TW202317532A - Aak1抑制劑及其用途 - Google Patents

Aak1抑制劑及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202317532A
TW202317532A TW111126408A TW111126408A TW202317532A TW 202317532 A TW202317532 A TW 202317532A TW 111126408 A TW111126408 A TW 111126408A TW 111126408 A TW111126408 A TW 111126408A TW 202317532 A TW202317532 A TW 202317532A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
membered
cycloalkyl
alkoxy
heterocycloalkyl
Prior art date
Application number
TW111126408A
Other languages
English (en)
Inventor
李瑤
王文晶
石宗軍
張浩亮
杜成龍
程鳳凱
劉鑫
張小專
王龍
唐平明
余彥
張晨
嚴龐科
Original Assignee
大陸商四川海思科製藥有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商四川海思科製藥有限公司 filed Critical 大陸商四川海思科製藥有限公司
Publication of TW202317532A publication Critical patent/TW202317532A/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本發明公開一種式(I)的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，或含它們的藥物組合物，及其作為AAK1抑制劑在製備治療相關疾病的藥物中的用途，式(I)中各基團如說明書之定義。

Description

AAK1抑制劑及其用途
本發明屬於藥物領域，尤其涉及一種蛋白質精氨酸甲基轉移酶抑制劑的衍生物，其立體異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，及其在製備治療AAK1介導的相關疾病的藥物中的用途。
連接蛋白相關激酶1(AAK1)為絲氨酸/蘇氨酸激酶的Ark1/Prk1家族的成員。AAK1mRNA以被稱為短形式和長形式的兩種剪切形式存在。長形式占主導且在腦和心臟中高度表達(Henderson and Conner,Mol.Biol.Cell.2007,18,2698-2706)。AAK1富集在突觸體製備物(synaptosomal preparation)中且在培養的細胞中與細胞內吞結構共定位。AAK1調節網格蛋白(clatherin)包覆的細胞內吞作用，其為突觸小泡迴圈利用和受體介導的細胞內吞中重要的過程。AAK1與AP2複合物結合，該複合物為使受體運載物(cargo)與網格蛋白包覆物連接的異源四聚體。網格蛋白與AAK1的結合刺激AAK1激酶活性(Conner et.al.,Traffic 2003,4,885-890；Jackson et.al.,J.Cell.Biol.2003,163,231-236)。AAK1磷酸化AP-2的mu-2亞基，其促進mu-2與運載物受體上含酪氨酸的分選模序(sorting motif)結合(Ricotta et .al .,J .Cell Bio .2002 ,156 ,791-795；Conner and Schmid ,J .Cell Bio .2002,156,921-929)。Mu2磷酸化對於受體攝入不是必需的，但磷酸化提高了內化的效率(Motely et.al.,Mol.Biol.Cell.2006, 17,5298-5308)。
AAK1已被鑒定為PC12細胞中神經調節蛋白-1/ErbB4信號傳導的抑制劑。經由RNA干擾介導的基因沉默或用激酶抑制劑K252a(其抑制AAK1激酶活性)處理使AAK1表達喪失導致神經調節蛋白-1誘導的神經突過度增生(outgrowth)的增強。這些處理導致ErbB4表達增加和ErbB4在質膜中或在質膜附近累積增加(Kuai et.al.,Chemistry and Biology 2011,18,891-906)。NRG1和ErbB4為推定的(putative)精神分裂症敏感基因(susceptibilitygene)(Buonanno,Brain Res.Bull.2010,83,122-131)。兩種基因中的SNP與多種精神分裂症內表型有關(Greenwood et.al.,Am.J.Psychiatry 2011,168,930-946)。神經調節蛋白1和ErbB4KO小鼠模型已顯示精神分裂症相關的形態變化和行為表型(Jaaro-Peled et.al.,Schizophrenia Bulletin 2010,36,301- 313；Wen et.al., Proc.Natl. Acad.Sci.USA.2010,107,1211-1216)。此外，AAK1基因的內含子中單核苷酸多態性 (polymorphism) 與帕金森病的發作年齡有關 (Latourelle et.al.,BMC Med.Genet.2009,10,98) 。這些結果表明抑制AAK1活性可用於治療精神分裂症 (schizophrenia)、精神分裂症中的認知缺陷(cognitive deficit)、帕金森病(Parkinson’s disease)、神經病理性疼痛(neuropathic pain)、雙相型精神障礙(bipolar disorder)和阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)。
本發明提供的化合物及其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，對AAK1具有抑制作用，能抑制細胞增殖，具有良好的藥代動力學特徵，高的生物利用度，安全性好，選擇性高，毒副作用小，具有口服給藥、吸收快、清除率高等優點。同時，我們還意外地發現本發明化合物具有良好的腦穿透性。
本發明涉及一種式(I)、（Ia）、(Ib)或（II）所示的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
Figure 02_image001
Figure 02_image005
(I)                                     (Ia)
Figure 02_image007
Figure 02_image009
(II)                                      (Ib) 其中，
X 1、X 2、X 3、X 4各自獨立選自N或CR x；在某些實施方案中，X 1選自N，X 2、X 3、X 4各自獨立選自N或CR x；在某些實施方案中，X 1選自N，X 2、X 3、X 4各自獨立選自CR x；
Y 1、Y 2、Y 3各自獨立選自N或CR y；在某些實施方案中，Y 1選自N，Y 2、Y 3各自獨立選自N或CR y；在某些實施方案中，Y 1選自N，Y 2、Y 3各自獨立選自CR y；
Z選自NR z或O；在某些實施方案中，Z選自O；在某些實施方案中，Z選自NR z；
R z選自H、氘、鹵素、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；在某些實施方案中，R z選自H、氘、鹵素、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基或氘代C 1-4烷基；在某些實施方案中，R z選自H、氘、F、Cl、C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷基；在某些實施方案中，R z選自H、氘、F、Cl、甲基、乙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2CH 2D、-CH 2CHD 2、-CH 2CD 3、-CHDCH 2D、-CHDCHD 2、-CHDCD 3、-CD 2CH 2D、-CD 2CHD 2、-CD 2CD 3；
R x、R y各自獨立選自H、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、磺醯基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基或羥基C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 4-6雜環烷基；在某些實施方案中，R x、R y各自獨立選自H、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、磺醯基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基或羥基C 1-4烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基；在某些實施方案中，R x、R y各自獨立選自H、氘、F、Cl、氨基、硝基、氰基、羥基、磺醯基、C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、鹵代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷氧基或羥基C 1-2烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基，未特殊說明時，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子，其中烷基、環烷基和雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代；
R 1、R 2各自獨立選自H、氘、鹵素、氨基、-COOH、氰基、磺醯基、氨醯基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷基、C 3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6員雜環烷基、-NHC(O)C 1-6烷基、-NHC(O)C 3-6環烷基、-NHC(O)C 4-6雜環烷基、-NHC(O)NHC 1-6烷基或者-NHC(O)OC 1-6烷基，其中烷基、環烷基和雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 1、R 2各自獨立選自H、氘、F、Cl、氨基、-COOH、氰基、磺醯基、氨醯基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、羥基C 1-4烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、-NHC(O)C 1-4烷基、-NHC(O)C 3-6環烷基、-NHC(O)C 4-6雜環烷基、-NHC(O)NHC 1-4烷基或者-NHC(O)OC 1-4烷基；在某些實施方案中，R 1、R 2各自獨立選自H、氘、F、Cl、氨基、-COOH、氰基、磺醯基、氨醯基、C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、鹵代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷氧基、羥基C 1-2烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、-NHC(O)C 1-2烷基、-NHC(O)C 3-4環烷基、-NHC(O)C 4-5雜環烷基、-NHC(O)NHC 1-2烷基或者-NHC(O)OC 1-2烷基；在某些實施方案中，R 1、R 2各自獨立選自H、氘、氰基、鹵代C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷氧基、-NHC(O)C 1-2烷基、-NHC(O)OC 1-2烷基、-NHC(O)C 3-4環烷基；在某些實施方案中，R 1、R 2各自獨立選自氰基、鹵代C 1-2烷基、-NHC(O)C 1-2烷基、-NHC(O)OC 1-2烷基、-NHC(O)C 3-4環烷基；在某些實施方案中，R 1、R 2各自獨立選自氰基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-NHC(O)CH 3、-NHC(O)OCH 3、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
；在某些實施方案中，R 1、R 2各自獨立選自H、氘、鹵素、氨基、-COOH、氰基、磺醯基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 4-6雜環烷基、-NHC(O)C 1-6烷基或者-NHC(O)OC 1-6烷基；在某些實施方案中，R 1、R 2各自獨立選自H、氘、F、Cl、氨基、-COOH、氰基、磺醯基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、羥基C 1-4烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、-NHC(O)C 1-4烷基或者-NHC(O)OC 1-4烷基；在某些實施方案中，R 1、R 2各自獨立選自H、氘、F、Cl、氨基、-COOH、氰基、磺醯基、C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、鹵代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷氧基、羥基C 1-2烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、-NHC(O)C 1-2烷基或者-NHC(O)OC 1-2烷基；在某些實施方案中，R 1、R 2各自獨立選自H、氘、鹵代C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷氧基；在某些實施方案中，R 1、R 2各自獨立選自鹵代C 1-2烷基；在某些實施方案中，R 1、R 2各自獨立選自-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3；未特殊說明時，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子，其中烷基、環烷基和雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代；在某些實施方案中，R 1選自磺醯基、氨醯基、鹵代C 1-3烷基、-NHC(O)C 1-4烷基、-NHC(O)C 3-6環烷基、-NHC(O)C 4-6雜環烷基、-NHC(O)NHC 1-4烷基或者-NHC(O)OC 1-4烷基，其中烷基、環烷基和雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代；R 2選自氰基、C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基；
R 31、R 32各自獨立選自H、氘、鹵素、氰基、羥基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基或者羥基C 1-6烷基；或者R 31、R 32與所連接的碳原子一起形成C 3-6環烷基或者4-6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 31、R 32各自獨立選自H、氘、F、Cl、氰基、羥基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基或者羥基C 1-4烷基，或者R 31、R 32與所連接的碳原子一起形成3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基或者6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 31、R 32各自獨立選自H、氘、F、Cl、羥基、C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、鹵代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷氧基或者羥基C 1-2烷基，或者R 31、R 32與所連接的碳原子一起形成3員環烷基、4員環烷基、4員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個R A取代基取代，未特殊說明時，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子；
R 41、R 42各自獨立選自H、氘、氨基、C 1-6烷基、鹵素、氰基、羥基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6環烷基、C 3-6環烷基、C 4-6雜環烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羥基C 1-6烷基；在某些實施方案中，R 41、R 42各自獨立選自H、氘、氨基、C 1-4烷基、鹵素、氰基、羥基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3員環烷基、-C 1-4烷基-4員環烷基、-C 1-4烷基-5員環烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羥基C 1-4烷基；
在某些實施方案中，R 41選自H、氘、氨基、C 1-4烷基、鹵素、氰基、羥基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3員環烷基、-C 1-4烷基-4員環烷基、-C 1-4烷基-5員環烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羥基C 1-4烷基；在某些實施方案中，R 41選自H、氘、氨基、C 1-4烷基、鹵素、氰基、羥基、鹵代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、鹵代C 1-2烷氧基、-C 1-2烷基-3員環烷基、-C 1-2烷基-4員環烷基、-C 1-2烷基-5員環烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、氘代C 1-2烷氧基或者羥基C 1-2烷基；
在某些實施方案中，R 42選自H、羥基、氨基、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基；在某些實施方案中，R 42選自氨基，未特殊說明時，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子；
或者R 41、R 42一起形成C 3-6環烷基或者含1個選自O、S雜原子的4-6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 41、R 42一起形成3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基，或者含1個選自O、S雜原子的4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個R A取代基取代；
R 51、R 52各自獨立選自H、氘、氨基、鹵素、C 1-6烷基、氰基、羥基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6環烷基、C 3-6環烷基、C 4-6雜環烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羥基C 1-6烷基；或者R 51、R 52與連接的碳原子一起形成C 3-6環烷基或者4-6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 51、R 52各自獨立選自H、氘、氨基、F、Cl、C 1-4烷基、氰基、羥基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3員環烷基、-C 1-4烷基-4員環烷基、-C 1-4烷基-5員環烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羥基C 1-4烷基；或者R 51、R 52與連接的碳原子一起形成3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 51、R 52各自獨立選自H、氘、氨基、F、Cl、C 1-4烷基、氰基、羥基、鹵代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、鹵代C 1-2烷氧基、-C 1-2烷基-3員環烷基、-C 1-2烷基-4員環烷基、-C 1-2烷基-5員環烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、氘代C 1-2烷氧基或者羥基C 1-2烷基，或者R 51、R 52與連接的碳原子一起形成3員環烷基、4員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 51、R 52各自獨立選自H、氘、氨基、F、Cl、C 1-4烷基、氰基、羥基、鹵代C 1-2烷基，或者R 51、R 52與連接的碳原子一起形成3員環烷基，未特殊說明時，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子；
R 61、R 62、R 63各自獨立選自H、氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6環烷基、C 3-6環烷基、C 4-6雜環烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羥基C 1-6烷基；在某些實施方案中，R 61、R 62、R 63各自獨立選自H、氘、F、Cl、氨基、氰基、羥基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3員環烷基、-C 1-4烷基-4員環烷基、-C 1-4烷基-5員環烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羥基C 1-4烷基；在某些實施方案中，R 61、R 62、R 63各自獨立選自H、氘、F、Cl、氨基、氰基、羥基、C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、鹵代C 1-2烷氧基、-C 1-2烷基-3員環烷基、-C 1-2烷基-4員環烷基、-C 1-2烷基-5員環烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、氘代C 1-2烷氧基或者羥基C 1-2烷基；在某些實施方案中，R 61、R 62、R 63各自獨立選自H、氘、F、Cl、氨基、氰基、羥基、甲基、乙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2CH 2D、-CH 2CHD 2、-CH 2CD 3、-CHDCH 2D、-CHDCHD 2、-CHDCD 3、-CD 2CH 2D、-CD 2CHD 2、-CD 2CD 3、甲氧基、乙氧基、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCF 3、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3、-OCHFCH 2F、-OCHFCHF 2、-OCHFCF 3、-OCF 2CH 2F、-OCF 2CHF 2、-OCF 2CF 3、-甲基-3員環烷基、-乙基-3員環烷基、-甲基-4員環烷基、-乙基-4員環烷基、-甲基-5員環烷基、-乙基-5員環烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、-OCHD 2、-OCH 2D、-OCD 3、-OCH 2CH 2D、-OCH 2CHD 2、-OCH 2CD 3、-OCHDCH 2D、-OCHDCHD 2、-OCHDCD 3、-OCD 2CH 2D、-OCD 2CHD 2、-OCD 2CD 3、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH，未特殊說明時，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子；
或者，R 31和R 41、R 41和R 51與各自所連結的碳原子一起形成C 3-6環烷基或者4-6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 31和R 41、R 41和R 51與各自所連結的碳原子一起形成3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個R A取代基取代，未特殊說明時，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子；
或者，R 41和R 61、R z和R 41與各自所連結的原子一起形成C 4-6環烷基或者4-6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 41和R 61、R z和R 41與各自所連結的原子一起形成4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個R A取代基取代，未特殊說明時，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子；
或者，R 51和R 61、或R 61和R 62與各自所連結的碳原子一起形成C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、或者雙鍵，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 51和R 61、或R 61和R 62與各自所連結的碳原子一起形成3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、或者雙鍵，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個R A取代基取代，未特殊說明時，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子；
或者，R 61、R 62、R 63與所連結的碳原子一起形成C 5-10橋環、C 5-11螺環，所述的橋環、螺環任選進一步被1-3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 61、R 62、R 63與所連結的碳原子一起形成5員橋環、6員橋環、7員橋環、8員橋環、5員螺環、6員螺環、7員螺環、8員螺環、9員螺環、10員螺環、11員螺環，所述的橋環、螺環任選進一步被1、2、3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 61、R 62、R 63與所連結的碳原子一起形成5員飽和碳環橋環、6員飽和碳環橋環、7員飽和碳環橋環、8員飽和碳環橋環、3員碳環螺3員碳環基、3員碳環螺4員碳環基、3員碳環螺5員碳環基、3員碳環螺6員碳環基、4員碳環螺3員碳環基、4員碳環螺4員碳環基、4員碳環螺5員碳環基、4員碳環螺6員碳環基、5員碳環螺3員碳環基、5員碳環螺4員碳環基、5員碳環螺5員碳環基、5員碳環螺6員碳環基、6員碳環螺3員碳環基、6員碳環螺4員碳環基、6員碳環螺5員碳環基、6員碳環螺6員碳環基、3員碳環螺3員雜環基、3員碳環螺4員雜環基、3員碳環螺5員雜環基、3員碳環螺6員雜環基、4員碳環螺3員雜環基、4員碳環螺4員雜環基、4員碳環螺5員雜環基、4員碳環螺6員雜環基、5員碳環螺3員雜環基、5員碳環螺4員雜環基、5員碳環螺5員雜環基、5員碳環螺6員雜環基、6員碳環螺3員雜環基、6員碳環螺4員雜環基、6員碳環螺5員雜環基、6員碳環螺6員雜環基、3員雜環螺3員碳環基、3員雜環螺4員碳環基、3員雜環螺5員碳環基、3員雜環螺6員碳環基、4員雜環螺3員碳環基、4員雜環螺4員碳環基、4員雜環螺5員碳環基、4員雜環螺6員碳環基、5員雜環螺3員碳環基、5員雜環螺4員碳環基、5員雜環螺5員碳環基、5員雜環螺6員碳環基、6員雜環螺3員碳環基、6員雜環螺4員碳環基、6員雜環螺5員碳環基、6員雜環螺6員碳環基、3員雜環螺3員雜環基、3員雜環螺4員雜環基、3員雜環螺5員雜環基、3員雜環螺6員雜環基、4員雜環螺3員雜環基、4員雜環螺4員雜環基、4員雜環螺5員雜環基、4員雜環螺6員雜環基、5員雜環螺3員雜環基、5員雜環螺4員雜環基、5員雜環螺5員雜環基、5員雜環螺6員雜環基、6員雜環螺3員雜環基、6員雜環螺4員雜環基、6員雜環螺5員雜環基、6員雜環螺6員雜環基；所述的碳環基、雜環基任選進一步被1、2、3個R A取代基取代，未特殊說明時，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子；
R A選自氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、或者羥基C 1-6烷基；在某些實施方案中，R A選自氘、F、Cl、氨基、氰基、羥基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、或者羥基C 1-4烷基；在某些實施方案中，R A選自氘、F、Cl、氨基、氰基、羥基、C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、鹵代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷氧基、或者羥基C 1-2烷基，未特殊說明時，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子；
條件是，當Z選自O時，
Figure 02_image017
不形成如下結構：
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
。
具體而言，本發明第一發明方案，涉及一種式(I)所示的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
Figure 02_image001
(I) 其中，
X 1、X 2、X 3、X 4各自獨立選自N或CR x；
Y 1、Y 2、Y 3各自獨立選自N或CR y；
Z選自NR z或O；
R z選自H、氘、鹵素、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；
R x、R y各自獨立選自H、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、磺醯基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基或羥基C 1-6烷基、C 3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O的雜原子的4-6員雜環烷基，其中烷基、環烷基和雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代；
R 1、R 2各自獨立選自H、氘、鹵素、氨基、-COOH、氰基、磺醯基、氨醯基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷基、C 3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O的雜原子的4-6員雜環烷基、-NHC(O)C 1-6烷基、-NHC(O)C 3-6環烷基、-NHC(O)C 4-6雜環烷基、-NHC(O)NHC 1-6烷基或者-NHC(O)OC 1-6烷基，其中烷基、環烷基和雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代；
