UA118965C2 - 6-(5-гідрокси-1н-піразол-1-іл)нікотинамідні інгібітори рнd - Google Patents

6-(5-гідрокси-1н-піразол-1-іл)нікотинамідні інгібітори рнd Download PDF

Info

Publication number
UA118965C2
UA118965C2 UAA201510254A UAA201510254A UA118965C2 UA 118965 C2 UA118965 C2 UA 118965C2 UA A201510254 A UAA201510254 A UA A201510254A UA A201510254 A UAA201510254 A UA A201510254A UA 118965 C2 UA118965 C2 UA 118965C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
hydroxy
pyrazol
pyridin
carbonyl
methylbenzonitrile
Prior art date
Application number
UAA201510254A
Other languages
English (en)
Inventor
Джейсон В. Браун
Мелінда Девіс
Ентоні Айветак
Бенджамін Джоунз
Андре А. Кірянов
Джон Кулер
Маріон Ланьє
Джоан Міура
Шон Мерфі
Сяолунь Ван
Original Assignee
Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед filed Critical Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед
Publication of UA118965C2 publication Critical patent/UA118965C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Даний винахід передбачає сполуки формули EMBED ISISServer , І які застосовують як інгібітори PHD, їх фармацевтичні композиції, способи лікування станів, пов'язаних з HIF, способи одержання сполук та їх проміжних сполук.

Description

(54) 6--5-ГІДРОКСИ-1Н-ПІРАЗОЛ-1-ІЛІУНІКОТИНАМІДНІ ІНГІБІТОРИ РНО (57) Реферат:
Даний винахід передбачає сполуки формули
В. но (в) Кк -Щ
В. / У м
М у Кк,
Кк, Є які застосовують як інгібітори РНО, їх фармацевтичні композиції, способи лікування станів, пов'язаних з НІЕ, способи одержання сполук та їх проміжних сполук.
ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
ІО0О1| Даний винахід відноситься до галузі медичної хімії, фармакології та медицини.
ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ
00021 Даний винахід відноситься до нових сполук, способів і композицій, здатних знижувати активність ферменту пролілгідроксилази (РНО) НІЕ, збільшуючи в такий спосіб стабільність, та/або активність, та/або рівень фактора, що індукується гіпоксією (НІРЕ). 0003) НІЕ опосередковує зміни генної експресії під дією змін концентрації кисню в клітині.
НІЕ являє собою гетеродимер, що має субодиницю (НіЕР-о), яка регулюєтся киснем, і субодиницю (НІБ-В), яка конститутивно експресується. У клітинах з достатнім вмістом кисню
НІР-о; гідроксилюється пропілгідроксилазами за консервативними залишками проліну (РНО), що приводить до її швидкого руйнування. Пролілгідроксилази, РНО, існують у низці ізоформ і функціонують у якості сенсорів кисню сенсорів і в регуляції клітинного метаболізму під дією вмісту кисню в клітинах. Внаслідок ключової ролі РНО у сприйнятті кисню, інгібітори РНО є придатними при лікуванні серцево-судинних порушень, таких як ішемія, гематологічних порушень, таких як анемія, легеневих порушень, порушень головного мозку та ниркових порушень. Існує потреба у лікуванні таких станів і інших станів, описаних у даному документі, за допомогою сполук, які являють собою інгібітори РНО. Даний винахід передбачає інгібітори РНО. 00041 Деякі інгібітори кальпаїну описані у МУМО2008/0809659, інгібітори ліпоксигенази розкриті в 54698344, та бактерицидна активність розкрита в 54663327, інгібітори МІЗК розкриті в
МО2007/020426, та інгібітори РНО описані у 052010/035906 і 052010/0093803.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
0005) Даний винахід передбачає сполуку формули
Кз НО (Ф) Кк зле
Ве я Хот, ї М М Ва
Ко І де
В: вибраний із групи, яка складається з необов'язково заміщеного Сі-валкілу, необов'язково заміщеного Сз-ациклоалкілу та необов'язково заміщеного Сз-вєгетероциклілу;
В: вибраний із групи, яка складається з водню, Сз--циклоалкілу та необов'язково заміщеного
С: .«алкілу; або
Зо ВА: ї К» разом з азотом, до якого вони прикріплені, утворюють 4-12-ч-ленне насичене кільце, що необов'язково містить 1 або 2 додаткові гетероатоми кільця, незалежно вибрані з групи М, О та 5, та необов'язково заміщене на кожному з атомів кільця вуглецю 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з ціано, галогену, гідрокси, аміно, С1-12- заміщеного аміно, необов'язково заміщеного Сз-егетероциклілу, Сі-заміду, необов'язково заміщеного Сі-валкілу та Сіалкокси, та заміщене на будь-якому додатковому азоті кільця замісником, незалежно вибраним із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного
Сз-вциклоалкілу та необов'язково заміщеного С.-валкілу;
Вз щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, гідроксилу, аміно, С1- валкіламіно, ціано, галогену, необов'язково заміщеного С:-валкілу та С:-4алкокси;
Ва вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, галогену, метилу, етилу, метокси та трифторметилу;
В5 вибраний із групи, яка складається з рало НН НН нн о НО бро ее а,
А р. і з й Мо вк ре У р р Кк са рани ра А Ре о :
С являє собою вуглець;
А вибраний із групи, яка складається з М, 0, 5, СКев та МК;
Е вибраний із групи, яка складається з М, О, 5 та СКб; за умови, що тільки один із А та Е може являти собою О або 5;
БО або С являє собою М, а А та Е являють собою СЕ;
або С та А являють собою М, а Е являє собою СЕ; або б, А та Е являють собою М;
Вє щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, галогену, Сз- вциклоалкілу, необов'язково заміщеного С.-валкілу, Сі--алкюкокси та трифторметилу;
В; вибраний із групи, яка складається з ціано та ціанометилу; або її фармацевтично прийнятну сіль.
ЇО00О6| Даний винахід також передбачає фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
Ї0007| Сполуки за даним винаходом являють собою інгібітори РНО, та вони є придатними при лікуванні станів, пов'язаних з НІЕ, у тому числі серцево-судинних порушень. Таким чином, даний винахід передбачає застосування сполук за даним винаходом у якості медикаменту, у тому числі для одержання медикаменту. Даний винахід також передбачає способи лікування станів, пов'язаних з НІЕ, які включають введення пацієнтові, який потребує цього, ефективної кількості сполук за даним винаходом. 0008) Даний винахід також передбачає способи одержання інгібіторів РНО та їх проміжних сполук.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
0009 Вираз "С.-залкіл" відноситься до лінійного або розгалуженого алкільного ланцюга з одного-трьох атомів вуглецю. 00101 Вираз"С.і-залкіл" відноситься до лінійного або розгалуженого алкільного ланцюга з одного-чотирьох атомів вуглецю. 00111 Вираз "необов'язково заміщений Сі-залкіл" відноситься до Сі-4залкілу, необов'язково заміщеного 1-6 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з необов'язково заміщеного Сі-далкокси, Сі-4тіоалкокси, Сі-заміду, Сі амідо, аміно, Сі-валкіламіно, Сі- воксикарбонілу, Сі-карбонілокси, Сів сульфонілу, ціано, необов'язково заміщеного Сз. вциклоалкілу, Сз--циклоалкокси, галогену, гідрокси, нітро, оксо, необов'язково заміщеного Сз- вгетероциклілу, необов'язково заміщеного Сі-огетероарилу та необов'язково заміщеного Св. 1арилу.
Ко) Ї0012| Більш конкретно, "необов'язково заміщений Сі-алкіл" відноситься до Сі-залкілу, необов'язково заміщеного 1-6 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з С-- 4алкокси, С:-заміду, аміно, С:-валкіламіно, Сі-оксикарбонілу, ціано, Сз--циклоалкілу, галогену, гідрокси, Сзєгетероциклілу, необов'язково заміщеного на будь-якому азоті кільця С.і-залкілом,
Сі-логетероарилом, та необов'язково заміщеного фенілу.
Ї0013| Ще більш конкретно, "необов'язково заміщений Сі-залкіл" відноситься до Сі-залкілу, необов'язково заміщеного 1-6 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з С- 4-алкокси, ціано, Сз-яциклоалкілу, галогену, гідрокси, Сз-єгетероциклілу, необов'язково заміщеного на будь-якому азоті кільця С.:-залкілом, та необов'язково заміщеного фенілу. 00141 Вираз "С.-валкіл" відноситься до лінійного або розгалуженого алкільного ланцюга з одного-шести атомів вуглецю. 0015 Вираз "необов'язково заміщений С|і-валкіл" відноситься до Сі-валкілу, необов'язково заміщеного 1-7 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з аміно, С- валкіламіно, необов'язково заміщеного С:-4аалкокси, С:-«тиоалкокси, Сі-заміду, С:і-амідо, Сч- воксикарбонілу, Сі-карбонілокси, Сі-взсульфонілу, ціано, необов'язково заміщеного Сз.- вциклоалкілу, галогену, гідрокси, оксо, необов'язково заміщеного /Сі-огетероарилу, необов'язково заміщеного Сзгетероциклілу, та необов'язково заміщеного Св-оарилу.
Ї0О016| Більш конкретно, "необов'язково заміщений Сі-валкіл" відноситься до Сі-валкілу, необов'язково заміщеного 1-7 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з С- 4алкокси, С:-заміду, аміно, С:-валкіламіно, Сі-оксикарбонілу, ціано, Сз--циклоалкілу, галогену, гідрокси, Сзєгетероциклілу, необов'язково заміщеного на будь-якому азоті кільця С.і-залкілом,
Сі-логетероарилом, та необов'язково заміщеного фенілу.
Ї0017| Ще більш конкретно, "необов'язково заміщений С|і-валкіл" відноситься до Сі-валкілу, необов'язково заміщеного 1-7 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з С- 4-алкокси, ціано, Сз-яциклоалкілу, галогену, гідрокси, Сз-єгетероциклілу, необов'язково заміщеного на будь-якому азоті кільця С.:-залкілом, та необов'язково заміщеного фенілу. 0018) Вираз "Сі-всульфоніл" відноситься до сульфонілу, зв'язаного з С:і-валкільною групою,
Сз-вциклоалкілом або необов'язково заміщеним фенілом. 0019 Вираз "С:-галкокси" відноситься до Сі-галкілу, тобто метилу та етилу, прикріпленого через атом кисню. бо 0020 Вираз "С.-залкокси" відноситься до Сі-залкілу, прикріпленого через атом кисню.
І0021| Вираз "необов'язково заміщений Сі-алкокси" відноситься до /Сі-4алкокси, необов'язково заміщеного 1-6 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з С- 4алкокси, Сі-заміду, С:-хоксикарбонілу, ціано, необов'язково заміщеного Сз-вциклоалкілу, галогену, гідрокси, необов'язково заміщеного Сі-огетероарилу та необов'язково заміщеного Св- тоарилу. Оскільки слід розуміти, що у випадках, коли необов'язковий замісник являє собою Сч- 4-алкокси або гідрокси, то замісник, як правило, не знаходиться в альфа-положенні відносно місця прикріплення алкокси, вираз "необов'язково заміщений С:і-алкокси" включає стабільні фрагменти та зокрема включає трифторметокси, дифторметокси та фторметокси. (00221 Більш конкретно, "необов'язково заміщений Сі-залкокси" відноситься до С:-4алкокси, необов'язково заміщеного 1-6 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з С- 4алкокси, ціано, Сз--циклоалкілу, галогену, гідрокси та необов'язково заміщеного фенілу. Ще більш конкретно, "необов'язково заміщений Сі-алкокси" відноситься до трифторметокси, дифторметокси та фторметокси.
ІО023| Вираз "Сі-замід" відноситься до групи -С(О)МАВаРЬь, у якій Ка вибраний із групи, яка складається з водню та С:-залкілу, а Кь вибраний із групи, яка складається з водню, Сі-залкілу та необов'язково заміщеного фенілу. (00241 Вираз "Сі-7амідо" відноситься до групи -МНО(О)Не, у якій Ко вибраний із групи, яка складається з водню, Сі-валкілу та необов'язково заміщеного фенілу. (0025) Вираз "Сі5карбамоїл" відноситься до О- або М-зв'язаного карбамату, заміщеного кінцевим С.-залкілом.
І0026Ї Вираз "С. -5уреїдо" відноситься до сечовини, необов'язково заміщеної С:-залкілом. (0027 Вираз "С.-валкіламіно" відноситься до групи -МВаВе, у якій Ка являє собою Сі -залкіл, а
Ве вибраний із групи, яка складається з водню та С.-4алкілу. 0028) Вираз "Св-оарил" відноситься до моноциклічного та поліциклічного ненасиченого вуглеводню із парними зв'язками, що має п'ять-десять атомів вуглецю, та включає циклопентилдієніл, феніл та нафтил. (0029) Більш конкретно, "Св-сарил" відноситься до фенілу.
І0ООЗОЇ Вираз "необов'язково заміщений Св5-сарил" відноситься до Св5-оарилу, необов'язково заміщеного 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з необов'язково
Ко) заміщеного Сілалкілу, необов'язково заміщеного Сі-алкокси, С.і-тіоалкокси, аміно, Сч- валкіламіно, С:і-заміду, Сі-амідо, Сі-хоксикарбонілу, Сі-карбонілокси, Сі-всульфонілу, Сч- вкарбамоїлу, С:-єсульфоніламіду, аміносульфонілу, С:і-о аміносульфонілу, С:-зуреїдо, ціано, галогену та гідроксилу.
Ї0ОЗ1| Більш конкретно, "необов'язково заміщений Св-лоарил" відноситься до Св-сарилу, необов'язково заміщеного 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з С. 4алкілу, Сі-далкокси, ціано, галогену, гідрокси, аміно, трифторметилу та трифторметокси.
І00З32| Ще більш конкретно, "необов'язково заміщений Св-лоарил" відноситься до фенілу, необов'язково заміщеного 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з С. 4алкілу, Сі-далкокси, ціано, галогену, трифторметилу та трифторметокси.
І0ООЗЗІ| Вираз "Сі-воксикарбоніл" відноситься до оксикарбонільної групи (-СО2Н) та її С. 4алкілового естеру.
І0034| Вираз "Сі-5карбонілокси" відноситься до карбонілокси-групи (-0О2СНА), у якій РЕ: вибраний із групи, яка складається з водню та С.-4залкілу, наприклад, ацетокси.
Ї0ОЗ5І| Вираз "Сз-вциклоалкіл" відноситься до моноциклічного або біциклічного насиченого або частково (але не повністю) ненасиченого алкільного кільця з трьох-восьми атомів вуглецю та включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і т.п. Слід розуміти, що вираз включає бензоконденсований циклопентил та циклогексил.
Ї0ОЗ6| Вираз "необов'язково заміщений Сз-вциклоалкіл" відноситься до Сз-вциклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-6 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з
БО необов'язково заміщеного Сі-алкілу, необов'язково заміщеного Сі-алкокси, С:-заміду, Сч- тамідо, аміно, С:-валкіламіно, С:-оксикарбонілу, ціано, Сз-вциклоалкілу, Сз-зциклоалкокси, галогену, гідрокси, нітро, оксо, необов'язково заміщеного Сі-огетероарилу та необов'язково заміщеного фенілу.
Ї0ООЗ7| Більш конкретно, "необов'язково заміщений Сз-вциклоалкіл" відноситься до Сз. вциклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з Сі-алкокси, галогену, гідрокси та С:-4алкілу, необов'язково заміщеного С.- 4алкокси, галогеном та гідрокси. 0038) Вираз "Сз--циклоалкокси" відноситься до Сз-зциклоалкілу, прикріпленого через атом кисню. бо І0ОЗ9І Вираз "галоген" та "галогено" відноситься до атома хлору, фтору, брому або йоду.
Ї0040| Вираз "Сз-єгетероцикліл" відноситься до 4-8--ленного моноциклічного або біциклічного насиченого або частково (але не повністю) ненасиченого кільця, що має три-шість атомів вуглецю та один або два гетероатоми, вибрані із групи, яка складається з азоту, кисню та сірки, та кільце необов'язково включає карбоніл з утворенням лактаму або лактону. Слід розуміти, що у випадку, коли включена сірка, то сірка може бути присутня у вигляді або -5-, або -50-, або -50».. Також відповідно до цього вираз включає спіроконденсовані біциклічні системи.
Наприклад, без обмеження, вираз включає азетидиніл, піролідиніл, піперидин, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, оксетаніл, діоксоланіл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, тетрагідрофурил, гексагідропіримідиніл, тетрагідропіримідиніл, дигідроімідазоліл і т.п. Слід розуміти, що Сз-єгетероцикліл може бути прикріплений у якості замісника через атом вуглецю кільця або атом азоту кільця. 0041 Більш конкретно, "Сзєгетероцикліл" вибраний із групи, яка складається з азетидинілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, оксетанілу, тетрагідропіранілу, тетрагідротіопіранілу та тетрагідрофурилу. 00421 Вираз "необов'язково заміщений Сз-єгетероцикліл" відноситься до Сз-єгетероциклілу, необов'язково заміщеного на атомах вуглецю кільця 1-4 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з необов'язково заміщеного Сі-залкілу, необов'язково заміщеного Сч- 4алкокси, С:і-заміду, С:і-7амідо, аміно, С:-валкіламіно, Сі-оксикарбонілу, ціано, необов'язково заміщеного Сз-вциклоалкілу, Сз--циклоалкокси, галогену, гідрокси, нітро, оксо та необов'язково заміщеного фенілу; та необов'язково заміщеного на будь-якому азоті кільця замісником, незалежно вибраним із групи, яка складається з необов'язково заміщеного С.-4залкілу, Сз- вциклоалкілу, необов'язково заміщеного Сз-єгетероциклілу, необов'язково заміщеного Сі- тогетероарилу та необов'язково заміщеного фенілу.
Ї0043| Більш конкретно, "необов'язково заміщений Сз-єгетероцикліл" відноситься до Сз- вгетероциклілу, необов'язково заміщеного на атомах вуглецю кільця 1-4 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з Сі-залкілу, С:і-лалкокси, галогену та гідрокси, та необов'язково заміщеного на будь-якому азоті кільця С.і--алкілом. 0044) Вираз "Суі-огетероарил" відноситься до п'яти-тринадцяти--ленного моноциклічного або поліциклічного повністю ненасиченого кільця або кільцевої системи з одним-десятьма атомами вуглецю та одним або декількома, як правило, одним-чотирма, гетероатомами, вибраними із групи, яка складається з азоту, кисню та сірки. Наприклад, без обмеження, вираз включає фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, оксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридил, піримідил, азепініл, діазепініл, бензазепініл, бензодіазепініл, бензофурил, бензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, бензімідазоліл, бензізотіазоліл, бензізоксазоліл, бензоксадіазоліл, бензоксазоліл, бензопіразиніл, бензопіразоліл, імідазопіридил, піразолопіридил, піролопіридил, хіназоліл, тієнопіридил, імідазопіридил, хіноліл, ізохіноліл, бензотіазоліл і т.п. Слід розуміти, що Сч- зогетероарил може бути прикріплений у якості замісника через атом вуглецю кільця або атом азоту кільця, при цьому такий спосіб прикріплення доступний, наприклад, для піролілу, індолілу, імідазолілу, піразолілу, азепінілу, триазолілу, піразинілу і т.д. 00451) Більш конкретно, "Сі-огетероарил" вибраний із групи, яка складається з фурилу, тієнілу, піролілу, імідазолілу, оксазолілу, тіазолілу, піразолілу, тразолілу, піридилу та піримідилу. 0046) Вираз "необов'язково заміщений Сі-огетероарил" відноситься до Сі-огетероарилу, необов'язково заміщеного 1-5 замісниками на вуглеці, незалежно вибраними із групи, яка складається з аміно, С.:-валкіламіно, Сі-заміду, Сі-амідо, С:і-карбамоїлу, С:і-єсульфоніламіду, аміносульфонілу, Сі-оаміносульфонілу, Сі-уреїдо, необов'язково заміщеного Сілалкілу, необов'язково заміщеного Сі-залкокси, ціано, галогену, гідроксилу, оксо, нітро, С: «карбонілокси,
Сі-оксикарбонілу та С:-всульфонілу, та необов'язково заміщеного на кожному азоті замісником, незалежно вибраниом із групи, яка складається з необов'язково заміщеного Сілалкілу, Сч- всульфонілу, необов'язково заміщеного Сз-єгетероциклілу та необов'язково заміщеного фенілу.
Ї0047| Більш конкретно, "необов'язково заміщений Сі-огетероарил" відноситься до С.- тогетероарилу, необов'язково заміщеного 1-3 замісниками на вуглеці, незалежно вибраними із групи, яка складається з аміно, С:-валкіламіно, С.і-гаміду, Сі--алкілу, Сі-4алкокси, ціано, галогену, гідроксилу, оксо, трифторметилу та трифторметокси, та необов'язково заміщеного на азоті кільця Сілалкілом. 0048) Ще більш конкретно, "необов'язково заміщений Сі-огетероарил" відноситься до Сі- зогетероарилу, вибраного з групи, яка складається з фурилу, тіенілу, піролілу, імідазолілу, оксазолілу, тіазолілу, піразолілу, діазолілу, піридилу, піримідилу та триазолілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з С.
4алкілу, Сі-алкокси, ціано, галогену, трифторметилу та трифторметокси, та необов'язково заміщений на азоті кільця метилом. 0049) Вираз "оксо" відноситься до атома кисню, зв'язаного подвійним зв'язком з атомом вуглецю, до якого він прикріплений, з утворенням карбонілу кетону або альдегіду. Наприклад, піридоновий радикал розглядають як оксо-заміщений Сі-огетероарил.
Ї0О5О| Вираз "необов'язково заміщений феніл" відноситься до фенільної групи, необов'язково заміщеної 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з С. 4алкілу, Сі-алкокси, Сі-заміду, аміно, С:-валкіламіно, С:і-оксикарбонілу, ціано, галогену, гідроксилу, нітро, Сі--сульфонілу та трифторметилу. 0051 Більш конкретно, "необов'язково заміщений феніл" відноситься до фенільної групи, необов'язково заміщеної 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з С. 4алкілу, Сі--алкокси, С:-заміно, С.:-валкіламіно, С:-зоксикарбонілу, ціано, галогену, гідроксилу, нітро та трифторметилу. 00521 Вираз "Сі-єсульфоніламідо" відноситься до групи -МНО(О)2-Н»о, у якій Ко вибраний із групи, яка складається з С:-валкілу та необов'язково заміщеного фенілу. 0053) Вираз "аміносульфоніл" відноситься до -5(0)2МН». 00541 Вираз "С:-ісаміносульфоніл" відноситься до групи -5(0)2МАНнВі, у якій Ки вибраний із групи, яка складається з водню та С.-залкілу, та Кі вибраний із групи, яка складається з С.- 4алкілу та необов'язково заміщеного фенілу.
І0055І| Вираз "С.-12-заміщений аміно" відноситься до групи -МВ/А;, у якій ЕК; вибраний із групи, яка складається з водню та необов'язково заміщеного Сі-залкілу, а Ек вибраний із групи, яка складається з необов'язково заміщеного С.-залкілу та Сзациклоалкілу. 0056) Вираз "С.-«тіоалкокси" відноситься до Сі-залкілу, прикріпленого через атом сірки.
І0057| Вираз "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до солей фармацевтично прийнятних органічних кислот та основ або неорганічних кислот та основ. Такі солі добре відомі в даній галузі та включають солі, описані в дошигпа! ої Рпаптасешіса! Зсієпсе, 66, 2-19 (1977).
Прикладом є сіль соляної кислоти. 0058) Вираз "заміщений", у тому числі, якщо застосовується в "необов'язково заміщений", відноситься до одного або декількох водневих радикалів групи, які замінені неводневими
Зо радикалами (замісником(ами)). Слід розуміти, що замісники можуть бути або однаковими, або відмінними в кожному положенні заміщення. Комбінації груп та замісників, передбачених даним винаходом, являють собою такі, які є стабільними або хімічно можливими.
І0О59І| Вираз "стабільний" відноситься до сполук, які суттєво не змінюються при впливі умов, при яких можливе їх одержання. У необмежувальному прикладі стабільна сполука або хімічно можлива сполука являє собою таку, яка суттєво не змінюється при витримуванні при температурі 40"С або менше за відсутності вологи або інших умов для хімічної активності приблизно протягом тижня.
Ї0ОО6О| Слід розуміти, що, якщо у виразах, зазначених у даному документі, згадується кількість атомів вуглецю, вищезазначена кількість відноситься до вищезазначеної групи та не включає будь-які атоми вуглецю, які можуть бути присутніми у будь-якому необов'язковому заміснику(ах) на ньому.
Ї00О61| Фахівцеві в даній галузі буде зрозуміло, що деякі сполуки за даним винаходом існують у вигляді ізомерів. Усі стереоїзомери сполук за даним винаходом, у тому числі геометричні ізомери, енантіомери та діастереомери у будь-якому співвідношенні, розглядаються як сполуки, що входять в обсяг даного винаходу. 00621 Фахівцеві в даній галузі буде зрозуміло, що деякі сполуки за даним винаходом існують у вигляді таутомерів. Усі таутомерні форми сполук за даним винаходом розглядаються як сполуки, що входять в обсяг даного винаходу. Зокрема, слід розуміти, що сполуки формули та варіанти здійснення, пов'язані з ними, можуть існувати або в гідрокси-формі, описаній формулою І, 1, 2, 3, 4 та 5, або в кето-формах, описаних нижче: в З З в им злу
АТМ. у та ши ЯМ
Я -М М СЯ х-Км їх на
НК й ВК 0063) Сполуки за даним винаходом також включають усі фармацевтично прийнятні ізотопні варіанти, у яких щонайменше один атом замінений атомом, що має такий же атомний номер,
але має атомну масу, відмінну від переважної атомної маси. Ізотопи, придатні для включення в сполуки формули І, включають, наприклад, ізотопи водню, такі як 2Н та УН; ізотопи вуглецю, такі як С, 196 та 17С; ізотопи азоту, такі як "ЗМ та "М; ізотопи кисню, такі як 720, 170 та 780; ізотопи сірки, такі як 355; ізотопи фтору, такі як "ЗЕ; та ізотопи йоду, такі як 729| та 725). Застосування ізотопних варіантів (наприклад, дейтерію, 2Н) може забезпечити більшу метаболічну стабільність. Крім того, деякі ізотопні варіанти сполук за даним винаходом можуть включати радіоактивний ізотоп (наприклад, тритій, ЗН, або ""С), який може бути придатним у дослідженні розподілу в тканинах лікарського засобу та/або субстрату. Заміщення позитрон-активними ізотопами, такими як "С, 18, 150 та "ЗМ, може бути придатним у дослідженнях за допомогою позитрон-емісійної томографії (РЕТ) для вивчення міри заповнення рецептора субстратом.
Мічені ізотопами сполуки можна одержати за допомогою способів, аналогічних описаним в іншому місці даного розкриття, з використанням відповідного міченого ізотопами реагенту замість неміченого реагенту.
І0064| Вираз "сполуки за даним винаходом" та "сполука за даним винаходом" та подібні включають варіант здійснення формул Ї, 1, 2, 3, 4 або 5 та інші більш конкретні варіанти здійснення, що охоплюються формулами І, 1, 2, 3, 4 або 5, описаними в даному документі, та наведені як приклад сполуки, описані в даному документі, та фФармацевтично прийнятну сіль за кожним з даних варіантів здійснення. 0065) Слід розуміти, що змінна Кеє знаходиться у кожній вільній валентності у формулах: сті Вт ра - (о; ям ск си ши ль Ед р й що шк ни а их В); рай р Каши рей МО тай я Мотя УЗА о .
Тобто, зліва направо, перша, друга, третя, четверта та п'ята формула вище мають 4 групи
Вв; остання формула має 2-4 групи Кеє залежно від А та Е.
Ї0О6б6| Подібно, у випадку змінної Кз вона зустрічається у кожній вільній валентності фрагмента піридинілу, описаного у формулах І, 1, 2 та 3.
Ї0067| Аналогічно, у випадку змінної Кв вона зустрічається у кожній вільній валентності фрагмента кільця, описаного у формулах З та 5, та у випадку змінної Ко вона зустрічається у кожній вільній валентності фрагмента кільця, описаного у формулі 4.
Зо 0068) Один варіант здійснення даного винаходу передбачає сполуку формули 1
Кз НО о) Х КБ 0-х
Кі М, -
М -і мМ
В» в. 1 де
В: вибраний із групи, яка складається з необов'язково заміщеного Сі-валкілу, необов'язково заміщеного Сз-ациклоалкілу та необов'язково заміщеного Сз-єгетероциклілу;
В: вибраний із групи, яка складається з водню та С.-4алкілу; або
ВА: та К» разом з азотом, до якого вони прикріплені, утворюють 4-8-ч-ленне насичене кільце, що необов'язково містить додатковий гетероатом кільця, вибраний із групи М, О та 5, та необов'язково заміщене на будь-якому із атомів вуглецю кільця 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з ціано, галогену, гідрокси, аміно, С:-заміду, Сі--алкілу, Сч- 4алкокси, гідроксиметилу та трифторметилу, та необов'язково заміщене на будь-якому необов'язковому додатковому азоті кільця необов'язково заміщеним Сі-залкілом;
Вз щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, гідроксилу, аміно, С1- валкіламіно, ціано, галогену, необов'язково заміщеного С:-валкілу та С:-4алкокси;
Ва вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, галогену, метилу, етилу, метокси та трифторметилу;
В5 вибраний із групи, яка складається з ер Вт Но Ан ен осн ше п о нн с п с в М ря ра ре У І р І М . ра вх . З р ай р М І МУ т рани 7 А Бе о :
Сх; являє собою вуглець;
А вибраний із групи, яка складається з М, О, 5, СВвє та МЕб;
Е вибраний із групи, яка складається з М, О, 5 та СВб; за умови, що тільки один з А та Е може являти собою О або 5; або С являє собою М, а А та Е являють собою СЕ; або С та А являють собою М, а Е являє собою СЕ; або б, А та Е являють собою М;
Вб щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, галогену, необов'язково заміщеного Сі-валкілу, Сі--алкокси та трифторметилу;
В; вибраний із групи, яка складається з ціано та ціанометилу; або її фармацевтично прийнятну сіль.
І0ОО69| Один варіант здійснення даного винаходу передбачає сполуку формули 2
Кз НО
Сн
Ві- М.
М -М5 мМ
В» ? й ; де
ВА: та НВ» разом з азотом, до якого вони прикріплені, утворюють 4-12-ч-ленне насичене кільце, що необов'язково містить 1 або 2 додаткові гетероатоми кільця, незалежно вибрані з групи М, ОО та 5, та необов'язково заміщене на будь-якому з атомів кільця вуглецю 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з ціано, галогену, гідрокси, аміно, Сч-12- заміщеного аміно, необов'язково заміщеного Сзегетероциклілу, Сі-еаміду, необов'язково заміщеного Сі-валкілу та Сіалкокси, та заміщене на будь-якому додатковому азоті кільця замісником, незалежно вибраним із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного
Сз-вциклоалкілу та необов'язково заміщеного С':-валкілу;
Вз щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, гідроксилу, аміно, Сч- валкіламіно, ціано, галогену, необов'язково заміщеного С:-валкілу та С:-4алкокси;
Ва вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, галогену, метилу, етилу, метокси та трифторметилу;
В5 вибраний із групи, яка складається з
Зо
Кв во го, щі Рв. Ка КБ. ре: ух Її Є т т ЩЕ у Я Я та Е її р дер й раки я ре З р Мк Ж Мох ОА Ве о ;
Сх; являє собою вуглець;
А вибраний із групи, яка складається з М, О, 5, СВвє та МЕб;
Е вибраний із групи, яка складається з М, О, 5 та СВб; за умови, що тільки один з А та Е може являти собою О або 5; або С являє собою М, а А та Е являють собою СЕ; або С та А являють собою М, а Е являє собою СЕ; або б, А та Е являють собою М;
Вє щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, галогену, Сз- вциклоалкілу, необов'язково заміщеного С.-валкілу, Сі--алкюкокси та трифторметилу;
В; вибраний із групи, яка складається з ціано та ціанометилу; або її фармацевтично прийнятну сіль. 00701 Один варіант здійснення даного винаходу передбачає сполуку формули З їх но (о) Ко - 2-0 (фе -к М
ЩО та ви З 9 Ка ,; де 4 дорівнює 0, 1 або 2; дорівнює 0, 1 або 2; 5 Вз щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, гідроксилу, аміно, Сч1- валкіламіно, ціано, галогену, необов'язково заміщеного С:-валкілу та С:-4алкокси;
Ва вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, галогену, метилу, етилу, метокси та трифторметилу;
В5 вибраний із групи, яка складається з
Кв ве Кв Ке Ре КЕ: о хи Я сл я, а С --
СС С 33 с» з р : 1 2 а Ши Ши пл Мей ГЯЗА Не о :
С являє собою вуглець;
А вибраний із групи, яка складається з М, 0, 5, СКев та МК;
Е вибраний із групи, яка складається з М, О, 5 та СКб; за умови, що тільки один з А та Е може являти собою О або 5; або С являє собою М, а А та Е являють собою СЕ; або С та А являють собою М, а Е являє собою СЕ; або б, А та Е являють собою М;
Вє щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, галогену, Сз- вциклоалкілу, необов'язково заміщеного С.-валкілу, Сі--алкюкокси та трифторметилу;
В; вибраний із групи, яка складається з ціано та ціанометилу;
Вв щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, галогену, С-залкілу,
С:-алкокси та трифторметилу;
В» вибраний із групи, яка складається з водню, Сі-валкілу, необов'язково заміщеного 1-3 атомами фтору, та Сз-яциклоалкілу; або її фармацевтично прийнятну сіль. 0071 Один варіант здійснення даного винаходу передбачає сполуку формули 4 їх но (о) Кк -
Сх
Ст
Кк
ХО» 4
Ко де 4 дорівнює 0, 1 або 2; 5 дорівнює 0, 1 або 2;
Вз щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, гідроксилу, аміно, Сч1- валкіламіно, ціано, галогену, необов'язково заміщеного С:-валкілу та С:-4алкокси;
Ва вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, галогену, метилу, етилу, метокси та трифторметилу;
В5 вибраний із групи, яка складається з
Ре В Нв Нв Ва Ва ув! й її ЩІ Х щі Й т її т у та т Х ме о а НН НН НН о ;
С являє собою вуглець;
А вибраний із групи, яка складається з М, 0, 5, СКев та МК;
Е вибраний із групи, яка складається з М, О, 5 та СКб; за умови, що тільки один з А та Е може являти собою О або 5; або С являє собою М, а А та Е являють собою СЕ; або С та А являють собою М, а Е являє собою СЕ; або б, А та Е являють собою М;
Вє щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, галогену, Сз- вциклоалкілу, необов'язково заміщеного С.-валкілу, Сі--алкюкокси та трифторметилу;
В; вибраний із групи, яка складається з ціано та ціанометилу;
Віго щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, галогену, гідрокси, аміно, Сі-12-заміщеного аміно, необов'язково заміщеного Сз-еєгетероциклілу, Сі-аміду, необов'язково заміщеного Сі-валкілу та Сі-алкокси, та заміщений на будь-якому додатковому азоті кільця замісником, незалежно вибраним із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного Сз-ациклоалкілу та необов'язково заміщеного С.-валкілу; або її фармацевтично прийнятну сіль. 00721 Один варіант здійснення даного винаходу передбачає сполуку формули 5
Кз НО (о, / У си
С х-м Ме "ж ве -Х 5
Нв де
Вз щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, гідроксилу, аміно, С1- валкіламіно, ціано, галогену, необов'язково заміщеного С:-валкілу та С:-4алкокси;
Ва вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, галогену, метилу, етилу, метокси та трифторметилу;
В5 вибраний із групи, яка складається з
Ве ра Кк; Рв, Ре. Кв Ре, -0 ее ет ДУ ра: Шия р А Мк УМО ОА Ве о; ;
Зо С являє собою вуглець;
А вибраний із групи, яка складається з М, 0, 5, СКев та МК;
Е вибраний із групи, яка складається з М, 0, 5 та СКв; за умови, що тільки один з А та Е може являти собою О або 5; або С являє собою М, а А та Е являють собою СЕ; або С та А являють собою М, а Е являє собою СЕ; або б, А та Е являють собою М;
Вє щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, галогену, Сз- вциклоалкілу, необов'язково заміщеного С.-валкілу, Сі--алкюкокси та трифторметилу;
В; вибраний із групи, яка складається з ціано та ціанометилу;
Вв щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, галогену, С:-залкілу,
Сі-алкокси та трифторметилу; або її фармацевтично прийнятну сіль. 0073) (а) Один варіант здійснення відноситься до сполук формули І, 1, 2, 3, 4 або 5, де К5 являє собою
Кк хи
ХУ
0074) (Б) Один варіант здійснення відноситься до сполук за варіантом здійснення (а), де К7 являє собою ціано. 0075) (ба) Один варіант здійснення відноситься до сполук за варіантом здійснення (б), де один 3 Кеє являє собою З-метил, та кожний інший Кє незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, фтору та метилу, як зображено нижче:
Кк щу я сна . 0076) (Бр) Один варіант здійснення відноситься до сполук за варіантом здійснення (Б), де один з Кє являє собою З3-метил, один з Кє являє собою фтор, та кожний інший Кє являє собою водень, як зображено нижче:
Е
Ме» ОМ
ОО ща сна 0077) (рбс) Один варіант здійснення відноситься до сполук за варіантом здійснення (Б), де один з Кє являє собою З3-метил, та кожний інший Кє являє собою водень, як зображено нижче: ден її й
СН
0078) (с) Один варіант здійснення відноситься до сполук за варіантом здійснення (а), де К7 являє собою ціанометил. 0079) (са) Один варіант здійснення відноситься до сполук за варіантом здійснення (с), де Кв щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, галогену та С.-валкілу. 0080) (сб) Один варіант здійснення відноситься до сполук за варіантом здійснення (с), де Нв щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, фтору та метилу. 00811 (4) Один варіант здійснення відноситься до сполук формули І, 1, 2, 3, 4 або 5, де К5 вибраний із групи, яка складається з
Ке Кк
Ден а --
ГО я ши 1 1 та 1 в я Моя 4 о . 0082) (да) Один варіант здійснення відноситься до сполук за варіантом здійснення (а), де
Ве щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, галогену та С.-валкілу.
0083) (аБ) Один варіант здійснення відноситься до сполук за варіантом здійснення (а), де Кв щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, фтору та метилу. 00841 (є) Один варіант здійснення відноситься до сполук формули І, 1, 2, 3, 4 або 5, де К5 являє собою
Кв
Б и, 0085) (єа) Один варіант здійснення відноситься до сполук за варіантом здійснення (є), де Кв щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, галогену та С.-валкілу. 0086) (ер) Один варіант здійснення відноситься до сполук за варіантом здійснення (є), де Кв щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, фтору та метилу. 0087) (Ї) Один варіант здійснення відноситься до сполук за варіантом здійснення (е), де щонайменше одне з Кє являє собою метокси. 0088) (а) Один варіант здійснення відноситься до сполук за варіантом здійснення (Її), де Кв щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, галогену та С.-валкілу. 0089) (6) Один варіант здійснення відноситься до сполук за варіантом здійснення (є), де Кв щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, фтору та метилу.
ЇО0901І (9) Один варіант здійснення відноситься до сполук формули |, 1, 2, 3, 4 або 5, де К5 являє собою
Кв і
Х
М. 0091) (да) Один варіант здійснення відноситься до сполук за варіантом здійснення (9), де Кв щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, галогену та С.-валкілу. 0092) (95) Один варіант здійснення відноситься до сполук за варіантом здійснення (є), де Кє щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, фтору та метилу. 0093) (п) Один варіант здійснення відноситься до сполук формули І, 1, 2, 3, 4 або 5, де К5 являє собою
ЦО вх В
КТ ТА б. 0094) () Один варіант здійснення відноситься до сполук за варіантом здійснення (й), де о та А являють собою М, а Е являє собою СЕв. 0095) () Один варіант здійснення відноситься до сполук за варіантом здійснення (п), де б, А та Е являють собою М.
Зо 0096) да) Один варіант здійснення відноситься до сполук за варіантами здійснення (п), (і) або (Ї), де Ке щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, галогену та
Сі.-валкілу. 0097) 05) Один варіант здійснення відноситься до сполук за варіантами здійснення (п), (і) або (Ї), де Ке щораз незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, ціано, фтору та метилу. 0098) (К) Один варіант здійснення відноситься до сполук формули І або 1 та сполук за варіантами здійснення (а), (Б), (ра), (Б), (рос), (с), (са), (сб), (49), (да), (а), (є), (ва), (еб), (0), (а), (ТБ), (9), (М), (і), 0), да), ОБ) та (К), де Кі необов'язково заміщений Сі-валкілом. 00991 () Один варіант здійснення відноситься до сполук формули І або 1 та сполук за варіантами здійснення (а), (Б), (ба), (Б), (рес), (с), (са), (сб), (а), (да), (а), (є), (єа), (еб), (0), (а), (5), (9), (Р), (І), 0), да), 05) та (К), де К: являє собою С|і-валкіл, необов'язково заміщений 1-7 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з С:-4алкокси, С:-заміду, аміно, Счі- валкіламіно, С:-єоксикарбонілу, ціано, необов'язково заміщеного Сз-вциклоалкілу, галогену, гідрокси, Сзєгетероциклілу, необов'язково заміщеного на будь-якому азоті кільця С.і-залкілом,
Сі-логетероарилом та необов'язково заміщеним фенілом.
ІЇО1О0І (п) Один варіант здійснення відноситься до сполук формули І або 1 та сполук за варіантами здійснення (а), (Б), (ба), (ББ), (ро), (с), (са), (сб), (а), (да), (аб), (е), (еа), (ер), (8), (Га), (5), (9), (Р), (І), 0), да), 05) та (К), де К: являє собою С|і-валкіл, необов'язково заміщений 1-7 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з С:і-алкокси, аміно, Сч- валкіламіно, ціано, Сз-ециклоалкілу, галогену, гідрокси, Сз-егетероциклілу, необов'язково заміщеного на будь-якому азоті кільця С:-«алкілом.
01011 (т) Один варіант здійснення відноситься до сполук формули І або 1 та сполук за варіантами здійснення (а), (Б), (ба), (ББ), (ро), (с), (са), (сб), (а), (да), (аб), (е), (еа), (ер), (8), (Га), (15), (9), (Р), (І), 0), да), 05) та (К), де К: являє собою С|і-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з С:-4алкокси, аміно, ціано, Сз- вциклоалкілу, гідрокси, Сз-єгетероциклілу, необов'язково заміщеного на будь-якому азоті кільця
Сі-лалкілом. 01021 (0) Один варіант здійснення відноситься до сполук формули І або 1 та сполук за варіантами здійснення (а), (Б), (ба), (ББ), (ро), (с), (са), (сб), (а), (да), (аб), (е), (еа), (ер), (8), (Га), (5), (9), (п), (І), 0), да), 05) та «К), де Кі являє собою С-валкіл, заміщений Сзгетероциклілом, необов'язково заміщеним на будь-якому азоті кільця С.і-залкілом.
ІЇО1О3З| (р) Один варіант здійснення відноситься до сполук формули І або 1 та сполук за варіантами здійснення (а), (Б), (ба), (ББ), (ро), (с), (са), (сб), (а), (да), (аб), (е), (еа), (ер), (8), (Га), (16), (а), (п), 0), 0), да), 05) та (К), де Кі являє собою Сі-валкіл, заміщений необов'язково заміщеним Сз-циклоалкілом. 01041 (4) Один варіант здійснення відноситься до сполук формули І або 1 та сполук за варіантами здійснення (а), (Б), (ра), (Б), (рес), (с), (са), (сб), (а), (да), (аб), (є), (єа), (еб), (7), (а), (ТБ), (9), (Р), (і), 0), да), ОБ) та (К), де Кі являє собою Сі-валкіл, заміщений 1-3 гідрокси. 0105) (г) Один варіант здійснення відноситься до сполук формули І або 1 та сполук за варіантами здійснення (а), (Б), (ба), (Б), (рс), (с), (са), (сб), (а), (да), (аб), (є), (ва), (ер), (7), Фа), (ТБ), (9), (Р), (І), 0), да), ОБ) та (К), де Кі являє собою необов'язково заміщений Сз-вциклоалкіл. 0106) (5) Один варіант здійснення відноситься до сполук формули | або 1 та сполук за варіантами здійснення (а), (Б), (ба), (ББ), (ро), (с), (са), (сб), (а), (да), (аб), (е), (еа), (ер), (8), (Га), (ТБ), (9), (М), (і), 0), да), ОБ) та (К), де Кі являє собою необов'язково заміщений Сз-єгетероцикліл.
