KR20240035814A - Aak1 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

Aak1 억제제 및 이의 용도 Download PDF

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KR20240035814A
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야오 리
웬징 왕
종준 시
하오리앙 장
청롱 두
펑카이 청
신 리우
샤오춘 장
롱 왕
핑밍 탕
얀 유
천 장
펑크 얀
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시젱 하이스코 파마수티칼 씨오., 엘티디.
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Abstract

식(I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정, 또는 이들을 함유하는 약학 조성물, 및 AAK1 억제제로서 관련 질환을 치료하는 약물의 제조에서의 이의 용도를 개시한다.
(I)

Description

AAK1 억제제 및 이의 용도
본 발명은 약학 분야에 속하고, 특히 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 억제제의 유도체, 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 공결정 또는 중수소화물, 및 AAK1에 의해 매개되는 관련 질환을 치료하는 약물의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
어댑터 연관 키나제 1(AAK1)은 세린/트레오닌 키나제의 Ark1/Prk1 패밀리의 구성원이다. AAK1 mRNA는 짧은 형태와 긴 형태로 지칭되는 2종의 스플라이스 형태로 존재한다. 긴 형태가 우세하고 뇌 및 심장에서 고도로 발현된다(Henderson and Conner,Mol.Biol.Cell.2007,18,2698-2706). AAK1은 시냅토솜 제조물(synaptosomal preparation) 중에 풍부하고 배양된 세포에서 세포내이입 구조와 공동 국소화한다. AAK1은 시냅스 소포 재순환 및 수용체 매개 세포내이입에서 중요한 과정인 클라트린(clatherin) 코팅된 세포내이입을 조절한다. AAK1은 카고(cargo) 수용체를 클라트린 코트에 연결하는 이종 사량체인 AP2 복합체와 연관된다. AAK1에 대한 클라트린의 결합은 AAK1 키나제의 활성을 자극한다(Conner et.al.,Traffic 2003,4,885-890; Jackson et.al.,J.Cell.Biol.2003,163,231-236). AAK1은 AP-2의 mu-2 서브유닛을 인산화하여, 카코 수용체 상에 티로신 함유 분류 모티프(sorting motif)의 mu-2 결합을 촉진한다(Ricotta et.al.,J.Cell Bio.2002,156,791-795; Conner and Schmid ,J.Cell Bio.2002,156,921-929). Mu2 인산화는 수용체 흡수에 필요하지 않지만, 인산화는 내재화 효율을 향상시켰다(Motely et.al.,Mol.Biol.Cell.2006,17,5298-5308).
AAK1은 PC12 세포에서 뉴레귤린-1/ErbB4 신호 전달의 억제제로 확인된 바 있다. RNA 간섭 매개 유전자 침묵 또는 키나제 억제제 K252a(이는 AAK1 키나제 활성을 억제) 처리로 인해 AAK1 발현이 손실되도록 하여 뉴레귤린-1 유발 신경돌기 과도 성장(outgrowth)이 강화된다. 이러한 처리는 ErbB4의 발현 증가 및 원형질막 내 또는 근처에서 ErbB4의 축적을 증가시킨다(Kuai et.al.,Chemistry and Biology 2011,18,891-906). NRG1 및 ErbB4는 추정되는(putative) 정신분열증 감수성 유전자이다 (susceptibilitygene)(Buonanno,Brain Res.Bull.2010,83,122-131). 두 유전자의 SNP는 다중 정신분열증 내적표현형과 연관된다 (Greenwood et.al.,Am.J.Psychiatry 2011,168,930-946). 뉴레귤린 1 및 ErbB4KO 마우스 모델은 정신분열증 관련 형태학적 변화 및 행동 표현형을 나타낸다(Jaaro-Peled et.al.,Schizophrenia Bulletin 2010,36,301-313; Wen et.al., Proc.Natl. Acad.Sci.USA. 2010,107,1211-1216). 또한, AAK1 유전자의 인트론에서의 단일 뉴클레오티드 다형성(polymorphism)은 파킨슨병의 발병 연령과 연관된다(Latourelle et.al.,BMC Med.Genet.2009,10,98). 이러한 결과는 AAK1 활성의 억제가 정신분열증(schizophrenia), 정신분열증에서의 인지 결핍(cognitive deficit), 파킨슨병 (Parkinson’s disease), 신경병성 통증(neuropathic pain), 양극성 장애(bipolar disorder) 및 알츠하이머병(Alzheimer’s disease)의 치료에 사용될 수 있음을 입증한다.
본 발명에서 제공하는 화합물 및 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정은, AAK1에 대한 억제 효과를 갖고, 세포 증식을 억제할 수 있으며, 우수한 약동학적 특성을 갖고, 생체이용률이 높으며, 안전성이 우수하고, 선택성이 높으며, 독성 및 부작용이 작고, 경구 투여, 빠른 흡수, 높은 제거율 등 장점을 갖는다. 동시에, 발명인은 본 발명의 화합물이 우수한 뇌 투과성을 갖는 것도 예기치 않게 발견하였다.
본 발명은 식(I), (Ia), (Ib) 또는 (II)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정에 관한 것이고,
여기서,
X1, X2, X3, X4는 각각 독립적으로 N 또는 CRx로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, X1은 N으로부터 선택되고, X2, X3, X4는 각각 독립적으로 N 또는 CRx로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, X1은 N으로부터 선택되고, X2, X3, X4는 각각 독립적으로 CRx로부터 선택되며;
Y1, Y2, Y3은 각각 독립적으로 N 또는 CRy로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, Y1은 N으로부터 선택되고, Y2, Y3은 각각 독립적으로 N 또는 CRy로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, Y1은 N으로부터 선택되고, Y2, Y3은 각각 독립적으로 CRy로부터 선택되며;
Z는 NRz 또는 O로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, Z는 O로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, Z는 NRz로부터 선택되고;
Rz는 H, 중수소, 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 또는 중수소화 C1-6알킬로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, Rz는 H, 중수소, 할로겐, C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 중수소화 C1-4알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, Rz는 H, 중수소, F, Cl, C1-2알킬, 할로C1-2알킬 또는 중수소화 C1-2알킬로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, Rz는 H, 중수소, F, Cl, 메틸, 에틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CHFCH2F, -CHFCHF2, -CHFCF3, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3, -CH2D, -CHD2, -CD3, -CH2CH2D, -CH2CHD2, -CH2CD3, -CHDCH2D, -CHDCHD2, -CHDCD3, -CD2CH2D, -CD2CHD2, -CD2CD3로부터 선택되고;
Rx, Ry는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 설포닐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 중수소화 C1-6알콕시 또는 히드록시C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, Rx, Ry는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 설포닐, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 또는 히드록시C1-4알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, Rx, Ry는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 설포닐, C1-2알킬, 할로C1-2알킬, 중수소화 C1-2알킬, C1-2알콕시, 할로C1-2알콕시, 중수소화 C1-2알콕시 또는 히드록시C1-2알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 달리 명시하지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA에 의해 추가로 치환되며;
R1, R2는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 아미노, -COOH, 시아노, 설포닐, 아미노아실, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 중수소화 C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, C3-6시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬, -NHC(O)C1-6알킬, -NHC(O)C3-6시클로알킬, -NHC(O)C4-6헤테로시클로알킬, -NHC(O)NHC1-6알킬 또는 -NHC(O)OC1-6알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R1, R2는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, 아미노, -COOH, 시아노, 설포닐, 아미노아실, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, -NHC(O)C1-4알킬, -NHC(O)C3-6시클로알킬, -NHC(O)C4-6헤테로시클로알킬, -NHC(O)NHC1-4알킬 또는 -NHC(O)OC1-4알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R1, R2는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, 아미노, -COOH, 시아노, 설포닐, 아미노아실, C1-2알킬, 할로C1-2알킬, 중수소화 C1-2알킬, C1-2알콕시, 할로C1-2알콕시, 중수소화 C1-2알콕시, 히드록시C1-2알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, -NHC(O)C1-2알킬, -NHC(O)C3-4시클로알킬, -NHC(O)C4-5헤테로시클로알킬, -NHC(O)NHC1-2알킬 또는 -NHC(O)OC1-2알킬로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, R1, R2는 각각 독립적으로 H, 중수소, 시아노, 할로C1-2알킬, 할로C1-2알콕시, -NHC(O)C1-2알킬, -NHC(O)OC1-2알킬, -NHC(O)C3-4시클로알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R1, R2는 각각 독립적으로 시아노, 할로C1-2알킬, -NHC(O)C1-2알킬, -NHC(O)OC1-2알킬, -NHC(O)C3-4시클로알킬로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, R1, R2는 각각 독립적으로 시아노, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CHFCH2F, -CHFCHF2, -CHFCF3, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)OCH3, , , 로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R1, R2는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 아미노, -COOH, 시아노, 설포닐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 중수소화 C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬, -NHC(O)C1-6알킬 또는 -NHC(O)OC1-6알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R1, R2는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, 아미노, -COOH, 시아노, 설포닐, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, -NHC(O)C1-4알킬 또는 -NHC(O)OC1-4알킬로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, R1, R2는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, 아미노, -COOH, 시아노, 설포닐, C1-2알킬, 할로C1-2알킬, 중수소화 C1-2알킬, C1-2알콕시, 할로C1-2알콕시, 중수소화 C1-2알콕시, 히드록시C1-2알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, -NHC(O)C1-2알킬 또는 -NHC(O)OC1-2알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R1, R2는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로C1-2알킬, 할로C1-2알콕시로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, R1, R2는 각각 독립적으로 할로C1-2알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R1, R2는 각각 독립적으로 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CHFCH2F, -CHFCHF2, -CHFCF3, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3로부터 선택되며; 달리 명시하지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R1은 설포닐, 아미노아실, 할로C1-3알킬, -NHC(O)C1-4알킬, -NHC(O)C3-6시클로알킬, -NHC(O)C4-6헤테로시클로알킬, -NHC(O)NHC1-4알킬 또는 -NHC(O)OC1-4알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; R2는 시아노, C1-3알킬, 할로C1-3알킬, 중수소화 C1-3알킬로부터 선택되고;
R31, R32는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 중수소화 C1-6알콕시 또는 히드록시C1-6알킬로부터 선택되고; 또는 R31, R32는 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R31, R32는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, 시아노, 히드록시, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 또는 히드록시C1-4알킬로부터 선택되거나, R31, R32는 연결된 탄소 원자와 함께 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬 또는 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1, 2, 3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R31, R32는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, 히드록시, C1-2알킬, 할로C1-2알킬, 중수소화 C1-2알킬, C1-2알콕시, 할로C1-2알콕시, 중수소화 C1-2알콕시 또는 히드록시C1-2알킬로부터 선택되거나, R31, R32는 연결된 탄소 원자와 함께 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1, 2, 3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며, 달리 명시하지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하고;
R41, R42는 각각 독립적으로 H, 중수소, 아미노, C1-6알킬, 할로겐, 시아노, 히드록시, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, -C1-6알킬-C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-6알콕시 또는 히드록시C1-6알킬로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, R41, R42는 각각 독립적으로 H, 중수소, 아미노, C1-4알킬, 할로겐, 시아노, 히드록시, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, -C1-4알킬-3원 시클로알킬, -C1-4알킬-4원 시클로알킬, -C1-4알킬-5원 시클로알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-4알콕시 또는 히드록시C1-4알킬로부터 선택되고;
일부 실시형태에서, R41은 H, 중수소, 아미노, C1-4알킬, 할로겐, 시아노, 히드록시, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, -C1-4알킬-3원 시클로알킬, -C1-4알킬-4원 시클로알킬, -C1-4알킬-5원 시클로알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-4알콕시 또는 히드록시C1-4알킬로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, R41은 H, 중수소, 아미노, C1-4알킬, 할로겐, 시아노, 히드록시, 할로C1-2알킬, 중수소화 C1-2알킬, C1-2알콕시, 할로C1-2알콕시, -C1-2알킬-3원 시클로알킬, -C1-2알킬-4원 시클로알킬, -C1-2알킬-5원 시클로알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-2알콕시 또는 히드록시C1-2알킬로부터 선택되고;
일부 실시형태에서, R42는 H, 히드록시, 아미노, C1-2알킬, 중수소화 C1-2알킬, C1-2알콕시로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, R42는 아미노로부터 선택되고, 달리 명시하지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하거나;
또는 R41, R42는 함께 C3-6시클로알킬 또는 O, S로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R41, R42는 함께 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 또는 O, S로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 함유하는 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1, 2, 3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며;
R51, R52는 각각 독립적으로 H, 중수소, 아미노, 할로겐, C1-6알킬, 시아노, 히드록시, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, -C1-6알킬-C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-6알콕시 또는 히드록시C1-6알킬로부터 선택되거나; 또는 R51, R52는 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R51, R52는 각각 독립적으로 H, 중수소, 아미노, F, Cl, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, -C1-4알킬-3원 시클로알킬, -C1-4알킬-4원 시클로알킬, -C1-4알킬-5원 시클로알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-4알콕시 또는 히드록시C1-4알킬로부터 선택되거나; 또는 R51, R52는 연결된 탄소 원자와 함께 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1, 2, 3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R51, R52는 각각 독립적으로 H, 중수소, 아미노, F, Cl, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, 할로C1-2알킬, 중수소화 C1-2알킬, C1-2알콕시, 할로C1-2알콕시, -C1-2알킬-3원 시클로알킬, -C1-2알킬-4원 시클로알킬, -C1-2알킬-5원 시클로알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-2알콕시 또는 히드록시C1-2알킬로부터 선택되거나, R51, R52는 연결된 탄소 원자와 함께 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1, 2, 3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R51, R52는 각각 독립적으로 H, 중수소, 아미노, F, Cl, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, 할로C1-2알킬로부터 선택되거나, R51, R52는 연결된 탄소 원자와 함께 3원 시클로알킬을 형성하고, 달리 명시하지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하며;
R61, R62, R63은 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, -C1-6알킬-C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-6알콕시 또는 히드록시C1-6알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R61, R62, R63은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, -C1-4알킬-3원 시클로알킬, -C1-4알킬-4원 시클로알킬, -C1-4알킬-5원 시클로알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-4알콕시 또는 히드록시C1-4알킬로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, R61, R62, R63은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-2알킬, 할로C1-2알킬, 중수소화 C1-2알킬, C1-2알콕시, 할로C1-2알콕시, -C1-2알킬-3원 시클로알킬, -C1-2알킬-4원 시클로알킬, -C1-2알킬-5원 시클로알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-2알콕시 또는 히드록시C1-2알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R61, R62, R63은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, 아미노, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CHFCH2F, -CHFCHF2, -CHFCF3, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3, -CH2D, -CHD2, -CD3, -CH2CH2D, -CH2CHD2, -CH2CD3, -CHDCH2D, -CHDCHD2, -CHDCD3, -CD2CH2D, -CD2CHD2, -CD2CD3, 메톡시, 에톡시, -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCHFCH2F, -OCHFCHF2, -OCHFCF3, -OCF2CH2F, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -메틸-3원 시클로알킬, -에틸-3원 시클로알킬, -메틸-4원 시클로알킬, -에틸-4원 시클로알킬, -메틸-5원 시클로알킬, -에틸-5원 시클로알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, -OCHD2, -OCH2D, -OCD3, -OCH2CH2D, -OCH2CHD2, -OCH2CD3, -OCHDCH2D, -OCHDCHD2, -OCHDCD3, -OCD2CH2D, -OCD2CHD2, -OCD2CD3, -CH2OH, -CH2CH2OH로부터 선택되고, 달리 명시하지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하거나;
또는, R31 및 R41, R41 및 R51은 각각에 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R31 및 R41, R41 및 R51은 각각에 연결된 탄소 원자와 함께 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1, 2, 3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며, 달리 명시하지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하거나;
또는, R41 및 R61, Rz 및 R41은 각각에 연결된 원자와 함께 C4-6시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R41 및 R61, Rz 및 R41은 각각에 연결된 원자와 함께 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1, 2, 3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며, 달리 명시하지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하거나;
또는, R51 및 R61, 또는 R61 및 R62는 각각에 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 또는 이중 결합을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R51 및 R61, 또는 R61 및 R62는 각각에 연결된 탄소 원자와 함께 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, 또는 이중 결합을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1, 2, 3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며, 달리 명시하지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하거나;
또는, R61, R62, R63은 연결된 탄소 원자와 함께 C5-10 가교 고리, C5-11 스피로 고리를 형성하고, 상기 가교 고리, 스피로 고리는 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R61, R62, R63은 연결된 탄소 원자와 함께 5원 가교 고리, 6원 가교 고리, 7원 가교 고리, 8원 가교 고리, 5원 스피로 고리, 6원 스피로 고리, 7원 스피로 고리, 8원 스피로 고리, 9원 스피로 고리, 10원 스피로 고리, 11원 스피로 고리를 형성하고, 상기 가교 고리, 스피로 고리는 선택적으로 1, 2, 3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R61, R62, R63은 연결된 탄소 원자와 함께 5원 포화 탄소 고리 가교 고리, 6원 포화 탄소 고리 가교 고리, 7원 포화 탄소 고리 가교 고리, 8원 포화 탄소 고리 가교 고리, 3원 탄소 고리 스피로 3원 카보시클릴, 3원 탄소 고리 스피로 4원 카보시클릴, 3원 탄소 고리 스피로 5원 카보시클릴, 3원 탄소 고리 스피로 6원 카보시클릴, 4원 탄소 고리 스피로 3원 카보시클릴, 4원 탄소 고리 스피로 4원 카보시클릴, 4원 탄소 고리 스피로 5원 카보시클릴, 4원 탄소 고리 스피로 6원 카보시클릴, 5원 탄소 고리 스피로 3원 카보시클릴, 5원 탄소 고리 스피로 4원 카보시클릴, 5원 탄소 고리 스피로 5원 카보시클릴, 5원 탄소 고리 스피로 6원 카보시클릴, 6원 탄소 고리 스피로 3원 카보시클릴, 6원 탄소 고리 스피로 4원 카보시클릴, 6원 탄소 고리 스피로 5원 카보시클릴, 6원 탄소 고리 스피로 6원 카보시클릴, 3원 탄소 고리 스피로 3원 헤테로시클릴, 3원 탄소 고리 스피로 4원 헤테로시클릴, 3원 탄소 고리 스피로 5원 헤테로시클릴, 3원 탄소 고리 스피로 6원 헤테로시클릴, 4원 탄소 고리 스피로 3원 헤테로시클릴, 4원 탄소 고리 스피로 4원 헤테로시클릴, 4원 탄소 고리 스피로 5원 헤테로시클릴, 4원 탄소 고리 스피로 6원 헤테로시클릴, 5원 탄소 고리 스피로 3원 헤테로시클릴, 5원 탄소 고리 스피로 4원 헤테로시클릴, 5원 탄소 고리 스피로 5원 헤테로시클릴, 5원 탄소 고리 스피로 6원 헤테로시클릴, 6원 탄소 고리 스피로 3원 헤테로시클릴, 6원 탄소 고리 스피로 4원 헤테로시클릴, 6원 탄소 고리 스피로 5원 헤테로시클릴, 6원 탄소 고리 스피로 6원 헤테로시클릴, 3원 헤테로시클로 스피로 3원 카보시클릴, 3원 헤테로시클로 스피로 4원 카보시클릴, 3원 헤테로시클로 스피로 5원 카보시클릴, 3원 헤테로시클로 스피로 6원 카보시클릴, 4원 헤테로시클로 스피로 3원 카보시클릴, 4원 헤테로시클로 스피로 4원 카보시클릴, 4원 헤테로시클로 스피로 5원 카보시클릴, 4원 헤테로시클로 스피로 6원 카보시클릴, 5원 헤테로시클로 스피로 3원 카보시클릴, 5원 헤테로시클로 스피로 4원 카보시클릴, 5원 헤테로시클로 스피로 5원 카보시클릴, 5원 헤테로시클로 스피로 6원 카보시클릴, 6원 헤테로시클로 스피로 3원 카보시클릴, 6원 헤테로시클로 스피로 4원 카보시클릴, 6원 헤테로시클로 스피로 5원 카보시클릴, 6원 헤테로시클로 스피로 6원 카보시클릴, 3원 헤테로시클로 스피로 3원 헤테로시클릴, 3원 헤테로시클로 스피로 4원 헤테로시클릴, 3원 헤테로시클로 스피로 5원 헤테로시클릴, 3원 헤테로시클로 스피로 6원 헤테로시클릴, 4원 헤테로시클로 스피로 3원 헤테로시클릴, 4원 헤테로시클로 스피로 4원 헤테로시클릴, 4원 헤테로시클로 스피로 5원 헤테로시클릴, 4원 헤테로시클로 스피로 6원 헤테로시클릴, 5원 헤테로시클로 스피로 3원 헤테로시클릴, 5원 헤테로시클로 스피로 4원 헤테로시클릴, 5원 헤테로시클로 스피로 5원 헤테로시클릴, 5원 헤테로시클로 스피로 6원 헤테로시클릴, 6원 헤테로시클로 스피로 3원 헤테로시클릴, 6원 헤테로시클로 스피로 4원 헤테로시클릴, 6원 헤테로시클로 스피로 5원 헤테로시클릴, 6원 헤테로시클로 스피로 6원 헤테로시클릴을 형성하고; 상기 카보시클릴, 헤테로시클릴은 선택적으로 1, 2, 3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되고, 달리 명시하지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하며;
RA는 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 중수소화 C1-6알콕시, 또는 히드록시C1-6알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, RA는 중수소, F, Cl, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시, 또는 히드록시C1-4알킬로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, RA는 중수소, F, Cl, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-2알킬, 할로C1-2알킬, 중수소화 C1-2알킬, C1-2알콕시, 할로C1-2알콕시, 중수소화 C1-2알콕시, 또는 히드록시C1-2알킬로부터 선택되고, 달리 명시하지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하며;
조건은, Z가 O로부터 선택되는 경우, 는 이하의 구조를 형성하지 않는다.