R 31、R 32各自獨立選自H、氘、鹵素、氰基、羥基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基或者羥基C 1-6烷基；或者R 31、R 32與所連接的碳原子一起形成C 3-6環烷基或者含有1-3個選自N、S、O的雜原子的4-6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代；
R 41、R 42各自獨立選自H、氘、氨基、C 1-6烷基、鹵素、氰基、羥基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6環烷基、C 3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O的雜原子的4-6員雜環烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羥基C 1-6烷基；
或者R 41、R 42一起形成C 3-6環烷基或者含1個選自O、S雜原子的4-6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代；
R 51、R 52各自獨立選自H、氘、氨基、鹵素、C 1-6烷基、氰基、羥基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6環烷基、C 3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O的雜原子的4-6員雜環烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羥基C 1-6烷基；或者R 51、R 52與連接的碳原子一起形成C 3-6環烷基或者含有1-3個選自N、S、O的雜原子的4-6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代；
R 61、R 62、R 63各自獨立選自H、氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6環烷基、C 3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O的雜原子的4-6員雜環烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羥基C 1-6烷基；
或者，R 31和R 41、R 41和R 51與各自所連結的碳原子一起形成C 3-6環烷基或者含有1-3個選自N、S、O的雜原子的4-6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代；
或者，R 41和R 61、R z和R 41與各自所連結的原子一起形成C 4-6環烷基或者含有1-3個選自N、S、O的雜原子的4-6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代；
或者，R 51和R 61、或R 61和R 62與各自所連結的碳原子一起形成C 3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O的雜原子的4-6員雜環烷基、或者雙鍵，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代；
或者，R 61、R 62、R 63與所連結的碳原子一起形成C 5-10橋環、C 5-11螺環，所述的橋環、螺環任選進一步被1-3個R A取代基取代；
R A選自氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、或者羥基C 1-6烷基；
條件是，當Z選自O時，
Figure 02_image017
不形成如下結構：
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
。
本發明第二技術方案，涉及一種式(Ia)所示的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
Figure 02_image005
(Ia)。
本發明的第三技術方案，本發明所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
R 1選自磺醯基、氨醯基、鹵代C 1-3烷基、-NHC(O)C 1-4烷基、-NHC(O)C 3-6環烷基、-NHC(O)C 4-6雜環烷基、-NHC(O)NHC 1-4烷基或者-NHC(O)OC 1-4烷基，其中烷基、環烷基和雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代；
R 2選自氰基、C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基；
R A選自氘、F、Cl、氨基、氰基、羥基、C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、鹵代C 1-3烷氧基、氘代C 1-3烷氧基、或者羥基C 1-3烷基；
其他基團定義與前述技術方案定義一致。
本發明的第四技術方案，本發明所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，具有式(II)結構：
Figure 02_image007
(II)
其他基團定義與前文所述的技術方案一致。
本發明第五技術方案，本發明所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中
Z選自NR z或O；
R z選自H、氘、C 1-4烷基；
R 31、R 32各自獨立選自H、氘、F、Cl、氰基、羥基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基或者羥基C 1-4烷基；或者R 31、R 32與所連接的碳原子一起形成3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、4員雜環烷基、或5員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個選自R A取代基取代，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子；
R 41、R 42各自獨立選自H、氘、氨基、C 1-4烷基、鹵素、氰基、羥基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3員環烷基、-C 1-4烷基-4員環烷基、-C 1-4烷基-5員環烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羥基C 1-4烷基；或者R 41、R 42一起形成3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、4員雜環烷基、或5員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個選自R A取代基取代，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子；
R 51、R 52各自獨立選自H、氘、氨基、鹵素、C 1-4烷基、氰基、羥基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3員環烷基、-C 1-4烷基-4員環烷基、-C 1-4烷基-5員環烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羥基C 1-4烷基；或者R 51、R 52與連接的碳原子一起形成3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個選自R A取代基取代，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子；
R 61、R 62、R 63各自獨立選自H、氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3員環烷基、-C 1-4烷基-4員環烷基、-C 1-4烷基-5員環烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羥基C 1-4烷基，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子；
或者，R 31和R 41、R 41和R 51與各自所連結的碳原子一起形成3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個選自R A取代基取代，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子；
或者，R 41和R 61與各自所連結的碳原子一起形成4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個選自R A取代基取代，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子；
或者，R z和R 41與各自所連結的碳原子一起形成4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選進一步被1、2、3個選自R A取代基取代，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子；
或者，R 51和R 61、或R 61和R 62與各自所連結的碳原子一起形成3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、或者雙鍵，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個R A取代基取代，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子；
或者，R 61、R 62、R 63與所連結的碳原子一起形成5員雙環橋環、6員雙環橋環、7員雙環橋環、8員雙環橋環、5員螺環、6員螺環、7員螺環、8員螺環、9員螺環、10員螺環，所述的橋環、螺環任選進一步被1、2、3個選自R A取代基取代，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子；
R A選自氘、F、Cl、氨基、氰基、羥基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、或者羥基C 1-4烷基；
其他基團定義與前述技術方案定義一致。
本發明第六發明方案，本發明所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，具有式(Ib)結構:
Figure 02_image009
(Ib)
R 1選自鹵代C 1-3烷基、-NHC(O)C 1-4烷基、-NHC(O)C 3-6環烷基、-NHC(O)C 4-6雜環烷基、-NHC(O)NHC 1-4烷基或者-NHC(O)OC 1-4烷基，其中烷基、環烷基和雜環烷基任選進一步被1-3個選自氘、F、Cl、氨基、氰基、羥基的取代基取代；
R 2選自氰基、鹵代C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基；
R 51、R 52各自獨立選自H、氘；
R 61獨立選自H、氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6環烷基、C 3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6員的雜環烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羥基C 1-6烷基；
R 62、R 63各自獨立選自鹵素、氨基、氰基、羥基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6環烷基、C 3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6員的雜環烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羥基C 1-6烷基；
或者，R 61和R 62與各自所連結的碳原子一起形成C 3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6員雜環烷基、或者雙鍵，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個選自氘、F、Cl、氨基、氰基、羥基的取代基取代。
本發明第七發明方案，本發明所述的(I)、（Ia）、(Ib)或（II）化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中
R 1選自鹵代C 1-3烷基、-NHC(O)C 1-4烷基、-NHC(O)C 3-6環烷基、或者-NHC(O)OC 1-4烷基，其中烷基、環烷基和雜環烷基任選進一步被1-3個選自氘、F、Cl、氨基、氰基、羥基的取代基取代；在某些實施方案中，R 1選自鹵代C 1-3烷基、或者-NHC(O)OC 1-4烷基；在某些實施方案中，R 1選自-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-NHC(O)CH 3、-NHC(O)OCH 3、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
或者
Figure 02_image032
；
R 2選自氰基、鹵代C 1-3烷基；在某些實施方案中，R 2選自氰基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3；在某些實施方案中，R 2選自氰基、-CHF 2；在某些實施方案中，R 2選自-CHF 2；
R 51、R 52各自獨立選自H、氘；
R 61獨立選自H、氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、C 1-3烷基、或者羥基C 1-3烷基；在某些實施方案中，R 61獨立選自H、氘、F、Cl、氨基、氰基、羥基、甲基、乙基、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH；
R 62、R 63各自獨立選自鹵素、氨基、氰基、羥基、C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基、或者羥基C 1-3烷基；在某些實施方案中，R 62、R 63各自獨立選自F、Cl、氨基、氰基、羥基、甲基、乙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2CH 2D、-CH 2CHD 2、-CH 2CD 3、-CHDCH 2D、-CHDCHD 2、-CHDCD 3、-CD 2CH 2D、-CD 2CHD 2、-CD 2CD 3、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH；
或者，R 61和R 62與各自所連結的碳原子一起形成C 3、C 4、C 5、C 6環烷基或者雙鍵，所述的環烷基任選進一步被1、2、3個選自氘、F、Cl、氨基、氰基、羥基的取代基取代。
本發明第八技術方案，本發明所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中
Z選自NR z或O；
R z選自H、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基；
Figure 02_image034
選自如下基團：
Figure 02_image036
Figure 02_image038
Figure 02_image040
Figure 02_image042
Figure 02_image044
Figure 02_image046
Figure 02_image048
Figure 02_image050
Figure 02_image052
Figure 02_image054
Figure 02_image056
Figure 02_image058
Figure 02_image060
Figure 02_image062
Figure 02_image064
Figure 02_image066
Figure 02_image068
Figure 02_image070
Figure 02_image072
Figure 02_image074
Figure 02_image076
Figure 02_image078
Figure 02_image080
Figure 02_image082
Figure 02_image084
Figure 02_image086
Figure 02_image088
Figure 02_image090
Figure 02_image092
Figure 02_image094
Figure 02_image096
Figure 02_image098
Figure 02_image100
Figure 02_image102
Figure 02_image104
Figure 02_image106
Figure 02_image108
Figure 02_image110
Figure 02_image112
Figure 02_image114
Figure 02_image116
Figure 02_image118
Figure 02_image120
Figure 02_image122
Figure 02_image124
Figure 02_image126
Figure 02_image128
Figure 02_image130
Figure 02_image132
Figure 02_image134
或者
Figure 02_image034
選自
Figure 02_image136
； 或者，
Figure 02_image138
選自：
Figure 02_image140
。
本發明所述的式(I)化合物，X 1、X 2、X 3、X 4各自獨立選自N或CR x；在某些實施方案中，X 1選自N，X 2、X 3、X 4各自獨立選自N或CR x；在某些實施方案中，X 1選自N，X 2、X 3、X 4各自獨立選自CR x；在某些實施方案中，X 1選自CR x，X 2、X 3、X 4各自獨立選自N或CR x；在某些實施方案中，X 2選自N，X 1、X 3、X 4各自獨立選自N或CR x；在某些實施方案中，X 3選自N，X 1、X 2、X 4各自獨立選自N或CR x。
本發明所述的式(I)、(Ia)化合物，Y 1、Y 2、Y 3各自獨立選自N或CR y；在某些實施方案中，Y 1選自N，Y 2、Y 3各自獨立選自N或CR y；在某些實施方案中，Y 1選自N，Y 2、Y 3各自獨立選自CR y；在某些實施方案中，Y 2選自N，Y 1、Y 3各自獨立選自CR y；在某些實施方案中，Y 3選自N，Y 1、Y 2各自獨立選自CR y。
本發明所述的式(I)、(Ia)、(II)化合物，Z選自NR z或O；在某些實施方案中，Z選自O；在某些實施方案中，Z選自NR z。
本發明所述的式(I)、(Ia)、(II)化合物，R z選自H、氘、鹵素、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基；在某些實施方案中，R z選自H、氘、鹵素、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基或氘代C 1-4烷基；在某些實施方案中，R z選自H、氘、F、Cl、C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷基；在某些實施方案中，R z選自H、氘、F、Cl、甲基、乙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2CH 2D、-CH 2CHD 2、-CH 2CD 3、-CHDCH 2D、-CHDCHD 2、-CHDCD 3、-CD 2CH 2D、-CD 2CHD 2、-CD 2CD 3。
本發明式(I)、(Ia)化合物，R x、R y各自獨立選自H、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、磺醯基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基或羥基C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 4-6雜環烷基；在某些實施方案中，R x、R y各自獨立選自H、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、磺醯基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基或羥基C 1-4烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基；在某些實施方案中，R x、R y各自獨立選自H、氘、F、Cl、氨基、硝基、氰基、羥基、磺醯基、C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、鹵代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷氧基或羥基C 1-2烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子，其中烷基、環烷基和雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代。
本發明式(I)、（Ia）、(Ib)或（II）化合物，R 1、R 2各自獨立選自H、氘、鹵素、氨基、-COOH、氰基、磺醯基、氨醯基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷基、C 3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6員雜環烷基、-NHC(O)C 1-6烷基、-NHC(O)C 3-6環烷基、-NHC(O)C 4-6雜環烷基、-NHC(O)NHC 1-6烷基或者-NHC(O)OC 1-6烷基，其中烷基、環烷基和雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 1、R 2各自獨立選自H、氘、F、Cl、氨基、-COOH、氰基、磺醯基、氨醯基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、羥基C 1-4烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、-NHC(O)C 1-4烷基、-NHC(O)C 3-6環烷基、-NHC(O)C 4-6雜環烷基、-NHC(O)NHC 1-4烷基或者-NHC(O)OC 1-4烷基；在某些實施方案中，R 1、R 2各自獨立選自H、氘、F、Cl、氨基、-COOH、氰基、磺醯基、氨醯基、C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、鹵代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷氧基、羥基C 1-2烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、-NHC(O)C 1-2烷基、-NHC(O)C 3-4環烷基、-NHC(O)C 4-5雜環烷基、-NHC(O)NHC 1-2烷基或者-NHC(O)OC 1-2烷基；在某些實施方案中，R 1、R 2各自獨立選自H、氘、氰基、鹵代C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷氧基、-NHC(O)C 1-2烷基、-NHC(O)OC 1-2烷基、-NHC(O)C 3-4環烷基；在某些實施方案中，R 1、R 2各自獨立選自氰基、鹵代C 1-2烷基、-NHC(O)C 1-2烷基、-NHC(O)OC 1-2烷基、-NHC(O)C 3-4環烷基；在某些實施方案中，R 1、R 2各自獨立選自氰基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-NHC(O)CH 3、-NHC(O)OCH 3、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
或者
Figure 02_image032
；在某些實施方案中，R 1、R 2各自獨立選自H、氘、鹵素、氨基、-COOH、氰基、磺醯基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 4-6雜環烷基、-NHC(O)C 1-6烷基或者-NHC(O)OC 1-6烷基；在某些實施方案中，R 1、R 2各自獨立選自H、氘、F、Cl、氨基、-COOH、氰基、磺醯基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、羥基C 1-4烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、-NHC(O)C 1-4烷基或者-NHC(O)OC 1-4烷基；在某些實施方案中，R 1、R 2各自獨立選自H、氘、F、Cl、氨基、-COOH、氰基、磺醯基、C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、鹵代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷氧基、羥基C 1-2烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、-NHC(O)C 1-2烷基或者-NHC(O)OC 1-2烷基；在某些實施方案中，R 1、R 2各自獨立選自H、氘、鹵代C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷氧基；在某些實施方案中，R 1、R 2各自獨立選自鹵代C 1-2烷基；在某些實施方案中，R 1、R 2各自獨立選自-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子，其中烷基、環烷基和雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代。
本發明式(I)、（Ia）、(Ib)或（II）化合物，R 1選自磺醯基、氨醯基、鹵代C 1-6烷基、-NHC(O)C 1-6烷基、-NHC(O)C 3-6環烷基、-NHC(O)C 4-6雜環烷基、-NHC(O)NHC 1-6烷基或者-NHC(O)OC 1-6烷基，其中烷基、環烷基和雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 1選自磺醯基、氨醯基、鹵代C 1-3烷基、-NHC(O)C 1-4烷基、-NHC(O)C 3-6環烷基、-NHC(O)C 4-6雜環烷基、-NHC(O)NHC 1-4烷基或者-NHC(O)OC 1-4烷基，其中烷基、環烷基和雜環烷基任選進一步被1、2、3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 1選自磺醯基、氨醯基、鹵代C 1-2烷基、-NHC(O)C 1-2烷基、-NHC(O)C 3-4環烷基、-NHC(O)C 4-5雜環烷基、-NHC(O)NHC 1-2烷基或者-NHC(O)OC 1-2烷基；在某些實施方案中，R 1選自鹵代C 1-2烷基、-NHC(O)C 1-2烷基、-NHC(O)OC 1-2烷基、-NHC(O)C 3-4環烷基；在某些實施方案中，R 1選自-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-NHC(O)CH 3、-NHC(O)OCH 3、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
或者
Figure 02_image032
。
本發明式(I)、（Ia）、(Ib)或（II）化合物，R 2選自氰基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷基、C 3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6員雜環烷基，其中烷基、環烷基和雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 2選自氰基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基；在某些實施方案中，R 2選自氰基、C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基；在某些實施方案中，R 2選自氰基、C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷基；在某些實施方案中，R 2選自氰基、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3。
本發明式(I)、(Ia)、(II)化合物，R 31、R 32各自獨立選自H、氘、鹵素、氰基、羥基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基或者羥基C 1-6烷基；或者R 31、R 32與所連接的碳原子一起形成C 3-6環烷基或者4-6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 31、R 32各自獨立選自H、氘、F、Cl、氰基、羥基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基或者羥基C 1-4烷基，或者R 31、R 32與所連接的碳原子一起形成3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基或者6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 31、R 32各自獨立選自H、氘、F、Cl、羥基、C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、鹵代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷氧基或者羥基C 1-2烷基，或者R 31、R 32與所連接的碳原子一起形成3員環烷基、4員環烷基、4員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個R A取代基取代，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子。
本發明式(I)、(Ia)、(II)化合物，R 41、R 42各自獨立選自H、氘、氨基、C 1-6烷基、鹵素、氰基、羥基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6環烷基、C 3-6環烷基、C 4-6雜環烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羥基C 1-6烷基；在某些實施方案中，R 41、R 42各自獨立選自H、氘、氨基、C 1-4烷基、鹵素、氰基、羥基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3員環烷基、-C 1-4烷基-4員環烷基、-C 1-4烷基-5員環烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羥基C 1-4烷基；在某些實施方案中，R 41選自H、氘、氨基、C 1-4烷基、鹵素、氰基、羥基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3員環烷基、-C 1-4烷基-4員環烷基、-C 1-4烷基-5員環烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羥基C 1-4烷基；在某些實施方案中，R 41選自H、氘、氨基、C 1-4烷基、鹵素、氰基、羥基、鹵代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、鹵代C 1-2烷氧基、-C 1-2烷基-3員環烷基、-C 1-2烷基-4員環烷基、-C 1-2烷基-5員環烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、氘代C 1-2烷氧基或者羥基C 1-2烷基；在某些實施方案中，R 42選自H、羥基、氨基、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基；在某些實施方案中，R 42選自氨基，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子。