ЇО107| ФО) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули І або 1 та сполук за варіантами здійснення (а), (Б), (ба), (Б), (рес), (с), (са), (сб), (а), (да), (аб), (е), (ва), (еб), (0), (а), (10), (9), (п), (0, 0), да), Дб), (Ю, (І), (т), (п), (0), (р), (9), (0) та (5), де Р» являє собою водень.
ІО1О81 (0) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формул І, 1, 2, 3, 4 або 5 та сполук за варіантами здійснення (а), (Б), (ба), (ББ), (рес), (с), (са), (сб), (а), (да), (аб), (е), (еа), (еб), (0), (Га), (70), (9), (п), (0), 0), да), 05), (Ю, (І), (т), (п), (0), (р), (а), (0), (5) та (), де кожний з Кз являє собою водень. 01091 (м) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формул І, 1, 2, 3, 4 або 5 та сполук за варіантами здійснення (а), (Б), (ра), (ББ), (Бо), (с), (са), (сб), (а), (да), (аб), (є), (ва), (еб), (1), Са), (75), (9), (п), (0), 0), да), ОБ), (Ю, (І), (т), (п), (0), (р), (9), (0), (5), (9 та (м), де Ка являє собою водень. 01101 (м) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формул І, 1 або 2 та сполук за варіантами здійснення (а), (Б), (ба), (Б), (рес), (с), (са), (сб), (а), (да), (аб), (є), (ва), (еб), (0), (а), (Б), (9), (п), (і), (), ба), ОБ), (0) та (м), де ЕК: та Ко разом з азотом, до якого вони прикріплені, утворюють 4-12-членне насичене кільце, що необов'язково містить 1 або 2 додаткові гетероатоми кільця, незалежно вибрані з групи М, О та 5, та необов'язково заміщене на будь- якому з атомів вуглецю кільця 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з ціано, галогену, гідрокси, Сі-12-заміщеного аміно, необов'язково заміщеного Сз-єгетероциклілу та необов'язково заміщеного Сі-валкілу, та заміщене на будь-якому додатковому азоті кільця замісником, незалежно вибраним із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного
Сз-вциклоалкілу та необов'язково заміщеного С.-валкілу. 01111 СО Інший варіант здійснення відноситься до сполук формул Іі, 1 або 2 та сполук за варіантами здійснення (а), (Б), (ба), (Б), (рес), (с), (са), (сб), (а), (да), (аб), (е), (ва), (еб), (0), (а), (10), (9), (п), 0), (0), ба), 05), (0) та (м), де К: та Ко разом з азотом, до якого вони прикріплені, утворюють 4-12-членне насичене кільце, що містить 1 додатковий гетероатом кільця, незалежно вибраний із групи М, О та 5, та необов'язково заміщене на будь-якому з атомів вуглецю кільця 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з ціано, галогену, гідрокси, аміно, Сі-2-заміщеного аміно, необов'язково заміщеного Сзегетероциклілу,
С:і-заміду, необов'язково заміщеного С:і-валкілу та С:і-далкокси, та необов'язково заміщене на будь-якому додатковому азоті кільця замісником, вибраним із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного Сз-вциклоалкілу та необов'язково заміщеного Сі-валкілу. 01121 У) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формул І, 1 або 2 та сполук за варіантами здійснення (а), (Б), (ба), (Б), (рес), (с), (са), (сб), (а), (да), (аб), (е), (ва), (еб), (0), (а), (Б), (9), (п), (і), (), ба), ОБ), (0) та (м), де ЕК: та Ко разом з азотом, до якого вони прикріплені, утворюють моноциклічне 4-8--ленне насичене кільце, що містить 1 додатковий гетероатом кільця, незалежно вибраний із групи М, О та 5, та необов'язково заміщене на будь-якому з атомів вуглецю кільця 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з ціано, 60 галогену, гідрокси, аміно, Сі-і2-заміщеного аміно, необов'язково заміщеного Сзегетероциклілу,
С:і-заміду, необов'язково заміщеного С:і-валкілу та С:і-далкокси, та необов'язково заміщене на будь-якому додатковому азоті кільця замісником, вибраним із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного Сз-вциклоалкілу та необов'язково заміщеного Сі-валкілу. 0113) (7) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формул Іі, 1 або 2 та сполук за варіантами здійснення (а), (Б), (ра), (Б), (рс), (с), (са), (сб), (49), (да), (а), (е), (ва), (еб), (0, (а), (Б), (9), (п), (і), (), ба), ОБ), (0) та (м), де ЕК: та Ко разом з азотом, до якого вони прикріплені, утворюють моноциклічне 4-8--ленне насичене кільце, що містить 1 додатковий М у кільці та необов'язково заміщене на будь-якому з атомів вуглецю кільця 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з ціано, галогену, гідрокси, аміно, С1-12-заміщеного аміно, необов'язково заміщеного Сз-єгетероциклілу, С:і-заміду, необов'язково заміщеного Сі-валкілу та
Сілалкокси, та заміщене на додатковому азоті кільця замісником, вибраним із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного Сз-зциклоалкілу та необов'язково заміщеного
Сів. 01141 (аа) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формул І, 1 або 2 та сполук за варіантами здійснення (а), (Б), (ба), (Б), (рес), (с), (са), (сб), (а), (да), (аб), (е), (ва), (еб), (0), (а), (Б), (9), (п), (і), (), ба), ОБ), (0) та (м), де ЕК: та Ко разом з азотом, до якого вони прикріплені, утворюють моноциклічне 4-8--ленне насичене кільце, що містить 1 додатковий М у кільці та заміщене на додатковому азоті кільця С.:-валкілом.
ІЇО115)| (ар) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули З та сполук за варіантами здійснення (а), (Б), (ра), (Б), (рс), (с), (са), (сб), (49), (да), (а), (е), (ва), (еб), (), (а), (ТБ), (9), (М), (І), 0), да), ОБ), (0) та (м), де К» являє собою С-валкіл.
ІЇО116) (ас) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формул 3, 4 та 5 та сполук за варіантами здійснення (а), (Б), (ба), (Б), (рес), (с), (са), (сб), (а), (да), (ОБ), (є), (єа), (еб), (), (а), (ІБ), (9), (п), 0), 0), ба), ОБ), (и), (м) та (аб), де 5 дорівнює 1, а д дорівнює 1.
ІО117| (ад) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формул З та 5 та сполук за варіантами здійснення (а), (Б), (ра), (Б), (рс), (с), (са), (сб), (а), (да), (аб), (є), (ва), (еб), (1), (а), (ТБ), (9), (М), (і), 0), да), ОБ), (м), (М), (аб) та (ас), де один з Кв являє собою Сі-валкіл, та кожний з Ка являє собою водень.
ІО118) (ає) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формул З та 5 та сполук за
Зо варіантами здійснення (а), (Б), (ба), (Б), (рес), (с), (са), (сб), (а), (да), (аб), (е), (ва), (еб), (0), (а), (ТБ), (9), (М), (І), 0), да), ОБ), (0), (М), (ав) та (ас), де кожний з Кв являє собою водень.
ІЇО119| (а) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули 4 та сполук за варіантами здійснення (а), (Б), (ба), (ББ), (ро), (с), (са), (сб), (а), (да), (аб), (е), (еа), (ер), (8), (Га), (ТБ), (9), (М), (І), 0), да), ОБ), (м), (М), (аб) та (ас), де кожний з Ко являє собою водень.
ІО1201 (ау) Інший варіант здійснення відноситься до фармацевтично прийнятної солі сполуки за кожним із вищенаведених варіантів здійснення.
ІО121| (а?) Інший варіант здійснення відноситься до фармацевтично прийнятної солі кожної з наведених у якості прикладу сполук.
ІО122| Слід розуміти, що якщо Кі та Ко разом з азотом, до якого вони прикріплені, утворюють 4-12--ленне насичене кільце, що необов'язково містить 1 або 2 додаткові гетероатоми кільця, незалежно вибрані з групи М, О та 5, та необов'язково заміщене на кожному з атомів вуглецю кільця 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з ціано, галогену, гідрокси, аміно, С1-12-заміщеного аміно, необов'язково заміщеного
Сз-вєгетероциклілу, С:і-заміду, необов'язково заміщеного С-валкілу та С:-4-алкокси, та заміщене на будь-якому додатковому азоті кільця замісником, незалежно вибраним із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного Сз-зциклоалкілу та необов'язково заміщеного Сз-валкілу, так що кільце, утворене Кі та КЕ» разом із азотом, до якого вони прикріплені, може являти собою моноциклічні або біциклічні, у тому числі спіро-, конденсовані та місткові системи.
ІО123| Сполуки за даним винаходом можна одержати за допомогою різних процедур, деякі з яких описані нижче. Усі замісники, якщо не зазначено інше, є такими, як описано вище.
Продукти кожного етапу можна одержати за допомогою загальноприйнятих способів, включаючи екстракцію, випарювання, осадження, хроматографію, фільтрацію, розтирання в порошок, кристалізація і т.п. Процедури можуть вимагати захисту деяких груп, наприклад, гідрокси, аміно або карбокси-груп, для мінімізації небажаних реакцій. Вибір, застосування та видалення захисних груп добре відомі та зрозумілі як стандартна практика, наприклад, Т.М.
Стеепе апа Р. сх. М. М/цшїв іп Ргоїесіїме СтоиМирв іп Огдапіс Спетівігу (Чонпп УмМіеу апа 5опв, 1991).
Слід розуміти, що формула І охоплює формули 1, 2, 3, 4 та 5, та що описані нижче процедури також відповідають за одержання сполук формул 1, 2, 3, 4 та 5.
СхемаА о Вз НО в Кз НО в ке ие о -М М ни Вес -М М : (а) Ко І
ІО124| Схема А описує амідування відповідної сполуки формули (а) з одержанням сполуки формули І. Відповідна сполука формули (а) являє собою сполуку, у якій Кз, Ва та К5 визначені у формулі І або можуть приводити до утворення Кз, Ва та КЕ», як визначено у формулі І, та ОО може приводити до утворення -МВаВег у необхідному кінцевому продукті формули І. Типові групи 0 являють собою гідроксил або відхідну групу, таку як хлор, бром або імідазоліл, фрагмент, що активує, змішаний ангідрид іншої карбонової кислоти, такої як мурашина кислота, оцтова кислота, або являють собою іншу частину симетричного ангідриду, утвореного з двох сполук формули (а). Одержання сполук формули (а) лобре відоме з рівня техніки. Сполука формули (а) реагує в реакції утворення аміду з аміном формули НМ(К:)(Аг2), у якій Кі та К2 визначені у формулі І або можуть приводити до утворення ЕК та К», як визначено у формулі І.
ІО125)| Наприклад, можна застосовувати стандартні умови утворення аміду, наприклад такі, у яких застосовують сполучні засоби, у том числі ті, які застосовуються при сполученнях пептидів, наприклад, 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуроній гексафторфосфат метанаміній (НАТІ), дициклогексилкарбодімід (ОСС) та 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду гідрохлорид. Якщо необхідно або бажано, для сприяння реакції можна застосовувати добавку, таку як 4-(диметиламіно)піридин, 1-гідроксибензотриазол і т.п. Такі реакції, як правило, проводять із використанням основи, такої як М-метилморфолін або триетиламін, у широкому ряді придатних розчинників, таких як дихлорметан, диметилформамід (ОМЕ), М-метилпіролідон (ММР), диметилацетамід (ОМА), тетрагідрофуран (ТНЕ) і т.п. Такі реакції утворення аміду є добре зрозумілими та відомими з рівня техніки.
ІО126| Схема В о Ез о в о Вз НО в «жор ЛК "М й х М й х - у Мо МН. (нас»Мм ва у М М В
Но (в) (с) Но І
ІО127| Схема В описує сполучкення відповідної сполуки формули (б) та відповідної сполуки формули (с) з одержанням сполуки формули І. Відповідна сполука формули (б) являє собою сполуку, у якій ЕК, Рг та Кз визначені у формулі І або можуть приводити до утворення Кі, В» та
Аз, як визначено у формулі І. Відповідна сполука формули (с) являє собою сполуку, у якій М являє собою Н або переважно Сі-залкіл, а Ка. та К5 визначені у формулі | або приводят до
Зо утворення К», як визначено у формулі І. Для зручності описаний М,М-диметиламіноакрилат, але можна застосовувати будь-яку придатну відхідну групу на акрилаті. Одержання сполук формул (Б) та (с) є добре відомим з рівня техніки.
ІО128)| Наприклад, сполуки формул (Б) та (с) поєднують у розчиннику, такому як нижчий спирт, наприклад, метанол, етанол або ізопропанол, необов'язково у присутності кислоти, такої як соляна кислота. Як правило, пізніше додають основу та реакцію продовжують із одержанням сполуки формули І. Придатні основи включають органічні аміни, такі як основа Хюніга, триетиламін і т.п. Реакційну суміш можна необов'язково нагрівати за необхідності або в кислотних, або в основних умовах.
ІО129| Схема С о Аз ОРЗ х о я НО в 1/5 З лУку 5 1- х - --- - ьш --лж-,-- Кі х -
М -і м М -і м
Во й Во й (9) І
ІО130| Схема С описує зв'язування відповідної сполуки формули (4) та відповідної Кеб- боронової кислоти або естеру боронової кислоти з одержанням сполуки формули І. Відповідна сполука формули (4) являє собою сполуку, у якій К:, В», Вз та Ка визначені у формулі | або можуть приводити до утворення Кі, Н», Нз та Ка, як визначено у формулі І, при цьому Х являє собою відхідну групу, таку як галоген, зокрема хлор та бром, та Рд являє собою відповідну захисну групу, таку як метил. Вибір та видалення придатних захисних груп добре відомий з рівня техніки. Відповідні К»-боронова кислота або естер боронової кислоти являють собою сполуки, у яких Ко визначений у формулі І або може приводити до утворення ЕК», як визначено у формулі І. Такі реакції, як правило, відомі як реакція Судзукі та добре відомі з ріавня техніки.
Хоча на схемі С описана реакція Судзукі, слід розуміти, що можна застосовувати інші реакції сполучення, які утворюють зв'язок вуглець-вуглець, для одержання сполук формули І. На даному не показаному етапі з продукту сполуки (4) з реакції сполучення, що утворює зв'язок вуглець-вуглець, описаної в схемі С, знімають захисну групу з одержанням сполуки формули І.
ІЇО13911| Фахівцеві в даній галузі буде зрозуміло, що одержання сполуки формули | можна розробити різними способами для додаткового одержання сполук формули І/. Такі реакції включають гідроліз, окиснення, відновлення, алкілування, естерифікацію, амідування, сульфування і т.п.
ІО132| Окрім того, на необов'язковому не показаному етапі сполуки формули | можна перетворити у фармацевтично прийнятну сіль за допомогою способів, добре відомих та зрозумілих з рівня техніки.
ЇО133| Наступні приклади призначені для ілюстрації та є необмежуювальними та представляють конкретні варіанти здійснення даного винаходу.
ІЇО134| Спектри протонного ядерного магнітного резонансу (ММЕ) одержували для багатьох сполук у наступних прикладах. Характерні хімічні зрушення (б) наведені у вигляді частин на мільйон у бік слабкого поля відносно тетраметилсилану з використанням звичайних скорочень для позначення основних піків, у тому числі 5 (синглет), а (дуплет), Її (триплет), 4 (квадруплет), т (мультиплет) та Ббг (широкий). Наступні скорочення застосовують для звичайних розчинників:
СОсіз (хлороформ-а), ОМ5О-46 (дейтеродиметилсульфоксид), СЮОзОЮ (метанол-а4)) та ТНЕ-ав (дейтеротетрагідрофуран). Інші скорочення мають своє звичайне значення, якщо не зазначено інше, наприклад, НОВТ являє собою 1-гідроксибензотриазол, ЕЮС являє собою 1-(3- диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмід, як правило, застосовуваний у вигляді його солі з соляною кислотою, ЮОМ5О являє собою диметилсульфоксид, і т.д. Мас-спектри, якщо не зазначено інше, записували з використанням або електророзпилювальної іонізації (Е5І), або хімічної іонізації при атмосферному тиску. 0135) Наведені нижче приклади проводили у відповідних посудинах, та реакційну суміш, як правило, перемішували. У випадках, коли це зазначено, продукти деяких прикладів одержання
Зо та прикладів очищували за допомогою мас-ініційованої НРІ С (наприклад, насос: Умаїег5 "М 2525;
М5: 20М; програмне забезпечення: Маз5і упх"М), флеш-хроматографії або препаративної тонкошарової хроматографії (ТС). Зворотно-фазову хроматографію можна проводити з використанням низки систем, у тому числі на колонці (Сетіпі"М 5 дн С18 110А, Ахіа"М, І0ЗО х 75 мм, 5 М) у кислотних умовах, елюючи ацетонітрилом (АСМ) та рухливими водними фазами, що містять 0,03595 та 0,0595 трифтороцтову кислоту (ТЕА), відповідно, або 0,195 мурашину кислотц (РА) у суміші вода/метанол 20/80 (об./06.), або у лужних умовах, елюючи водою та рухливими фазами суміші вода/ацетонітрил 20/80 (об./06.), причому обидві містять 10 мМ МНАНСО:»; або (ХвеІєсіМ С18, 5 нн, ІЮ30х75 мм) у кислотних умовах, елюючи АСМ та водними рухливими фазами, що містять 0,195 БА, або в лужних умовах, елюючи 0,195 гідроксиду амонію у воді (рН-9,5-10) та 0,195 гідроксиду амонію в АСМ (рН-З9,5-10). Після виділення за допомогою хроматографії розчинник видаляли та продукт одержували за допомогою випарювання фракцій, що містять продукт (наприклад, Сепемас"М), за допомогою ротаційного випарювача, вакуумної колби, ліофілізації і т.д.
І0136| Одержання 1. Бромід (2-етоксі-2-оксоетил)цинку (ІЇ)
ІО137| Поєднували ТНЕ (60,0 мл), цинк (19,61 г, 300 ммоль) та хлорид міді (І) (2,97 г, 30,0 ммоль) в атмосфері азоту. Суспензію, що перемішується, нагрівали зі зворотним холодильником протягом 40 хвилин, охолоджували до температури навколишнього середовища та повільно додавали етил-2-бромацетат (6,64 мл, 60 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом додаткової 1 год. при температурі навколишнього середовища та залишали без перемішування протягом ночі. Верхній прозорий шар збирали через канюлю в окрему колбу в атмосфері азоту з одержанням титульної сполуки (з концентрацією приблизно 1М), яку застосовували в наступному етапі без додаткового очищення. 0138) Одержання 2. Етил-2-(2-метоксипіридин-4-іл)яацетат
ІЇО139| Поєднували 4-бром-2-метоксипіридин (654 мкл, 5,32 ммоль), бромід (2-етоксі-2- оксоетил)цинк (ІІ) (5850 мкл, 5,85 ммоль) та каталізатор РА(РРНз)4 (615 мг, 0,532 ммоль) в ТНЕ (15,2 мл) та нагрівали до 120"С у мікрохвильовому реакторі протягом 5 хвилин. Реакційну суміш фільтрували через грубу склоподібну фритту, концентрували до появи масла та очищали за допомогою флеш-хроматографії (100 г силікагелю з використанням градієнту 5956-5095 ЕТОАс у гептані). Відповідні фракції поєднували та концентрували до одержання етил-2-(2-
метоксипіридин-4-іл)ацетату (400 мг, вихід 38,595) у вигляді безбарвного масла. М5 маса/заряд
ІМ-ААНІ" 196,1. 0140) Одержання 3. Етил-3-(диметиламіно)-2-(2-метоксипіридин-4-іл)акрилат
ЇО141| Поєднували етил-2-(2-метоксипіридин (4-іл)яацетат (320 мг, 1,639 ммоль) та 1,1- діетокси-М,М-диметилметанамін (2079 мкл, 12,13 ммоль) та нагрівали до 100"С протягом 1 год., потім охолоджували при температурі навколишнього середовища при перемішуванні протягом ночі. Реакційну суміш концентрували іп масо з одержанням коричневого масла. Масло розділяли між ЕТОАс та водою (200 мл). Водну фазу знову екстрагували ЕЮАс (2Х20 мл) та органічні шари поєднували, промивали сольовим розчином (100 мл), висушували над сульфатом натрію та концентрували у масло іп масио. Масло очищали за допомогою флеш- хроматографії (100 г основного діоксиду кремнію з використанням градієнту 5956-5095 ЕОАс у гептанах) з одержанням титульної сполуки у вигляді світло-жовтого масла. М5 маса/заряд
ІМАНІ: 251,1.
ІО142|Одержання 4. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин 4-іл)-1Н-піразол-1-іл)нікотинова кислота
І0143| Поєднували б-гідразинілнікотинову кислоту (167 мг, 1,090 ммоль), етил-3- (диметиламіно)-2-(2-метоксипіридин 4-іл)акрилат (300 мг, 1,199 ммоль), 2-пропанол (3632 мкл) та соляну кислоту (1,8595 водний, 2,15 мл, 1,090 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 1 годину в суспензію додавали основу Хюніга (949 мкл, 5,45 ммоль), при цьому суспензія ставала жовтим розчином. Реакційну суміш промивали ЕЮАсС (2Х15 мл) та водну фазу концентрували іп масио з одержанням жовтої твердої речовини.
Тверду речовину розтирали в порошок з 1М НСЇІ (50 мл), збирали за допомогою фільтрації та промивали водою. Тверду речовину потім суспендували в метанолі (2 х 60 мл) та діетиловому етері (2 х 60 мл), висушували у вакуумі з одержанням титульної сполуки. М5 маса/заряд (ІМАНІ: 313,0.
І0144| Одержання 5. Метил-3-(диметиламіно)-2-(4-метоксифеніл)акрилат
ІО145| Поєднували метил-2-(4-метоксифеніл)ацетат (3,58 мл, 22,20ммоль) та 1,1- диметокси-М,М-диметилметанамін (11,89 мл, 89 ммоль) та нагрівали до 100"7С протягом 14 год.
Реакційну суміш концентрували іп масио з одержанням жовтого масла, яке очищали за
Зо допомогою флеш-хроматографії (100 г основного діоксиду кремнію з використанням градієнту
Бус-5090 БОАс у гептанах з одержанням титульної сполуки (361 мг, 6,9195) у вигляді безбарвного масла. М5 маса/заряд МАНІ: 236,1. 0146) Одержання 6. 6-Гідразинілнікотинова кислота
І0147| Суспензію б-хлорнікотинової кислоти (30,0г, 189 ммоль) в 1,4-діоксані (29,0 мл) обробляли гідратом гідразину (134 мл, 1,51 моль) та нагрівали до 90"С протягом ночі. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та потім на льоду протягом 30 хв.
Утворення осаду викликали за допомогою протравлення стінки колби та осад фільтрували та повторно суспендували в ЕЮН (500 мл) при енергійному перемішуванні. Одержану в результаті суспензію фільтрували. Осад розчиняли у воді (300 мл) та додавали НСІ (6М) до досягнення рН-1. Потім рН доводили до 5 МаонН (5095, водн.) та одержану в результаті суспензію перемішували протягом 1 год. Тверді речовини збирали шляхом фільтрації та висушували у вакуумі з одержанням титульної сполуки (16,65 г, вихід 57,795) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 6,70 (а, 1 Н) 7,86 (да, 9У-8,97, 2,15 Гц, 1 Н) 8,32 (Брі. 5.,1 Н) 8,52 (й, 9-1,77 Гц, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ: 154. 0148) Одержання 7. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинова кислота
І0149| Поєднували б-гідразинілнікотинову кислоту (6,00г, 39,2 ммоль), та етил-2-(4- ціанофеніл)-3-(диметиламіно)закрилат (10,05 г, 41,1 ммоль), та 2-пропанол (80 мл) та обробляли 1,8595 соляною кислотою (77 мл, 39,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год., потім у суспензію додавали основу Хюніга (34,1 мл, 196 ммоль), при цьому суспензія ставала гомогенною. Суміш перемішували протягом З год. Реакційну суміш промивали ізопропілацетатом (2 х 150 мл). Об'єднані органічні шари екстрагували водою (40 мл) та об'єднані водні шари концентрували іп масо з одержанням твердої речовини. Тверду речовину розтирали в порошок з 1М НСЇ (300 мл), фільтрували та промивали водою (20 мл), потім суспендували в етанолі (350 мл) та гранулювали протягом ночі. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрації та висушували у вакуумі з одержанням титульної сполуки (9,20 г, вихід 7795) у вигляді рудуватої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 7,79 (й, 9У-8,34
Гц, 2 Н) 8,14 (бБг. 5., 2 Н) 8,47 (й, 9-7,07 Гу, 1 Н) 8,71 (Бг. 5., 2 Н) 8,97 (5, 1 Н) 13,44 (Бг. 5., 1 Н) 13,60 (Бе. 5., 1 Н). М5 (МАНІ 307. 0150) Одержання 8. Етил-2-(4-ціано-1Н-піразол-1-іл)ацетат
ІЇ0151| Поєднували 1Н-піразол-4-карбонітрил (0,432г, 4,64 ммоль) в ацетоні (9,28 мл), карбонат калію (1,924 г, 13,92 ммоль) та етил-2-бромацетат (1,027 мл, 9,28 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім концентрували іп масио, розводили ЕОАс (10 мл), промивали водою (10 мл), висушували (Мод5О54) та концентрували іп масцо з одержанням осаду. Осад очищали з використанням колонкової рлеш-хроматографії на силікагелі (Е(ОАс у гептані, 10-5095 градієнт) з одержанням білої твердої речовини. Тверду речовину суспендували в гептані та потім фільтрували та висушували з одержанням титульної сполуки (0,4314 г, вихід 51,995) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) б ррт 1,21 (її, 9У-7,20 Гц, З Н) 4,17 (д, 9-7,07 Гц, 2 Н) 5,19 (5,2 Н) 8,11 (5, 1 Н) 8,57 (5, 1 Н). М5 маса/заряд (МАНІ: 180.
І0152| Одержання 9. Етил-2-(4-ціано-1Н-піразол-1-іл)-3-(диметиламіно)акрилат
ІО153| Поєднували етил-2-(4-ціано-1Н-піразол-1-іллуацетат (0,427 г, 2,383 ммоль) з 1,1- діетокси-М,М-диметилметанаміном (1,403 г, 9,53 ммоль) та нагрівали в закритій посудині до 1007С протягом 2,5 год. Суміш концентрували іп масио та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на МН-силікагелі (ЗОг 5102, ЕОАс у гептані, 10-5095 градієнт) з одержанням титульної сполуки (0,4942 г, вихід 8995) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-46) б ррт 1,12 (І, З Н) 1,91 - 2,43 (т, З Н) 2,70 - 3,29 (т, З Н) 4,03 (4, 9-7,07 Гц, 2 Н) 7,59 (5, 1 Н) 8,14 (5, 1 Н) 8,56 (5, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ» 235 0154) Одержання 10. Етил-3-(диметиламіно)-2-(4-фторфеніл)акрилат 0155) Поєднували етил-2-(4-фторфеніл)ацетат (500 мг, 2,74 ммоль) в 1,1-диметокси-М,М- диметилметанамін (1,837 мл, 13,72 ммоль) та ОМЕ (2 мл) та нагрівали до 1002С протягом 5 год.
Реакційну суміш потім розводили ЕТОАс (50 мл), промивали насиченим водним хлоридом амонію (50 мл) та сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію та концентрували іп масцо з одержанням жовтого масла. Масло очищали в колонці з 30 г МН-діоксиду кремнію (Могіех), елюювали 0-60956 ЕТОАс у гексанах з одержанням титульної сполуки (223 мг, вихід 34,2965) у вигляді прозорого безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,10 (ї, 9-71
Гу, З Н) 2,64 (5, 6 Н) 3,98 (4, 9-71 Гц, 2 Н) 7,06 - 7,15 (т, 4 Н) 7,49 (5, 1 Н). 0156) Одержання 11. Метил-2-(4-ціано-3-фторфеніл)-3-(диметиламіно)акрилат
ЇО157| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу одержання 10, з
Зо використанням метил-2-(4-ціано-3-фторфеніл)ацетату для одержання титульної сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 2,73 (бБг. 5., 6 Н) 3,54 (5, З Н) 7,11 (ад, 9У-8,1, 1,5 Гц, 1 Н) 7,25 (аа,
У-11,1,1,5 Гц, 1 Н) 7,63 (5, 1 Н) 7,77 (, 9-7,7 Гц, 1 Н). 0158) Одержання 12. Етил-3-(диметиламіно)-2-(4--трифторметил)феніл)акрилат
Ї0159| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу одержання 10, з використанням етил-2-(4-«"трифторметил)феніл)ацетату та 1,1-діетокси-М,М-диметилметанаміну для одержання титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б ррт 1,21 (її, 9-71 Гц, З Н) 2,71 (5,6 Н) 4,14 (д, У-7,2 Гц, 2 Н) 7,31 (а, 9-7,8 Гц, 2 Н) 7,53 (0, У-7,8 Гц, 2 Н) 7,61 (5, 1 Н).
ІО160| Одержання 13. Етил-3-(диметиламіно)-2-(4-оксопіридин-1(4Н)-іл)яакрилат
Ї0161| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу одержання 10, з використанням етил-2-(4-оксопіридин-1(4Н)-іл)ацетату та 1,1-діетокси-М,М-диметилметанаміну для одержання титульної сполуки. МО маса/заряд 237 (Ма-НІк. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,16 (, У-7,1 Гц, З Н) 2,86 (бБг. 5, 6 Н) 4,06 (д, 9-71 Гц, 2 НН) 6,01 - 6,11 (т, 2 Н) 7,43 - 7,47 (т, 2 Н) 7,48 (5, 1 Н).
ІО162| Одержання 14. Трет-бутил-2-(3-ціанофеніл)ацетат
ІЇО163| Поєднували З3-бромбензонітрил (1500 мг, 8,24 ммоль), 0,5 М (2-(трет-бутоксі)-2- оксоетил)цинку (Ії) хлорид (24,72 мл, 12,36 ммоль), 2-(дициклогексилфосфіно)-М,М-диметил-
П,1-біфеніл|-2-амін (324 мг, 0,824 ммоль) та Ра(дба)2 (237 мг, 0,412 ммоль) в ТНЕ (25 мл) та нагрівали до 1002С на масляній бані протягом 14 год. Реакційний розчин концентрували на
СеїШеф та хроматографували в колонці з 120 г силікагелю, елюювали 0-5095 ЕОАсС у гексанах з одержанням титульної сполуки (1,537 г, вихід 8695) у вигляді жовтого масла. М5 маса/заряд 218
ІМ-АНІ.. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-49) б ррт 1,45 (5, 9 Н) 3,56 (5, 2 Н) 7,40 - 7,46 (т, 1 Н) 7,49 - 7,54 (т, 1 Н) 7,54 - 7,59 (т, 2 Н). 0164) Одержання 15. Етил-2-(3-ціанофеніл)ацетат 0165) Поєднували трет-бутил-2-(3-ціанофеніл)ацетат (500 мг, 2,301 ммоль), етанол (10 мл) та 4 М НСЇ у діоксані (0,288 мл, 1,151 ммоль) та розчин нагрівали до 602С протягом 22 год.
Розчин концентрували іп масцо з одержанням титульної сполуки у вигляді жовтого масла, яке застосовували без додаткового очищення. МО маса/заряд 190 |М-АНІї. "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) б ррт 1,23 - 1,31 (т, З Н) 3,65 (5, 2 Н) 4,17 (а, 9-71 Гц, 2 Н) 7,40 - 7,47 (т, 1 Н) 7,51 - 7,56 (т, 1 Н) 7,56 - 7,62 (т, 2 Н). бо І0166| Одержання 16. Етил-2-(3-ціанофеніл)-3-(диметиламіно)акрилат
ІЇО167| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу одержання 10, з використанням етил-2-(3-ціанофеніл)ацетату та 1,1-діетокси-М,М-диметилметанаміну для одержання титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ррт 1,12 (Її, 9-71 Гц, З Н) 2,67 (5, 6 Н) 4,00 (д, 9-71 Гц, 2 Н) 7,42 - 7,45 (т, 1 Н) 7,45 - 7,50 (т, 1 Н) 7,53 - 7,55 (т, 1 Н) 7,57 (5,1 Н) 7,64 (а, 927,1, 1,7 Гу, 1 Н). 0168) Одержання 17. Метил-2-(4--"метилсульфоніл)феніл)ацетат
І0169| Поєднували 2-(4-(метилсульфоніл)феніл)оцтову кислоту (1 г, 4,67 ммоль) в ЮОСМ (15 мл) та МеонН (5 мл) та повільно додавали ТМ5-діазометан (2 М у гексанах) (3,50 мл, 7,00 ммоль) та розчин перемішували при 202С протягом З год. Реакцію гасили оцтовою кислотою (0,134 мл, 2,334 ммоль), залишали перемішуватися протягом 15 хв., потім концентрували іп масо з одержанням титульної сполуки, яку застосовували без додаткового очищення. М5 маса/заряд 229 МАНІ к.
І0170| Одержання 18. Метил-3-(диметиламіно)-2-(4--(«метилсульфоніл)феніл)акрилат
ЇО171| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу одержання 10, з використанням метил-2-(4-(метилсульфоніл)феніл)ацетату для одержання титульної сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 2,68 (бг. 5., 6 Н) 3,22 (5, З Н) 3,53 (5, З Н) 7,36 (а, 9-8,6 Гц, 2
Н) 7,61 (5, 1 Н) 7,80 (а, 9-8,6 Гц, 2 Н).
І0172| Одержання 19. Етил-3-(диметиламіно)-2-(2-оксопіридин-1(2Н)-іл)акрилат
І0173| Поєднували етил-2-(2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)яацетат (500 мг, 2,76 ммоль), 1,1-діетокси-
М,М-диметилметанамін (2031 мг, 13,80 ммоль) та ОМЕ (2 мл) та нагрівали до 1002С протягом 15 год. Реакційну суміш розводили ксилолами та концентрували на Сеїйефб, потім очищали в колонці з 30 г МН-діоксиду кремнію (Могіех), елюювали 0-10095 ЕІОАс у гексанах з одержанням титульної сполуки (551 мг, вихід 8595) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. М5 маса/заряд 237 |М.--НІх. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав6) 6 ррт 1,13 (бг. 5., З Н) 2,77 (бБг. 5., 6 Н) 3,94 - 4,08 (т, 2
Н) 6,17 (9, У-6,7, 1,3 Гц, 1 Н) 6,36 (аї, 9У-9,0, 1,1 Гц, 1 Н) 7,35 - 7,45 (т, 2 Н) 7,47 (5,1 Н).
І0174| Одержання 20. 1-(2-Метоксіетил)уциклопропанамін 0175) Поєднували З-метоксипропаннітрил (2,00 г, 23,50 ммоль) та ТНЕ (75 мл) при 0"С, потім додавали титану (ІМ) ізопропоксид (7,57 мл, 25,9 ммоль) з наступним додаванням краплинно етилмагнію бромиду (49,4 мл, 49,4 ммоль). Розчин перемішували протягом 30 хв.
Зо при 202С та потім додавали етерат трифториду бору (5,96 мл, 47,0 ммоль) при 202С (розчин підігрівали та перевертали). Суміш перемішували протягом 40 хв. та потім гасили при 020 12 мл 1595 водного розчину гідроксиду натрію. Реакційну суміш концентрували іп масцо з одержанням залишку, який розводили водою до приблизно 100 мл та екстрагували 6 х 100 мл хлороформу.
Екстракти 3-6 висушували над сульфатом магнію та концентрували іп масо з одержанням титульної сполуки (1,2 г, вихід 4495) у вигляді коричневого масла. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б ррт 0,39 - 0,45 (т, 2 Н) 0,53 - 0,60 (т, 2 Н) 1,68 (Її, 9-64 Гц, 2 Н) 3,36 (5, З Н) 3,59 (І, У-6,4
Гц, 2 Н).
І0176| Одержання 21. 6-Хлор-М-(З-метоксипропіл)нікотинамід
І0177| Поєднували б-хлорнікотинову кислоту (6,0 г, 38,1 ммоль), НОВТ (2,57 г, 19,04 ммоль) та ЕОС (10,95 г, 57,1 ммоль) в СНесСіг (100 мл), додавали основу Хюніга (9,98 мл, 57,1 ммоль) та
З-метоксипропан 1-амін (5,85 мл, 57,1 ммоль) та перемішували при 202С протягом 22 год.
Реакційну суміш концентрували іп масио з одержанням залишку, який переносили в ЕЮАс (250 мл) та промивали насиченим водним хлоридом амонію (250 мл) та сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію та концентрували іп масио з одержанням залишку, який очищали в колонці з 330 г силікагелю, елюювали 10-80906 ЕЮАс у гексанах з одержанням титульної сполуки (6,6 г, вихід 7695) у вигляді білої твердої речовини. М5 маса/заряд 229, 231
ІМАНІ". Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,76 (дип, 9У-6,7 Гц, 2 Н) 3,24 (5, 3 Н) 3,27 - 3,35(т,2
Н) 3,38 (Її, 9-63 Гц, 2 Н) 7,65 (ай, 9У-8,3, 0,8 Гу, 1 Н) 8,23 (ай, 9У-8,3, 2,5 Гц, 1 Н) 8,73 (І, У-5,3 Гц, 1
Н) 8,82 (ай, 9У-2,5, 0,8 Гц, 1 Н). 0178) Одержання 22. 6-Гідразиніл-М-(З-метоксипропіл)нікотинамід
І0О179| Розчин б-хлор-М-(З-метоксипропіл)нікотинаміду (6,6г, 28,9 ммоль) та гідразину (4,53 мл, 144 ммоль) в ізопропанолі (100 мл) нагрівали до 802 протягом 21 год. Додавали більше гідразину (З мл) та продовжували нагрівання до 802С протягом 24 год. Реакційну суміш потім концентрували іп масио з одержанням рудуватого масла, яке повторно концентрували з толуолу з одержанням титульної сполуки у вигляді її солі з соляною кислотою у вигляді білої твердої речовини з кількісним виходом. М5 маса/заряд 225 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,66 - 1,78 (т, 2 Н) 3,18 - 3,30 (т, 5 Н) 3,35 (І, 9-63 Гц, 2 Н) 6,68 (а, У-8,8 Гу, 1 Н) 7,67 (да, у-8,8, 2,3 Гц, 1 Н) 7,99 (бг. 5., 1 Н) 8,20 (І, 9У-5,6 Гц, 1 Н) 8,49 (аа, 9У-2,4, 0,6 Гц, 1 Н).
ІО180)Ї Одержання 23. Калію 4-(етоксикарбоніл)-1-(5-(З-метоксипропіл/укарбамоїл)піридин-2- бо іл)-1Н-піразол-5-олат
ІО181| Суміш б-гідразиніл-М-(З-метоксипропіл)нікотинаміду гідрохлориду (7,5 г, 28,8 ммоль), діетил-2-(етоксиметилен)малонату (14 мл, 69 ммоль) та карбонату калію (9,94 г, 71,9 ммоль) у воді (150 мл) та етанолі (25 мл) перемішували при 252С протягом З год. та потім при 602С в протягом 18 год. Суміш охолоджували до 202С з одержанням осаду, який збирали за допомогою фільтрації та промивали водою з одержанням титульної сполуки (8,14 г, вихід 73,290) у вигляді жовтої твердої речовини. М5 маса/заряд 349 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б ррт 1,19 (ї,
У-7,1 Гу, З Н) 1,77 (дип, У-6,7 Гц, 2 Н) 3,25 (5, З Н) 3,27 - 3,34 (т, 2 Н) 3,38 (І, 9У-6,3 Гц, 2 Н) 4,02 (а, 9У-7,1 Гц, 2 Н) 7,52 (5, 1 Н) 8,10 (аа, 9У-8,8, 2,5 Гц, 1 Н) 8,42 (да, 9У-8,8, 0,5 Гц, 1 Н) 8,48 (І, 9-56
Гц, 1 Н) 8,78 (аа, 9У-2,4, 0,6 Гц, 1 Н).
І0182| Одержання 24. 5-Гідрокси-1-(5-((З-метоксипропіл)укарбамоїл)піридин-2-іл)-1Н-піразол- 4-карбоксилат
ЇО183| Суміш калію 4-(етоксикарбоніл)-1-(5-(З-метоксипропіл/укарбамоїл)піридин-2-іл)-1Н- піразол-5-олату (3,0 г, 7,76 ммоль), насиченого водного хлориду амонію (100 мл) та 4 М водної
НСІ (1,941 мл, 7,76 ммоль) перемішували протягом 2 год. з одержанням жовтої твердої речовини. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, прополіскували водою та висушували в ліофілізаторі з одержанням титульної сполуки (2,228 г, вихід 8295) у вигляді жовтої твердої речовини. М5 маса/заряд 349 МАНІ".
І0184|Одержання 25. Етил-5-метокси-1-(5-(З-метоксипропіл)карбамоїл)піридин-2-іл)-1Н- піразол-4-карбоксилат 0185) Поєднували етил-о-гідрокси-1-(5-((З-метоксипропіл)карбамоїл) піридин-2-іл)-1нН- піразол-4-карбоксилат (2,2 г, 6,32 ммоль), МеонН (5 мл) та ОСМ (50 мл) та додавали 2,0 М ТМ5- діазометану в гексані (4,42 мл, 8,84 ммоль) (протягом приблизно 10 хвилин) та перемішували при 202С протягом 20 хв. Реакцію потім гасили оцтовою кислотою (0,145 мл, 2,53 ммоль) та концентрували іп масио з одержанням залишку, який очищали в колонці з 80 г силікагелю, елюювали 10-10095 ЕТОАс у гексанах з одержанням титульної сполуки (2,0 г, вихід 8790) у вигляді білої твердої речовини. М5 маса/заряд 363 (М--НІ". "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 1,30 (4, 9-71 Гц, З Н) 1,78 (дип, У-6,6 Гц, 2 Н) 3,25 (5, З Н) 3,30 - 3,37 (т, 2 Н) 3,39 (І, У-6,3 Гц, 2
Н) 4,14 (5, З Н) 4,27 (а, 9-71 Гц, 2 Н) 7,79 (да, 9У-8,5, 0,6 Гц, 1 Н) 8,03 (5, 1 Н) 8,39 (ай, 9У-8,5, 2,4
Гц, 1 Н) 8,76 (І, У-5,6 Гц, 1 Н) 8,98 (ай, 9У-2,4,0,6 Гц, 1 Н).
Зо І0186| Одержання 26. 5-Метокси-1-(5-(З-метоксипропіл)укарбамоїл)піридин-2-іл)-1Н-піразол- 4-карбонова кислота
ІО187| Поєднували етил-5-метокси-1-(5-(З-метоксипропіл)карбамоїл)піридин-2-іл)-1Н- піразол-4-карбоксилат (2,4 г, 6,62 ммоль) та діоксан (50 мл) та додавали 1,0 М водн. гідроксид літію (29,8 мл, 29,8 ммоль) та суміш перемішували при 202С протягом 2 днів. Реакційну суміш підкисляли 1 М водн. НСІ (30 мл) та екстрагували хлороформом (100 мл, потім 2х50 мл).
Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію та концентрували іп масио з одержанням титульної сполуки (2,195 г, вихід 9995) у вигляді брудно-білої твердої речовини. МО маса/заряд 335 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 6 ррт 1,74 (дип, уУ-6,6 Гц, 2 Н) 3,21 (5, З Н) 3,30 (а, 9У-6,7 Гц, 2 Н) 3,36 (І, У-6,3 Гц, 2 Н) 4,10 (5, З Н) 7,74 (аа, 9У-8,5, 0,6 Гц, 1 Н) 7,94 (5,1 Н) 8,35 (ай, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1 Н) 8,72 (І, 9У-5,6 Гц, 1 Н) 8,94 (аа, 9У-2,4, 0,6 Гц, 1 Н) 12,64 (Бг. 5., 1 Н).
ІО188) Одержання 27. 6-(4-Бром-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(З-метоксипропіл)нікотинамід
ІЇ0189| Поєднували 5-метокси-1-(5-((З-метоксипропіл)укарбамоїл) піридин-2-іл)-1Н-піразол-4- карбонову кислоту (2,19 г, 6,55 ммоль), МВ5 (1,749 г, 9,83 ммоль) та бікарбонат натрію (1,651 г, 19,65 ммоль) в ЮМЕ (20 мл) та перемішували при 202С протягом 1 год. Реакційну суміш розводили водою (100 мл) та екстрагували ЕІАс (100 мл, потім 2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію та концентрували іп масцо з одержанням залишку, який очищали в колонці з 120 г силікагелю, елюювали 10-10095
ЕОАс у гексанах з одержанням титульної сполуки (2,348 г, вихід 97905) у вигляді білої твердої речовини. М5 маса/заряд 369, 371 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,78 (дип, У-6,6
Гц, 2 Н) 3,25 (5, З Н) 3,30 - 3,37 (т, 2 Н) 3,40 (ї, 9У-6,3 Гц, 2 Н) 4,05 (5, З Н) 7,79 (да, У-8,6, 0,5 Гц, 1 Н) 7,85 (5, 1 Н) 8,38 (да, 9У-8,6, 2,3 Гц, 1 Н) 8,74 (І, 9-56 Гц, 1 Н) 8,96 (ад, 9У-2,4, 0,6 Гц, 1 Н). 0190) Одержання 28. Хлор-М-(4-ціанобензил)нікотинамід
ІЇ0191| Поєднували б-хлорнікотинову кислоту (1,0 г, 6,35 ммоль), 4-(амінометил)бензонітрил (1,007 г, 7,62 ммоль) та ЕОС (1,825 г, 9,52 ммоль) у метиленхлориді (50 мл), потім додавали основу Хюніга (2,328 мл, 13,33 ммоль) та суміш перемішували при 202С протягом 2 год.
Додавали більше 4-(амінометил)бензонітрилу (250 мг), ЕОС (750 мг) та основу Хюніга (1 мл) та перемішування продовжували протягом 2 днів. Реакційну суміш концентрували іп масио з одержанням залишку, який переносили в ЕОАс (100 мл) та промивали насиченим водним хлоридом амонію (100 мл) та сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію та бо концентрували іп масио з одержанням залишку, який очищали в колонці з 80 г силікагелю,
елюювали 0-8095 ЕТОАс у гексанах з одержанням титульної сполуки (1,1 г, вихід 63,890). у вигляді білої твердої речовини. М5 маса/заряд 272, 274 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 4,58 (а, 9-61 Гц, 2 Н) 7,53 (й, У-8,6 Гц, 2 Н) 7,68 (да, 2-8,3, 0,6 Гц, 1 Н) 7,77 - 7,85 (т, 2 Н) 8,28 (ай, 9У-8,3, 2,5 Гц, 1 Н) 8,89 (ад, 9У-2,5, 0,5 Гц, 1 Н) 9,40 (І, 9-5,7 Гц, 1 Н).
І0192| Одержання 29. М-(4-ціанобензил)-6-гідразинілнікотинамід 0193) Поєднували б-хлор-М-(4-ціанобензил)нікотинамід (500 мг, 1,840 ммоль) та гідразин (0,578 мл, 18,40 ммоль) в ізопропанолі (5 мл) та нагрівали до 902С протягом 5 год. Надосадову рідину переливали та концентрували іп масио з одержанням білої твердої речовини, яку енергійно перемішували з водою (прибл. 10 мл) протягом 2 годин, потім фільтрували та тверду речовину висушували з одержанням титульної сполуки (порція 1, 101 мг) у вигляді рожевої твердої речовини. Тонкодисперсні тверді речовини з реакції (після видалення надосадової рідини) енергійно перемішували з водою (прибл. 10 мл) протягом 2 годин, потім фільтрували та висушували в ліофілізаторі з одержанням титульної сполуки (порція 2, 179 мг) у вигляді рудуватої твердої речовини. Тверді речовини з частинками більшого розміру з реакції (після видалення надосадової рідини) подрібнювали та енергійно перемішували з водою (10 мл) протягом 1 години, потім фільтрували та висушували в ліофілізаторі з одержанням титульної сполуки (порція 3, 135 мг) у вигляді бежевої твердої речовини. Об'єднаний вихід становив 415 мг (вихід 8495). М5 маса/заряд 268 МАНІ". 0194) Одержання 30. б6-Хлор-М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)нікотинамід 0195) Поєднували б-хлорнікотинову кислоту (2,0 г, 12,69 ммоль), (тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметанамін (2,193 г, 19,04 ммоль) та ЕЮОС (4,87 г, 25,4 ммоль) в СНоСі» (100 мл), потім додавали основу Хюніга (6,65 мл, 38,1 ммоль) та суміш перемішували при 202С протягом 24 год. Додавали більше (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанаміну (1 г, 0,7 екв.), основу Хюніга (2,2 мл, 1 екв.) та ОМАР (прибл. 10 мг) та реакційну суміш нагрівали до 452С протягом 18 год. Додавали більше основи Хюніга (З мл) та ОМАР (80 мг) та продовжували нагрівання при 502С протягом 5 год. Реакційну суміш потім концентрували іп масо з одержанням залишку, який переносили в
ЕТЮАс (100 мл) та промивали насиченим водним хлоридом амонію (100 мл) та сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію та концентрували іп масо з одержанням залишку, який очищали в колонці з 80 г силікагелю, елюювали 0-10095 ЕОАсС у гексанах, потім
Зо фільтрували та висушували в ліофілізаторі з одержанням титульної сполуки (0,985 г, вихід 30,595 ) у вигляді білої твердої речовини. М5 маса/заряд 255, 257 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ОМ50-дв) 6 ррт 1,12 - 1,28 (т, 2 Н) 1,60 (ай, 9У-12,9, 1,68 Гц, 2 Н) 1,78 (а, 9-74, 3,7 Гц, 1 Н) 3,13 - 3,20 (т, 2 Н) 3,26 (9, 9У-11,7, 2,1 Гц, 2 Н) 3,84 (да, 9У-11,4, 2,5 Гц, 2 Н) 7,64 (аа, У-8,3, 0,5 Гц, 1
Н) 8,23 (ай, 9-8,3, 2,5 Гц, 1 Н) 8,74 (І, 9У-5,6 Гц, 1 Н) 8,82 (да, 9-2,5, 0,6 Гу, 1 Н). 35 І0196| Одержання 31. 6-Гідразиніл-М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)нікотинамід
І0197| Поєднували б-хлор-М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)нікотинамід (828 мг, 3,25 ммоль) та гідразин (0,510 мл, 16,25 ммоль) в ізопропанолі (10 мл) та нагрівали до 8026 протягом 22 год. Охолоджували до 202С та через 2 дня утворювався білий осад, та його збирали за допомогою фільтрації, прополіскували ізопропанолом та висушували у вакуумі з 40 одержанням титульної сполуки у вигляді його солі НСІ (322 мг) у вигляді білої твердої речовини.
Другу культуру збирали з фільтрату (500 мг). Об'єднаний вихід становив 822 мг (8895). М5 маса/заряд 251 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,09 - 1,26 (т, 2 Н) 1,57 (да, 9У-12,9, 1,8 Гц, 2 Н) 1,75 (а, 9-14,9, 7,5, 7,5, 3,4, 3,4 Гц, 1 Н) 3,11 (Ії, 9У-6,3 Гц, 2 Н) 3,19 - 3,931 (т, 2 Н) 3,83 (ай, 9У-11,4, 2,5 Гц, 2 Н) 4,26 (бБг. 5., 2 Н) 6,68 (а, У-8,8 Гц, 1 Н) 7,67 (аа, 9У-8,8, 2,3 Гц, 1 Н) 45 7,97 (5, 1 Н) 8,18 (І, 9У-5,7 Гц, 1 Н) 8,49 (а, 9-1,8 Гу, 1 Н). 0198) Одержання 32. Метил-6-(4-(4-ціано-2-фторфеніл)-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинат
ІЇ0199| Поєднували метил-6-(4-бром-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинат (1,0 г, 3,20 ммоль),
З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензонітрил (1,583 г, 6,41 ммоль), дихлорі1,1-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен|паладій (ІІ) (0,209 г, 0,320 ммоль) та бікарбонат 50 натрію (1,346 г, 16,02 ммоль) у діоксані (10 мл) та воду (2,5 мл) та нагрівали до 1102С протягом хв. у мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш розводили ЕІОАс, концентрували на СеШет та очищали в колонці з 100 г МН (Могіїех), елюювали 10-8095 ЕОАс у гексанах з одержанням титульної сполуки (1,0 г), яку застосовували без додаткового очищення. МО маса/заряд 353
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав6) б ррт 3,90 (5, З Н) 3,92 (5, З Н) 7,81 (да, 9-81, 1,8 Гц, 1 Н) 7,89 - 7,98 (т, 2 Н) 8,00 (аа, 9У-10,7, 1,6 Гц, 1 Н) 8,09 (а, 9-3,0 Гц, 1 Н) 8,51 (ай, У-8,6, 2,3 Гц, 1 Н) 9,08 (ай, 9У-2,3,0,5 Гц, 1 Н).
І02Об|Одержання 33. 6-(4-(4-Ціано-2-фторфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинова кислота
ІО2О1| Поєднували продукт із вищенаведеного одержання, метил-6-(4-(4-ціано-2- бо фторфеніл)-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинат (300 мг, 0,638 ммоль) та хлорид літію (135 мг,
3,19 ммоль) у безводному М-метил-2-піролідон (5 мл) та нагрівали до 602С протягом 16 год.
Потім додавали 1,0 М водний гідроксид літію (З мл, 3,00 ммоль) та перемішували при 2020 протягом 4 год. Реакційну суміш потім підкислювали 1 М водною НСЇ (5 мл) з утворенням жовтого осаду. Осад збирали за допомогою фільтрації, ополіскували водою та висушували у високому вакуумі (прибл.10 Па) з одержанням титульної сполуки, що містить 0,9 екв. М-метил-2- піролідону (230 мг, кількісний вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. М5 маса/заряд 325
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 7,65 (да, У-8,2, 1,6 Гц, 1 Н) 7,80 (да, 9-11,7, 1,6 Гц, 1
Н) 8,24 (рт. 5., 1 Н) 8,38 - 8,44 (т, 1 Н) 8,52 (Буг. 5., 2 Н) 8,87 - 8,94 (т, 1 Н) 13,40 (ру. 5., 1 Н). (0202 Одержання 34. Трет-бутил-2-(4-ціано-2-фторфеніл)ацетат
ІО2ОЗ| Поєднували 4-бром-3-фторбензонітрил (2,0г, 10,00 ммоль), Ра(аба)» (0,287 г, 0,500 ммоль) та 2'-(дициклогексилфосфіно)-М,М-диметил-|1,1"-біфеніл|-2-амін (0,394 г, 1,000 ммоль) в ТНЕ (60 мл) із продуванням азотом. Потім за допомогою шприца додавали (2- (трет-бутоксі)-2-оксоетил) цинку (ІІ) хлорид (0,5М, 30 мл, 15,0 ммоль). Реакційну суміш нагрівали на масляній бані до 507С протягом 18 годин та потім абсорбовали на силікагелі (11 г) та очищали за допомогою флеш-хроматографії з використанням елюенту у вигляді суміші 1:1 гептан/Р(ОАс у колонці з 80 г силікагелю (Зіпдіе 5іер'М)У з одержанням залишку. Залишок розчиняли в толуолі (0,5 мл) та очищали за допомогою флеш-хроматографії з використанням градієнта елюенту у вигляді суміші гептан/ег(ОАс (0-2595 ЕОАс) у колонці з 80 г силікагелю (біпаїе біер"М) з одержанням титульної сполуки (1,752 г, вихід 74,595) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б ррт 1,45 (5, 9 Н) 3,64 (й, 9У-1,26 Гц, 2 Н) 7,36 (да,
У-8,97, 1,39 Гц, 1 Н) 7,40 (а, 9-7,07 Гц, 1 Н) 7,42 - 7,45 (т, 1 Н). М5 маса/заряд (МАНІ 236,1. (0204) Одержання 35. Етил-2-(4-ціано-2-фторфеніл)ацетат (0205) Поєднували трет-бутил 2-(4-ціано-2-фторфеніл)ацетат (227,3 мг, 0,966 ммоль) з ЕЮН (бмл) та додавали 4М розчин соляної кислоти в діоксані (0,121 мл, 0,483 ммоль) та перемішували в блоці нагрівання до 6б0"С протягом 16 год. Потім реакційну суміш концентрували за допомогою ротаційного випарювання та повторно складали в ЕН (5 мл).
Додаткову порцію 4М розчину соляної кислоти в діоксані (17,61 мг, 0,483 ммоль) додавали в посудину та суміш перемішували при 60"С протягом додаткового 1 год. Реакційну суміш потім концентрували за допомогою ротаційного випарювання та висушували іп масо з одержанням
Зо титульної сполуки (198 мг, вихід 9995) у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б ррт 1,27 (, 9-7,07 Гц, З Н) 3,72 (а, 9У-1,26 Гц, 2 Н) 4,19 (д, 9-7,24 Гц, 2 Н) 7,36 - 7,40 (т, 1 Н) 7,40 - 7,43 (т, 1 Н) 7,43 - 7,46 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 208,0. (0206) Одержання 36. Етил-2-(4-ціано-2-фторфеніл)-3-(диметиламіно)акрилат
І0207| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу одержання 10, з використанням етил-2-(4-ціано-2-фторфеніл)ацетату та 1,1-діетокси-М,М-диметилметанаміну для одержання титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,10 (ї, 9-7,07 Гц, З Н) 2,71 (рг. в., 6 Н) 4,00 (дип, 9У-6,76 Гц, 2 Н) 7,37 (Ії, 97,71 Гц, 1 Н) 7,60 (да, 9у-7,96, 1,64 Гц, 1 Н) 7,64 (5, 1 Н) 7,75 (да, 9У-9,47, 1,64 Гц, 1 Н). М5 маса/заряд (МеНІ: 236,2, 263,2. (0208) Одержання 37. Етил-б5-гідрокси-1-(5-((тетрагідро-2Н-піран-4- ілуметил)карбамоїл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилат
І0209| Поєднували б-гідразиніл-М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)нікотинамід (ПО г, 4,00 ммоль) та карбонат калію (2,209 г, 15,98 ммоль) у воді (25 мл) та додавали діеєтил-2- (етоксиметилен)малонат (0,807 мл, 4,00 ммоль) при 23"С. Реакційну суміш перемішували при 1007С протягом 14 годин, потім додавали ЗМ НОСІ (10 мл, 7,5 екв.) з одержанням рудуватої суспензії. Тверду речовину фільтрували, ополіскували водою (3 х 5 мл) та висушували іп масо з одержанням титульної сполуки (1,114 г, вихід 74,595) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,15 - 1,24 (т, 2 Н) 1,26 (І, 9У-7,07 Гц, З Н) 1,56 - 1,68 (т, 2 Н) 1,81 (дда, 9У-11,16, 11,16, 11,16, 6,95, 3,79 Гц, 1 Н) 3,19 (ї, 9У-6,32 Гц, 2 Н) 3,27 (Ід, 9-11,75, 2,02
Гц, 2 Н) 3,82 - 3,90 (т, 2 Н) 4,18 (4, 9У-7,24 Гц, 2 Н) 8,12 (Буг. 5., 1 Н) 8,13 - 8,24 (т, 1 Н) 8,46 (аа, 3-8,84, 2,27 Гц, 1 Н) 8,76 (І, 9У-5,68 Гц, 1 Н) 8,89 (да, 9-2,27, 0,76 Гц, 1 Н) 13,73 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 329,3, 375,4.
І21О|Одержання 38. Етил-5-метокси-1-(5-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)карбамоїл) піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилат
І0211| Поєднували етил-о-гідрокси-1-(5-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)карбамоїл)піридин- 2-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилат (0,6 г, 1,603 ммоль), ЕОАс (30 мл) та Меон (10 мл) потім додавали (діазометил)триметилсилан, 2,0 М розчин у гексанах (2,60 мл, 5,21 ммоль) при 237"С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 23"С протягом 1 години, гасили оцтовою кислотою (0,206 мл, 3,61 ммоль) та суміш перемішували протягом 2 годин при 23760.
Реакційну суміш концентрували з одержанням оранжево-коричневого масла, яке очищали за бо допомогою хроматографії середнього тиску з використанням елюенту 10095 ЕАс у колонці з
25 г силікагелю (5іпдіеє 5їер"М) з одержанням титульної сполуки (408 мг, вихід 65,595) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,16 - 1,27 (т, 2 Н) 1,91 (ї, 3-7,07 Гц, З Н) 1,62 (да, 9У-12,88, 2,02 Гц, 2 Н) 1,81 (На, 9У-11,13, 11,13, 7,31, 7,31, 3,79 Гц, 1 Н) 3,20 (І, 9У-6,44 Гц, 2 Н) 3,27 (Ід, 9У-11,68, 2,15 Гц, 2 Н) 3,85 (41, У-9,35, 2,27 Гц, 2 Н) 4,14 (5, З Н) 4,27 (а,9-7,07 Гц, 2 Н) 7,79 (аа, 9У-8,34, 0,76 Гц, 1 Н) 8,03 (5, 1 Н) 8,38 - 8,43 (т, 1 Н) 8,78 (ї, 925,81 Гу, 1 Н) 8,98 (аа, 9у-2,53, 0,76 Гц, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 389,4. (0212| Одержання 39. 5-Метокси-1-(5-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)карбамоїл)піридин-2- іл)У-1Н-піразол-4-карбонова кислота (0213) Поєднували етил-5-метокси-1-(5-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)карбамоїл)піридин- 2-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилат (401 мг, 1,032 ммоль), діоксан (7 млу та 1М водний ГіОН (5,16 мл, 5,16 ммоль) при 23"С. Реакційну суміш перемішували при 23"С протягом З годин та потім гасили 1М НОСІ (водн.) (5,16 мл, 5,16 ммоль) та концентрували за допомогою ротаційного випарювання із забезпеченням брудно-білої суспензії. Суспензію фільтрували, ополіскували водою (5 х З мл) та висушували іп масо з одержанням титульної сполуки (339,8 мг, вихід 91905) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,16 - 1,28 (т, 2 Н) 1,58 - 1,67 (т, 2 Н) 1,75 - 1,88 (т, 1 Н) 3,20 (І, 9-6,32 Гц, 2 Н) 3,27 (10, 9-11,62, 2,02 Гц, 2 Н) 3,82 - 3,90 (т, 2
Н) 4,14 (5, З Н) 7,78 (аа, 9У-8,59, 0,76 Гц, 1 Н) 7,98 (5, 1 Н) 8,40 (ай, У-8,46, 2,40 Гц, 1 Н) 8,78 (ї, 925,81 Гу, 1 Н) 8,98 (аа, 9У-2,40, 0,63 Гц, 1 Н) 12,68 (5, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 361,4. (0214) Одержання 40. 6-(4-Бром-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)нікотинамід (0215) Поєднували 5-метокси-1-(5-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)карбамоїл)піридин-2-іл)- 1Н-піразол-4-карбонову кислоту (329,5 мг, 0,914 ммоль) та бікарбонат натрію (307 мг, 3,66 ммоль) в ОМЕ (3 мл), потім додавали 1-бромпіролідин-2,5-діон (163 мг, 0,914 ммоль) при 2376. Реакційну суміш перемішували при 23"С протягом 30 хвилин та потім розводили водою (15 мл) з одержанням суспензії. Суспензію фільтрували, ополіскували водою (3 х 5 мл) та висушували іп масцо з одержанням титульної сполуки (302 мг, вихід 8495) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-адв) 6 ррт 1,15 - 1,28 (т, 2 Н) 1,62 (да, У-12,88, 1,77 Гц, 2 Н) 1,680 (адаї о-14,78, 11,12, 7,39, 3,44, 3,44 Гц, 1 Н) 3,16 - 3,23 (т, 2 Н) 3,23 - 3,91 (т, 2 Н) 3,81 - 3,89 (т, 2 Н) 4,05 (5, З Н) 7,79 (да, 9У-8,59, 0,76 Гц, 1 Н) 7,84 (5, 1 Н) 8,38 (аа, 9У-8,46, 2,40 Гц, 1 Н) 8,75 (І, 9У-5,81 Гу, 1 Н) 8,96 (аа, 9-2,53, 0,76 Гу, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 395,3, 397,3. (0216) Одержання 41. Етил-3-(диметиламіно)-2-(піридин-4-іл)уакрилат
І0217| Поєднували етил-2-(піридин-4-іл)яуацетат (0,927 мл, 6,05 ммоль) та 1,1-діетокси-М,М- диметилметанамін (5,19 мл, 30,3 ммоль) в ОМЕ (3,03 мл) та нагрівали до 100"С протягом 6 годин. Реакційну суміш концентрували, розводили 50 мл дихлорметану та промивали двічі 50 мл води. Органічний шар збирали, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням залишку, який очищали в колонці з 60 г МН-силікагелю, елюювали гексанами та ЕІОАс з одержанням титульної сполуки (1,333 г, 7695) у вигляді жовтого масла. "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-а9) б ррт 1,13 (її, 9У-7,1 Гц, З Н) 2,67 (5, 6 Н) 4,06 (д, 9-71 Гц, 2 Н) 6,98 -7,12 (т, 2 Н) 7,56 (5, 1 Н) 8,29- 8,53 (т, 2 Н). (0218) Одержання 42. Трет-бутил-2-(4-ціано-2-метоксифеніл)ацетат (0219) Поєднували (2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил)цинку (ІЇ) хлорид (4,24 мл, 2,122 ммоль) та 4- бром-З-метоксибензонітрил (0,30г, 1,42 ммоль) в ТНЕ (4,29 мл), потім додавали 2- (дициклогексилфосфіно)-М,М-диметил-(|1,1-бифеніл|-2-амін (0,056 г, 0,141 ммоль) та Ра(аба)» (0,041 г, 0,071 ммоль) та реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником до 1007 протягом ночі. Реакційну суміш концентрували за допомогою ротаційного випарювання та очищали в колонці із силікагелем, елюювали гексанами та ЕАс з одержанням титульної сполуки у вигляді жовтого масла (102 мг, 2995). М5 маса/заряд МАНІ: 248. (0220| Одержання 43. Етил-2-(4-ціано-2-метоксифеніл)-3-(диметиламіно)акрилат (0221| Поєднували трет-бутил-2-(4-ціано-2-метоксифеніл)ацетат (549 мг, 2,218 ммоль) та 4М
НОЇ у діоксані (0,277 мл, 1,109 ммоль) в етанолі (7,4 мл) та перемішували протягом 16 годин при 60"С. Реакційну суміш концентрували за допомогою ротаційного випарювання та потім поєднували з етил-2-(4-ціано-2-метоксифеніл)ацетатом (0,486 г, 2,217 ммоль) та 1,Тдієетокси-
М,М-диметилметанаміном (1,9 мл, 11,08 ммоль) в ОМЕ (4,43 мл) та перемішували протягом 16 годин при 100"С. Реакційну суміш розводили 200 мл ЕІАс та промивали двічі 200 мл води.
Органічний шар висушували із сульфатом натрію та концентрували з одержанням залишку, який очищали в колонці з 60 г МН-силікагелю, який елюювали гексанами та ЕІЮАс з одержанням титульної сполуки (405 мг, 7490). (0222) Одержання 44. Трет-бутил-2-(2-хлор-4-ціаанофеніл)ацетату (0223) Поєднували 4-бром-3-хлорбензонітрил (0,600 г, 2,77 ммоль) та (2-(трет-бутоксі)-2- бо оксоетил)цинку (Ії) хлорид (8,32 мл, 4,16 ммоль) в ТНЕ (5,54 мл), потім додавали Ра(аба)2
(0,080 г, 0,139 ммоль) та 2'-(дициклогексилфосфіно)-М,М-диметил-(|1,1"-біфеніл|-2-амін (0,109 г, 0,277 ммоль) та реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі при 657С.
Реакційну суміш концентрували за допомогою ротаційного випарювання та очищали в колонці із силікагелем, який елюювали гексанами та ЕІЮАс з одержанням титульної сполуки (274 мг, 39905) у вигляді жовтого масла. М5 маса/заряд МАНІ 252. (0224) Одержання 45. Етил-2-(2-хлор-4-ціанофеніл)-3-(диметиламіно)акрилат (0225) Поєднували трет-бутил-2-(2-хлор-4-ціанофеніл)ацетат (274 мг, 1,089 ммоль) та 4М
НОСІ у діоксані (0,136 мл, 0,544 ммоль) в етанолі (2,51 мл). Суміш перемішували протягом 16 годин при 60"С, потім концентрували за допомогою ротаційного випарювання та поєднували з етил-2-(2-хлор-4-ціаанофеніл)ацетатом (0,243 г, 1,086 ммоль) та 1,1-діетокси-М,М- диметилметанаміном (0,931 мл, 5,43 ммоль) в ОМЕ (2,173 мл) та перемішували протягом 16 годин при 100"С. Реакційну суміш концентрували в ротаційному випарювачу та очищали в колонці з МН-силікагелем, який елюювали гексанами та ЕОАс з одержанням титульної сполуки (164 мг, 5495) у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б ррт 1,04 - 1,29 (т, 1
Н) 3,96 - 4,31 (т, 1 Н) 7,38 (а, 9-7,8 Гц, 1 Н) 7,49 (аа, 9У-7,8, 1,68 Гу, 1 Н) 7,63- 7,71 (т, 1 Н). (0226) Одержання 46. 1-(«Тетрагідро-2Н-піран-4-ілуциклопропанамін (0227| Поєднували тетрагідро-2Н-піран-4-карбонітрил (1,000 г, 9,00 ммоль) та титану (ІМ) ізопропоксид (2,90 мл, 9,90 ммоль) в етері (45,0 мл), потім додавали етилмагнію бромід (6,60 мл, 19,79 ммоль) та реакційній суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури протягом 1 години. Реакційну суміш перемішували протягом додаткових 30 хвилин, та додавали етерат трихлориду бору (2,280 мл, 18,0 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш потім розводили 10 мл води та 20 мл 1 М НОСІ та екстрагували двічі 200 мл ЕАс. Органічні шари поєднували та концентрували з одержанням титульної сполуки (850 мг, 53,590) у вигляді жовтого масла.
І0228| Одержання 47. 6-(4-(4-Ціано-2-метоксифеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинова кислота (0229) Поєднували етил-2-(4-ціано-2-метоксифеніл)-3-(диметиламіно)акрилат (1,427 г, 5,20 ммоль), б-гідразинілнікотинову кислоту (0,664 г, 4,34 ммоль) та НОСІ (4,34 мл, 4,34 ммоль) в 2-пропанолі (21,7 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 8 годин з
Зо одержанням твердої речовини. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрації та поєднували з основою Хюніга (1,50 мл, 8,61 ммоль) в 2-пропанолі (10 мл) та воду (1 мл) та перемішували протягом 32 годин при 50"С, потім додавали 10 мл 1 М НСЇ та реакційну суміш фільтрували з одержанням твердої речовини. Тверду речовину промивали 30 мл МеонН та
ЗО мл етеру та висушували іп масо з одержанням титульної сполуки (708 мг, 73,3905) у вигляді бежевої твердої речовини. М5 маса/заряд МАНІ" 337,3.
ІО230| Одержання 48. М-бензил-б-хлорнікотинамід (0231| Поєднували б-хлорнікотинову кислоту (20г, 12,74 ммоль) та НАТО (72,6г, 191 ммоль) в ОМЕ (200 мл) та краплинно додавали триєтиламін (38,6 г, 38,2 ммоль) з наступним додаванням бензиламіну (16,36 г, 15,28 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш виливали в крижану воду та перемішували протягом 20 хвилин з одержанням твердої речовини. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, промивали водою (30 мл х 2) та висушували при пониженому тиску з одержанням титульної сполуки (20 г, 6495) у вигляді жовтої твердої речовини. (0232 Одержання 49. М-бензил-б-гідразинілнікотинамід
І0233| Поєднували М-бензил-б-хлорнікотинамід (13 г, 52,8 ммоль) та етанол (60 мл), потім краплинно додавали гідрат гідразину (8595, 30 мл) при кімнатній температурі. Після додавання розчин нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш потім концентрували для видалення етанолу та одержували тверду речовину. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, промивали ЕЇОАс (3х20 мл) та висушували при зниженому тиску з одержанням титульної сполуки (10 г, 7895) у вигляді брудно-жовтої твердої речовини. (0234| Одержання 50. Етил-2-(4-ціанофеніл)-3-(диметиламіно)акрилат (0235| Поєднували етил-2-(4-ціанофеніл)ацетат (25 г, 0,132 моль) з ОМЕ-ОЕА (60 мл) та нагрівали до 70"С протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували, а потім очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням титульної сполуки (20 г, 6295) у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав6) б ррт 7,71 (а, 3-8,4ГцЦ, 2Н), 7,59 (5, 1Н), 7,29 (й, 9-84 Гц, 2Н), 4,03 (д, У-6,6Гц, 2Н), 2,67 (5, 6Н), 1,13 (І, У-6,8Гц,
ЗН). (0236| Одержання 51. 5-Бром-2-гідразиніл-4-метилпіридин
І0237| Поєднували 5-бром-2-хлор-4-метилпіридин (15,0 г, 72,46 ммоль) та ЕЮН (60 мл) та бо додавали гідрат гідразину (8595, 45 мл) та перемішували при 1209С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували з одержанням залишку, який екстрагували ЕАсС (50 мл х 2) та водою (50 мл х 2). Потім об'єднані органічні шари екстрагували сольовим розчином, висушували над
Ма?5О4 та концентрували з одержанням залишку, який очищали за допомогою флеш- хроматографії (петролейний етер: ЕАс -10:1-1:553 з одержанням титульної сполуки (7,8 г, 53). (0238| Одержання 52. 4-(1-(5-Бром-4-метилпіридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4- іл)бензонітрил
І0239| Поєднували 5-бром-2-гідразиніл-4-метилпіридин (6,0 г, 29,85 ммоль) та ізопропанол (100 мл) та додавали етил-2-(4-ціаанофеніл)-3-(диметиламіно)акрилат (8,02 г, 32,84 ммоль) та
НС розчин (водний, 1,8595, 49,75 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім додавали ОІЕА (19,40 г, 149,25 ммоль). Через приблизно 30 хвилин реакційну суміш випарювали з одержанням залишку, який екстрагували ЕОАс (50 мл х 2) та водою (50 мл х 2), шари ЕїОАс поєднували та промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5О4 з одержанням залишку, який очищали за допомогою флеш-хроматографії (петролейний етер:
ЕОАс 5:1-1:8) з одержанням титульної сполуки (8,67 г, 82,04905). (0240| Одержання 53. 4-(1-(5-Бром-4-метилпіридин-2-іл)-5-((2- (триметилсиліл)етокси)метокси)-1Н-піразол-4-іл)бензонітрил (0241) Поєднували 4-(1-(5-бром-4-метилпіридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)бензонітрил (8,67 г, 24,49 ммоль), ТНЕ (100 мл), (триметилсиліл)етокси)метилхлорид (8,91 г, 48,98 ммоль) та триетиламін (7,42 г, 73,47 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом З год.
Реакційну суміш потім випаювали у вакуумі з одержанням залишку, який екстрагували ЕЮАсС (100 мл х 2) та водою (100 мл х 2), шари ЕІЮАс промивали сольовим розчином, висушували над
Ма?50О», випарювали з одержанням залишку, який очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (петролейний етер: ЕОАс 10:1-1:3) з одержанням титульної сполуки (10,5 г, 88295). (0242| Одержання 54. Метил-6-(4-(4-ціанофеніл)-5-(2-(триметилсиліл)етокси)метокси)-1Н- піразол-1-іл)-4-метилнікотинат 0243) Поєднували 4-(1-(5-бром-4-метилпіридин-2-іл)-5-(2-(триметилсиліл)етокси)метокси)- 1Н-піразол-4-іл)бензонітрил (10,0 г, 20,66 ммоль), ОМЕ (60 мл) та МеонН/(60 мл), потім додавали
Зо триетиламін (6,26 г, 61,98 ммоль) та Ра(аррОсСі» (756,2 мг, 1,033 ммоль). Суміш перемішували при 1202С під тиском 1 МПа СО протягом ночі. Потім реакційну суміш випарювали у вакуумі з одержанням залишку, який поєднували з водою, фільтрували та водну фазу екстрагували
ЕЮАс (100 мл х 2). Об'єднані шари ЕЮАс промивали сольовим розчином та висушували (Ма25054), та концентрували з одержанням титульної сполуки (8,67 г). (0244| Одержання 55. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-гідрокси-1 Н-піразол-1-іл)-4-метилнікотинова кислота (0245) Поєднували метил-6-(4-(4-ціанофеніл)-5-(2-«триметилсиліл)етокси)метокси)-1 Н- піразол-1-іл)-4-метилнікотинат (8,67 г, 25,96 ммоль), метанол (50 мл), воду (50 мл) та ГОН (3,27 г, 77,87 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 год. та при 507"С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували для видалення більшої частини метанолу та потім рН доводили до З шляхом додавання ЗМ НСІ з одержанням твердої речовини. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрації та висушували у вакуумі з одержанням титульної сполуки (4,3 г, 51,76905). (0246) Одержання 56. Етил-2-(4-ціанофеніл)ацетат
І0247| Поєднували етил-2-(4-бромфеніл)ацетат (30 г, 0,123 моль) та ММР (200 мл). Потім
СисМ (33 г, 0,370 моль) додавали порціями та потім дегазували та заново наповнювали азотом три рази. Потім в одну порцію додавали Сиі (4,7 г, 0,0247 моль). Реакційну суміш дегазували та повторно заповнювали азотом три рази та потім нагрівали до 160"С протягом 4 годин.
Реакційну суміш нагрівали до 180"С протягом наступних З годин. Розчин потім охолоджували до кімнатної температури та розводили ЕІАс (500 мл) та водою (500 мл). Після перемішування протягом 10 хв., реакційну суміш фільтрували та водний шар екстрагували ЕОАсС (500 мл х 2).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма»5О4 та концентрували до сухості з одержанням титульної сполуки (31 г, 66,5965) у вигляді коричневої твердої речовини. (0248) Одержання 57. М-бензил-б-хлорнікотинамід
І0249| Поєднували б-хлорнікотиноіїлхлорид (1,76г, 10,00 ммоль) та ОСМ (20 мл) та охолоджували на крижаній бані, потім додавали триетиламін (2,09 мл, 15,0 ммоль) та фенілметанамін (1,072 г, 10,00 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом З годин перед розведенням в ОСМ (30 мл), промивали 1М водним НОСІ бо (50 мл), насиченим водним бікарбонатом натрію (50 мл) сольовим розчином (50 мл),
висушували над Маг25О.:, та концентрували з одержанням титульної сполуки (2,19 г, 8995) у вигляді світло-бежевої твердої речовини, яку застосовували без додаткового очищення. МО маса/заряд МАНІ" 2471. (0250) Одержання 58. М-бензил-б-гідразинілнікотинамід (0251| Поєднували гідразин (1,67 мл, 53,3 ммоль) та розчин М-бензил-б-хлорнікотинаміду (2,19 г, 8,88 ммоль) в етанолі (70 мл) та нагрівали протягом ночі до 100"С. Реакційну суміш потім охолоджували та випарювали з одержанням твердої речовини. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, промивали 70 мл води та перекристалізували з гарячого етанолу з одержанням титульної сполуки (1,32 г, 6195) у вигляді брудно-білої твердої речовини. М5 маса/заряд (ІМНІ: 243,2. (0252| Одержання 59. Метил-3-(диметиламіно)-2-(піридин-2-іл)уакрилат (0253) Поєднували М1,М1,М2,М2-тетраметилетан-1 2-діамін (0,15 мл, 1,000 ммоль), метил-2- (піридин-2-іллацетат (1г, 6,2 ммоль) та М,М-диметилформаміддиметилацеталь (3,9 мл, 29,1 ммоль) та нагрівали до 1157С протягом ночі. Реакційну суміш потім охолоджували та розділяли між 12 мл насиченого водного хлориду амонію та 12 мл ЕЮАбс. Органічний шар відокремлювали, висушували над Маг25О054 та концентрували з одержанням титульної сполуки у вигляді темного масла, яке застосовували як є в наступному етапі без додаткового очищення.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 2,73 (5, 1 Н), 2,64 (рг5, 6 Н), 3,50 (5, 6Н), 7,16 (аа, У-6,95, 5,43
Гц, 1 Н), 7,26 (й, 9У-7,83, 1,01 Гц, 1 Н), 7,54 (5, 1 Н), 7,65 (4, 9-7,71, 1,77 Гц, 1 Н), 8,49 (а, У-4,04
Гу, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 207,1 (0254) Одержання 60. Етил-2-(5-ціанопіридил-2-іл)-3--(диметиламіно)акрилат (0255) Поєднували етил-2-(4-ціанофеніл)ацетат (513 мг) та М,М- диметилформаміддиметилацеталь (323 мг) та нагрівали до 80"С протягом ночі. Реакційну суміш випарювали з одержанням залишку, який розчиняли в діеєтиловому етері (20 мл) та екстрагували водою (10 мл), сольовим розчином (10 мл), висушували з Маг250О54 та випарювали з одержанням титульної сполуки (537 мг) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) б ррт 1,20 (ї, 9-7,07 Гц, З Н), 2,62 - 2,77 (т, 6 Н), 4,13 (а, У-7,07 Гц, 2 Н), 7,29 (а, 3-8,59 Гц, 2 Н), 7,56 (й, У-8,59 Гц, 2 Н).
І0256| Одержання 61. Етил-3-(2-(4-(бензилкарбамоїл)феніл)гідразиніл)-2-(4-
Зо ціанофеніл)акрилат (0257| Поєднували М-бензил-б-гідразинілнікотинамід (126 мг, 0,520 ммоль) та етил-2-(4- ціанофеніл)-3-(диметиламіно)акрилат (127 мг, 0,520 ммоль) в етанолі (10 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш випарювали з одержанням залишку, який розчиняли в ОСМ (100 мл), екстрагували насиченим водним бікарбонатом натрію (50 мл), висушували з Маг25054 та концентрували до залишку, який очищали за допомогою хроматографії (12 г 5іО», ОСМ-Меон 0-1095) з одержанням титульної сполуки (90 мг, 3995) у вигляді масла. М5 маса/заряд МАНІ" 442,4.