,
구체적으로, 본 발명의 제1 발명 방안은, 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정에 관한 것이고,
(I)
상기 식 I에서,
X1, X2, X3, X4는 각각 독립적으로 N 또는 CRx로부터 선택되며;
Y1, Y2, Y3은 각각 독립적으로 N 또는 CRy로부터 선택되고;
Z는 NRz 또는 O로부터 선택되고;
Rz는 H, 중수소, 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 또는 중수소화 C1-6알킬로부터 선택되며;
Rx, Ry는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 설포닐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 중수소화 C1-6알콕시 또는 히드록시C1-6알킬, C3-6시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA에 의해 추가로 치환되며;
R1, R2는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 아미노, -COOH, 시아노, 설포닐, 아미노아실, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 중수소화 C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, C3-6시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬, -NHC(O)C1-6알킬, -NHC(O)C3-6시클로알킬, -NHC(O)C4-6헤테로시클로알킬, -NHC(O)NHC1-6알킬 또는 -NHC(O)OC1-6알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA에 의해 추가로 치환되며;
R31, R32는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 중수소화 C1-6알콕시 또는 히드록시C1-6알킬로부터 선택되고; 또는 R31, R32는 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬 또는 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며;
R41, R42는 각각 독립적으로 H, 중수소, 아미노, C1-6알킬, 할로겐, 시아노, 히드록시, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, -C1-6알킬-C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-6알콕시 또는 히드록시C1-6알킬로부터 선택되고;
또는 R41, R42는 함께 C3-6시클로알킬 또는 O, S로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며;
R51, R52는 각각 독립적으로 H, 중수소, 아미노, 할로겐, C1-6알킬, 시아노, 히드록시, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, -C1-6알킬-C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-6알콕시 또는 히드록시C1-6알킬로부터 선택되거나; 또는 R51, R52는 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬 또는 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며;
R61, R62, R63은 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, -C1-6알킬-C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-6알콕시 또는 히드록시C1-6알킬로부터 선택되거나;
또는, R31 및 R41, R41 및 R51은 각각에 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬 또는 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되거나;
또는, R41 및 R61, Rz 및 R41은 각각에 연결된 원자와 함께 C4-6시클로알킬 또는 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되거나;
또는, R51 및 R61, 또는 R61 및 R62는 각각에 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬, 또는 이중 결합을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되거나;
또는, R61, R62, R63은 연결된 탄소 원자와 함께 C5-10 가교 고리, C5-11 스피로 고리를 형성하고, 상기 가교 고리, 스피로 고리는 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며;
RA는 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 중수소화 C1-6알콕시, 또는 히드록시C1-6알킬로부터 선택되고;
조건은, Z가 O로부터 선택되는 경우, 는 이하의 구조를 형성하지 않는다.
,
본 발명의 제2 기술 방안은, 식(Ia)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정에 관한 것이다.
(Ia)
본 발명의 제3 기술 방안에서, 본 발명에 기재된 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정에 있어서,
R1은 설포닐, 아미노아실, 할로C1-3알킬, -NHC(O)C1-4알킬, -NHC(O)C3-6시클로알킬, -NHC(O)C4-6헤테로시클로알킬, -NHC(O)NHC1-4알킬 또는 -NHC(O)OC1-4알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며;
R2는 시아노, C1-3알킬, 할로C1-3알킬, 중수소화 C1-3알킬로부터 선택되고;
RA는 중수소, F, Cl, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-3알킬, 할로C1-3알킬, 중수소화 C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, 중수소화 C1-3알콕시, 또는 히드록시C1-3알킬로부터 선택되고;
다른 그룹의 정의는 전술한 기술 방안의 정의와 일치하다.
본 발명의 제4 기술 방안에서, 본 발명에 기재된 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정에 있어서, 식(II) 구조를 갖고,
(II)
다른 그룹의 정의는 전술한 기술 방안과 일치하다.
본 발명의 제5 기술 방안에서, 본 발명에 기재된 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정에 있어서,
Z는 NRz 또는 O로부터 선택되고;
Rz는 H, 중수소, C1-4알킬로부터 선택되며;
R31, R32는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, 시아노, 히드록시, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 또는 히드록시C1-4알킬로부터 선택되거나; 또는 R31, R32는 연결된 탄소 원자와 함께 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 또는 5원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 RA로부터 선택되는 1, 2, 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되며, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하고;
R41, R42는 각각 독립적으로 H, 중수소, 아미노, C1-4알킬, 할로겐, 시아노, 히드록시, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, -C1-4알킬-3원 시클로알킬, -C1-4알킬-4원 시클로알킬, -C1-4알킬-5원 시클로알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-4알콕시 또는 히드록시C1-4알킬로부터 선택되거나; 또는 R41, R42는 함께 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 또는 5원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 RA로부터 선택되는 1, 2, 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되며, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하고;
R51, R52는 각각 독립적으로 H, 중수소, 아미노, 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, -C1-4알킬-3원 시클로알킬, -C1-4알킬-4원 시클로알킬, -C1-4알킬-5원 시클로알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-4알콕시 또는 히드록시C1-4알킬로부터 선택되거나; 또는 R51, R52는 연결된 탄소 원자와 함께 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 RA로부터 선택되는 1, 2, 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되며, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하고;
R61, R62, R63은 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, -C1-4알킬-3원 시클로알킬, -C1-4알킬-4원 시클로알킬, -C1-4알킬-5원 시클로알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-4알콕시 또는 히드록시C1-4알킬로부터 선택되고, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하거나;
또는, R31 및 R41, R41 및 R51은 각각에 연결된 탄소 원자와 함께 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 RA로부터 선택되는 1, 2, 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되며, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하거나;
또는, R41 및 R61은 각각에 연결된 탄소 원자와 함께 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 RA로부터 선택되는 1, 2, 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되며, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하거나;
또는, Rz 및 R41은 각각에 연결된 탄소 원자와 함께 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 선택적으로 RA로부터 선택되는 1, 2, 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되며, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하거나;
또는, R51 및 R61, 또는 R61 및 R62는 각각에 연결된 탄소 원자와 함께 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, 또는 이중 결합을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1, 2, 3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하거나;
또는, R61, R62, R63은 연결된 탄소 원자와 함께 5원 이중 고리 가교 고리, 6원 이중 고리 가교 고리, 7원 이중 고리 가교 고리, 8원 이중 고리 가교 고리, 5원 스피로 고리, 6원 스피로 고리, 7원 스피로 고리, 8원 스피로 고리, 9원 스피로 고리, 10원 스피로 고리를 형성하고, 상기 가교 고리, 스피로 고리는 선택적으로 RA로부터 선택되는 1, 2, 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되며, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하고;
RA는 중수소, F, Cl, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시, 또는 히드록시C1-4알킬로부터 선택되며;
다른 그룹의 정의는 전술한 기술 방안의 정의와 일치하다.
본 발명의 제6 발명 방안에서, 본 발명에 기재된 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정에 있어서, 식(Ib) 구조를 갖고,
(Ib)
R1은 할로C1-3알킬, -NHC(O)C1-4알킬, -NHC(O)C3-6시클로알킬, -NHC(O)C4-6헤테로시클로알킬, -NHC(O)NHC1-4알킬 또는 -NHC(O)OC1-4알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 선택적으로 중수소, F, Cl, 아미노, 시아노, 히드록시로부터 선택되는 1-3개의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
R2는 시아노, 할로C1-3알킬, 중수소화 C1-3알킬로부터 선택되고;
R51, R52는 각각 독립적으로 H, 중수소로부터 선택되며;
R61은 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, -C1-6알킬-C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-6알콕시 또는 히드록시C1-6알킬로부터 선택되고;
R62, R63은 각각 독립적으로 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, -C1-6알킬-C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-6알콕시 또는 히드록시C1-6알킬로부터 선택되거나;
또는, R61 및 R62는 각각에 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬, 또는 이중 결합을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 중수소, F, Cl, 아미노, 시아노, 히드록시로부터 선택되는 1-3개의 치환기에 의해 추가로 치환된다.
본 발명의 제7 발명 방안에서, 본 발명에 기재된 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II) 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정에 있어서,
R1은 할로C1-3알킬, -NHC(O)C1-4알킬, -NHC(O)C3-6시클로알킬, 또는-NHC(O)OC1-4알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 선택적으로 중수소, F, Cl, 아미노, 시아노, 히드록시로부터 선택되는 1-3개의 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R1은 할로C1-3알킬, 또는-NHC(O)OC1-4알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R1은 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CHFCH2F, -CHFCHF2, -CHFCF3, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)OCH3, , 또는 로부터 선택되며;
R2는 시아노, 할로C1-3알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R2는 시아노, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CHFCH2F, -CHFCHF2, -CHFCF3, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, R2는 시아노, -CHF2로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R2는 -CHF2로부터 선택되며;
R51, R52는 각각 독립적으로 H, 중수소로부터 선택되며;
R61은 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-3알킬, 또는 히드록시C1-3알킬로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, R61은 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, 아미노, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, -CH2OH, -CH2CH2OH로부터 선택되고;
R62, R63은 각각 독립적으로 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-3알킬, 할로C1-3알킬, 중수소화 C1-3알킬, 또는 히드록시C1-3알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R62, R63은 각각 독립적으로 F, Cl, 아미노, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CHFCH2F, -CHFCHF2, -CHFCF3, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3, -CH2D, -CHD2, -CD3, -CH2CH2D, -CH2CHD2, -CH2CD3, -CHDCH2D, -CHDCHD2, -CHDCD3, -CD2CH2D, -CD2CHD2, -CD2CD3, -CH2OH, -CH2CH2OH로부터 선택되거나;
또는, R61 및 R62는 각각에 연결된 탄소 원자와 함께 C3, C4, C5, C6시클로알킬 또는 이중 결합을 형성하고, 상기 시클로알킬은 선택적으로 중수소, F, Cl, 아미노, 시아노, 히드록시로부터 선택되는 1, 2, 3개의 치환기에 의해 추가로 치환된다.
본 발명의 제8 기술 방안에서, 본 발명에 기재된 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정에 있어서,
Z는 NRz 또는 O로부터 선택되고;
Rz는 H, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필로부터 선택되고;
는 이하의 그룹으로부터 선택되거나,
또는 는 로부터 선택되거나;
또는, 는 로부터 선택된다.
본 발명에 기재된 식(I) 화합물에 있어서, X1, X2, X3, X4는 각각 독립적으로 N 또는 CRx로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, X1은 N으로부터 선택되고, X2, X3, X4는 각각 독립적으로 N 또는 CRx로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, X1은 N으로부터 선택되고, X2, X3, X4는 각각 독립적으로 CRx로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, X1은 CRx, X2, X3, X4는 각각 독립적으로 N 또는 CRx로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, X2는 N으로부터 선택되고, X1, X3, X4는 각각 독립적으로 N 또는 CRx로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, X3은 N으로부터 선택되고, X1, X2, X4는 각각 독립적으로 N 또는 CRx로부터 선택된다.
본 발명에 기재된 식(I), (Ia) 화합물에 있어서, Y1, Y2, Y3은 각각 독립적으로 N 또는 CRy로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, Y1은 N으로부터 선택되고, Y2, Y3은 각각 독립적으로 N 또는 CRy로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, Y1은 N으로부터 선택되고, Y2, Y3은 각각 독립적으로 CRy로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, Y2는 N으로부터 선택되고, Y1, Y3은 각각 독립적으로 CRy로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, Y3은 N으로부터 선택되고, Y1, Y2는 각각 독립적으로 CRy로부터 선택된다.
본 발명에 기재된 식(I), (Ia), (II) 화합물에 있어서, Z는 NRz 또는 O로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, Z는 O로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, Z는 NRz로부터 선택된다.
본 발명에 기재된 식(I), (Ia), (II)화합물에 있어서, Rz는 H, 중수소, 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 또는 중수소화 C1-6알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, Rz는 H, 중수소, 할로겐, C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 중수소화 C1-4알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, Rz는 H, 중수소, F, Cl, C1-2알킬, 할로C1-2알킬 또는 중수소화 C1-2알킬로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, Rz는 H, 중수소, F, Cl, 메틸, 에틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CHFCH2F, -CHFCHF2, -CHFCF3, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3, -CH2D, -CHD2, -CD3, -CH2CH2D, -CH2CHD2, -CH2CD3, -CHDCH2D, -CHDCHD2, -CHDCD3, -CD2CH2D, -CD2CHD2, -CD2CD3로부터 선택된다.
본 발명의 식(I), (Ia) 화합물에 있어서, Rx, Ry는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 설포닐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 중수소화 C1-6알콕시 또는 히드록시C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, Rx, Ry는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 설포닐, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 또는 히드록시C1-4알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, Rx, Ry는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 설포닐, C1-2알킬, 할로C1-2알킬, 중수소화 C1-2알킬, C1-2알콕시, 할로C1-2알콕시, 중수소화 C1-2알콕시 또는 히드록시C1-2알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA에 의해 추가로 치환된다.
본 발명의 식(I), (Ia), (Ib) 또는 (II) 화합물에 있어서, R1, R2는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 아미노, -COOH, 시아노, 설포닐, 아미노아실, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 중수소화 C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, C3-6시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬, -NHC(O)C1-6알킬, -NHC(O)C3-6시클로알킬, -NHC(O)C4-6헤테로시클로알킬, -NHC(O)NHC1-6알킬 또는 -NHC(O)OC1-6알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R1, R2는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, 아미노, -COOH, 시아노, 설포닐, 아미노아실, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, -NHC(O)C1-4알킬, -NHC(O)C3-6시클로알킬, -NHC(O)C4-6헤테로시클로알킬, -NHC(O)NHC1-4알킬 또는 -NHC(O)OC1-4알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R1, R2는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, 아미노, -COOH, 시아노, 설포닐, 아미노아실, C1-2알킬, 할로C1-2알킬, 중수소화 C1-2알킬, C1-2알콕시, 할로C1-2알콕시, 중수소화 C1-2알콕시, 히드록시C1-2알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, -NHC(O)C1-2알킬, -NHC(O)C3-4시클로알킬, -NHC(O)C4-5헤테로시클로알킬, -NHC(O)NHC1-2알킬 또는 -NHC(O)OC1-2알킬로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, R1, R2는 각각 독립적으로 H, 중수소, 시아노, 할로C1-2알킬, 할로C1-2알콕시, -NHC(O)C1-2알킬, -NHC(O)OC1-2알킬, -NHC(O)C3-4시클로알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R1, R2는 각각 독립적으로 시아노, 할로C1-2알킬, -NHC(O)C1-2알킬, -NHC(O)OC1-2알킬, -NHC(O)C3-4시클로알킬로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, R1, R2는 각각 독립적으로 시아노, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CHFCH2F, -CHFCHF2, -CHFCF3, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)OCH3, , 또는 로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R1, R2는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 아미노, -COOH, 시아노, 설포닐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 중수소화 C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬, -NHC(O)C1-6알킬 또는 -NHC(O)OC1-6알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R1, R2는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, 아미노, -COOH, 시아노, 설포닐, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, -NHC(O)C1-4알킬 또는 -NHC(O)OC1-4알킬로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, R1, R2는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, 아미노, -COOH, 시아노, 설포닐, C1-2알킬, 할로C1-2알킬, 중수소화 C1-2알킬, C1-2알콕시, 할로C1-2알콕시, 중수소화 C1-2알콕시, 히드록시C1-2알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, -NHC(O)C1-2알킬 또는 -NHC(O)OC1-2알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R1, R2는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로C1-2알킬, 할로C1-2알콕시로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, R1, R2는 각각 독립적으로 할로C1-2알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R1, R2는 각각 독립적으로 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CHFCH2F, -CHFCHF2, -CHFCF3, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3로부터 선택되고, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA에 의해 추가로 치환된다.
본 발명의 식(I), (Ia), (Ib) 또는 (II) 화합물에 있어서, R1은 설포닐, 아미노아실, 할로C1-6알킬, -NHC(O)C1-6알킬, -NHC(O)C3-6시클로알킬, -NHC(O)C4-6헤테로시클로알킬, -NHC(O)NHC1-6알킬 또는 -NHC(O)OC1-6알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R1은 설포닐, 아미노아실, 할로C1-3알킬, -NHC(O)C1-4알킬, -NHC(O)C3-6시클로알킬, -NHC(O)C4-6헤테로시클로알킬, -NHC(O)NHC1-4알킬 또는 -NHC(O)OC1-4알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1, 2, 3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R1은 설포닐, 아미노아실, 할로C1-2알킬, -NHC(O)C1-2알킬, -NHC(O)C3-4시클로알킬, -NHC(O)C4-5헤테로시클로알킬, -NHC(O)NHC1-2알킬 또는 -NHC(O)OC1-2알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R1은 할로C1-2알킬, -NHC(O)C1-2알킬, -NHC(O)OC1-2알킬, -NHC(O)C3-4시클로알킬로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, R1은 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CHFCH2F, -CHFCHF2, -CHFCF3, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)OCH3, , 또는 로부터 선택된다.
본 발명의 식(I), (Ia), (Ib) 또는 (II) 화합물에 있어서, R2는 시아노, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 중수소화 C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, C3-6시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R2는 시아노, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-4알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R2는 시아노, C1-2알킬, 할로C1-2알킬, 중수소화 C1-2알킬로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, R2는 시아노, C1-2알킬, 할로C1-2알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R2는 시아노, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CHFCH2F, -CHFCHF2, -CHFCF3, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3로부터 선택된다.
본 발명의 식(I), (Ia), (II) 화합물에 있어서, R31, R32는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 중수소화 C1-6알콕시 또는 히드록시C1-6알킬로부터 선택되거나; 또는 R31, R32는 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R31, R32는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, 시아노, 히드록시, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 또는 히드록시C1-4알킬로부터 선택되거나, R31, R32는 연결된 탄소 원자와 함께 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬 또는 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1, 2, 3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R31, R32는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, 히드록시, C1-2알킬, 할로C1-2알킬, 중수소화 C1-2알킬, C1-2알콕시, 할로C1-2알콕시, 중수소화 C1-2알콕시 또는 히드록시C1-2알킬로부터 선택되거나, R31, R32는 연결된 탄소 원자와 함께 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1, 2, 3개의 RA치환기에 의해 추가로 치환되며, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유한다.
본 발명의 식(I), (Ia), (II) 화합물에 있어서, R41, R42는 각각 독립적으로 H, 중수소, 아미노, C1-6알킬, 할로겐, 시아노, 히드록시, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, -C1-6알킬-C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-6알콕시 또는 히드록시C1-6알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R41, R42는 각각 독립적으로 H, 중수소, 아미노, C1-4알킬, 할로겐, 시아노, 히드록시, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, -C1-4알킬-3원 시클로알킬, -C1-4알킬-4원 시클로알킬, -C1-4알킬-5원 시클로알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-4알콕시 또는 히드록시C1-4알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R41은 H, 중수소, 아미노, C1-4알킬, 할로겐, 시아노, 히드록시, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, -C1-4알킬-3원 시클로알킬, -C1-4알킬-4원 시클로알킬, -C1-4알킬-5원 시클로알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-4알콕시 또는 히드록시C1-4알킬로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, R41은 H, 중수소, 아미노, C1-4알킬, 할로겐, 시아노, 히드록시, 할로C1-2알킬, 중수소화 C1-2알킬, C1-2알콕시, 할로C1-2알콕시, -C1-2알킬-3원 시클로알킬, -C1-2알킬-4원 시클로알킬, -C1-2알킬-5원 시클로알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-2알콕시 또는 히드록시C1-2알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R42는 H, 히드록시, 아미노, C1-2알킬, 중수소화 C1-2알킬, C1-2알콕시로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, R42는 아미노로부터 선택되고, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유한다.
본 발명의 식(I), (Ia), (II) 화합물에 있어서, R41, R42는 함께 C3-6시클로알킬 또는 O, S로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R41, R42는 함께 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 또는O, S로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 함유하는 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1, 2, 3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환된다.