本發明式(I)、(Ia)、(II)化合物，R 41、R 42一起形成C 3-6環烷基或者含1個選自O、S雜原子的4-6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 41、R 42一起形成3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基，或者含1個選自O、S雜原子的4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個R A取代基取代。
本發明式(I)、（Ia）、(Ib)或（II）化合物，R 51、R 52各自獨立選自H、氘、氨基、鹵素、C 1-6烷基、氰基、羥基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6環烷基、C 3-6環烷基、C 4-6雜環烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羥基C 1-6烷基；或者R 51、R 52與連接的碳原子一起形成C 3-6環烷基或者4-6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 51、R 52各自獨立選自H、氘、氨基、F、Cl、C 1-4烷基、氰基、羥基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3員環烷基、-C 1-4烷基-4員環烷基、-C 1-4烷基-5員環烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羥基C 1-4烷基；或者R 51、R 52與連接的碳原子一起形成3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 51、R 52各自獨立選自H、氘、氨基、F、Cl、C 1-4烷基、氰基、羥基、鹵代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、鹵代C 1-2烷氧基、-C 1-2烷基-3員環烷基、-C 1-2烷基-4員環烷基、-C 1-2烷基-5員環烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、氘代C 1-2烷氧基或者羥基C 1-2烷基，或者R 51、R 52與連接的碳原子一起形成3員環烷基、4員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 51、R 52各自獨立選自H、氘、氨基、F、Cl、C 1-4烷基、氰基、羥基、鹵代C 1-2烷基，或者R 51、R 52與連接的碳原子一起形成3員環烷基。
本發明式(I)、（Ia）、(Ib)或（II）化合物，R 61、R 62、R 63各自獨立選自H、氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6環烷基、C 3-6環烷基、C 4-6雜環烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羥基C 1-6烷基；在某些實施方案中，R 61、R 62、R 63各自獨立選自H、氘、F、Cl、氨基、氰基、羥基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3員環烷基、-C 1-4烷基-4員環烷基、-C 1-4烷基-5員環烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羥基C 1-4烷基；在某些實施方案中，R 61、R 62、R 63各自獨立選自H、氘、F、Cl、氨基、氰基、羥基、C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、鹵代C 1-2烷氧基、-C 1-2烷基-3員環烷基、-C 1-2烷基-4員環烷基、-C 1-2烷基-5員環烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、氘代C 1-2烷氧基或者羥基C 1-2烷基；在某些實施方案中，R 61、R 62、R 63各自獨立選自H、氘、F、Cl、氨基、氰基、羥基、甲基、乙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 2F、-CHFCHF 2、-CHFCF 3、-CF 2CH 2F、-CF 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CH 2D、-CHD 2、-CD 3、-CH 2CH 2D、-CH 2CHD 2、-CH 2CD 3、-CHDCH 2D、-CHDCHD 2、-CHDCD 3、-CD 2CH 2D、-CD 2CHD 2、-CD 2CD 3、甲氧基、乙氧基、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCF 3、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3、-OCHFCH 2F、-OCHFCHF 2、-OCHFCF 3、-OCF 2CH 2F、-OCF 2CHF 2、-OCF 2CF 3、-甲基-3員環烷基、-乙基-3員環烷基、-甲基-4員環烷基、-乙基-4員環烷基、-甲基-5員環烷基、-乙基-5員環烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、-OCHD 2、-OCH 2D、-OCD 3、-OCH 2CH 2D、-OCH 2CHD 2、-OCH 2CD 3、-OCHDCH 2D、-OCHDCHD 2、-OCHDCD 3、-OCD 2CH 2D、-OCD 2CHD 2、-OCD 2CD 3、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子。
本發明式(I)、(Ia)、(II)化合物，R 31和R 41、R 41和R 51與各自所連結的碳原子一起形成C 3-6環烷基或者4-6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 31和R 41、R 41和R 51與各自所連結的碳原子一起形成3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個R A取代基取代，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子。
本發明式(I)、(Ia)、(II)化合物，R 41和R 61、R z和R 41與各自所連結的原子一起形成C 4-6環烷基或者4-6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 41和R 61、R z和R 41與各自所連結的原子一起形成4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個R A取代基取代，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子。
本發明式(I)、（Ia）、(Ib)或（II）化合物，R 51和R 61、或R 61和R 62與各自所連結的碳原子一起形成C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、或者雙鍵，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 51和R 61、或R 61和R 62與各自所連結的碳原子一起形成3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、或者雙鍵，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個R A取代基取代，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子。
本發明式(I)、（Ia）、(Ib)或（II）化合物，R 61、R 62、R 63與所連結的碳原子一起形成C 5-10橋環、C 5-11螺環，所述的橋環、螺環任選進一步被1-3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 61、R 62、R 63與所連結的碳原子一起形成5員橋環、6員橋環、7員橋環、8員橋環、5員螺環、6員螺環、7員螺環、8員螺環、9員螺環、10員螺環、11員螺環，所述的橋環、螺環任選進一步被1、2、3個R A取代基取代；在某些實施方案中，R 61、R 62、R 63與所連結的碳原子一起形成5員飽和碳環橋環、6員飽和碳環橋環、7員飽和碳環橋環、8員飽和碳環橋環、3員碳環螺3員碳環基、3員碳環螺4員碳環基、3員碳環螺5員碳環基、3員碳環螺6員碳環基、4員碳環螺3員碳環基、4員碳環螺4員碳環基、4員碳環螺5員碳環基、4員碳環螺6員碳環基、5員碳環螺3員碳環基、5員碳環螺4員碳環基、5員碳環螺5員碳環基、5員碳環螺6員碳環基、6員碳環螺3員碳環基、6員碳環螺4員碳環基、6員碳環螺5員碳環基、6員碳環螺6員碳環基、3員碳環螺3員雜環基、3員碳環螺4員雜環基、3員碳環螺5員雜環基、3員碳環螺6員雜環基、4員碳環螺3員雜環基、4員碳環螺4員雜環基、4員碳環螺5員雜環基、4員碳環螺6員雜環基、5員碳環螺3員雜環基、5員碳環螺4員雜環基、5員碳環螺5員雜環基、5員碳環螺6員雜環基、6員碳環螺3員雜環基、6員碳環螺4員雜環基、6員碳環螺5員雜環基、6員碳環螺6員雜環基、3員雜環螺3員碳環基、3員雜環螺4員碳環基、3員雜環螺5員碳環基、3員雜環螺6員碳環基、4員雜環螺3員碳環基、4員雜環螺4員碳環基、4員雜環螺5員碳環基、4員雜環螺6員碳環基、5員雜環螺3員碳環基、5員雜環螺4員碳環基、5員雜環螺5員碳環基、5員雜環螺6員碳環基、6員雜環螺3員碳環基、6員雜環螺4員碳環基、6員雜環螺5員碳環基、6員雜環螺6員碳環基、3員雜環螺3員雜環基、3員雜環螺4員雜環基、3員雜環螺5員雜環基、3員雜環螺6員雜環基、4員雜環螺3員雜環基、4員雜環螺4員雜環基、4員雜環螺5員雜環基、4員雜環螺6員雜環基、5員雜環螺3員雜環基、5員雜環螺4員雜環基、5員雜環螺5員雜環基、5員雜環螺6員雜環基、6員雜環螺3員雜環基、6員雜環螺4員雜環基、6員雜環螺5員雜環基、6員雜環螺6員雜環基；所述的碳環基、雜環基任選進一步被1、2、3個R A取代基取代，雜環烷基含有1-3個選自N、S、O的雜原子。
本發明式(I)、（Ia）、(Ib)或（II）化合物，R A選自氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、或者羥基C 1-6烷基；在某些實施方案中，R A選自氘、F、Cl、氨基、氰基、羥基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、或者羥基C 1-4烷基；在某些實施方案中，R A選自氘、F、Cl、氨基、氰基、羥基、C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、鹵代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷氧基、或者羥基C 1-2烷基。
本發明式(I)、(Ia)、(II)化合物，當Z選自O時，
Figure 02_image017
不形成如下結構：
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
。
本發明所述的式(I)、（Ia）、(Ib)或（II）化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中所述化合物選自以下結構之一：
Figure 02_image150
Figure 02_image152
Figure 02_image154
Figure 02_image156
Figure 02_image158
Figure 02_image160
Figure 02_image162
Figure 02_image164
Figure 02_image166
Figure 02_image168
。
進一步選自：
Figure 02_image170
Figure 02_image172
Figure 02_image174
Figure 02_image176
Figure 02_image178
Figure 02_image180
Figure 02_image182
Figure 02_image184
Figure 02_image186
Figure 02_image188
Figure 02_image190
。
本發明還提供一種藥物組合物，其特徵在於，含有前文所述的任一技術方案所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
進一步，所述的藥物組合物或藥物製劑包含1-1500mg的前述任一技術方案所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
本發明還涉及前文所述的任一技術方案所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，或者組合物，在製備治療AAK1介導的疾病的藥物中的應用；所述AAK1介導的疾病為神經性疼痛，比如糖尿病神經痛、皰疹後遺痛。
本發明還提供了一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的前述任意一項技術方案所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體和/或賦形劑，治療有效量較佳為1-1500mg；所述的疾病較佳為神經性疼痛；所述的疾病更佳為糖尿病神經痛、皰疹後遺痛。
本發明還提供一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，其包括向所述哺乳動物給予治療有效量的本發明所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶或藥物組合物。一些實施方案中，本發明中所述哺乳動物包括人。
本申請中所述「有效量」或「治療有效量」是指給予足夠量的本申請公開的化合物，其將在某種程度上緩解所治療的疾病或病症的一種或多種症狀。在一些實施方案中，結果是減少和/或緩和疾病的體征、症狀或原因，或生物系統的任何其它希望改變。例如，針對治療用途的「有效量」是提供臨床上顯著的疾病症狀降低所需的包含本申請公開的化合物的組合物的量。治療有效量的實例包括但不限於1-1500mg、1-1400mg、1-1300mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、1-500mg、1-400mg、1-300mg、1-250mg、1-200mg、1-150mg、1-125mg、1-100mg、1-80mg、1-60mg、1-50mg、1-40mg、1-25mg、1-20mg、5-1500mg、5-1000mg、5-900mg、5-800mg、5-700mg、5-600mg、5-500mg、5-400mg、5-300mg、5-250mg、5-200mg、5-150mg、5-125mg、5-100mg、5-90mg、5-70mg、5-80mg、5-60mg、5-50mg、5-40mg、5-30mg、5-25mg、5-20mg、10-1500mg、10-1000mg、10-900mg、10-800mg、10-700mg、10-600mg、10-500mg、10-450mg、10-400mg、10-300mg、10-250mg、10-200mg、10-150mg、10-125mg、10-100mg、10-90mg、10-80mg、10-70mg、10-60mg、10-50mg、10-40mg、10-30mg、10-20mg；20-1500mg、20-1000mg、20-900mg、20-800mg、20-700mg、20-600mg、20-500mg、20-400mg、20-350mg、20-300mg、20-250mg、20-200mg、20-150mg、20-125mg、20-100mg、20-90mg、20-80mg、20-70mg、20-60mg、20-50mg、20-40mg、20-30mg；50-1500mg、50-1000mg、50-900mg、50-800mg、50-700mg、50-600mg、50-500mg、50-400mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-150mg、50-125mg、50-100mg；100-1500mg、100-1000mg、100-900mg、100-800mg、100-700mg、100-600mg、100-500mg、100-400mg、100-300mg、100-250mg、100-200mg。
本發明涉及一種藥物組合物或藥物製劑，所述的藥物組合物或藥物製劑包含治療有效量的本發明所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶和載體和/或賦形劑。該藥物組合物可以為單位制劑形式(單位制劑中主藥的量也被稱為「製劑規格」)。在一些實施方案中，該藥物組合物包括但不限於1-1500mg、5-1000mg、10-800mg、20-600mg、25-500mg、40-200mg、50-100mg、1mg、1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg的本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶。
一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的本發明化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體和/或賦形劑，治療有效量較佳為1-1500mg；所述的疾病較佳為神經性疼痛；所述的疾病更佳為糖尿病神經痛、皰疹後遺痛。
一種用於治療哺乳動物的疾病的方法所述方法包括，將藥物本發明化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體和/或賦形劑，以1-1500mg/天的日劑量給予受試者，所述日劑量可以為單劑量或分劑量，在一些實施方案中，日劑量包括但不限於10-1500mg/天、20-1500mg/天、25-1500mg/天、50-1500mg/天、75-1500mg/天、100-1500mg/天、200-1500mg/天、10-1000mg/天、20-1000mg/天、25-1000mg/天、50-1000mg/天、75-1000mg/天、100-1000mg/天、200-1000mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些實施方案中，日劑量包括但不限於1mg/天、5mg/天、10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1000mg/天、1200mg/天、1400mg/天、1500mg/天。
本發明涉及一種試劑盒，該試劑盒可以包括單劑量或多劑量形式的組合物，該試劑盒包含本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶，本發明化合物的或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶量與上述藥物組合物中其量相同。
本發明中本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶的量在每種情況下以游離鹼的形式換算。
「製劑規格」是指每一支、片或其他每一個單位制劑中含有主藥的重量。
合成路線
本領域技術人員可以結合WO2017059085、WO2017059080、WO2015153720文獻以及已知的有機合成技術製備本發明的化合物，其起始原料為市售化學品和(或)化學文獻中所述的化合物。「市售化學品」是從正規商業來源獲得的，供應商包括：泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、南京藥石、藥明康得和百靈威科技等公司。
本領域的參考書和專著，詳細介紹了可用於製備本文所述化合物的反應物的合成，或提供了描述該製備方法的文章以供參考。這些參考書和專著包括：「Synthetic Organic Chemistry」, John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., 「Organic Functional Group Preparations,」 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, 「Modern Synthetic Reactions」, 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, 「Heterocyclic Chemistry」, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure」, 4th Ed., Wiley‑Interscience, New York, 1992 ;Fuhrhop, J. and Penzlin G. 「Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials」, Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3‑527-29074-5; Hoffman, R.V. 「Organic Chemistry, An Intermediate Text」 (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations」 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) 「Modern Carbonyl Chemistry」 (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. 「Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups」 (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. 「Organic Chemistry」 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., 「Intermediate Organic Chemistry」 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; 「Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann’s Encyclopedia」 (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; 「Organic Reactions」 (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; and 「Chemistry of Functional Groups」 John Wiley & Sons, in 73 volumes.
通過美國化學會化學文摘社製備的已知化學物質的索引，可以選擇性地識別特定和類似的反應物，這些索引可在大多數公共圖書館和大學圖書館以及線上獲得。已知但在目錄中不可商購的化學品可選地由定制化學合成工廠製備，其中許多標準化學供應工廠(例如，上面列出的那些)提供定制合成服務。 製備和選擇本文所述化合物的藥用鹽的參考文獻是P. H. Stahl & C. G. Wermuth 「Handbook of Pharmaceutical Salts」, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
術語
在本發明未特殊說明的情況下，本發明的術語具有以下含義：
本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素，及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(氘，又稱為重氫)、氚(T，又稱為超重氫)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
C x-y基團的表達是指包含x至y個碳原子的基團，比如「C 1-6烷基」指包含1-6個碳原子的烷基。
「鹵素」是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)或者它們的同位素。
「鹵代」或「鹵素取代」是指氫原子被一個及以上選自F、Cl、Br、I或者它們的同位素取代，鹵素取代基的數量的上限等於被取代基團可被取代的氫數之和，在未作特殊限定下，鹵素取代基數量為1至該上限之間的任意整數，較佳1-5個鹵素取代、1-3鹵素取代、1-2個鹵素取代、1個鹵素取代；當鹵素取代基數量大於1時，可以是相同或不同的鹵素進行取代。
「鹵代C 1-6烷基」是指包含1-6個碳原子的烷基中的一個或多個氫被一個或多個鹵素原子(如氟、氯、溴、碘)替代的烷基，鹵素取代基的數量的上限等於烷基中可被取代的氫數之和，在未作特殊限定下，鹵素取代基數量為1至該上限之間的任意整數，較佳1-5個鹵素取代、1-3鹵素取代、1-2個鹵素取代或1個鹵素取代；當鹵素取代基數量大於1時，可以是相同或不同的鹵素進行取代；包括但不限於-CF 3、-CH 2Cl、-CH 2CF 3、-CCl 2、CF 3等。
「氘」是指氫(H)的同位素氘。
「氘代」或「氘代物」是指烷基、環烷基、亞烷基、芳基、雜芳基、巰基、雜環烷基、烯基、炔基等基團上的氫原子被至少一個氘原子取代的情形，氘代的數量上限等於被取代基團可被取代的氫數之和，在未作特殊限定下，氘代數量為1至該上限之間的任意整數，較佳1-20個氘原子取代、1-10個氘原子取代、1-6個氘原子取代、1-3個氘原子取代、1-2個氘原子取代或1個氘原子取代。
「烷基」是指直鏈或支鏈的飽和脂肪烴基，無特殊說明時，為1至20個碳原子的烷基，較佳為1至8個碳原子的烷基，更佳為1至6個碳原子的烷基，進一步較佳為1至4個碳原子的烷基，進一步較佳1-2個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基等；所述的烷基可以進一步被任意取代基取代。
「羥烷基」是指被羥基取代的烷基，烷基定義如上。
「烯基」是指包含至少一個碳碳雙鍵(C＝C)的直鏈烴基或支鏈烴基的烴基，無特殊說明時，主鏈，包含2至18個(如2至8個，進一步如2至6個，再進一步如2至4個)碳原子，包括但不限於乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任選進一步被任意基團取代。
「炔基」是指含有至少一個碳碳三鍵(C≡C)直鏈烴基、支鏈烴基的烴基，主鏈包括2至18個(如2至8個，進一步如2至6個，再進一步如2至4個)碳原子。乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任選進一步被任意取代基取代。
「烷氧基」或「烷基氧基」是指-O-烷基，未特殊限定時，為-O-C 1-8烷基，較佳為-O-C 1-6烷基，更較佳為-O-C 1-4烷基，進一步較佳為-O-C 1-2烷基。非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基等；所述的烷氧基可以任選進一步被任意取代基取代。
「鹵代烷氧基」是指-O-鹵代烷基，未特殊限定時，為-O-鹵代C 1-8烷基，較佳為-O-鹵代C 1-6烷基，更佳為-O-鹵代C 1-4烷基，進一步較佳為-O-鹵代C 1-2烷基；鹵素取代基的數量的上限等於被取代基團可被取代的氫數之和，在未作特殊限定下，鹵素取代基數量為1至該上限之間的任意整數，較佳1-5個鹵素取代、1-3鹵素取代、1-2個鹵素取代、1個鹵素取代；當鹵素取代基數量大於1時，可以是相同或不同的鹵素進行取代；非限制性實施例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
「環烷基」是指取代或未取代的、飽和或部分不飽和的非芳香性環的烴環，可以是單環、雙環或多環，雙環或多環可以是並環、螺環或橋環，無特殊說明時，通常有3至20個碳原子；當為單環環烷基時，較佳3-15個碳原子，較佳3-10個碳原子，再較佳3-8個碳原子，更佳有3-6個碳原子，進一步較佳有3-4個碳原子；當為雙環或多環環烷基時，較佳4-12個碳原子，較佳4-11個碳原子，再較佳5-11個碳原子，更佳有6-11個碳原子，進一步較佳有6-10個碳原子；非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、丁烯基、環戊烯基、環己烯基、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image200
、
Figure 02_image202
、
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
、
Figure 02_image208
、
Figure 02_image210
、
Figure 02_image212
、
Figure 02_image214
等。
「雜環烷基」是指取代或未取代的、包含至少一個雜原子的飽和或部分不飽和的非芳香性環的環，無特殊說明時，雜環烷基為3至20員環，當為單環雜環烷基時，較佳3至15員，較佳3-10員，再較佳3-8員，進一步較佳3-6員；當為雙環或多環環雜環烷基時，較佳4-12員，較佳4-11員，再較佳5-11員，更佳有6-11員，進一步較佳有6-10員；雜環烷基可以是單環、雙環或多環，雙環或多環可以是橋環、並環和螺環，其中的雜原子選自N、S、O、P、Si雜原子及其氧化態；雜環烷基為雙環或多環時，至少其中的一個環中包含至少一個雜原子，可以是含雜原子的環與不含雜原子的環形成的二環或多環；當與其他基團連接時，可以是雜原子或碳原子處作為連接點；非限制性實施例包括氮雜環丁基、嗎啉基、呱嗪基、呱啶基、四氫吡喃基、氧雜環丁基、吡喃基、氮雜環戊烯基、氮雜環己烯基、氧雜環戊烯基、氧雜環己烯基等。
「芳基」是指取代的或未取代的5至15員具有芳香性的碳環，包括單環芳香基和稠環芳香基。較佳5至10員芳香環，進一步較佳5至8員芳香環；芳基環可以稠合於非芳基的環(比如雜芳基、雜環烷基或環烷基環)上，其中芳基環為連接位點，非限制性實施例包含苯基、萘基、蒽基、菲基、
Figure 02_image216
所述的芳基可以任選進一步被任意取代基所取代。
「雜芳環」 或「雜芳基」是指取代或未取代的、包含至少一個選自N、S、O、P、Si雜原子及其氧化態的雜原子或基團的、具有芳香性的環，可以是單環、雙環或多環，可以是橋環、並環、螺環；當為雙環或多環時，可以是雜芳基與非雜芳基環例如環烷基、雜環烷基、芳基稠和，也可以是雜芳基與雜芳基的稠和，其中雜芳基環為連接位點；非限制性實施例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、
Figure 02_image218
