),7.21-6.92(m,1H),5.11-5.04(m,1H),4.54-4.44(m,1H),4.23-4.13(m,2H),3.75(s,2H),3.23–3.12(m,6H),2.95–2.81(m,1H),2.69–2.53(m,6H),2.12-1.89(m,5H).
LC-MS(ESI):m/z＝856.3[M+H]+.
生物测试例
1、MDA-MB-436细胞活性测试实验
乳腺瘤细胞MDA-MB-436，购置于ATCC，培养基为Leibovitz's L-15+10％FBS，培养于37℃,无CO2孵箱中。第一天收集处于指数生长期的细胞，用培养基将细胞悬液调整到4000个/135μL。每孔加135μL细胞悬液于96-孔细胞培养板，孵育过夜。第二天，加入不同浓度的化合物，置于孵箱中培养孵育7天。培养结束后，按照CellTiter-Glo试剂盒(Promega，G7573)操作说明，每孔加入75μL预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用Envision2104读板仪(PerkinElmer)测定萤光信号值。抑制率使用式(1)计算，其中RLUcompound为药物处理组的读数，RLUcontrol为溶剂对照组的平均值，RLUblank为无细胞孔平均值。应用GraphPadPrism软件，计算IC50值。
Inh.％＝(1–(RLUcompound–RLUblank)/(RLUcontrol–RLUblank))×100％ (式1)
结果:本发明化合物对乳腺瘤细胞MDA-MB-436具有显著抑制作用，IC50值小于100nM，进一步的IC50值小于50nM，更进一步的IC50值小于20nM，最优异的IC50值小于10nM。10μM下对乳腺瘤细胞MDA-MB-436最大抑制率高达70％以上，进一步的高达80％以上，进一步90％，最优的95％以上。其中，部分实施例结果如表1所示。
表1 MDA-MB-436细胞抑制活性
| 化合物 | IC50(nM) | Maxinh.％10μM |
| 2 | 26.1 | 74.4 |
| 5 | 21.6 | 100 |
| 8 | 4.3 | 91.2 |
结论：本发明化合物，特别是实施例化合物对MDA-MB-436细胞具有较好的抑制活性。
2、MDA-MB-436细胞中PARP1蛋白表达水平检测
MDA-MB-436细胞置于DMEM完全培养基(添加15％FBS；10μg/mLInsulin；16μg/mLGlutathione与1％双抗)，在37℃、无CO2条件下培养。收集处于对数生长期的细胞，用培养基调整细胞密度至2×105个/孔，以1mL/孔的体积加入6孔细胞培养板中。配制待测化合物至终浓度的2倍，给药孔加入1mL不同浓度的化合物，对照孔加入含0.2％DMSO的培养基，于37℃条件下孵育24小时。收集细胞于1.5mL离心管中，加入25μLRIPA裂解液(含1X蛋白酶抑制剂混合物)，于冰上裂解15分钟后，在12000转/分钟、4℃条件下离心10分钟，收集上清，用BCA法测定蛋白含量。将待测蛋白样品稀释至0.8mg/mL，用全自动蛋白质表达定量分析仪(ProteinSimple)检测PARP1，内参蛋白为β-actin(抗体均来源于CST)。使用全自动蛋白质表达定量分析仪的软件(Compass for SW)进行原始数据处理，计算峰面积以及相对于对照组的PARP1表达率。
MDA-MB-436细胞置于L-15完全培养基(添加15％FBS；10μg/mL Insulin；16μg/mLGlutathione与1％双抗)，在37℃、无CO2条件下培养。收集处于对数生长期的细胞，用培养基调整细胞密度至2×105个/孔，以1mL/孔的体积加入6孔细胞培养板中培养过夜。第二天配制待测化合物至终浓度的2倍，给药孔加入1mL不同浓度的化合物，对照孔加入含0.2％DMSO的培养基，于37℃条件下孵育24小时。收集细胞于1.5mL离心管中，加入25μLRIPA裂解液(含1X蛋白酶抑制剂混合物)，于冰上裂解15分钟后，在12000转/分钟、4℃条件下离心10分钟，收集上清，用BCA法测定蛋白含量。将待测蛋白样品稀释至0.8mg/mL，用全自动蛋白质表达定量分析仪(ProteinSimple)检测PARP1，内参蛋白为β-actin(抗体均来源于CST)。使用全自动蛋白质表达定量分析仪的软件(Compass for SW)进行原始数据处理，计算峰面积以及相对于对照组的PARP1表达率。使用Graphpad 8.3.0软件中的四参数非线性拟合模型计算DC50值。
表2 MDA-MB-436细胞中PARP1蛋白表达水平
| 化合物 | DC50(nM) |
| 2 | 0.106 |
结论：本发明化合物例如化合物2在诱导MDA-MB-436细胞中PARP1降解时DC50小于1nM，具有优异的降解作用。
3、大鼠药代动力学测试
3.1试验动物：雄性SD大鼠，220g左右，6～8周龄，6只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
3.2试验设计：试验当天，6只SD大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表3.给药信息
注：静脉给药溶媒:10％DMA+10％Solutol+80％Saline；灌胃给药溶媒：5％DMSO+30％PEG400+65％(20％SBE-CD)
(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；DMSO：二甲基亚砜；SBE-CD：β环糊精)
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.15mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。其中，部分实施例测试结果如表4所示。