І0258| Одержання 62. Метил-3-(2-(4-(бензилкарбамоїл)феніл)гідразиніл)-2-(піридин-2- іл)уакрилат
І0259| Поєднували / М-бензил-б-гідразинілнікотинамід (200 мг, 0,826 ммоль), метил-3- (диметиламіно)-2-(піридин-2-іллакрилат (170 мг, 0,826 ммоль) та ТЕА (0,127 мл, 1,651 ммоль) в етанолі (З мл)у та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводили в ЕОАс (50 мл), промивали насиченим водним бікарбонатом натрію (20 мл), сольовим розчином (20 мл), висушували з Маг25045 та концентрували з одержанням титульної сполуки (244 мг) у вигляді оранжевої твердої речовини, яку застосовували без додаткового очищення. М5 маса/заряд МАНІ" 404,4. 0260 Одержання 63. Трет-бутил-3-(циклобутил(метил)аміно)азетидин-1-карбоксилат
І0261| Поєднували розчин трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилат (500 мг, 2,92 ммоль) та
М-метилциклобутанамін (0.373 мл, 3.50 ммоль) у метиленхлорид (15 мл) та додавали триацетоксиборгідрид натрію (929 мг, 4,38 ммоль) та розчин перемішували при 202С протягом З год. Розчин концентрували іп масио з одержанням білої твердої речовини. Тверду речовину переносили в етилацетат (50 мл) промивали насиченим бікарбонатом натрію (50 мл) та сольовим розчином, висушували із сульфатом магнію та концентрували іп масцо з одержанням залишку, який очищали в колонці з 40 г силікагелю, елюювали 0-7095 етилацетату в гексанах із одержанням титульної сполуки (342 мг, 1,423 ммоль, 48,795) у вигляді прозорого безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) 5 ррт 1,43 (5, 9 Н) 1,60 - 1,75 (т, 2 Н) 1,85 - 2,04 (т, 4
Н) 2,07 (5, З Н) 2,81 - 2,94 (т, 1 Н) 3,27 - 3,30 (т, 1 Н) 3,81 - 3,88 (т, 2 Н) 3,88 - 3,97 (т, 2 Н); М5: 241 (М--Н). (0262) Одержання 64. М-циклобутил-М-метилазетидин-3-амін
І0263| Поєднували розчин трет-бутил-3-(циклобутил(метил)аміно)азетидин-1-карбоксилату (285 мг, 1,186 ммоль) у метиленхлориді (б мл) та додавали 4 М НС у діоксані (1,186 мл, 4,74 ммоль) та розчин перемішували при 209С протягом 30 год. Розчин концентрували іп масио та концентрували з сумішігептану/метиленхлориду з одержанням титульної сполуки у вигляді солі з соляною кислотою (191 мг, 0,896 ммоль, 7695) у вигляді світло-жовтої твердої речовини, яку застосовували без додаткового очищення. (0264 Одержання 65. Трет-бутил-3-(циклопропіл(метил)аміно)азетидин-1-карбоксилат (0265) Поєднували розчин трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилату (175 мг, 1,022 ммоль) та М-метилциклопропанамін гідрохлорид (121 мг, 1,124 ммоль) у метиленхлориді (5 мл) та додавали триацетоксиборгідрид натрію (325 мг, 1,533 ммоль) та розчин перемішували при 2020 протягом 30 хв. Розчин концентрували іп масо з одержанням білої твердої речовини, яку переносили в етилацетат (50 мл) промивали насиченим бікарбонатом натрію (50 мл) та сольовим розчином, висушували із сульфатом магнію та концентрували іп масио, та потім очищали в колонці з 40 г силікагелю, елюювали 0-5095 етилацетату в гексанах із одержанням титульної сполуки (128 мг, 0,566 ммоль, 55,395) у вигляді прозорого безбарвного масла. М5: 227 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б ррт 0,41 - 0,47 (т, 2 Н) 0,48 - 0,56 (т, 2 Н) 1,43 (5, 9
Н) 1,64 (Н, 9У-6,7, 3,9 Гц, 1 Н) 2,28 (5, З Н) 3,50 (НК, 9У-7,5, 5,7 Гц, 1 Н) 3,84 - 4,01 (т, 4 Н). (0266) Одержання 66. М-циклопропіл-М-метилазетидин-3-амін
І0267| Поєднували розчин трет-бутил-3-(циклопропіл(метил)аміно)азетидин-1-карбоксилату (73 мг, 0,323 ммоль) у метиленхлориді (З мл) та 4 М НСІ у діоксані (0,323 мл, 1,290 ммоль) та розчин перемішували при 207С протягом 4 годин, потім додавали 4 М НС у діоксані (0,323 мл, 1,290 ммоль) та перемішували при 20"С протягом 21 год. Розчин потім концентрували іп масио з одержанням титульної сполуки у вигляді солі з соляною кислотою, яку застосовували без додаткового очищення. (0268) Одержання 67. Трет-бутил-6б,б-дифтор-4-метил-1,4-діазепан-1-карбоксилат
І0269| Поєднували трет-бутил-6,б6-дифтор-1,4-діазепан-1-карбоксилат (49 мг, 0,207 ммоль) та ціаноборгідрид натрію (52 мг, 0,83 ммоль) в ТНЕ (1,5 мл) та додавали 3795 водний формальдегід (0,077 мл, 1,037 ммоль) та оцтову кислоту (0,018 мл, 0,311 ммоль) та потім перемішували при 202С протягом 16 год. Потім додавали метанол (300 мкл) та суміш
Зо концентрували іп масио з одержанням залишку, який переносили в етилацетат (40 мл), промивали насиченим водним бікарбонатом натрію (50 мл) та сольовим розчином, висушували із сульфатом магнію та концентрували іп масо з одержанням титульної сполуки (51 мг, 0,204 ммоль, 9895) у вигляді прозорого безбарвного масла. М5: 251 (М.Н). "Н ЯМР (400 МГц,
ХЛОРОФОРМ-9) б ррт 1,46 (5, 9 Н) 2,50 (5, З Н) 2,73 (й, 9-48 Гц, 2 Н) 2,92 (ї, 9У-13,5 Гц, 2 Н) 3,55 (а, 9-48 Гц, 2 Н) 3,75 - 3,94 (т, 2 Н). (0270) Одержання 68. 6,6-Дифтор-1-метил-1,4-діазепан
І(0271|Поєднували розчин трет-бутил-б,б-дифтор-4-метил-1,4-діазепан-1-карбоксилату (50 мг, 0,200 ммоль) у дихлорметані (2 мл) та 4 М НСЇІ у діоксані (0,4 мл, 1,6 ммоль) та розчин перемішували при 209С протягом 21 год. Реакційну суміш потім концентрували іп масио з одержанням титульної сполуки у вигляді солі з соляною кислотою, яку застосовували без додаткового очищення. М5: 151 (М'-Н). (0272| Одержання. Метил-2-(4-ціано-5-фтор-2-метилфеніл)ацетат (0273) Поєднували 4-бром-2-фтор-5-метилбензонітрил (4 г, 18,69 ммоль) та диметилмалонат (29,9 мл, 262 ммоль). При продуванні суміші азотом додавали карбонат калію (3,87 г, 28,0 ммоль), гідрокарбонат калію (2,81г, 28,0 ммоль), три-трет-бутилфосфонію тетрафторборат (0,119г, 0,411 ммоль) та біс(дибензиліденацетон)паладій (0) (0,118 г, 0,206 ммоль). Реакційну суміш нагрівали на масляній бані до 1707С протягом З годин, потім охолоджували, розводили етилацетатом та фільтрували через СеїйетФф). Фільтрат концентрували та залишок розчиняли в ЕОАс, екстрагували 1М водним гідроксидом натрію (2х), двічі 1095 водним хлоридом натрію та сольовим розчином. Органічну фазу висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували іп масио, потім очищали за допомогою флеш- хроматографії з одержанням титульної сполуки (1,67 г, 4395) у вигляді прозорого безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) б ррт 2,30 (5, З Н) 3,67 (5, 2 Н) 3,72 (5, З Н) 7,10 (а, 3-9,60 Гц, 1 Н) 7,42 (а, 9У-6,32 Гц, 1 Н). (0274| Одержання 69. Метил-2-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)ацетат (0275| Поєднували 4-бром-2-фтор-З-метилбензонітрил (2 г, 9,34 ммоль), диметилмалонат (12,28 мл, 107 ммоль), карбонат калію (1,937 г, 14,02 ммоль) та гідрокарбонат калію (1,403 г, 14,02 ммоль). Газоподібний азот енергійно барботували через дану суміш протягом 1 хвилини та потім додавали три-трет-бутилфосфонію тетрафторборат (0,030 г, 0,103 ммоль) та бо біс(дибензиліденацетон)паладій (0) (0,027 г, 0,047 ммоль). Реакційну суміш потім нагрівали на масляній бані (1707С) та перемішували протягом 1 години, потім охолоджували до температури навколишнього середовища та розводили ЕОАс (80 мл). Шар ЕІАсС переливали та пропускали через пробку СеїйефФ (ї7 см завширшки та 1,5 см завтовшки). Грудкуватий темний осад, який залишався в колбі, розводили додатковими порціями ЕОАс та обробляли ультразвуком до одержання тонкодисперсної суспензії. Розтертий у порошок ЕАс також пропускали через пробку СеїйеФ. Об'єднані органічні шари з фільтрації концентрували іп масцио при «402С та потім при 90"С протягом 45 хвилин з одержанням залишку. Залишок очищали з використанням колонкової флеш-хроматографії з одержанням титульної сполуки (1,05 г, 5,07 ммоль, 54,295) у вигляді прозорого безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 ррт 2,17 (й, 952,27
Гц, З Н) 3,63 (5, З Н) 3,91 (5, 2 Н) 7,29 (а, 9У-8,08 Гц, 1 Н) 7,71 (ї, 9У-7,33 Гц, 1 Н) (0276| Одержання 70. Метил-2-(4-ціано-5-фтор-2-метилфеніл)-3-(диметиламіно)акрилат (0277| Поєднували метил-2-(4-ціано-5-фтор-2-метилфеніл)ацетат (5,00 г, 24,13 ммоль), 1,1- диметокси-М,М-диметилметанамін (32,2 мл, 241 ммоль) та хлорид літію (0,102 г, 2,413 ммоль) та нагрівали до 1057"С. Через 2 години реакційну суміш концентрували іп масио та повторно розводили ЕОАс (30 мл) та концентрували з одержанням масла. Масло розчиняли в ЕЮАс (50 мл) та промивали водою, 10956 водним хлоридом натрію, а потім сольовим розчином.
Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням густого червоного масла, яке кристалізували з одержанням титульної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (6,1 г, 23,26 ммоль, 9695)."!Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б ррт 2,10 (5, З Н) 2,34 (5, 1 Н) 2,54 - 2,81 (т, 6 Н) 3,50 (5, З Н) 7,20 (а, 9У-10,11 Гу, 1 Н) 7,58 (5, 1 Н) 7,712 (а, 97,07 Гц, 1 Н). Е5І-М5 маса/заряд (М--НІ" 263,2. (0278) Одержання 71. 6-(4-(4-Ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1- іл)унікотинова кислота
І0279| Поєднували б-гідразинілнікотинову кислоту (1,10 г, 7,18 ммоль), метил 2-(4-ціано-3- фтор-2-метилфеніл)-3-(диметиламіно)акрилат (2,072 г, 7,90 ммоль), 2-пропанол (18 мл) та 0,5М водну соляну кислоту (17,24 мл, 8,2 ммоль) Через 2 години додавали М-етил-М- ізопропілпропан-2-амін (6,26 мл, 35,9 ммоль). Ще через годину реакційну суміш розводили водою та промивали двічі ІРАс. Водну фазу підкисляли до урн. 3,5 та перемішували протягом хвилин з одержанням твердої речовини, яку збирали за допомогою фільтрації, промивали
Зо водою, етанолом та гептаном та висушували протягом ночі у вакуумі з одержанням титульної сполуки (1,60 г, 6695). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 2,34 (й, 9-2,27 Гц, З Н) 7,64 (а, У-8,08
Гц, 1 Н) 7,69 - 7,80 (т, 1 Н) 8,26 (бг. 5., 1 Н) 8,48 (Бг. 5., 2 Н) 8,98 (І, 9У-1,52 Гц, 1 Н) 13,45 (Бг. 5.,2
Н). ЕБІ-М5 маса/заряд МАНІ" 339,2.
І0280| Одержання 12. 6-(4-(4-Ціано-5-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1- іл)нікотинова кислота
ІО281| Поєднували б-гідразинілнікотинову кислоту (0,73 г, 4,77 ммоль), метил 2-(4-ціано-5- фтор-2-метилфеніл)-3-(диметиламіно)акрилат (1,375 г, 5,24 ммоль), 2-пропанол (18 мл) та 0,5М водну соляну кислоту (11,44 мл, 5,72 ммоль). Через 2 години М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (415 мл, 23,83 ммоль). Через годину реакційну суміш розводили водою та промивали ІРАс двічі. Водну фазу підкисляли до урн: 3,5 та перемішували протягом 30 хвилин з одержанням твердої речовини, яку збирали за допомогою фільтрації, промивали водою, етанолом та гептаном та висушували протягом ночі у вакуумі з одержанням титульної сполуки (1,20 г, 7490).
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 2,41 (5, З Н) 7,74 (а, 9-7,07 Гц, 1 Н) 7,91 (а, 9У-11,62 Гц, 1 Н) 8,26 (5, 1 Н) 8,37 - 8,47 (т, 1 Н) 8,47 - 8,56 (т, 1 Н) 8,96 (ай, 9У-2,15, 0,88 Гц, 1 Н). Е5БІ-М5 маса/заряд (М'НІ" 339 2. (0282) Одержання 73. Метил-2-(4-ціано-5-фтор-2-метилфеніл)ацетат (0283) Поєднували 4-бром-2-фтор-5-метилбензонітрил (4 г, 18,69 ммоль) та диметилмалонат (29,9 мл, 262 ммоль) та продували азотом. Додавали карбонат калію (3,87 г, 28,0 ммоль), гідрокарбонат калію (2,81 г, 28,0 ммоль), три-трет-бутилфосфонію тетрафторборат (0,119 г, 0,411 ммоль) та біс(дибензиліденацетон)паладій (0) (0,118 г, 0,206 ммоль). Реакційну суміш потім нагрівали на масляній бані до 170"С. Через 3 години реакційну суміш охолоджували, розводили етилацетатом та фільтрували через СеїШеФ). Фільтрат концентрували та залишок розчиняли в ЕОАс. Органічний розчин промивали 1М водним гідроксидом натрію (2х), двічі 1095 водним хлоридом натрію, а потім сольовим розчином. Органічну фазу висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували іп масо з одержанням залишку, який очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням титульної сполуки (1,67 г, 4395) у вигляді прозоро безбарвно масла. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б ррт 2,30 (5, З Н) 3,67 (5,2 Н) 3,72 (5, З Н) 7,10 (а, 9-9,60 Гц, 1 Н) 7,42 (а, 9У-6,32 Гц, 1 Н). (0284) Одержання 74. Метил-2-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)ацетат
(0285) Поєднували 4-бром-2-фтор-З-метилбензонітрил (2 г, 9,34 ммоль), диметилмалонат (12,28 мл, 107 ммоль), карбонат калію (1,937 г, 14,02 ммоль) та гідрокарбонат калію (1,403 г, 14,02 ммоль). Продували азотом протягом 1 хв. та потім додавали три-трет-бутилфосфонію тетрафторборат (0,030г, 0,103 ммоль) та біс(ідибензиліденацетон)паладій (0) (0,027 г, 0,047 ммоль). Реакційну суміш поміщали на попередньо нагріту масляну баню (1707С). Через 1 годину суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та розводили ЕЮАсС (80 мл). Шар ЕІОАс переливали та пропускали через пробку СеїйефФф (47 см завширшки та 1,5 см завтовшки). Грудкуватий темний осад, який залишався в колбі, розводили додатковими порціями ЕТОАс та обробляли ультразвуком до одержання тонкодисперсної суспензії.
Перетертий у порошок ЕОАс також пропускали через пробку Сеїйеф та потім концентрували іп масцо при «40"С та потім при 90"С протягом 45 хвилин з одержанням залишку, який очищали з використанням колонкової флеш-хроматографії з одержанням титульної сполуки (1,05 г, 5,07 ммоль, 54,295) у вигляді прозорого безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б ррт 2,17 (0, 9-2,27 Гц, З Н) 3,63 (5, З Н) 3,91 (5,2 Н) 7,29 (й, У-8,08 Гц, 1 Н) 7,71 (, 9У-7,33 Гц, 1
Н). (0286) Одержання 75. Метил-2-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-3-(диметиламіно)акрилат
І0287| Поєднували метил-2-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)ацетат (10,0 г, 48,3 ммоль), 1,1- диметокси-М,М-диметилметанамін (17,25г, 145 ммоль) та твердий хлорид літію (0,205 г, 4,83 ммоль) та нагрівали до 105"7С протягом 1,5 год. Суміш охолоджували до 10"С та повільно додавали воду (210 мл). Тверду речовину збирали за допомогою вакуумної фільтрації, розчиняли в ОСМ та очищали за допомогою колонкової хроматографії з одержанням титульної сполуки (7,95 г, 6395) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 2,07 (й, 9-2,53 Гц, З Н) 2,54 - 2,86 (т, 6 Н) 3,50 (5, З Н) 7,10 (а, У-7,83 Гц, 1 Н) 7,62 (5,1 Н) 7,63 - 7,66 (т, 1 Н). ЕБІ-М5 маса/заряд МАНІ" 263,2. (0288) Одержання 76. 2-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензонітрил
ІО289|У мікрохвильовій лампі поєднували Раг(ара)з (0,070г, 0,077 ммоль) та трициклогексилфосфін (0,103 г, 0,367 ммоль). Додавали діоксан (15,32 мл) та одержану в результаті суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Послідовно додавали біс(пінаколато)дибор (1,425 г, 5,61 ммоль), калію ацетат (0,751 г, 7,65 ммоль) та 4-
Зо бром-2-метилбензонітрил (1 г, 5,10 ммоль). Через пробірку пропускали азот. Потім реакційну суміш перемішували в мікрохвильовому реакторі при 100"С протягом 1 години. Суміш обробляли водою (26 мл) та екстрагували етером. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію та концентрували з одержанням титульної сполуки (1,55 г), яку застосовували в наступному етапі без додаткового очищення. (0290) Приклад 1. 6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)уметил)нікотинамід ) -- он шо; мм ух в) М-- о 0291 Нзс (029) Поєднували 6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (30 мг, 0,096 ммоль), ЕОСІ (27,6 мг, 0,144 ммоль), НОВТ (19,47 мг, 0,144 ммоль) та ОМЕ (961 мкл), потім додавали (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанамін (17,66 мкл, 0,144 ммоль) та основу Хюніга (68,3 мкл, 0,384 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш очищали за допомогою препаративної НРІС з одержанням титульної сполуки (32,1 мг, 8295) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дал) б ррт 1,35 (да, 9У-12,38, 4,55 Гц, 2 Н) 1,71 (а, 9У-12,88 Гц, 2 Н) 1,84 - 1,99 (т, 1 Н) 3,42 (14, 9-11,68, 1,64
Гц, 2 Н) 3,95 (й, У-3,28 Гц, 1 Н) 3,98 (5, З Н) 4,19 (5, З Н) 7,76 (а, 9У-6,57 Гц, 1 Н) 7,84 (5, 1 Н) 8,03 (а, 9У-6,57 Гц, 1 Н) 8,28 - 8,47 (т, 2 Н) 8,55 (Брг. 5., 1 Н) 8,85 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд (МАНІ
А10,1.
І0293| Приклад 2. М-бензил-6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)унікотинамід
(в)
М 5 сте
ММ (м
М
Мі ХА
Р
0294 Нзс 0295) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням фенілметанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б ррт 4,20 (5, З Н) 4,59 (5, 2 Н) 7,20 - 7,48 (т, 5
Н) 7,72 - 7,95 (т, 2 Н) 8,04 (й, 9-6,32 Гц, 1 Н) 8,24 - 8,75 (т, З Н) 8,90 (Бг. 5., 1 Н), М5 маса/заряд
ІМ-АНІ" 402,1. (0296) Приклад 3. 6-(5-Гідрокси-4-(-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-(1- (метоксиметил)циклопентил)нікотинамід 7
СМ
НМ -- но 4
ФК з-м В о 0297 Мом СНз (о2ові Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 1- (метоксиметил)циклопентанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 1,51 - 1,80 (т, 6 Н) 2,00 - 211 (т, 2 Н) 3,27 (5, З Н) 3,60 (5, 2 Н) 3,91 (5, З Н) 7,39 - 7,65 (т, 2 Н) 8,01 - 8,19 (т, 2 Н) 8,43 (Біг. 5.,2 Н) 8,68 (бг. 5., 1 Н) 8,86 (Її, 9У-1,52 Гц, 1 Н). М5 маса/заряд (МАНІ: 424,3.
І0299| Приклад 4. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1 -іл)-М-(1- метилциклопропіл)нікотинамід нас- й
М
НМ -- щі) 4
ФК д-м В о 0300 Мом СНз 0301) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 1- метилциклопропанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 0,61 - 0,68 (т, 2 Н) 0,74 - 0,80 (т, 2
Н) 1,39 (5, З Н) 3,91 (5, З Н) 7,41 - 7,65 (т, 2 Н) 8,09 (а, 9У-5,81 Гу, 1 Н) 8,31 - 8,52 (т, 2 Н) 8,69 (5, 1 Н) 8,82 - 8,97 (т, 2 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 366,2. (0302) Приклад 5. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М- ізопропілнікотинамід
Не
М
У-снзу НО с
І х- сн 0303). ЦО у М М " 0304) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням пропан-2-аміну. М5 маса/заряд (ІМ-НІ: 354.2. 0305) Приклад б. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М- ізобутилнікотинамід
М що)
МН л- ши ВИ ТО не -- М а СН» 0306 снзО мом (оз Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 2- метилпропан-1-аміну. М5 маса/заряд МАНІ" 368,3.
Зо ІОЗО8| Приклад 1. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1 -іл)-М-(2- ізопропоксіетил)нікотинамід
СНз »СНз нзс- 9) о);
М
Щ що; 4 с
НМ - -
ЧИ
0309 о) М М 0310) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 2- ізопропоксіетанаміну. М5 маса/заряд ІМаАНІ" 398,3.
ЇО311| Приклад 8. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М- пропілнікотинамід
М
ХМ осн сус -- п-- (в)
Нзо М М. 0312 (в) М М 0313) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням пропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б рріт 0,92 (Її, 9У-7,45 Гц, З Н) 1,44 - 1,68 (т, 2 Н) 3,14 - 3,34 (т, 2 Н) 3,93 (5, З Н) 7,46 - 7,70 (т, 2 Н) 8,10 (а, 2-5,81 Гц, 1 Н) 8,35 - 8,59 (т, 2 Н) 8,61 - 8,80 (т, 2 Н) 8,82 - 8,99 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ: 354,2. 0314 Приклад 9. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-((15,45)-4- метоксициклогексил)нікотинамід «СНз ()
М
Нзе інф) 4 |! 0-0 У-кн - п- З иа 0315 о М М 0316) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням (15,45)-4-метоксициклогексанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,36 - 1,74 (т, 6 Н) 1,89 (аа, У-9,09, 4,04 Гц, 2 Н) 3,23 (5, З Н) 3,32 - 3,44 (т, 1 Н) 3,72 - 4,09 (т, 4 Н) 7,44 - 7,66 (т, 2 Н) 8,09 (й, 9-5,81 Гц, 1 Н) 8,36 - 8,57 (т, З Н) 8,68 (Бг. 5., 1 Н) 8,90 (5, 1 Н). М5 маса/заряд (МАНІ: 424 2.
ЇОЗ317| Приклад 10. (5)-М-(втор-бутил)-6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)унікотинамід єн оз но СНз М
М но 4 х
НМ - с- з хи о3181 о М М 0319| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням (5)-бутан-2-аміну. М5 маса/заряд (М-НІ" 368,2. (0320) Приклад 11. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-(2-(тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)етил)нікотинамід «СНз (в) о
М
Ов й
НМ - - ке
МИ
0321 (о, Мо М 0322) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етанаміну. М5 маса/заряд МАНІ" 424,3. (0323| Приклад 12. М-(З-етоксипропіл)-6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)унікотинамід
Зо
/СНз нзс о -о а:
МН - ш- Сх з 9) мо М . 0325) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 3- етоксипропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,11 (ії, 9У-6,95 Гц, З Н) 1,69 - 1,84 (т, 2
Н) 3,91 - 3,37 (т, З Н) 3,40 - 3,45 (т, З Н) 3,85 (5, З Н) 7,33 - 7,56 (т, 2 Н) 8,05 (а, 9У-5,56 Гц, 1 Н) 8,27 - 8,80 (т, 4 Н) 8,84 - 8,98 (т, 1 Н) 13,54 (рг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 398,3. (0326) Приклад 13. М-циклобутил-6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол- 1- іл)унікотинамід оз но Х ї г, х - сФ-ін Х М М 0327 (оЗеві Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням циклобутанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,63 - 1,77 (т, 2 Н) 2,04 - 2,18 (т, 2 Н) 2,19 - 2,30 (т, 2 Н) 4,02 (5, З Н) 4,35 - 4,52 (т, 1 Н) 7,63 - 7,85 (т, 2 Н) 8,14 (а, 9-6,32 Гу, 1 Н) 8,32 - 8,68 (т, 2 Н) 8,70 - 9,13 (т, З Н) М5 маса/заряд (М-НІ" 366,2.
І0329| Приклад 14. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-((1- (метоксиметил)циклопропіл)метил)нікотинамід «СНз (в) него, ДУ но Й
МН /- за: зво) о М м 0331| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням (1- (метоксиметил)циклопропіл)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 0,31 - 0,48 (т, 2 Н) 0,50 - 0,62 (т, 2 Н) 3,23 - 3,27 (т, 4 Н) 3,35 (а, 9У-6,06 Гу, 2 Н) 3,86 (5, З Н) 7,34 - 7,58 (т, 2 Н) 8,06 (а, 9-5,56 Гц, 1 Н) 8,35 - 8,72 (т, 4 Н) 8,84 - 8,97 (т, 1 Н) 8,90 (в, 1 Н) 13,51 (ру. 5., 1 Н). М5 маса/заряд (МАНІ: 410,3. (0332) Приклад 15. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)нікотинамід «СНз о) ної
ХУ (ух за о М М 0334| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням тетрагідро-2Н-піран-4-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,49 - 1,68 (т, 2 Н) 1,80 (аа, 912,51, 2,40 Гц, 2 Н) 3,37 - 3,44 (т, 2 Н) 3,82 - 3,95 (т, 5 Н) 3,96 - 4,10 (т, 1 Н) 7,35 - 7,59 (т, 2
Н) 8,06 (а, 9-5,56 Гц, 1 Н) 8,33 - 8,78 (т, 4 Н) 8,86 - 8,97 (т, 1 Н) 13,55 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд (ІМАНІ" 396,2. 0335) Приклад 16. (5)-6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-(1-
Зо (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)нікотинамід о оз но
МН -- - З
Зав) о) М М 0337| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням (5)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уетанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-адв) б ррт 1,14 (5, З Н) 1,18 - 1,32 (т, 2 Н) 1,55 - 1,74 (т, З Н) 3,19 - 3,30 (т, 2 Н) 3,79 - 3,96 (т, 6 Н) 7,27 - 7,66 (т, 2 Н) 8,06 (а, 9-5,30 Гц, 1 Н) 8,22 - 8,82 (т, 4 Н) 8,84 - 8,97 (т, 1 Н) 13,53 (Брг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд
ІМ-АНІ" 424.3.
І0З338| Приклад 17. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-(1-метокси-2- метилпропан-2-іл)нікотинамід /СНз і)
Но в) но й ну (ух ше
НзС й хм - 0339 "о Х М М (ОЗ Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 1- метокси-2-метилпропан-2-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,30 - 1,41 (т, 6 Н) 3,29 (5, З
Н) 3,48 - 3,61 (т, 2 Н) 3,78 - 3,93 (т, З Н) 7,36 - 7,44 (т, 1 Н) 7,46 - 7,53 (т, 1 Н) 7,95 (5, 1 Н) 8,05 (а, У-5,56 Гц, 1 Н) 8,30 - 8,68 (т, З Н) 8,84 (а, 9-1,52 Гц, 1 Н) 13,53 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд
ІМ-ААНІ" 398,3.
І03А41| Приклад 18. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-(3-(піперидин- 1-іл)/упропіл)нікотинамід «СНз
В, 5
М
-що но 4 Я
МН -- - Ск 0342 о) М мМ (0343) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 3- (піперидин-1-іл)упропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,28 - 1,48 (т, 1 Н) 1,54 - 1,75 (т, З Н) 1,75 - 1,88 (т, 2 Н) 1,88 - 2,01 (т, 2 Н) 2,88 (брг. 5., 2 Н) 3,03 - 3,19 (т, 2 Н) 3,32 - 3,50 (т, 4 Н) 7,80 (й, 9У-8,59 Гц, 2 Н) 8,15 (й, У-8,08 Гц, 2 Н) 8,37 - 8,81 (т, З Н) 8,82 - 8,98 (т, 2
Н) 9,15 (Бг. 5., 1 Н) 13,53 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд (МАНІ: 431,2.
І0344| Приклад 19. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-(3З-(піролідин- 1-іл)/упропіл)нікотинамід ;СНз см і
М
-що но 4 Я
МН - с- З зав) о Мо м 0346) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 3- (піролідин-1-іл)упропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 1,71 - 2,21 (т, 6 Н) 3,01 (Бу. 5.,2 Н) 3,14 - 3,26 (т, 2 Н) 3,38 (а, У-6,57 Гц, 2 Н) 3,56 (бг. 5., 2 Н) 7,79 (а, 9У-8,59 Гц, 2 Н) 8,15 (й, 928,08 Гу, 2 Н) 8,37 - 8,58 (т, 2 Н) 8,67 (бБг. 5., 1 Н) 8,86 (І, 9У-5,56 Гц, 1 Н) 8,90 - 8,97 (т, 1 Н) 9,63
Зо (Бг. 5., 1 Н) 13,53 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 417,2.
І0347| Приклад 20. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-(3-(2- оксопіролідин(1-іл/упропіл)нікотинамід у оз
М в) ко но 4 Я
МН - -- з зві о М М 0349) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 1- (З-амінопропіл)піролідин-2-ону. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-айв) б ррт 1,74 (дціп, У-7,07 Гц, 2 Н) 1,67 - 1,99 (т, 2 Н) 2,17 -2,28 (т, 2 Н) 3,20 - 3,91 (т, 4 Н) 3,33 - 3,41 (т, 2 Н) 7,80 (а, 9-8,34 Гц, 2
Н) 8,02 - 8,86 (т, 6 Н) 8,87 - 8,99 (т, 1 Н) 13,55 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд (М'НІ" 491,1. 0350) Приклад 21. М-(3-(1Н-імідазол-1-іл)пропіл)-6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1!Н- піразол-1-іл)нікотинамід «СНз
М, в)
Мч
М дм
МН - -- Ме не б) М м 0352) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 3- (1Н-імідазол-1-іл)упропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 2,11 (дип, У-6,76 Гц, 2 Н) 3,32 (а, У-6,40 Гц, 2 Н) 4,28 (І, 9У-6,95 Гц, 2 Н) 7,69 (І, 9-1,52 Гц, 1 Н) 7,75 - 7,687 (т, З Н) 8,15 (а, 3-8,59 Гц, 2 Н) 8,41 (аа, У-8,84, 2,27 Гц, 1 Н) 8,50 (а, 9У-8,08 Гц, 1 Н) 8,68 (5, 1 Н) 8,82 (бг. 5., 1 Н) 8,88 - 8,96 (т, 1 Н) 9,11 (5, 1 Н) 13,95 (брг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 414,1.
ІОЗ5З|Приклад 22. / М-(1-етилпіперидин-4-іл)-6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1!Н- піразол-1-іл)нікотинамід «СНз ів)
Нв но Х ї
СУ руфух пес (в) М М 0355) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 1- етилпіперидин-4-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,20 (ї, 9У-7,33 Гц, З Н) 1,69 - 2,08 (т, 4 Н) 2,86 - 3,25 (т, 4 Н) 3,45 (Брі. 5., 2 Н) 3,89 - 4,19 (т, 1 Н) 7,73 (а, 9У-8,34 Гц, 2 Н) 8,05 - 8,79 (т, 5 Н) 8,84 - 8,99 (т, 1 Н) 9,77 - 10,36 (т, 1 Н) 13,47 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 417.
І0356| Приклад 23. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-(2-(1- метилпіролідин-2-іл)/етил)нікотинамід «СНз
СН о
М де в
МН - с- Ж зо о Мом . 0358) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 2- (1-метилпіролідин-2-іл)/етанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-4дв) 6 ррт 1,59 - 2,06 (т, 4 Н) 2,10 - 2,25 (т, 1 Н) 2,28 - 2,42 (т, 1 Н) 2,65 - 2,94 (т, З Н) 3,00 - 3,13 (т, 1 Н) 3,22 - 3,46 (т, З Н) 3,52 - 3,63 (т, 1 Н) 7,80 (й, 9У-8,34 Гц, 2 Н) 8,15 (й, 9-7,58 Гц, 2 Н) 8,30 - 8,77 (т, З Н) 8,78 - 9,00 (т, 2
Н) 9,63 (рг. 5., 1 Н) 13,53 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ: 417.
Ї0О359| Приклад 24. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1 -іл)-М-(1-
Зо пропілпіперидин-4-іл)нікотинамід
АН. ій З
ТМ
1 ж рух ве (ум за (9) М їх
ЇОЗ60| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 1- пропілпіперидин-4-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 0,91 (Її, 9У-7,45 Гц, З Н) 1,23 (рг. 5., 1
Н) 1,54 - 1,84 (т, 4 Н) 1,95 - 2,08 (т, 2 Н) 2,75 - 3,03 (т, З Н) 3,34 - 3,48 (т, 2 Н) 4,02 (Бі. 5.,1 Н) 7,53 (а, У-8,59 Гц, 2 Н) 7,99 (а, У-8,59 Гц, З Н) 8,18 (ад, У-8,84, 2,27 Гц, 1 Н) 8,43 (Бг. 5., 1 Н) 8,58 (а, 9У-8,84 Гц, 1 Н) 8,81 (й, 9-2,02 Гу, 1 Н). М5 маса/заряд (МАНІ: 437.
ІОЗ361| Приклад 25. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1 -іл)-М-(2- гідроксіетил)нікотинамід «Сн о; З (о; Іще) сах
Ше ж сх
Б юн - 0362 М 0363) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 2- аміноетанолу. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррітт 3,30 (д, 9У-5,89 Гц, 2 Н) 3,42 - 3,55 (т, 2 Н) 3,94 (5, З Н) 7,52 - 7,73 (т, 2 Н) 8,06 (й, 9-6,06 Гц, 1 Н) 8,35 - 8,52 (т, 2 Н) 8,67 - 8,83 (т, 2 Н) 8,85 - 8,93 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 356,1. 0364) Приклад 26. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1 -іл)-М-(3- гідроксипропіл)нікотинамід оз о; но 7 ї
Щі ху дн В
Н М М- 0365) НО 0366) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 3- амінопропан-1-олу. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 ррт 1,70 (дип, У-6,63 Гц, 2 Н) 3,35 (а, 9У-6,74
Гц, 2 Н) 3,48 (І, 9У-6,19 Гц, 2 Н) 3,92 (5, З Н) 7,39 - 7,69 (т, 2 Н) 8,09 (а, 9У-5,81 Гц, 1 Н) 8,34 - 8,57 (т, 2 Н) 8,72 (й, 9-7,58 Гц, 2 Н) 8,90 (Її, 9У-1,39 Гу, 1 Н). М5 маса/заряд (МеАНІ" 370,2.
І0367| Приклад 21. М-(2-гідрокси-1-(тетрагідрофуран-з-іл)етил)-6-(5-гідрокси-4-(2- метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)нікотинамід «СНз в)
М но но Х іже
М. о (6) Х М М оз68 0369) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 2- аміно-2-(тетрагідрофуран-З3-іл)етанолу. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-4ав) б ррт 1,52 - 1,73 (т, 1 Н) 1,85 - 2,06 (т, 1 Н) 3,37 - 3,82 (т, 7 Н) 3,86 (5, З Н) 3,93 - 4,03 (т, 1 Н) 4,78 (рг. 5., 1 Н) 7,08 - 7,70 (т, 2 Н) 8,06 (а, 9У-5,05 Гц, 1 Н) 8,18 - 8,85 (т, 4 Н) 8,91 (41, 9-5,56, 1,39 Гц, 1 Н) 13,53 (бБг. 5., 1
Н). М5 маса/заряд МАНІ 426.
Зо 0370) Приклад 28. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1 -іл)-М-(4- гідроксибутил)нікотинамід що оз
МН но й І у 0371 МО ме (о52) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 4- амінобутан-1-олу. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 6 ррт 1,42 - 1,62 (т, 4 Н) 3,24 - 3,34 (т, 2 Н) 3,43 (ї, У-6,44 Гц, 2 Н) 3,85 (5, З Н) 4,43 (Бг. 5., 1 Н) 7,30 - 7,55 (т, 2 Н) 8,05 (й, 9У-5,56 Гц, 1 Н) 8,23 - 8,682 (т, 4 Н) 8,84 - 8,96 (т, 1 Н) 13,53 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд ІМ-АНІ"З384.2.
І037З| Приклад 29. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-(3-(2- метилпіперидин-1-іл)пропіл)нікотинамід оз
СУ сь юю
М МН -- с з гу 0374 о М М (ові Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 3- (2-метилпіперидин-1-іл)/пропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,16 - 1,36 (т, З Н) 1,40 - 2,03 (т, 8 Н) 2,82 - 3,52 (т, 7 Н) 3,83 - 4,03 (т, З Н) 7,37 - 7,73 (т, 2 Н) 8,10 (а, 9-4,80 Гу, 1
Н) 8,91 - 8,81 (т, З Н) 8,92 (рг. 5., 2 Н) 9,07 - 9,42 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 451 2.
І0376| Приклад 30. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-((1- метилпіперидин-4-іл)уметил)нікотинамід
Нзе
З м оз
КО юю
МН -- ш- ка, 0377 о М М (оЗВ) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням (1- метилпіперидин-4-іл)уметанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,38 (а, У-12,88 Гц, 2 Н) 1,81 (а, 9-3,54 Гу, 1 Н) 1,91 (а, 9У-13,64 Гц, 2 Н) 2,76 (й, 9-4,55 Гц, З Н) 2,85 - 2,97 (т, 2 Н) 3,23 (Її, 3-6,32 Гц, 2 Н) 3,44 (й, 9-12,63 Гц, 2 Н) 3,88 (5, З Н) 7,35 - 7,61 (т, 2 Н) 8,07 (й, У-5,81 Гц, 1 Н) 8,23 - 8,73 (т, З Н) 8,79 (І, У-5,68 Гц, 1 Н) 8,86 - 8,95 (т, 1 Н) 9,12 (Брі. 5., 1 Н). М5 маса/заряд
ІМАНІ423,2.
І0379| Приклад 31. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-(2-(1- метилпіролідин-2-іл)/етил)нікотинамід оз
С но 4 Я
М МН - ш- Ск
СН У-К 3-х В 0380 о М М (ов Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 3- (1-метилпіролідин-2-іл)/пропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4дв) б ррт 1,60 - 1,81 (т, 2 Н) 1,85 - 2,06 (т, 2 Н) 2,11 -2,23 (т, 1 Н) 2,28 - 2,41 (т, 1 Н) 2,84 (а, 9-4,80 Гц, З Н) 3,00 - 3,13 (т, 1
Н) 3,22 - 3,35 (т, 1 Н) 3,40 (а, У-6,32 Гц, 2 Н) 3,58 (ай, 9У-11,49, 7,96 Гу, 1 Н) 3,91 (5, З Н) 7,40 - 7,64 (т, 2 Н) 8,09 (й, 9У-5,81 Гу, 1 Н) 8,35 - 8,56 (т, 2 Н) 8,68 (5, 1 Н) 8,78 - 8,99 (т, 2 Н) 9,61 (Біг.
Зо 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ: 423,2. (0382) Приклад 32. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1 -іл)-М-(3- морфолінопропіл)нікотинамід
М
-щ о но М
МН - - Ж (ОЗ і) М М 0384) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 3- морфолінопропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,89 - 2,00 (т, 2 Н) 3,09 (Бг. 5., 2
Н) 3,16 - 3,24 (т, 2 Н) 3,33 - 3,51 (т, 4 Н) 3,65 (І, У-12,00 Гц, 2 Н) 3,92 (5, З Н) 3,99 (а, 9У-11,62 Гц, 2Н) 7,44 - 7,68 (т, 2 Н) 8,10 (а, 9-5,81 Гц, 1 Н) 8,36 - 8,57 (т, 2 Н) 8,71 (5, 1 Н) 8,80 - 9,01 (т, 2
Н) 9,78 (брг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 439,2. 0385) Приклад 33. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1 -іл)-М-(1- метилпіперидин-4-іл)нікотинамід /СНз (о) но Є у ню-М тн - - З (ов (в) М М 0387| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 1- метилпіперидин-4-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,68 - 2,00 (т, 2 Н) 2,08 (5, 2 Н) 2,70 - 2,88 (т, З Н) 3,01 - 3,24 (т, 2 Н) 3,50 (й, 9У-12,13 Гу, 2 Н) 3,95 (5, З Н) 3,99 - 4,11 (т, 1 Н) 7,49 - 1,70 (т, 2 Н) 8,11 (й, 9-5,81 Гу, 1 Н) 8,40 - 8,53 (т, 2 Н) 8,67 - 8,83 (т, 2 Н) 8,84 - 8,98 (т, 1 Н) 9,64 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд ІМНІ"409 2. 0388) Приклад 34. М-Етил-6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)унікотинамід оз ної /МН - - з зво) о М М 0390) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням етанаміну гідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,16 (Її, 9У-7,20 Гц, З Н) 3,22 - 3,39 (т, 202 Н) 3,90 (в, З Н) 7,28 - 7,72 (т, 2 Н) 8,08 (й, 9У-5,56 Гц, 1 Н) 8,31 - 8,84 (т, 4 Н) 8,91 (в, 1 Н). М5 маса/заряд (М-НІ"340 2.
ІО391| Приклад 35. М-(3-(1Н-імідазол-1-іл)пропіл)-6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1!Н- піразол-1-іл)нікотинамід /«СНз о"
МУ но й т у
Є м Ши и а (0393) (в) М М 0393| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 3- (ІН-імідазол-1-іл)упропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 ррт 2,02 - 2,18 (т, 2 Н) 3,32 (ад, 3-6,48 Гц, 2 Н) 3,92 (5, З Н) 4,29 (І, 9У-6,95 Гц, 2 Н) 7,54 (5, 1 Н) 7,60 (а, 9У-5,81 Гц, 1 Н) 7,72 (її, 921,64 Гу, 1 Н) 7,85 (І, 9-1,64 Гц, 1 Н) 8,10 (а, 9У-5,81 Гу, 1 Н) 8,37 - 8,56 (т, 2 Н) 8,71 (5, 1 Н) 8,84 (4 9У-5,68 Гц, 1 Н) 8,91 (да, 9-2,27, 0,76 Гц, 1 Н) 9,16 (Її, 9У-1,26 Гц, 1 Н). М5 маса/заряд
Коо) ІМАНІ420,2.
І0394| Приклад 36. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-((1- метилпіролідин-3-ілуметил)нікотинамід
«СНз
Нзо о
ЗМ
Чо вдо
МН - ка -х (оо) і) М М 0396) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням (1- метилпіролідин-3-іл)уметанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,57 - 2,29 (т, З Н) 2,76 - 3,22 (т, 5 Н) 3,32 - 3,73 (т, 4 Н) 3,89 - 4,01 (т, З Н) 7,45 - 7,71 (т, 2 Н) 8,11 (а, У-6,06 Гц, 1 Н) 8,32 - 8,59 (т, 2 Н) 8,72 (5, 1 Н) 8,81 - 9,01 (т, 2 Н) 9,90 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд ІМАНІ"409 2.
ІО397|Приклад 37. /М-(1-етилпіперидин-4-іл)-6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1!Н- піразол-1-іл)нікотинамід «СНз і) но
РУ руди» нс У-К-м 8 (0399 (о) М М 0399) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 1- етилпіперидин-4-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,19 - 1,33 (т, З Н) 1,69 - 2,15 (т, 4 Н) 2,98 - 3,32 (т, 4 Н) 3,34 - 3,64 (т, 2 Н) 3,93 (в, З Н) 3,99 - 4,25 (т, 1 Н) 7,45- 7,67 (т, 2 Н) 8,10 (й, 925,81 Гц, 1 Н) 8,37 - 8,82 (т, 4 Н) 8,86 - 8,97 (т, 1 Н) 9,29 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд
ІМАНІ423,2.
Ї0400| Приклад 38. 6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-(3-(піперидин- 1-іл)упропіл)нікотинамід /СНз
В, й
М
-о но С у
МН - - ке (о4ог в) М М 0402) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 3- (піперидин-1-іл)/пропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 рріт 1,38 (ай, 9У-12,25, 3,66 Гц, 1
Н) 1,55 - 1,74 (т, З Н) 1,82 (а, 9У-14,15 Гц, 2 Н) 1,88 - 1,99 (т, 2 Н) 2,79 - 2,96 (т, 2 Н) 3,11 (а, 20. уе10,67, 5,15 Гц, 2 Н) 3,28 - 3,52 (т, 4 Н) 3,93 (5, З Н) 7,45 - 7,70 (т, 2 Н) 8,10 (а, 9У-5,81 Гц, 1 Н) 8,35 - 8,57 (т, 2 Н) 8,71 (5, 1 Н) 8,82 - 8,99 (т, 2 Н) 9,14 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ: 437 2.
ІЇ0403| Приклад 39. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-(3З-(піролідин- 1-іл)/упропіл)нікотинамід /«СНз см і
М
-що Те) 4 Я
МН -- ш- Ск
Голові (в) М М 0405) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 3- (піролідин-1-іл)упропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,79 - 2,07 (т, 6 Н) 2,93 - 3,07 (т, 2 Н) 3,21 (й, 9У-10,42, 5,53 Гц, 2 Н) 3,32 - 3,43 (т, 2 Н) 3,57 (ай, 9У-10,48, 5,18 Гц, 2 Н) 3,93 (5,
ЗН) 742 -7,71 (т, 2 Н) 8,10 (а, 9-5,81 Гу, 1 Н) 8,33 - 8,57 (т, 2 Н) 8,72 (5, 1 Н) 8,80 - 8,99 (т, 2
Н) 9,65 (Брг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд ІМ-АНІ"423,2.
Зо 0406) Приклад 40. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М- метилнікотинамід оз ню
НУС-МНо /- ва: ро (в) М м 0408) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням метанамінгідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 2,83 (й, 9-4,55 Гц, З Н) 3,95 (5, З Н) 7,58 (5, 1 Н) 7,65 (а, 9-5,81 Гу, 1 Н) 8,12 (а, 9-5,81 Гу, 1 Н) 8,38 - 8,52 (т, 2 Н) 8,66 - 8,80 (т, 2 Н) 8,90 (а, 9-1,01 Гц, 1 Н). М5 маса/заряд |ІМАНІ326,1.
І0409| Приклад 41. М-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)- 1Н-піразол-1-іл)нікотинамід «СНз () ню уж (туф рато) (9) М м 0411) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 1- циклопропілпіперидин-4-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 0,74 - 1,02 (т, З Н) 2,08 (5, 5
Н) 2,72 - 2,99 (т, 1 Н) 3,58 (ру. 5., 4 Н) 3,92 (5, З Н) 4,01 -4,27 (т, 1 Н) 7,45-7,65(т, 2 Н) 8,10 (й, 925,56 Гу, 1 Н) 8,37 - 8,81 (т, 4 Н) 8,90 (5, 2 Н). М5 маса/заряд |Ма-НІ:435,2. 0412) Приклад 42. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1 -іл)-М-(3- (метиламіно)пропіл)нікотинамід /СНз о) ню нНзас-МН МН - с- С усу (о4 Я) (в) М М 0414) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням
М1-метилпропан-1,З-діаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-4д6) б ррт 1,75 - 1,93 (т, 2 Н) 2,59 (Її, 925,43 Гц, З Н) 2,90 - 3,01 (т, 2 Н) 3,37 (4, 9У-6,57 Гц, 2 Н) 3,88 (5, З Н) 7,38 - 7,60 (т, 2 Н) 8,07 (й, 3-5,56 Гц, 1 Н) 8,21 - 8,79 (т, 5 Н) 8,85 (І, 9У-5,68 Гц, 1 Н) 8,89 - 8,99 (т, 1 Н). М5 маса/заряд
ІМАНІ383,2. 0415) Приклад 43. М-(3-(1Н-піразол-1-іл)пропіл)-6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1!Н- піразол-1-іл)нікотинамід /СНз ();
Мо ум - - З (а Я (в) М М 0417| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 3- (1Н-піразол-1-іл)/пропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,97 - 2,12 (т, 2 Н) 3,28 (ад, 9-6,74 Гц, 2 Н) 3,93 (5, З Н) 4,20 (І, 9У-6,95 Гц, 2 Н) 6,17 - 6,31 (т, 1 Н) 7,41 - 7,48 (т, 1 Н) 7,50 - 7,67 (т, 2 Н) 7,74 - 7,81 (т, 1 Н) 8,10 (а, 9-5,81 Гц, 1 Н) 8,32 - 8,57 (т, 2 Н) 8,63 - 8,85 (т, 2 Н) 8,87 - 8,95 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 420,2.