、
Figure 02_image220
、
Figure 02_image222
、
Figure 02_image224
、
Figure 02_image226
、
Figure 02_image228
等；所述的雜芳基可以任選進一步被任意取代基所取代。
「羧基」是指-C(=O)-OH。
「螺環」是指取代的或未取代的環與環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的5至20員多環基團，其可以包含0至5個雙鍵，且可以含有0至5個選自N、O、S、P、Si及其氧化態的雜原子或基團。較佳為6至14員，進一步較佳為6至12員，更佳6至10員的螺環；螺環可以是環烷基、雜環烷基之間形成的；較佳三螺三(表示三員環螺三員環)、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五或者五螺六；螺環非限定性實例包括
Figure 02_image230
Figure 02_image232
Figure 02_image234
，所述的螺環可以任選進一步被任意取代基所取代。
「並環」是指環與環共用毗鄰的兩個原子的多環基團，其中一個或多個環可以含有0個或多個雙鍵，且可以是取代的或未取代，並環體系中的各個環可以含0至5個選自Ｎ、S、O、P、Si的雜原子及其氧化態。較佳為5至20員，進一步較佳為5至14員，更佳5至12員，再進一步較佳5至10員。較佳三並四環(表示三員環與四員環形成的並環，根據IUPC命名規則有可能是三員環作為基本環也可能是四員環作為基本環的並環，以下同理)、三並五環、三並六環，四並四環、四並五環、四並六環、五並五環、五並六環、六並六環，非限定性實例包括嘌呤、喹啉、異喹啉、苯並吡喃、苯並呋喃、苯並噻吩、
Figure 02_image236
；所述的並環可以任選進一步被任意取代基所取代。
「橋環」是指兩個環之間共用兩個不相鄰的原子，可以含有0個或多個雙鍵，且可以是取代的或未取代的，其中一個或多個環可以含0至5個選自Ｎ、S、O、P、Si雜原子及其氧化態；環原子包含5至20個原子，較佳為5至14個原子，進一步較佳5至12個，再進一步較佳5至10個；非限定性實例包括金剛烷
Figure 02_image238
Figure 02_image240
。
本發明所述的雜原子為選自N、O、S、Si、P原子及其氧化態形式。
「任選」或「任選地」是指隨後所描述的事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。如：「任選被F取代的烷基」指烷基可以但不必須被F取代，說明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
本文所描述的基團被取代基取代，未特殊說明是指在化學理論允許的位置取代，取代基個數符合化學鍵規則。
「藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物保持游離酸或者游離鹼的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機鹼或者有機鹼，所述的游離鹼通過與無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。
「藥物組合物」表示一種或多種本文所述化合物或其立體異構體、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶、氘代物，與其他組成成分的混合物，其中其他組分包含生理學/藥學上可接受的載體和/賦形劑。
「載體」指的是：不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性，並能改變藥物進入人體的方式和在體內的分佈、控制藥物的釋放速度並將藥物輸送到靶向器官的體系，非限制性的實例包括微囊與微球、納米粒、脂質體等。
「賦形劑」指的是：其本身並非治療劑，用作稀釋劑、輔料、粘合劑和/或媒介物，用於添加至藥物組合物中以改善其處置或儲存性質或允許或促進化合物或藥物組合物形成用於給藥的單位劑型。如本領域技術人員所已知的，藥用賦形劑可提供各種功能且可描述為潤濕劑、緩衝劑、助懸劑、潤滑劑、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐劑、表面活性劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。藥用賦形劑的實例包括但不限於：(1) 糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3) 纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素(例如交聯羧甲基纖維素鈉)；(4) 黃蓍膠粉；(5) 麥芽；(6) 明膠；(7) 滑石；(8) 賦形劑，例如可哥脂及栓劑蠟；(9) 油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10) 二醇，例如丙二醇；(11) 多員醇，例如甘油、山梨 醇、甘露醇及聚乙二醇；(12) 酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13) 瓊脂；(14) 緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15) 海藻酸；(16) 無熱原水；(17) 等滲鹽水；(18) 林格溶液 (Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20) pH 緩衝溶液；(21) 聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22) 其他用於藥物製劑中的無毒相容物質。
「立體異構體」是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體，包括順反異構體、對映異構體和構象異構體。
「溶劑化物」指本發明化合物或其鹽與分子間非共價力結合的化學計量或非化學計量的溶劑形成的物質。當溶劑為水時，則為水合物。
「共晶」是指活性藥物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體，其中API和CCF的純態在室溫下均為固體，並且各組分間存在固定的化學計量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二員共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多員共晶。
以下結合附圖及實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
以下將通過實施例對本發明的內容進行詳細描述。實施例中未注明具體條件的，按照常規條件的實驗方法進行。所舉實施例是為了更好地對本發明的內容進行說明，但並不能理解為本發明的內容僅限於所舉實例。本領域常規技術人員根據上述發明內容對實施方案進行非本質的改進和調整，仍屬於本發明的保護範圍。
測試方法
化合物的結構是通過核磁共振 (NMR) 或 (和) 質譜 (MS) 來確定的。NMR 位移 (δ) 以10-6 (ppm) 的單位給出。NMR的測定是用 (Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300) 核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸 (DMSO-d 6)，氘代氯仿 (CDCl 3)，氘代甲醇 (CD 3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)；
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI) 和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的測定使用Agilent 1260DAD高壓液相色譜儀 (Zorbax SB-C18 100 × 4.6 mm,3.5 μM)；
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254 或青島GF254 矽膠板，薄層色譜法 (TLC) 使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm-0.20 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm - 0.5 mm；
柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載體。
簡寫說明：
THF：四氫呋喃
CbzCl：氯甲酸苄酯
NaOH：氫氧化鈉
KOAc：乙酸鉀
DAST: 二乙胺基三氟化硫
Xphos: 2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯
Xphos PdG2：：氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-聯苯)]鈀(II)
中間體 1：6-溴-2-(二氟甲基)-3-氟吡啶(中間體 1)
6-bromo-2-(difluoromethyl)-3-fluoropyridine
Figure 02_image242
第一步：6-溴-2-(二氟甲基)-3-氟吡啶( 中間體 1)
6-bromo-2-(difluoromethyl)-3-fluoropyridine
將原料 1A(10g，49mmol)溶於200mL二氯甲烷，冷卻至-20℃，加入DAST(11.7 mL， 88mmol)，緩慢升至室溫反應5h，點板監測原料消失後用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取，旋乾有機相後過矽膠柱(石油醚：乙酸乙酯=20:1)，得目標化合物 中間體 1(9.8g，89%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.65 – 7.58 (m, 1H), 7.46 – 7.40 (m, 1H), 6.85 – 6.56 (m, 1H)。
中間體 2：(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)硼酸 (中間體 2)
(2-(difluoromethyl)pyridin-4-yl)boronic acid
Figure 02_image244
第一步：(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)硼酸  ( 中間體 2)
(2-(difluoromethyl)pyridin-4-yl)boronic acid
將 2A(5g, 24mmol)， Xphos PdG2(189mg, 0.24mmol,CAS:1310584-14-5)， Xphos (229mg, 0.48mmol,CAS 564483-18-7)，聯硼酸頻那醇酯(9.14g, 36mmol)和KOAc (7.07g, 72mmol)加入燒瓶，置換氮氣後加入200mL乙醇，加熱至80℃反應5h，點板監測原料消失後加入水淬滅反應，旋乾體系中的乙醇並用乙酸乙酯進行萃取。旋乾有機相後得到 中間體 2(5.1g)。
LC-MS (ESI): m/z = 174.1 [M+H] +。
中間體 3：(S) -2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-醇
(S)-2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-ol
Figure 02_image246
第一步： 4-甲基-5H-1,2,3-惡硫唑2,2-二氧化物( 3C)
4-methyl-5H-1,2,3-oxathiazole 2,2-dioxide( 3C)
氮氣氛圍下，將氯磺醯異氰酸酯62mL加入三口圓底燒瓶中，加入200 mL二氯甲烷並將體系冷卻至0℃。將27mL甲酸溶於50mL二氯甲烷緩慢加入體系並控溫在0℃，30分鐘後升至室溫並攪拌過夜。將36.3mL羥基丙酮和58mL吡啶溶於1000mL二氯甲烷中，在0℃下慢慢加入體系中，滴加完畢後將體系升至室溫攪拌過夜。旋乾體系中的有機溶劑，以二氯甲烷為沖提劑過矽膠柱得標題化合物 3C(36g, 56%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.06 (s, 2H), 2.42 (s, 3H)。
第二步： 4-甲基-4-(2-甲基烯丙基)-1,2,3-惡硫唑烷2,2-二氧化物( 3D)
4-methyl-4-(2-methylallyl)-1,2,3-oxathiazolidine 2,2-dioxide( 3D)
氮氣氛圍下，將 3C(36g, 267mmol)溶於800mL甲基第三丁基醚，將體系冷卻至0℃後滴加2-甲基烯丙基氯化鎂四氫呋喃溶液(0.55L, 0.5M)，點板檢測原料消失後加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取，旋乾，過矽膠柱得到標題化合物 3D(43g, 84%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.06 – 5.01 (m, 1H), 4.85 – 4.83 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 2.57 – 2.50 (m, 1H), 2.42 – 2.29 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.46 (s, 3H)。
第三步：苄基4-甲基-4-(2-甲基烯丙基)-1,2,3-惡硫唑烷-3-羧酸酯-2,2-二氧化物( 3E)
Benzyl 4-methyl-4-(2-methylallyl)-1,2,3-oxathiazolidine-3-carboxylate 2,2-dioxide ( 3E)
氮氣下，將 3D(1.91g，10mmol)溶於50mL四氫呋喃中，加入第三丁醇鉀的1M四氫呋喃溶液15mL, 再加入CbzCl(2.1mL, 15mmol)，點板檢測原料消失後加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，旋乾體系中的四氫呋喃後用乙酸乙酯萃取，旋乾過矽膠柱(石油醚：乙酸乙酯=10:1)得到標題化合物 3E(2.6g，80%)。
LC-MS (ESI): m/z = 343.0 [M+NH 4] +。
將120g 3E進行手性製備得到目標化合物 3F55g。
製備方法: 儀器: Waters SFC 150 Mgm，柱: DAICEL CHIRALPAK OJ (250mm×50mm, 10μm)；流動相: A for CO 2and B for MeOH (BASE)；梯度: 10% B；流速: 130mL /min，背壓：100bar；柱溫: 35℃；波長: 220 nm；迴圈時間: 4.5 min；樣品製備: 樣品濃度157.5mg/ml，乙醇溶液；進樣: 每次0.8 ml。分離後，通過旋轉蒸發儀浴溫40℃下乾燥餾分得到化合物 3F(滯留時間：0.680分鐘)。
第四步：(S)-4-甲基-4-(2-甲基烯丙基)-1,2,3-惡硫唑烷2,2-二氧化物（ 3G）
(S)-4-methyl-4-(2-methylallyl)-1,2,3-oxathiazolidine 2,2-dioxide（ 3G）
將化合物 3F(5g，15.4mmol)溶於500mL甲醇，加入50mg10%鈀碳催化劑，置換氫氣氛圍。點板檢測螢光消失後抽濾去除體系中的鈀碳，將所得濾液旋乾，得到標題化合物 3G粗產物，直接下一步。
第五步：(S)-2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-醇（ 中間體 3）
(S)-2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-ol（ 中間體 3）
將化合物 3G溶於150mL四氫呋喃中，0℃下分批加入四氫鋁鋰（1.8g, 47.4mmol），升至室溫攪拌過夜。加入1.8mL水，3.6mL 10%氫氧化鈉水溶液和5.4mL水，攪拌1h後抽濾去除固體，將所得濾液旋乾後得到 中間體 3的粗產物，直接用於下一步反應。
LC-MS (ESI): m/z = 130.1 [M+H] +。
中間體 4：(2-((甲氧羰基)氨基)吡啶-4-基)硼酸（中間體4）
(2-((methoxycarbonyl)amino)pyridin-4-yl)boronic acid
Figure 02_image248
第一步：2-氨基-4-溴吡啶1-氧化物（ 4B）
2-amino-4-bromopyridine 1-oxide（ 4B）
將化合物 4A（10g, 57.8mmol）溶於200mL丙酮，室溫下將間氯過氧苯甲酸(11g, 63.6mmol)溶於200mL丙酮後加入，攪拌5min生成大量固體，抽濾取固體並用丙酮洗滌，乾燥後得到化合物 4B粗產品（10.7g, 98%）。
LC-MS (ESI): m/z = 189.0 and 191.0 [M+H] +。
第二步：(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯（ 4C）
methyl (4-bromopyridin-2-yl)carbamate（ 4C）
將化合物 4B粗產物10.7g溶於原甲酸三甲酯200mL中，加入1.25mL三氟化硼乙醚，將體系加熱至105℃反應過夜，旋乾體系中的有機相，經柱層析分離得到化合物 4C（9.1g, 69%）。
LC-MS (ESI): m/z = 231.0 and 233.0 [M+H] +。
第三步：(2-((甲氧羰基)氨基)吡啶-4-基)硼酸（ 中間體 4）
(2-((methoxycarbonyl)amino)pyridin-4-yl)boronic acid
將化合物 4C（3.5g, 15.1mmol），Xphos PdG2(600mg, 0.76mmol,CAS:1310584-14-5)， Xphos(700mg, 1.47mmol,CAS 564483-18-7)，乙酸鉀（4.5g, 45.8mmol）和聯硼酸頻那醇酯（6g, 23.6mmol）加入圓底燒瓶溶於250mL乙醇，氮氣置換，將體系升溫至80℃後反應過夜。旋乾體系中的乙醇並用乙酸乙酯萃取得到標題化合物 中間體 4（4g）。
LC-MS (ESI): m/z = 197.1 [M+H] +。
中間體 5：5-溴-3-(二氟甲基)-2-氟吡啶
5-bromo-3-(difluoromethyl)-2-fluoropyridine
Figure 02_image250
第一步： 5-溴-3-(二氟甲基)-2-氟吡啶( 中間體 5)
5-bromo-3-(difluoromethyl)-2-fluoropyridine
將原料 5A(5.00 g，24.51 mmol)溶於100mL二氯甲烷，冷卻至-20℃，加入DAST(6.5 mL，49.02 mmol)，緩慢升至室溫反應2h，點板檢測原料消失後用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取，旋乾有機相後過矽膠柱(石油醚：乙酸乙酯=20:1)，得 中間體 5(5.00 g，90.27%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.40 (dd, 1H), 8.15 (dt, 1H), 6.95 – 6.67 (m, 1H)。
實施例1
1-((2',5-雙(二氟甲基)-[3,4'-聯吡啶]-6-基)氧基)-4-氟-2,4-二甲基戊烷-2-胺( 化合物 1)
1-((2',5-bis(difluoromethyl)-[3,4'-bipyridin]-6-yl)oxy)-4-fluoro-2,4-dimethylpentan-2-amine(compound 1)
Figure 02_image252
第一步： 2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-醇( 1b)
2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-ol( 1b)
將 3D(8g, 42mmol)溶於500mL四氫呋喃，將體系冷卻至0℃，緩慢加入四氫鋁鋰(3.99g， 105mmol)，之後升至室溫反應6h，依次加入4mL水，8M NaOH水溶液，12mL水，攪拌1h，抽濾去除固體將所得濾液旋乾得到粗產品目標化合物 1b（9g），不經純化直接下一步。
LC-MS (ESI): m/z = 130.2 [M+H] +。
第二步：1-((6-溴-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-2,4-二甲基戊-4-烯-2-胺( 1c)
1-((6-bromo-2-(difluoromethyl)pyridin-3-yl)oxy)-2,4-dimethylpent-4-en-2-amine ( 1c)
將粗產品 1b(2g)加入第三丁醇鉀的四氫呋喃溶液27mL，室溫下攪拌5min後加入 中間體 1(4g, 18mmol)，置換氮氣後加熱至80℃反應過夜。旋乾體系中的有機相，矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷：甲醇=10:1)得到目標化合物 1c(1.1g，35%)。
LC-MS (ESI): m/z = 335.1和337.1 [M+H] +。
第三步： 1-((2',6-雙(二氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-4-烯-2-胺( 1d)
1-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-2,4-dimethylpent-4-en-2-amine ( 1d)
將 中間體 2(1.1g，3.3mmol)，1c(880mg，5mmol)，磷酸鉀(9.2g，43mmol)，Xphos PdG2(500mg, 0.63mmol,CAS:1310584-14-5)，Xphos(650mg, 1.36mmol,CAS 564483-18-7)加入封管中，加入30mL四氫呋喃，置換氮氣後升溫至80℃反應5h。點板檢測原料消失後抽濾去除體系中的固體，甲醇洗滌。取濾液旋乾，矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷：甲醇=10:1)，得標題化合物 1d(360 mg, 29%)。
LC-MS (ESI): m/z = 384.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.80 – 8.76 (m, 1H), 8.42 – 8.36  (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 – 8.18  (m, 1H), 7.84 – 7.79  (m, 1H), 7.42 – 6.88 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。
第四步：4-氨基-5-((2',6-雙(二氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-5-基)氧基)-4-甲基戊烷-2-酮( 1e)
4-amino-5-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-4-methylpentan-2-one ( 1e)
將 1d(360mg，0.94mmol)溶於20mL二氯甲烷中，冷卻至-60℃，通入臭氧，點板檢測原料消失後加入1g三苯基膦，升至室溫攪拌15min。旋乾有機相，矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷：甲醇=10:1)得到標題化合物 1e(300 mg, 83%)。
LC-MS (ESI): m/z = 386.2 [M+H] +。
第五步：4-氨基-5-((2',6-雙(二氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊烷-2-醇( 1f)
4-amino-5-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-2,4-dimethylpentan-2-ol ( 1f)
氮氣氛圍下，將 1e(300 mg, 0.78mmol)溶於20mL四氫呋喃中並將體系冷卻至0℃。加入甲基溴化鎂的THF溶液(1mL，3M)，緩慢升至室溫後點板檢測，原料消失後加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取，旋乾有機相後得到標題化合物 1f(240mg，0.6mmol)，直接下一步。
LC-MS (ESI): m/z = 402.2 [M+H] +。
第六步：1-((2',6-雙(二氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-5-基)氧基)-4-氟-2,4-二甲基戊烷-2-胺( 化合物 1)
1-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-4-fluoro-2,4-dimethylpentan-2-amine (compound 1)
氮氣氛圍下，將 1f(240mg，0.6mmol)溶於15mL二氯甲烷，冷卻至-78℃，加入DAST(0.4mL，2.8mmol)，緩慢將體系升至室溫，點板檢測原料消失後加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取，旋乾有機相後將所得產品再經HPLC分離，冷凍乾燥得標題化合物 1(110mg，42%)。
LC-MS (ESI): m/z = 404.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.82 – 8.76 (m, 1H), 8.42 – 8.36 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 – 8.18 (m, 1H), 7.81 – 7.75 (m, 1H), 7.41 – 6.89 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 1.94 – 1.86 (m, 2H), 1.49 – 1.36 (m, 6H), 1.23 (s, 3H)。
實施例2
1-((2',6-雙(二氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-5-基)氧基)-2-甲基-3-(1-甲基環丙基)丙烷-2-胺( 化合物 2)
1-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-2-methyl-3-(1-methylcyclopropyl) propan-2-amine(compound 2)
Figure 02_image254
第一步：4-甲基-4-((1-甲基環丙基)甲基)-1,2,3-惡硫唑烷-3-羧酸苄酯2,2-二氧化物( 2b)
benzyl 4-methyl-4-((1-methylcyclopropyl)methyl)-1,2,3-oxathiazolidine-3-carboxylate 2,2-dioxide( 2b)
將二乙基鋅(12mL, 2M 的甲苯溶液)在氮氣下加入三口瓶，加入50mL二氯甲烷，將體系冷卻至0℃，加入三氟乙酸(1.8mL，24mmol)，待氣體釋放完畢後加入二碘甲烷(2mL, 24mmol)，並在0℃下攪拌20min，加入 3E(2.6g，8mmol)後升至室溫攪拌過夜。加入水淬滅反應後用二氯甲烷萃取，旋乾有機相後得到標題化合物 2b(1.57g，58%)。
LC-MS (ESI): m/z = 357.1[M+NH 4] +。
第二步： 4-甲基-4-((1-甲基環丙基)甲基)-1,2,3-惡硫唑烷2,2-二氧化物( 2c)
4-methyl-4-((1-methylcyclopropyl)methyl)-1,2,3-oxathiazolidine 2,2-dioxide( 2c)
將 2b(1.57g，4.63mmol)溶於50mL甲醇，加入400mg 10% Pd/C，氫氣氛圍下加熱至60℃反應過夜，原料消失後抽濾去除體系中的鈀碳，取濾液旋乾得到標題化合物 2c(929mg，97%)。
第三步： 2-氨基-2-甲基-3-(1-甲基環丙基)丙醇( 2d)
2-amino-2-methyl-3-(1-methylcyclopropyl)propan-1-ol( 2d)
將2c (929mg，4.5mmol)溶於50mL四氫呋喃，0℃下加入四氫鋁鋰(600mg，15.8mmol)，升至室溫攪拌過夜。依次加入0.6mL水，1.2mL10%氫氧化鈉水溶液和1.8mL水，攪拌30min後抽濾去除固體，將所得濾液旋乾得到含有目標化合物 2d粗產物近1g，未經進一步純化直接下一步。
LC-MS (ESI): m/z = 144.2[M+H] +。
第四步：1-((6-溴-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基-3-(1-甲基環丙基)丙烷-2-胺( 2e)
1-((6-bromo-2-(difluoromethyl)pyridin-3-yl)oxy)-2-methyl-3-(1-methylcyclopropyl)propan-2-amine( 2e)
將含有2d的1g粗產物與1M第三丁醇鉀的THF溶液15mL室溫下攪拌5min，加入中間體 1 (1.13g，5mmol)，置換氮氣後升至80℃攪拌過夜。反應完畢後旋乾體系，矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷：甲醇=10:1)得到標題化合物 2e(600 mg，2步總收率37%)。
LC-MS (ESI): m/z = 349.1和351.1[M+H] +。
第五步：1-((2',6-雙(二氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-5-基)氧基)-2-甲基-3-(1-甲基環丙基)丙烷-2-胺(化合物 2)
1-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-2-methyl-3-(1-methylcyclopropyl) propan-2-amine(compound 2)
將 2e(600mg，1.7mmol)，中間體 2 (500mg，2.84mmol)，磷酸鉀(5.2g，24.3mmol)，Xphos PdG2(280mg, 0.35mmol, CAS:1310584-14-5)，Xphos(364mg, 0.76mmol, CAS 564483-18-7)加入封管中，加入20mL四氫呋喃，置換氮氣後升溫至80℃反應5h。點板檢測原料消失後抽濾去除體系中的固體，甲醇洗滌。取濾液旋乾，矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷：甲醇=10:1)，再經HPLC製備，凍乾得標題化合物 2(117 mg, 17%)。
LC-MS (ESI): m/z = 398.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.80 – 8.76 (m, 1H), 8.42 – 8.36 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 – 8.18 (m, 1H), 7.83 – 7.78 (m, 1H), 7.37 – 6.87 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.63 – 1.49 (m, 3H), 1.44 – 1.37 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.36 – 0.14 (m, 4H)。
實施例3和4