表4测试化合物在大鼠血浆中的药代动力学参数
-：不适用。
结论：化合物2具有良好的大鼠体内药代动力特征。
Claims (12)
1.一种式(I)所示化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，
其中，所述PTM为PARP-1结合部分；
所述PTM具有式(I-1)的结构，
p选自0、1、2、3、4或5；
X1、X2、X3、X4、X5各自独立地选自N或CRx；
表示单键或者双键；
Rx各自独立地选自不存在、H、D、卤素、OH、CN、NH2、-SF5、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基；
R1、R2各自独立地选自H、D、卤素、OH、CN、NH2、-SF5、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、杂环烷基、-O-杂环烷基或-(CH2)r-杂环烷基，所述烷基任选被1-3个Ra1取代，所述杂环烷基为含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述烯基、炔基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选地被1-5个选自D、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CN、NH2和C1-4卤代烷基的基团取代；
Ra1各自独立的选自D、卤素、OH、NH2、COOH和C1-4烷氧基；
r选自0、1、2、3、4或5；
R3、R4、R5各自独立地选自H、D、＝O、OH、CN、NH2、SF5、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或含有1-3个选自N、S和O的4-7元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH2、COOH和C3-6环烷基的基团取代；
M选自C(O)NRm、NRmC(O)、NRmC(O)O、NRmC(O)NRm、C(＝S)NRm、S(O)2NRm、5-
6元杂芳基、4-7元杂环烷基、3-7元环烷基，所述的杂芳基含有1-5个氮、氧、硫原子，所述的杂环烷基含有1-4个氮、氧、硫原子，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基或氘代C1-6烷氧基；
每个Rm各自独立地选自H、D、C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基或氘代C1-6烷氧基，所述的杂环烷基含有1-4个选自O、S、N的杂原子，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代；
L是共价偶联所述PTM和ULM的键或化学连接部分；
ULM为E3泛素连接酶结合部分。
2.根据权利要求1所述式(I)所示化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，其中，
选自/>
L选自(L1)n，
L1各自独立地选自NRL、C1-3烷基、CO、O、S、C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-10元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述杂芳基含有1-3个选自N、S和O，所述杂环烷基含有1-3个选自N、S和O，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自D、卤素、CN、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
RL选自H或C1-4烷基；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
ULM选自U1、U2、U3、U4、U5、U6、U7、U8、U9、U10或U11，其中U4、U5、U6、U9、U10各自独立地任选被1-3个R10基团取代；
t选自1、2或3；
k选自1或2；
R8、R9选自H或共同形成＝O；
R10选自H、卤素、CN、NH2、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH2和OH的基团取代；
R11选自C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-10元杂环烷基的基团取代；所述杂芳基含有1-3个选自N、S和O，所述杂环烷基含有1-3个选自N、S和O，所述环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自D、卤素、CN、NH2、OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
R12选自H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH2和OH的基团取代；
条件是，当R1选自甲基或乙基，R2、R4各自独立地选自H或F，R5为H，p为0，X4选自N或CH，X5为CH时，ULM选自U9、U10或U11。
3.根据权利要求2所述式(I)所示化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，其中，
M选自C(O)NRm、NRmC(O)、NRmC(O)O、NRmC(O)NRm、C(＝S)NRm、S(O)2NRm；