본 발명의 식(I), (Ia), (Ib) 또는 (II) 화합물에 있어서, R51, R52는 각각 독립적으로 H, 중수소, 아미노, 할로겐, C1-6알킬, 시아노, 히드록시, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, -C1-6알킬-C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-6알콕시 또는 히드록시C1-6알킬로부터 선택되고; 또는 R51, R52는 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R51, R52는 각각 독립적으로 H, 중수소, 아미노, F, Cl, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, -C1-4알킬-3원 시클로알킬, -C1-4알킬-4원 시클로알킬, -C1-4알킬-5원 시클로알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-4알콕시 또는 히드록시C1-4알킬로부터 선택되거나; 또는 R51, R52는 연결된 탄소 원자와 함께 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1, 2, 3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R51, R52는 각각 독립적으로 H, 중수소, 아미노, F, Cl, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, 할로C1-2알킬, 중수소화 C1-2알킬, C1-2알콕시, 할로C1-2알콕시, -C1-2알킬-3원 시클로알킬, -C1-2알킬-4원 시클로알킬, -C1-2알킬-5원 시클로알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-2알콕시 또는 히드록시C1-2알킬로부터 선택되거나, R51, R52는 연결된 탄소 원자와 함께 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1, 2, 3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R51, R52는 각각 독립적으로 H, 중수소, 아미노, F, Cl, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, 할로C1-2알킬로부터 선택되거나, R51, R52는 연결된 탄소 원자와 함께 3원 시클로알킬을 형성한다.
본 발명의 식(I), (Ia), (Ib) 또는 (II) 화합물에 있어서, R61, R62, R63은 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, -C1-6알킬-C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-6알콕시 또는 히드록시C1-6알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R61, R62, R63은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, -C1-4알킬-3원 시클로알킬, -C1-4알킬-4원 시클로알킬, -C1-4알킬-5원 시클로알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-4알콕시 또는 히드록시C1-4알킬로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, R61, R62, R63은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-2알킬, 할로C1-2알킬, 중수소화 C1-2알킬, C1-2알콕시, 할로C1-2알콕시, -C1-2알킬-3원 시클로알킬, -C1-2알킬-4원 시클로알킬, -C1-2알킬-5원 시클로알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-2알콕시 또는 히드록시C1-2알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, R61, R62, R63은 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, 아미노, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CHFCH2F, -CHFCHF2, -CHFCF3, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3, -CH2D, -CHD2, -CD3, -CH2CH2D, -CH2CHD2, -CH2CD3, -CHDCH2D, -CHDCHD2, -CHDCD3, -CD2CH2D, -CD2CHD2, -CD2CD3, 메톡시, 에톡시, -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCHFCH2F, -OCHFCHF2, -OCHFCF3, -OCF2CH2F, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -메틸-3원 시클로알킬, -에틸-3원 시클로알킬, -메틸-4원 시클로알킬, -에틸-4원 시클로알킬, -메틸-5원 시클로알킬, -에틸-5원 시클로알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, -OCHD2, -OCH2D, -OCD3, -OCH2CH2D, -OCH2CHD2, -OCH2CD3, -OCHDCH2D, -OCHDCHD2, -OCHDCD3, -OCD2CH2D, -OCD2CHD2, -OCD2CD3, -CH2OH, -CH2CH2OH로부터 선택되고, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유한다.
본 발명의 식(I), (Ia), (II) 화합물에 있어서, R31 및 R41, R41 및 R51은 각각에 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R31 및 R41, R41 및 R51은 각각에 연결된 탄소 원자와 함께 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1, 2, 3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유한다.
본 발명의 식(I), (Ia), (II) 화합물에 있어서, R41 및 R61, Rz 및 R41은 각각에 연결된 원자와 함께 C4-6시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R41 및 R61, Rz 및 R41은 각각에 연결된 원자와 함께 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1, 2, 3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유한다.
본 발명의 식(I), (Ia), (Ib) 또는 (II) 화합물에 있어서, R51 및 R61, 또는 R61 및 R62는 각각에 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 또는 이중 결합을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R51 및 R61, 또는 R61 및 R62는 각각에 연결된 탄소 원자와 함께 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, 또는 이중 결합을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1, 2, 3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유한다.
본 발명의 식(I), (Ia), (Ib) 또는 (II) 화합물에 있어서, R61, R62, R63은 연결된 탄소 원자와 함께 C5-10 가교 고리, C5-11 스피로 고리를 형성하고, 상기 가교 고리, 스피로 고리는 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R61, R62, R63은 연결된 탄소 원자와 함께 5원 가교 고리, 6원 가교 고리, 7원 가교 고리, 8원 가교 고리, 5원 스피로 고리, 6원 스피로 고리, 7원 스피로 고리, 8원 스피로 고리, 9원 스피로 고리, 10원 스피로 고리, 11원 스피로 고리를 형성하고, 상기 가교 고리, 스피로 고리는 선택적으로 1, 2, 3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며; 일부 실시형태에서, R61, R62, R63은 연결된 탄소 원자와 함께 5원 포화 탄소 고리 가교 고리, 6원 포화 탄소 고리 가교 고리, 7원 포화 탄소 고리 가교 고리, 8원 포화 탄소 고리 가교 고리, 3원 탄소 고리 스피로 3원 카보시클릴, 3원 탄소 고리 스피로 4원 카보시클릴, 3원 탄소 고리 스피로 5원 카보시클릴, 3원 탄소 고리 스피로 6원 카보시클릴, 4원 탄소 고리 스피로 3원 카보시클릴, 4원 탄소 고리 스피로 4원 카보시클릴, 4원 탄소 고리 스피로 5원 카보시클릴, 4원 탄소 고리 스피로 6원 카보시클릴, 5원 탄소 고리 스피로 3원 카보시클릴, 5원 탄소 고리 스피로 4원 카보시클릴, 5원 탄소 고리 스피로 5원 카보시클릴, 5원 탄소 고리 스피로 6원 카보시클릴, 6원 탄소 고리 스피로 3원 카보시클릴, 6원 탄소 고리 스피로 4원 카보시클릴, 6원 탄소 고리 스피로 5원 카보시클릴, 6원 탄소 고리 스피로 6원 카보시클릴, 3원 탄소 고리 스피로 3원 헤테로시클릴, 3원 탄소 고리 스피로 4원 헤테로시클릴, 3원 탄소 고리 스피로 5원 헤테로시클릴, 3원 탄소 고리 스피로 6원 헤테로시클릴, 4원 탄소 고리 스피로 3원 헤테로시클릴, 4원 탄소 고리 스피로 4원 헤테로시클릴, 4원 탄소 고리 스피로 5원 헤테로시클릴, 4원 탄소 고리 스피로 6원 헤테로시클릴, 5원 탄소 고리 스피로 3원 헤테로시클릴, 5원 탄소 고리 스피로 4원 헤테로시클릴, 5원 탄소 고리 스피로 5원 헤테로시클릴, 5원 탄소 고리 스피로 6원 헤테로시클릴, 6원 탄소 고리 스피로 3원 헤테로시클릴, 6원 탄소 고리 스피로 4원 헤테로시클릴, 6원 탄소 고리 스피로 5원 헤테로시클릴, 6원 탄소 고리 스피로 6원 헤테로시클릴, 3원 헤테로시클로 스피로 3원 카보시클릴, 3원 헤테로시클로 스피로 4원 카보시클릴, 3원 헤테로시클로 스피로 5원 카보시클릴, 3원 헤테로시클로 스피로 6원 카보시클릴, 4원 헤테로시클로 스피로 3원 카보시클릴, 4원 헤테로시클로 스피로 4원 카보시클릴, 4원 헤테로시클로 스피로 5원 카보시클릴, 4원 헤테로시클로 스피로 6원 카보시클릴, 5원 헤테로시클로 스피로 3원 카보시클릴, 5원 헤테로시클로 스피로 4원 카보시클릴, 5원 헤테로시클로 스피로 5원 카보시클릴, 5원 헤테로시클로 스피로 6원 카보시클릴, 6원 헤테로시클로 스피로 3원 카보시클릴, 6원 헤테로시클로 스피로 4원 카보시클릴, 6원 헤테로시클로 스피로 5원 카보시클릴, 6원 헤테로시클로 스피로 6원 카보시클릴, 3원 헤테로시클로 스피로 3원 헤테로시클릴, 3원 헤테로시클로 스피로 4원 헤테로시클릴, 3원 헤테로시클로 스피로 5원 헤테로시클릴, 3원 헤테로시클로 스피로 6원 헤테로시클릴, 4원 헤테로시클로 스피로 3원 헤테로시클릴, 4원 헤테로시클로 스피로 4원 헤테로시클릴, 4원 헤테로시클로 스피로 5원 헤테로시클릴, 4원 헤테로시클로 스피로 6원 헤테로시클릴, 5원 헤테로시클로 스피로 3원 헤테로시클릴, 5원 헤테로시클로 스피로 4원 헤테로시클릴, 5원 헤테로시클로 스피로 5원 헤테로시클릴, 5원 헤테로시클로 스피로 6원 헤테로시클릴, 6원 헤테로시클로 스피로 3원 헤테로시클릴, 6원 헤테로시클로 스피로 4원 헤테로시클릴, 6원 헤테로시클로 스피로 5원 헤테로시클릴, 6원 헤테로시클로 스피로 6원 헤테로시클릴을 형성하고; 상기 카보시클릴, 헤테로시클릴은 선택적으로 1, 2, 3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며, 헤테로시클로알킬은 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유한다.
본 발명의 식(I), (Ia), (Ib) 또는 (II) 화합물에 있어서, RA는 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 중수소화 C1-6알콕시, 또는 히드록시C1-6알킬로부터 선택되고; 일부 실시형태에서, RA는 중수소, F, Cl, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시, 또는 히드록시C1-4알킬로부터 선택되며; 일부 실시형태에서, RA는 중수소, F, Cl, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-2알킬, 할로C1-2알킬, 중수소화 C1-2알킬, C1-2알콕시, 할로C1-2알콕시, 중수소화 C1-2알콕시, 또는 히드록시C1-2알킬로부터 선택된다.
본 발명의 식(I), (Ia), (II) 화합물에 있어서, Z가 O로부터 선택되는 경우, 는 이하의 구조를 형성하지 않는다.
,
본 발명에 기재된 식(I), (Ia), (Ib) 또는 (II) 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정에 있어서, 상기 화합물은 이하 구조 중 하나로부터 선택된다.
나아가,
로부터 선택된다.
본 발명은 상기 언급된 임의의 기술 방안에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 함유하는 약학 조성물을 더 제공한다.
나아가, 상기 약학 조성물 또는 약물 제제는 1-1500 mg의 상기 언급된 임의의 기술 방안에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함한다.
본 발명은 또한 AAK1에 의해 매개되는 질환을 치료하는 약물의 제조에서의 상기 언급된 임의의 기술 방안에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정, 또는 조성물의 응용에 관한 것이고; 상기 AAK1에 의해 매개되는 질환은 당뇨병성 신경통, 포진 후 통증과 같은 신경병증성 통증이다.
본 발명은 포유동물의 질환을 치료하는 방법을 더 제공하고, 상기 방법은 대상체에게 치료 유효량의 상기 언급된 임의의 하나의 기술 방안에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 투여하는 단계를 포함하며, 치료 유효량은 바람직하게는 1-1500 mg이고; 상기 질환은 바람직하게는 신경병증성 통증이며; 상기 질환은 보다 바람직하게는 당뇨병성 신경통, 포진 후 통증이다.
본 발명은 포유동물의 질환을 치료하는 방법을 더 제공하고, 상기 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명에 기재된 화합물 또는 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정 또는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 상기 포유동물은 인간을 포함한다.
본 출원에서 상기 “유효량” 또는 “치료 유효량”은 치료하고자 하는 질환 또는 병증의 하나 또는 복수의 증상을 어느 정도 완화시킬 충분한 양의 본 출원에 개시된 화합물을 의미한다. 일부 실시형태에서, 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변화의 감소 및/또는 완화이다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 “유효량”은 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 데 필요한, 본 출원에 개시된 화합물을 함유하는 조성물의 양이다. 치료 유효량의 구현예는 1-1500 mg, 1-1400 mg, 1-1300 mg, 1-1200 mg, 1-1000 mg, 1-900 mg, 1-800 mg, 1-700 mg, 1-600 mg, 1-500 mg, 1-400 mg, 1-300 mg, 1-250 mg, 1-200 mg, 1-150 mg, 1-125 mg, 1-100 mg, 1-80 mg, 1-60 mg, 1-50 mg, 1-40 mg, 1-25 mg, 1-20 mg, 5-1500 mg, 5-1000 mg, 5-900 mg, 5-800 mg, 5-700 mg, 5-600 mg, 5-500 mg, 5-400 mg, 5-300 mg, 5-250 mg, 5-200 mg, 5-150 mg, 5-125 mg, 5-100 mg, 5-90 mg, 5-70 mg, 5-80 mg, 5-60 mg, 5-50 mg, 5-40 mg, 5-30 mg, 5-25 mg, 5-20 mg, 10-1500 mg, 10-1000 mg, 10-900 mg, 10-800 mg, 10-700 mg, 10-600 mg, 10-500 mg, 10-450 mg, 10-400 mg, 10-300 mg, 10-250 mg, 10-200 mg, 10-150 mg, 10-125 mg, 10-100 mg, 10-90 mg, 10-80 mg, 10-70 mg, 10-60 mg, 10-50 mg, 10-40 mg, 10-30 mg, 10-20mg; 20-1500 mg, 20-1000 mg, 20-900 mg, 20-800 mg, 20-700 mg, 20-600 mg, 20-500 mg, 20-400 mg, 20-350 mg, 20-300 mg, 20-250 mg, 20-200 mg, 20-150 mg, 20-125 mg, 20-100 mg, 20-90 mg, 20-80 mg, 20-70 mg, 20-60 mg, 20-50 mg, 20-40 mg, 20-30mg; 50-1500 mg, 50-1000 mg, 50-900 mg, 50-800 mg, 50-700 mg, 50-600 mg, 50-500 mg, 50-400 mg, 50-300 mg, 50-250 mg, 50-200 mg, 50-150 mg, 50-125 mg, 50-100mg; 100-1500 mg, 100-1000 mg, 100-900 mg, 100-800 mg, 100-700 mg, 100-600 mg, 100-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg, 100-250 mg, 100-200mg을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 치료 유효량의 본 발명에 기재된 화합물 또는 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정 및 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물 또는 약물 제제에 관한 것이다. 상기 약학 조성물은 단위 제제 형태(단위 제제 내 주약의 양을 “제제 사양”이라고도 지칭함)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 1-1500 mg, 5-1000 mg, 10-800 mg, 20-600 mg, 25-500 mg, 40-200 mg, 50-100 mg, 1 mg, 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg의 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
포유동물의 질환을 치료하는 방법에 있이서, 상기 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 투여하는 단계를 포함하고, 치료 유효량은 바람직하게는 1-1500 mg이며; 상기 질환은 바람직하게는 신경병증성 통증이며; 상기 질환은 보다 바람직하게는 당뇨병성 신경통, 포진 후 통증이다.
포유동물의 질환을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 약물인 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 1-1500 mg/일의 1일 투여량으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 1일 투여량은 단일 투여량 또는 분할 투여량일 수 있으며, 일부 실시형태에서, 1일 투여량은 10-1500 mg/일, 20-1500 mg/일, 25-1500 mg/일, 50-1500 mg/일, 75-1500 mg/일, 100-1500 mg/일, 200-1500 mg/일, 10-1000 mg/일, 20-1000 mg/일, 25-1000 mg/일, 50-1000 mg/일, 75-1000 mg/일, 100-1000 mg/일, 200-1000 mg/일, 25-800 mg/일, 50-800 mg/일, 100-800 mg/일, 200-800 mg/일, 25-400 mg/일, 50-400 mg/일, 100-400 mg/일, 200-400 mg/일을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 일부 실시형태에서, 1일 투여량은 1 mg/일, 5 mg/일, 10 mg/일, 20 mg/일, 25 mg/일, 50 mg/일, 75 mg/일, 100 mg/일, 125 mg/일, 150 mg/일, 200 mg/일, 400 mg/일, 600 mg/일, 800 mg/일, 1000 mg/일, 1200 mg/일, 1400 mg/일, 1500 mg/일을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 단일 투여량 또는 다중 투여량 형태의 조성물을 포함할 수 있는 키트에 관한 것이고, 상기 키트는 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정을 포함하며, 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정의 양은 상기 약학 조성물에서의 양과 동일하다.
본 발명에서 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정의 양은 각 경우에 유리 염기 형태로 환산된다.
“제제 사양”은 각 튜브, 정제 또는 기타 단위 제제에 함유된 주약의 중량을 의미한다.
합성 경로
당업자는 WO 2017059085, WO 2017059080, WO 2015153720의 문헌 및 공지된 유기 합성 기술을 결합하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있고, 시작 원료는 시판되는 화학품 및(또는) 화학 문헌에 기술된 화합물이다. “시판되는 화학품”은 일반 상업 소스에서 구입하고, 공급업체는 Titan Technology, Anaiji Chemical, Shanghai Demer, Chengdu Kelon Chemical, Shaoyuan Chemical Technology, Nanjing Yaoshi, WuXi AppTec 및 Bailingwei Technology를 포함한다.
본 분야의 참조 도서 및 논문은 본 명세서에 기술된 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 반응물의 합성을 상세하게 소개하거나, 상기 제조 방법을 설명한 참조 기사를 제공하였다. 이러한 참조 도서 및 논문에는 다음이 포함된다. “Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., “Organic Functional Group Preparations,” 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, “Modern Synthetic Reactions”, 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, “Heterocyclic Chemistry”, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992; Fuhrhop, J. and Penzlin G. “Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials”, Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. “Organic Chemistry, An Intermediate Text” (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations” 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure” 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) “Modern Carbonyl Chemistry” (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. “Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups” (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. “Organic Chemistry” 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., “Intermediate Organic Chemistry” 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; “Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann’s Encyclopedia” (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; “Organic Reactions” (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; and “Chemistry of Functional Groups” John Wiley & Sons, in 73 volumes.
American Chemical Society의 Chemical Abstracts Service에서 제조한 알려진 화학 물질의 색인을 통해, 특정 및 유사한 반응물을 선택적으로 인식할 수 있고, 이러한 색인은 대부분의 공공 및 대학 도서관의 온라인에서 얻을 수 있다. 알려져 있지만 카탈로그에서 상업적으로 이용 가능하지 않은 화학품은 선택적으로 맞춤형 화학 합성 공장에서 제조되고, 그 중 많은 표준 화학 공급 공장(예를 들어, 위에 나열된 것들)이 맞춤형 합성 서비스를 제공한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 약용염의 제조 및 선택에 대한 참조 문헌은 다음과 같다. P. H. Stahl & C. G. Wermuth “Handbook of Pharmaceutical Salts”, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
용어
본 발명에서 달리 명시하지 않는 한, 본 발명의 용어는 이하의 의미를 갖는다.
본 발명의 상기 라디칼 및 화합물에 언급된 탄소, 수소, 산소, 황, 질소 또는 할로겐은 모두 이들의 동위원소를 포함하고, 본 발명의 상기 라디칼 및 화합물에 언급된 탄소, 수소, 산소, 황, 질소 또는 할로겐은 선택적으로 이들에 대응되는 하나 또는 복수의 동위원소에 의해 추가로 대체되며, 여기서 탄소의 동위원소에는 12C, 13C 및 14C가 포함되고, 수소의 동위원소에는 프로튬(H), 중수소(중수소, 이중 수소라고도 지칭), 삼중수소(T, 초중수소라고도 지칭)가 포함되며, 산소의 동위원소에는 16O, 17O 및 18O를 포함되고, 황의 동위원소에는 32S, 33S, 34S 및 36S가 포함되며, 질소의 동위원소에는 14N 및 15N이 포함되고, 불소의 동위원소에는 19F가 포함되며, 염소의 동위원소에는 35Cl 및 37Cl가 포함되고, 브롬의 동위원소에는 79Br 및 81Br이 포함된다.
Cx-y 그룹의 표현은 x 내지 y개의 탄소 원자를 포함하는 그룹을 의미하고, 예를 들어 “C1-6알킬”은 1-6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬을 의미한다.
“할로겐”은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 요오드(I) 또는 이들의 동위원소를 의미한다.
“할로” 또는 “할로겐 치환”은 수소 원자가 F, Cl, Br, I 또는 이들의 동위원소로부터 선택된 하나 이상에 의해 치환되는 것을 의미하고, 할로겐 치환기의 수의 상한은 치환된 그룹에 의해 치환될 수 있는 수소 수의 합과 동일하며, 특별히 제한되지 않는 한, 할로겐 치환기의 수는 1 내지 상기 상한 사이의 임의의 정수이고, 바람직하게는 1-5개의 할로겐 치환, 1-3개의 할로겐 치환, 1-2개의 할로겐 치환, 1개의 할로겐 치환이며; 할로겐 치환기의 수가 1보다 크면, 동일하거나 상이한 할로겐에 의해 치환될 수 있다.
“할로C1-6알킬”은 1-6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 중의 하나 또는 복수의 수소가 하나 또는 복수의 할로겐 원자(예: 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 대체된 알킬을 의미하고, 할로겐 치환기의 수의 상한은 알킬 중 치환될 수 있는 수소 수의 합과 동일하며, 특별히 제한되지 않는 한, 할로겐 치환기의 수는 1 내지 상기 상한 사이의 임의의 정수이고, 바람직하게는 1-5개의 할로겐 치환, 1-3개의 할로겐 치환, 1-2개의 할로겐 치환 또는 1개의 할로겐 치환이며; 할로겐 치환기의 수가 1보다 크면, 동일하거나 상이한 할로겐에 의해 치환될 수 있고; -CF3, -CH2Cl, -CH2CF3, -CCl2, CF3 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
“중수소”는 수소(H)의 동위원소 중수소를 의미한다.