І0418| Приклад 44. М-(3З-(диметиламіно)пропіл)-6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1!Н-
Зо піразол-1-іл)нікотинамід сн оз
М
СНз но (і
НзС-М МН - с- С
А е 0419 в) М М 0420) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням
М1,М1-диметилпропан-1,3-діаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 1,77 - 1,98 (т, 2 Н) 2,80 (а, 9У-4,29 Гц, 6 Н) 3,13 (а, 9У-10,23, 4,99 Гц, 2 Н) 3,37 (а, 9У-6,32 Гц, 2 Н) 3,90 (5, З Н) 7,40 - 7,66 (т, 2 Н) 8,08 (а, 9У-5,81 Гу, 1 Н) 8,33 - 8,57 (т, 2 Н) 8,68 (5, 1 Н) 8,77 - 9,01 (т, 2 Н) 9,54 (Біг. 5.,1
Н). М5 маса/заряд (ІМ'-НІ"397,3.
І0421|Приклад 45. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-(1А,25)-2- (метоксиметил)циклопентил)нікотинамід «СНз ()
М но Х
Й Хот, о) У М М 9 0422). ЄНз 0423) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням (18,25)-2-(метоксиметил)циклопентанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,43 - 1,59 (т, 2
Н) 1,61 - 1,82 (т, З Н) 1,87 - 1,99 (т, 1 Н) 2,24 - 2,35 (т, 1 Н) 3,19 (5, З Н) 3,20 - 3,24 (т, 1 Н) 3,40 (ад, 9У-9,35, 6,06 Гц, 1 Н) 3,92 (5, З Н) 4,43 (аї, 9У-14,78, 7,26 Гц, 2 Н) 7,52 (5, 1 Н) 7,59 (а, 9У-5,56
Гц, 1 Н) 8,10 (а, 9У-5,81 Гц, 1 Н) 8,32 (а, 9-8,08 Гц, 1 Н) 8,38 - 8,55 (т, 2 Н) 8,69 (5, 1 Н) 8,80 - 8,98 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ: 424,2.
І0424| Приклад 46. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-((4- метилморфолін-2-іл)метил)нікотинамід ;СНз (в)
М но 4 |! с
Й хо - с ЧУ ХМ м
М, 0425 СН 0426) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням (4- метилморфолін-2-іл)уметанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 2,76 - 2,92 (т, 4 Н) 2,97 - 310 (т, 1 Н) 3,34 - 3,54 (т, 4 Н) 3,68 (І, 9-11,87 Гц, 1 Н) 3,82 - 3,90 (т, 4 Н) 4,07 (да, 9-12,76, 2,65 Гц, 1 Н) 7,30 - 7,69 (т, 2 Н) 8,07 (а, 9-5,56 Гц, 1 Н) 8,31 - 8,56 (т, 2 Н) 8,65 (5, 1 Н) 8,85 - 9,06 (т, 2 Н) 10,08 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ 425,2.
І0427| Приклад АТ. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-((1- (метоксиметил)циклопентил)метил)нікотинамід «СНз ів)
М
9; МН -- - Ме
Нзо М М. 0428 о М М 0429) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням (1- (метоксиметил)циклопентил)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,30 - 1,67 (т, 8 Н) 3,19 (5, 2 Н) 3,24 - 3,37 (т, 5 Н) 3,92 (5, З Н) 7,41 - 7,66 (т, 2 Н) 8,09 (й, 9-5,81 Гц, 1 Н) 8,35 - 8,56
Коо) (т, З Н) 8,69 (5, 1 Н) 8,82 - 8,94 (т, 1 Н). М5 маса/заряд (МАНІ 438,2.
І0430| Приклад 48. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)уметил)нікотинамід /СНз в) 6 сю й
МН -- п- З
З о М М 0432| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням (тетрагідро-2Н-піран-2-ілуметанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,11 - 1,28 (т, 1 Н) 1,37 - 1,54 (т, З Н) 1,64 (а, 9-12,88 Гц, 1 Н) 1,72 - 1,86 (т, 1 Н) 3,20 - 3,51 (т, 4 Н) 3,81 - 4,02 (т, 4 Н) 7,57 (5, 1 Н) 7,64 (да, 2-5,94, 0,688 Гц, 1 Н) 8,11 (а, 9-5,81 Гу, 1 Н) 8,47 (5,2 Н) 8,73 (5, 1 Н) 8,82 (1, 9-5,81 Гц, 1 Н) 8,92 (Ї, 9-1,52 Гц, 1 Н). М5 маса/заряд ІМАНІ"410,2.
І0433| Приклад 49. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-(З-метокси-2- метилпропіл)нікотинамід /СНз в)
НзаСс-о СНз - ної
МН - с З (оаЗві (в) М М 0435) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 3- метокси-2-метилпропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 0,91 (а, 9-6,82 Гц, З Н) 1,94 - 2,08 (т, 1 Н) 3,08 - 3,36 (т, 7 Н) 3,92 (5, З Н) 7,53 (5, 1 Н) 7,60 (а, 9У-5,81 Гц, 1 Н) 8,09 (а, 9-5,81
Гу, 1 Н) 8,36 - 8,52 (т, 2 Н) 8,61 - 8,74 (т, 2 Н) 8,86 - 8,93 (т, 1 Н). М5 маса/заряд (ІМ'-НІ:398,2. 0436) Приклад 50. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1 -іл)-М-(3- метоксибутил)нікотинамід /СНз о) ню (3
Нзас-о0 МН - п- Ж
Гоа) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням 3- метоксибутан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,11 (а, 9-6,06 Гц, З Н) 1,55 - 1,80 (т, 2 Н) 3,24 (5, З Н) 3,30 - 3,43 (т, З Н) 3,92 (5, З Н) 7,42 - 7,65 (т, 2 Н) 8,09 (а, 9-5,81 Гу, 1 Н) 8,35 - 8,53 (т, 2 Н) 8,58 - 8,76 (т, 2 Н) 8,85 - 8,94 (т, 1 Н). М5 маса/заряд ІМ'АНІ"398,2. 0439) Приклад 51. М-(1-(диметиламіно)-2-метилпропан-2-іл)-6-(5-гідрокси-4-(2- метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)нікотинамід «СНз (в) нс. ЄНз но 4 й нс Шд - а: 0440). НС о Мом
Го4а Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням
М1,М1,2-триметилпропан-1,2-діаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,47 (5, 6 Н) 2,86 (5, 6
Н) 3,65 (Бу. 5., 2 Н) 3,89 (в, З Н) 7,40 - 7,63 (т, 2 Н) 8,07 (а, 9-5,56 Гц, 1 Н) 8,32 - 8,52 (т, з Н) 8,66 (5, 1 Н) 8,84 - 8,95 (т, 1 Н) 9,24 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ 411,2.
Зо І0442|Приклад 52. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-(15,45)-4- метилциклогексил)нікотинамід оз ню (3 не ноу 0443 (о, М М
Гоа) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 1, з використанням (15,45)-4-метилциклогексанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) б ррт 0,89 (й, 9У-6,57 Гц, З Н) 0,94 - 1,10 (т, 2 Н) 1,36 (да, 9У-12,51, 3,16 Гц, З Н) 1,71 (а, 9У-11,87 Гц, 2 Н) 1,78 - 1,95 (т, 2 Н) 3,74 (ва, 9У-11,68, 7,74, 7,74, 3,92 Гц, 1 Н) 3,92 (5, З Н) 7,45 - 7,65 (т, 2 Н) 8,09 (й, 9У-5,81 Гц, 1 Н) 8,35 - 8,54 (т, З Н) 8,68 (5, 1 Н) 8,88 (І, 9-1,52 Гц, 1 Н). М5 маса/заряд (М'-НІ"408,2. 0445) Приклад 53. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2- циклопропілетил)нікотинамід лом її
Ше ря -
М 507у- 0446 М (ода Поєднували НОВТ (66,2 мг, 0,490 ммоль) та ЕОСІ (94 мг, 0,490 ммоль), розчин 6-(4-(4- ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти (100 мг, 0,327 ммоль, в ОМЕ (1 мл)) та основу Хюніга (169 мг, 1,306 ммоль) в ОМЕ (1 мл). Потім додавали 2-циклопропілетанамін (41,7 мг, 0,490 ммоль) та реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 14 год. Реакційну суміш розводили Меон (2 мл) та водою (3 мл) та підкисляли до рН-4 з використанням 1 М НСІ з одержанням твердої речовини, яку збирали за допомогою фільтрації та перекристалізували з МеОнН з одержанням титульної сполуки у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б ррт 0,01 - 0,14 (т, 2 Н) 0,35 - 0,49 (т, 2 Н) 0,68 - 0,81 (т, 1 Н) 1,46 (д, У-7,07 Гц, 2 Н) 3,27 - 3,43 (т, 2 Н) 7,79 (а, 9У-8,59 Гц, 2 Н) 8,14 (а, 2-6,32
Гц, 2 Н) 8,34 - 8,79 (т, 4 Н) 8,85 - 8,97 (т, 1 Н) 13,53 (Бу. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 374,2. 0448) Приклад 54. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2,2- диметилциклопропіл)нікотинамід в) нє. - ш-
М ї5-07у- 0449 Ме
Гоа Бої Титульну сполуку одержували способом, подібним прикладу 53, з використанням 2,2- диметилциклопропанаміну. М5 маса/заряд МАНІ" 374,1.
Ї0451| Приклад 55. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2-метокси-2- метилпропіл)нікотинамід ()
Нзе хх о. - щ- сна М У-07у- 0452 Мк (од Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 53, з використанням 2-метокси-2-метилпропан-1-аміну. М5 маса/заряд МНІ" 392,1.
Зо 0454) Приклад 56. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-((1- (метоксиметил)циклопропіл)метил)нікотинамід в) тх же
СА щ- босу ун 0455 СН Ме (одеві Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 53, з використанням (1-(метоксиметил)циклопропіл)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4дв) б ррт 0,20 - 0,74 (т, 4
Н) 3,26 (5, 2 Н) 3,32 - 3,38 (т, 2 Н) 7,79 (й, 9-8,59 Гц, 2 Н) 8,14 (а, 9-5,31 Гу, 2 Н) 8,26 - 8,85 (т, 4
Н) 8,86 - 8,98 (т, 1 Н) 13,53 (Бі. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ: 404,1.
І0457| Приклад 57. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1-метилпіперидин-4- іл)уметил)нікотинамід
МН но ссй 04581. НзС М- 0459| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 53, з використанням (1-метилпіперидин-4-іл)уметанаміну."Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) 6 ррт 1,24 - 1,48 (т, 2 Н) 1,75 - 1,95 (т, З Н) 2,70 - 2,98 (т, 5 Н) 3,23 (І, 9У-6,19 Гу, 2 Н) 3,44 (а, 9-11,62 Гц, 2 Н) 7,80 (а, 9-8,34
Гц, 2 Н) 8,14 (бБг. 5., 2 Н) 8,32 - 8,77 (т, З Н) 8,81 (І, 9У-5,43 Гц, 1 Н) 8,88 - 8,97 (т, 1 Н) 9,20 (Б. 5., 1 Н) 13,53 (ру. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 417,2.
ІЇ0460| Приклад 58. (НВ)-М-(втор-бутил)-6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1- іл)унікотинамід дл
НзС щі) не УК з ХМ ИМ А осн 0461 б) Мо М 0462) Поєднували (К)-бутан-2-амін (22,8 мг, 0,312 ммоль) та розчин, що складається з 6-(4- (4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)унікотинової кислоти (50 мг, 0,156 ммоль),
НОВТ гідрату (35,9 мг, 0,234 ммоль), ЕОСІ (44,9 мг, 0,234 ммоль) та основу Хюніга (0,103 мл, 0,624 ммоль) в ОМА (1 мл) та перемішували при 507С протягом 4 год. Реакційну суміш потім очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням титульної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) б ррт 0,90 (її, У-7,45 Гц, З Н) 1,17 (а, 9У-6,57 Гц,
З Н) 1,44 - 1,63 (т, 2 Н) 2,44 (5, З Н) 3,95 (аї, 9У-14,02, 7,14Гцу, 1 Н) 7,57 - 7,90 (т, З Н) 7,92 - 8,73 (т, 4 Н) 8,82 - 8,97 (т, 1 Н) 13,20 (Бу. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 376. 0463) Приклад 59. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)нікотинамід
М
24 но усу що М - СНз 0464 о Мом 0465| Титульну сполуку одержували способом, подібним прикладу 58, з використанням тетрагідро-2Н-піран-4-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,60 (да, 9У-11,96, 4,29 Гц, 2 Н) 1,60 (аа, 9У-12,51, 2,40 Гц, 2 Н) 2,38 - 2,48 (т, З Н) 3,41 (Ід, 9-11,62, 1,77 Гц, 2 Н) 3,90 (аї, 9У-9,85, 2,02 Гц, 2 Н) 3,98 -410 (т, 1 Н) 7,56 - 7,88 (т, З Н) 8,18 (Б. 5., 1 Н) 8,35 - 8,71 (т, З Н) 8,82 - 9,02 (т, 1 Н) 13,18 (Бу. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 404.2.
Зо 0466) Приклад 60. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1 Н-піразол-1-іл)-М- пропілнікотинамід дл щі)
МН - -ш нє У- 0-х -1 сна 0467 о М М 0468) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 58, з використанням пропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 0,92 (І, У-7,33 Гц, З Н) 1,57 (5хі, У-7,33 Гц, 2
Н) 2,44 (5, З Н) 3,19 - 3,93 (т, 2 Н) 7,55 - 7,89 (т, З Н) 7,93 - 8,80 (т, 4 Н) 8,81 - 9,09 (т, 1 Н) 13,20 (Брі. 5., 1 Н) М5 маса/заряд МАНІ" 362,2.
І0469| Приклад 61. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1- метилциклопропіл)нікотинамід
М
Ж
Іще) у (ук
З М й чи СНуз 0470 о М м 0471) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 58, з використанням 1-метилциклопропанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 0,53 - 0,62 (т, 2 Н) 0,66 - 0,75 (т, 2 Н) 1,33 (5, З Н) 2,36 (5, З Н) 7,53 - 7,79 (т, З Н) 8,03 - 8,20 (т, 1 Н) 8,32 (а, 9-7,33 Гц, 2 Н) 8,69 - 9,00 (т, 2 Н) 13,13 (Брг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 374,2.
І0472| Приклад 62. (5)-6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1-метокси-
З-метилбутан-2-іл)нікотинамід
М р нс 4 (в) що)
Уж гу
Ніс -- МА сн (оду Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 58, з використанням (5)-1-метокси-3-метилбутан-2-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 0,85 - 1,01 (т, 6 Н) 1,86 - 1,97 (т, 1 Н) 2,38 - 2,48 (т, З Н) 3,21 - 3,91 (т, З Н) 3,40 - 3,52 (т, 2 Н) 3,93 - 4,07 (т, 1 Н) 7,60 - 7,87 (т, З Н) 7,99 - 8,72 (т, 4 Н) 8,83 - 9,03 (т, 1 Н) 13,19 (Брі. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 420,2. 0475) Приклад 63. (К)-6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)нікотинамід 16) М
Ж но
МН - по нс У--я СН хо, 3 0476 (в) М М 0477) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 58, з використанням (8)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуетанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,08 - 1,14 (т, 1 Н) 1,14 - 1,23 (т, 2 Н) 1,40 - 1,46 (т, 2 Н) 1,56 (а, 9-12,88 Гу, 2 Н) 2,31 - 2,40 (т, з Н) 3,14 - 3,33 (т, 4Н) 3,77 (аа, 9У-11,12, 3,28 Гц, 2 Н) 7,55 - 7,79 (т, З Н) 7,99 - 8,72 (т, 4 Н) 8,80 - 8,90 (т, 1 Н) 13,14 (Брі. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 432.2. 0478) Приклад 64. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2-(тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)етил)нікотинамід
М с ше
М
ХМ ИМ А осну 0479 о М М 0480) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 58, з використанням 2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл/уетанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-46) б ррт 1,08 - 1,14 (т, 1 Н) 1,14-1,23 (т, 2 Н) 1,40 - 1,46 (т, 2 Н) 1,56 (а, 9-12,88 Гц, 2 Н) 2,31 - 2,40 (т, З Н)З,14 - 3,33 (т, 4 Н) 3,77 (аа, 9У-11,12, 3,28 Гц, 2 Н) 7,55 - 7,79 (т, З Н) 7,99 - 8,72 (т, 4 Н) 8,80 - 8,90 (т, 1 Н) 13,14 (Брі. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 432.2.
Зо І0481| Приклад 65. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1-метокси-2- метилпропан-2-іл)нікотинамід
У М
НС, 4 (в) щі)
Нзо що М - СНз (0482) о) М М
0483) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 58, з використанням 1-метокси-2-метилпропан-2-аміну. "Н ЯМР(400 МГц, ЮОМ50О-а6) б ррт 1,36 (5, 6 Н) 2,44 (5, З Н) 3,29 (5, З Н) 3,55 (5, 2 Н) 7,62 - 7,81 (т, З Н) 7,89 - 8,52 (т, 4 Н) 8,83 - 8,89 (т,1 Н) 135,22 (Бі. 5.,1
Н). М5 маса/заряд МАНІ" 406,2. 0484) Приклад 66. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2- (тетрагідрофуран-з3-іл)етил)нікотинамід
Ам
ХХ
0-х но
ХМ и М А осн 0485 о М М 0486) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 58, з використанням 2-(тетрагідрофуран-3-іл)/етанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 1,41 (да, 9У-11,94, 7,81 Гц, 1 Н) 1,49 - 1,59 (т, 2 Н) 1,97 (аа, У-12,06, 7,48, 7,48, 4,80 Гц, 1 Н) 2,13 (а, 9У-14,72, 7,42 Гц, 1 Н) 2,36 (5, З Н) 3,15 - 3,30 (т, З Н) 3,56 (д, 9-7,58 Гц, 1 Н) 3,66 (19, 9У-8,21, 4,80 Гу, 1 Н) 3,76 (да, 97,83, 7,33 Гц, 1 Н) 7,55 - 7,80 (т, З Н) 7,92 - 8,58 (т, з Н) 8,67 (Бг. 5., 1 Н) 8,80 - 8,89 (т, 1 Н) 13,14 (Брі. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 418,2.
І0487| Приклад 67. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(4-метокси-2- метилбутан-2-іл)нікотинамід
М р
НУс-о 4 щі) нс МН - - ніс нн М, сн - Кк! 0488 (в, М М 0489) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 58, з використанням 4-метокси-2-метилбутан-2-аміну на місці. М5 маса/заряд МАНІ" 420,2.
ІО490|Приклад 68. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1 Н-піразол-1-іл)-М-((14г)-4- метоксициклогексил)нікотинамід
М
Ж
Не но
М
ХИТ М А осн 0491 о М М 0492) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 58, з використанням (17,4г/)-4-метоксициклогексанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,08 - 1,22 (т, 2 Н) 1,25 - 1,41 (т, 2 Н) 1,76 - 1,89 (т, 2 Н) 1,97 (а, 9У-10,36 Гц, 2 Н) 2,36 (5, З Н) 2,99 - 3,12 (т, 1 Н) 3,13 - 3,22 (т, З Н) 3,72 (ай, 9У-11,27, 7,44, 7,44, 3,92 Гц, 1 Н) 7,54 - 7,76 (т, З Н) 7,85 - 8,61 (т, 4 Н) 8,83 (а, 9-1,26 Гц, 1 Н) 13,12 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 432,2 0493) Приклад 69. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(4- метоксибутан-2-іл)нікотинамід
М д
НзС щі) но (т -
ХМ ИМ осн 0494 о М М
Зо 0495) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 58, з використанням 4-метоксибутан-2-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,11 (4, 9-6,82 Гц, З Н) 1,58 - 1,80 (т, 2 Н) 2,31 - 2,40 (т, З Н) 3,10 - 3,20 (т, З Н) 3,31 (І, 9-6,44 Гц, 2 Н) 3,97 - 4,13 (т, 1 Н) 7,52 - 7,18 (т, З Н) 7,88 - 8,68 (т, 4 Н) 8,78 - 8,88 (т, 1 Н) 13,13 (Брі. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 406,2.
І0496)| Приклад 70. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- (циклопропілметокси)пропіл)нікотинамід
М но рн й хо - сн 4 о УМ м З 0497 0498) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 58, з використанням
З3-(циклопропілметокси)пропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт -0,07 - 0,05 (т, 2 Н) 0,24 -0,35 (т, 2 Н) 0,75 - 0,90 (т, 1 Н) 1,63 (дип, У-6,63 Гц, 2 Н) 2,28 (5, З Н) 3,07 (а, У-6,82 Гц, 2
Н) 3,16 - 3,25 (т, 2 Н) 3,30 (1, 9-6,32 Гц, 2 Н) 7,46 - 7,70 (т, З Н) 7,81 - 8,64 (т, 4 Н) 8,72 - 8,81 (т, 1 Н) 13,04 (ру. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 432,2.
І0499| Приклад 71. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2-гідрокси-1- (тетрагідрофуран-з3-іл)етил)нікотинамід
У М он 4 но /; х- сн
Ге) (9) Х М М З 0500 0501| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 58, з використанням 2-аміно-2-(тетрагідрофуран-3-іл)етанолу. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,50 - 1,66 (т, 1 Н) 1,81 - 1,97 (т, 1 Н) 2,34 - 2,39 (т, З Н) 3,32 - 3,77 (т, 7 Н) 3,86 - 3,96 (т, 1 Н) 4,71 (ру. 5., 1 Н) 7,52 - 7,82 (т, З Н) 7,93 - 8,64 (т, 4 Н) 8,86 (ааа, 9У-5,81, 2,15, 0,88 Гц, 1 Н) 13,16 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд (МНІ: 4341.
І0502| Приклад 72. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-(піперидин-4- іл)унікотинамід
НМ дм (У дн но 7 б дк ч 0503 Ме 0504| Поєднували 6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (50 мг, 0,163 ммоль), ЕОС (46,9 мг, 0,245 ммоль) та НОВТ (37,5 мг, 0,245 ммоль) та ОМА (1 мл), та обробляли основою Хюніга (0,114 мл, 0,653 ммоль) та перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 хвилин, потім додавали до 4-аміно-1-рос-піперидину (38,5 мг, 0,327 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш потім розводили до загального об'єму приблизно 1,5 мл метанолом та очищали за допомогою препаративної НРІ С. Фракції, що містять продукт, збирали та концентрували у вакуумі з одержанням залишку, який обробляли ТЕА (2 мл) в ОСМ (2 мл). Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом ночі реакційну суміш концентрували іп масцо та висушували у вакуумі з одержанням титульної сполуки (39,3 мг, 62905) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ррт 1,65 - 1,82 (т, 2 Н) 1,93 - 2,08 (т, 2 Н) 2,94 - 3,16 (т, 2 Н) 3,35 (а, 9У-12,63 Гц, 2 Н) 3,99 - 4,19 (т, 1 Н)7,680 (а, 9-8,59 Гц, 2 Н) 8,15 (й,
Зо у7,33 Гц, 2 Н) 8,29 - 8,78 (т, 6 Н) 8,87 - 8,99 (т, 1 Н) 13,59 (Брг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд
ІМАНІ389,2. 0505) Приклад 13. (5)-6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(піролідин-3- іл)унікотинамід
М
Мн й но ни - -
М ИМ
0506). о М м 0507) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 72, з використанням (5)-трет-бутил-3-амінопіролідин-1-карбоксилату. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав6) б ррт 1,93 - 2,12
(т, 1 Н) 2,16 - 2,30 (т, 1 Н) 3,11 - 3,53 (т, 4 Н) 4,53 (ад, 9У-11,94, 6,04 Гц, 1 Н) 7,680 (а,9-8,34 Гц, 2
Н) 8,15 (рг. 5., 2 Н) 8,27 - 9,07 (т, 7 Н) 19,53 (ру. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ: 375,2.
І05О8|Приклад 74. (К)-М-(1-ціанобутан-2-іл)-6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1 Н-піразол-1- іл)унікотинамід
Н зС о
Мах 7 М ся он но -- ш- м їУ-0у-- 0509 Ме 0510) Поєднували 6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (29 мг, 0,095 ммоль), ЕОСІ (27,2 мг, 0,142 ммоль), НОВТ (19,2 мг, 0,142 ммоль) в ОМЕ( мл) та додавали М,М-діззопропілетиламін (66,0 мкл, 0,379 ммоль). Потім додавали (К)-3- амінопентаннітрил (13,9 мг, 0,142 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш очищали за допомогою препаративної НРІ С (бБипРїіге"М С18, 5 мкм, ІО 30 мм х 75 мм) з використанням градієнта 40-6595 АСМ (з 0,03595 ТРА) у воді (з 0,0595 ТЕА) з одержанням титульної сполуки (16,2 мг, 4495). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- аб) б ррт 0,93 (Її, 9У-7,33 Гу, З Н) 1,67 (дип, У-7,20 Гц, 2 Н) 2,70 - 2,95 (т, 2 Н) 4,05 - 4,22 (т, 1 Н) 7,80 (а, 9-8,34 Гц, 2 Н) 8,15 (Бг. 5., 2 Н) 8,41 - 8,86 (т, 4 Н) 8,94 (5, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 387,2. 0511) Приклад 75. 6-(4-(4-ЦДіанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-циклогексилнікотинамід
СА
М хх рий ш-7 м 5-7у- 0512 М 0513) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням циклогексанаміну."Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,06 - 1,23 (т, 1 Н) 1,33 (ї, 9У-9,60 Гц, 4 Н) 1,52 - 1,66 (т, 1 Н) 1,76 (ре. 5., 2 Н) 1,86 (ру. 5., 2 Н) 3,66 - 3,92 (т, 1 Н) 7,79 (а, У-8,34 Гц, 2 Н) 8,14 (а, 20-5,30 Гу, 2 Н) 8,45 (а, 9У-8,34 Гц, З Н) 8,53 - 8,76 (т, 1 Н) 8,90 (5, 1 Н) 13,19 - 13,98 (т, 1
Н). М5 маса/заряд ІМ-НІ" 388,2.
ІО514|Приклад 76. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1-метилазетидин-3- іл)унікотинамід
Нзб.
М он но ря Голий м ї5-07)- 0515 Мк 0516) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 1-метилазетидин-3-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ррт 2,92 (5, З Н) 3,98 - 4,27 (т, 4 Н) 4,36 - 4,58 (т, 2 Н) 4,67 - 4,95 (т, 1 Н) 7,80 (а, 9-8,34 Гц, 2 Н) 8,03 - 8,29 (т, 2 Н) 8,32 - 8,83 (т, З
Н) 8,87 - 9,02 (т, 1 Н) 9,17 - 9,41 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 375,2.
Зо ІО517| Приклад 71. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2,2,2- трифторетил)нікотинамід ()
Н р м ї5-07)- 0518 М 0519| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 2,2,2-трифторетанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав6) б ррт 4,06 - 4,25 (т, 2 Н) 7,79 (й, 9-8,59
Гц, 2 Н) 8,15 (й, У-8,34 Гц, 2 Н) 8,41 - 8,59 (т, 2 Н) 9,35 (І, 9У-6,32 Гц, 1 Н). М5 маса/заряд (М--НІ" 388,0. (0520) Приклад 18. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2- торетил)нікотинамід ф )ні і в)
Ні - Їли м у 0521 М (ово) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 2-фторетанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 6 ррт 3,58 (4, У-5,05 Гц, 1 Н) 3,62 - 3,69 (т, 1 Н) 4,52 (І, 95,05 Гц, 1 Н) 4,64 (І, 9У-4,93 Гц, 1 Н) 7,79 (й, 9У-8,59 Гц, 2 Н) 8,15 (а, 9У-8,08 Гц, 2 Н) 8,39 (- 8,56 (т, 2 Н) 8,67 (Брг. 5., 1 Н) 8,89 - 9,02 (т, 2 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 352,1. (0523| Приклад 79. М-(6б-Хлор-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)-6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н- піразол-1-іл)нікотинамід
СІ а, Л
М тх со
М МА - М
М
0524 Ме (ові Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням б-хлор-2,3-дигідро-1Н-інден-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) 6 ррт 1,92 - 2,13 (т, 1 Н) 2,80 - 2,92 (т, 1 Н) 2,94 - 3,08 (т, 1 Н) 5,57 (д, У-7,83 Гц, 1 Н) 7,18 - 7,45 (т, З Н) 7,79 (а, У-8,34 Гц, 2
Н)8,02-8,27 (т, 2 Н) 8,35 - 8,58 (т, 2 Н) 8,66 (ру. 5., 1 Н) 8,87 - 9,01 (т, 1 Н) 9,06 (а, У-7,83 Гц, 1
Н) 13,56 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 456,1. (0526) Приклад 80. М-(втор-бутил)-6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинамід сну о
М їУ-07у- 0527 Ме (ово) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням бутан-2-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-46) б 0,89 (І, 9У-7,45 Гц, З Н) 1,17 (а, 9-6,57 Гц, З Н) 1,44 - 1,63 (т, 2 Н) 3,95 (її, 9У-13,96, 7,04 Гц, 1 Н) 7,79 (й, 9У-8,59 Гц, 2 Н) 8,14 (бг. 5., 2 Н) 8,33 - 8,55 (т, З Н) 8,66 (Бу. 5., 1 Н) 8,85 - 8,98 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 362,1.
І0529| Приклад 81. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)унікотинамід
А
М ох сота.
Мои 5-М 0530 Мк (ов Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням тетрагідро-2Н-піран-4-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,50 - 1,68 (т, 2 Н) 1,80 (аа, 412,63, 2,27 Гц, 2 Н) 3,40 - 3,47 (т, 2 Н) 3,84 - 3,96 (т, 2 Н) 3,97 - 4,12 (т, 1 Н) 7,79 (й, 9-8,59
Гц, 2 Н) 8,09 - 8,19 (т, 2 Н) 8,33 - 8,48 (т, 2 Н) 8,52 - 8,60 (т, 1 Н) 8,64 (Брі. 5., 1 Н) 8,85 - 8,97 (т, 1 Н) 13,91 - 13,80 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 390,1. (0532) Приклад 82. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1-метил-2- оксопіперидин-4-іл)нікотинамід () М 5 к-- ш- м У-07у- зо 0533 Ме (ов Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 4-аміно-1-метилпіперидин-2-вона. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дав) б ррт 1,76 - 1,94 (т, 1 Н) 1,96 -
212 (т, 1 Н) 2,33 (да, 9-17,05, 8,97 Гц, 1 Н) 2,53 - 2,63 (т, 1 Н) 2,83 (5, З Н) 3,91 - 3,35 (т, 2 Н) 4,25 (9, 9-6,38, 3,41 Гц, 1 Н) 7,79 (а, 9У-8,59 Гц, 2 Н) 8,15 (Бг. 5., 2 Н) 8,43 (й, 9-7,07 Гц, 2 Н) 8,70 (а, 9У-6,57 Гц, 2 Н) 8,91 (5, 1 Н) 13,19 - 13,81 (т, 1 Н). М5 маса/заряд (М--НІ" 456,1. 0535) Приклад 83. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(6-метокси-2,3-дигідро- 1Н-інден-1-іл)нікотинамід
Нзо о) а, Її
М вх
М 5-7у- 0536 Ме 0537| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням б-метокси-2,3-дигідро-1Н-інден-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-айв) б ррт 1,99 (ай, 9У-12,63, 8,34 Гц, 1 Н) 2,44-2,55 (т, 2Н) 2,73 - 2,85 (т, 1 Н) 2,92 (ад, 9У-8,72, 2,91 Гц, 1 Н) 3,72 (5, З Н) 5,55 (а, 9У-7,83 Гц, 1 Н) 6,69 - 6,92 (т, 2 Н) 7,19 (й, 9У-8,08 Гц, 1 Н) 7,79 (й, 9У-8,59 Гц, 2 Н) 8,15 (а, 97,83 Гц, 2 Н) 8,34 - 8,81 (т, З Н) 8,87 - 912 (т, 2 Н) 13,24 - 13,87 (т, 1 Н). М5 маса/заряд
ІМ-АНІ" 4521. 0538) Приклад 84. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(4,4- дифторциклогексил)нікотинамід
Е до
М хх м У-07у- 0539 М 0540| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 4,4-дифторциклогексанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,60 - 1,71 (т, 2 Н) 1,85 - 1,98 (т, З Н) 2,05 - 2,21 (т, З Н) 3,97-4,10 (т, 1 Н) 7,79 (а, 9У-8,59 Гу, 2 Н) 8,14 (Бг. 5., 2 Н) 8,33 - 8,55 (т, З Н) 8,66 (Бу. 5., 1 Н) 8,85 - 8,98 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 424.1.
І0541| Приклад 85. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1-(2- гідроксіетил)піперидин-4-іл)нікотинамід
Н у о
М 5
М М ХХ М
0542 Мк 0543) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 2-(4-амінопіперидин-1-іл)уетанолу. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,79 - 1,96 (т, 2 Н) 1,98 - 2,18 (т, 2 Н) 3,07 - 3,25 (т, 4 Н) 3,37 (а, 9У-19,45 Гц, 1 Н) 3,59 (й, 9-11,87 Гу, 2 Н) 3,76 (Її, 9У-4,93
Гц, 2 Н) 3,98 - 4,25 (т, 1 Н) 7,79 (а, 9У-8,34 Гц, 2 Н) 8,14 (а, 9-6,57 Гц, 2 Н) 8,45 (а, 2-6,57 Гц, 1 Н) 8,52 - 8,71 (т, 1 Н) 8,75 (а, 9-7,07 Гц, 1 Н) 8,93 (5, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ: 433,1. (0544) Приклад 86. (К)-М-(втор-бутил)-6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1 Н-піразол-1- іл)унікотинамід
Нзо.. о
Н р м у-07у- пе Ме 0546)| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням (В)-бутан-2-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 0,89 (ї, 9У-7,45 Гц, З Н) 1,16 (а, 9У-6,82 Гц, З
Н) 1,42 - 1,65 (т, 2 Н) 3,95 (аї, 9У-13,89, 7,20 Гц, 1 Н) 7,79 (а, 9У-8,59 Гц, 2 Н) 8,14 (й, 9-5,81 Гц, 2
Н) 8,41 (аа, 9У-13,89, 7,58 Гц, З Н) 8,65 (бБг. 5., 1 Н) 8,91 (5, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 362,1.
І0547| Приклад 86. (5)-6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1 Н-піразол-1-іл)-М-(тетрагідрофуран-3- іл)унікотинамід /- ге,
ГФ) К ше.
Н р
М 5-0у- (ові Мк 0549| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням (5)-тетрагідрофуран-З-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,83 - 2,01 (т, 1 Н) 2,18 (5,1 Н) 3,63 (аа, 9У-8,97, 4,17 Гц, 1 Н) 3,66 - 3,79 (т, 1 Н) 3,80 - 3,95 (т, 2 Н) 4,41 - 4,59 (т, 1 Н) 7,79 (а, 3-8,59 Гц, 2 Н) 8,14 (Бг. 5., 2 Н) 8,45 (Бг. 5., 2 Н) 8,55 - 8,73 (т, 1 Н) 8,78 (а, 9У-6,32 Гц, 1 Н) 8,92 (5, 1 Н). М5 маса/заряд ІМЕНІ" 376,1. 0550) Приклад 87. (5)-М-(втор-бутил)-6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1 Н-піразол- 1- іл)унікотинамід нол й
Ні - щ-
М ї5-07у- 0551 Ме (овес Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням (5)-бутан-2-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 0,90 (ї, 9-7,45 Гц, З Н) 1,17 (а, 9-6,57 Гц, З Н) 1,40 - 1,68 (т, 2 Н) 3,95 (аї, 9У-13,89, 7,20 Гу, 1 Н) 7,79 (а, 9У-8,34 Гу, 2 Н) 7,99 - 8,25 (т, 2 Н) 8,29 - 8,55 (т, З Н) 8,64 (Бг. 5., 1 Н) 8,91 (5, 1 Н) 13,54 (ріг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд ІМаНІ" 362,1. 0553) Приклад 88. (К)-6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1- циклопропілетил)нікотинамід снз о з во;
М 7-х пер Ме 0555) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням (8)-1-циклопропілетанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 0,17 - 0,27 (т, 1 Н) 0,28 - 0,36 (т, 1 Н) 0,36 - 0,44 (т, 1 Н) 0,44 - 0,53 (т, 1 Н) 0,93 - 1,08 (т, 1 Н) 1,25 (а, 9-6,82 Гц, З Н) 3,42 - 3,61 (т, 1 Н) 7,79 (а, 9У-8,59 Гц, 2 Н) 8,13 (бг. 5., 2 Н) 8,44 (й, 9У-6,82 Гц, 2 Н) 8,54 - 8,78 (т, 2 Н) 8,91 (5, 1 Н) 13,54 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 374,1. 0556) Приклад 89. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2- ізопропоксіетил)нікотинамід () буром с он сн Н | - з М їУ-07)- 0557 М, (овеві Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 2-ізопропоксіетанаміну. "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 1,10 (а, 9У-6,06 Гц, 6 Н) 3,42 (д, 9У-5,81 Гц, 2 Н) 3,48 - 3,55 (т, 2 Н) 3,55 - 3,64 (т, 1 Н) 7,79 (а, 9-8,34 Гц, 2 Н) 8,15 (Бг. 5., 2 Н) 8,42 (й, 9-7,58 Гц, 1 Н) 8,68 (бБг. 5., 1
Н) 8,77 (І, 9-5,05 Гц, 1 Н) 8,92 (5, 1 Н) 13,54 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 3921. 0559) Приклад 90. 6-(4-(4-ЦДіанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3-(2-метилпіперидин- 1- іл)упропіл)нікотинамід сСНз о
М -У-7у- 0560) Ме
Ї0561| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 1-(З-амінопропіл)-2-метилпіперидину у вигляді солі з ТЕА. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,18 - 1,33 (т, З Н) 1,39 - 1,55 (т, 2 Н) 1,56 - 1,73 (т, 2 Н) 1,74 - 2,03 (т, 4 Н) 2,90 - 3,34 (т, 5 Н) 3,42 - 3,86 (т, 2 Н) 7,80 (а, 9-7,83 Гц, 2 Н) 8,06 - 8,29 (т, 2 Н) 8,34 - 8,62 (т, 2 Н) 8,68 (Бг. 5., 1 Н) 8,89 (ру. 5., 1 Н) 8,93 (5, 1 Н) 8,98 - 9,33 (т, 1 Н) 13,54 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд |МНІ" 445,3. (0562) Приклад 91. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- морфолінопропіл)нікотинамід (в) зано, о Ме У-07у- 0563 М 0564) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням
М-(З-амінопропіл)морфоліна у вигляді солі з ТРА. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,85 - 2,02 (т, 2 Н) 3,10 (рег. 5., 2 Н) 3,15 - 3,23 (т, 2 Н) 3,34 - 3,43 (т, З Н) 3,67 (Бг. 5., З Н) 3,96 (Бг. 5., 2 Н) 7,680 (а, 9-8,59 Гц, 2 Н) 8,15 (й, 9У-5,31 Гц, 2 Н) 8,43 (й, 9-7,07 Гц, 1 Н) 8,47 - 8,61 (т, 1 Н) 8,68 (Брг. 5., 1 Н) 8,88 (Її, 9У-5,56 Гц, 1 Н) 8,91 - 8,96 (т, 1 Н) 9,47 - 10,02 (т, 1 Н) 13,21 - 13,71 (т, 1 Н)М5 маса/заряд (МАНІ: 433,2.
І0565| Приклад 92. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-((1-метилпіролідин-3- іл)уметил)нікотинамід
СНз
М с о
М тех
М у) 0566 М 0567| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням (1-метилпіролідин-3-іл)метанаміну у вигляді солі з ТЕА. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,60 - 1,96 (т, 1 Н) 1,98 - 2,29 (т, 1 Н) 2,45-2,60 (т, 1Н) 2,71 - 2,92 (т, 4 Н) 2,96 - 3,25 (т, 2 Н) 3,30- 3,45 (т, 1Н) 3,51 - 3,74 (т, 2 Н) 7,80 (й, 9У-8,59 Гц, 2 Н) 8,15 (й, У-7,58 Гц, 2 Н) 8,42 (аа, У-8,59, 2,02 ГЦ, 1 Н) 8,51 (бг. 5., 1 Н) 8,67 (Бг. 5., 1 Н) 8,88 (Бг. 5., 1 Н) 8,90 - 8,98 (т, 1 Н) 9,79 (Бг. 5.,1 Н) 13,51 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 403,2. 0568) Приклад 93. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1- циклопропілпипредин-4-іл)нікотинамід
М й
М 5-0)- 0569 М 0570| Титульну сполуку у вигляді солі з ТЕА одержували способом, подібним до прикладу 174, з використанням 1-циклопропілпіпредин-4-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б ррт 0,84 (й, 3-6,57 Гц, 2 Н) 0,93 - 1,01 (т, 2 Н) 1,76 (ї, У-6,06 Гц, 2 Н) 2,07 - 2,20 (т, 2 Н) 2,73 - 2,91 (т, 1 Н) 303,25 - 3,41 (т, 2 Н) 3,51 - 3,69 (т, 2 Н) 4,08 (бБг. 5., 1 Н) 7,80 (й, 9У-8,34 Гц, 2 Н) 8,15 (бг. 5.,2 Н) 8,45 (ру. 5., 1 Н) 8,50 - 8,81 (т, З Н) 8,85 - 9,17 (т, 2 Н) 13,53 (Бг. 5., 1 Н)М5 маса/заряд МАНІ" 429,2.
І0571| Приклад 94. 6-(4-(4-Ціано-2-Метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-((1- метилпипередин-4-іл)метил)нікотинамід о
М Тх
М - шт
Ко; МОМ 5-М
М--- (05721 Ніс
ЇО573| Титульну сполуку у вигляді солі з ТРА, одержували способом, подібним до прикладу 14, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (1-метилпіперидин-4-іл)уметанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4ав) б ррт 1,22 - 1,29 (т, 1 Н) 1,32 - 1,46 (т, 2 Н) 1,80 (й, 9-3,54 Гц, 1 Н) 1,91 (й, 9У-13,64 Гц, 2 Н) 2,44 (5, З Н) 2,71 - 2,84 (т, З
Н) 2,85 - 3,00 (т, 2 Н) 3,23 (І, 9У-6,19 Гу, 2 Н) 3,45 (бБг. 5., 1 Н) 7,67 (а, 9У-7,83 Гц, 1 Н) 7,71 - 7,90 (т, 2 Н) 8,22 (й, 2-13,64 Гу, 1 Н) 8,43 (Бг. 5., 2 Н) 8,82 (бг. 5., 1 Н) 8,93 (да, 9у-2,02, 0,76 Гц, 1 Н) 9,28 (Бг. 5., 1 Н) 13,23 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд (М-НІ" 431,2. 0574) Приклад 95. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- (диметиламіно)пропіл)нікотинамід (в)
Но ут ху он сн ні,
З М М Х ЕМ
М-- вто) Не 0576) Титульну сполуку у вигляді солі з ТЕА одержували способом, подібним до прикладу 14, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та М1,М1-диметилпропан-1,3-діаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 1,81 - 2,01 (т, 2 Н) 2,44 (5, З Н) 2,60 (а, У-4,04 Гц, 6 Н) 3,13 (аї, 9У-10,36, 4,93 Гц, 2 Н) 3,37 (4, У-6,40 Гц, 2 Н) 7,67 (й, уУ-7,83 Гц, 1 Н) 7,74 (5, 1 Н) 7,79 (Бг. 5., 1 Н) 8,22 (а, 9У-16,93 Гц, 1 Н) 8,43 (Бг. 5., 1 Н) 8,86 (Бг. 5., 1
Н) 8,93 (ай, У-2,15, 0,88 Гц, 1 Н) 9,38 (бБг. 5., 1 Н) 13,25 (брг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 405,2.