(S)-1-((2',6-雙(二氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-4-烯-2-胺和(R) -1-((2',6-雙(二氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-4-烯-2-胺 (化合物 3和化合物 4)
(S)-1-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-2,4-dimethylpent-4-en-2-amine and  (R)-1-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-2,4-dimethylpent-4-en-2-amine
Figure 02_image256
將 1d(80mg)經手性拆分得到化合物 3(33.7mg)和化合物 4(25.3mg)。
製備方法:
儀器: SHIMADZU LC-20AP，柱: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm×30mm, 10μm)；流動相: A正己烷, B乙醇(0.1%NH 3•H 2O)；梯度: 8% B梯度沖提；流速: 120mL /min，柱溫: 25℃，波長: 254 nm，迴圈時間: 16min；樣品製備: 樣品濃度1.5mg/ml，乙醇溶液；進樣: 每次2 ml。分離後，通過旋轉蒸發儀浴溫40℃下乾燥餾分得到P1(滯留時間：2.658分鐘，設定為化合物 3)和P2(滯留時間：4.205分鐘, 設定為化合物 4)。
實施例5
(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)乙醯胺(化合物 5)
(S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-3-cyanophenyl)pyridin-2-yl)acetamide
Figure 02_image258
第一步： (S)-2-( (2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-5-溴苄腈（ 5b）
(S)-2-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-5-bromobenzonitrile（ 5b）
將 中間體 3（0.5g，3.87mmol）和原料 5a（1.17g，5.80mmol）溶於10ml無水四氫呋喃，再加入1M第三丁醇鉀的四氫呋喃溶液（4.64ml，4.64mmol），加熱到70℃，反應16h，TLC點板檢測原料消失後，濃縮後，柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=20:1)，得到目標化合物 5b（0.8g，67%）。
LC-MS (ESI): m/z = 311.1 [M+H] +。
第二步：(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)乙醯胺(化合物 5)
(S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-3-cyanophenyl)pyridin-2-yl)acetamide
將原料 5b（0.7g，2.26mmol）， 5c（0.81g，4.52mmol，製備方法參考WO2010038465），無水碳酸鉀（0.94g，6.78mmol）溶於二氧六環（10ml）和水（2ml），氮氣保護，再加入X-PhosPd G 2（0.18g，0.23mmol），加熱到90℃，反應6h，LC-MS顯示反應完全，濃縮矽膠柱純化（二氯甲烷：甲醇=10：1），得到粗產物化合物 5，再矽膠柱層析分離純化（乙腈：水=40：60），得到化合物 5（130mg，15.63%）。
LC-MS (ESI): m/z = 365.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.39 – 8.31 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.86 (dd, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。
實施例6
(S)-N-(4-(4-((2-氨基-4-氟-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)乙醯胺 (化合物 6)
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-fluoro-2,4-dimethylpentyl)oxy)-3-cyanophenyl)pyridin-2-yl)acetamide
Figure 02_image260
第一步：(S)-N-(4-(4-((2-氨基-4-氟-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)乙醯胺 (化合物 6)
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-fluoro-2,4-dimethylpentyl)oxy)-3-cyanophenyl)pyridin-2-yl)acetamide
將九水合硝酸鐵 ( 0.44g，1.08mmol )溶於水 (10ml)，超聲5min，冷卻至0℃，再加入選擇性氟試劑(0.38g , Mol:1.08mmol )的5ml乙腈溶液，再加入化合物 5(100mg , 0.27mmol )的5ml乙腈溶液，再分批加入硼氫化鈉 (0.13g ，3.51mmol )，反應2h，LC-MS顯示原料反應完全，過柱純化（乙腈：水=40：60），得到化合物 6（90mg，87.60%）。
LC-MS (ESI): m/z = 385.0[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.39 – 8.31 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.04 – 3.94 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.91 (d, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.42 (d, 3H), 1.27 (s, 3H)。
實施例7和8
甲基-(S)-(5-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)-(2,4'-聯吡啶)-2'-基)氨基甲酸酯和甲基-(R)-(5-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)-(2,4'-聯吡啶)-2'-基)氨基甲酸酯（ 化合物 7 和化合物 8）
Methyl-(S)-(5-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-4-(trifluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate and methyl- (R)-(5-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-4-(trifluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate
Figure 02_image262
第一步：1-((6-溴-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧)-2,4-二甲基戊-4-烯-2-胺（ 7b）
1-((6-bromo-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)oxy)-2,4-dimethylpent-4-en-2-amine（ 7b）
將化合物 7a（1g, 4.1 mmol），化合物 1b（1 g, 0.4mmol）和15 mL第三丁醇鉀（1M in THF）加入封管，置換氮氣後將體系升溫至80℃，反應3h，旋乾矽膠拌樣，經過柱層析分離得到目標化合物 7b（1g, 69%）。
LC-MS (ESI): m/z = 353.1 和 355.1[M+H] +。
第二步：甲基(5-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)氨基甲酸酯（ 7c）
methyl -(5-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-4-(trifluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate（ 7c）
將 中間體 4（1g, 2.8mmol）， 7b（1 g, 3.6mmol），Xphos PdG2(400mg, 0.5mmol, CAS:1310584-14-5)，Xphos(500mg, 1.05mmol, CAS 564483-18-7)，磷酸鉀（9 g, 42.4mmol)加入封管，加入20mL四氫呋喃並置換氮氣，將體系升至80℃反應3h，矽膠拌樣，柱層析分離，再經HPLC製備凍乾後得到化合物 7c（100 mg, 9%）。
LC-MS (ESI): m/z = 425.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.25 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.38 – 8.34 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 – 7.71 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。
將 7c(90mg)經手性拆分得到化合物 7(29.7mg)和化合物 8(31.0mg)。
製備方法: 儀器: Waters 150 AP，柱: DAICEL CHIRALCEL AD (250mm×30mm, 10μm)；流動相:（A 相：CO 2，B相：EtOH (0.1%NH 3•H 2O)）；梯度: 50% 流動相 B等度沖提；流速: 80mL /min，背壓：100bar柱溫: 35℃；波長: 220 nm；迴圈時間: 9.2min；樣品製備: 樣品濃度5mg/ml，乙腈溶液；進樣: 每次2 ml。分離後，通過旋轉蒸發儀浴溫40℃下乾燥餾分得到P1(滯留時間：0.846分鐘,設定為化合物 7)和P2(滯留時間：1.441分鐘, 設定為化合物 8)。
實施例9
甲基(S)-(5-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-6-(二氟甲基)-(2,4'-聯吡啶)-2'-基)氨基甲酸酯（ 化合物 9）
methyl (S)-(5-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-6-(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate（compound 9）
Figure 02_image264
第一步：(6-(二氟甲基)-5-氟-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)氨基甲酸甲酯（9a）
methyl (6-(difluoromethyl)-5-fluoro-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate（ 9a）
將 中間體 4（500mg, 1.8mmol）， 中間體 1（500mg, 2.2mmol），Xphos PdG2(200mg, 0.25mmol, CAS:1310584-14-5)，Xphos(250mg, 0.52mmol, CAS 564483-18-7)，磷酸鉀（4.5 g, 21.2 mmol)加入封管，加入20mL四氫呋喃並置換氮氣，將體系升至80℃反應3h，矽膠拌樣，柱層析分離得到化合物 9a（197 mg, 37%）。
LC-MS (ESI): m/z = 298.1 [M+H] +。
第二步：甲基(S)-(5-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-6-(二氟甲基)-(2,4'-聯吡啶)-2'-基)氨基甲酸酯（ 化合物 9）
methyl (S)-(5-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-6-(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate（compound 9）
將化合物 9a（197mg, 0.66mmol）， 中間體 3（90mg, 0.7mmol）和1mL第三丁醇鉀（1M in THF）加入封管，置換氮氣後將體系升溫至80℃，反應3h。反應液濃縮至乾經製備分離純化後得到目標 化合物 9（30mg, 11%）。
LC-MS (ESI): m/z = 407.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.23 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 – 8.33 (m, 1H), 8.18 – 8.13 (m, 1H), 7.79 – 7.75 (m, 1H), 7.69 – 7.63 (m, 1H), 7.40 – 7.08 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.14 (s, 3H)。
實施例10
(S)-甲基-(5-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-6-甲基-(2,4’-聯吡啶)-2’-基)-氨基甲酸酯（ 化合物 10）
methyl (S)-(5-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-6-methyl-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate (compound 10)
Figure 02_image266
第一步：甲基-(5-氟-6-甲基-(2,4’-聯吡啶)-2’-基)-氨基甲酸酯( 10b)
methyl (5-fluoro-6-methyl-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate ( 10b)
將 10a(1.5 g，7.89 mmol)， 中間體 4(2.3 g，11.84 mmol)，磷酸鉀(21.8 g，102.57 mmol)，Xphos PdG2(1.24 g, 1.58 mmol, CAS:1310584-14-5)，Xphos(1.5 g, 3.16 mmol, CAS 564483-18-7)加入封管中，加入60mL四氫呋喃，置換氮氣後升溫至80℃反應5h。點板檢測原料消失後抽濾去除體系中的固體，甲醇洗滌。取濾液旋乾過矽膠柱(二氯甲烷：甲醇=10:1)，得標題化合物 10b(1.4 g, 68%)。
LC-MS (ESI): m/z = 262.0 [M+H] +。
第二步：(S)-甲基-(5-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-6-甲基-(2,4’-聯吡啶)-2’-基)-氨基甲酸酯（ 化合物 10）
methyl (S)-(5-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-6-methyl-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate (compound 10)
將 中間體 3(495 mg，3.83 mmol)加入15 mL DMF溶液，冰浴下加入NaH (275 mg, 11.49 mmol)並攪拌10min，然後加入化合物 10b(1 g，3.83 mmol)，置換氮氣後0℃反應1h。加水淬滅反應後乙酸乙酯萃取，有機相旋乾過柱(二氯甲烷：甲醇=10:1)得到 化合物 10（110 mg）。
LC-MS (ESI): m/z = 371.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.16 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.58 (s, 2H), 1.14 (s, 3H)。
實施例11
(S)-甲基-(5-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-4-二氟甲基-(2,4’-聯吡啶)-2’-基)-氨基甲酸酯（ 化合物 11）
methyl (S)-(5-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-4-(difluoro-l3-methyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate (compound 11)
Figure 02_image268
第一步：甲基-(4-二氟甲基-5-氟-(2,4’-聯吡啶)-2’-基)-氨基甲酸酯( 11b)
methyl (4-(difluoro-l3-methyl)-5-fluoro-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate ( 11b)
將 11a(1.0 g，4.42 mmol)， 中間體 4(1.3 g，6.64 mmol)，磷酸鉀(12.2 g，57.52 mmol)，Xphos PdG2(0.7 g, 0.88 mmol, CAS:1310584-14-5)，Xphos(0.85 g, 1.77 mmol, CAS 564483-18-7)加入封管中，加入30mL四氫呋喃，置換氮氣後升溫至80℃反應5h。點板檢測原料消失後抽濾去除體系中的固體，甲醇洗滌。取濾液旋乾過矽膠柱(二氯甲烷：甲醇=10:1)，得標題化合物 11b(600 mg, 46%)。
LC-MS (ESI): m/z = 298.0 [M+H] +。
第二步：(S)-甲基-(5-(2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-4-(二氟甲基)-(2,4’-聯吡啶)-2’-基)-氨基甲酸酯（ 化合物 11）
methyl (S)-(5-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-4-(difluoro-l3-methyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate
將 中間體 3(260 mg，2.02 mmol)加入第三丁醇鉀的四氫呋喃溶液3mL，室溫下攪拌5min後加入化合物 11b(600 mg，2.03 mmol)的四氫呋喃溶液6 mL，置換氮氣後加熱至80℃反應過夜。旋乾體系中的有機相過柱(二氯甲烷：甲醇=10:1)得到化合物 11（20mg）。
LC-MS (ESI): m/z = 407.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.24 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.48 – 7.21 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。
實施例12
(S)-4-氨基-5-((2',6-雙(二氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊烷-2-醇（ 化合物 12）
(S)-4-amino-5-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-2,4-dimethylpentan-2-ol
Figure 02_image270
第一步：(S) -1-((6-溴-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧)-2,4-二甲基戊-4-烯-2-胺（ 12a）
(S)-1-((6-bromo-2-(difluoromethyl)pyridin-3-yl)oxy)-2,4-dimethylpent-4-en-2-amine（ 12a）
將 中間體 3（1g, 7.7mmol）， 中間體 1（1.6g, 7.1mmol）和12mL第三丁醇鉀（1M in THF）加入封管，置換氮氣後將體系升溫至80℃，反應3h，將體系冷卻至室溫，矽膠拌樣後柱層析分離（石油醚：乙酸乙酯=1:1至乙酸乙酯）得到目標化合物 12a（500mg, 21%）。
LC-MS (ESI): m/z = 355.1 [M+H] +。
第二步：(S) -1-((2',6-雙(二氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-4-烯-2-胺（ 12b）
(S)-1-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-2,4-dimethylpent-4-en-2-amine（ 12b）
將化合物 12a（500mg, 1.5mmol）， 中間體 2（620mg, 3.6mmol），Xphos PdG2(200mg, 0.25mmol, CAS:1310584-14-5)，Xphos(250mg, 0.52mmol, CAS 564483-18-7)，磷酸鉀（4.5 g, 21.2 mmol)加入封管，加入20mL四氫呋喃並置換氮氣，將體系升至80℃反應3h，矽膠拌樣，柱層析分離（石油醚：乙酸乙酯=1:1至乙酸乙酯）得到化合物 12b（350 mg, 61%）。
LC-MS (ESI): m/z = 384.2 [M+H] +。
第三步：(S) -4-氨基-5-((2',6-雙(二氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-5-基)氧基)-4-甲基戊烷-2-酮（ 12c）
(S)-4-amino-5-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-4-methylpentan-2-one（ 12c）
將化合物 12b（350mg, 0.91mmol）溶於20mL二氯甲烷，將體系冷卻至-78℃，通入臭氧，點板檢測原料消失後加入過量的三苯基膦，緩慢升至室溫，矽膠拌樣，柱層析分離（石油醚：乙酸乙酯=1:1至乙酸乙酯）得到化合物 12c（310mg, 89%）。
LC-MS (ESI): m/z = 386.1 [M+H] +。
第四步：(S) -4-氨基-5-((2',6-雙(二氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊烷-2-醇（ 化合物 12）
(S)-4-amino-5-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-2,4-dimethylpentan-2-ol（化合物12）
將化合物12c（160mg, 0.42mmol）溶於10mL四氫呋喃，置換氮氣。0℃下加入1.4mL甲基氯化鎂溶於（3M in THF），緩慢升至室溫後加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，旋乾體系中的有機相後用二氯甲烷萃取，旋乾經製備凍乾後得到化合物12（30mg, 18%）
LC-MS (ESI): m/z = 402.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.81 – 8.78 (m, 1H), 8.42 – 8.37 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 – 8.19 (m, 1H), 7.81 – 7.74 (m, 1H), 7.41 – 6.88 (m, 2H), 4.02 – 3.91 (m, 2H), 1.71 (d, 1H), 1.60 (d, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)。
實施例13
(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)乙醯胺（ 化合物 13）
(S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)pyridin-2-yl)acetamide (compound 13)
Figure 02_image272
第一步：N-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)乙醯胺 ( 13b)
tert-butyl N-(4-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl)pyridin-2-yl)acetamide ( 13b)
將 13a(1.5 g，6.17 mmol)， 5c(1.93 g, 7.40 mmol)，Pd 3(dba) 2(485.0 mg, 0.617 mmol)， X-Phos (588.6 mg, 1.23 mmol)，K 3PO 4(13.0 g, 61.7 mmol)依次加入到單口瓶中，後加入THF(40 mL)，氮氣置換3次，置於80℃下反應4小時。反應完畢，旋除THF後加入100毫升水，用100毫升乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後脫溶，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯 (v/v )= 2:1) 得到標題化合物 13b，白色固體 (1.45 g, 78.8%)。
LC-MS (ESI): m/z = 299.1 [M+H] +。
第二步：(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)乙醯胺（ 化合物 13）
(S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)pyridin-2-yl)acetamide (compound 13)
將 中間體 3(300.0 mg，2.32 mmol)加入到封管中，加入THF (20 mL)，最後依次加入 13b(831.6 mg，2.79 mmol)和第三丁醇鉀(781.3 mg，6.97 mmol)，並用氮氣吹2分鐘，置於80℃下反應4小時。反應完畢，旋除THF後加入50毫升水，用50毫升乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後脫溶，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇 (v/v )= 20:1) 得到標題化合物 13(300 mg, 31.7%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.43 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.97–4.93 (m, 1H), 4.79–4.77 (m, 1H), 3.85 (q, 2H), 2.38–2.30 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z = 408.2 [M+H] +。
實施例14
(S)-N-(4-(4-((2-氨基-4-氟-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)乙醯胺（化合物 14）
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-fluoro-2,4-dimethylpentyl)oxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)pyridin-2-yl)acetamide (compound 14)
Figure 02_image274
第一步：(S)-N-(4-(4-((2-氨基-4-氟-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)乙醯胺（化合物 14）
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-fluoro-2,4-dimethylpentyl)oxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)pyridin-2-yl)acetamide (compound 14)
將九水合硝酸鐵 (1.20 g, 2.95 mmol ) 溶於水 (15 mL)，超聲5 min後，加入乙腈(15 mL)並冷卻至0℃，氮氣置換3次後，再加入選擇性氟試劑 (1.04 g , 2.95 mmol)，再加入化合物 13(300 mg, 0.74 mmol)的5毫升乙腈溶液，再分批加入硼氫化鈉 (365.0 mg，9.58 mmol )，反應2h，LC-MS顯示原料反應完全，加入2毫升氨水淬滅，DCM萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥脫溶後，經柱層析分離（二氯甲烷：甲醇 = 20：1）得到化合物 14（200 mg，63.5%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.43 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.00–3.96 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.02 (dd, 2H), 1.51 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.38 (s, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z = 428.2 [M+H] +。
實施例15
(S) -N-(5-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-6-(二氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)乙醯胺( 化合物 15)
(S)-N-(5-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-6-(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)acetamide( compound 15)
Figure 02_image276
第一步：N-(6-(二氟甲基)-5-氟-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)乙醯胺(15a)
N-(6-(difluoromethyl)-5-fluoro-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)acetamide(15a)
將 5c（900mg）， 中間體 1（633mg, 2.8mmol），Xphos PdG2 (250mg, 0.32mmol)， Xphos (500mg, 1.05mmol)，磷酸鉀（6.0 g, 28.3 mmol)加入封管，加入30mL四氫呋喃並置換氮氣，將體系升至80℃反應3h，矽膠拌樣，柱層析分離得到化合物 15a（428 mg, 54%）。
LC-MS (ESI): m/z = 282.2 [M+H] +。