“중수소화” 또는 “중수소화물”은 알킬, 시클로알킬, 알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 메르캅토, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 알키닐등 그룹 상의 수소 원자가 적어도 하나의 중수소 원자에 의해 치환되는 경우, 중수소화 개수의 상한은 치환된 그룹에 의해 치환될 수 있는 수소 수의 합과 동일하고, 특별히 제한되지 않는 한, 중수소화 개수가 1 내지 상기 상한 사이의 임의의 정수이며, 바람직하게는 1-20개의 중수소 원자 치환, 1-10개의 중수소 원자 치환, 1-6개의 중수소 원자 치환, 1-3개의 중수소 원자 치환, 1-2개의 중수소 원자 치환 또는 1개의 중수소 원자 치환이다.
“알킬”은 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소기를 의미하고, 특별히 명시하지 않는 한, 1 내지 20개의 탄소 원자의 알킬이며, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자의 알킬이고, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬이며, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬이고, 더욱 바람직하게는 1-2개의 탄소 원자의 알킬이다. 비제한적인 실시예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 네오부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 등을 포함하고; 상기 알킬은 임의의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
“히드록시알킬”은 히드록시에 의해 치환된 알킬을 의미하고, 알킬은 위에서 정의한 바와 같다.
“알케닐”은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합(C＝C)의 직쇄 탄화수소기 또는 분지쇄 탄화수소기를 포함하는 탄화수소기를 의미하고, 특별히 명시하지 않는 한, 주쇄는 2 내지 18개(예를 들어 2 내지 8개, 추가로 예를 들어 2 내지 6개, 또 추가로 예를 들어 2 내지 4개)의 탄소 원자를 포함하며, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 1-옥테닐, 3-옥테닐, 1-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 4-데세닐, 1,3-부타디엔, 1,3-펜타디엔, 1,4-펜타디엔 및 1,4-헥사디엔 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며; 상기 알케닐은 선택적으로 임의의 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다.
“알키닐”은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합(C≡C)의 직쇄 탄화수소기, 분지쇄 탄화수소기를 포함하는 탄화수소기를 의미하고, 주쇄는 2 내지 18개(예를 들어 2 내지 8개, 추가로 예를 들어 2 내지 6개, 또 추가로 예를 들어 2 내지 4개)의 탄소 원자를 포함한다. 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 4-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-2-부티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 2-헵티닐, 3-헵티닐, 4-헵티닐, 3-옥티닐, 3-노니닐 및 4-데시닐 등; 상기 알키닐은 선택적으로 임의의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
“알콕시” 또는 “알킬옥시”는 -O-알킬을 의미하고, 특별히 제한되지 않는 한, -O-C1-8알킬이며, 바람직하게는 -O-C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -O-C1-4알킬이며, 더욱 바람직하게는 -O-C1-2알킬이다. 비제한적인 실시예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, 시클로프로폭시 및 시클로부톡시 등을 포함하고; 상기 알콕시는 선택적으로 임의의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
“할로 알콕시”는 -O-할로 알킬을 의미하고, 특별히 제한되지 않는 한, -O-할로C1-8알킬이며, 바람직하게는 -O-할로C1-6알킬이고, 보다 바람직하게는 -O-할로C1-4알킬이며, 더욱 바람직하게는 -O-할로C1-2알킬이고; 할로겐 치환기의 수의 상한은 치환된 그룹에 의해 치환될 수 있는 수소 수의 합과 동일하고, 특별히 제한되지 않는 한, 할로겐 치환기의 수는 1 내지 상기 상한 사이의 임의의 정수이며, 바람직하게는 1-5개의 할로겐 치환, 1-3개의 할로겐 치환, 1-2개의 할로겐 치환, 1개의 할로겐 치환이고; 할로겐 치환기의 수가 1보다 크면, 동일하거나 상이한 할로겐에 의해 치환될 수 있고; 비제한적인 실시예는 모노플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로에톡시 등을 포함한다.
“시클로알킬”은 치환 또는 비치환된, 포화 또는 부분 불포화 비방향성 고리의 탄화수소 고리를 의미하고, 이는 단일 고리, 이중 고리 또는 다중 고리일 수 있으며, 이중 고리 또는 다중 고리는 접합 고리, 스피로 고리 또는 가교 고리일 수 있고, 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 3 내지 20개의 탄소 원자가 있으며; 단일 고리 시클로알킬인 경우, 바람직하게는 3-15개의 탄소 원자이고, 바람직하게는 3-10개의 탄소 원자이며, 보다 바람직하게는 3-8개의 탄소 원자이고, 보다 바람직하게는 3-6개의 탄소 원자이며, 더욱 바람직하게는 3-4개의 탄소 원자이고; 이중 고리 또는 다중 고리 시클로알킬인 경우, 바람직하게는 4-12개의 탄소 원자이고, 바람직하게는 4-11개의 탄소 원자이며, 보다 바람직하게는 5-11개의 탄소 원자이고, 보다 바람직하게는 6-11개의 탄소 원자이며, 더욱 바람직하게는 6-10개의 탄소 원자이고; 비제한적인 실시예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, , , , , , , , , , , , 등을 포함한다.
“헤테로시클로알킬”은 치환되거나 치환되지 않은, 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 비방향성 고리의 탄화수소 고리를 의미하고, 달리 명시하지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 3 내지 20원 고리이며, 단일 고리 헤테로시클로알킬인 경우, 바람직하게는 3 내지 15원이고, 바람직하게는 3-10원이며, 보다 바람직하게는 3-8원이고, 더욱 바람직하게는 3-6원이며; 이중 고리 또는 다중 고리 헤테로시클로알킬인 경우, 바람직하게는 4-12원이고, 바람직하게는 4-11원이며, 보다 바람직하게는 5-11원이고, 보다 바람직하게는 6-11원이며, 더욱 바람직하게는 6-10원이고; 헤테로시클로알킬은 단일 고리, 이중 고리 또는 다중 고리일 수 있으며, 이중 고리 또는 다중 고리는 가교 고리, 접합 고리 및 스피로 고리일 수 있고, 그 중 헤테로 원자는 N, S, O, P, Si 헤테로 원자 및 이들의 산화 상태로부터 선택되며; 헤테로시클로알킬이 이중 고리 또는 다중 고리인 경우, 고리 중 적어도 하나는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하고, 이는 헤테로 원자를 함유하는 고리 및 헤테로 원자를 함유하지 않는 고리에 의해 형성된 이중 고리 또는 다중 고리일 수 있으며; 다른 그룹에 연결될 경우, 헤테로 원자 또는 탄소 원자 부분을 연결점으로 할 수 있고; 비제한적인 실시예는 아제티디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 옥세타닐, 피라닐, 아자시클로펜테닐, 아자시클로헥세닐, 옥사시클로펜테닐, 옥사시클로헥세닐 등을 포함한다.
“아릴”은 치환 또는 비치환된 5 내지 15원 방향성을 갖는 탄소 고리를 의미하고, 단일 고리 방향족기 및 융합 방향족기를 포함한다. 바람직하게는 5 내지 10원 방향족 고리이고, 보다 바람직하게는 5 내지 8원 방향족 고리이며; 아릴 고리는 비-아릴 고리(예를 들어 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬 고리)에 융합될 수 있고, 여기서 아릴 고리는 연결 부위이며, 비제한적인 실시예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐,
를 포함하고 상기 아릴은 선택적으로 임의의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
“헤테로아릴 고리” 또는 “헤테로아릴”은 치환 또는 비치환된, N, S, O, P, Si 헤테로 원자 및 이들의 산화 상태로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자 또는 그룹을 함유하는, 방향성을 갖는 고리를 의미하고, 단일 고리, 이중 고리 또는 다중 고리일 수 있으며, 가교 고리, 접합 고리, 스피로 고리일 수 있고; 이중 고리 또는 다중 고리인 경우, 헤테로아릴과 비헤테로아릴 고리, 예를 들어 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴의 융합일 수 있으며, 헤테로아릴과 헤테로아릴의 융합일 수도 있고, 여기서 헤테로아릴 고리는 연결 부위이며; 비제한적인 실시예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 퓨리닐, , , , , , 등을 포함하고; 상기 헤테로아릴은 선택적으로 임의의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
“카르복시”는 -C(=O)-OH를 의미한다.
“스피로 고리”는 치환 또는 비치환된 고리와 고리 사이에 하나의 탄소 원자(스피로 원자라고 지칭)를 공유하는 5 내지 20원 다중 고리 그룹을 의미하고, 이는 0 내지 5개의 이중 결합을 포함할 수 있으며, N, O, S, P, Si 및 이들의 산화 상태로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로 원자 또는 그룹을 포함할 수 있다. 바람직하게는 6 내지 14원이고, 더욱 바람직하게는 6 내지 12원이며, 보다 바람직하게는 6 내지 10원의 스피로 고리이고; 스피로 고리는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 사이에 형성될 수 있으며; 바람직하게는 트리스피로트리(3원 고리 스피로 3원 고리를 나타냄), 트리스피로테트라, 트리스피로펜타, 트리스피로헥사, 테트라스피로테트라, 테트라스피로펜타, 테트라스피로헥사, 펜타스피로펜타 또는 펜타스피로헥사이고; 스피로 고리의 비제한적인 구현예는 를 포함하고, 상기 스피로 고리는 선택적으로 임의의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
“접합 고리”는 고리와 고리가 인접한 두 개의 원자를 공유하는 다중 고리 그룹을 의미하고, 여기서 하나 또는 복수의 고리는 0개 또는 복수의 이중 결합을 함유할 수 있으며, 치환 또는 비치환될 수 있고, 접합 고리 시스템 중의 각 고리는 N, S, O, P, Si로부터 선택되는0 내지 5개의 헤테로 원자 및 이들의 산화 상태를 포함할 수 있다. 바람직하게는 5 내지 20원이고, 더욱 바람직하게는 5 내지 14원이며, 보다 바람직하게는 5 내지 12원이고, 보다 더욱 바람직하게는 5 내지 10원이다. 바람직하게는 트리-테트라 고리(3원 고리와 4원 고리가 형성한 접합 고리를 나타내고, IUPC 명명 규칙에 따르면 기본 고리로서 3원 고리일 수도 있고 기본 고리로서 4원 고리일 수도 있으며, 이하 동일), 트리-펜타 고리, 트리-헥사 고리, 테트라-테트라 고리, 테트라-펜타 고리, 테트라-헥사 고리, 펜타-펜타 고리, 펜타-헥사 고리, 헥사-헥사 고리이고, 비제한적인 구현예는 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조피란, 벤조푸란, 벤조티오펜, 등을 포함하며; 상기 접합 고리는 선택적으로 임의의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
“가교 고리”는 두 개의 고리 사이에 두 개의 인접하지 않은 원자를 공유하는 것을 의미하고, 0개 또는 복수의 이중 결합을 함유할 수 있으며, 치환 또는 비치환될 수 있고, 여기서 하나 또는 복수의 고리는 N, S, O, P, Si로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로 원자 및 이들의 산화 상태를 포함할 수 있으며; 고리 원자는 5 내지 20개의 원자를 포함하고, 바람직하게는 5 내지 14개의 원자이며, 더욱 바람직하게는 5 내지 12개이고, 보다 더욱 바람직하게는 5 내지 10개이며; 비제한적인 구현예는 아다만탄
을 포함한다.
본 발명에 기재된 헤테로 원자는 N, O, S, Si, P 원자 및 이들의 산화 상태로부터 선택된다.
“선택적” 또는 “선택적으로”는 이후 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생할 필요는 없으며 해당 설명에는 해당 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우가 포함된다는 것을 의미한다. 예를 들어, “선택적으로 F에 의해 치환된 알킬”은 알킬이 F로 치환될 수 있으나 반드시 치환될 수 있는 것은 아님을 의미하며, 알킬이 F로 치환된 경우와 알킬이 F로 치환되지 않은 경우도 포함하여 설명한다.
본 명세서에 설명된 그룹은 치환기에 의해 추가로 치환되고, 특별히 명시하지 않는 한 화학적 이론이 허용하는 위치에 치환되는 것을 의미하며, 치환기의 수는 화학 결합의 법칙을 따른다.
“약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명의 화합물이 유리산 또는 유리염기의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고, 상기 유리산이 무독성 무기염기 또는 유기염기와, 상기 유기염기가 무독성 무기산 또는 유기산과 반응하여 얻은 염을 의미한다.
“약학 조성물”은 하나 이상의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 중수소화물, 및 기타 조성성분의 혼합물을 의미하고, 여기서 다른 조성성분은 생리학적/약학적으로 허용 가능한 담체 및/부형제를 포함한다.
“담체”는 유기체에 심각한 자극을 일으키지 않고 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 해소하지 않으며, 약물이 체내로 들어가는 방식과 체내 분포를 변경하고, 약물의 방출 속도를 제어하며 약물을 표적 기관에 전달할 수 있는 시스템을 의미하고, 비제한적인 구현예는 마이크로캡슐 및 마이크로스피어, 나노입자, 리포솜 등을 포함한다.
“부형제”는 그 자체로는 치료제가 아니고, 희석제, 보조재, 바인더 및/또는 매개체로 사용되며, 취급 또는 저장 특성을 개선하거나 화합물 또는 약학 조성물의 투여용 단위 제형의 형성을 허용 또는 촉진하기 위해 약학 조성물에 첨가되는 것을 의미한다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 약용 부형제는 다양한 기능을 제공할 수 있고 습윤제, 완충제, 현탁화제, 윤활제, 유화제, 붕해제, 흡수제, 방부제, 계면활성제, 착색제, 향미제 및 감미제로 설명될 수 있다. 약용 부형제의 구현예는 (1) 유당, 포도당, 자당과 같은 당; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스 및 가교 카르복시메틸셀룰로오스(예를 들어 가교 카르복시메틸셀룰로오스); (4) 트라가칸스 분말; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌글리콜과 같은 디올; (11) 글리세롤, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열원이 없는 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거 용액(Ringer’s solution); (19) 에탄올; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리카보네이트 및/또는 폴리무수물과 같은 폴리에스테르; 및 (22) 약물 제제에 사용되는 기타 무독성 호환 물질을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
“입체 이성질체”는 시스-트랜스 이성질체, 거울상 이성질체 및 형태 이성질체를 포함하여 공간 내 분자 내 원자의 다양한 배열에 의해 생성된 이성질체를 의미한다.
“용매화물”은 본 발명의 화합물 또는 이의 염과 분자간 비공유 결합의 화학양론적 또는 비화학양론적 용매에 의해 형성된 물질을 의미한다. 용매가 물일 경우 수화물이다.
“공결정”은 수소 결합 또는 다른 비공유 결합의 작용 하에 활성 약물 성분(API)과 공결정 형성제(CCF)의 결합에 의해 형성된 결정을 의미하며, 여기서 API와 CCF의 순수한 상태는 실온에서 모두 고체이며, 각 성분들 사이에는 고정된 화학량론적 비율이 존재한다. 공결정은 2가지 중성 고체 사이에 형성된 이원 공결정을 포함할 뿐만 아니라 중성 고체와 염 또는 용매화물 사이에 형성된 다원 공결정도 포함하는 다성분 결정이다.
도 1은 SNL 유발 마우스 신경통 모델 실험의 시간-MPT 곡선이다.
이하, 첨부된 도면과 실시예를 참조하여 본 발명의 기술 방안을 상세하게 설명하지만, 본 발명의 보호 범위는 이를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
이하 실시예를 통해 본 발명의 내용을 상세하게 설명한다. 실시예에서 구체적인 조건을 명시하지 않은 경우에는 통상적인 조건에서의 실험 방법에 따라 수행된다. 실시예는 본 발명의 내용을 보다 잘 설명하기 위해 제시된 것이나, 본 발명의 내용이 구현예에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 당업자는 상기 발명 내용에 따라 실시형태에 대해 비필수적인 개선 및 조정을 수행할 수 있고, 여전히 본 발명의 보호 범위에 속한다.
테스트 방법
화합물의 구조는 핵자기공명 (NMR) 또는 (및) 질량 분석법(MS)에 의해 결정된다. NMR 이동(δ)은 10-6(ppm) 단위로 제공된다. NMR은 (Bruker Avance III 400 및 Bruker Avance 300) 핵자기 공명을 사용하여 측정하였고, 측정 용매는 중수소화 디메틸설폭사이드(DMSO-d6)이며, 중수소화 클로로포름(CDCl3), 중수소화 메탄올(CD3OD)이고, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이며;
MS의 측정은 (Agilent 6120B(ESI) 및 Agilent 6120B(APCI))를 사용하며;
HPLC는 Agilent 1260DAD 고압 액체 크로마토그래피(Zorbax SB-C18 100 × 4.6 mm,3.5 μM)를 사용하여 측정하였고;
박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트는 Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카겔 플레이트를 사용하고, 박층 크로마토그래피(TLC)는 0.15 mm-0.20 mm 사양의 실리카겔 플레이트를 사용하며, 박층 크로마토그래피 분리 및 정제 제품은 0.4 mm - 0.5 mm 사양의 실리카겔 플레이트를 사용하고;
칼럼 크로마토그래피는 일반적으로 Yantai Huanghai 실리카겔 200-300메쉬 실리카겔을 담체로 사용한다.
약어 설명:
THF: 테트라히드로푸란
CbzCl: 벤질 클로로포메이트
NaOH: 수산화나트륨
KOAc: 칼륨아세테이트
DAST: 디에틸아미노황 삼불화물
Xphos: 2-디시클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
Xphos PdG2: 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'- 트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)
중간체 1: 6-브로모-2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘(중간체 1)
1단계: 6-브로모-2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘(중간체 1)
원료 1A(10 g, 49 mmol)를 200 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, -20 ℃로 냉각시키며, DAST(11.7 mL, 88 mmol)를 첨가하고, 실온으로 천천히 승온시켜 5 h 동안 반응시키며, 스팟 플레이트로 원료의 소실을 모니터링한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 퀀칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 스핀건조시킨 후 실리카겔 컬럼(석유에테르:에틸아세테이트 = 20:1)에 통과시켜, 목표 화합물 중간체 1(9.8 g, 89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 6.85 - 6.56 (m, 1H).
중간체 2: (2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)보론산(중간체 2)
1단계: (2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)보론산(중간체 2)
2A(5 g, 24 mmol), Xphos PdG2(189 mg, 0.24 mmol, CAS:1310584-14-5), Xphos(229mg, 0.48mmol, CAS 564483-18-7), 비스(피나콜라토)디보론(9.14 g, 36 mmol) 및 KOAc(7.07 g, 72 mmol)를 플라스크에 넣고, 질소 가스로 치환한 후 200 mL의 에탄올을 첨가하며, 80 ℃로 가열하여 5 h 동안 반응시키고, 스팟 플레이트로 원료의 소실을 모니터링한 후 물을 첨가하여 반응을 퀀칭시키며, 시스템의 에탄올을 스핀건조시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 스핀건조시킨 후 중간체 2(5.1 g)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 174.1 [M+H]+.
*중간체 3: (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-올
1단계: 4-메틸-5H-1,2,3-옥사티아졸2,2-디옥사이드(3C)
질소 가스 분위기 하에, 62 mL의 클로로술포닐이소시아네이트를 삼구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 200 mL의 디클로로메탄을 첨가하며 시스템을 0 ℃로 냉각시켰다. 27 mL의 포름산을 50 mL의 디클로로메탄에 용해시켜 시스템에 천천히 첨가하고 0 ℃로 온도를 조절하며, 30분 후 실온으로 승온시켜 밤새 교반하였다. 36.3 mL의 히드록시아세톤 및 58 mL의 피리딘을 1000 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 0 ℃에서 시스템에 천천히 첨가하며, 적가 완료 후 시스템을 실온으로 승온시켜 밤새 교반하였다. 시스템의 유기 용매를 스핀건조시키고, 디클로로메탄을 용리액으로 하여 실리카겔 컬럼에 통과시켜 표제 화합물 3C(36 g, 56%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.06 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
2단계: 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘2,2-디옥사이드(3D)
질소 가스 분위기 하에, 3C(36 g, 267 mmol)를 800 mL의 메틸터셔리부틸에테르에 용해시키고, 시스템을 0℃로 냉각시킨 후 2-메틸알릴염화마그네슘테트라히드로푸란 용액(0.55L, 0.5M)을 적가하며, 스팟 플레이트로 원료의 소실이 검출된 후 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하며, 스핀건조시키고, 실리카겔 컬럼에 통과시켜 표제 화합물 3D(43 g, 84%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.06 - 5.01 (m, 1H), 4.85 - 4.83 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
3단계: 벤질4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트-2,2-디옥사이드(3E)
질소 가스 하에, 3D(1.91 g, 10 mmol)를 50 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 15 mL의 칼륨tert-부톡사이드의 1 M 테트라히드로푸란 용액을 첨가한 후, CbzCl(2.1 mL, 15 mmol)을 첨가하며, 스팟 플레이트로 원료의 소실이 검출된 후 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 시스템의 테트라히드로푸란을 스핀건조시킨 후 에틸아세테이트로 추출하며, 스핀건조시키고 실리카겔 컬럼(석유에테르:에틸아세테이트 = 10:1)에 통과시켜 표제 화합물 3E(2.6 g, 80%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 343.0 [M+NH4]+.