І0577| Приклад 96. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-((1- метилпіролідин-3-ілуметил)нікотинамід (в) й ш-
Мои 5-М
М
0578 Нзс (овиві Титульну сполуку у вигляді солі з ТЕА одержували способом, подібним до прикладу 14, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (1-метилпіролідин-З-ілуметанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-4дв) б ррт 1,61 - 1,97 (т, 1 Н) 1,98 - 2,29 (т, 1 Н) 2,40 - 2,47 (т, з Н) 2,54 - 2,65 (т, 1 Н) 2,73 - 2,91 (т, 4 Н) 2,97 - 3,25 (т, 1 Н) 3,40 (аї, 9-18,51, 6,28 Гц, 2 Н) 3,50 - 3,78 (т, 2 Н) 7,67 (а, 9У-7,33 Гц, 1 Н) 7,70 - 7,89 (т, 2 Н) 8,12 - 8,32 (т, 1 Н) 8,33 - 8,74 (т, 2 Н) 8,77 - 8,98 (т, 2 Н) 9,66 - 9,94 (т, 1 Н) 12,62 - 13,68 (т, 1 Н).
М5 маса/заряд МАНІ" 417,2. 0580) Приклад 97. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3-(2- метилпіперидин-1-іл)пропіл)нікотинамід
СНз е);
МАМ чад. Он сито
М М х М
М-- 0581 Ніс
Зо (оввої Титульну сполуку у вигляді солі з ТЕА одержували способом, подібним до прикладу 14, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 3-(2-метилпипередин-1-іл)пропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 1,20 - 1,32 (т, З
Н) 1,38 - 1,55 (т, 2 Н) 1,56 - 1,74 (т, 2 Н) 1,74 - 2,06 (т, 4 Н) 2,40 - 2,47 (т, З Н) 2,91 - 3,16 (т, 2
Н) 3,16 - 3,34 (т, 2 Н) 3,35 - 3,69 (т, з Н) 7,63 - 7,70 (т, 1 Н) 7,72 - 7,86 (т, 2 Н) 8,20 (Бі. 5.,1 Н) 8,42 (й, 9-7,33 Гц, 2 Н) 8,85 - 9,00 (т, 2 Н) 9,03 - 9,38 (т, 1 Н) 12,63 - 13,81 (т, 1 Н). М5 маса/заряд (М'НІ" 459 2. 0583) Приклад 98. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1- етилпіперидин-4-іл)нікотинамід не в)
М Тх -- --
Мом -М
М
0584 Нзс 0585) Титульну сполуку у вигляді солі з ТЕА одержували способом, подібним до прикладу 14, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 1-етилпіперидин -4-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) б ррт 1,13 - 1,31 (т, З Н) 1,71 - 1,88 (т, 2 Н) 1,91 - 2,20 (т, 2 Н) 2,44 (5,3 Н) 3,01 - 3,18 (т, З Н) 3,23 - 3,43 (т, 1 Н) 3,55 (0, 9-12,13
Гц, 2 Н) 3,99 - 4,28 (т, 1 Н) 7,67 (а, 9У-7,83 Гц, 1 Н) 7,70 - 7,686 (т, 2 Н) 8,07 - 8,91 (т, 1 Н) 8,32 - 8,64 (т, 2 Н) 8,73 (й, 9-6,32 Гц, 1 Н) 8,84 - 8,99 (т, 1 Н) 9,24 (Бг. 5., 1 Н) 12,78 - 13,45 (т, 1 Н). М5 маса/заряд (МаНІ" 431,2.
І0586)| Приклад 99. 6-(4-(4-ЦДіано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3-(піперидин- 1-іл)упропіл)нікотинамід е); мМ КУ он но |і,
М М х М
М-- 0587 Нзо 0588) Титульну сполуку у вигляді солі з ТЕА одержували способом, подібним до прикладу 14, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 3-(піперидин-1-іл)упропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 ррт 1,20 - 1,47 (т, 1 Н) 1,52 - 1,75 (т, З Н) 1,82 (й, 9У-14,40 Гц, 2 Н) 1,88 - 2,02 (т, 2 Н) 2,44 (5, З Н) 2,78 - 2,98 (т, 2 Н) 3,11 (а, 9-10,55, 4,96 Гу, 2 Н) 3,37 (а, 5-6,48 Гц, 2 Н) 3,46 (а, 9У-11,87 Гц, 2 Н) 7,67 (й, 9У-7,83 Гц, 1 Н) 7,74 (5, 1 Н) 7,78 (бБг. 5., 1 Н) 8,20 (Бг. 5., 1 Н) 8,42 (й, 9-7,58 Гц, 1 Н) 8,53 (бБг. 5., 1 Н) 8,89 (Її, У-5,18 Гц, 1 Н) 8,91 - 8,98 (т, 1 Н) 9,13 (ре. 5., 1 Н) 13,25 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 445,2. 0589) Приклад 100. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1- метилпіперидин-4-іл)нікотинамід
Нзб.
М 5 -- ш-
Мом -М
М
0590 Ніс 0591| Титульну сполуку у вигляді солі з ТЕА одержували способом, подібним до прикладу 14, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 1-метилпіперидин-4-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,71 - 1,85 (т, 2 Н) 1,92 - 2,14 (т, 2 Н) 2,38 - 2,47 (т, З Н) 2,70 - 2,89 (т, З Н) 3,06 - 3,18 (т, 2 Н) 3,24 - 3,40 (т, 1 Н) 3,49 (а, 911,87 Гу, 1 Н) 3,98 - 4,24 (т, 1 Н) 7,67 (а, 9-7,58 Гц, 1 Н) 7,71 - 7,87 (т, 2 Н) 8,21 (а, 9-1213
Гу, 1 Н) 8,35 - 8,59 (т, 2 Н) 8,72 (а, 9-6,32 Гц, 1 Н) 8,88 - 8,98 (т, 1 Н) 9,46 (рг. 5., 1 Н) 12,72 - 13,42 (т, 1 Н). М5 маса/заряд (МеАНІ: 417,2. 0592) Приклад 101. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-((4-
Зо метилморфолін-2-іл)метил)нікотинамід в)
Нзб.
М М й
М М Х 5М
М-- 0593 Нзс 0594) Титульну сполуку у вигляді солі з ТЕА одержували способом, подібним до прикладу 14, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (4-метилморфолін-2-іл)уметанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 2,44 (5, 3 Н) 2,78 -
2,94 (т, 4 Н) 2,98 - 3,15 (т, 1 Н) 3,31 - 3,58 (т, 4 Н) 3,68 (І, 9-11,75 Гц, 1 Н) 3,78 - 3,95 (т, 1 Н) 4,08 (да, 9У-12,88, 3,03 Гц, 1 Н) 7,67 (а, 9У-8,08 Гц, 1 Н) 7,74 (5, 1 Н) 7,78 (Ббг. 5., 1 Н) 8,21 (а, 9-6,32 Гу, 1 Н) 8,44 (а, 9-7,07 Гц, 2 Н) 8,85 - 9,06 (т, 2 Н) 9,93 (ру. 5., 1 Н) 12,57 - 13,73 (т, 1 Н).
М5 маса/заряд МАНІ" 433,2. 0595) Приклад 102. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2-(1- метилпіролідин-2-іл)/етил)нікотинамід в її
М сх нас і (
Кк! 4 рик
МОМ -м 5-У- 0596 Нзс (овеЯ Титульну сполуку у вигляді солі з ТЕА одержували способом, подібним до прикладу 14, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти 10. та 2-(1-метилпіролідин-2-іл)етанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,60 - 1,83 (т, 2 Н) 1,683 - 2,08 (т, 2 Н) 2,18 (аа, 9У-12,88, 4,29 Гц, 1 Н) 2,27 - 2,41 (т, 1 Н) 2,44 (5, З Н) 2,84 (0, 2-3,54
Гц, З Н) 3,08 (бг. 5., 1 Н) 3,29 (Бг. 5., 1 Н) 3,40 (д, 9-6,57 Гц, 2 Н) 3,58 (й, 9-4,29 Гц, 1 Н) 7,67 (а, 9у7,58 Гу, 1 Н) 7,70 - 7,89 (т, 2 Н) 8,20 (Брі. 5., 1 Н) 8,42 (Буг. 5., 1 Н) 8,50 - 8,71 (т, 1 Н) 8,84 (бру. 5., 1 Н) 8,89 - 8,95 (т, 1 Н) 9,53 (Буг. 5., 1 Н) 12,81 - 13,56 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 431,2.
І0598| Приклад 103. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1А,25)-2- (метоксиметил)циклопентил)нікотинамід -2М 9) но 7
ОА й МО ме! не о 0599 СНз (ово Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)унікотинової кислоти та /(1К,25)-2- (метоксиметил)циклопентанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,42 - 1,60 (т, 2 Н) 1,60 - 1,83 (т, З Н) 1,84 - 2,01 (т, 1 Н) 2,20 - 2,37 (т, 1 Н) 2,44 (5, З Н) 3,19 (5, З Н) 3,20 - 3,27 (т, 1 Н) 3,40 (аа, 9У-9,35, 6,06 Гц, 2 Н) 4,43 (І, 9У-7,45 Гц, 1 Н) 7,67 (а, 9У-7,58 Гц, 1 Н) 7,74 (Бг. 5., 1 Н) 7,81 (а, У-18,69 Гц, 1 Н) 8,24 - 8,70 (т, З Н) 8,88 (й, 9-1,77 Гц, 1 Н) 13,24 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд
ІМ-АНІ" 492.2.
ІО60О1| Приклад 104. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- морфолінопропіл)нікотинамід (в) сло з М М хх --М
М
06о2 Нзс (ово Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)унікотинової кислоти та солі /3-
Зо морфолінопропан-1-аміну з ТРА. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-4ав) б ррт 1,17 - 1,91 (т, 2 Н) 1,32 - 1,45 (т, 2 Н) 1,77 - 1,91 (т, 4 Н) 2,40 - 2,46 (т, З Н) 3,37 - 3,49 (т, 1 Н) 3,65 - 3,82 (т, 1 Н) 4,58 (Бг. 5., 1 Н) 7,65 (ад, У-7,83, 1,52 Гц, 1 Н) 7,73 (5,1 Н) 7,77 (й, 9У-7,83 Гц, 1 Н) 8,16 (Бг. 5., 1 Н) 8,25 - 8,65 (т, З Н) 8,680 - 9,01 (т, 1 Н) 12,36 - 13,83 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 447 2 0604) Приклад 105. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3З-(піролідин- 1-іл)упропіл)нікотинамід
(в) пов овант с ще ні й ш-
Мом -М
М
0605 Нзс 0606) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та З-(піролідин-1- ілупропан-1-аміну у вигляді солі з ТРА. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,80 - 1,96 (т, 4 Н) 1,97 - 2,08 (т, 2 Н) 2,44 (5, з Н) 2,91 - 3,09 (т, 2 Н) 3,21 (аї, 9У-10,36, 5,43 Гц, 2 Н) 3,38 (4, У-6,40
Гц, 2 Н) 3,49 - 3,64 (т, 2 Н) 7,67 (а, 9У-7,58 Гц, 1 Н) 7,74 (5,2 Н) 8,03 - 8,33 (т, 1 Н) 8,43 (рі. 5.2
Н) 8,85 (Брг. 5., 1 Н) 8,88 - 8,98 (т, 1 Н) 9,50 (Бг. 5., 1 Н) 12,61 - 13,62 (т, 1 Н). М5 маса/заряд
ІМ-АНІ: 491,2
ІО607| Приклад 106. М-(3-(1Н-імідазол-1-іл)пропіл)-6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси- 1Н-піразол-1-іл)нікотинамід (в) сама: | хх - х--і Н - Шк
МОМ -М
М о6о8 Нзо 0609| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 3-(1Н-імідазол-1- іл)упропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4дв) б ррт 2,09 - 2,17 (т, 2 Н) 2,44 (5, З Н) 3,32 (ад, 3-6,40 Гц, 2 Н) 4,28 (І, У-6,95 Гц, 2 Н) 7,63 - 7,72 (т, 2 Н) 7,74 (5,1 Н) 7,78 (й, 9-8,08 Гц, 1 Н) 7,83 (ї, 9У-1,64 Гу, 1 Н) 8,19 (Буг. 5., 1 Н) 8,35 - 8,55 (т, 2 Н) 8,82 (І, 9У-5,68 Гц, 1 Н) 8,89 - 8,96 (т, 1 Н) 9,11 (5,1 Н) 13,26 - 14,08 (т, 1 Н). М5 маса/заряд (МАНІ: 428,2
І0610| Приклад 107. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М- метилнікотинамід (о) н - зом 5 он ні ї- --
МОМ -М
М-- 0611 Нзс 0612) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та метанаміну. "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав6) б ррт 2,36 (5, З Н) 2,76 (а, 9-4,55 Гу, З Н) 7,59 (ай, 9У-7,96, 1,39 Гц, 1
Н) 7,66 (5, 1 Н) 7,71 (а, У-7,83 Гц, 1 Н) 8,11 (бБг. 5., 1 Н) 8,33 (а, У-6,32 Гц, 2 Н) 8,61 (а, 9У-4,55 Гц, 1 Н) 8,79 - 8,89 (т, 1 Н) 12,66 - 13,53 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ: 334,1. 0613) Приклад 108. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М- етилнікотинамід о но |І рий --
МОМ 5-М
М
0614 Ніс 0615) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням
Зо 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та етанаміну. "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б рріт 1,09 (Її, У-7,33 Гц, З Н) 2,36 (5, З Н) 3,16 - 3,37 (т, 2 Н) 7,59 (й, 3-8,08 Гц, 1 Н) 7,66 (5, 1 Н) 7,71 (Бг. 5., 1 Н) 7,99 - 8,22 (т, 1 Н) 8,34 (й, 9-7,58 Гц, 2 Н) 8,65 (ї, 925,05 Гц, 1 Н) 8,78 - 8,90 (т, 1 Н) 12,84 - 13,41 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 348,1.
ІО616| Приклад 109. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1 Н-піразол-1-іл)-М-(1-(диметиламіно)-2- метилпропан-2-іл)нікотинамід
Нзс, НзС Снзо
Є
Но |.
М У-7)- 0617 Ме (об ві Титульну сполуку у вигляді солі з ТЕА одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням М1,М1-триметилпропан-2-діаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 1,48 (5, 6 Н) 2,86 (5, 6 Н) 3,66 (5, 2 Н) 7,80 (а, 9У-8,59 Гу, 2 Н) 8,15 (Бг. 5., 2 Н) 8,29 - 8,85 (т, 4 Н) 8,85 - 89,02 (т,1 Н) 9,19 (рг. 5., 1 Н) 13,07 - 13,83 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 405,2.
І0619| Приклад 110. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1А,25)-2- (метоксиметил)циклопентил)нікотинамід (в)
ДМ он д- М
Н Ху ! М я о М 06201. (обо Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням (18,25)-2-(метоксиметил)циклопентанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,44 - 1,60 (т, 2
Н) 1,61 - 1,72 (т, 1 Н) 1,72 - 1,82 (т, 2 Н) 1,85 - 2,00 (т, 1 Н) 2,19 - 2,35 (т, 1 Н) 3,16 - 3,26 (т, 4
Н) 3,40 (аа, У-9,35, 6,06 Гц, 1 Н) 4,36 - 4,51 (т, 1 Н) 7,80 (й, 9У-8,34 Гц, 2 Н) 8,15 (бБг. 5., 2 Н) 8,25 - 8,47 (т, 2 Н) 8,68 (бг. 5., 2 Н) 8,88 (5, 1 Н) 13,53 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд (МАНІ 418,2. (0622) Приклад 111. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(4-метилморфолін-2- іл)уметил)нікотинамід (в)
Нзб.
М М й
М У-0- 0623 М (оба Титульну сполуку у вигляді солі з ТЕА одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням (4-метилморфолін-2-іл)уметанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-адв) б ррт 2,79 - 2,94 (т, 4 Н) 2,98 - 3,12 (т, 1 Н) 3,32 - 3,58 (т, 4 Н) 3,69 (І, 9-11,75 Гц, 1 Н) 3,79 - 3,92 (т, 1 Н) 4,07 (аа, 9-12,88, 3,03 Гу, 1 Н) 7,80 (а, 9-8,34 Гц, 2 Н) 8,15 (бБг. 5., 2 Н) 8,34 - 8,84 (т, З Н) 8,84 - 9,14 (т, 2 Н) 9,99 (бБг. 5., 1 Н) 13,56 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ: 419,1. (0625) Приклад 112. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2- етоксіетил)нікотинамід ()
НІ д щ-
М їУ-07у- 0626 Мо (обо Поєднували 6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (100 мг, 0,327 ммоль), ЕОСІ (94,0 мг, 0,490 ммоль) та НОВТ (66,2 мг, 0,490 ммоль) в ОМЕ (2,5 мл) та додавали М,М-дізопропілетиламін (227 мкл, 1,306 ммоль). Потім додавали 2-етоксіетанамін (43,7 мг, 0,490 ммоль) та реакційної суміші дозволяли перемішуватися при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш потім розводили водою (3,5 мл) та підкисляли
Зо до приблизно рН - 4 з одержанням твердої речовини, яку збирали за допомогою фільтрації, промивали водою, МеоОН та діетиловим етером з одержанням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 1,04 (1, 9-6,95 Гц, З Н) 3,33 - 3,41 (т, 4 Н) 3,41 - 3,48 (т, 2 Н) 7,70 (а, 3-8,34 Гц, 2 Н) 8,06 (й, 9У-7,07 Гц, 2 Н) 8,26 - 8,49 (т, 2 Н) 8,58 (Бг. 5., 1 Н) 8,71 (ї, 9У-5,18 Гц, 1 Н) 8,77 - 8,93 (т, 1 Н) 12,95 - 13,90 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ: 378,1. (0628) Приклад 113. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1-(тетрагідрофуран-2- іл)етил)нікотинамід снз о (в)
М тх м ї5-0)-- о629 Ме 0630) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 1-(тетрагідрофуран-2-іл)етанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 1,11 - 1,23 (т, З Н) 1,52 - 1,73 (т, 1 Н) 1,74 - 1,98 (т, З Н) 3,66 (ай, 9У-10,61, 7,07 Гц, 1 Н) 3,73 - 3,91(т, 2 Н) 3,96 - 4,19 (т, 1 Н) 7,80 (а, 9У-8,34 Гц, 2 Н) 8,14 (Бг. 5., 2 Н) 8,33 - 8,79 (т, 4 Н) 8,91 (Бг. 5., 1 Н) 13,55 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд (МАНІ: 4041.
ІО6З1| Приклад 114. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1 -іл)-М-(4- метоксибутан-2-іл)нікотинамід сно
Нзе
Но а ла ЧИТ
М
0632 Ме хи 0633| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(Б5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 4-метоксибутан-2- аміну. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б ррт 1,28 (й, 9-6,32 Гц, З Н) 1,86 (ай, 9У-6,95, 5,43 Гц, 2 Н)
З,3З (5, З Н) 3,44 - 3,57 (т, 2 Н) 4,18 (5, З Н) 4,22 - 4,34 (т, 1 Н) 7,77 (а, 95,31 Гц, 1 Н) 7,86 (5, 1
Н) 8,04 (а, 9У-6,57 Гц, 1 Н) 8,44 (Бг. 5., З Н) 8,68 - 9,15 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 398,2. (0634) Приклад 115. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1-ізопропілпіперидин- 4-іл)нікотинамід
СНз
ФІ о
М хх рий ш- м їУ-0у- 0635 М 0636) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 1-ізопропіл-піперидин-4-іламіну у вигляді солі НС. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,16 - 1,27 (т, 6 Н) 1,86 - 2,01 (т, 4 Н) 2,96 - 3,11 (т, 2 Н) 3,91 - 3,41 (т, З Н) 3,96 - 4,20 (т, 1 Н) 7,73 (й, 3-8,34 Гц, 2 Н) 8,08 (а, 9У-6,57 Гц, 2 Н) 8,40 (а, У-6,06 Гц, 2 Н) 8,60 (Бг. 5., 1 Н) 8,77 (а, 9-7,07 Гц, 1 Н) 8,83 - 8,95 (т, 1 Н) 9,96 (ру. 5., 1 Н) 13,07 - 13,68 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 431,2.
І0637| Приклад 116. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3-(тіазол-2- іл)упропіл)нікотинамід (в)
М
: М он ко -
МОМ -М о638 Ме 0639| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням
З-(тіазол-2-ілу пропан-1-аміну з одержанням титульної сполуки."Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-4в) б ррт 1,90 - 2,00 (т, 2 Н) 3,01 (ї, У-7,58 Гц, 2 Н) 3,30 - 3,37 (т, 2 Н) 7,52 (й, 9-3,28 Гц, 1 Н) 7,64 (й, 9-3,28 Гц, 1 Н) 7,72 (а, 9У-8,59 Гц, 2 Н) 8,08 (а, 9У-7,58 Гц, 2 Н) 8,29 - 8,49 (т, 2 Н) 8,59 (Бг. 5., 1 Н) 8,71 (1, 9-5,43 Гц, 1 Н) 8,80 - 8,87 (т, 1 Н) 13,40 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 431,1.
І0640| Приклад 117. М-(3-(1Н-піразол-1-іл)пропіл)-6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол- 1-іл)нікотинамід (в)
М. ав щ- -їй-- й шо
М ї5-07у-
ІО6А1І Ме
(0642) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 3-(1Н-піразол-1-іл)пропан- 1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 2,00 - 2,10 (т, 2 Н) 3,25 - 3,30 (т, 2 Н) 4,19 (ї, У-6,95
Гц, 2 Н) 6,23 (Ї, 9У-2,02 Гц, 1 Н) 7,45 (а, 9-1,77 Гц, 1 НУ 7,77 (а, 9-1,52 Гц, 1 Н) 7,79 (й, 9-8,59 Гц, 2
Н) 8,14 (й, 2-7,33 Гц, 2 Н) 8,37 - 8,44 (т, 1 Н) 8,45 - 8,58 (т, 1 Н) 8,66 (Бг. 5., 1 Н) 8,74 (І, 9-5,31
Гц, 1 Н) 8,88 - 8,94 (т, 1 Н) 13,54 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 414.2.
І0643| Приклад 118. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- (циклопропілметокси)пропіл)нікотинамід (в) аж,
М и57у- 0644 М (оба Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням
З3-(циклопропілметокси)пропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б ррт 0,13 - 0,19 (т, 2 Н) 0,41 - 0,49 (т, 2 Н) 0,99 (дай, .-9,84, 9,84, 4,96, 3,03, 1,89 Гц, 1 Н) 1,78 (адціп, уУ-6,63 Гц, 2 Н) 3,22 (0, 9У-6,82 Гц, 2 Н) 3,32 - 3,38 (т, 2 Н) 3,45 (І, 9У-6,32 Гц, 2 Н) 7,79 (й, 9У-8,59 Гц, 2 Н) 8,14 (а, 97,58 Гц, 2 Н) 8,38 - 8,43 (т, 1 Н) 8,47 (Буг. 5., 1 Н) 8,60 - 8,76 (т, 2 Н) 8,89 - 8,93 (т, 1 Н) 13,53 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 418,2. (0646) Приклад 118А. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1- (метоксиметил)циклопропіл)нікотинамід її о кс он
Ні, й
МОМ -М
М-- 0647 Нзо (оба) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти 1- (метоксиметил)циклопропанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав6) б ррт 0,81 (5, 4 Н) 2,43 (5, З Н) 3,29 (5, З Н) 3,49 (5, 2 Н) 7,66 (а, У-7,83 Гц, 1 Н) 7,73 (5, 1 Н) 7,78 (Бг. 5., 1 Н) 8,04 - 8,33 (т, 1 Н) 8,42 (а, 9-7,07 Гц, 2 Н) 8,91 (й, 9-1,26 Гц, 1 Н) 8,98 (5, 1 Н) 12,83 - 13,55 (т, 1 Н). М5 маса/заряд
ІМ-ААНІ" 404,1.
І0649|Приклад 119. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(15,45)-4- метоксициклогексіл)нікотинамід
ФС йо ох л- ш-
МОМ 5--М 5-5У- 0650 Нзс (ово Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (15,45)-4- метоксициклогексанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,35 - 1,48 (т, 2 Н) 1,50 - 1,62 (т, 4 Н) 1,77 - 1,89 (т, 2 Н) 2,36 (5, З Н) 3,17 (5, З Н) 3,23 - 3,36 (т, 1 Н) 3,80 (ад, 9У-12,66, 4,87 Гу, 1
Н) 7,54 - 7,63 (т, 1 Н) 7,66 (5, 1 Н) 7,70 (Бг. 5., 1 Н) 8,10 (бБг. 5., 1 Н) 8,38 (її, 9У-8,72 Гц, З Н) 8,74 - 8,92 (т, 1 Н) 13,12 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ: 4322. (0652) Приклад 120. (5)-6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М- (тетрагідрофуран-3-іл)нікотинамід
"ОД
Му У
СА щ-
МОМ 5-М
М-- 0653 Нзс
Гобея Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (5)- тетрагідрофуран-З-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 1,84 - 2,02 (т, 1 Н) 2,09 - 2,27 (т, 1
Н) 2,43 (5, З Н) 3,63 (аа, У-8,84, 4,04 Гц, 1 Н) 3,73 (4, У-8,08, 5,81 Гц, 1 Н) 3,83 - 3,95 (т, 2 Н) 4,42 - 4,58 (т, 1 Н) 7,66 (й, У-7,83 Гц, 1 Н) 7,73 (5, 1 Н) 7,77 (Брг. 5., 1 Н) 8,18 (Бу. 5., 1 Н) 8,44 (а, 3-6,82 Гц, 2 Н) 8,78 (а, 9-6,32 Гц, 1 Н) 8,92 (5, 1 Н) 13,18 (бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МЕНІ" 390,1. 0655) Приклад 121. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- метоксипропіл)нікотинамід (в) оту он нн |. й
МОМ 5--М
О-9- 0656 Нзс (обо Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та З-метоксипропан- 1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,79 (дип, У-6,63 Гц, 2 Н) 2,44 (5, З Н) 3,25 (5, З Н) 153,34 (д, У-6,65 Гц, 2 Н) 3,40 (І, 9У-6,19 Гц, 2 Н) 7,67 (а, 9-7,83 Гц, 1 Н) 7,74 (5, 1 Н) 7,78 (а, У-6,82
Гу, 1 Н) 8,18 (бБг. 5., 1 Н) 8,41 (а, 9У-6,06 Гц, 2 Н) 8,71 (ЇЇ, 9-5,31 Гц, 1 Н) 8,83 - 9,01 (т, 1 Н) 15,19 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд ІМ-НІ" 392,2. (0658) Приклад 122. (5)-М-(втор-бутил)-6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1- іл)унікотинамід у о но р - мому -М
М-- 0659 Нзо (овеої Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (5)-бутан-2-аміну.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б рріт 0,90 (ї, 9-7,33 Гц, З Н) 1,17 (а, У-6,57 Гц, З Н) 1,46 - 1,63 (т, 2 Н) 2,44 (5, З Н) 3,95 (й, 9У-13,83, 7,11 Гц, 1 Н) 7,67 (ад, У-8,08, 1,26 Гц, 1 Н) 7,74 (5, 1 Н) 7,78 (Бг. 5., 1 Н) 8,17 (Бг. 5., 1 Н) 8,32 - 8,58 (т, З Н) 8,87 - 8,95 (т, 1 Н) 13,18 (рг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд (ІМЕНІ: 376,2.
ІЇО661| Приклад 123. 4-(5-Гідрокси-1-(5-(морфолін-4-карбоніл) піридин-2-іл)-1Н-піразол-4- іл)бензонітрил о оо о. М 7-2 0662 М
Зо (ов6І Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням морфоліну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 3,11 - 4,08 (т, 8 Н) 7,80 (й, 9-8,59 Гц, 2 Н) 8,10 (аа, У-8,59, 2,02 Гц, 1 Н) 8,15 (а, У-7,83 Гу, 2 Н) 8,46 (бБг. 5., 1 Н) 8,54 - 8,59 (т, 1 Н) 8,65 (Бу. 5., 1
Н) 13,51 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд (МеНІ" 376,1 0664) Приклад 124. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М- ізобутилнікотинамід
)
Нзе
М й кое 3 М М х 5-2 М
М-- 0665 Нзо 0666) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та ізобутиламіну. "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 0,92 (а, 9-6,57 Гц, 6 Н) 1,87 (а, 9У-13,52, 6,63 Гу, 1 Н) 2,44 (5, 3
Н) 3,13 (її, 9У-6,32 Гц, 2 Н) 7,67 (й, 9У-8,08 Гц, 1 Н) 7,74 (5, 1 Н) 7,78 (бг. 5., 1 Н) 8,18 (Бг. 5., 1 Н) 8,43 (й, 9-6,82 Гц, 2 Н) 8,70 (І, 9-5,31 Гу, 1 Н) 8,92 (5, 1 Н) 13,18 (бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд
ІМ-АНІ: 376,2.
І0667| Приклад 125. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- гідроксипропіл)нікотинамід (6) сло он
Н у Що
МОм -М
М-- о668 Нзо 0669) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та З-амінопропан-1- олу. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,71 (дип, У-6,69 Гц, 2 Н) 2,44 (5, З Н) 3,32 - 3,39 (т, 2
Н) 3,49 (Бг. 5., 2 Н) 4,51 (бБг. 5., 1 Н) 7,66 (аа, 9У-7,83, 1,52 Гц, 1 Н) 7,73 (5, 1 Н) 7,78 (й, 9У-6,82 Гц, 1
Н) 8,17 (бБг. 5., 1 Н) 8,41 (а, 9-6,32 Гц, 2 Н) 8,69 (І, У-5,43 Гу, 1 Н) 8,88 - 8,95 (т, 1 Н) 12,93 - 13,41 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 378,1. 06709 Приклад 126. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2- етоксіетил)нікотинамід (в)
Нзе. и тк У он
НІ п ш-7
М М Х 5-М
М-- 0671 Нзс 0672| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 2-етоксіетиламіну.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 1,12 (ї, 9У-6,95 Гц, З Н) 2,43 (5, З Н) 3,42 - 3,49 (т, 4 Н) 3,49 - 3,55 (т, 2 Н) 7,66 (аа, У-8,08, 1,52 Гу, 1 Н) 7,73 (5, 1 Н) 7,75 - 7,85 (т, 1 Н) 8,06 - 8,27 (т, 1 Н) 8,42 (а, 9У-6,82 Гц, 2 Н) 8,80 (І, 9У-5,18 Гц, 1 Н) 8,88 - 8,96 (т, 1 Н) 12,86 - 13,47 (т, 1Н). М5 маса/заряд (МНІ: 392.2.
І0673| Приклад 127. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М- циклопропілнікотинамід до
М | те он
Н у -М
М М йх
М-- 0674 Ніс 0675) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням
Зо 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та циклопропіламіну.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав6) б ррт 0,51 - 0,66 (т, 2 Н) 0,66 - 0,82 (т, 2 Н) 2,43 (5, З Н) 2,87 (й, у-7,39, 3,51 Гц, 1 Н) 7,65 (аа, уУ-8,08, 1,52 Гц, 1 Н) 7,73 (5, 1 Н) 7,77 (а, У-7,83 Гц, 1 Н) 8,16 (бБг. 5., 1 Н) 8,38 (й, У-5,81 Гц, 2 Н) 8,68 (а, У-4,04 Гц, 1 Н) 8,83 - 8,93 (т, 1 Н) 12,92 -13,43 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 360,1
І0676)| Приклад 128. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М- ізопропілнікотинамід сну о но рей -7
М М Х -М
М-- 0677 Ніс 0678) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та ізопропіламіну. "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б ррт 1,20 (а, 9У-6,57 Гу, 6 Н) 2,44 (5, З Н) 4,13 (да, 9-14,15, 6,57 Гц, 1
Н) 7,66 (ад, 9-8,08, 1,52 Гу, 1 Н) 7,74 (5, 1 Н) 7,75 - 7,85 (т, 1 Н) 8,07 - 8,28 (т, 1 Н) 8,45 (аа, 919,70, 6,82 Гу, З Н) 8,84 - 8,98 (т, 1 Н) 12,97 - 13,37 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 362,2.
І0679| Приклад 129. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1- (метоксиметил)циклопентил)нікотинамід її «0. м
НзС М й: он
Ні рих лий
М М Х -М
М-- 0680 Нзс 0681) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 1- (метоксиметил)циклопентанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 1,45 - 1,74 (т, 6 Н) 1,94 - 2,08 (т, 2 Н) 2,37 (5, З Н) 3,20 (5, З Н) 3,54 (5, 2 Н) 7,59 (ай, У-7,96, 1,39 Гц, 1 Н) 7,66 (5, 1 Н) 7,70 (Бг. 5., 1 Н) 8,04 (5, 1 Н) 8,06 - 8,18 (т, 1 Н) 8,33 (а, 9У-6,57 Гц, 2 Н) 8,75 - 8,86 (т, 1 Н) 12,59 - 13,45 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ: 432,2 (0682) Приклад 130. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(4- гідроксибутил)нікотинамід в) нН|і р -
МОм -М
М-- о683 Нзо 0684) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 4-амінобутан-1- олу. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,43 - 1,53 (т, 2 Н) 1,53 - 1,64 (т, 2 Н) 2,44 (в, З Н) 3,27 - 3,33 (т, 2 Н) 3,44 (бБг. 5., 2 Н) 4,43 (Бг. 5., 1 Н) 7,67 (а, 9У-8,08 Гц, 1 Н) 7,74 (5, 1 Н) 7,78 (бБг. 5.,1 Н) 8,07 - 8,27 (т, 1 Н) 8,41 (а, 9-6,57 Гц, 2 Н) 8,70 (І, 9-5,43 Гу, 1 Н) 8,85 - 8,97 (т, 1 Н) 12,82 - 13,57 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 392,2
ІО685| Приклад 131. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(15,45)-4- гідроксициклогексил)нікотинамід но
Іо:
М хх
М М х 5-2
М-- о686 Нзо
Зо 0687| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (15,45)-4- аміноциклогексанолу. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,31 - 1,56 (т, 4 Н) 1,55 - 1,80 (т, 4 Н) 2,37 (5, З Н) 3,72 (бг. 5., 2 Н) 4,34 (Бг. 5., 1 Н) 7,59 (а, У-8,08 Гц, 1 Н) 7,66 (5, 1 Н) 7,68 - 7,78 (т, 1 бо
Н) 8,01 - 8,18 (т, 1 Н) 8,39 (а, 9У-7,07 Гц, З Н) 8,81 - 8,87 (т, 1 Н) 12,83 - 13,38 (т, 1 Н). М5 маса/заряд (ІМЕНІ: 418,2
ІО688| Приклад 132. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1 Н-піразол-1-іл)-ІМ-((1и,4и)-4- гідроксициклогексил)нікотинамід но
ОА
Сх с
М М Х 5-М
М-- 0689 Нзо 0690) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (1г,4г)-4- аміноциклогексанолу. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,17 - 1,31 (т, 2 Н) 1,32 - 1,45(т,2 Н) 1,77 - 1,91 (т, 4 Н) 2,40 - 2,46 (т, З Н) 3,37 - 3,49 (т, 1 Н) 3,65 - 3,82 (т, 1 Н) 4,58 (ру. 5., 1 Н) 7,65 (аа, У-7,83, 1,52 Гц, 1 Н) 7,73 (5,1 Н) 7,77 (а, 9у-7,83 Гц, 1 Н) 8,16 (бБг. 5., 1 Н) 8,25 - 8,65 (т,
З Н) 8,80 - 9,01 (т, 1 Н) 12,36 - 13,83 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ: 418,2
ІО691| Приклад 133. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М- (тетрагідрофуран-2-іл)метил)нікотинамід 6)
М й
М М хх 5ЕМ
М-- 0692 НС 0693) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (тетрагідрофуран- 2-ілуметанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 1,49 - 1,67 (т, 1 Н) 1,75 - 1,89 (т, 2 Н) 1,89 - 2,01 (т, 1 Н) 2,44 (5, З Н) 3,35 - 3,42 (т, 2 Н) 3,65 (д, 9У-7,49 Гц, 1 Н) 3,80 (ад, 9У-6,82 Гц, 1 Н) 4,00 (і 9У-6,32 Гц, 1 Н) 7,67 (а, 9У-7,83 Гц, 1 Н) 7,74 (5, 1 Н) 7,78 (бБг. 5., 1 Н) 8,18 (Бг. 5., 1 Н) 8,43 (й, 3-6,57 Гц, 2 Н) 8,82 (І, 9У-5,31 Гц, 1 Н) 8,93 (5, 1 Н) 13,20 (бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд (МеНІ" 404,2 0694) Приклад 134. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М- циклобутилнікотинамід
ЗА
М Ше ри - 7
М М Х 5-М
М-- 0695 Ніс 0696) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та циклобутиламіну.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,55 - 1,71 (т, 2 Н)1,95-2,09(т,2 Н) 211-224 (т, 2 Н) 2,36 (5, З Н) 4,28 - 4,48 (т, 1 Н) 7,59 (аа, 9-8,08, 1,52 Гц, 1 Н) 7,66 (5, 1 Н) 7,70 (Бг. 5., 1 Н) 8,10 (Бг. 5., 1 Н) 8,35 (а, 9-6,57 Гц, 2 Н) 8,78 (а, 9У-7,33 Гу, 1 Н) 8,81 - 8,91 (т, 1 Н) 13,12 (рг. 5., 1 Н).
М5 маса/заряд МАНІ: 374,2
Зо І0697| Приклад 135. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-((1- (метоксиметил)циклопропіл)метил)нікотинамід (в)
Нас пове ні ря ше--
МОм -М
М-- 0698 Нзо 0699) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (1-
(метоксиметил)циклопропіл)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 0,36 - 0,44 (т, 2 Н) 0,52 - 0,60 (т, 2 Н) 2,43 (5, З Н) 3,22 - 3,28 (т, 5 Н) 3,35 (5, 2 Н) 7,66 (а, 9У-7,83 Гц, 1 Н) 7,73 (5,1
Н) 7,77 (Буг. 5., 1 Н) 8,08 - 8,26 (т, 1 Н) 8,42 (а, 9-6,57 Гц, 2 Н) 8,64 (І, 9У-5,56 Гц, 1 Н) 8,88 - 8,94 (т, 1 Н) 12,96 - 13,46 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 418,2 0700) Приклад 136. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1- метоксипропан-2-іл)нікотинамід сну о но |і, Ш
МОМ -М
О-9- 0701 Ніс (оо Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 1-метоксипропан- 2-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,17 (а, У-6,82 Гц, З Н) 2,44 (5, З Н) 3,29 (5, З Н) 3,30 - 3,33 (т, 1 Н) 3,44 (да, 9У-9,47, 6,44 Гц, 1 Н) 4,15 - 4,32 (т, 1 Н) 7,67 (а, 9У-8,08 Гц, 1 Н) 7,74 (5, 1
Н) 7,78 (бг. 5., 1 Н) 8,19 (Бг. 5., 1 Н) 8,43 (а, 9У-6,82 Гц, 1 Н) 8,50 (а, 9У-7,83 Гц, 2 Н) 8,87 - 8,96 (т, 1 Н) 13,19 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 392,2 0703) Приклад 137. (гк)-6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М- (тетрагідрофуран-3-іл)нікотинамід (в) :о тх до ш- моих -М
М
0704 Нзо (ото Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (К- тетрагідрофуран-З-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 1,79 - 1,94 (т, 1 Н) 2,03 - 2,19 (т, 1
Н) 2,36 (5, З Н) 3,56 (ай, 9У-9,09, 4,04 Гц, 1 Н) 3,66 (19, У-8,15, 5,94 Гц, 1 Н) 3,75 - 3,88 (т, 2 Н) 4,42 (ан, 9У-8,07, 6,29, 6,29, 4,20, 4,20 Гу, 1 Н) 7,54 - 7,63 (т, 1 Н) 7,66 (5, 1 Н) 7,71 (рег. 5., 1 Н) 8,11 (бг. 5., 1 Н) 8,20 - 8,62 (т, 2 Н) 8,71 (а, 9-6,32 Гц, 1 Н) 8,80 - 8,90 (т, 1 Н) 13,12 (рг. 5., 1 Н).
М5 маса/заряд МАНІ" 390,2
І0706| Приклад 138А. (К)-6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1- циклопропілетил)нікотинамід сСнзуо ох
М М х 5 М
М--- 0707 Ніс (оОВі Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (К-1- циклопропілетанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 0,17 - 0,27 (т, 1 Н) 0,27 - 0,36 (т, 1 Н)
Коо) 0,36 - 0,44 (т, 1 Н) 0,44 - 0,53 (т, 1 Н) 0,94 - 1,07 (т, 1 Н) 1,25 (а, 9-6,82 Гц, З Н) 2,43 (5, З Н) 3,42 - 3,57 (т, 1 Н) 7,66 (ай, 9У-8,08, 1,52 Гц, 1 Н) 7,69 - 7,75 (т, 1 Н) 7,78 (а, У-7,58 Гц, 1 Н) 8,17 (Бг. 5., 1 Н) 8,43 (а, 9-6,32 Гц, 2 Н) 8,59 (а, У-8,08 Гу, 1 Н) 8,85 - 8,95 (т, 1 Н) 13,19 (рг. 5., 1 Н).
М5 маса/заряд |ІМ.-НІ" 388,2.
І0709| Приклад 1388. (5)-6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1- циклопропілетил)нікотинамід снзуо
М Сх ко
М М Х М
М-- 0710 Ніс 0711) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (5)-1- циклопропілетанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррітт 0,18 - 0,26 (т, 1 Н) 0,28 - 0,36 (т, 1 Н) 0,36-044(т,1 Н) 0,44 -0,53 (т, 1 Н) 0,92 - 1,08 (т, 1 Н) 1,25 (а, 9-6,82 Гц, З Н) 2,43 (5, З Н) 3,39 - 3,60 (т, 1 Н) 7,66 (ад, 9У-8,08, 1,52 Гу, 1 Н) 7,73 (5, 1 Н) 7,78 (а, 9-6,57 Гц, 1 Н) 8,17 (бБг. 5., 1 Н) 8,43 (а, 9-6,57 Гц, 2 Н) 8,59 (а, 9У-8,08 Гц, 1 Н) 8,79 - 9,05 (т, 1 Н) 13,19 (г. 5., 1 Н). М5 маса/заряд (ІМАНІ" 388,2.
ІО712|Приклад 139. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1 Н-піразол-1-іл)-ІМ-((1и,4и)-4- гідроксициклогексил)нікотинамід но
Іо: м с
М М Х тем
М- 0713 Нзс 0714) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (1г,4г)-4- аміноциклогексанолу. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,17 - 1,31 (т, 2 Н) 1,32 - 1,45(т,2 Н) 1,77 - 1,91 (т, 4 Н) 2,40 - 2,46 (т, З Н) 3,37 - 3,49 (т, 1 Н) 3,65 - 3,82 (т, 1 Н) 4,58 (ру. 5., 1 Н) 7,65 (аа, У-7,83, 1,52 Гц, 1 Н) 7,73 (5,1 Н) 7,77 (а, 9У-7,83 Гц, 1 Н) 8,16 (бБг. 5., 1 Н) 8,25 - 8,65 (т,
З Н) 8,80 - 9,01 (т, 1 Н) 12,36 - 13,83 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ: 418,2. 0715) Приклад 140. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1- циклопропілпіперидин-4-іл)нікотинамід
М з он
Со
М М Х М
М: 0716 Ніс 0717) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 1- циклопропілпіперидин-4-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 0,69 (а, 9-6,06 Гц, 2 Н) 0,82 (г. 5., 2 Н) 1,79 (а, У-10,86 Гц, 2 Н) 1,97 (а, 9У-10,86 Гу, 2 Н) 2,43 (5,4 Н) 2,88 - 3,14 (т, 2 Н) 3,35- 3,34 (т, 2 Н) 4,00 (а, 9-6,57 Гц, 1 Н) 7,65 (аа, У-8,08, 1,52 Гц, 1 Н) 7,72 (5, 1 Н) 7,79 (й, 9-8,08 Гу, 1 Н) 8,16 (5, 1 Н) 8,35 - 8,50 (т, 2 Н) 8,66 (а, 9У-7,07 Гу, 1 Н) 8,92 (Ї, 9-1,52 Гц, 1 Н) 11,41 - 12,67 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 443,2.