Rm选自H、D、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基或氘代C1-4烷氧基；
L1各自独立地选自NH、N(C1-2烷基)、C1-3烷基、CO、O、C2-4炔基，或者L1各自独立地任选被1-3个选自F、Cl、Br、I、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤代C1-3烷氧基的取代基取代的如下基团之一：环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、哌啶基、吡唑基、噻唑基、异吡唑基、吡啶基、苯基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环己基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环己基、环丁基螺氮杂环己基、环己基螺氮杂环丁基；
n选自1、2、3、4、5或6；
t选自1或2；
R8、R9选自H或共同形成＝O；
R10选自H、C1-3烷基、F、Cl、Br或I；
R11选自C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个选自C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-10元杂环烷基的基团取代；所述杂芳基含有1-3个选自N、S和O，所述杂环烷基含有1-3个选自N、S和O，所述环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自D、卤素、OH、C1-4烷基的基团取代；
R12选自H或C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH2和OH的基团取代。
4.根据权利要求3所述式(I)所示化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，其中，
R1选自C3-6环烷基或C1-4烷基，所述C1-4烷基任选被1-3个Ra1取代，所述环烷基任选地被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH或C1-4烷基的基团取代；Ra1各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和COOH；
R2选自H、D、卤素、卤代C1-4烷基或C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH或NH2的基团取代；
R3、R4、R5各自独立地选自H、D、F、Cl、Br、I、C1-3烷基、卤代C1-3烷基或C1-3烷氧基。
5.根据权利要求4所述式(I)所示化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，其中：
X4选自CH或N；X5为CH；
M选自C(＝O)NRm、NRmC(＝O)；Rm选自H或D；
R2选自H或F；
p为0。
6.根据权利要求1所述式(I)所示化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，
L选自以下结构之一，*为与左侧连接端：
7.根据权利要求2所述式(I)所示化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，具有式(II)、(III)的结构，其中，
R1选自C3-6环烷基或C1-4烷基，所述C1-4烷基任选被1-3个Ra1取代，所述环烷基任选地被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH或C1-4烷基的基团取代；Ra1各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和COOH；
R2选自H、D、卤素、卤代C1-2烷基或C1-2烷基，所述烷基任选地被1-3个选自F、Cl、Br、OH或NH2的基团取代；
当表示单键时，X4选自N，当/>表示双键时，X4选自C；
R4选自H、D、F、Cl、Br、C1-2烷基、卤代C1-2烷基或C1-2烷氧基；
M选自C(＝O)NRm、NRmC(＝O)；Rm选自H或D；
L选自以下结构之一，*为与左侧连接端：
ULM选自U1、U9或U10；
条件是，当R1选自甲基或乙基，R2、R4各自独立地选自H或F时，ULM选自U9或U10。
8.根据权利要求1所述式(I)所示化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，所述化合物选自以下结构之一：
9.一种药物组合物，其含有权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或辅料。
10.权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，或者权利要求9所述的组合物在制备治疗/预防PARP1介导的疾病的药物中的用途。
11.权利要求10所述的用途，所述PARP1介导的疾病选自乳腺癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌。
12.一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含选1-1440mg的权利要求1-8任意一项所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或辅料。
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