120 g의 3E를 키랄 제조하여 목표 화합물 3F 55 g을 얻었다.
제조 방법: 기기: Waters SFC 150 Mgm, 컬럼: DAICEL CHIRALPAK OJ(250 mm × 50 mm, 10 μm); 이동상: A for CO2 and B for MeOH (BASE); 구배: 10% B; 유속: 130 mL/min, 역압: 100 bar; 컬럼 온도: 35 ℃; 파장: 220 nm; 사이클 시간: 4.5 min; 샘플 제조: 샘플 농도 157.5 mg/ml, 에탄올 용액; 주입: 매회 0.8 ml. 분리 후, 회전 증발기를 사용하여 40 ℃의 배스 온도 에서 분획물을 건조시켜 화합물 3F(유지 시간: 0.680분)를 얻었다.
4 단계: (S)-4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥사이드(3G)
화합물 3F(5 g, 15.4 mmol)를 500 mL의 메탄올에 용해시키고, 50 mg의 10% 팔라듐 탄소 촉매를 첨가하며, 수소 분위기로 치환하였다. 스팟 플레이트로 형광의 소실이 검출된 후 흡인 여과하여 시스템의 팔라듐 탄소를 제거하고, 얻은 여과액을 스핀건조시켜, 표제 화합물 3G 조제품을 얻으며, 다음 단계에 직접 사용하였다.
5단계: (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-올(중간체 3)
화합물 3G을 150 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 0 ℃에서 리튬 알루미늄 테트라히드라이드(1.8 g, 47.4 mmol)를 차수를 나누어 첨가하며, 실온으로 승온시켜 밤새 교반하였다. 1.8 mL의 물, 3.6 mL의 10% 수산화나트륨 수용액 및 5.4 mL의 물을 첨가하고, 1 h 동안 교반한 후 흡인 여과하여 고체를 제거하며, 얻은 여과액을 스핀건조시킨 후 중간체 3의 조생성물을 얻고, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
LC-MS (ESI): m/z = 130.1 [M+H]+.
중간체 4: (2-((메톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)보론산(중간체 4)
1단계: 2-아미노-4-브로모피리딘 1-옥사이드(4B)
화합물 4A(10 g, 57.8 mmol)를 200 mL의 아세톤에 용해시키고, 실온에서 m-클로로퍼옥시벤조산(11g, 63.6mmol)을 200 mL의 아세톤에 용해시킨 후 첨가하며, 5 min 동안 교반하여 다량의 고체를 생성하고, 흡인 여과하여 고체를 제거하고 아세톤으로 세척하며, 건조시킨 후 화합물 4B 조제품(10.7 g, 98%)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 189.0 and 191.0 [M+H]+.
2단계: 메틸(4-브로모피리딘-2-일)카르바메이트(4C)
10.7 g의 화합물 4B 조제품을 200 mL의 트리메틸오르토포르메이트에 용해시키고, 1.25 mL의 삼불화붕소에테르를 첨가하며, 시스템을 105 ℃로 가열하여 밤새 반응시키고, 시스템의 유기상을 스핀건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 4C(9.1 g, 69%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 231.0 and 233.0 [M+H]+.
3단계: (2-((메톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)보론산(중간체 4)
화합물 4C(3.5 g, 15.1 mmol), Xphos PdG2(600 mg, 0.76 mmol,CAS:1310584-14-5), Xphos(700 mg, 1.47 mmol, CAS 564483-18-7), 칼륨아세테이트(4.5 g, 45.8 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(6 g, 23.6 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고 250 mL의 에탄올에 용해시키며, 질소 가스로 치환한 후, 시스템을 80 ℃로 승온시킨 후 밤새 반응시켰다. 시스템의 에탄올을 스핀건조시키고 에틸아세테이트로 추출하여 표제 화합물 중간체 4(4 g)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 197.1 [M+H]+.
중간체 5: 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-플루오로피리딘
1단계: 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-플루오로피리딘(중간체 5)
원료 5A(5.00 g, 24.51 mmol)를 100 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, -20 ℃로 냉각시키며, DAST(6.5 mL, 49.02 mmol)를 첨가하고, 실온으로 천천히 승온시켜 2 h 동안 반응시키며, 스팟 플레이트로 원료의 소실이 검출된 후 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 퀀칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상을 스핀건조시킨 후 실리카겔 컬럼(석유에테르:에틸아세테이트 = 20:1)에 통과시켜, 중간체 5(5.00 g, 90.27%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (dd, 1H), 8.15 (dt, 1H), 6.95 - 6.67 (m, 1H).
실시예 1
1-((2',5-비스(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-4-플루오로-2,4-디메틸펜탄-2-아민(화합물 1)
1단계: 2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-올(1b)
3D(8 g, 42 mmol)를 500 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 시스템을 0 ℃로 냉각시키며, 리튬 알루미늄 테트라히드라이드(3.99 g, 105 mmol)를 천천히 첨가한 후, 실온으로 승온시켜 6 h 동안 반응시키고, 4 mL의 물, 8 M의 NaOH 수용액, 12 mL의 물을 순차적으로 첨가하며, 1 h 동안 교반하고, 흡인 여과하여 고체를 제거하며 얻은 여과액을 스핀건조시켜 조제품 목표 화합물 1b(9 g)를 얻고, 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS (ESI): m/z = 130.2 [M+H]+.
2단계: 1-((6-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜트-4-엔-2-아민(1c)
조제품 1b(2 g)를 27 mL의 칼륨tert-부톡사이드의 테트라히드로푸란 용액에 첨가하고, 실온에서 5 min 동안 교반한 후 중간체 1(4 g, 18 mmol)를 첨가하며, 질소 가스로 치환한 후 80 ℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. 시스템의 유기상을 스핀건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 분리 및 정제하여 목표 화합물 1c(1.1 g, 35%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 335.1 및 337.1 [M+H]+.
3단계: 1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜트-4-엔-2-아민(1d)
중간체 2(1.1g, 3.3 mmol), 1c(880 mg, 5 mmol), 인산칼륨(9.2 g, 43 mmol), Xphos PdG2(500 mg, 0.63 mmol, CAS: 1310584-14-5), Xphos(650 mg, 1.36 mmol, CAS 564483-18-7)를 밀봉된 튜브에 넣고, 30 mL의 테트라히드로푸란을 첨가하며, 질소 가스로 치환한 후80 ℃로 승온시켜 5 h 동안 반응시켰다. 스팟 플레이트로 원료의 소실이 검출된 후 흡인 여과하여 시스템의 고체를 제거하고, 메탄올로 세척하였다. 여과액을 스핀건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 분리 및 정제하여, 표제 화합물 1d(360 mg, 29%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 384.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 - 8.76 (m, 1H), 8.42 - 8.36 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.42 - 6.88 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).
4 단계: 4-아미노-5-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-4-메틸펜탄-2-온(1e)
1d(360 mg, 0.94 mmol)를 20 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, -60 ℃로 냉각시키며, 오존을 통과시키고, 스팟 플레이트로 원료의 소실이 검출된 후 1 g의 트리페닐포스핀을 첨가하며, 실온으로 승온시켜 15 min 동안 교반하였다. 유기상을 스핀건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 분리 및 정제하여 표제 화합물 1e(300 mg, 83%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 386.2 [M+H]+.
5단계: 4-아미노-5-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-올(1f)
질소 가스 분위기 하에, 1e(300 mg, 0.78 mmol)를 20 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고 시스템을 0℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘브로마이드의 THF 용액(1 mL, 3 M)을 첨가하고, 실온으로 천천히 승온시킨 후 스팟 플레이트로 검출하며, 원료가 소실된 후 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상을 스핀건조시킨 후 표제 화합물 1f(240 mg, 0.6 mmol)를 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS (ESI): m/z = 402.2 [M+H]+.
6단계: 1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-4-플루오로-2,4-디메틸펜탄-2-아민(화합물 1)
질소 가스 분위기 하에, 1f(240 mg, 0.6 mmol)를 15 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시키며, DAST(0.4 mL, 2.8 mmol)를 첨가하고, 시스템을 천천히 실온으로 승온시키며, 스팟 플레이트로 원료의 소실이 검출된 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상을 스핀건조시킨 후 얻은 제품을 다시 HPLC로 분리하고, 동결건조시켜 표제 화합물 1(110 mg, 42%)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 404.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 - 8.76 (m, 1H), 8.42 - 8.36 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.41 - 6.89 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 6H), 1.23 (s, 3H).
실시예 2
1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)프로판-2-아민(화합물 2)
1단계: 벤질 4-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥사이드(2b)
디에틸아연(12 mL, 2 M의 톨루엔 용액)을 질소 가스 하에 삼구 플라스크에 넣고, 50 mL의 디클로로메탄을 첨가하며, 시스템을 0 ℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(1.8 mL, 24 mmol)을 첨가하며, 가스 방출이 완료된 후 디아이오도메탄(2 mL, 24 mmol)을 첨가하고, 0 ℃에서 20 min 동안 교반하며, 3E(2.6 g, 8 mmol)를 첨가한 후 실온으로 승온시켜 밤새 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 퀀칭시킨 후 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 스핀건조시킨 후 표제 화합물 2b(1.57 g, 58%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 357.1[M+NH4]+.
2단계: 4-메틸-4-((1-메틸시클로프로필)메틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥사이드(2c)
2b(1.57 g, 4.63 mmol)를 50 mL의 메탄올에 용해시키고, 400 mg의 10% Pd/C를 첨가하며, 수소 분위기 하에 60 ℃로 가열하여 밤새 반응시키고, 원료가 소실된 후 흡인 여과하여 시스템의 팔라듐 탄소를 제거하며, 여과액을 스핀건조시켜 표제 화합물 2c(929 mg, 97%)를 얻었다.
3단계: 2-아미노-2-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)프로판-1-올(2d)
2c(929 mg, 4.5 mmol)를 50 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 0 ℃에서 리튬 알루미늄 테트라히드라이드(600 mg, 15.8 mmol)를 첨가하며, 실온으로 승온시켜 밤새 교반하였다. 0.6 mL의 물, 1.2 mL의 10% 수산화나트륨 수용액 및 1.8 mL의 물을 순차적으로 첨가하고, 30 min 동안 교반한 후 흡인 여과하여 고체를 제거하며, 얻은 여과액을 스핀건조시켜 목표 화합물 2d를 함유하는 약 1 g의 조제품을 얻고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS (ESI): m/z = 144.2[M+H]+.
4 단계: 1-((6-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)프로판-2-아민(2e)
2d를 함유하는 1 g의 조제품과 1 M 칼륨tert-부톡사이드의 THF 용액 15 mL를 실온에서 5 min 동안 교반하고, 중간체 1(1.13 g, 5 mmol)을 첨가하며, 질소 가스로 치환한 후 80 ℃로 승온시켜 밤새 교반하였다. 반응 완료 후 시스템을 스핀건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 분리 및 정제하여 표제 화합물 2e(600 mg, 2단계의 총 수율 37%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 349.1 및 351.1[M+H]+.
5단계: 1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)프로판-2-아민(화합물 2)
2e(600 mg, 1.7 mmol), 중간체 2(500 mg, 2.84 mmol), 인산칼륨(5.2 g, 24.3 mmol), Xphos PdG2(280 mg, 0.35 mmol, CAS:1310584-14-5), Xphos(364 mg, 0.76mmol, CAS 564483-18-7)를 밀봉된 튜브에 넣고, 20 mL의 테트라히드로푸란을 첨가하며, 질소 가스로 치환한 후 80 ℃로 승온시켜 5 h 동안 반응시켰다. 스팟 플레이트로 원료의 소실이 검출된 후 흡인 여과하여 시스템의 고체를 제거하고, 메탄올로 세척하였다. 여과액을 스핀건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 분리 및 정제하며, 다시 HPLC로 분취하고, 동결건조시켜 표제 화합물 2(117 mg, 17%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 398.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 - 8.76 (m, 1H), 8.42 - 8.36 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.37 - 6.87 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 3H), 1.44 - 1.37 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.36 - 0.14 (m, 4H).
실시예 3 및 4
(S)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜트-4-엔-2-아민 및 (R)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜트-4-엔-2-아민(화합물 3 및 화합물 4)
1d(80 mg)를 키랄 분리하여 화합물 3(33.7mg) 및 화합물 4(25.3 mg)를 얻었다.
제조 방법:
기기: SHIMADZU LC-20AP, 컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm × 30 mm, 10 μm); 이동상: A, n-헥산, B, 에탄올(0.1% NH3*H2O); 구배: 8% B 구배 용리; 유속: 120 mL/min, 컬럼 온도: 25 ℃, 파장: 254 nm, 사이클 시간: 16 min; 샘플 제조: 샘플 농도 1.5 mg/ml, 에탄올 용액; 주입: 매회 2 ml. 분리 후, 회전 증발기를 사용하여 40 ℃의 배스 온도에서 분획물을 건조시켜 P1(유지 시간: 2.658분, 화합물 3으로 설정) 및 P2(유지 시간: 4.205분, 화합물 4로 설정)를 얻었다.
실시예 5
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 5)
1단계: (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일)옥시)-5-브로모벤조니트릴(5b)
중간체 3(0.5 g, 3.87 mmol) 및 원료 5a(1.17 g, 5.80 mmol)를 10 ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 후, 1 M 칼륨tert-부톡사이드의 테트라히드로푸란 용액(4.64 ml, 4.64 mmol)을 첨가하고, 70 ℃로 가열하며, 16 h 동안 반응시키고, TLC 스팟 플레이트로 원료의 소실이 검출된 후, 농축 후, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 20:1)로 정제하여, 목표 화합물 5b(0.8 g, 67%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 311.1 [M+H]+.
2단계: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 5)
원료 5b(0.7 g, 2.26 mmol), 5c(0.81 g, 4.52 mmol, 제조 방법은 WO 2010038465 참조), 무수 탄산칼륨(0.94g, 6.78 mmol)을 디옥산(10 ml) 및 물(2 ml)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에, X-PhosPd G 2(0.18 g, 0.23 mmol)를 더 첨가하며, 90 ℃로 가열하고, 6 h 동안 반응시키며, LC-MS는 반응 종료를 나타내고, 농축하고 실리카겔 컬럼(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)으로 정제하여, 조제품 화합물 5를 얻은 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴:물 = 40:60)로 분리 및 정제하여, 화합물 5(130 mg, 15.63%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 365.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.86 (dd, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).
실시예 6
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-플루오로-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 6)
1단계: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-플루오로-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 6)
질산철 구수화물(0.44 g, 1.08 mmol)을 물(10 ml)에 용해시키고, 5 min 동안 초음파 처리하며, 0 ℃로 냉각시킨 후, 선택적 불소 시약(0.38 g, Mol: 1.08 mmol)의 5 ml의 아세토니트릴 용액을 첨가한 후, 화합물 5(100 mg, 0.27 mmol)의 5ml의 아세토니트릴 용액을 첨가하고, 수소화붕소(0.13 g, 3.51 mmol)를 차수를 나누어 첨가하며, 2 h 동안 반응시키고, LC-MS가 원료 반응이 완료된 것을 나타내면, 컬럼(아세토니트릴:물 = 40:60)을 통과시켜 정제하여, 화합물 6(90 mg, 87.60%)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 385.0[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.91 (d, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.42 (d, 3H), 1.27 (s, 3H).
실시예 7 및 8
메틸-(S)-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)-(2,4'-비피리딘)-2'-일)카르바메이트 및 메틸-(R)-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)-(2,4'-비피리딘)-2'-일)카르바메이트(화합물 7 및 화합물 8
1단계: 1-((6-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜트-4-엔-2-아민(7b)
화합물 7a(1 g, 4.1 mmol), 화합물 1b(1 g, 0.4 mmol) 및 15 mL의 칼륨tert-부톡사이드(1 M in THF)를 밀봉된 튜브에 넣고, 질소 가스로 치환한 후 시스템을 80 ℃로 승온시키며, 3 h 동안 반응시키고, 스핀건조시켜 실리카겔과 혼합하며, 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜 분리하여 목표 화합물 7b(1 g, 69%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 353.1 및 355.1[M+H]+.
2단계: 메틸(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트(7c)
중간체 4(1 g, 2.8 mmol), 7b(1 g, 3.6 mmol), Xphos PdG2(400 mg, 0.5 mmol, CAS:1310584-14-5), Xphos(500 mg, 1.05 mmol, CAS 564483-18-7), 인산칼륨(9 g, 42.4 mmol)을 밀봉된 튜브에 넣고, 20 mL의 테트라히드로푸란을 첨가하며 질소 가스로 치환한 후, 시스템을 80 ℃로 승온시켜 3 h 동안 반응시키고, 실리카겔과 혼합하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하고, 다시 HPLC로 분취하고 동결건조 후 화합물 7c(100 mg, 9%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 425.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.25 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.38 - 8.34 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
7c(90 mg)를 키랄 분리하여 화합물 7(29.7 mg) 및 화합물 8(31.0mg)을 얻었다.
제조 방법: 기기: Waters 150 AP, 컬럼: DAICEL CHIRALCEL AD(250 mm × 30 mm, 10 μm); 이동상: (A상: CO2, B상: EtOH(0.1% NH3*H2O)); 구배: 50% 이동상 B 등용매 용리; 유속: 80 mL/min, 역압: 100 bar컬럼 온도: 35 ℃; 파장: 220 nm; 사이클 시간: 9.2 min; 샘플 제조: 샘플 농도 5 mg/ml, 아세토니트릴 용액; 주입: 매회 2 ml. 분리 후, 회전 증발기를 사용하여 40 ℃의 배스 온도에서 분획물을 건조시켜 P1(유지 시간: 0.846분, 화합물 7로 설정) 및 P2(유지 시간: 1.441분, 화합물 8로 설정)를 얻었다.
실시예 9
메틸(S)-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일)옥시)-6-(디플루오로메틸)-(2,4'-비피리딘)-2'-일)카르바메이트(화합물 9)
1단계: 메틸(6-(디플루오로메틸)-5-플루오로-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트(9a)
중간체 4(500 mg, 1.8 mmol), 중간체 1(500 mg, 2.2 mmol), Xphos PdG2(200 mg, 0.25 mmol, CAS:1310584-14-5), Xphos(250 mg, 0.52 mmol, CAS 564483-18-7), 인산칼륨(4.5 g, 21.2 mmol)을 밀봉된 튜브에 넣고, 20 mL의 테트라히드로푸란을 첨가하며 질소 가스로 치환한 후, 시스템을 80 ℃로 승온시켜 3 h 동안 반응시키고, 실리카겔과 혼합하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 9a(197 mg, 37%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 298.1 [M+H]+.
2단계: 메틸(S)-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일)옥시)-6-(디플루오로메틸)-(2,4'-비피리딘)-2'-일)카르바메이트(화합물 9)
화합물 9a(197 mg, 0.66 mmol), 중간체 3(90 mg, 0.7 mmol) 및 1 mL의 칼륨tert-부톡사이드(1M in THF)를 밀봉된 튜브에 넣고, 질소 가스로 치환한 후 시스템을 80 ℃로 승온시키며, 3 h 동안 반응시켰다. 건조될 때까지 반응액을 농축하고 분취하며 분리 및 정제한 후 목표 화합물 9(30 mg, 11%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 407.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.23 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.40 - 7.08 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.14 (s, 3H).
실시예 10
메틸(S)-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일)옥시)-6-메틸-(2,4’-비피리딘)-2’-일)카르바메이트(화합물 10)
1단계: 메틸(5-플루오로-6-메틸-(2,4’-비피리딘)-2’-일)카르바메이트(10b)
10a(1.5 g, 7.89 mmol), 중간체 4 (2.3 g, 11.84 mmol), 인산칼륨(21.8 g, 102.57 mmol), Xphos PdG2(1.24 g, 1.58 mmol, CAS: 1310584-14-5), Xphos(1.5 g, 3.16 mmol, CAS 564483-18-7)를 밀봉된 튜브에 넣고, 60 mL의 테트라히드로푸란을 첨가하며, 질소 가스로 치환한 후 80 ℃로 승온시켜 5 h 동안 반응시켰다. 스팟 플레이트로 원료의 소실이 검출된 후 흡인 여과하여 시스템의 고체를 제거하고, 메탄올로 세척하였다. 여과액을 스핀건조시키고 실리카겔 컬럼(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)에 통과시켜, 표제 화합물 10b(1.4 g, 68%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 262.0 [M+H]+.
2단계: 메틸(S)-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일)옥시)-6-메틸-(2,4’-비피리딘)-2’-일)카르바메이트(화합물 10)
중간체 3(495 mg, 3.83 mmol)을 15 mL의 DMF 용액에 첨가하고, 아이스 배스에서 NaH(275 mg, 11.49 mmol)를 첨가하며 10 min 동안 교반한 후, 화합물 10b(1 g, 3.83 mmol)를 첨가하고, 질소 가스로 치환한 후 0 ℃에서 1 h 동안 반응시켰다. 물을 첨가하여 반응을 퀀칭시킨 후 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 스핀건조시키며 컬럼(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)에 통과시켜 화합물 10(110 mg)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 371.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.16 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.58 (s, 2H), 1.14 (s, 3H).