ІО718|Приклад 141. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1 Н-піразол-1-іл)-ІМ-((1и,4и)-4- гідроксициклогексил)нікотинамід в)
Лем К с ОН сон, -
МОМ М
М зо 0719 Ніс 0720) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)унікотинової кислоти та (г, 4г)-4- аміноциклогексанолу. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 2,06 (дншїп, 9У-6,88 Гц, 2 Н) 2,44 (5, З Н)
3,28 (а, 9-6,74 Гц, 2 Н) 4,20 (І, 9-6,82 Гц, 2 Н) 6,24 (І, 9-2,02 Гу, 1 Н) 7,38 - 7,50 (т, 1 Н) 7,67 (аа, у-8,21, 1,39 Гц, 1 Н) 7,71 - 7,86 (т, З Н) 8,19 (Бг. 5., 1 Н) 8,42 (й, 9-7,33 Гц, 2 Н) 8,75 (І, У-5,18 Гц, 1 Н) 8,87 - 8,95 (т, 1 Н) 13,20 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 428,2.
І0721| Приклад 142. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)метил)нікотинамід (в)
М тх
М М хх -АМ
М
0722 Нзо 0723| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (тетрагідро-2Н- піран-2-іл)уметанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,17 - 1,91 (т, 2 Н) 1,32 -1,45(т,2 Н) 1,77 - 1,91 (т, 4 Н) 2,40 - 2,46 (т, З Н) 3,37 - 3,49 (т, 1 Н) 3,65 - 3,82 (т, 1 Н) 4,58 (ру. 5., 1 Н) 7,65 (аа, У-7,83, 1,52 Гц, 1 Н) 7,73 (5, 1 Н) 7,77 (а, 9У-7,83 Гц, 1 Н) 8,16 (бБг. 5., 1 Н) 8,25 - 8,65 (т,
З Н) 8,80 - 9,01 (т, 1 Н) 12,36 - 13,83 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 418,2. 0724) Приклад 143. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-((1- (метоксиметил)циклопентил)метил)нікотинамід (в)
Нзб. но й ш-
МОМ -М
М
0725 Нзо 0726) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (1- (метоксиметил)циклопентил)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,26 - 1,38 (т, 2 Н) 1,38 - 1,59 (т, 6 Н) 2,37 (5, З Н) 3,13 (5, 2 Н) 3,21 (5, З Н) 3,26 (а, 9У-6,32 Гц, 2 Н) 7,59 (да, 9У-7,83, 1,52 Гц, 1 Н) 7,66 (5, 1 Н) 7,73 (а, У-8,08 Гц, 1 Н) 8,09 (5, 1 Н) 8,33 (5, 2 Н) 8,42 (І, 9У-6,06 Гц, 1 Н) 8,82 (І, 9-1,52 Гу, 1 Н) 12,56 - 13,49 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 446,2.
І0727| Приклад 144. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-ІМ-((1 и 4к)-4- метилциклогексил)нікотинамід
Но
СОЯ ок с п ш--
М У-07)- 0728 М 0729) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (1г,4г)-4- метилциклогексанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 0,82 (а, У-6,57 Гц, З Н) 0,87 - 1,05 (т, 2 Н) 1,29 (да, 9У-12,34, 2,91 Гц, З Н) 1,64 (а, 9У-11,87 Гц, 2 Н) 1,72 - 1,85 (т, 2 Н) 3,67 (І, 9-11,67, 11,67, 7,74, 3,92, 3,92 Гц, 1 Н) 7,72 (а, У-8,59 Гц, 2 Н) 8,07 (а, 9-7,58 Гц, 2 Н) 8,23 - 8,48
Зо (т, З Н) 8,57 (Буг. 5., 1 Н) 8,75 - 8,93 (т, 1 Н) 13,47 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ: 402.2.
І0730| Приклад 145. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- метоксибутил)нікотинамід 07911 пи
НН С. рана шт г рань пише з5 М пл нн
І0732| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та З-метоксибутан-1-аміну. "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,05 (а, У-6,32 Гц, З Н) 1,52 - 1,70 (т, 2 Н) 3,17 (в, З Н) 3,26 - 3,36 (т, З Н) 7,72 (а, 9У-8,59 Гц, 2 Н) 8,07 (а, 9У-6,57 Гц, 2 Н) 8,27 - 8,50 (т, 2 Н) 8,61 (І, 9У-5,43 Гц, 2Н) 8,76 - 8,96 (т, 1 Н) 13,46 (Брг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 392,1.
І0733| Приклад 146. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(З-метокси-2- метилпропіл)нікотинамід (в)
Нзе. (в) М й: он аво й сьо 0734 Мк (ові Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням
З-метокси-2-метоксипропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 0,84 (й, 9-6,82 Гц, З Н) 1,85 - 2,02 (т, 1 Н) 3,03 - 3,31 (т, 7 Н) 7,72 (а, 9-8,59 Гц, 2 Н) 8,07 (а, 9-8,08 Гц, 2 Н) 8,26 - 8,50 (т, 2 Н) 8,53 - 8,69 (т, 2 Н) 8,77 - 8,91 (т, 1 Н) 13,47 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 392,1.
І0736| Приклад 147. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-((1- (метоксиметил)циклопентил)метил)нікотинамід (о) ні - --
М 5-0) 0737 Ме (ОЗ) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням та (1-(метоксиметил)циклопентил)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,30 - 1,56 (т, 9 Н) 3,13 (5, 2 Н) 3,21 (5, з Н) 3,26 (й, 9У-6,32 Гц, 2 Н) 7,73 (й, 9-8,34 Гц, 2 Н) 8,08 (бБг. 5., 2 Н) 8,34 (а, 9У-7,83 Гц, 1 Н) 8,40 - 8,47 (т, 1 Н) 8,63 (рг. 5., 1 Н) 8,76 - 8,93 (т, 1 Н) 13,47 (рг. в., 1 Н). М5 маса/заряд (МАНІ: 432.2.
І0739| Приклад 148. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- метоксипропіл)нікотинамід
НзСс-о о) що Я 2
М Х хх
НО М ого М 0741| Поєднували 6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (4,00 г, 13,06 ммоль), ЕОСІ (3,76 г, 19,59 ммоль) та НОВТ гідрат (3,00 г, 19,59 ммоль) в ОМЕ (39,6 мл) та обробляли основою Хюніга (6,82 мл, 39,2 ммоль). Потім додавали З-метоксипропан-1-амін (2,005 мл, 19,59 ммоль) та реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 24 год. Реакційну суміш потім розводили водою (200 мл) та підкисляли
НСІ (водн., 1М) до рН-5 та перемішували з одержанням тонкодисперсної суспензії. Тверду
Зо речовину збирали за допомогою фільтрації, суспендували в Меон (150 мл) та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 8 годин, повільно охолоджували до температури навколишнього середовища. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрації та висушували у вакуумі з одержанням титульної сполуки (4,25 г, 11,26 ммоль, вихід 8695) у вигляді світло- жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,78 (дшціп, У-6,63 Гц, 2 Н) 3,30 - 3,37 (т, 2 Н) 3,40 (І, 9-6,32 Гц, 2 Н) 7,79 (й, 9У-8,34 Гц, 2 Н) 8,14 (а, 9-6,57 Гц, 2 Н) 8,31 - 8,69 (т,
З Н) 8,71 (Її, 9-5,31 Гц, 1 Н) 8,91 (5, 1 Н) 13,54 (Бг. 5., 1 Н). М5 МАНІ 378. 0742) Приклад 149. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1- (метоксиметил)циклопентил)нікотинамід
НзС-о о он 5- М оо 7
ОО вла МА 0744| Поєднували 6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (30 мг, 0,098 ммоль), ЕОСІ (28,2 мг, 0,147 ммоль) та НОВТ гідрат (22,50 мг, 0,147 ммоль) в ОМЕ (1 мл)
та додавали основу Хюніга (50,6 мг, 0,392 ммоль). Потім додавали 1- (метоксиметил)циклопентанамін (19,0 мг, 0,147 ммоль) та реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 год. Реакційну суміш очищали з використанням НРІ С (45-70965 АСМ у воді, забуферений ТЕА) з одержанням титульної сполуки у вигляді твердий речовин. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ррт 1,52 - 1,80 (т, 6 Н) 2,00-2,13 (т, 2
Н) 3,27 (5, ЗН) 3,60 (5, 2 Н) 7,79 (й, 9У-8,59 Гц, 2 Н) 7,96 - 8,78 (т, 6 Н) 8,79 - 8,99 (т, 1 Н) 13,53 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 418. 0745) Приклад 150. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-метилнікотинамід е) не АСУ 3 7" - М ху 0746 М- 0747)| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 149, з використанням метиламіну. М5 маса/заряд (МНІ: 320 0748) Приклад 151. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М- циклопентилнікотинамід о би АСУ
НОМ
0749 М- 0750) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 149, з використанням циклопентанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-авб) б ррт 1,46 - 1,80 (т, 6 Н) 1,84 - 2,00 (т, 2 Н) 4,25 (дд, 9У-13,96, 7,05 Гц, 1 Н) 7,79 (й, 9У-8,34 Гц, 2 Н) 7,95 - 8,80 (т, 6 Н) 8,83 - 8,97 (т, 1 Н) 13,53 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ: 374.
ІО751| Приклад 152. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2- метоксіетил)нікотинамід о
Ух! он дам
Нзо М і- 0752 М 0753) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 149, з використанням 2-метоксіетанаміну. М5 маса/заряд МАНІ" 364.
І0754| Приклад 153. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1 Н-піразол-1-іл)-М-(тетрагідрофуран-2- іл)уметил)нікотинамід о о) 3 дк у
ОМ
0755 МА 0756) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 149, з використанням (тетрагідрофуран-2-іл)уметанаміну. М5 маса/заряд МАНІ" 390.
І0757| Приклад 154. (К)-6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(тетрагідрофуран-
З-іл)нікотинамід (о);
КОКО о)
НОМ
0758 М 0759) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 149, з використанням (А)-тетрагідрофуран-3-аміну. М5 маса/заряд МАНІ: 376.
І0760| Приклад 155. 6-(4-(4-ЦДіанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-
З-іл)нікотинамід
Ге) о
ААУ
НО М
(07611 МА
І0762| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 149, з використанням тетрагідро-2Н-піран-3-аміну. М5 маса/заряд МАНІ" 390.
І0763| Приклад 156. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1-метокси-3- метилбутин-2-іл)нікотинамід
Нзс (в) їх он -к й М 7 0764 СНз М (оо Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 149, з використанням 1-метокси-3-метилбутин-2-аміну. М5 маса/заряд МАНІ" 406. 0766) Приклад 157. М-Бензил-6-(4-ціано-5'-гідрокси-1'"Н-П4-біпіразолі|-1"-іл)нікотинамід и
ХУ. о - - су ит
М
0767 (ОВ) Поєднували М-бензил-6-гідразинілнікотинамід (103 мг, 0.427 ммоль) та етил-2-(4- ціано-1Н-піразол-1-іл)-3--диметиламіно)акрилат (100 мг, 0,427 ммоль) в 2-пропанолі (1,4 мл) та обробляли 1,85М НСІ (841 мг, 0,427 ммоль). Одержану в результаті прозору суміш перемішували протягом 2,5 год., а потім додавали основу Хюніга (297 мкл, 1,708 ммоль) та одержаний у результаті червоний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2,5 год. Реакційну суміш потім концентрували іп масо та очищали з використанням НРІС (20-9595 АСМ у воді, забуферений ТЕА). Вміст продукту фракції концентрували іп масо з одержанням твердої речовини (об'єм «50 мл). Тверду речовину фільтрували та висушували у вакуумі з одержанням титульної сполуки (65,4 мг, вихід 39,895) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 4,53 (й, 9-5,81 Гц, 2
Н) 7,27 (ад, 9У-8,46, 4,17 Гц, 1 Н) 7,31 - 7,44 (т, 4 Н) 8,29 (5, 1 Н) 8,33 - 8,58 (т, З Н) 8,93 (5, 1 Н) 8,98 (5, 1 Н) 9,30 (І, 9У-5,81 Гц, 1 Н) 12,33 - 14,49 (ріг 5, 1 Н). М5 маса/заряд (ІМ--НІ" 386.
І0769| Приклад 158. 6-(4-Ціано-5'-гідрокси-1'Н-(1,4"-біпіразол|-1'-іл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)нікотинамід о М -- (Фін!
М ло) ів; М- 0771|Поєднували б-гідразиніл-М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)нікотинамід (107 мг, 0,427 ммоль) та етил-2-(4-ціано-1Н-піразол-1-іл)-3-(диметиламіно)акрилат (100 мг, 0,427 ммоль) в 2-пропанолі (1423 мкл) та обробляли 1,85М НОСІ (841 мг, 0,427 ммоль). Одержану в результаті прозору суміш перемішували протягом ночі (15 год.), а потім додавали основу Хюніга (297 мкл, 1,708 ммоль) та реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища
Зо протягом 2,5 год. Реакційну суміш потім концентрували іп масцо та очищали з використанням
НРІ С (20-9595 АСМ у воді, забуферений ТЕА). Вміст продукту фракції концентрували іп масцо з одержанням твердої речовини (об'єм «20 мл). Тверду речовину фільтрували та висушували у вакуумі з одержанням титульної сполуки (57,4 мг, вихід 34,295) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 1,22 (да, 9У-12,21, 4,29 Гц, 2 Н) 1,62 (й, 9У-12,88 Гц, 2 Н) 1,81 (т, У-10,96, 7,29, 3,76, 3,76 Гц, 1 Н) 3,20 (І, 2 Н) 3,27 (І, 9У-10,86 Гц, 2 Н) 3,86 (да, у-11,24, 2,65 Гц, 2 Н) 8,29 (5, 1 Н) 8,42 (бБг. 5., З Н) 8,74 (І, У-5,68 Гц, 1 Н) 8,93 (5, 2 Н) 13,41 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 394.
І0772| Приклад 159. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-ізопропілнікотинамід що дено
М хи
ІО77ЗІ М
0774) Поєднували 6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (100 мг, 0,327 ммоль), ЕОСІ (94 мг, 0,490 ммоль), НОВТ гідрат (75 мг, 0,490 ммоль) в ОМЕ (1 мл), а потім додавали основу Хюніга (127 мг, 0,980 ммоль). Потім додавали пропан-2-амін (28,9 мг, 0,490 ммоль) та суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 год. Суміш розводили водою (4 мл) та підкисляли 1М НСІ до рН -5-6 з одержанням твердої речовини. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, промивали водою (2 мл) та перекристалізували з підігрітого Мен (3-6 мл) з одержанням титульної сполуки (62,0 мг, вихід 54,795) у вигляді брудно-білої твердої речовини. М5 маса/заряд МАНІ" 348.
І0775| Приклад 160. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-ізобутилнікотинамід не
МН п он -М
ІФ) М ка М Ех 0776 МА 0777| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 159, з використанням 2-метилпропан-1-аміну. М5 маса/заряд МАНІ" 362 0778) Приклад 161. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М- циклопропілнікотинамід
Гн
У. у --м в) М ка М хх 0779 М 0780) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 159, з використанням циклопропанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 0,55 - 0,66 (т, 2 Н) 0,67 - 0,78 (т, 2 Н) 2,87 (т, уУ-10,99, 7,33, 3,98, 3,98 Гц, 1 Н) 7,79 (а, У-8,34 Гц, 2 Н) 8,14 (Бг. 5., 2 Н) 8,40 (бБг. 5., 1 Н) 8,42 - 8,60 (т, 1 Н) 8,68 (й, 9У-3,54 Гц, 2 Н) 8,85 - 8,90 (т, 1 Н) 13,53 (рг. 5., 2 Н). М5 маса/заряд
ІМ-АНІ" 346.
І0О781| Приклад 162. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- етоксипропіл)нікотинамід
Мн н ра ай з-у ОН -М
З іо) М м'я
М х 0782 М 0783| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 159, з використанням
З-етоксипропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,12 (ї, 9У-7,07 Гц, З Н) 1,78 (дціп, 2
Н) 3,35 (4, 9У-6,74 Гц, 2 Н) 3,42 (д, У-6,82 Гц, 4 Н) 7,79 (й, 9У-8,34 Гц, 2 Н) 8,14 (бБг. 5., 2 Н) 8,41 (а,
У-7,33 Гц, 2 Н) 8,69 (Ї, У-5,31 Гц, 2 Н) 8,87 - 8,95 (т, 1 Н) 13,54 (ру. 5., 1 Н). М5 маса/заряд
ІМ-ААНІ" 392. 0784) Приклад 163. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3-
Зо ізопропоксипропіл)нікотинамід
Нзс МН
Ха х ОН де М
З (в) М ща М хх 0785 М- 0786) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 159, з використанням
З-ізопропоксипропан-1-аміну. М5 маса/заряд МАНІ" 406.
І0787| Приклад 164. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-((15,45)-4- гідроксициклогексил)нікотинамід у
МН п- он -М в) М М М сх (0788) МА
І0789| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 159, з використанням (15,45)-4-аміноциклогексанолу гідрохлориду. М5 маса/заряд МАНІ: 404.
І0790| Приклад 165. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-ІМ-((1 и 4к)-4- гідроксициклогексил)нікотинамід дм щі) но нон хи 0791 (в, Мом 0792) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 159, з використанням (17,4г/)-4-аміноциклогексанолу гідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,42 - 1,86 (т, 8
Н) 3,71 - 3,96 (т, 5 Н) 4,41 (рг. 5., 1 Н) 7,21 - 7,68 (т, 2 Н) 8,06 (а, 9-5,05 Гц, 1 Н) 8,13 - 8,79 (т, 4
Н) 8,90 (5, 1 Н) 13,53 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 404.
ІО79З| Приклад 166. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-(15,45)-4- гідроксициклогексил)нікотинамід но а;
Ор
Му сн 0794 (в) М М З 0795) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 159, з використанням 6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти /- та (15,45)-4- аміноциклогексанолу гідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,15 - 1,46 (т, 4 Н) 1,77 - 1,96 (т, 4 Н) 3,38 - 3,48 (т, 1 Н) 3,67 - 3,82 (т, 1 Н) 4,58 (Бг. 5., 1 Н) 7,79 (й, 9У-8,34 Гц, 2 Н) 8,14 (а, 9У-6,82 Гц, 2 Н) 8,29 - 8,76 (т, 4 Н) 8,89 (5, 1 Н) 13,53 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд (МАНІ: 410.
ІО796|Приклад 167. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-((1,4к)-4- гідроксициклогексил)нікотинамід но гом ит сн 0797 9) Мо М З 0798) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 159, з використанням 6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (1г,4г)-4- аміноциклогексанолу гідрохлориду. М5 маса/заряд (МАНІ: 410.
І0799| Приклад 168. 6-(4-(4-Ціано-2-метоксифеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1-(2- метоксіетил)циклопропіл)нікотинамід в)
Нзб. рцул
Ні -- --
МОМ -М
М о, о8оо СНз 0801) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 159, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 1-(2- метоксіетилуциклопропанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б 0,58 - 0,74 (т, 4 Н) 1,80 (І, 9-6,9
Гц, 2 Н) 3,14 (5,4 Н) 3,39 (І, 9-71 Гц, 2 Н) 3,89 (5, З Н) 7,32 - 7,44 (т, 2 Н) 8,27 - 8,35 (т, 2 Н) 8,42 (а, 9-8,8 Гц, 1 Н) 8,57 (а, У-7,6 Гу, 1 Н) 8,76 (5, 1 Н) 8,80 (а, 9-1,8 Гц, 1 Н). М5 маса/заряд
ІМ-АНІ" 434,5.
І0802| Приклад 169. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-((15,25)-2- метилциклопропіл)нікотинамід
Ж» нн
Нзо рен он 5 М 9) Х ла
М хо
ІО8ОЗІ М
0804) Поєднували 6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (100 мг, 0,327 ммоль), ЕОСІ (94 мг, 0,490 ммоль), НОВТ гідрат (75 мг, 0,490 ммоль) в ОМЕ (1 мл) та додавали основу Хюніга (127 мг, 0,980 ммоль). Потім (15,25)-2-метилциклопропанамін (34,8, 0,490 ммоль) додавали та суміш перемішували при 60"С протягом З год. Реакційну суміш розводили водою (4 мл) та підкисляли 1М НСІ до рН - 5-6 з одержанням твердої речовини.
Тверду речовину збирали за допомогою фільтрації промивали водою (2 мл) та перекристалізували з підігрітого Мен (3-6 мл) з одержанням титульної сполуки (79,2 мг, вихід 67,595) у вигляді білої твердої речовини. М5 маса/заряд (М-НІ" 360. 0805) Приклад 170. (К)-6-(4-(4-ціаанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1,1,1- трифторпропан-2-іл)нікотинамід
НзС
МН ща - ОН -к
Е (о) М М М хх 0806 МА 0807) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 169, з використанням (2В)-1,1,1- трифторпропан-2-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,40 (а, 9-7,07 Гц, З Н) 4,89 (т, У-15,36, 7,44, 7,44, 7,44, 7 44, 7,44 Гц, 1 Н) 7,79 (а, 9У-8,34 Гц, 2 Н) 8,15 (а, 9У-7,58 Гц, 2
Н) 8,35 - 8,77 (т, З Н) 8,95 (5, 1 Н) 9,08 (й, 9У-8,84 Гу, 1 Н) 13,53 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд
ІМ-ААНІ" 402. 0808) Приклад 171. (5)-6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1,1,1- трифторпропан-2-іл)нікотинамід
Нзс 7-МН 2. - ОН -к
Е (о) М ка М -хх 0809 М-- 0810) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 169, з використанням (5)-1,1,1-трифторпропан-2-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йв) б ррт 1,40 (4, З Н) 4,89 (т, 9у15,47, 7,64, 7,64, 7,64 Гц, 1 Н) 7,79 (а, 9-8,34 Гц, 2 Н) 8,15 (й, 9У-5,30 Гц, 2 Н) 8,29 - 8,81 (т, З
Н) 8,95 (5, 1 Н) 9,09 (й, 9У-8,59 Гц, 1 Н) 13,54 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 402.
ІО811| Приклад 172. (К)-6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)етил)нікотинамід 9, не МН - он -М
М 1 - 0812 М 0813) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 169, з використанням (А)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етанаміну. М5 маса/заряд (МАНІ: 418.
І0814| Приклад 173. (5)-6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1-(тетрагідро-2Н-
Зо піран-4-іл)етил)нікотинамід в;
Нзо ци пе он -М 0815 М 0816) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 169, з використанням (5)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етанаміну. М5 маса/заряд (МАНІ: 418.
ІО817| Приклад 174. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1 Н-піразол-1-іл)-М-(2-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)етил)нікотинамід а
МН п- он --М ів) у К-М ех
М ДО
0818 М 0819) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 169, з використанням 2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етанаміну гідрохлориду. М5 маса/заряд МАНІ" 418. (0820) Приклад 175. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(4-метокси-2- метилбутан-2-іл)нікотинамід (о) М
М хи й
Нз3с-о Н В 0821 М 0822| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 169, з використанням 4-метокси-2-метилбутан-2-аміну. М5 маса/заряд МАНІ" 406.
ІО823| Приклад 176. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(4-метоксибутан-2- іл)унікотинамід
НзС чн М пев -о НО - в) М Кк М Ех 0824 М 0825) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 169, з використанням 4-метоксибутан-2-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,18 (й, З Н) 1,64 - 1,88 (т, 2 Н) 3,22 (5, З Н) 3,38 (І, 9-6,57 Гц, 2 Н) 4,03 - 4,21 (т, 1 Н) 7,79 (4,2 Н) 8,14 (Бг. 5.,2 Н) 8,27 - 8,79 (т, 4 Н) 8,90 (5, 1 Н) 13,53 (рг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд (МАНІ: 392. (0826) Приклад 177. 6-(4-(4-ЦДіанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2-(тетрагідрофуран-3- іл)етил)нікотинамід б
МН п он -к (в) М КМ хх
М х- 0827 М 0828) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 169, з використанням 2-(тетрагідрофуран-З-іл)летанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 ррт 1,48 (да, 9-11,97, 7,72 ГЦ, 1 Н) 1,62 (да, 9-7,16, 1,52 Гц, 2 Н) 2,04 (т, У-12,13, 7,58, 7,58, 4,80 Гц, 1 Н) 2,13 - 2,26 (т, 1 Н) 3,23 - 3,32 (т, З Н) 3,58 - 3,67 (т, 1 Н) 3,73 (10, 9У-8,21, 4,80 Гц, 1 Н) 3,80 - 3,687 (т, 1 Н) 7,79 (9,2
Н) 8,14 (рег. 5., 2 Н) 8,31 - 8,78 (т, 4 Н) 8,87 - 8,94 (т, 4 Н) 13,54 (рг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд
ІМ-ААНІ" 404.
ІО829|Приклад 178. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1 Н-піразол-1-іл)-М-(2-(тетрагідро-2Н- піран-З-іл)етил)нікотинамід (Ф)
МН
(Ф) М М М У 0830 М
Зо 0831) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 169, з використанням 2-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)уетанаміну. М5 маса/заряд (МАНІ: 418. 0832) Приклад 179. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(4- метоксибутил)нікотинамід ях но -км -:х я 0-7 В М ща Со овзз| Мне (ов) Поєднували 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (50 мг, 0,156 ммоль) та 4-метоксибутан-1-амін (29,0 мг, 0,281 ммоль) в ОМЕ (1 мл). Потім додавали розчин 1--"З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду гідрохлориду (50 мг, 0,261 ммоль) та триетиламін (0,121 мл, 0,868 ммоль) в ОМЕ (0,5 мл) та розчин НОВТ (35 мг, 0259 ммоль) в ОМЕ (0,5 мл). Суміш потім перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. У реакційну суміш потім виливали 20 мл розчину насиченого хлориду амонію та енергійно перемішували протягом 1 години з одержанням твердої речовини. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, промивали три рази насиченим розчином хлориду амонію, а потім двічі етером перед висушуванням з одержанням титульної сполуки (49 мг, вихід 77905) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав6) б ррт 1,50 - 1,61 (т, 4 Н) 2,42 (5, З Н) 3,23 (5, З Н) 3,25 - 3,45 (т, 8 Н) 7,42 - 7,47 (т, 1 Н) 7,49 (5, 1 Н) 7,80 (5,1 Н) 8,19 (аа, уУ-8,72, 2,40 Гц, 1 Н) 8,27 (а, 9У-8,34 Гц, 1 Н) 8,49 - 8,57 (т, 2 Н) 8,83 (й, 9-2,02 Гц, 1 Н). М5 маса/заряд (ІМАНІ" 406,2. 0835) Приклад 180. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М- (циклобутилметил)нікотинамід с. но дм нини яко 0836 Мне (о Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 179, з використанням циклобутилметанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,64 - 1,90 (т, 4 Н) 1,93 -2,09 (т, 2
Н) 2,43 (5, З Н) 7,61 - 7,84 (т, З Н) 8,10 - 8,24 (т, 1 Н) 8,35 - 8,51 (т, 2 Н) 8,62 - 8,76 (т, 1 Н) 8,686 - 8,97 (т, 1 Н) 12,98 - 13,41 (т, 1 Н). М5 маса/заряд ІМЕНІ" 388,2. 0838) Приклад 181. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- метоксибутил)нікотинамід 6) --2 М
Нзо У. но щ ню В М Ка М й
М не 0839 (ов) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 179, з використанням 3- метоксибутан-1-аміну, НСІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) б ррт 1,11 (а, У-6,06 Гц, З Н) 1,54 - 1,680 (т, 2 Н) 2,41 (5, З Н) 3,24 (5, З Н) 7,23 (рг. 5., З Н) 7,36 - 7,50 (т, 2 Н) 7,72 (5, 1 Н) 8,14 (да, 3-8,84, 2,27 Гц, 1 Н) 8,34 - 8,40 (т, 1 Н) 8,46 (а, 9У-10,61 Гц, 1 Н) 8,58 (5, 1 Н) 8,80 (а, 9-2,02 Гц, 1
Н). М5 маса/заряд (ІМ-АНІ: 406,2.
Зо І0841| Приклад 182. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(З-метикси-2- метилпропіл)нікотинамід
ХУ. но дм
М нео ВОМ
СНз М не 0842 (ов Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 179, з використанням
З-метокси-2-метилпропан -1-аміну, НСІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррітт 0,90 (а, 9У-6,82 Гц, З
Н) 2,01 (да, 9У-13,14, 6,57 Гц, 1 Н) 2,41 (5,3 Н) 3,07 - 3,17 (т, 1 Н) 3,17 - 3,23 (т, 1 Н) 3,26 (5, З Н) 7,24 (Ьг. 5., 4 Н) 7,40 (ай, 9У-8,21, 1,64 Гу, 1 Н) 7,43 (5, 1 Н) 7,71 (5, 1 Н) 8,15 (аа, 9У-8,84, 2,53 Гц, 1
Н) 8,39 (а, У-8,34 Гц, 1 Н) 8,46 (Її, 9У-5,68 Гц, 1 Н) 8,56 (а, 9У-8,84 Гц, 1 Н) 8,81 (й, 9-2,02 Гц, 1 Н).
М5 маса/заряд МАНІ" 406,2.
І0844|Приклад 183. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1 Н-піразол-1-іл)-ІМ-((1и,4и)-4- метилциклогексил)нікотинамід ше) МУ. но --кМ "Єл, й
Н М е- 0845 Нзс 0846) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 179, з використанням (17,4г/)-4-метилциклогексанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б рріт 0,84 - 0,92 (т, З Н) 0,95 - 1,11 (т, 2 Н) 1,26 - 1,44 (т, З Н) 1,65 - 1,94 (т, 4 Н) 2,41 (5, З Н) 3,66 - 3,82 (т, 1 Н) 7,27 (бг. 5.,2
Н) 7,43 (й, 9-8,34 Гц, 1 Н) 7,46 - 7,50 (т, 1 Н) 7,77 (5,1 Н) 8,14 - 8,34 (т, З Н) 8,54 (а, 9-8,84 Гц, 1
Н) 8,81 (а, 9У-2,02 Гц, 1 Н). М5 маса/заряд (МАНІ: 416,2.
І0847| Приклад 184. 4-(5-Гідрокси-1-(5-(3З-метоксіазетидин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1 Н- піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил (о) хе он п ук 7" ех нНзо 0848 0849) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 179, з використанням
З-метоксіазетидину, НСІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 2,41 (5, З Н) 3,24 (5, З Н) 3,86 (бБг. 5., 1 Н) 4,26 (Бу. 5., З Н) 4,53 (ре. 5., 1 Н) 7,21 (Брі. 5., З Н) 7,38 - 7,49 (т, 2 Н) 7,71 - 7,78 (т, 1 Н) 7,99 (ад, 9У-8,72, 2,40 Гц, 1 Н) 8,35 (а, У-8,34 Гц, 1 Н) 8,57 (й, 9У-8,84 Гц, 1 Н) 8,63 (а, 9У-2,02 Гц, 1 Н);
М5 маса/заряд МАНІ" 390,2.
ІО85О|Приклад 185. 4-(1-(5-(2-Окса-б-азаспіро|3.3| гептан-6-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил (е) я он ря є. -м по (е) М-
НзС 0851 0852| Поєднували 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (27 мг, 0,084 ммоль) та 2-окса-6-азаспіро|3.З)гептан (12,53 мг, 0,126 ммоль) в ацетонітрил (1 мл) та ОМ (0,55 мл). Потім додавали триєтиламін (0,035 мл, 0,253 ммоль) та 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду гідрохлорид (19,39 мг, 0,101 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Краплинно додавали невелику кількість 1М розчину Маон з одержанням прозорого розчину, а потім суміш розводили в АСМ та очищали за допомогою НРІ С (Уаїего З!ипРіге С18, 5 мкм, ІО 30х75 мм, 35-6595 АСМ/вода -- 0,0595 ТЕА) з одержанням титульної сполуки (3,6 мг, вихід 10,6495) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) б ррт 2,43 (5, З Н) 4,23 - 4,30 (т, 2 Н) 4,53 - 4,60 (т, 2 Н) 4,65 - 4,74 (т, З Н) 7,81 - 7,88 (т, 4 Н) 8,24 (рг. 5., 2 Н) 8,49 - 8,78 (т, 2 Н) 13,27 (брг. 5., 2 Н). М5 маса/заряд МАНІ: 402,1. 0853) Приклад 186. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1- метилазетидин-3-іл)нікотинамід дм о -- щі)
Шез нас-м- м 0854 0855) Поєднували 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (27 мг, 0,084 ммоль), 1-метилазетидин-З-амін, 2НСІ (16,09 мг, 0,101 ммоль) та 1- гідроксибензотриазол (13,67 мг, 0,101 ммоль) в ацетонітрилі (1 мл)у та ОМЕ (0,5 мл). Потім додавали триетиламін (0,047 мл, 0,337 ммоль) та 1-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїміду гідрохлорид (19,39 мг, 0,101 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш потім розводили ацетонітрилом та очищали за допомогою препаративної НРІ С (М/аїег5 Зи!ипРїіге С18, 5 мкм, ІО 30х75 мм, 20-5095 АСМ/вода хз 0,0595 ТЕА) з одержанням титульної сполуки у вигляді солі з ТЕА (12 мг, вихід 28,395) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-адв) б ррт 2,43 (5, З Н) 2,88 - 2,97 (т, З Н) 3,99 - 4,60 (т, 5 Н) 4,76 (ріг. 5., 1 Н) 7,57 - 7,687 (т, З Н) 8,22 (Бі. 5., 1 Н) 8,36 - 8,72 (т, 2 Н) 8,94 (5, 1 Н) 9,32 (а, у-5,81 Гц, 1 Н) 9,83 (бБг. 5., 1 Н) 13,25 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 389,1. 0856) Приклад 187. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1- (диметиламіно)-2-метилпропан-2-іл)нікотинамід
Нзо сну Е но М рев щ л- М не нас СНз З 0857 0858) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 185, з використанням
М1,М1,2-триметилпропан-1, 2-діаміну, 2НСЇІ з одержанням титульної сполуки у вигляді солі з ТЕА (36 мг, вихід 40,195) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,35 - 1,64 (т, 6 Н) 2,44 (5, З Н) 2,74 - 2,94 (т, 6 Н) 3,59 - 3,73 (т, З Н) 7,59 - 7,91 (т, З Н) 8,04 - 8,73 (т, 4 Н) 8,82 - 8,99 (т, 1 Н) 9,14 (бБг. 5., 1 Н) 13,21 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд (МАНІ" 419 2. 0859) Приклад 188. М-бензил-6-(4-(4-ціано-3-фторфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1- іл)унікотинамід де
ІФ)
МН - с Е
МИ
0860 (в) Мо М 0861) Поєднували М-бензил-б-гідразинілнікотинамід (30 мг, 0,124 ммоль), метил 2-(4-Ціано-
З-фторфеніл)-3-(диметиламіно)акрилат (40,0 мг, 0,161 ммоль) та оцтову кислоту (0,021 мл, 0,971 ммоль) в 2-пропанолі (1,0 мл) та перемішували при 202С протягом 28 год. Потім додавали основу Хюніга (0,130 мл, 0,743 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 502С протягом 15 год.
Реакційну суміш розводили ЮОМ5О (0,1 мл) та очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням титульної сполуки (22 мг, вихід 43,095) у вигляді персикової твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) б ррт 4,53 (а, 9-5,68 Гц, 2 Н) 7,21 - 7,30 (т, 1 Н) 7,91 - 7,39 (т, 4 Н) 7,85 (1, 97,7 Гц, 1 Н) 7,99 (а, 9У-8,3 Гц, 1 Н) 8,10 (а, 9-11,9 Гц, 1 Н) 8,42 - 8,58 (т, 2 Н) 8,74 (ру. 5., 1 нН) 8,97 (9, 9-1,5 Гц, 1 Н) 9,27 (І, 9У-5,9 Гц, 1 Н) 13,81 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд 414 МАНІ".
І0862| Приклад 189. 6-(4-(4-Ціано-3-фторфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-((тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)уметил)нікотинамід 6) дк но
МН - с Е 0863 б) М М
Зо 0864) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 188, з використанням гідразиніл-М-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)нікотинаміду, НСІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) б ррт 1,13 - 1,30 (т, 2 Н) 1,62 (й, 9У-12,9 Гц, 2 Н) 1,81 (дай, 9У-11,1, 7,3, 4,0 Гц, 1 Н) 3,20 (І, 9У-6,3
Гц, 2 Н) 3,27 (й, Ю-11,6, 1,8 Гц, 2 Н) 3,86 (аа, 9У-11,2, 2,7 Гц, 2 Н) 7,80 - 7,90 (т, 1 Н) 7,99 (а, 9-81 Гу, 1 Н) 8,10 (а, 9-12,1 Гц, 1 Н) 8,37 - 8,45 (т, 1 Н) 8,48 (Буг. 5., 1 Н) 8,66 - 8,81 (т, 2 Н) 8,91 (5, 1 Н) 13,82 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд 422 |М НІ". 0865) Приклад 190. 6-(5-Гідрокси-4-(4-оксопіридин-1(4Н)-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-((тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)уметил)нікотинамід в) їй і) но ФІ (0866) о М М
І0867| Поєднували б-гідразиніл-М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)нікотинамід, 1,0. НСІ (30 мг, 0,105 ммоль), етил-3-(диметиламіно)-2-(4-оксопіридин-1(4Н)-іл)акрилат (37,1 мг, 0,157 ммоль) та оцтову кислоту (0,018 мл, 0,314 ммоль) в 2-пропанолі (0,8 мл) та перемішували при 202С протягом 1 години та потім при 502С протягом 16 годин та потім при 802С протягом 24 год. Реакційну суміш потім розводили 200 мкл ОМ5О та очищали за допомогою препаративної
НРГІС (АСМ/вода з мурашиною кислотою) з одержанням титульної сполуки (11 мг, вихід 26,6905) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,11 - 1,32 (т, 2 Н) 1,62 (а, уУ-13,4 Гц, 2 Н) 1,73 - 1,90 (т, 1 Н) 3,20 (І, 9У-6,2 Гц, 2 Н) 3,25 (5, 2 Н) 3,86 (да, 9-11,4,2,8 Гц, 2 Н) 6,56 (бг. 5., 2 Н) 8,19 (Ббг. 5.,2 Н) 8,40 (1, 9-7,7 Гц, З Н) 8,71 (Її, 9У-5,3 Гц, 1 Н) 8,91 (5, 1 Н). М5 маса/заряд 396 МАНІ".
ІО868| Приклад 191. / М-бензил-6-(5-гідрокси-4-(4- оксопіридин-1(4Н)-іл)-1Н-піразол-1- іл)унікотинамід у і) но ФІ
М
МН -- -
М ИМ
0869 о М М 0870) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 188, з використанням
М-бензил-б-гідразинілнікотинамід та етил-3-(диметиламіно)-2-(4-оксопіридин-1(4Н)-іл)лакрилату.
М5 маса/заряд 388 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 4,53 (й, 9-5,6 Гц, 2 Н) 6,68 (бБг. 5., 2 Н) 7,27 (ад, У-8,5,4,2 Гц, 1 Н) 7,30 - 7,41 (т, 4 Н) 8,29 (бг. 5., 2 Н) 8,37 - 8,54 (т, З Н) 8,97 (5,1
Н) 9,27 (І, У-5,8 Гц, 1 Н).
І0871| Приклад 192. 6-(5-Гідрокси-4-(2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-(тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)метил)нікотинамід в)
Й но 4
М ди ше) 0872 о М М 0873) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 188, з використанням б-гідразиніл-М-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)нікотинаміду та етил-3-(диметиламіно)-2-(2- оксопіридин-1(2Н)-іл)яакрилату. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,10 - 1,32 (т, 2 Н) 1,62 (й, 912,9 Гц, 2 Н) 1,81 (ааа, 9У-11,1, 7,3, 4,0 Гц, 1 Н) 3,20 (ї, У-6,3 Гц, 2 Н) 3,24 - 3,31 (т, 2 Н) 3,86 (аа, 9У-11,2, 2,7 Гц, 2 Н) 6,31 (І, У-6,6 Гу, 1 Н) 6,44 - 6,59 (т, 1 Н) 7,48 (І, 2-7,8 Гу, 1 Н) 7,80 (Бк. 5., 1 Н) 8,27 - 8,61 (т, 2 Н) 8,73 (Ббг. 5., 1 Н) 8,92 (5, 1 Н) 13,12 (Ббг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд 396
ІМ-АНІ".
І0874| Приклад 193. М-бензил-6-(5-гідроксі-4-(2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-1Н-піразол-1- іл)унікотинамід о но (й хх ИиМА о 0875 о) М М 0876) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 188, з використанням етил-3-(диметиламіно)-2-(2-оксопіридин-1(2Н)-іл)яакрилату. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 4,52 (а, У-5,8 Гц, 2 Н) 6,31 (19, 9-6,8, 1,1 Гу, 1 Н) 6,49 (а, 9-91 Гц, 1 Н) 7,19 - 7,40 (т, 6 Н) 7,47 (да, 9-9,2,6,8, 2,0 Гу, 1 Н) 7,80 (а, 9У-6,1 Гц, 1 Н) 8,28 (бБг. 5., 1 Н) 8,36 - 8,56 (т, 1 Н) 8,93 - 9,02 (т, 1 Н) 9,27 (І, У-5,8 Гц, 1 Н) 13,05 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд388 МАНІ".
І0877| Приклад 194. 6-(4-(4-Ціано-2-метоксифеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М- ((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)нікотинамід
(в)
М хх
М М Х М
М о, 0878 СНз (овв) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 188, з використанням етил 2-(4-ціано-2-метоксифеніл)-3-(диметиламіно)дакрилат та б-гідразиніл-М-(тетрагідро-2Н- піран-4-ілуметил)нікотинамід з одержанням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б ррт 1,09 (1, 9-71 Гц, 11 Н) 1,22 (а, 9-9,6 Гц, З Н) 1,62 (а, 9-12,1 Гц, 2 Н) 3,19 (ай, 9У-11,6, 5,6 Гц, 4 Н) 3,86 (а, 9-96 Гу, 2 Н) 3,97 (5, З Н) 7,38 - 7,57 (т, 2 Н) 8,43 (ре. 5., 2 Н) 8,72 (Брг. 5., 1 Н) 8,92 (5, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 4344. 0880) Приклад 195. М-бензил-6-(4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1- іл)унікотинамід (в) тх
Со - --
МОМ -М 5-9У- о, 0881 СНз (ов) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 188, з використанням етил-2-(4-ціано-2-метоксифеніл)-3-(диметиламіно)акрилату та М-бензил-6- гідразинілнікотинаміду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4а6) б ррт 3,97 (5, З Н) 4,53 (й, 9У-5,6 Гц, 2 Н) 7,27 (а, 9-3,68 Гц, 1 Н) 7,36 (а, 9У-4,0 Гц, 5 Н) 7,42 - 7,59 (т, 2 Н) 8,47 (а, 9У-6,6 Гц, 1 Н) 8,98 (5, 1
Н) 9,28 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 426,4. 0883) Приклад 196. М-бензил-6-(4-(2-хлор-4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1- іл)унікотинамід (6) 5 рий ш-
МОм --М що- вен с 0885) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 188, з використанням етил-2-(2-хлор-4-ціанофеніл)-3-(диметиламіно)дакрилату та М-бензил-б-гідразинілнікотинаміду.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ррт 4,44 (й, 9-5,8 Гц, 2 Н) 7,13 - 7,22 (т, 2 Н) 7,27 (0, 9-43 Гц, 5
Н) 7,75 (9, 9У-8,3 Гц, 1 Н) 8,00 (5, 1 Н) 8,30 - 8,47 (т, 2 Н) 8,90 (5, 1 Н) 9,20 (її, 9У-5,3 Гц, 1 Н). М5 маса/заряд (М'НІ" 430,3.