第二步：(S) -N-(5-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-6-(二氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)乙醯胺(化合物 15)
(S)-N-(5-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-6-(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)acetamide(compound 15)
將化合物 15a（200mg, 0.71mmol）， 中間體 3（100mg, 0.77mmol）和2.5mL第三丁醇鉀（1M in THF）加入封管，置換氮氣後將體系升溫至80℃，反應3h。經製備分離純化後得到化合物 15（89mg, 32%）。
LC-MS (ESI): m/z = 391.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.54 (s, 1H ), 8.68 (s, 1H), 8.41 – 8.37 (m, 1H), 8.16 – 8.10 (m, 1H), 7.81 – 7.75 (m, 1H), 7.72 – 7.67 (m, 1H), 7.38 – 7.07(m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.14 (s, 3H)。
實施例16
(S) -N-(5-((2-氨基-4-氟-2,4-二甲基苯基)氧基)-6-(二氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)乙醯胺(化合物 16)
(S)-N-(5-((2-amino-4-fluoro-2,4-dimethylpentyl)oxy)-6-(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)acetamide(compound 16)
Figure 02_image278
第一步: (S) -N-(5-((2-氨基-4-氟-2,4-二甲基苯基)氧基)-6-(二氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)乙醯胺(化合物 16)
(S)-N-(5-((2-amino-4-fluoro-2,4-dimethylpentyl)oxy)-6-(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)acetamide(compound 16)
將九水合硝酸鐵（133mg, 0.33mmol）溶於3mL水，置換氮氣，之後冷卻至0℃。加入選擇性氟試劑（117mg, 0.33mmol）和3mL乙腈，將化合物 15(35mg, 0.09mmol)溶於3mL乙腈加入體系，攪拌5min後分批加入硼氫化鈉（40mg, 1.05mmol），保持0℃反應30min，加入1mL氨水淬滅反應，二氯甲烷甲醇（10:1）混合溶劑萃取，旋乾後經HPLC製備得到化合物 16（10mg，28%）。
LC-MS (ESI): m/z = 411.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 – 8.35 (m, 1H), 8.18 – 8.10 (m, 1H), 7.78 – 7.73 (m, 1H), 7.72 – 7.65 (m, 1H), 7.40 – 7.05 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.95 – 1.86 (m, 2H), 1.50 – 1.36 (m, 6H), 1.23 (s, 3H)。
實施例17
(S)-甲基-(6-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-5-二氟甲基-(3,4’-聯吡啶)-2’-基)-氨基甲酸酯（ 化合物 17）
(S)-methyl-(6-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-[3,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate（ compound 17）
Figure 02_image280
第一步：(5-(二氟甲基)-6-氟-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)氨基甲酸甲酯（ 17a）
methyl (5-(difluoromethyl)-6-fluoro-[3,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate（ 17a）
將 中間體 5(2.00 g，8.85 mmol）， 中間體 4（2.08 g, 10.62 mmol），Xphos PdG2 (1.40 g, 1.78 mmol, CAS:1310584-14-5)，Xphos(1.70 g, 3.56 mmol, CAS 564483-18-7)，磷酸鉀（22.00 g, 103.77 mmol)加入封管，加入100 mL四氫呋喃並置換氮氣，將體系升至80℃反應16 h，矽膠拌樣，柱層析分離得到化合物 17a（2.30 g, 87.44%）。
LC-MS (ESI): m/z = 298.1 [M+H] +。
第二步：甲基(S)-(6-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-5-(二氟甲基)-(3,4'-聯吡啶)-2'-基)氨基甲酸酯（ 化合物 17）
methyl (S)-(6-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-[3,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate（compound 17）
將化合物 17a（2.30 g, 7.74 mmol）， 中間體 3（840 mg, 6.50 mmol）和20 mL第三丁醇鉀（1M in THF）加入封管，置換氮氣後將體系升溫至80℃，反應16h。矽膠拌樣，柱層析分離得粗產物，經製備分離純化後得到目標 化合物 17（190 mg, 7.31%）。
LC-MS (ESI): m/z = 407.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.29 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.41 – 7.14 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.12 (s, 3H)。
實施例18
(S)-甲基-(6-((2-氨基-4-氟-2,4-二甲基戊基)氧基)-5-二氟甲基-(3,4’-聯吡啶)-2’-基)-氨基甲酸酯（ 化合物 18）
(S)-methyl-(6-((2-amino-4-fluoro-2,4-dimethylpentyl)oxy)-5-(difluoromethyl)-[3,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate（ compound 18）
Figure 02_image282
將硝酸鐵 ( 680 mg，1.67 mmol )溶於水 (5 mL)，超聲5 min，冷卻至0℃，再加入選擇性氟試劑(590 mg，1.67 mmol )的5 mL乙腈溶液，再加入 化合物 17（170 mg , 0.42 mmol）的5 mL乙腈溶液，再分批加入硼氫化鈉 (210 mg，5.45 mmol )，反應1h，LC-MS顯示原料反應完全，加水稀釋後用二氯甲烷萃取，合併有機相乾燥濃縮後得粗產物，經製備分離純化後得到目標 化合物 18（80 mg，44.85%）。
LC-MS (ESI): m/z = 427.2[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.63 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.22 – 6.94 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.05 – 2.04 (m, 1H), 2.00 –1.99 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。
實施例19
甲基(S)-(5-((2-氨基-4-氟-2,4-二甲基戊基)氧基)-6-(二氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)氨基甲酸酯(化合物 19)
methyl (S)-(5-((2-amino-4-fluoro-2,4-dimethylpentyl)oxy)-6-(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate(化合物19)
Figure 02_image284
第一步：甲基(S)-(5-((2-氨基-4-氟-2,4-二甲基戊基)氧基)-6-(二氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)氨基甲酸酯(化合物 19)
methyl (S)-(5-((2-amino-4-fluoro-2,4-dimethylpentyl)oxy)-6-(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate(化合物19)
將九水合硝酸鐵（324mg,0.8mmol）溶於7mL水，置換氮氣，之後冷卻至0℃。加入選擇性氟試劑（284mg,0.8mmol）和7mL乙腈，將 化合物 9(81mg, 0.2mmol)溶於7mL乙腈加入體系，攪拌5min後分批加入硼氫化鈉（100mg, 2.6mmol），保持0℃反應30min，加入2.5mL氨水淬滅反應，二氯甲烷：甲醇（10:1）混合溶劑萃取，旋乾後經HPLC製備得到化合物 19（9mg，11%）。
LC-MS (ESI): m/z = 427.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.25 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 – 8.33 (m, 1H), 8.19 – 8.13 (m, 1H), 7.78 – 7.72 (m, 1H), 7.68 – 7.64 (m, 1H), 7.38 – 7.09 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.95 – 1.86 (m, 2H), 1.50 – 1.37 (m, 6H), 1.23 (s, 3H)。
實施例20
(S)-甲基-(5-((2-氨基-4-氟-2,4-二甲基戊基)氧基)-4-二氟甲基-(2,4’-聯吡啶)-2’-基)-氨基甲酸酯（ 化合物 20）
methyl (S)-(5-((2-amino-4-fluoro-2,4-dimethylpentyl)oxy)-4-(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate（ compound 20）
Figure 02_image286
將九水合硝酸鐵 ( 180 mg，0.44 mmol )溶於水 (3 mL)，超聲5min，冷卻至0℃，再加入選擇性氟試劑(157 mg，0.44 mmol )的3 mL乙腈溶液，再加入 化合物 11（45 mg, 0.11 mmol）的3 mL乙腈溶液，再分批加入硼氫化鈉 (55 mg，1.44 mmol )，反應1h，LC-MS顯示原料反應完全，加水稀釋後用二氯甲烷萃取，合併有機相乾燥濃縮後得粗產物，經製備分離純化後得到 化合物 20（2.4 mg，5%）。
LC-MS (ESI): m/z = 427.2[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.31 – 7.04 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 2.02 (d, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)。
實施例21
(S)-甲基-(5-((2-氨基-4-氟-2,4-二甲基戊基)氧基)-6-甲基-(2,4’-聯吡啶)-2’-基)-氨基甲酸酯（ 化合物 21）
Methyl (S)-(5-((2-amino-4-fluoro-2,4-dimethylpentyl)oxy)-6-methyl-[2,4'-bipyridin]-2'-yl) carbamate（ compound 21）
Figure 02_image288
將九水合硝酸鐵 ( 88 mg，0.22 mmol )溶於水 (2 mL)，超聲5min，冷卻至0℃，再加入選擇性氟試劑(76 mg，0.22 mmol )的2 mL乙腈溶液，再加入 化合物 10（20 mg , 0.05 mmol）的2 mL乙腈溶液，再分批加入硼氫化鈉 (30 mg，0.79 mmol )，反應1h，LC-MS顯示原料反應完全，加水稀釋後用二氯甲烷萃取，合併有機相乾燥濃縮後得粗產物，經製備分離純化後得到 化合物 21（10 mg，47%）。
LC-MS (ESI): m/z = 391.3[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.42 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.40 (s, 3H)。
實施例22
1-(((2',6-雙(二氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-5-基)氧基)甲基)環戊基-1-胺（ 化合物 22）
1-(((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)methyl)cyclopentan-1-amine(compound 22)
Figure 02_image290
第一步：1-(((2',6-雙(二氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-5-基)氧基)甲基)環戊基-1-胺（化合物 22）
1-(((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)methyl)cyclopentan-1-amine(compound 22)
將化合物 22a（50 mg，0.15 mmol,合成參考WO2017059085），1-氨基-1-羥基甲基環戊烷（26 mg，0.22 mmol）和第三丁醇鉀（50 mg，0.45 mmol）溶於THF（5 mL）70 ℃反應10小時，LC-MS顯示反應完全，濃縮，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇=20:1)，得到化合物 22（20 mg，36%）。
LC-MS (ESI): m/z = 370.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.81-8.46 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.08 – 1.55 (m, 8H)。
實施例23
(S)-5-(2-乙醯氨基吡啶-4-基)-2-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)苯甲醯胺（化合物 23）
(S)-5-(2-acetamidopyridin-4-yl)-2-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)benzamide
Figure 02_image292
第一步：(S)-5-(2-乙醯氨基吡啶-4-基)-2-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)苯甲醯胺（化合物 23）
(S)-5-(2-acetamidopyridin-4-yl)-2-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)benzamide
將化合物 5（100 mg，0.27 mmol），碳酸鉀（110 mg，0.81 mmol），37 %雙氧水（50 mg，0.54 mmol），二甲基亞碸（21 mg，0.27 mmol）溶於甲醇（5 mL）中，室溫反應3小時，C-18逆相柱層析純化（乙腈：水=40：60），得到化合物 23（50 mg，48 %）。
LC-MS (ESI): m/z = 383.5[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.52 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33-8.10 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.38 -7.26 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.21 (d, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.14 (s, 3H)。
實施例24
(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)-3,3-二氟環丁基-1-甲醯胺（化合物 24）
(S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-3-cyanophenyl)pyridin-2-yl)-3,3-difluorocyclobutane-1-carboxamide(compound 24)
Figure 02_image294
第一步：N-(4-溴吡啶-2-基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺（ 24a）
N-(4-bromopyridin-2-yl)-3,3-difluorocyclobutane-1-carboxamide（ 24a）
將3,3-二氟環丁烷-1-羧酸（790 mg，5.78 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，將草醯氯（810 mg，6.36 mmol）用二氯甲烷（10 mL）稀釋後，緩慢滴加到反應液中，反應2小時，濃縮後，用二氯甲烷（10 mL）稀釋滴加到化合物 4A（1 g，5.78 mmol）和三乙胺（0.88 g，8.67 mmol）和二氯甲烷（10 mL）溶液，室溫反應2小時，分別用飽和的碳酸氫鈉水溶液和水洗，再用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到化合物 24a（1.2 g，74 %）。
LC-MS (ESI): m/z = 292.1[M+H] +。
第二步：(2-(3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)硼酸（ 24b）
(2-(3,3-difluorocyclobutane-1-carboxamido)pyridin-4-yl)boronic acid（ 24b）
將化合物 24a（2g，7.2 mmol )，聯硼酸頻那醇酯（2.2 g，8.6 mmol）和乙酸鉀（14 g，14 mmol）溶於1,4-二氧六環 (50 mL)，氮氣保護，再加入1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II) （0.5g，0.72 mmol )氮氣保護，反應加熱到100 ℃反應16小時，LC-MS顯示反應完全，濃縮，再加入水，有固體析出，過濾，得水相，濃縮，得到粗產物化合物 24b（3 g）。
LC-MS (ESI): m/z = 257.1[M+H] +。
第三步：(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)-3,3-二氟環丁基-1-甲醯胺（ 化合物 24）
(S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-3-cyanophenyl)pyridin-2-yl)-3,3-difluorocyclobutane-1-carboxamide(compound 24)
將化合物 5b（200 mg，0.64 mmol），化合物24b（16 mg，0.64 mmol）和碳酸鉀（88 mg，0.64 mmol）溶於水（2 mL）和1,4-二氧六環（10 mL），氮氣保護，再加入Xphos PdG2（50 mg，0.064 mmol）氮氣保護，加熱到80℃，反應5小時，濃縮，過柱純化得到（DCM:MeOH=10：1）粗產物，C-18逆相柱層析純化（乙腈：水=30：70）得到 化合物 24（110 mg，39 %）。
LC-MS (ESI): m/z = 441.5 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.79 (s, 1H), 8.40 (d, 2H), 8.21-8.15 (m, 3H), 8.08 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.28-4.17 (m, 2H), 3.33 – 3.22 (m, 1H), 2.86 – 2.75 (m, 4H), 2.62 (d, 1H), 2.43 (d, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)。
實施例25
(1R,2R)-N-(4-(4-(((S)-2-氨基-2,4-二甲基戊-4-稀-1-基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)-2-氟環丙烷 -1-甲醯胺 (化合物 25)
(1R,2R)-N-(4-(4-(((S)-2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-3-cyanophenyl)pyridin-2-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide (compound 25)
Figure 02_image296
第一步：(1R,2R)-N-(4-溴吡啶-2-基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺( 25b)
(1R,2R)-N-(4-bromopyridin-2-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide ( 25b)
將(1R,2R)-2-氟-環丙甲酸(3.00 g, 28.82 mmol)加入到二氯甲烷(40 mL)中，氮氣置換後，加入N,N-二甲基甲醯胺 (1 mL)。將草醯氯(4.02 g, 31.70 mmol）用二氯甲烷 (5 mL)稀釋。室溫下，將稀釋後的草醯氯二氯甲烷溶液緩慢滴加至反應液中，滴加完畢後室溫攪拌過夜。待反應完成後，將反應液濃縮至乾，加入無水二氯甲烷(10 mL)，製備成待用反應液 1；將原料 4A用二氯甲烷 (40 mL)溶解，並加入吡啶(3.42 g，43.23 mmol)，氮氣保護下攪拌15min，溫控在10-20℃緩慢滴加待用反應液1，滴加完畢後攪拌1小時。反應完成後加入水(50 mL)，飽和碳酸氫鈉 (50 mL)洗滌，並用二氯甲烷 (50 mL)萃取水相，合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥，濾液旋乾矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=99:1-2:1)，得標題化合物 25b(5.20 g, 69 %)。
LC-MS (ESI): m/z = 261.0 [M+H] +。
第二步：(2-((1R,2R)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基) 吡啶-4-基) 硼酸( 25c)
(2-((1R,2R)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)pyridin-4-yl)boronic acid ( 25c)
依次將 25b(1.00 g, 3.86 mmol)，KOAc(1.14 g, 11.58 mmol)，聯硼酸頻那醇酯(1.47 g, 5.79 mmol)加入到二氧六環(50 mL)和水(10 mL)混合溶液中，氮氣置換後，加入[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.14 g, 0.19 mmol)，再次氮氣置換後，保溫80℃反應3小時，LC-MS監控。待反應完成後冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮至乾，加入水(200 mL)超聲15min，過濾，濾液濃縮至乾，加入二氧六環(200 mL)超聲15min後過濾，濾液濃縮至乾，得標題化合物 25c(0.75 g, 86.74% )。
LC-MS (ESI): m/z = 225.1 [M+H] +。
第三步: (1R,2R)-N-(4-(4-(((S)-2-氨基-2,4-二甲基戊-4-稀-1-基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺( 化合物 25)
(1R,2R)-N-(4-(4-(((S)-2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-3-cyanophenyl)pyridin-2-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide (compound 25)
依次將 5b(391 mg, 1.26 mmol)， 25c(0.42 g, 1.89 mmol)，碳酸鉀(0.35g, 2.52 mmol)加入到二氧六環(50 mL)和水(10 mL)混合溶液中，氮氣置換後，加入氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (0.01 g, 0.13 mmol)，再次氮氣置換後，保溫80℃反應5小時。反應完成後過濾，濃縮，殘餘物經逆相柱(C18 spherical 20-35nm 100A 120g；水：乙腈(v/v)=99:5-2:1)分離純化得化合物 25(160 mg, 31.06%)。
LC-MS (ESI): m/z = 409.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.92 (s, 1H), 8.40 – 8.35 (m, 2H), 8.13 – 8.00 (m, 2H), 7.46 – 7.37 (m, 2H), 5.05 – 5.00 (m, 1H), 4.86 – 4.71 (m, 3H), 3.89 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.82 – 1.60 (m, 5H), 1.15 (s, 4H)。
實施例26
(S)-1-((2',6-雙(二氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-5-基)氧基)-3-環丙基-2-甲基丙-2-胺（ 化合物 26）
(S)-1-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-3-cyclopropyl-2-methylpropan-2-amine (compound 26)
Figure 02_image298
第一步：1-環丙基-3-羥基丙烷-2-酮 ( 26b)
1-cyclopropyl-3-hydroxypropan-2-one ( 26b)
將 26a(2.5 g，21.1 mmol)和三(三甲基矽氧基)乙烯 (13.6 g, 46.4 mmol)依次加入到封管中，氮氣吹2分鐘，後置於80℃下反應12小時，後冷卻至室溫，加入2M鹽酸30毫升和30毫升THF，置於80度下反應2小時，後用EA萃取兩次，有機相分別用飽和碳酸氫鈉和水各洗一次，無水硫酸鈉乾燥後濃縮,得到標題化合物 26b，淡黃色油狀物 (1.0 g, 41 %)，直接用於下一步反應。
LC-MS (ESI): m/z = 115.1 [M+H] +。
第二步：1-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3-環丙基丙-2-酮（ 26c）
1-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-3-cyclopropylpropan-2-one ( 26c)
將 26b(1.5 g，13.1 mmol)用DCM (30 mL)溶於單口瓶中，後加入TEA (3.99 g，39.4 mmol)和DMAP (0.16 g，1.31 mmol)，最後加入TBDPSCl (4.33 g, 15.8 mmol)，室溫下攪拌過夜，反應完畢後，水洗後用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，過柱（PE:EA=30:1）得到化合物 26c，無色油狀物（1.9 g, 41%）。
LC-MS (ESI): m/z = 353.2 [M+H] +。
第三步：(S)-N-(1-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3-環丙基丙烷-2-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（ 26d）
(S)-N-(1-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-3-cyclopropylpropan-2-ylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide ( 26d)
將 26c(1.9 g，5.39 mmol)用THF (30 mL)溶於單口瓶中，後加入S-第三丁基亞磺醯胺 (0.80 g，6.47 mmol)，最後加入Ti(OiPr) 4(4.6 g，16.17 mmol)，氮氣置換3次，置於80℃下反應20小時。反應完畢後，加入飽和食鹽水淬滅，後用乙酸乙酯萃取2次，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到標題化合物 26d，黃油狀物（1.0 g, 40 %），直接用於下一步反應。
LC-MS (ESI): m/z = 456.2 [M+H] +。
第四步：N-((S)-1-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3-環丙基-2-甲基丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（ 26e）
N-((S)-1-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-3-cyclopropyl-2-methylpropan-2-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide ( 26e)
將甲基溴化鎂(1.31 g，11 mmol)溶於DCM(20 mL)中，並置於0℃下攪拌，後將 26d(1.0 g，2.19 mmol)的DCM溶液滴加至反應瓶中，並在該溫度下反應3小時。反應完畢後加入大量水淬滅，後用DCM萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後脫溶，最後柱層析分離（石油醚：乙酸乙酯 (v/v )= 10:1）得到化合物 26e，無色油狀物（0.6 g, 58 %）。
LC-MS (ESI): m/z = 472.2 [M+H] +。
第五步：(S)-2-氨基-3-環丙基-2-甲基丙-1-醇（ 26f）