실시예 11
메틸(S)-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일)옥시)-4-(디플루오로-13-메틸)-(2,4’-비피리딘)-2’-일)카르바메이트(화합물 11)
1단계: 메틸(4-(디플루오로-13-메틸)-5-플루오로-(2,4’-비피리딘)-2’-일)카르바메이트(11b)
11a(1.0 g, 4.42 mmol), 중간체 4 (1.3 g, 6.64 mmol), 인산칼륨(12.2 g, 57.52 mmol), Xphos PdG2(0.7 g, 0.88 mmol, CAS:1310584-14-5), Xphos(0.85 g, 1.77 mmol, CAS 564483-18-7)를 밀봉된 튜브에 넣고, 30 mL의 테트라히드로푸란을 첨가하며, 질소 가스로 치환한 후 80 ℃로 승온시켜 5 h 동안 반응시켰다. 스팟 플레이트로 원료의 소실이 검출된 후 흡인 여과하여 시스템의 고체를 제거하고, 메탄올로 세척하였다. 여과액을 스핀건조시키고 실리카겔 컬럼(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)에 통과시켜, 표제 화합물 11b(600 mg, 46%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 298.0 [M+H]+.
2단계: 메틸(S)-(5-(2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일)옥시)-4-(디플루오로-13-메틸)-(2,4’-비피리딘)-2’-일)카르바메이트(화합물 11)
중간체 3(260 mg, 2.02 mmol)을 3 mL의 칼륨tert-부톡사이드의 테트라히드로푸란 용액에 첨가하고, 실온에서 5min 동안 교반한 후 6 mL의 화합물 11b(600 mg, 2.03 mmol)의 테트라히드로푸란 용액을 첨가하며, 질소 가스로 치환한 후 80 ℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. 시스템의 유기상을 스핀건조시키고 컬럼(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)에 통과시켜 화합물 11(20 mg)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 407.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.24 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.48 - 7.21 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
실시예 12
(S)-4-아미노-5-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-올(화합물 12)
1단계: (S) -1-((6-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜트-4-엔-2-아민(12a)
중간체 3(1 g, 7.7 mmol), 중간체 1(1.6 g, 7.1 mmol) 및 12 mL의 칼륨tert-부톡사이드(1M in THF)를 밀봉된 튜브에 넣고, 질소 가스로 치환한 후 시스템을 80 ℃로 승온시키며, 3 h 동안 반응시키고, 시스템을 실온으로 냉각시키며, 실리카겔과 혼합한 후 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트 = 1:1 또는 에틸아세테이트)로 분리하여 목표 화합물 12a(500 mg, 21%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 355.1 [M+H]+.
2단계: (S)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜트-4-엔-2-아민(12b)
화합물 12a(500 mg, 1.5 mmol), 중간체 2(620 mg, 3.6 mmol), Xphos PdG2(200 mg, 0.25 mmol, CAS:1310584-14-5), Xphos(250 mg, 0.52 mmol, CAS 564483-18-7), 인산칼륨(4.5 g, 21.2 mmol)을 밀봉된 튜브에 넣고, 20 mL의 테트라히드로푸란을 첨가하며 질소 가스로 치환한 후, 시스템을 80 ℃로 승온시켜 3 h 동안 반응시키고, 실리카겔과 혼합하며, 컬럼 크로마토그래피(석유에테르 : 에틸아세테이트 = 1:1 또는 에틸아세테이트)로 분리하여 화합물 12b(350 mg, 61%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 384.2 [M+H]+.
3단계: (S)-4-아미노-5-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-4-메틸펜탄-2-온(12c)
화합물 12b(350 mg, 0.91 mmol)를 20 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 시스템을 -78 ℃로 냉각시키며, 오존을 통과시키고, 스팟 플레이트로 원료의 소실이 검출된 후 과량의 트리페닐포스핀을 첨가하며, 실온으로 천천히 승온시키고, 실리카겔과 혼합하며, 컬럼 크로마토그래피(석유에테르 : 에틸아세테이트 = 1:1 또는 에틸아세테이트)로 분리하여 화합물 12c(310mg, 89%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 386.1 [M+H]+.
4 단계: (S)-4-아미노-5-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-올(화합물 12)
화합물 12c(160 mg, 0.42 mmol)를 10 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 질소 가스로 치환하였다. 0 ℃에서 1.4 mL의 메틸마그네슘을 첨가하여 (3M in THF)에 용해시키고, 실온으로 천천히 승온시킨 후 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 퀀칭시키며, 시스템의 유기상을 스핀건조시킨 후 디클로로메탄으로 추출하고, 스핀건조시키며 분취하여 동결건조 후 화합물 12(30 mg, 18%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 402.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 - 8.78 (m, 1H), 8.42 - 8.37 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.41 - 6.88 (m, 2H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 1.71 (d, 1H), 1.60 (d, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
실시예 13
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 13)
1단계: tert-부틸N-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드(13b)
13a(1.5 g, 6.17 mmol), 5c(1.93 g, 7.40 mmol), Pd3(dba)2(485.0 mg, 0.617 mmol), X-Phos(588.6 mg, 1.23 mmol), K3PO4(13.0 g, 61.7 mmol)를 단구 플라스크에 순차적으로 첨가한 후, THF(40 mL)를 첨가하고, 질소 가스로 3회 치환하며, 80 ℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면, THF를 스핀오프한 후 100 mL의 물을 첨가하고, 100 mL의 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 탈용매화하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리(석유에테르 : 에틸아세테이트(v/v) = 2:1)하여 표제 화합물 13b, 백색 고체(1.45 g, 78.8%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 299.1 [M+H]+.
2단계: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 13)
중간체3(300.0 mg, 2.32 mmol)을 밀봉된 튜브에 넣고, THF(20 mL)를 첨가하며, 마지막으로 13b(831.6 mg, 2.79 mmol) 및 칼륨tert-부톡사이드(781.3 mg, 6.97 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 질소 가스를 2분 동안 불어 넣으며, 80 ℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면, THF를 스핀오프한 후 50 mL의 물을 첨가하고, 50 mL의 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 탈용매화하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄:메탄올(v/v ) = 20:1)하여 표제 화합물 13(300 mg, 31.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 4.79-4.77 (m, 1H), 3.85 (q, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
LC-MS (ESI): m/z = 408.2 [M+H]+.
실시예 14
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-플루오로-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 14)
1단계: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-플루오로-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 14)
질산철 구수화물(1.20 g, 2.95 mmol)을 물(15 mL)에 용해시키고, 5 min 동안 초음파 처리한 후, 아세토니트릴(15 mL)을 첨가하며 0 ℃로 냉각시키고, 질소 가스로 3회 치환한 후, 선택적 불소 시약(1.04 g, 2.95 mmol)을 첨가하며, 화합물 13 (300 mg, 0.74 mmol)의 5 mL 아세토니트릴 용액을 첨가하고, 수소화붕소(365.0 mg, 9.58 mmol)를 차수를 나누어 첨가하며, 2 h 동안 반응시키고, LC-MS가 원료 반응이 완료된 것을 나타내면, 2 mL의 암모니아수를 첨가하여 퀀칭시키고, DCM으로 2회 추출하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 탈용매화한 후, 컬럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄:메탄올 = 20: 1)하여 화합물 14(200 mg, 63.5%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.00-3.96 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.02 (dd, 2H), 1.51 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.38 (s, 3H).
LC-MS (ESI): m/z = 428.2 [M+H]+.
실시예 15
(S)-N-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일)옥시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)아세트아미드(화합물 15)
1단계: N-(6-(디플루오로메틸)-5-플루오로-[2,4'-비피리딘]-2'-일)아세트아미드(15a)
5c(900 mg), 중간체 1(633 mg, 2.8 mmol), Xphos PdG2(250 mg, 0.32 mmol), Xphos(500 mg, 1.05 mmol), 인산칼륨(6.0 g, 28.3 mmol)을 밀봉된 튜브에 넣고, 30 mL의 테트라히드로푸란을 넣어 질소 가스로 치환하며, 시스템을 80 ℃로 승온시켜 3 h 동안 반응시키고, 실리카겔과 혼합하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 15a(428 mg, 54%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 282.2 [M+H]+.
2단계: (S)-N-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일)옥시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)아세트아미드(화합물 15)
화합물 15a(200 mg, 0.71 mmol), 중간체 3(100 mg, 0.77 mmol) 및 2.5 mL의 칼륨tert-부톡사이드(1M in THF)를 밀봉된 튜브에 넣고, 질소 가스로 치환한 후 시스템을 80 ℃로 승온시키며, 3 h 동안 반응시켰다. 분취하고 분리 및 정제한 후 화합물 15(89 mg, 32%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 391.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H ), 8.68 (s, 1H), 8.41 - 8.37 (m, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.38 - 7.07(m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.14 (s, 3H).
실시예 16
(S)-N-(5-((2-아미노-4-플루오로-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)아세트아미드(화합물 16)
1단계: (S)-N-(5-((2-아미노-4-플루오로-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)아세트아미드(화합물 16)
질산철 구수화물(133 mg, 0.33 mmol)을 3 mL의 물에 용해시키고, 질소 가스로 치환한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 선택적 불소 시약(117 mg, 0.33 mmol) 및 3mL의 아세토니트릴을 첨가하고, 화합물 15(35 mg, 0.09 mmol)를 3 mL의 아세토니트릴에 용해시켜 시스템에 첨가하며, 5 min 동안 교반한 후 수소화붕소(40 mg, 1.05 mmol)를 차수를 나누어 첨가하고, 0 ℃를 유지하여 30 min 동안 반응시키며, 1 mL의 암모니아수를 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 디클로로메탄과 메탄올(10:1)의 혼합 용매로 추출하며, 스핀건조시킨 후 HPLC로 분취하여 화합물 16(10 mg, 28%)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 411.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 1H), 8.18 - 8.10 (m, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.40 - 7.05 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 6H), 1.23 (s, 3H).
실시예 17
(S)-메틸-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일)옥시)-5-디플루오로메틸-(3,4’-비피리딘)-2’-일)카르바메이트(화합물 17)
1단계: 메틸(5-(디플루오로메틸)-6-플루오로-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트(17a)
중간체 5(2.00 g, 8.85 mmol), 중간체 4(2.08 g, 10.62 mmol), Xphos PdG2 (1.40 g, 1.78 mmol, CAS: 1310584-14-5), Xphos(1.70 g, 3.56 mmol, CAS 564483-18-7), 인산칼륨(22.00 g, 103.77 mmol)을 밀봉된 튜브에 넣고, 100 mL의 테트라히드로푸란을 첨가하여 질소 가스로 치환하며, 시스템을 80 ℃로 승온시켜 16 h 동안 반응시키고, 실리카겔과 혼합하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 17a(2.30 g, 87.44%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 298.1 [M+H]+.
2단계: 메틸(S)-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)-(3,4'-비피리딘)-2'-일)카르바메이트(화합물 17)
화합물 17a(2.30 g, 7.74 mmol), 중간체 3(840 mg, 6.50 mmol) 및 20 mL의 칼륨tert-부톡사이드(1M in THF)를 밀봉된 튜브에 넣고, 질소 가스로 치환한 후 시스템을 80 ℃로 승온시키며, 16 h 동안 반응시켰다. 샘플을 실리카겔과 혼합하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 조제품을 얻으며, 분취하고 분리 및 정제한 후 목표 화합물 17(190 mg, 7.31%)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 407.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.29 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.41 - 7.14 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
실시예 18
메틸(S)-(6-((2-아미노-4-플루오로-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-디플루오로메틸-(3,4’-비피리딘)-2’-일)카르바메이트(화합물 18)
질산철(680 mg, 1.67 mmol)을 물(5 mL)에 용해시키고, 5 min 동안 초음파 처리하며, 0 ℃로 냉각시키고, 선택적 불소 시약(590 mg, 1.67 mmol)의 5 mL아세토니트릴 용액을 첨가하며, 화합물 17 (170 mg, 0.42 mmol)의 5 mL의 아세토니트릴 용액을 첨가하고, 수소화붕소(210 mg, 5.45 mmol)를 차수를 나누어 첨가하며, 1 h 동안 반응시키고, LC-MS가 원료 반응이 완료된 것을 나타내면, 물을 첨가하여 희석한 후 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합병하여 건조 및 농축 후 조제품을 얻으며, 분취하고 분리 및 정제한 후 목표 화합물 18(80 mg, 44.85%)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 427.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.22 - 6.94 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.05 - 2.04 (m, 1H), 2.00 -1.99 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
실시예 19
메틸(S)-(5-((2-아미노-4-플루오로-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트(화합물 19)
1단계: 메틸(S)-(5-((2-아미노-4-플루오로-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트(화합물 19)
질산철 구수화물(324 mg, 0.8 mmol)을 7 mL의 물에 용해시키고, 질소 가스로 치환한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 선택적 불소 시약(284 mg, 0.8 mmol) 및 7 mL의 아세토니트릴을 첨가하고, 화합물 9(81 mg, 0.2 mmol)를 7 mL의 아세토니트릴에 용해시켜 시스템에 첨가하며, 5 min 동안 교반한 후 수소화붕소(100 mg, 2.6 mmol)를 차수를 나누어 첨가하고, 0 ℃를 유지하여 30 min 동안 반응시키며, 2.5 mL의 암모니아수를 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 디클로로메탄:메탄올(10:1)의 혼합 용매로 추출하며, 스핀건조시킨 후 HPLC로 분취하여 화합물 19(9 mg, 11%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 427.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.25 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.38 - 7.09 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 6H), 1.23 (s, 3H).
실시예 20
메틸(S)-(5-((2-아미노-4-플루오로-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-디플루오로메틸-(2,4’-비피리딘)-2’-일)카르바메이트(화합물 20)
질산철 구수화물(180 mg, 0.44 mmol)을 물(3 mL)에 용해시키고, 5 min 동안 초음파 처리하며, 0 ℃로 냉각시키고, 선택적 불소 시약(157 mg, 0.44 mmol)의 3 mL의 아세토니트릴 용액을 첨가하며, 화합물 11(45 mg, 0.11 mmol)의 3 mL의 아세토니트릴 용액을 첨가하고, 수소화붕소(55 mg, 1.44 mmol)를 차수를 나누어 첨가하며, 1 h 동안 반응시키고, LC-MS가 원료 반응이 완료된 것을 나타내면, 물을 첨가하여 희석한 후 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합병하여 건조 및 농축 후 조제품을 얻으며, 분취하고 분리 및 정제한 후 화합물 20(2.4 mg, 5%)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 427.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.31 - 7.04 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 2.02 (d, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
실시예 21
메틸(S)-(5-((2-아미노-4-플루오로-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸-(2,4’-비피리딘)-2’-일)카르바메이트(화합물 21)
질산철 구수화물(88 mg, 0.22 mmol)을 물(2 mL)에 용해시키고, 5 min 동안 초음파 처리하며, 0 ℃로 냉각시키고, 선택적 불소 시약(76 mg, 0.22 mmol)의 2 mL의 아세토니트릴 용액을 첨가하며, 화합물 10(20 mg, 0.05 mmol)의 2 mL의 아세토니트릴 용액을 첨가하고, 수소화붕소(30 mg, 0.79 mmol)를 차수를 나누어 첨가하며, 1 h 동안 반응시키고, LC-MS가 원료 반응이 완료된 것을 나타내면, 물을 첨가하여 희석한 후 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합병하여 건조 및 농축 후 조제품을 얻으며, 분취하고 분리 및 정제한 후 화합물 21(10 mg, 47%)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 391.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.40 (s, 3H).
실시예 22
1-(((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)시클로펜탄-1-아민(화합물 22)
1단계: 1-(((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)시클로펜탄-1-아민(화합물22)
화합물 22a(50 mg, 0.15 mmol, 합성은 WO 2017059085를 참조), 1-아미노-1-히드록시메틸시클로펜탄(26 mg, 0.22 mmol) 및 칼륨tert-부톡사이드(50 mg, 0.45 mmol)를 THF(5 mL)에 용해시키고 70 ℃에서 10시간 동안 반응시키며, LC-MS가 반응 종료를 나타내면, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄:메탄올 = 20:1)하여, 화합물 22(20 mg, 36%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 370.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81-8.46 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.08 - 1.55 (m, 8H).
실시예 23
(S)-5-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일)옥시)벤즈아미드(화합물 23)
1단계: (S)-5-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일)옥시)벤즈아미드(화합물 23)
화합물 5(100 mg, 0.27 mmol), 탄산칼륨(110 mg, 0.81 mmol), 37%의 과산화수소(50 mg, 0.54 mmol), 디메틸설폭사이드(21 mg, 0.27 mmol)를 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 반응시키며, C-18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제(아세토니트릴:물 = 40:60)하여, 화합물 23(50 mg, 48%)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 383.5[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.52 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33-8.10 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.38 -7.26 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.21 (d, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.14 (s, 3H).
실시예 24
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복스아미드(화합물 24)
1단계: N-(4-브로모피리딘-2-일)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복스아미드(24a)
3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산(790 mg, 5.78 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 염화옥살릴(810 mg, 6.36 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)으로 희석한 후, 반응액에 천천히 적가하며, 2시간 동안 반응시키고, 농축 후, 디클로로메탄(10 mL)으로 희석하여 화합물 4A(1 g, 5.78 mmol) 및 트리에틸아민(0.88 g, 8.67 mmol) 및 디클로로메탄(10 mL) 용액에 적가하며, 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 물로 각각 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 화합물 24a(1.2 g, 74%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 292.1[M+H]+.
2단계: (2-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)보론산(24b)
화합물 24a(2 g, 7.2 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(2.2 g, 8.6 mmol) 및 칼륨아세테이트(14 g, 14 mmol)를 1,4-디옥산(50 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에, 1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센팔라듐(II)디클로라이드(0.5 g, 0.72 mmol)를 첨가하며 질소 가스 보호 하에, 반응물을 100 ℃로 가열하여 16시간 동안 반응시키고, LC-MS는 반응 종료를 나타내며, 농축하고, 물을 첨가하며, 고체가 석출되고, 여과하여, 수상을 얻으며, 농축하여, 조제품 화합물 24b(3 g)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 257.1[M+H]+.
3단계: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복스아미드(화합물 24)
화합물 5b(200 mg, 0.64 mmol), 화합물 24b(16 mg, 0.64 mmol) 및 탄산칼륨(88 mg, 0.64 mmol)을 물(2 mL) 및 1,4-디옥산(10 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에, Xphos PdG2(50 mg, 0.064 mmol)를 첨가하며 질소 가스 보호 하에, 80 ℃로 가열하고, 5시간 동안 반응시키며, 농축하고, 컬럼에 통과시켜 정제(DCM:MeOH = 10:1)하여 조제품을 얻으며, C-18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제(아세토니트릴:물 = 30:70)하여 화합물 24(110 mg, 39%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 441.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.79 (s, 1H), 8.40 (d, 2H), 8.21-8.15 (m, 3H), 8.08 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.28-4.17 (m, 2H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 4H), 2.62 (d, 1H), 2.43 (d, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
실시예 25
(1R,2R)-N-(4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 25)
1단계: (1R,2R)-N-(4-브로모피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드(25b)
(1R,2R)-2-플루오로-시클로프로판카르복실산(3.00 g, 28.82 mmol)을 디클로로메탄(40 mL)에 첨가하고, 질소 가스로 치환한 후, N,N-디메틸포름아미드(1 mL)를 첨가하였다. 염화옥살릴(4.02 g, 31.70 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)으로 희석하였다. 실온에서, 희석된 염화옥살릴디클로로메탄 용액을 반응액에 천천히 적가하고, 적가 완료 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 건조될 때까지 반응액을 농축하고, 무수 디클로로메탄(10 mL)을 첨가하며, 사용할 반응액 1로 제조하고; 원료 4A를 디클로로메탄(40 mL)에 용해시키고, 피리딘(3.42 g, 43.23 mmol)을 첨가하며, 질소 가스 보호 하에 15 min 동안 교반하고, 온도를 10-20 ℃로 제어하여 사용할 반응액 1을 천천히 적가하며, 적가 완료 후 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 물(50 mL)을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨(50 mL)으로 세척하며, 디클로로메탄(50 mL)으로 수상을 추출하고, 유기층을 합병하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과액을 스핀건조시키며 실리카겔 컬럼으로 정제(석유에테르:에틸아세테이트(v/v) = 99:1-2:1)하여, 표제 화합물 25b(5.20 g, 69%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 261.0 [M+H]+.
2단계: (2-((1R,2R)-2-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)보론산(25c)
25b(1.00 g, 3.86 mmol), KOAc(1.14 g, 11.58 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.47 g, 5.79 mmol)을 디옥산(50 mL) 및 물(10 mL)의 혼합 용액에 순차적으로 첨가하고, 질소 가스로 치환한 후, [1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(0.14 g, 0.19 mmol)를 첨가하며, 다시 질소 가스로 치환한 후, 80 ℃로 유지하여 3시간 동안 반응시키고, LC-MS로 모니터링하였다. 반응 완료 후 실온으로 냉각시키고, 여과하며, 건조될 때까지 여과액을 농축하고, 물(200 mL)을 첨가하여 15 min 동안 초음파 처리하며, 여과하고, 건조될 때까지 여과액을 농축하며, 디옥산(200 mL)을 첨가하여 15 min 동안 초음파 처리한 후 여과하고, 건조될 때까지 여과액을 농축하여, 표제 화합물 25c(0.75 g, 86.74%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 225.1 [M+H]+.
3단계: (1R,2R)-N-(4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 25)
5b(391 mg, 1.26 mmol), 25c(0.42 g, 1.89 mmol), 탄산칼륨(0.35 g, 2.52 mmol)을 디옥산(50 mL) 및 물(10 mL)의 혼합 용액에 순차적으로 첨가하고, 질소 가스로 치환한 후, 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)(0.01 g, 0.13 mmol)을 첨가하며, 질소 가스로 치환한 후, 80 ℃로 유지하여 5시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 여과하고, 농축하며, 잔류물을 역상 컬럼(C18 spherical 20-35nm 100A 120g; 물:아세토니트릴(v/v) = 99:5-2:1)으로 분리 및 정제하여 화합물 25(160 mg, 31.06%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 409.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.92 (s, 1H), 8.40 - 8.35 (m, 2H), 8.13 - 8.00 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 3H), 3.89 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.82 - 1.60 (m, 5H), 1.15 (s, 4H).
실시예 26
(S)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-3-시클로프로필-2-메틸프로판-2-아민(화합물 26)
1단계: 1-시클로프로필-3-히드록시프로판-2-온(26b)
26a(2.5 g, 21.1 mmol) 및 트리스(트리메틸실록시)에틸렌 (13.6 g, 46.4 mmol)을 밀봉된 튜브에 순차적으로 넣고, 2분 동안 질소 가스를 불어 넣은 후, 80 ℃에 넣어 12시간 동안 반응시키며, 실온으로 냉각시키고, 30 mL의 2M 염산과 30 mL의 THF를 첨가하며, 80도에서 2시간 동안 반응시키고, EA로 2회 추출하며, 유기상을 각각 포화 탄산수소나트륨 및 물로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여, 표제 화합물 26b를 얻으며, 담황색 오일(1.0 g, 41%)이고, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
LC-MS (ESI): m/z = 115.1 [M+H]+.
2단계: 1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-시클로프로필프로판-2-온(26c)
26b(1.5 g, 13.1 mmol)를 DCM(30 mL)으로 단구 플라스크에 용해시키고, TEA(3.99 g, 39.4 mmol) 및 DMAP(0.16 g, 1.31 mmol)를 첨가하며, 마지막으로 TBDPSCl(4.33 g, 15.8 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하며, 반응 완료 후, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 컬럼에 통과(PE:EA = 30:1)시켜 화합물 26c를 얻으며, 무색 오일(1.9 g, 41%)이다.
LC-MS (ESI): m/z = 353.2 [M+H]+.
3단계: (S)-N-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-시클로프로필프로판-2-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(26d)
26c(1.9 g, 5.39 mmol)를 THF(30 mL)로 단구 플라스크에 용해시키고, S-tert-부틸설핀아미드(0.80 g, 6.47 mmol)를 첨가하며, 마지막으로 Ti(OiPr)4(4.6 g, 16.17 mmol)를 첨가하고, 질소 가스로 3회 치환하며, 80 ℃에서 20시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 포화 식염수를 첨가하여 퀸칭시킨 후, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 표제 화합물 26d를 얻으며, 황색 오일(1.0 g, 40%)이고, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
LC-MS (ESI): m/z = 456.2 [M+H]+.
4 단계: N-((S)-1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-시클로프로필-2-메틸프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(26e)
메틸마그네슘브로마이드(1.31 g, 11 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시키고, 0 ℃에서 교반하며, 26d(1.0 g, 2.19 mmol)의 DCM 용액을 반응 플라스크에 적가하고, 상기 온도에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 다량의 물을 첨가하여 퀀칭시키고, DCM으로 2회 추출하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 탈용매화하며, 마지막으로 컬럼 크로마토그래피로 분리(석유에테르:에틸아세테이트(v/v) = 10:1)하여 화합물 26e를 얻고, 무색 오일(0.6 g, 58%)이다.
LC-MS (ESI): m/z = 472.2 [M+H]+.
5단계: (S)-2-아미노-3-시클로프로필-2-메틸프로판-1-올(26f)
26e(0.6 g, 1.27 mmol)를 디옥산(5 mL)에 용해시키고, 진한 염산(5 mL)을 첨가하며, 반응물을 100 ℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 암모니아 메탄올 용액으로 반응물을 알칼리성으로 조절한 후, 용매를 전부 스핀오프시키고, 마지막으로 컬럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄:메탄올 (v/v) = 10:1)하여 화합물 26f를 얻으며, 무색 오일(80 mg, 48%)이다.
LC-MS (ESI): m/z = 130.1 [M+H]+.
6단계: (S)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-3-시클로프로필-2-메틸프로판-2-아민(화합물 26)
26f(80.0 mg, 0.62 mmol)를 밀봉된 튜브에 넣고, THF(10 mL)를 첨가하며, 마지막으로 22a(230.0 mg, 0.83 mmol) 및 칼륨tert-부톡사이드(208.3 mg, 1.86 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 질소 가스를 2분 동안 불어 넣으며, 80 ℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면, THF를 스핀오프한 후 50 mL의 물을 첨가하고, 50 mL의 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리(디클로로메탄:메탄올(v/v) = 20:1)하여 표제 화합물 26(28 mg, 11%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.02-6.57 (m, 2H), 4.03 (q, 2H), 1.64-1.36 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.75-0.70 (m, 1H), 0.53-0.48 (m, 2H), 0.15-0.08 (m, 2H).
LC-MS (ESI): m/z = 384.2 [M+H]+.
실시예 27
메틸(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜트-3-엔-1-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트(화합물 27)
1단계: tert-부틸(1,3-디히드록시-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트(27b)
27a(10 g, 95.11 mmol)를 125 mL(MeOH:THF = 100:25)에 용해시키고, 디tert-부틸디카보네이트(31.14 g, 142.67 mmol)를 첨가하는 동시에 아이스 배스에서 0 ℃로 냉각시켰다. 교반하면서 탄산수소나트륨(15.98 g, 190.22 mmol)을 첨가하였다. 교반 후, 실온으로 옮겨 12시간 동안 반응시키고, TLC로 추적 검출하였다. 반응 완료 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축하여 조제품을 얻으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트 = 2:1)로 분리하여 18 g의 표제 화합물 27b를 얻고, 수율은 92%이다.
LC-MS (ESI): m/z = 150.2 [M+H-tBu]+.
2단계: tert-부틸N-(1-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-3-히드록시-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트(27c)
화합물 27b(18 g, 87.69 mmol), 이미다졸(5.98 g, 87.69 mmol)을 DMF(200 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 온도를 낮추며, TBDPSCl(20.46 mL, 78.92 mmol)를 천천히 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, EA로 추출 및 분액하며, 유기상을 물과 포화 식염수로 순차적으로 분액 및 세척하고, 유기상을 건조 및 농축하며, 스핀건조시켜 조제품을 얻고, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제(석유에테르:에틸아세테이트 = 10:1)하여 화합물 27c(20 g, 51%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 444.3 [M+H]+.
3단계: tert-부틸(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트(27d)
화합물 27c(20 g, 45 mmol)를 아세톤(400 mL)에 용해시키고, IBX(19 g, 67.62 mmol)를 첨가하며, 60℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 흡인 여과하며, EA로 세척하고, 여과액을 농축 및 스핀건조시켜, 화합물 27d(18 g, 90%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 344.1 [M+H-Boc]+.
4 단계: tert-부틸(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,4-디메틸펜트-3-엔-2-일)카르바메이트(27f)
화합물 27e(14.1 g, 32.61 mmol)를 THF(100 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에, 0 ℃로 온도를 낮추며, n-부틸리튬(1.6 M, 20.37 mL)을 첨가하고, 0 ℃에서 5분 동안 교반하며, -78 ℃로 온도를 낮추고, 화합물 27d(6 g, 13.59 mmol)의 30 mL THF 용액을 첨가하였다. -78 ℃에서 30분 동안 반응시키고, 아이스 배스에 옮겨 계속하여 1시간 동안 반응시켰다. 포화 NH4Cl로 반응을 퀀칭시키고, EA로 추출 및 분액하며, 유기상을 건조 및 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제(석유에테르:에틸아세테이트 = 10:1)하여, 화합물 27f의 조생성물 0.5 g을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 468.2 [M+H]+.
5단계: tert-부틸(1-히드록시-2,4-디메틸펜트-3-엔-2-일)카르바메이트(27g)
화합물 27f(0.5 g, 1.07 mmol)를 THF(5 mL)에 용해시키고, TBAF(1 M, 2 mL)를 첨가하며, 실온에서 밤새 교반하고, 농축 및 스핀건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)하여, 화합물 27g(170 mg)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 174.2 [M+H-tBu]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.52(d, 1H), 1.78 (d, 3H), 1.73 (d, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (s, 3H).
6단계: tert-부틸(1-((2'-((메톡시카르보닐)아미노)-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜트-3-엔-2-일)카르바메이트(27h)
화합물 9a(84 mg, 0.27 mmol)와 1 M 칼륨tert-부톡사이드의 THF 용액 0.4 mL를 실온에서 5 min 동안 교반하고, 화합물 27g(61 mg, 0.26 mmol)를 첨가하며, 질소 가스로 치환한 후 80 ℃로 승온시켜 밤새 교반하였다. 반응 완료 후 농축하고, 조제품을 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)하여 표제 화합물 27h(23 mg, 17%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 525.2 [M+H]+.
7단계: 메틸(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜트-3-엔-1-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트(화합물 27)
화합물 27h(23 mg, 0.04 mmol)를 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, TFA(0.3 mL)를 첨가하며, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축 및 스핀건조시키고, HPLC로 정제하여, 표제 화합물 27(5 mg, 27%)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 425.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.89 (d, 3H), 1.87 (d, 3H), 1.72 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -62.71.
실시예 28
N-(4-(4-(((2S)-2-아미노-4,5-디히드록시-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 28)
1단계: N-(4-(4-(((2S)-2-아미노-4,5-디히드록시-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 28)
화합물 5(100 mg, 0.27 mmol), 삼산칼륨 이수화물(10 mg, 0.027 mmol), N-메틸모르폴린옥사이드(95 mg, 0.81 mmol)를 물(1 mL) 및 아세톤(3 mL)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 반응시키며, C-18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제(아세토니트릴:물 = 40: 60)하여, 화합물 28(50 mg, 46%)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 399.5[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.37 - 8.32 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 4.87 - 4.83 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.54 (s, 2H), 1.14 (s, 3H).
실시예 29 및 30
(1R)-N-(4-(4-{[(2S)-2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일]옥시}-3-시아노페닐)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1S)-N-(4-(4-{[(2S)-2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일]옥시}-3-시아노페닐)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 29 및 화합물 30)
1단계: N-(4-브로모피리딘-2-일)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드(29b)
4A(2.00 g, 11.56 mmol), 2,2-디플루오로-시클로프로판카르복실산(1.41 g, 11.56 mmol), N-메틸이미다졸(1.90g, 23.12 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미딘(3.89 g, 13.87 mmol)을 디클로로메탄(50 mL)에 순차적으로 첨가하고, 질소 가스로 치환한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후 물(50 mL)을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨(50 mL)으로 세척하며, 디클로로메탄(50 mL)으로 수상을 추출하고, 유기층을 합병하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과액을 스핀건조시키며 실리카겔 컬럼으로 정제(석유에테르:에틸아세테이트(v/v) = 99:1-2:1)하여, 중간체 29b(5.20 g, 69%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 277.0 [M+H]+.
2단계: (2-(2,2-디플루오로시클로프로판아미도)피리딘-4-일)보론산(29c)
29b(800 mg, 2.89 mmol), 칼륨아세테이트(850 mg, 8.67 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.10 g, 4.33 mmol)을 디옥산(50 mL)과 물(10 mL)의 혼합 용액에 순차적으로 첨가하고, 질소 가스로 치환한 후, [1,1′-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(0.11 g, 0.14 mmol)를 첨가하며, 다시 질소 가스로 치환한 후, 80 ℃로 유지하여 3시간 동안 반응시키고, LC-MS로 모니터링하였다. 반응 완료 후 실온으로 냉각시키고, 여과하며, 건조될 때까지 여과액을 농축하고, 아세토니트릴(200 mL)을 첨가하여 15 min 동안 초음파 처리한 후 여과하며, 건조될 때까지 여과액을 농축하여, 중간체 29c(0.5 g, 71%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 243.1 [M+H]+.
3단계: N-(4-(4-((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜트-4-엔-1-일)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드(29d)
5b(500 mg, 1.61 mmol), 29c(0.97 g, 4.03 mmol), 탄산칼륨(0.67 g, 4.83 mmol)을 디옥산(100 mL)과 물(20 mL)의 혼합 용액에 순차적으로 첨가하고, 질소 가스로 치환한 후, 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)(0.01 g, 0.13 mmol)을 첨가하며, 다시 질소 가스로 치환한 후, 80 ℃로 유지하여 5시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 여과 및 농축하고, 잔류물을 역상 컬럼(C18 spherical 20-35 nm 100A 120 g; 물:아세토니트릴(v/v) = 99:5-2:1)으로 분리 및 정제하여 화합물 29d(420 mg, 61.17%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 427.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.46 - 8.25 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.14 - 2.92 (m, 1H), 2.23 (s, 2H), 2.15 - 1.93 (m, 2H), 1.70 (m, 5H), 1.15 (s, 3H).
키랄 제조
29d(420 mg)를 키랄 분리하여 두 개의 이성질체 P1(151 mg, 유지 시간: 1.264분, 화합물 29로 설정) 및 P2(150 mg, 유지 시간: 2.080분, 화합물 30으로 설정)를 얻었다.
제조 방법:
기기: MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14); 컬럼: ChiralPak IC, 250 × 30 mm I.D., 10 μm; 이동상: A, CO2 B,에탄올(0.1% NH3*H2O); 구배: 35% B 구배 용리; 유속: 80 mL/min; 컬럼 온도: 38 ℃; 파장: 220 nm; 사이클 시간: 5.5 min; 샘플 제조: 샘플 농도 11.25mg/mL, 디클로로메탄/메탄올 용액; 주입: 매회 1 ml. 분리 후, 회전 증발기를 사용하여 40 ℃의 배스 온도에서 분획물을 건조시켜 원하는 이성질체를 각각 얻었다.
실시예 31 및 32
메틸(S)-(5-(2-아미노-3-시클로프로필-2-메틸프로폭시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 및 메틸(R)-(5-(2-아미노-3-시클로프로필-2-메틸프로폭시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트(화합물 31 및 화합물 32)
1단계: N-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-시클로프로필프로판-2-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(31a)
26c(1.9 g, 5.39 mmol)를 THF(30 mL)로 단구 플라스크에 용해시킨 후, tert-부틸설핀아미드(0.80 g, 6.47 mmol)를 첨가하고, 마지막으로 Ti(Oi-Pr)4(4.6 g, 16.17 mmol)를 첨가하며, 질소 가스로 3회 치환하고, 80 ℃에서 20시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 포화 식염수를 첨가하여 퀸칭시킨 후, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 표제 화합물 31a를 얻으며, 황색 오일(1.0 g, 40%)이고, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
LC-MS (ESI): m/z = 456.2 [M+H]+.
2단계: N-(-1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-시클로프로필-2-메틸프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(31b)
메틸마그네슘브로마이드(1.31 g, 11 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시키고, 0 ℃에서 교반한 후, 31a(1.0 g, 2.19 mmol)의 DCM 용액을 반응 플라스크에 적가하며, 상기 온도에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 물을 첨가하여 퀀칭시키고, DCM으로 2회 추출하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 탈용매화하며, 마지막으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리(석유에테르:에틸아세테이트(v/v) = 10:1)하여 화합물 31b를 얻고, 무색 오일(0.6 g, 58%)이다.
LC-MS (ESI): m/z = 472.2 [M+H]+.
3단계: 2-아미노-3-시클로프로필-2-메틸프로판-1-올(31c)
31b(0.6 g, 1.27 mmol)를 디옥산(5 mL)에 용해시키고, 진한 염산(5 mL)을 첨가하며, 반응물을 100 ℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 암모니아 메탄올 용액으로 반응물을 알칼리성으로 조절한 후, 용매를 전부 스핀오프시키고, 마지막으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리(DCM: 메탄올(v/v) = 10:1)하여 화합물 31c를 얻으며, 무색 오일(80 mg, 48.7%)이다.
LC-MS (ESI): m/z = 130.1 [M+H]+.
4 단계: 메틸(5-(2-아미노-3-시클로프로필-2-메틸프로폭시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트(31d)
31c(80.0 mg, 0.62 mmol)를 밀봉된 튜브에 넣고, THF(10 mL)를 첨가하며, 9a(221.0 mg, 0.74 mmol) 및 칼륨tert-부톡사이드(208.3 mg, 1.86 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 질소 가스를 2분 동안 불어 넣으며, 80 ℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면, THF를 스핀오프한 후 50 mL의 물을 첨가하고, 50 mL의 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 탈용매화하며, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올(v/v) = 20:1)로 분리하여 표제 화합물 31d(140 mg, 55.7%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 3.95 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.60-1.47 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 0.77-0.70 (m, 1H), 0.53-0.48 (m, 2H), 0.15-0.08 (m, 2H).
LC-MS (ESI): m/z = 407.2 [M+H]+.
키랄 제조
31d(140 mg)를 키랄 분리하여 두 개의 이성질체 P 1 (60 mg, 유지 시간: 1.847분, 화합물 31로 설정) 및 P 2 (60 mg, 유지 시간: 2.203분, 화합물 32로 설정)를 얻었다.
제조 방법:
기기: Waters 150 MGM; 컬럼: Chiralpak Column; 이동상: A, CO2, B, IPA (0.1% NH3*H2O); 구배: 40% B 구배 용리; 유속: 80 mL/min;컬럼 온도: 35 ℃; 파장: 220 nm; 사이클 시간: 7.6 min; 샘플 제조: 샘플 농도 6.0 mg/mL, 아세토니트릴 용액; 주입: 매회 2.5 ml. 분리 후, 30 ℃의 배스 온도에서 회전 증발기를 사용하여 분획물을 건조시켜, P 1 및 P 2 를 얻었다. 다음 -80 ℃에서 동결건조기로 용매를 건조시켜 P 1 및 P 2 를 얻었다.
생물학적 테스트
1. 체외 AAK1 효소 활성 검출 실험
농도가 10 mM인 화합물 스톡 용액(DMSO에 용해)을 DMSO로 0.2 mM로 희석한 후, DMSO로 5배 희석하여, 10개의 농도의 화합물 용액을 얻은 후, 1× 키나제 반응 완충액(40 mM Tris, 20 mM MgCl2, 0.1% BSA 및 0.5 mM DTT 함유)으로 각 농도 화합물을 50배 희석하여 나중에 사용하였다. 1× 키나제 반응 완충액으로 AAK1(Signalchem, Cat# A01-11G-10)로 최종 농도의 2배(최종 농도는 각각 30 nM 및 28 nM)로 희석하고, AAK1을 2 μL/웰로 384웰 백색 플레이트에 첨가한 후, 1 μL/웰의 화합물을 첨가하며, 플레이트를 밀봉 필름으로 밀봉한 후 1000 rpm으로 30초 동안 원심분리하고, 실온에서 10분 동안 방치하였다. 4배 최종 농도의 ATP(Promega, Cat# V914B)와 기질 Micro2(GenScript, Cat# PE0890)의 혼합액(AAK1에 대응되는 ATP의 최종 농도는 각각 15 μM 및 5 μM이고, Micro2의 최종 농도는 0.1 mg/mL)을 조제하며, 반응 플레이트에 1 μL/웰의 ATP 및 기질 혼합물을 첨가하고, 플레이트를 밀봉 필름으로 밀봉한 후 1000 rpm으로 30초 동안 원심분리하며, 실온에서 60분(AAK1) 동안 반응시켰다. 4 μL/웰 ADP-Glo(Promega, Cat# V9102)에서 384웰 플레이트로 옮기고, 1000 rpm으로 1분 동안 원심분리하며, 25 ℃에서 40분 동안 인큐베이션하고; 8 μL/웰 Detection 용액을 384웰 플레이트로 옮기고, 1000 rpm으로 1분 동안 원심분리하며, 25 ℃에서 40분 동안 인큐베이션하고; Biotek 다기능 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 RLU(Relative luminescence unit) 신호값을 판독하고, 다음 공식에 따라 억제율 백분율을 계산하였다. [1-(LUM화합물-LUM양성 대조)/(LUM음성 대조-LUM양성 대조)]×100. Graphpad 7.0 소프트웨어의 4개 매개변수 비선형 피팅 방정식을 사용하여 IC50값을 계산하였고, 구체적인 결과는 표 1을 참조한다.
AAK1 억제 활성
화합물 번호 IC50/nM
화합물 1 14.72
화합물 2 9.29
화합물 3 10.92
화합물 5 6.37
화합물 6 10.97
화합물 7 13.81
화합물 10 11.47
화합물 11 5.74
화합물 13 10.57
화합물 14 12.62
화합물 15 19.82
화합물 16 22.26
화합물 17 26.77
화합물 18 9.55
화합물 19 37.73
화합물 20 16.06
화합물 21 13.74
화합물 22 32.08
화합물 23 38.62
화합물 24 22.46
화합물 25 11.94
화합물 26 11.01
화합물 27 43.09
화합물 28 5.96
화합물 29 10.98
화합물 30 9.08
화합물 31 10.92
결론: 본 발명의 화합물은 AAK1 수용체에 대해 높은 억제 활성을 나타낸다.