(S)-2-amino-3-cyclopropyl-2-methylpropan-1-ol ( 26f)
將 26e(0.6 g，1.27 mmol)溶於二氧六環 (5 mL)中，再加入濃鹽酸(5 mL)，後將反應置於100℃下反應5小時。反應完畢後，用氨甲醇溶液將反應調至鹼性，之後將溶劑全部旋除，最後經柱層析分離（二氯甲烷：甲醇 (v/v )= 10:1）得到化合物 26f，無色油狀物（80 mg, 48 %）。
LC-MS (ESI): m/z = 130.1 [M+H] +。
第六步：(S)-1-((2',6-雙(二氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-5-基)氧基)-3-環丙基-2-甲基丙-2-胺（化合物 26）
(S)-1-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-3-cyclopropyl-2-methylpropan-2-amine (compound 26)
將 26f(80.0 mg，0.62 mmol)加入到封管中，加入THF (10 mL)，最後依次加入 22a(230.0 mg，0.83 mmol)和第三丁醇鉀(208.3 mg，1.86 mmol)，並用氮氣吹2分鐘，置於80℃下反應4小時。反應完畢，旋除THF後加入50毫升水，用50毫升乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇 (v/v )= 20:1) 得到標題化合物 26（28mg，11%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.73 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.02–6.57 (m, 2H), 4.03 (q, 2H), 1.64–1.36 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.75–0.70 (m, 1H), 0.53–0.48 (m, 2H), 0.15–0.08 (m, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z = 384.2 [M+H] +。
實施例27
甲基(5-((2-氨基-2,4-二甲基戊-3-烯-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)氨基甲酸酯（化合物 27）
methyl (5-((2-amino-2,4-dimethylpent-3-en-1-yl)oxy)-4-(trifluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate
Figure 02_image300
第一步：第三丁基(1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸酯( 27b）
tert-butyl (1,3-dihydroxy-2-methylpropan-2-yl)carbamate
將 27a(10g，95.11mmol)溶於125mL（MeOH:THF=100:25）中，加入二第三丁基二碳酸酯（31.14g，142.67mmol），同時在冰浴中冷卻至0°C。通過攪拌添加碳酸氫鈉（15.98 g，190.22 mmol）。攪拌後，轉移至室溫反應12小時，TLC跟蹤檢測。反應完成後，用乙酸乙酯萃取，水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮得粗產物，矽膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯=2:1)分離出18 g標題化合物 27b，產率為92%。
LC-MS (ESI): m/z = 150.2 [M+H-tBu] +。
第二步：第三丁基N-(1-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-3-羥基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸酯( 27c）
tert-butyl N-(1-[(tert-butyldiphenylsilyl)oxy]-3-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)carbamate
將化合物 27b（18g，87.69 mmol），咪唑（5.98g，87.69 mmol）溶於DMF(200 mL)，降溫至0℃，緩慢加入TBDPSCl（20.46mL，78.92 mmol），室溫攪拌過夜。加水，EA萃取分液，有機相依次用水，飽和食鹽水分液洗滌，有機相乾燥濃縮，旋乾得粗產物，柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯=10:1)得到化合物 27c（20g, 51%）。
LC-MS (ESI): m/z = 444.3 [M+H] +。
第三步：第三丁基（1-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基-3-氧代丙烷-2-基）氨基甲酸酯( 27d）
tert-butyl (1-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2-methyl-3-oxopropan-2-yl)carbamate
將化合物 27c（20g，45 mmol）溶於丙酮(400 mL)，加入IBX（19g，67.62 mmol），60℃攪拌過夜。冷卻至室溫，抽濾，EA洗滌，濾液濃縮旋乾，得到化合物 27d（18g, 90%）。
LC-MS (ESI): m/z = 344.1 [M+H-Boc] +。
第四步：第三丁基（1-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,4-二甲基戊-3-烯-2-基）氨基甲酸酯( 27f）
tert-butyl (1-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2,4-dimethylpent-3-en-2-yl)carbamate
將化合物 27e（14.1g，32.61 mmol）溶於THF(100 mL)，氮氣保護，降溫至0℃，加入正丁基鋰（1.6M，20.37 mL），0℃攪拌5分鐘，降溫至-78℃，加入化合物 27d（6g，13.59 mmol）的30mL THF溶液。-78℃反應30分鐘，轉移到冰水浴，繼續反應1小時。飽和NH 4Cl淬滅反應，EA萃取分液，有機相乾燥濃縮，柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯=10:1)，得到化合物 27f的粗產物0.5g。
LC-MS (ESI): m/z = 468.2 [M+H] +。
第五步：第三丁基(1-羥基-2,4-二甲基戊-3-烯-2-基)氨基甲酸酯( 27g）
tert-butyl (1-hydroxy-2,4-dimethylpent-3-en-2-yl)carbamate
將化合物 27f( 0.5g, 1.07mmol )溶於THF(5 mL)中，加入TBAF(1M, 2mL)，室溫攪拌過夜，濃縮旋乾，柱層析分離純化(二氯甲烷：甲醇=10:1)，得到化合物 27g（170mg）。
LC-MS (ESI): m/z = 174.2 [M+H-tBu] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.25 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.52(d, 1H), 1.78 (d, 3H), 1.73 (d, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (s, 3H)。
第六步：第三丁基（1-((2'-((甲氧羰基)氨基)-4-(三氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-3-烯-2-基）氨基甲酸酯( 27h)
tert-butyl (1-((2'-((methoxycarbonyl)amino)-4-(trifluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-2,4-dimethylpent-3-en-2-yl)carbamate
將化合物 9a( 84mg, 0.27mmol )與1M第三丁醇鉀的THF溶液0.4mL室溫下攪拌5min，加入化合物 27g(61mg，0.26mmol)，置換氮氣後升至80℃攪拌過夜。反應完畢後濃縮，粗產物柱層析分離純化(二氯甲烷：甲醇=10:1)得到標化合物 27h(23 mg，17%)。
LC-MS (ESI): m/z = 525.2 [M+H] +。
第七步：甲基(5-((2-氨基-2,4-二甲基戊-3-烯-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)氨基甲酸酯(化合物 27)
methyl (5-((2-amino-2,4-dimethylpent-3-en-1-yl)oxy)-4-(trifluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate
將合物 27h( 23mg, 0.04mmol )溶於二氯甲烷（2 mL），加入TFA(0.3 mL)，室溫攪拌1小時。濃縮旋乾，HPLC純化，得到標題化合物 27（5mg，27%）。
LC-MS (ESI): m/z = 425.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.79 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.89 (d, 3H), 1.87 (d, 3H), 1.72 (s, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CD 3OD) δ -62.71。
實施例28
N-(4-(4-(((2S)-2-氨基-4,5-二羥基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)乙醯胺（ 化合物 28）
N-(4-(4-(((2S)-2-amino-4,5-dihydroxy-2,4-dimethylpentyl)oxy)-3-cyanophenyl)pyridin-2-yl)acetamide (compound 28)
Figure 02_image302
第一步：N-(4-(4-(((2S)-2-氨基-4,5-二羥基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)乙醯胺化合物（ 28）
N-(4-(4-(((2S)-2-amino-4,5-dihydroxy-2,4-dimethylpentyl)oxy)-3-cyanophenyl)pyridin-2-yl) acetamide
將化合物 5（100 mg，0.27 mmol），二水合鋨酸鉀（10 mg，0.027 mmol），N-甲基嗎啉氧化物（95 mg，0.81 mmol）溶於水（1 mL）和丙酮（3 mL）中，室溫反應3小時，C-18逆相柱層析純化（乙腈：水=40：60），得到化合物 28（50 mg，46 %）。
LC-MS (ESI): m/z = 399.5[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.55 (s, 1H), 8.37 – 8.32 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.45 – 7.36 (m, 2H), 4.87 – 4.83 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.54 (s, 2H), 1.14 (s, 3H)。
實施例29和30
(1R)-N-(4-(4-{[(2S)-2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基]氧基}-3-氰基)吡啶-2-基)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺 和(1S)-N-(4-(4-{[(2S)-2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基]氧基}-3-氰基)吡啶-2-基)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺( 化合物 29 和化合物 30)
(1R)-N-(4-(4-{[(2S)-2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl]oxy}-3-cyanophenyl)pyridin-2-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide and (1S)-N-(4-(4-{[(2S)-2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl]oxy}-3-cyanophenyl)pyridin-2-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide (compound 29 and compound 30)
Figure 02_image304
第一步：N-(4-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺( 29b)
N-(4-bromopyridin-2-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide ( 29b)
依次將 4A(2.00 g, 11.56 mmol)，2,2-二氟-環丙甲酸(1.41 g, 11.56 mmol)，N-甲基咪唑(1.90g，23.12 mmol)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(3.89 g, 13.87 mmol)加入到二氯甲烷 (50 mL)，氮氣置換後，室溫攪拌過夜。反應完成後加入水(50 mL)，飽和碳酸氫鈉 (50 mL)洗滌，並用二氯甲烷 (50 mL)萃取水相，合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥，濾液旋乾矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=99:1-2:1)，得中間體 29b(5.20 g, 69 %)。
LC-MS (ESI): m/z = 277.0 [M+H] +。
第二步：(2-(2,2-二氟環丙烷醯胺基)吡啶-4-基)硼酸 ( 29c)
(2-(2,2-difluorocyclopropaneamido)pyridin-4-yl)boronic acid ( 29c)
依次將 29b(800 mg, 2.89 mmol)，乙酸鉀(850 mg, 8.67 mmol)，聯硼酸頻那醇酯(1.10 g, 4.33 mmol)加入到二氧六環(50 mL)和水(10 mL)混合溶液中，氮氣置換後，加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.11 g, 0.14 mmol)，再次氮氣置換後，保溫80℃反應3小時，LC-MS監控。待反應完成後冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮至乾，加入乙腈 (200 mL)超聲15min後過濾，濾液濃縮至乾，得中間體 29c(0.5 g, 71 % )。
LC-MS (ESI): m/z = 243.1 [M+H] +。
第三步: N-(4-(4-((S)-2-氨基-2,4-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基)-3-氰基)吡啶-2-基)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺 ( 29d)
N-(4-(4-(((S)-2-amino-2,4-dimethylpent-4-en-1-yl)oxy)-3-cyanophenyl)pyridin-2-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide (compound 29d)
依次將 5b(500 mg, 1.61 mmol)， 29c(0.97 g, 4.03 mmol)，碳酸鉀(0.67g, 4.83 mmol)加入到二氧六環(100 mL)和水(20 mL)混合溶液中，氮氣置換後，加入氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(0.01 g, 0.13 mmol)，再次氮氣置換後，保溫80℃反應5小時。反應完成後過濾濃縮，殘餘物經逆相柱(C18 spherical 20-35nm 100A 120g；水:乙腈(v/v)=99:5-2:1)分離純化得化合物 29d(420 mg, 61.17%)。
LC-MS (ESI): m/z = 427.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.46 – 8.25 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.14 – 2.92 (m, 1H), 2.23 (s, 2H), 2.15 – 1.93 (m, 2H), 1.70 (m, 5H), 1.15 (s, 3H)。
手性製備
將 29d(420mg)經手性拆分得到兩個異構體分別為：P 1(151 mg，滯留時間：1.264分鐘，設定為化合物29)和P 2(150 mg，滯留時間：2.080分鐘, 設定為化合物 30)。
製備方法:
儀器: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14)；柱: ChiralPak IC, 250×30mm I.D., 10µm；流動相: A, CO 2B,乙醇(0.1%NH 3•H 2O)；梯度: 35% B梯度沖提；流速: 80mL /min;柱溫: 38℃；波長: 220 nm；迴圈時間: 5.5min；樣品製備: 樣品濃度11.25mg/mL，二氯甲烷/甲醇溶液；進樣: 每次1 ml。分離後，通過旋轉蒸發儀浴溫40℃下乾燥餾分分別得到所需異構體。
實施例31和32
(S)-(5-(2-氨基-3-環丙基-2-甲基丙氧基)-6-(二氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)氨基甲酸甲酯 和 (R)-(5-(2-氨基-3-環丙基-2-甲基丙氧基)-6-(二氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)氨基甲酸甲酯（化合物 31和化合物 32）
Methyl (S)-(5-(2-amino-3-cyclopropyl-2-methylpropoxy)-6-(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate and methyl (R)-(5-(2-amino-3-cyclopropyl-2-methylpropoxy)-6-(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate (compound 31and compound 32)
Figure 02_image306
第一步：N-(1-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3-環丙基丙烷-2-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（ 31a）
N-(1-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-3-cyclopropylpropan-2-ylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide ( 31a)
將 26c(1.9 g，5.39 mmol)用THF (30 mL)溶於單口瓶中, 後加入第三丁基亞磺醯胺 (0.80 g，6.47 mmol)，最後加入Ti(Oi-Pr) 4(4.6 g，16.17 mmol)，氮氣置換3次，置於80℃下反應20小時。反應完畢後，加入飽和食鹽水淬滅，後用乙酸乙酯萃取2次，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到標題化合物 31a，黃油狀物（1.0 g, 40 %），直接用於下一步反應。
LC-MS (ESI): m/z = 456.2 [M+H] +。
第二步：N-(-1-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3-環丙基-2-甲基丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（ 31b）
N-(-1-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-3-cyclopropyl-2-methylpropan-2-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide ( 31b)
將甲基溴化鎂(1.31 g，11 mmol)溶於DCM(20 mL)中，並置於0℃下攪拌，後將 31a(1.0 g，2.19 mmol)的DCM溶液滴加至反應瓶中，並在該溫度下反應3小時。反應完畢後加入水淬滅，後用DCM萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後脫溶，最後矽膠柱層析分離（石油醚：乙酸乙酯 (v/v )= 10:1）得到化合物 31b，無色油狀物（0.6 g, 58 %）。
LC-MS (ESI): m/z = 472.2 [M+H] +。
第三步：2-氨基-3-環丙基-2-甲基丙-1-醇（ 31c）
2-amino-3-cyclopropyl-2-methylpropan-1-ol ( 31c)
將 31b(0.6 g，1.27 mmol)溶於二氧六環 (5 mL)中，再加入濃鹽酸(5 mL)，將反應置於100℃下反應5小時。反應完畢後，用氨甲醇溶液將反應調至鹼性，之後將溶劑全部旋除，最後經矽膠柱層析分離（DCM：甲醇 (v/v )= 10:1）得到化合物 31c，無色油狀物（80 mg, 48.7%）。
LC-MS (ESI): m/z = 130.1 [M+H] +。
第四步：(5-(2-氨基-3-環丙基-2-甲基丙氧基)-6-(二氟甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)氨基甲酸甲酯（ 31d）
methyl (5-(2-amino-3-cyclopropyl-2-methylpropoxy)-6-(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-2'-yl)carbamate (31d)
將 31c(80.0 mg，0.62 mmol)加入到封管中，加入THF (10 mL)， 依次加入 9a(221.0 mg，0.74 mmol)和第三丁醇鉀(208.3 mg，1.86 mmol)，並用氮氣吹2分鐘，置於80℃下反應4小時。反應完畢，旋除THF後加入50毫升水，用50毫升乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後脫溶，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇 (v/v )= 20:1) 得到標題化合物 31d（140 mg, 55.7%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.53 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 3.95 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.60–1.47 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 0.77–0.70 (m, 1H), 0.53–0.48 (m, 2H), 0.15–0.08 (m, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z = 407.2 [M+H] +。
手性製備
將 31d（140 mg）經手性拆分得到兩個異構體分別為： P 1 (60 mg，滯留時間：1.847分鐘，設定為化合物 31) 和 P 2 (60 mg，滯留時間：2.203分鐘, 設定為化合物 32)。
製備方法:
儀器: Waters 150 MGM；柱: Chiralpak Column；流動相: A, CO 2, B, IPA (0.1%NH 3•H 2O)；梯度: 40%B梯度沖提；流速: 80mL /min;柱溫: 35℃；波長: 220 nm；迴圈時間: 7.6 min；樣品製備: 樣品濃度6.0 mg/mL，乙腈溶液；進樣: 每次2.5 ml。分離後，在浴溫30℃下通過旋轉蒸發器乾燥餾分，得到 P 1 和 P 2 。然後在-80℃下通過凍乾機乾燥溶劑得到 P 1 和 P 2 。
生物測試
1 、體外 AAK1 酶活檢測實驗
將濃度為10 mM的化合物儲備液(溶於DMSO)用DMSO稀釋至0.2 mM後，用DMSO以5倍稀釋，獲得10個濃度的化合物溶液，再用1×激酶反應緩衝液(含40 mM Tris、20 mM MgCl 2、0.1% BSA與0.5 mM DTT)將各濃度化合物稀釋50倍備用。用1×激酶反應緩衝液將AAK1(Signalchem, Cat# A01-11G-10)稀釋至終濃度的2倍(終濃度分別為30 nM與28 nM)，將AAK1以2 μL/孔加入384孔白板中，再加入1 μL/孔的化合物，用封板膜封住板子於1000 rpm離心30秒，室溫放置10分鐘。配製4倍終濃度的ATP(Promega, Cat# V914B)與受質Micro2(GenScript, Cat# PE0890)的混合液(AAK1對應的ATP終濃度分別為15 μM與5 μM，Micro2的終濃度為0.1 mg/mL)，向反應板中加入1 μL/孔的ATP與受質混合液，用封板膜封住板子於1000 rpm離心30秒，室溫反應60分鐘(AAK1)。轉移4 μL/孔 ADP-Glo(Promega, Cat# V9102)到384孔板中，於1000 rpm離心1分鐘，25 ℃條件下孵育40分鐘；轉移8 μL/孔Detection溶液到384孔板中，於1000 rpm離心1分鐘，25 ℃條件下孵育40分鐘；使用Biotek多功能酶標儀讀取RLU(Relative luminescence unit)信號值，並按下式計算百分抑制率：[1-(LUM 化合物-LUM 陽性對照) / (LUM 陰性對照-LUM 陽性對照)]×100。使用Graphpad 7.0軟體中四參數非線性擬合方程計算IC 50值，具體結果見表1。
表1 AAK1抑制活性
化合物編號 IC 50/nM
化合物1 14.72
化合物2 9.29
化合物3 10.92
化合物5 6.37
化合物6 10.97
化合物7 13.81
化合物10 11.47
化合物11 5.74
化合物13 10.57
化合物14 12.62
化合物15 19.82
化合物16 22.26
化合物17 26.77
化合物18 9.55
化合物19 37.73
化合物20 16.06
化合物21 13.74
化合物22 32.08
化合物23 38.62
化合物24 22.46
化合物25 11.94
化合物26 11.01
化合物27 43.09
化合物28 5.96
化合物29 10.98
化合物30 9.08
化合物31 10.92
結論: 本發明化合物對於AAK1受體顯示出很高的抑制活性。
2 、比格犬藥代動力學測試
試驗動物：雄性比格犬，8~11 kg左右，6隻/化合物，購於北京瑪斯生物技術有限公司。
試驗方法：試驗當天，12只比格犬按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。按照表2給藥。
表2. 給藥資訊
組別 數量 給藥資訊                                          
雄性 測試 化合物 給藥劑量 (mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 採集 樣本 給藥 方式
G1 3 LX-9211 1 1 1 血漿 靜脈
G2 3 3 0.6 5 血漿 灌胃
G3 3 化合物19 1 1 1 血漿 靜脈
G4 3 3 0.6 5 血漿 灌胃
注：靜脈給藥溶媒: 5%DMA+5%Solutol+90%Saline；灌胃給藥溶媒：0.5%MC
（DMA：二甲基乙醯胺；Solutol：聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯；Saline：生理鹽水；MC：甲基纖維素）
於給藥前及給藥後通過頸靜脈或四肢靜脈取血1 ml，置於EDTAK2離心管中。5000rpm，4 ℃離心10min，收集血漿。LX9211靜脈組和灌胃組採血時間點均為: 0、5、15、30min、1、2、4、6、8、10、12、24h，化合物19靜脈組和灌胃組採血時間點均為: 0、5、15、30min、1、2、4、6、8、10、12、24、48h。分析檢測前，所有樣品存於-80℃，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。試驗結果見表3。
表3. 測試化合物在比格犬血漿中的藥代動力學參數
測試化合物 給藥方式 CL(mL/min/kg) Vd ss(L/kg) AUC 0-t(hr×ng/mL) F (%)
LX-9211 i.v. (1 mg/kg) 22.2±7.7 9.08±1.4 751±204 -
i.g. (3 mg/kg) - - 500±183 22.2±8.1
化合物19 i.v. (1 mg/kg) 39.8±10 23.6±3.8 398±94 -
i.g. (3 mg/kg)       1353±83 113±6.9
-：不適用。
注:LX-9211結構為
Figure 02_image308
。
結論：結論：本發明化合物具有良好的藥代動力學特徵。
3 、 hERG 鉀離子通道作用測試
實驗平臺：電生理手動膜片鉗系統
細胞系：穩定表達hERG 鉀離子通道的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞系
實驗方法：穩定表達hERG 鉀通道的CHO (Chinese Hamster Ovary) 細胞，在室溫下用全細胞膜片鉗技術記錄hERG 鉀通道電流。玻璃微電極由玻璃電極毛胚 (BF150-86-10，Sutter) 經拉制儀拉制而成，灌注電極內液後的尖端電阻為2-5 MΩ左右，將玻璃微電極插入放大器探頭即可連接至膜片鉗放大器。鉗制電壓和資料記錄由pClamp 10 軟體通過電腦控制和記錄，採樣頻率為10 kHz，濾波頻率為2kHz。在得到全細胞記錄後，細胞鉗制在-80 mV，誘發hERG 鉀電流( I hERG) 的步階電壓從-80 mV 給予一個2 s 的去極化電壓到+20 mV，再複極化到-50 mV，持續1 s 後回到-80 mV。每10 s 給予此電壓刺激，確定hERG 鉀電流穩定後(至少1 分鐘) 開始給藥過程。化合物每個測試濃度至少給予 1 分鐘，每個濃度至少測試2個細胞 (n≥2)。
資料處理：資料分析處理採用pClamp 10，GraphPad Prism 5 和Excel 軟體。不同化合物濃度對hERG 鉀電流 (-50 mV 時誘發的hERG 尾電流峰值) 的抑制程度用以下公式計算：