2. 비글견에서의 약동학 테스트
시험 동물: 수컷 비글견, 약 8~11 kg, 6마리/화합물, 북경마스바이오테크놀로지(Beijing Mas Biotechnology Co., Ltd.)에서 구입하였다.
시험 방법: 시험 당일, 12마리의 비글견을 체중에 따라 무작위로 그룹을 나누었다. 투여 하루 전 12~14 h 동안 음식물을 금하고 물을 금하지 않으며, 투여 후 4 h 동안 음식물을 제공하였다. 표 2에 따라 투여하였다.
투여 정보
그룹 별 수량 투여 정보
수컷 테스트
화합물		 투여량 (mg/kg) 투여 농도
(mg/mL)		 투여 부피
(mL/kg)		 채집
샘플		 투여
방식
G1 3 LX-9211 1 1 1 혈장 정맥
G2 3 3 0.6 5 혈장 위내 투여
G3 3 화합물 19 1 1 1 혈장 정맥
G4 3 3 0.6 5 혈장 위내 투여
비고: 정맥 투여 용매: 5% DMA + 5% Solutol + 90% Saline; 위내 투여 용매: 0.5% MC(DMA: 디메틸아세트아미드; Solutol: 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트; Saline: 생리 식염수; MC: 메틸셀룰로오스)투여 전 및 투여 후 경정맥 및 사지정맥으로부터 혈액 1 ml를 채취하여, EDTAK2 원심분리 튜브에 넣었다. 5000 rpm, 4 ℃에서 10 min 동안 원심분리하여, 혈장을 수집하였다. LX9211 정맥군 및 위내 투여군의 채혈 시점은 모두 0, 5, 15, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24 h이고, 화합물 19 정맥군 및 위내 투여군의 채혈 시점은 모두 0, 5, 15, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48 h이다. 분석 및 검출 전, 모든 샘풀은 -80 ℃에서 보관하고, LC-MS/MS로 샘플을 정량 분석하였다. 시험 결과는 표 3을 참조한다.
비글견 혈장에서의 테스트 화합물의 약동학적 매개변수
테스트 화합물 투여 방식 CL (mL/min/kg) Vdss (L/kg) AUC0-t (hr × ng/mL) F(%)
LX-9211 i.v. (1 mg/kg) 22.2 ± 7.7 9.08 ± 1.4 751 ± 204 -
i.g. (3 mg/kg) - - 500 ± 183 22.2 ± 8.1
화합물 19 i.v. (1 mg/kg) 39.8 ± 10 23.6 ± 3.8 398 ± 94 -
i.g. (3 mg/kg) 1353 ± 83 113 ± 6.9
-: 적용되지 않음.
비고: LX-9211 구조는 이다.
결론: 결론: 본 발명의 화합물은 우수한 약동학적 특성을 갖는다.
3. hERG 칼륨 이온 채널 기능 테스트
실험 플랫폼: 전기생리학 수동 패치 클램프 시스템
세포주: hERG 칼륨 이온 채널을 안정적으로 발현하는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포주
실험 방법: hERG 칼륨 채널을 안정적으로 발현하는 CHO(Chinese Hamster Ovary) 세포를 사용하여, 실온에서 전체 세포 패치 클램프 기술을 사용하여 hERG 칼륨 채널 전류를 기록하였다. 유리 미세전극은 유리 전극 블랭크(BF150-86-10, Sutter)를 드로잉 기구로 제조하고, 전극 내부액을 채운 후 팁 저항은 약 2-5 MΩ이며, 유리 미세전극을 증폭기 프로브에 삽입하기만 하면 패치 클램프 증폭기에 연결될 수 있다. 클램프 전압 및 데이터 기록은 pClamp 10 소프트웨어에 의해 컴퓨터를 통해 제어 및 기록되고, 샘플링 주파수는 10 kHz이며, 필터 주파수는 2 kHz이다. 전체 세포 기록을 얻은 후, 세포를 -80 mV로 클램핑하고, 유도된 hERG 칼륨 전류(I hERG)의 단계 전압은 -80 mV에서 +20 mV까지 2 s의 탈분극 전압을 제공한 후, -50 mV까지 재분극을 1 s 동안 지속한 후 -80 mV로 돌아왔다. 10 s마다 이러한 전압 자극을 제공하고, hERG 칼륨 전류가 안정적인지 확인한 후(적어도 1분) 투여 과정을 시작하였다. 화합물의 각각의 테스트 농도는 적어도 1분 동안 제공되고, 각각의 농도는 적어도 2개의 세포(n≥2)를 테스트하였다.
데이터 처리: 데이터 분석 및 처리는 pClamp 10, GraphPad Prism 5 및 Excel 소프트웨어를 사용하였다. hERG 칼륨 전류(-50 mV에서 유도된 hERG 꼬리 전류 피크)에 대한 상이한 화합물 농도의 억제 정도는 이하의 공식을 사용하여 계산되었다.
Inhibition % = [1 - (I / Io)]×100%
여기서, Inhibition %는 화합물에 의한 hERG칼륨 전류의 억제 백분율을 나타내고, I 및 Io는 각각 약물 첨가 후와 첨가 전의 hERG 칼륨 전류의 폭을 나타낸다.
화합물 IC50은 GraphPad Prism 5 소프트웨어를 사용하여 이하의 방정식을 통해 피팅하여 계산되었다.
Y = Bottom + (Top-Bottom)/(1 + 10^((LogIC50-X)×HillSlope))
여기서, X는 시험물질 검출 농도의 Log값이고, Y는 해당 농도에서의 억제 백분율이며, Bottom 및 Top은 각각 최소 및 최대 억제 백분율이다.
실험 결과: hERG 칼륨 채널 전류 억제 효과에 대한 테스트 화합물의 IC50값은 표 4를 참조한다.
테스트 화합물에 의한 hERG 칼륨 채널 전류 억제
테스트 화합물 테스트한 최고 농도 억제율 IC50(μM)
LX-9211 102.2±4.08%@40 μM 1.82
화합물 3 86.6±1.77%@40 μM 8.75
화합물 19 68.9±1.80%@40 μM 24.1
4. 척추 신경 결찰(SNL)에 의해 유발된 마우스의 신경통 모델
Jinan Pengyue Experimental Animal Breeding Co., Ltd.에서 구입한 수컷 C57BL/6J 마우스(8주령)를 1주일 동안 적응 사육한 후 모델을 구축하고, 구체적인 구축 방법은 이하와 같다.1) 수술 기구와 결찰기를 소독하고;
2) 이소플루란으로 마우스를 마취하고 수술대 위에 엎드린 자세로 놓으며;
3) 마우스의 엉덩이뼈 근처의 털을 잘라 피부를 노출시키고, 척추를 따라 약 2 cm의 상처를 내며;
4) 척추를 따라 근막을 분리하고, 근육을 뭉툭하게 분리하여, L5 횡돌기를 노출시키며;
5) 집게를 사용하여 L5 횡돌기를 조심스럽게 스플라이스하여, L5 척추 신경을 노출시키고;
6) 유리바늘로 L5 신경을 조심스럽게 분리하고, 5-0 결찰기로 L5 신경을 결찰하며;
7) 근육과 피부를 봉합하고, 요오드포로 소독하며;
모델링 후 다음날에 모델링에 실패한 마우스를 제거하였다(모델링 성공 표시: 마우스 뒷발이 말려 있음). 모델링 후 마우스를 매일 3분 내지 5분 쓰다듬어 주어, 동물이 실험자와 친숙해지도록 한 후, 마우스를 금속 통증 측정 틀 위에 놓고 40분 내지 60분 동안 적응시켰다. 3일차 환경 적응 후, Von Frey 섬유사(Aesthesio®; 0.16, 0.4, 0.6, 1.0, 1.4 및 2.0 g)로 동물의 투여 전 기준값(Ascending 테스트 방법)을 테스트하고, 각 동물은 매회 적어도 5분 간격으로 2회 측정하여 평균값을 취하며, 동물을 기준값에 따라 그룹화하였다(그룹당 10마리 동물). 그룹화 후 LX-9211(1 및 10 mg/kg), 화합물 3(1 및 10 mg/kg) 또는 용매(40% PEG-400 + 10% 에탄올 + 15%트윈80 + 35% 생리 식염수)를 위내 투여하고, 투여 후 1, 3 및 6시간에 마우스의 기계적 통증 역치(MPT)를 테스트하였다. GraphPad 8.3.0을 사용하여 시간-MPT 곡선을 그리고, 통계학적 분석을 수행하였다.
결과 및 결론: 결과는 도 1을 참조한다. 단일 투여 후 1, 3 및 6시간에, 10 mg/kg의 LX-9211 및 화합물 3은 모두 SNL 모델링 후 마우스의 통증 역치를 효과적으로 상승시켰다. 10 mg/kg의 LX-9211은 투여 후 1시간에 진통 약효가 피크값에 도달하였고, 이후 약효의 강도가 점차 감소하는 반면, 10 mg/kg의 화합물 3은 투여 후 3시간에 진통 약효가 피크값에 도달하였으며, 1 내지 6시간 구간 내에서 약효 강도는 안정되는 경향을 보였고, 투여 후 3 및 6시간에 약효는 LX-9211보다 우수하였다. 이상 데이터는, 화합물 3의 진통 약효 활성이 LX-9211보다 우수함을 입증하였다.
5. 마우스 뇌혈액 비율 테스트
5.1 시험 동물: 수컷 ICR 마우스, 20~25 g, 9마리/화합물. Chengdu Dashuo Experimental Animal Co., Ltd.에서 구입하였다.
5.2 시험 설계: 시험 당일, 18마리의 ICR 마우스를 체중에 따라 무작위로 그룹화하였다. 투여 하루 전 12~14 h 동안 음식물을 금하고 물을 금하지 않으며, 투여 후 4 h 동안 음식물을 제공하였다.
투여 정보
그룹 별 수량 투여 정보
수컷 테스트 화합물 투여량 (mg/kg) 투여 농도
(mg/mL)		 투여 부피
(mL/kg)		 샘플 수집 투여
방식
G1 9 LX9211 10 1 10 혈장 위내 투여
G2 9 화합물 3 10 1 10 혈장 위내 투여
비고: 위내 투여 용매: 40% PEG-400 + 10% Ethanol + 15% Tween 80 + 35% Saline;(Saline: 생리 식염수; Ethanol: 에탄올; Tween 80: 트윈80)위내 투여 후 각각 0.5, 4, 24 h에 전혈과 뇌조직을 채취하고, 전혈을 원심분리한 후, 혈장을 분리하였으며; 뇌조직을 차가운 생리 식염수로 헹구어 표면의 잔류 혈액을 제거하고, 건조시킨 후 균질화 처리하였다. 분석 및 검출 전, 모든 샘플은 -80 oC에 보관하고, LC-MS/MS로 샘플을 정량 분석하였다.
테스트 결과는 표 6을 참조한다.
마우스 혈장에서의 화합물의 약동학적 매개변수
테스트 화합물 투여 방식 혈장 AUC0-t
(hr*ng/mL)		 뇌조직 AUC0-t
(hr*ng/g)		 뇌/혈장 비율
LX9211 i.g. (10 mg/kg) 6643 110424 16.6
화합물 3 i.g. (10 mg/kg) 572 36853 64.5
-: 적용되지 않음.
결론: 본 발명의 화합물, 특히 화합물 3은 높은 뇌 투과성을 갖는다.

Claims (15)

  1. 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정으로서,

    상기 식 I에서,
    X1, X2, X3, X4는 각각 독립적으로 N 또는 CRx로부터 선택되며;
    Y1, Y2, Y3은 각각 독립적으로 N 또는 CRy로부터 선택되고;
    Z는 NRz 또는 O로부터 선택되고;
    Rz는 H, 중수소, 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 또는 중수소화 C1-6알킬로부터 선택되며;
    Rx, Ry는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 설포닐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 중수소화 C1-6알콕시 또는 히드록시C1-6알킬, C3-6시클로알킬 또는 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    R1, R2는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 아미노, -COOH, 시아노, 설포닐, 아미노아실, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 중수소화 C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, C3-6시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬, -NHC(O)C1-6알킬, -NHC(O)C3-6시클로알킬, -NHC(O)C4-6헤테로시클로알킬, -NHC(O)NHC1-6알킬 또는 -NHC(O)OC1-6알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    R31, R32는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 중수소화 C1-6알콕시 또는 히드록시C1-6알킬로부터 선택되고; 또는 R31, R32는 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬 또는 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    R41, R42는 각각 독립적으로 H, 중수소, 아미노, C1-6알킬, 할로겐, 시아노, 히드록시, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, -C1-6알킬-C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-6알콕시 또는 히드록시C1-6알킬로부터 선택되고;
    또는 R41, R42는 함께 C3-6시클로알킬 또는 O, S로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    R51, R52는 각각 독립적으로 H, 중수소, 아미노, 할로겐, C1-6알킬, 시아노, 히드록시, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, -C1-6알킬-C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-6알콕시 또는 히드록시C1-6알킬로부터 선택되거나;
    또는 R51, R52는 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬 또는 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA로부터 선택되는 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    R61, R62, R63은 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, -C1-6알킬-C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-6알콕시 또는 히드록시C1-6알킬로부터 선택되거나;
    또는, R31 및 R41, R41 및 R51은 각각에 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬 또는 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되거나;
    또는, R41 및 R61, Rz 및 R41은 각각에 연결된 원자와 함께 C4-6시클로알킬 또는 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되거나;
    또는, R51 및 R61, 또는 R61 및 R62는 각각에 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬, 또는 이중 결합을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되거나;
    또는, R61, R62, R63은 연결된 탄소 원자와 함께 C5-10 가교 고리 또는 C5-11 스피로 고리를 형성하고, 상기 가교 고리, 스피로 고리는 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    RA는 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 중수소화 C1-6알콕시, 또는 히드록시C1-6알킬로부터 선택되고;
    조건은, Z가 O로부터 선택되는 경우, 는 이하의 구조를 형성하지 않는 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정.
    ,
  2. 제1항에 있어서,
    식(Ia) 구조를 갖는 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정.
    (Ia)
  3. 제1항 내지 제2항에 있어서,
    R1은 설포닐, 아미노아실, 할로C1-3알킬, -NHC(O)C1-4알킬, -NHC(O)C3-6시클로알킬, -NHC(O)C4-6헤테로시클로알킬, -NHC(O)NHC1-4알킬 또는 -NHC(O)OC1-4알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 선택적으로 1-3개의 RA 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    R2는 시아노, C1-3알킬, 할로C1-3알킬 또는 중수소화 C1-3알킬로부터 선택되고;
    RA는 중수소, F, Cl, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-3알킬, 할로C1-3알킬, 중수소화 C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알콕시, 중수소화 C1-3알콕시, 또는 히드록시C1-3알킬로부터 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정.
  4. 제1항에 있어서,
    식(II) 구조를 갖는 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정.
    (II)
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 NRz 또는 O로부터 선택되고;
    Rz는 H, 중수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R31, R32는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, 시아노, 히드록시, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 또는 히드록시C1-4알킬로부터 선택되거나; 또는 R31, R32는 연결된 탄소 원자와 함께 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4원 또는 5원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 RA로부터 선택되는 1, 2, 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    R41, R42는 각각 독립적으로 H, 중수소, 아미노, C1-4알킬, 할로겐, 시아노, 히드록시, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, -C1-4알킬-3원 시클로알킬, -C1-4알킬-4원 시클로알킬, -C1-4알킬-5원 시클로알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4원, 5원, 또는 6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-4알콕시 또는 히드록시C1-4알킬로부터 선택되거나; 또는 R41, R42는 함께 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4원 또는 5원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 RA로부터 선택되는 1, 2, 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    R51, R52는 각각 독립적으로 H, 중수소, 아미노, 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, -C1-4알킬-3원 시클로알킬, -C1-4알킬-4원 시클로알킬, -C1-4알킬-5원 시클로알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-4알콕시 또는 히드록시C1-4알킬로부터 선택되거나; 또는 R51, R52는 연결된 탄소 원자와 함께 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4원 헤테로, 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 RA로부터 선택되는 1, 2, 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    R61, R62, R63은 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, -C1-4알킬-3원 시클로알킬, -C1-4알킬-4원 시클로알킬, -C1-4알킬-5원 시클로알킬, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-4알콕시 또는 히드록시C1-4알킬로부터 선택되거나;
    또는, R31 및 R41, R41 및 R51은 각각에 연결된 탄소 원자와 함께 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 RA로부터 선택되는 1, 2, 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되거나;
    또는, R41 및 R61은 각각에 연결된 탄소 원자와 함께 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 RA로부터 선택되는 1, 2, 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되거나;
    또는, Rz 및 R41은 각각에 연결된 탄소 원자와 함께 N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 RA로부터 선택되는 1, 2, 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되거나;
    또는, R51 및 R61, 또는 R61 및 R62는 각각에 연결된 탄소 원자와 함께 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬, 또는 이중 결합을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 RA로부터 선택되는 1, 2, 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되거나;
    또는, R61, R62, R63은 연결된 탄소 원자와 함께 5원 이중 고리 가교 고리, 6원 이중 고리 가교 고리, 7원 이중 고리 가교 고리, 8원 이중 고리 가교 고리, 5원 스피로 고리, 6원 스피로 고리, 7원 스피로 고리, 8원 스피로 고리, 9원 스피로 고리 또는 10원 스피로 고리를 형성하고, 상기 가교 고리, 스피로 고리는 선택적으로 RA로부터 선택되는 1, 2, 3개의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    RA는 중수소, F, Cl, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 중수소화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시, 또는 히드록시C1-4알킬로부터 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 NRz 또는 O로부터 선택되고;
    Rz는 H, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필로부터 선택되고;
    는 이하의 그룹으로부터 선택되거나;

    또는, 는 로부터 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정.
  7. 제1항에 있어서,
    식(Ib) 구조를 갖되,
    (Ib)
    R1은 할로C1-3알킬, -NHC(O)C1-4알킬, -NHC(O)C3-6시클로알킬, -NHC(O)C4-6헤테로시클로알킬, -NHC(O)NHC1-4알킬 또는 -NHC(O)OC1-4알킬로부터 선택되고, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 선택적으로 중수소, F, Cl, 아미노, 시아노 또는 히드록시로부터 선택되는 1-3개의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    R2는 시아노, 할로C1-3알킬 또는 중수소화 C1-3알킬로부터 선택되고;
    R51, R52는 각각 독립적으로 H 또는 중수소로부터 선택되며;
    R61은 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, -C1-6알킬-C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-6알콕시 또는 히드록시C1-6알킬로부터 선택되고;
    R62, R63은 각각 독립적으로 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 중수소화 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, -C1-6알킬-C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬, 중수소화 C1-6알콕시 또는 히드록시C1-6알킬로부터 선택되거나;
    또는, R61 및 R62는 각각에 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬, N, S, O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클로알킬, 또는 이중 결합을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 선택적으로 중수소, F, Cl, 아미노, 시아노 또는 히드록시로부터 선택되는 1-3개의 치환기에 의해 추가로 치환되는 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정.
  8. 제7항에 있어서,
    R1은 할로C1-3알킬, -NHC(O)C1-4알킬, -NHC(O)C3-6시클로알킬, 또는-NHC(O)OC1-4알킬로부터 선택되고, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 선택적으로 중수소, F, Cl, 아미노, 시아노 또는 e히드록시로부터 선택되는 1-3개의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    R2는 시아노 또는 할로C1-3알킬로부터 선택되고;
    R51, R52는 각각 독립적으로 H 또는 중수소로부터 선택되며;
    R61은 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-3알킬, 또는 히드록시C1-3알킬로부터 선택되며;
    R62, R63은 각각 독립적으로 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, C1-3알킬, 할로C1-3알킬, 중수소화 C1-3알킬, 또는 히드록시C1-3알킬로부터 선택되고;
    또는, R61 및 R62는 각각에 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬 또는 이중 결합을 형성하고, 상기 시클로알킬은 선택적으로 중수소, F, Cl, 아미노, 시아노, 히드록시로부터 선택되는 1-3개의 치환기에 의해 추가로 치환되는 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 이하의 구조로부터 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정.







  10. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 이하의 구조로부터 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정.


  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 함유하는 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    1-1500 mg의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항을 선택된 화합물 또는 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정 및 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  13. AAK1에 의해 매개되는 질환을 치료하는 약물의 제조에서의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 전구약물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정, 또는 제11항 내지 제12항에 따른 조성물의 응용.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 AAK1에 의해 매개되는 질환은 당뇨병성 신경통, 포진후 통증인 응용.
  15. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 중수소화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정, 또는 제11항 또는 제12항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 치료 유효량은 바람직하게는 1-1500 mg이며, 상기 질환은 바람직하게는 당뇨병성 신경통, 포진후 통증인 포유동물의 질환을 치료하는 방법.

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