Inhibition % = [1 – ( I/ Io)]×100%
其中，Inhibition %代表化合物對hERG鉀電流的抑制百分率， I和 Io分別表示在加藥後和加藥前hERG 鉀電流的幅度。
化合物IC 50使用GraphPad Prism 5 軟體通過以下方程擬合計算得出：
Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))
其中， X為供試品檢測濃度的Log 值，Y為對應濃度下抑制百分率，Bottom和Top分別為最小和最大抑制百分率。
實驗結果：測試化合物對hERG鉀通道電流抑制作用的IC 50值見表4。
表4 測試化合物對hERG鉀通道電流抑制
測試化合物 測試的最高濃度抑制率 IC 50(μM)
LX-9211 102.2±4.08%@40 μM 1.82
化合物3 86.6±1.77%@40 μM 8.75
化合物19 68.9±1.80%@40 μM 24.1
4 、脊神經結紮（ SNL ）誘導的小鼠神經痛模型
購自濟南朋悅實驗動物繁育有限公司的雄性C57BL/6J小鼠（8周齡）適應性飼養一周後進行模型建立，具體建立方法如下：
1）手術器械與結紮線消毒；
2）用異氟烷將小鼠麻醉，俯臥位放置在手術臺上；
3）在小鼠髖骨附近剪毛備皮，沿脊柱開一約2釐米的創口；
4）沿脊柱分離筋膜，鈍性分離肌肉，暴露L5橫突；
5）用鑷子小心咬斷L5橫突，暴露L5脊神經；
6）玻璃分針小心分離L5神經，使用5-0結紮線結紮L5神經；
7）縫合肌肉和皮膚，碘伏消毒；
造模後次日剔除造模不成功的小鼠（模型成功標誌：小鼠後爪蜷足）。造模後每日撫摸小鼠3至5分鐘，確保動物對實驗人員的熟悉度，隨後將小鼠放置在金屬測痛架上適應40至60分鐘。第3天環境適應結束後，用Von Frey纖維絲（Aesthesio®；0.16、0.4、0.6、1.0、1.4與2.0克）測試動物的給藥前基線值（Ascending測試法），每只動物測兩次取平均值，每次間隔至少5分鐘，將動物按基線值分組（每組10只動物）。分組後灌胃給予LX-9211（1與10 mg/kg）、化合物3（1與10 mg/kg）或溶媒（40% PEG-400 + 10%乙醇 + 15%吐溫80 + 35%生理鹽水），於藥後1、3與6小時測試小鼠機械痛閾值（MPT）。用GraphPad 8.3.0繪製時間-MPT曲線，並進行統計學分析。
結果與結論：結果見圖1。在單次給藥後1、3與6小時，10 mg/kg LX-9211與化合物3均有效升高了SNL造模後小鼠的疼痛閾值。10 mg/kg LX-9211在藥後1小時鎮痛藥效達峰值，此後藥效強度逐漸下降，而10 mg/kg化合物3在藥後3小時鎮痛藥效達峰值，且在1至6小時區間內藥效強度趨於平穩，在藥後3與6小時藥效優於LX-9211。以上資料表明，化合物3的鎮痛藥效活性優於LX-9211。
5 、小鼠腦血比測試
5.1 試驗動物：雄性ICR小鼠，20~25 g，9只/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。
5.2 試驗設計：試驗當天，18只ICR小鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。
表5. 給藥資訊
組別 數量 給藥資訊
雄性 測試化合物 給藥劑量 (mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 採集樣本 給藥 方式
G1 9 LX9211 10 1 10 血漿 灌胃
G2 9 化合物 3 10 1 10 血漿 灌胃
注：灌胃給藥溶媒：40% PEG-400+10%Ethanol+15% Tween 80+35%Saline;
（Saline: 生理鹽水；Ethanol: 乙醇；Tween 80: 吐溫80）
灌胃給藥後分別於0.5, 4, 24h取全血及腦組織，全血離心後，分離血漿；腦組織用冷生理鹽水沖淨表面殘留血液，吸乾後勻漿處理。分析檢測前，所有樣品存於-80 oC，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。
測試結果見表6。
表6. 化合物在小鼠血漿中的藥代動力學參數
測試化合物 給藥方式 血漿AUC 0-t(hr*ng/mL) 腦組織AUC 0-t(hr*ng/g) 腦/血漿比值
LX9211 i.g. (10 mg/kg) 6643 110424 16.6
化合物 3 i.g. (10 mg/kg) 572 36853 64.5
-：不適用。
結論：本發明化合物特別是化合物3具有高的腦穿透性。
無
圖1是SNL誘導的小鼠神經痛模型實驗的時間-MPT曲線。
Figure 111126408-A0101-11-0001-2

Claims (15)

  1. 一種式(I)所示的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
    Figure 03_image001
    (I) 其中， X 1、X 2、X 3、X 4各自獨立選自N或CR x； Y 1、Y 2、Y 3各自獨立選自N或CR y； Z選自NR z或O； R z選自H、氘、鹵素、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷基； R x、R y各自獨立選自H、氘、鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、磺醯基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基或羥基C 1-6烷基、C 3-6環烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6員雜環烷基，其中烷基、環烷基和雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代； R 1、R 2各自獨立選自H、氘、鹵素、氨基、-COOH、氰基、磺醯基、氨醯基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷基、C 3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6員雜環烷基、-NHC(O)C 1-6烷基、-NHC(O)C 3-6環烷基、-NHC(O)C 4-6雜環烷基、-NHC(O)NHC 1-6烷基或者-NHC(O)OC 1-6烷基，其中烷基、環烷基和雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代； R 31、R 32各自獨立選自H、氘、鹵素、氰基、羥基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基或者羥基C 1-6烷基；或者R 31、R 32與所連接的碳原子一起形成C 3-6環烷基或者含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代； R 41、R 42各自獨立選自H、氘、氨基、C 1-6烷基、鹵素、氰基、羥基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6環烷基、C 3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6員雜環烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羥基C 1-6烷基； 或者R 41、R 42一起形成C 3-6環烷基或者含1個選自O、S雜原子的4-6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代； R 51、R 52各自獨立選自H、氘、氨基、鹵素、C 1-6烷基、氰基、羥基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6環烷基、C 3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6員雜環烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羥基C 1-6烷基； 或者R 51、R 52與連接的碳原子一起形成C 3-6環烷基或者含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代； R 61、R 62、R 63各自獨立選自H、氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6環烷基、C 3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6員的雜環烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羥基C 1-6烷基； 或者，R 31和R 41、R 41和R 51與各自所連結的碳原子一起形成C 3-6環烷基或者含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代； 或者，R 41和R 61、R z和R 41與各自所連結的原子一起形成C 4-6環烷基或者含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代； 或者，R 51和R 61、或R 61和R 62與各自所連結的碳原子一起形成C 3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6員雜環烷基、或者雙鍵，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代； 或者，R 61、R 62、R 63與所連結的碳原子一起形成C 5-10橋環或C 5-11螺環，所述的橋環、螺環任選進一步被1-3個R A取代基取代； R A選自氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、或者羥基C 1-6烷基； 條件是，當Z選自O時，
    Figure 03_image017
    不形成如下結構：
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    。
  2. 根據請求項1所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，具有式(Ia)結構：
    Figure 03_image005
    (Ia)。
  3. 根據請求項1或2所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中 R 1選自磺醯基、氨醯基、鹵代C 1-3烷基、-NHC(O)C 1-4烷基、-NHC(O)C 3-6環烷基、-NHC(O)C 4-6雜環烷基、-NHC(O)NHC 1-4烷基或者-NHC(O)OC 1-4烷基，其中烷基、環烷基和雜環烷基任選進一步被1-3個R A取代基取代； R 2選自氰基、C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基或氘代C 1-3烷基； R A選自氘、F、Cl、氨基、氰基、羥基、C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、鹵代C 1-3烷氧基、氘代C 1-3烷氧基、或者羥基C 1-3烷基。
  4. 根據請求項1所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，具有式(II)結構：
    Figure 03_image007
    (II)。
  5. 根據請求項1-4中任一項所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中 Z選自NR z或O； R z選自H、氘或C 1-4烷基； R 31、R 32各自獨立選自H、氘、F、Cl、氰基、羥基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基或者羥基C 1-4烷基；或者R 31、R 32與所連接的碳原子一起形成3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4員或5員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個選自R A取代基取代； R 41、R 42各自獨立選自H、氘、氨基、C 1-4烷基、鹵素、氰基、羥基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3員環烷基、-C 1-4烷基-4員環烷基、-C 1-4烷基-5員環烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4員、5員、或6員雜環烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羥基C 1-4烷基；或者R 41、R 42一起形成3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4員或5員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個選自R A取代基取代； R 51、R 52各自獨立選自H、氘、氨基、鹵素、C 1-4烷基、氰基、羥基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3員環烷基、-C 1-4烷基-4員環烷基、-C 1-4烷基-5員環烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4員、5員或6員雜環烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羥基C 1-4烷基；或者R 51、R 52與連接的碳原子一起形成3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4員雜、5員或6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個選自R A取代基取代； R 61、R 62、R 63各自獨立選自H、氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、-C 1-4烷基-3員環烷基、-C 1-4烷基-4員環烷基、-C 1-4烷基-5員環烷基、3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4員、5員或6員雜環烷基、氘代C 1-4烷氧基或者羥基C 1-4烷基； 或者，R 31和R 41、R 41和R 51與各自所連結的碳原子一起形成3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4員、5員或6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個選自R A取代基取代； 或者，R 41和R 61與各自所連結的碳原子一起形成4員環烷基、5員環烷基、6員環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4員、5員或6員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個選自R A取代基取代； 或者，R z和R 41與各自所連結的碳原子一起形成含有1-3個選自N、S、O雜原子的4員、5員或6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選進一步被1、2、3個選自R A取代基取代； 或者，R 51和R 61、或R 61和R 62與各自所連結的碳原子一起形成3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4員、5員或6員雜環烷基、或者雙鍵，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個R A取代基取代； 或者，R 61、R 62、R 63與所連結的碳原子一起形成5員雙環橋環、6員雙環橋環、7員雙環橋環、8員雙環橋環、5員螺環、6員螺環、7員螺環、8員螺環、9員螺環或10員螺環，所述的橋環、螺環任選進一步被1、2、3個選自R A取代基取代； R A選自氘、F、Cl、氨基、氰基、羥基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷氧基、或者羥基C 1-4烷基。
  6. 根據請求項1-4中任一項所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中 Z選自NR z或O； R z選自H、氘、甲基、乙基、正丙基或異丙基；
    Figure 03_image034
    選自如下基團：
    Figure 03_image036
    Figure 03_image038
    Figure 03_image040
    Figure 03_image042
    Figure 03_image044
    Figure 03_image046
    Figure 03_image048
    Figure 03_image050
    Figure 03_image052
    Figure 03_image054
    Figure 03_image056
    Figure 03_image058
    Figure 03_image060
    Figure 03_image062
    Figure 03_image064
    Figure 03_image066
    Figure 03_image068
    Figure 03_image070
    Figure 03_image072
    Figure 03_image074
    Figure 03_image076
    Figure 03_image078
    Figure 03_image080
    Figure 03_image082
    Figure 03_image084
    Figure 03_image086
    Figure 03_image088
    Figure 03_image090
    Figure 03_image092
    Figure 03_image094
    Figure 03_image096
    Figure 03_image098
    Figure 03_image100
    Figure 03_image102
    Figure 03_image104
    Figure 03_image106
    Figure 03_image108
    Figure 03_image110
    Figure 03_image112
    Figure 03_image114
    Figure 03_image116
    Figure 03_image118
    Figure 03_image120
    Figure 03_image122
    Figure 03_image124
    Figure 03_image126
    Figure 03_image128
    Figure 03_image130
    Figure 03_image365
    Figure 03_image134
    Figure 03_image136
                
    或者，
    Figure 03_image138
    選自
    Figure 03_image140
    。
  7. 根據請求項1所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，具有式(Ib)結構:
    Figure 03_image009
    (Ib) R 1選自鹵代C 1-3烷基、-NHC(O)C 1-4烷基、-NHC(O)C 3-6環烷基、-NHC(O)C 4-6雜環烷基、-NHC(O)NHC 1-4烷基或者-NHC(O)OC 1-4烷基，其中烷基、環烷基和雜環烷基任選進一步被1-3個選自氘、F、Cl、氨基、氰基或羥基的取代基取代； R 2選自氰基、鹵代C 1-3烷基或氘代C 1-3烷基； R 51、R 52各自獨立選自H或氘； R 61獨立選自H、氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6環烷基、C 3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6員的雜環烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羥基C 1-6烷基； R 62、R 63各自獨立選自鹵素、氨基、氰基、羥基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 1-6烷基-C 3-6環烷基、C 3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6員的雜環烷基、氘代C 1-6烷氧基或者羥基C 1-6烷基； 或者，R 61和R 62與各自所連結的碳原子一起形成C 3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子的4-6員雜環烷基、或者雙鍵，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個選自氘、F、Cl、氨基、氰基或羥基的取代基取代。
  8. 根據請求項7所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中 R 1選自鹵代C 1-3烷基、-NHC(O)C 1-4烷基、-NHC(O)C 3-6環烷基、或者-NHC(O)OC 1-4烷基，其中烷基、環烷基和雜環烷基任選進一步被1-3個選自氘、F、Cl、氨基、氰基或e羥基的取代基取代； R 2選自氰基或鹵代C 1-3烷基； R 51、R 52各自獨立選自H或氘； R 61獨立選自H、氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、C 1-3烷基、或者羥基C 1-3烷基； R 62、R 63各自獨立選自鹵素、氨基、氰基、羥基、C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基、或者羥基C 1-3烷基； 或者，R 61和R 62與各自所連結的碳原子一起形成C 3-6環烷基或者雙鍵，所述的環烷基任選進一步被1-3個選自氘、F、Cl、氨基、氰基、羥基的取代基取代。
  9. 根據請求項1所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中所述化合物選自以下結構：
    Figure 03_image150
    Figure 03_image152
    Figure 03_image154
    Figure 03_image156
    Figure 03_image158
    Figure 03_image377
    Figure 03_image162
    Figure 03_image164
    Figure 03_image166
    Figure 03_image168
    。
  10. 根據請求項1所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中所述化合物選自以下結構：
    Figure 03_image170
    Figure 03_image172
    Figure 03_image174
    Figure 03_image176
    Figure 03_image178
    Figure 03_image388
    Figure 03_image390
    Figure 03_image184
    Figure 03_image393
    Figure 03_image190
    。
  11. 一種藥物組合物，其特徵在於，含有請求項1-10中任一項所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
  12. 根據請求項11所述的藥物組合物，包含選1-1500mg的請求項1-10中任一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶和載體和/或賦形劑。
  13. 一種根據請求項1-10中任一項所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，或者權利要求11-12所述的組合物，在製備治療AAK1介導的疾病的藥物中的應用。
  14. 根據請求項13所述的應用，其特徵在於，所述AAK1介導的疾病為糖尿病神經痛、皰疹後遺痛。
  15. 一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的請求項1-10中任一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶、或權利要求11或12所述的組合物，治療有效量較佳1-1500mg，所述的疾病較佳糖尿病神經痛、皰疹後遺痛。
TW111126408A 2021-07-15 2022-07-14 Aak1抑制劑及其用途 TW202317532A (zh)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110801701 2021-07-15
CN202110801701.5 2021-07-15
CN202111105950 2021-09-22
CN202111105950.7 2021-09-22
CN202111324545 2021-11-10
CN202111324545.4 2021-11-10
CN202111465224.6 2021-12-03
CN202111465224 2021-12-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202317532A true TW202317532A (zh) 2023-05-01

Family

ID=84919074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111126408A TW202317532A (zh) 2021-07-15 2022-07-14 Aak1抑制劑及其用途

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP4371980A1 (zh)
JP (1) JP2024527618A (zh)
KR (1) KR20240035814A (zh)
CN (1) CN117715899A (zh)
AU (1) AU2022310259A1 (zh)
CA (1) CA3225894A1 (zh)
MX (1) MX2024000807A (zh)
TW (1) TW202317532A (zh)
WO (1) WO2023284838A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024099430A1 (zh) * 2022-11-10 2024-05-16 西藏海思科制药有限公司 一种含aak1抑制剂的药物组合物
WO2024153067A1 (zh) * 2023-01-16 2024-07-25 上海海雁医药科技有限公司 杂环取代的含氮杂环衍生物、其药物组合物及应用与制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2366699B1 (en) 2008-10-02 2013-08-07 Asahi Kasei Pharma Corporation 8-substituted isoquinoline derivative and use thereof
EA028942B1 (ru) * 2014-04-02 2018-01-31 Бристол-Майерс Сквибб Компани Биарильные ингибиторы киназы
ES2765730T3 (es) * 2015-10-01 2020-06-10 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de biaril cinasa
CN108290843B (zh) * 2015-10-01 2021-08-24 百时美施贵宝公司 联芳基激酶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
MX2024000807A (es) 2024-02-06
AU2022310259A1 (en) 2024-02-29
KR20240035814A (ko) 2024-03-18
JP2024527618A (ja) 2024-07-25
EP4371980A1 (en) 2024-05-22
CN117715899A (zh) 2024-03-15
WO2023284838A1 (zh) 2023-01-19
CA3225894A1 (en) 2023-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2023051716A1 (zh) 杂芳基衍生物parp抑制剂及其用途
RU2686323C2 (ru) Новые соединения и композиции для ингибирования fasn
CN103153980B (zh) 吡唑并苯基苯磺酰胺化合物的衍生物及其作为抗肿瘤药的用途
WO2023284838A1 (zh) Aak1抑制剂及其用途
WO2023051807A1 (zh) 双环衍生物parp抑制剂及其用途
TWI669300B (zh) 嘧啶類衍生物、其製備方法、其藥物組合物以及其在醫藥上的用途
PT2125776T (pt) Compostos espiro substituídos como inibidores da angiogénese
BRPI0912475B1 (pt) compostos como inibidores de quinase, método para produção dos ditos compostos e composição farmacêutica
CN110167941A (zh) 取代的稠合杂芳基化合物作为激酶抑制剂及其应用
CN105722840A (zh) 作为PI3K、mTOR抑制剂的稠合喹啉化合物
WO2023066363A1 (zh) Parp-1降解剂及其用途
TW202142541A (zh) 用作激酶抑制劑的化合物及其應用
WO2023227052A1 (zh) 双环衍生物parp抑制剂及其用途
WO2023030453A1 (zh) 一种降解Bcl-2家族蛋白的化合物及其在医药上的应用
WO2023078319A1 (zh) 一种可抑制il-17a的杂环化合物及其用途
CN110156783B (zh) 作为pi3k/mtor抑制剂的嘧啶基取代的稠合喹啉化合物
WO2024149349A1 (zh) 靶向Polθ的化合物及其用途
WO2024008176A1 (zh) 一种可抑制prmt5·mta的杂环化合物及其用途
WO2014086102A1 (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
CN112237579A (zh) 药物组合及其用途
CN109111439B (zh) 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN116199685A (zh) Her2降解剂及其用途
JP2023554391A (ja) キナーゼ阻害剤およびそれらの使用
CN115919859B (zh) 一种杂芳基衍生物的药物组合物及其在医药上的应用
TW202400171A (zh) 雙環衍生物parp抑制劑及其用途