І0886| Приклад 197. 6-(4-(2-Хлор-4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-((тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)метил)нікотинамід (в)
М 5
М М Х М
М-- 0887 СІ (ов) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 188, з використанням б-гідразиніл-М-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)нікотинаміду та етил-2-(2-хлор-4-ціанофеніл)-3- (диметиламіно)акрилату. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-авб) б ррт 1,13 - 1,39 (т, 4 Н) 1,68 (й, 9У-12,9
Зо Гц, 2 Н) 3,20 - 3,37 (т, 6 Н) 3,63 (5, 1 Н) 3,92 (ай, 9У-11,2, 2,7 Гц, 2Н) 7,90 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 8,15 (5, 1 Н) 8,49 (а, 2-3,68 Гц, 2 Н) 8,73 - 8,687 (т, 1 Н) 8,98 (5, 1 Н). М5 маса/заряд ІМНІ" 438,4.
ІО889| Приклад 198. Одержання /6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1- метилциклопропіл)нікотинаміду
ДА
СНз щі) ху-Мн - - - 0890 о) Мо М (ова Поєднували ЕЮС (56,3 мг, 0,294 ммоль), НОВТ (39,7 мг, 0,294 ммоль) та 6-(4-(4- ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (45 мг, 0,147 ммоль) в ОМЕ (0,8 мл), потім додавали 1-метилциклопропанаміну гідрохлорид (47,4 мг, 0,441 ммоль) та основу Хюніга (0,180 мл, 1,028 ммоль) та перемішували при 202С протягом 16 год. Реакційну суміш розводили 100 мкл ЮОМ5О та очищали за допомогою препаративної НРІС (АСМ/вода з мурашиною кислотою) з одержанням титульної сполуки (27 мг, вихід 51,1950) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 0,60 - 0,68 (т, 2 Н) 0,73 - 0,81 (т, 2 Н) 1,40 (з, З Н) 7,75 (9, 9-8,6 Гц, 2 Н) 8,06 - 8,16 (т, 2 Н) 8,35 (аа, У-8,6, 2,3 Гц, 1 Н) 8,46 (а, 9У-8,8 Гц, 1 Н) 8,54 (5, 1 Н) 8,82 - 8,90 (т, 2 Н) 13,53 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд 360 |М'-НІ". 0892) Приклад 199. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1- (метоксиметил)циклобутил)нікотинамід з дк но
МН - п-
А возі м МОМ, | що 0894| Поєднували 6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (48 мг, 0,157 ммоль), НАТО (119 мг, 0,313 ммоль) та 1-(метоксиметил)циклобутанамін гідрохлорид (47,5 мг, 0,313 ммоль) в ОМЕ (0,9 мл), потім додавали основу Хюніга (0,137 мл, 0,784 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 202С протягом 1 год. Потім додавали воду (100 мкл) та суміш нагрівали до 702С протягом 16 год, потім розводили 100 мкл ЮОМ5О та очищали за допомогою препаративної НР С (АСМ/вода з мурашиною кислотою) з одержанням титульної сполуки (25 мг, 39,595) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,72-1,95(т,2 Н) 2,10- 2,21 (т, 2 Н) 2,21 - 2,35 (т, 2 Н) 3,91 (5, З Н) 3,65 (5, 2 Н) 7,79 (й, 9У-8,6
Гц, 2 Н) 8,14 (й, 9-61 Гц, 2 Н) 8,44 (а, 9У-6,6 Гц, 2 Н) 8,65 (5,2 Н) 8,87 - 8,95 (т, 1 Н) 13,55 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд 404 МАНІ". 0895) Приклад 200. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1-метокси-2- метилпропан-2-іл)нікотинамід
ДА!
НС 4 (в) щі) нас-З-Мн - п- нас У- 3-х - во) (в, М М 0897| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 199, з використанням 1-метокси-2-метилпропан-2-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,35 (5, 6 Н) 3,29 (5, З Н) 3,49 - 3,59 (т, 2 Н) 7,80 (а, 9У-8,6 Гц, 2 Н) 7,96 (5, 1 Н) 8,15 (й, 9-45 Гц, 2 Н) 8,40 (а, 9-71 Гц, 2
Зо Н) 8,66 (р. 5., 1 Н) 8,82 - 8,89 (т, 1 Н) 13,57 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд 392 МАНІ". 0898) Приклад 201. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1- (метоксиметил)циклопропіл)нікотинамід
ЮР
НС 4 в) щі) ре (0900 і) М М 0900) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 199, з використанням 1-(метоксиметил)циклопропанамін гідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 0,80 (5, 4 Н) 3,29 (5, З Н) 3,49 (5, 2 Н) 7,79 (й, 9-8,6 Гц, 2 Н) 8,15 (а, 9У-7,6 Гц, 2 Н) 8,38 - 8,55 (т, 2 Н) 8,66 (біг. 5.,1 Н) 8,89 - 8,95 (т, 1 Н) 8,97 (5, 1 Н) 13,52 (5, 1 Н). М5 маса/заряд 390 М'-НІ".
І0О901| Приклад 202. М-(трет-бутил)-6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1- іл)унікотинамід
М
Нзе но
НІС--МНоО- -
Ко; »--х В 0902 (6) М М 0903| Поєднували ЕОС (45,1 мг, 0,235 ммоль), НОВТ (21,18 мг, 0,157 ммоль) та 6-(4-(4- ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (48 мг, 0,157 ммоль) в ОМЕ (1 мл), потім додавали трет-бутиламін (0,050 мл, 0,470 ммоль) та основу Хюніга (0,082 мл, 0,470 ммоль), а потім перемішували при 202С протягом 21 год. Додавали ЕОС (45 мг), а потім додавали трет-бутил амін (100 мкл) та перемішування продовжували при 202С протягом 4 год.
Потім додавали додаткова кількість НАТО (119 мг, 0,313 ммоль) та перемішування продовжували при 202С протягом 2 год. Реакційну суміш потім розводили ЕЮАс (50 мл), промивали насиченим водним хлоридом амонію (50 мл) та сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію та концентрували іп масцо з одержанням залишку, який розчиняли в ОМБО (1 мл) та очищали за допомогою препаративної НРС (АСМ/вода з мурашиною кислотою) з одержанням титульної сполуки (9,5 мг, вихід 16,7795) у вигляді рудуватої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,34 (5, 9 Н) 7,72 (а, 9-8,3 Гц, 2 Н) 7,98 (5, 1 Н) 8,07 (Бг. 5.,2 Н) 8,33 (а, 9У-7,3 Гц, 2 Н) 8,58 (бБг. 5., 1 Н) 8,79 (5, 1 Н) 13,48 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд 362 МАНІ. 0904) Приклад 203. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1 -іл)-М-(3- метоксипропіл)нікотинамід /СНз в)
Нзас-о
М
-о но с
М х- 0905 о М М 0906) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 198, з використанням 6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б ррт 1,77 (дціп, У-6,6 Гц, 2 Н) 3,24 (5, З Н) 3,28 - 3,36 (т, 2 Н) 3,38 (І, У-6,3 Гц, 2 Н) 3,88 (5, З Н) 7,46 (Бг. 5., 1 Н) 7,53 (й, 9-5,3 Гц, 1 Н) 8,06 (а, 9-5,6 Гц, 1 Н) 8,36 - 8,53 (т, 2 Н) 8,65 (Бг. 5., 1 Н) 8,70 (її, 9У-5,6 Гц, 1 Н) 8,85 - 8,92 (т, 1 Н). М5 маса/заряд 384 МАНІ".
ІЇ0О907| Приклад 204. М-циклопропіл-б-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)унікотинамід "сн о З
М но мно - ча: і 0908 о М м 0909) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 198, з використанням 6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та
Зо циклопропанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 0,49 -0,57 (т, 2 Н) 0,63 - 0,71 (т, 2 Н) 2,80 (9, 9-7,3, 3,68 Гц, 1 Н) 3,82 (5, З Н) 7,41 (Бг. 5., 1 Н) 7,48 (а, У-5,6 Гц, 1 Н) 8,01 (а, У-5,8 Гц, 1
Н) 8,27 - 8,35 (т, 1 Н) 8,38 (ру. 5., 1 Н) 8,51 - 8,68 (т, 2 Н) 8,76 - 8,85 (т, 1 Н). М5 маса/заряд 352
ІМ-АНІ.. 0910) Приклад 205. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1 -іл)-М-(1- (метоксиметил)циклопропіл)нікотинамід оз
Но о) но кредо 7 а! І о У М М 0912) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 198, з використанням 6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 1- (метоксиметил)циклопропанаміну гідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 6 рріт 0,80 (5, 4 Н) 3,28 (5, З Н) 3,48 (5, 2 Н) 3,90 (5, З Н) 7,49 (Бг. 5., 1 Н) 7,57 (а, У-5,3 Гц, 1 Н) 8,08 (й, 9У-5,6 Гц, 1 Н) 8,35 - 8,50 (т, 2 Н) 8,68 (Бг. 5., 1 Н) 8,90 (Її, 9У-1,4 Гц, 1 Н) 8,98 (5, 1 Н). М5 маса/заряд 396 МАНІ". 0913) Приклад 206. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)етил)нікотинамід
М о нс й де но
Мн - с 0914 о М М (Ов ВІ Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 198, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 2-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)/етанаміну гідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,13 - 1,27 (т, 1 Н) 1,38 - 1,50 (т, З Н) 1,60 (а, 9У-12,9 Гц, 1 Н) 1,62 - 1,70 (т, 2 Н) 1,71 - 1,82 (т, 1 Н) 2,44 (5, З Н) 5,26 - 3,33 (т, 2 Н) 3,35 - 3,45 (т, 2 Н) 3,67 (аа, 9-11,0, 1,9 Гу, 1 Н) 7,66 (аа, 9У-8,0, 1,4 Гц, 1 Н) 7,72 (5, 1 Н) 7,80 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 8,16 (5, 1 Н) 8,40 (Бг. 5., 2 Н) 8,67 (І, У-5,6 Гц, 1 Н) 8,90 (Ії, 9-1,5 Гц, 1
Н) 13,18 (бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд 432 МАНІ".
І0916| Приклад 207. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1 -іл)-М-(2- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)етил)нікотинамід /СНз (в) (о) бу АЗИ
МН /- ши В 0917 о М М (оаи ві Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 198, з використанням 6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 2-(тетрагідро-2Н-п іран-2-іллетанаміну гідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,06 - 1,19 (т, 1 Н) 1,91 - 1,43 (т, З Н) 1,52 (й, 9-12,9 Гц, 1 Н) 1,58 (а, 957,1 Гц, 2 Н) 1,65 - 1,75 (т, 1 Н) 3,18 - 3,25 (т, 2 Н) 3,29 - 3,38 (т, 2 Н) 3,81 (т, У-2,0 Гц, 4 Н) 7,34 (Бг. 5., 1 Н) 7,42 (й, 9-51 Гц, 1 Н) 7,98 (й, У-5,6 Гу, 1 Н) 8,26 - 8,34 (т, 1 Н) 8,37 (Бг. 5., 1 Н) 8,52 (бБг. 5., 1 Н) 8,59 (ї, 9У-5,4 Гц, 1 Н) 8,82 (5, 1 Н) 13,45 (рг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд 424 МАНІ".
І0919| Приклад 208. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1-(2- метоксіетил)циклопропіл)нікотинамід
Нз3Сс-о ДА щі)
МН - ш-- 0920 о М М
Зо (дач Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 198, з використанням 6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 1-(2- метоксіетил)циклопропанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 0,58 - 0,73 (т, 4 Н) 1,79 (ї, 3-6,9 Гц, 2 Н) 3,14 (5, З Н) 3,39 (І, 9У-6,9 Гц, 2 Н) 7,72 (а, У-8,6 Гц, 2 Н) 8,07 (а, 9-7,68 Гц, 2 Н) 8,27 - 8,34 (т, 1 Н) 8,37 (рг. 5., 1 Н) 8,57 (Бг. 5., 1 Н) 8,77 (5, 1 Н) 8,79 - 8,83 (т, 1 Н) 13,46 (ру. 5., 1 Н).
М5 маса/заряд 404 МАНІ». (0922| Приклад 209. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-ІМ-(1-(2- метоксіетил)циклопропіл)нікотинамід оз
Нз3с-о ню
МН о л- ше В -- 0923 о М М (ов Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 198, з використанням 6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 1-(2- метоксіетилуциклопропанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 0,57 - 0,73 (т, 4 Н) 1,79 (ї,
УТ Гц, 2 Н) 3,14 (5, З Н) 3,39 (І, 9-71 Гц, 2 Н) 3,79 (5, З Н) 7,37 (бг. 5., 1 Н) 7,44 (Бг. 5., 1 Н) 7,99 (а, 9-5,6 Гц, 1 Н) 8,31 (а, 9-7,8 Гц, 2 Н) 8,57 (Бг. 5., 1 Н) 8,77 (5, 1 Н) 8,79 - 8,84 (т, 1 Н) 13,52 (Біг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд 410 МАНІ". 0925) Приклад 210. 6-(4-(4-Ціано-2-фторфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1-(2- метоксіетил)циклопропіл)нікотинамід
Нзас-о ду
Е но де А і 0926 о М М (ово Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 198, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-фторфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 1-(2- метоксіетилуциклопропанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав6) б ррт 0,58 - 0,66 (т, 2 Н) 0,66 - 0,73 (т, 2 Н) 1,80 (ї, У-6,9 Гц, 2 Н) 3,14 (5, З Н) 3,39 (І, 9-71 Гц, 2 Н) 7,61 (да, 9-82, 1,6 Гц, 1 Н) 7,75 (ад, 9У-11,9, 1,5 Гц, 1 Н) 8,14 (а, 9У-3,0 Гц, 1 Н) 8,30 (ай, 9У-8,7, 2,1 Гц, 1 Н) 8,40 (а, 9-86 Гц, 1
Н) 8,56 (І, У-8,0 Гц, 1 Н) 8,76 (5, 1 Н) 8,80 (а, 9-1,5 Гц, 1 Н) 13,69 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд 422
ІМ-АНІ".
І0О928| Приклад 211. 6-(5-Гідрокси-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)нікотинамід 6) о «СНз
М че чию
МН -- с- і ж 0929 о М М (0990) Поєднували 6-(4-бром-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- ілуметил)нікотинамід (25 мг, 0,063 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3, 2-діоксаборолан- 2-іл)піридин-2(1Н)-он (29,7 мг, 0,127 ммоль), продукт приєднання Расіг(аррі)-СНесі» (4,13 мг, 5,06 мкмоль) та бікарбонат натрію (26,6 мг, 0,316 ммоль) у діоксані (0,2 мл) та воду (0,05 мл) та нагрівали до 1102С протягом 1 год. у мікрохвильовому реакторі. Додавали більше продукту приєднання Расіз(аррі)-СНесі» (біля З мг), бікарбонату натрію (10 мг) та води (100 мкл) та суміш нагрівали до 1102С протягом 1 год. у мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш концентрували на СеїйеФф), очищали в колонці з 12 год. МН-силікагелю, елюювали 0-595 МеонН у метиленхлориді
З одержанням 6-(5-метокси-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-
Зо (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)нікотинаміду у вигляді коричневого масла (24 мг). М5 маса/заряд 424 МАНІ".
І0931| Поєднували 6-(5-метокси-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-
М-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)нікотинамід (24 мг, 0,057 ммоль) та хлорид літію (12,01 мг, 0,283 ммоль) в ОМА (0,5 мл) та нагрівали до 502С протягом 26 год. Реакційну суміш розводили
О5бмл ОМ5О та очищали за допомогою препаративної НРІС з використанням ацетонітрилу/води з гідроксидом амонію з одержанням титульної сполуки (4 мг, вихід 17,24965) у вигляді жовтої твердої речовини. М5 маса/заряд 410 МАНІ".
І0932| Приклад 212. 6-(4-(2-диметиламіно) піридин-4-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)нікотинамід о Нзс- ми УНз -ш ч.ч
МН -- ш- (939 (в, М М 0934| Поєднували 6-(4-бром-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)нікотинамід (80 мг, 0,202 ммоль), М,М-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)/упіридин-2-амін гідрохлорид (173 мг, 0,607 ммоль), продукт приєднання
Расіх(аррі)-СНесСІ» (16,53 мг, 0,020 ммоль) та бікарбонат натрію (136 мг, 1,619 ммоль) у діоксані (0,6 мл) та воду (0,15 мл) залишали перемішуватися протягом 15 хв. Суміш потім закривали пробкою та нагрівали до 1102С протягом 1 год. у мікрохвильовому реакторі. Потім додавали продукт приєднання Расіхаррі)-СНесі» (17 мг) та продовжували нагрівання при 1102С протягом 1 год. у мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш розводили ЕІОАс, концентрували на СеШет та очищали в колонці з 10 г МН-силікагелю, елюювали 10-100956 ЕЮАс у гексанах з одержанням 6-(4-(2-(диметиламіно)піридин-4-іл)-5--метокси-1Н-піразол-1-іл)-М-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)нікотинаміду у вигляді коричневого масла. М5 маса/заряд 437 МАНІ". 0935) Поєднували 6-(4-(2-диметиламіно) піридин-4-іл)-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)-М- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)нікотинамід з наведеної вище реакції та хлорид літію (42,7 мг, 1,008 ммоль) та ОМА (1 мл) та нагрівали до 602С протягом 20 год. Реакційну суміш розводили 0,2 мл ЮОМ5О та очищали за допомогою препаративної НРГ/ С (в умовах гідроксиду амонію) з одержанням титульної сполуки (42 мг, вихід 49,395) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав6) б ррт 1,12 - 1,28 (т, 2 Н) 1,56 - 1,67 (т, 2 Н) 1,81 (да, 9-14,9, 7,5, 3,8, 3,8
Гц, 1 Н) 3,05 (5, 6 Н) 3,17 (Ії, 9У-6,4 Гц, 2 Н) 3,28 (Ід, 9У-11,6, 1,8 Гц, 2 Н) 3,86 (ай, 9У-11,4, 2,5 Гц, 2
Н) 7,07 (а, 9-4,5 Гц, 1 Н) 7,35 (бБг. 5., 1 Н) 7,67 (й, 9У-6,1 Гц, 1 Н) 7,90 (5, 1 Н) 8,10 - 8,19 (т, 1 Н) 8,47 - 8,59 (т, 2 Н) 8,80 (а, 9У-2,0 Гц, 1 Н). М5 маса/заряд 423 МАНІ".
І0936)| Приклад 213. 6-(4-(4-Ціано-2-фторфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- метоксипропіл)нікотинамід
М нНзс-о Е т ко но
МН -- с- 0937 о М М (0998і Поєднували 6-(4-бром-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(З-метоксипропіл)нікотинамід (60 мг, 0,163 ммоль), З3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)бензонітрил (120 мг, 0,488 ммоль), продукт приєднання РасСіз(аррі)-СНаСіІ» (19,91 мг, 0,024 ммоль) та бікарбонат натрію (68,3 мг, 0,813 ммоль) у діоксані (0,6 мл) та воду (0,15 мл) та нагрівали до 1109С протягом 1 год. у мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш розводили ЕОАСс,
Зо концентрували на Сеїйефб та очищали в колонці з 10 г МН-силікагелю, елюювали 0-80906 ЕОАсС у гексанах З одержанням 6-(4-(4-ціано-2-фторфеніл)-метокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- метоксипропіл)нікотинаміду у вигляді білої твердої речовини. М5 маса/заряд 410 (МАНІ».
І0939| Поєднували 6-(4-(4-ціано 2-фторфеніл)-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- метоксипропіл)нікотинамід та хлорид літію (34,7 мг, 0,818 ммоль) та ОМА (1 мл) та нагрівали до
Б502С протягом 15 год. Реакційну суміш розводили 0,2 мл ЮОМ5О та очищали за допомогою препаративної НРІС (в умовах ТЕА) з одержанням титульної сполуки у вигляді солі 3 ТЕА (27 мг, вихід 41,795) у вигляді світло-зеленої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,72 - 1,85 (т, 2 Н) 3,25 (5, З Н) 3,91 - 3,37 (т, 2 Н) 3,40 (І, 9-63 Гц, 2 Н) 7,72 (аа, 9-82, 1,6
Гу, 1 Н) 7,87 (аа, 911,6, 1,5 Гу, 1 Н) 8,29 (брг. 5., 1 Н) 8,39 - 8,46 (т, 1 Н) 8,48 (рг. 5., 1 Н) 8,60 (Бг. 5.,1 Н) 8,73 (І, 9У-5,4 Гц, 1 Н) 8,89 - 8,96 (т, 1 Н) 13,77 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд 396 МАНІ".
І0940| Приклад 214. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метокси-6-метилпіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- метоксипропіл)нікотинамід о/з
НзаС-о0 ч- -ш но | Й
МН л- сус
Юа о Мо М 0942) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 212, з використанням 6-(4-бром-5-метокси-1 Н-піразол-1-іл)-М-(З-метоксипропіл)нікотинаміду та (2-метокси-6- метилпіридин-4-іл/боринової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,71 (дип, уУ-6,6 Гц, 2
Н) 2,30 (5, З Н) 3,18 (5, З Н) 3,22 - 3,30 (т, 2 Н) 3,32 (І, 9У-6,3 Гц, 2 Н) 3,79 (5, З Н) 7,16 (бБг. 5., 1 Н) 7,31 (рг. 5., 1 Н) 8,31 (Бу. 5., 1 Н) 8,33 - 8,53 (т, 2 Н) 8,61 (Бу. 5., 1 Н) 8,82 (5, 1 Н) 13,35 (Біг. 5.,1
Н). М5 маса/заряд 398 МАНІ". 0943) Приклад 215. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1-(2- метоксіетил)циклопропіл)нікотинамід
Нзо- р М ч нас 7 но рий олочт ЗЕ она о М М 0945) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 200, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 1-(2- метоксіетилуциклопропанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б ррт 0,65 - 0,73 (т, 2 Н) 0,72 - 0,80 (т, 2 Н) 1,86 (Її, 9-71 Гц, 2 Н) 2,43 (5, З Н) 3,21 (5, З Н) 3,46 (І, 9У-6,9 Гц, 2 Н) 7,64 (да, 9-81, 1,5 Гц, 1 Н) 7,71 (5, 1 Н) 7,80 (а, 9У-8,1 Гц, 1 Н) 8,14 (5, 1 Н) 8,38 (Бг. 5., 2 Н) 8,83 (5, 1 Н) 8,87 (ї, 3У-1,5 Гц, 1 Н) 13,17 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд 418 МАНІ".
І0946| Приклад 216. 6-(5-Гідрокси-4-(1-метил-б-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-1Н-піразол-1- іл)-М-(З-метоксипропіл)нікотинамід
Нзо нс-о М. 2о -що ної
МН л- чу 0947 о М М (оо Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 212, з використанням 6-(4-бром-5-метокси-1 Н-піразол-1-іл)-М-(З-метоксипропіл)нікотинаміду та 1-метил-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піридин-2(1Н)-ону. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,70 (дцїп, У-6,7 Гц, 2 Н) 3,18 (5, З Н) 3,21 - 3,29 (т, 2 Н) 3,32 (І, У-6,3 Гц, 2 Н) 3,38 (5, З Н) 6,34 (а, 9-9,3 Гц, 1 Н) 7,81 (ад, 9У-9,5, 2,4 Гц, 1 Н) 8,03 (5, 1 Н) 8,20 (й, 9-1,8 Гц, 1 Н) 8,24 (ай, 9У-8,8, 2,3
Гц, 1 Н) 8,39 (й, 9У-8,6 Гц, 1 Н) 8,56 (ї, 9У-5,4 Гц, 1 Н) 8,78 (а, 9У-1,8 Гц, 1 Н) 12,62 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд 384 МАНІ». 0949) Приклад 217. 6-(4-(4--"Ціанометил)феніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- метоксипропіл)нікотинамід нзс-о о -що но М
МН - п-
Грав 6) М М
Зо 0951| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 212, з використанням 6-(4-бром-5-метокси-1 Н-піразол-1-іл)-М-(З-метоксипропіл)нікотинаміду та (4- (ціанометил)феніл)боринової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 ррт 1,71 (дип, У-6,7 Гц, 2
Н) 3,18 (5, З Н) 3,21 - 3,30 (т, 2 Н) 3,33 (І, 9У-6,2 Гц, 2 Н) 3,94 (5, 2 Н) 7,25 (а, 9-83 Гу, 2 Н) 7,86 (а, 9-81 Гц, 2 Н) 8,25 - 8,34 (т, 2 Н) 8,36 (бг. 5., 1 Н) 8,62 (І, У-5,6 Гц, 1 Н) 8,79 - 8,86 (т, 1 Н) 12,97 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд 392 МАНІ». 0952) Приклад 218. 6-(4-(2-Етоксипіридин-4-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- метоксипропіл)нікотинамід
Нзас-о о не С
Й у - ве (в) У М М 0954| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 213, з використанням 6-(4-бром-5-метокси-1 Н-піразол-1-іл)-М-(З-метоксипропіл)нікотинаміду та (2-Етоксипіридин-4- іл)боринової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,25 (ї, 9-71 Гц, З Н) 1,71 (дціп, У-6,7
Гц, 2 Н) 3,18 (5, З Н) 3,21 - 3,29 (т, 2 Н) 3,32 (, 9-6,3 Гц, 2 Н) 4,22 (а, 9-71 Гц, 2 Н) 7,31 (5,1 Н) 7,40 (а, 9-5,3 Гу, 1 Н) 7,94 (й, 9-5,6 Гу, 1 Н) 8,26 - 8,34 (т, 1 Н) 8,34 - 8,42 (т, 1 Н) 8,47 (ру. 5., 1
Н) 8,61 (І, 9У-5,6 Гц, 1 Н) 8,82 (9, 9-1,5 Гц, 1 Н) 13,42 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд 398 МАНІ".
ІО955|Приклад 219. 6-(4-(4--"Ціанометил)-3-фторфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1 -іл)-М-(3- метоксипропіл)нікотинамід нНзСб-о 5 -що но М
МН - п- Е ов) о М М 0957| Поєднували 6-(4-бром-5- метокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(З-метоксипропіл)нікотинамід (50 мг, 0,135 ммоль), 2-(2-фтор-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2- іл/уфеніл)ацетонітрил (70,7 мг, 0,271 ммоль), дихлор(1,1-біс(ди-т- бутилфосфіно)фероценіпаладій(Ії) (8,83 мг, 0,014 ммоль) та бікарбонат натрію (56,9 мг, 0,677 ммоль) у діоксані (0,60 мл) та воду (0,150 мл), нагрівали до 1102С у мікрохвильовому реакторі протягом 40 хв. Додавали додаткова кількість дихлор(1,1'-біс(ди-т- бутилфосфіно)фероцен|паладія (І) (10 мг) та реакційну суміш нагрівали до 1109С у мікрохвильовому реакторі протягом 1 год. Реакційну суміш розводили ЕІОАс, концентрували на
СеїШефФ та очищали в колонці з 10 г МН-силікагелю, елюювали 0-10095 ЕАс у гексанах до утворення 6-(4-(4-(ціанометил)-3-фторфеніл)-5-метокси-1Н-піразол-1 -іл)-М-(3- метоксипропіл)нікотинаміду (27 мг, вихід 47,195). М5 маса/заряд 424 МАНІ". 0958) Поєднували 6-(4-(4-(ціанометил)-3-фторфеніл)-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- метоксипропіл)нікотинамід (27 мг, 0,064 ммоль) та хлорид літію (27,0 мг, 0,638 ммоль) в ОМА (1,0 мл) та нагрівали до 602С протягом 24 год. Реакційну суміш розводили 0,2 мл ЮОМ5О та очищали за допомогою препаративної НРІ С (у середовищі мурашиної кислоти) з одержанням титульної сполуки (15 мг, вихід 57,595) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 6 ррт 1,79 (дип, У-6,7 Гц, 2 Н) 3,25 (5, З Н) 3,30 - 3,37 (т, 2 Н) 3,40 (І, У-6,3
Гц, 2 Н) 4,03 (5, 2 Н) 7,42 (бВг. 5., 1 Н) 7,52 - 8,06 (т, 2 Н) 8,41 (Буг. 5., 1 Н) 8,50 - 8,82 (т, З Н) 8,91 (а, 9У-1,5 Гц, 1 Н) 13,28 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд 410 МАНІ".
Зо 0959) Приклад 220. М-бензил-6-(4-(4-ціано-2-фторфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1- іл)унікотинамід (в) ох
М М Х 5-2 0960 Мк (ов Поєднували М-бензил-б-гідразинілнікотинамід (53,3 мг, 0,220 ммоль) та етил 2-(4- ціано-2-фторфеніл)-3-(диметиламіно)акрилат (75 мг, 0,286 ммоль) в 2-пропанолі (1 мл) та додавали оцтову кислоту (0,038 мл, 0,660 ммоль) при 23"С. Реакційну суміш перемішували при 23"С протягом 18,5 годин, додавали основу Хюніга (0,230 мл, 1,320 ммоль) та реакційну суміш перемішували при б60"С протягом б годин. Реакційну суміш охолоджували до 23"С та концентрували за допомогою ротаційного випарювання із забезпеченням коричневого масла, яке розчиняли в ЮОМ5О (1 мл), фільтрували через 0,45 мкм гідрофільний РТЕЕ фільтр (Міпіроге
МіШех"М-ІСЕ), ополіскували ОМ5О (2 х 0,5 мл) та очищали за допомогою препаративної НРІ С (бБипРїіге"М С18, 5 мкм, ІО 30 мм х 75 мм) з використанням градієнта 50-8095 АСМ (з 0,03595 ТЕА) у воді (з 0,0595 ТЕА). Фракції, що містять продукт, поєднували та концентрували за допомогою ротаційного випарювання із забезпеченням брудно-білої твердої речовини, яку збирали за допомогою фільтрації, ополіскували водою (5 х 2 мл) та висушували іп масио з одержанням титульної сполуки (9,1 мг, вихід 10,0195) у вигляді рудуватої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б ррт 4,53 (9, 9У-5,81 Гц, 2 Н) 7,21 - 7,40 (т, 5 Н) 7,72 (да, 9У-8,34, 1,52 Гц, 1
Н) 7,87 (аа, 9У-11,75, 1,39 Гу, 1 Н) 8,29 (бБг. 5., 1 Н) 8,42 - 8,54 (т, 2 Н) 8,60 (Бг. 5., 1 Н) 8,95 - 9,03 (т, 1 Н) 9,29 (І, У-5,94 Гц, 1 Н) 13,78 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд (МАНІ: 414.3.
І0962| Приклад 221. 6-(4-(4-Ціано-2-фторфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)уметил)нікотинамід (о)
М й: Е
М М ХХ -М ав Мк 0964| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 220, з використанням б-гідразиніл-М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)нікотинаміду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,22 (да, 9У-12,25, 4,42 Гц, 2 Н) 1,55 - 1,70 (т, 2 Н) 1,81 (44, 2-15,03, 15,03, 6,82, 3,79 Гц, 1 Н) 3,20 (І, 9-6,19 Гц, 2 Н) 3,24 - 3,32 (т, 2 Н) 3,86 (аа, 9У-11,24, 2,91 Гц, 2 Н) 7,66 - 7,77 (т, 1 Н) 7,87 (ад, 9У-11,87, 0,76 Гц, 1 Н) 8,28 (бБг. 5., 1 Н) 8,35 - 8,54 (т, 2 Н) 8,60 (Бг. 5., 1 Н) 8,73 (І, 9У-5,81 Гц, 1
Н) 8,92 (5, 1 Н) 13,76 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд (МАНІ: 422,4.
І0965| Приклад 222. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)уметил)нікотинамід (6)
Но (в) - щ-
М У) ее М 0967| Поєднували 6-(4-бром-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)нікотинамід (25 мг, 0,063 ммоль), (4-ціано-2-метилфеніл)боринових кислот (30,5 мг, 0,190 ммоль), карбонат натрію (26,6 мг, 0,316 ммоль), та продукт приєднання Расіхаррі)-СНесСі» (2,58 мг, 3,16 мкмоль) у діоксані (0,2 мл) та воду (0,05 мл) та продували азотом. Реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовому реакторі при високому поглинанні протягом 1 години при 1107С, охолоджували до 23"С та розводили водою (1 мл) з одержанням залишку. Залишок екстрагували ЕІЮАс (2 х 1 мл), органічні шари поєднували, промивали сольовим розчином (0,5 мл), висушували над Маг5О»:, фільтрували через 0,45 мкм гідрофільний РТЕЕ фільтр (МіШроге МіШех"М-ІСК), ополіскували ЕОАс та висушували іп масцо із забезпеченням 6-(4-(4- ціано-2-метилфеніл)-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)-М-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)нікотинаміду (27,3 мг, вихід 10095) у вигляді коричневого масла. М5 маса/заряд (М-НІ" 432,5. 0968) Поєднували 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)-М-((тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)метил)нікотинамід (27,3 мг, 0,063 ммоль) та хлорид літію (13,41 мг, 0,316 ммоль) в
ОМА (0,5 мл) потім нагрівали до 507С з використанням блоку нагрівання протягом 24 годин.
Додавали додаткову порцію хлориду літію (8,05 мг, 0,190 ммоль) та реакційну суміш
Зо перемішували при 50"С протягом додаткових 14 годин. Реакційну суміш охолоджували до 23"7С, фільтрували через 0,45 мкм гідрофільний РТЕЕ фільтр (Мійїроге МіПех"М-ІСЕ), ополіскували рМ5О (2 х 0,5 мл) та очищали за допомогою препаративної НРІ С (ЗипрРіге"М С18, 5 мкм, ІО 30 мм ох 75 мм) з використанням градієнта 30-6095 АСМ (з 0,03595 ТЕА) у воді (з 0,0595 ТЕА).
Фракції, що містять продукт, поєднували та концентрували за допомогою ротаційного випарювання із забезпеченням брудно-білої твердої речовини, яку збирали за допомогою фільтрації, ополіскували водою (5 х 2 мл) та висушували іп масо з одержанням титульної сполуки (8,2 мг, вихід 31,095) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- дв) б ррт 1,15 - 1,28 (т, 2 Н) 1,58 - 1,67 (т, 2 Н) 1,75 - 1,86 (т, 1 Н) 2,43 (5, З Н) 3,20 (І, 9-6,32
Гц, 2 Н) 3,27 (Ід, 9У-11,75, 2,02 Гц, 2 Н) 3,81 - 3,90 (т, 2 Н) 7,60 - 7,69 (т, 1 Н) 7,73 (5, 1 Н) 7,78 (бг. 5., 1 Н) 8,05 - 8,25 (т, 1 Н) 8,35 - 8,45 (т, 1 Н) 8,69 - 8,80 (т, 1 Н) 8,89 - 8,95 (т, 1 Н) 15,21 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд ІМНІ" 418,5.
І0969| Приклад 223. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-(тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)уметил)нікотинамід (о) ох о М Мох Щі М ц-/ (0970) СНз
І0971| Поєднували 6-(4-бром-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)нікотинамід (25 мг, 0,063 ммоль), (2-метилпіридин- 4-іл)боринову кислоту (26,0 мг, 0,190 ммоль), бікарбонат натрію (26,6 мг, 0,316 ммоль), та продукт приєднання Расіх(аррі)-
СНесіг (2,58 мг, 3,16 мкмоль) у діоксані (0,2 мл) та воду (0,05 мл) та продували азотом. Суміш нагрівали в мікрохвильовому реакторі при високому поглинанні протягом 1 години при 1107С.
Додавали додаткові порції (2-метоксипіридин-4-іл)боринової кислоти (26,0 мг, 0,190 ммоль), бікарбонату натрію (26,6 мг, 0,316 ммоль), продукту приєднання Расіхаррі)-СНесі» (2,58 мг, 3,16 мкмоль), діоксану (0,1 мл) та води (0,025 мл) та реакційну суміш знову нагрівали в мікрохвильовому реакторі при високому поглинанні протягом 1 години при 1107С, потім охолоджували до 23"С та розводили водою (1 мл) з одержанням залишку, який екстрагували
ЕЮАсСс (2 х 1 мл), органічні шари поєднували, промивали сольовим розчином (0,5 мл), висушували над Маг2504, фільтрували через 0,45 мкм гідрофільний РТЕЕ фільтр (МіПіроге
МіПех"М-ІСЕ), ополіскували ЕОАс та висушували іп масцо з забезпеченням неопрацьованого 6- (5-метокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)нікотинаміду (25,8 мг, вихід 100905) у вигляді коричневого масла. М5 маса/заряд МАНІ" 408,5.
І0972| Поєднували 6-(5-метокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-((тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)метил)нікотинамід (25,8 мг, 0,063 ммоль) та хлорид літію (13,42 мг, 0,317 ммоль) в
ОМА (0,5 мл) та потім нагрівали до 50"С з використанням блоку нагрівання протягом 2 днів.
Додавали додаткову порцію хлориду літію (13,42 мг, 0,317 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 100"С протягом 17 годин. Реакційну суміш охолоджували до 23"С, фільтрували через 0,45 мкм гідрофільний РТЕЕ фільтр (Мійїроге МіПех"М-Ісг), ополіскували рМ50О (2 х 0,5 мл) та очищали за допомогою препаративної НРІ С (Зи!ипіпге"М С18, 5 мкм, ІЮ 30 мм х 75 мм) з використанням градієнта 10-4095 АСМ (з 0,035956ТЕА) у воді (з 0,0595 ТЕА) з одержанням залишку. Залишок розчиняли в ОМ5О, фільтрували через 0,45 мкм гідрофільний
РТЕЕ фільтр (Мійроге МіШех"М-Ісг), ополіскували ЮМ5О та знову очищали за допомогою препаративної НРІ С (Зипіїге"М С18, 5 мкм, ІО 30 мм х 75 мм) з використанням ізократичного способу 1795 АСМ (з 0.059565 ТЕА) у воді (з 0,0595ТЕА) з одержанням титульної сполуки у вигляді солі з ТЕА (6,2 мг, вихід 19,3095) у вигляді зеленого масла. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт
Зо 1,16 - 1,26 (т, 2 Н) 1,55 - 1,67 (т, 2 Н) 1,77 - 1,84 (т, 1 Н) 2,51 (Бг. 5., З Н) 3,17 - 3,24 (т, 2 Н) 3,24 - 3,32 (т, 2 Н) 3,83 - 3,88 (т, 2 Н) 7,77 -8,07 (т, 2 Н) 8,07 - 8,22 (т, 1 Н) 8,22 - 8,30 (т, 1 Н) 8,36 - 8,44 (т, 1 Н) 8,58 - 8,67 (т, 1 Н) 8,67 - 8,81 (т, 1 Н) 8,81 - 8,92 (т, 1 Н) 13,58 (рг. 5., 1 Н).
М5 маса/заряд МАНІ" 394,5.
І0973| Приклад 224. 6-(4-(2,6-Диметилпіридин-4-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)нікотинамід (в) о й ММ (м
ТУДИ
0974 СНз (ов; Титульну сполуку у вигляді солі з ТЕА одержували способом, подібним до прикладу 222, З використанням 6-(4-бром-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)нікотинаміду та (2,6-диметилпіридин 4-іл)/боринової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- дв)б ррт 1,15 - 1,27 (т, 2 Н) 1,57 - 1,67 (т, 2 Н) 1,77 - 1,686 (т, 1 Н) 2,57 (бБг. 5.,6 Н) 3,17 - 3,24 (т, 2 Н) 3,24 - 3,32 (т, 2 Н) 3,79 - 3,92 (т, 2 Н) 8,06 (Бг. 5., 2 Н) 8,42 - 8,60 (т, 2 Н) 8,72 - 8,86 (т, 2 Н) 8,86 - 8,97 (т, 1 Н) 14,03 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 408,5.
І0976| Приклад 225. М-бензил-6-(5-гідрокси-4-(піридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)нікотинамід о) й
М 5-7 х Ми 0977 Ме (оеВ) Поєднували етил 3-(диметиламіно)-2-(піридин-4-іл)лакрилат (40,0 мг, 0,182 ммоль) та
М-бензил-6-гідразинілнікотинамід (33,8 мг, 0,140 ммоль) в 2-пропанолі (0,698 мл) та перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Потім додавали основу Хюніга (0,219 мл, 1,257 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом 24 годин при 50"С.
Реакційну суміш потім очищали за допомогою препаративної НРІ С (Зи!ипіге "М С18, 5 мкм, ІО 30 мм х 75 мм), елюючи АСМ (з 0,035905 ТЕА) у воді (з 0,0595 ТЕА) з одержанням титульної сполуки (18,5 мг, 35,795) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-авб) б ррт 4,58 (й, у-5,8 Гц, 2 Н) 7,33 (ад, 9У-8,5, 4,3 Гц, 1 Н) 7,37 - 7,45 (т, 4 Н) 8,28 (а, У-6,3 Гц, 2 Н) 8,45 (а, 9-71
Гц, 2 Н) 8,49 - 8,58 (т, 2 Н) 8,63 (5, 1 Н) 8,99 (5, 1 Н) 9,33 (І, 9У-5,9 Гц, 1 Н). М5 маса/заряд (МАНІ. з72,4.
І0979| Приклад 226. 6-(5-Гідрокси-4-(піридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)нікотинамід (в)
М хх
ОО іо) 2 - м 5-7 0980 Ме 0981| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 225, з використанням б-гідразиніл-М-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)нікотинаміду. "Н ЯМР (400 МГц, ЮМ5О-а6) б ррт 1,04 - 1,36 (т, З Н) 1,62 (й, 9У-12,4 Гц, 2 Н) 1,73 - 1,90 (т, 1 Н) 3,19 (ї, У-6,2 Гц, 2 Н) 3,86 (да,
У-11,0, 2,4 Гц, 2 Н) 8,23 (а, У-6,3 Гц, 2 Н) 8,40 - 8,53 (т, 4 Н) 8,62 (5, 1 Н) 8,74 (ї, 9У-5,7 Гц, 1 Н) 8,88 (5, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 380,4.
І0982| Приклад 221. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-ІМ-((15,45)-4- метоксициклогексил)нікотинамід 7/0 нс Фі о
М ох
М У-0у- 0983 М, 0984| Поєднували 6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (100 мг, 0,327 ммоль), (15,45)-4-метоксициклогексанамін, НС! (81 мг, 0,490 ммоль), та М1- (етиліміно)метилен)-МЗ3,МЗ-диметилпропан-1,3-діамін, НСІ (94 мг, 0,490ммоль) в ОМЕ (1,555 мл). Потім додавали 1 Н-бензо|41|(/1,2,3|гриазол-1-ол, воду (75 мг, 0,490 ммоль) та основу
Хюніга (0,171 мл, 0,980 ммоль) та перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш підкисляли від рН 5 з одержанням твердої речовини. Тверду речовину промивали 50 мл МеонН та 50 мл гексану та потім висушували з одержанням титульної сполуки (95,3 мг, 66,495) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ррт 1,24 (Бг. 5., 2 Н) 1,39 (а, У-14,7 Гц, 2 Н) 1,89 (Бг. 5., 2 Н) 2,05 (а, 9У-10,9 Гц, 2 Н) 3,25 (5, З Н) 3,35 (Бг.5., 2 Н) 7,80 (а, 9У-8,3 Гц, 2 Н) 8,82 - 8,96 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 418,4. 0985) Приклад 228. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-ІМ-((1 и 4к)-4- метоксициклогексил)нікотинамід 7«0,,
ШО:
М хх
М У-0у- 0986 М,
Зо 0987) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 227, з використанням 1-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуциклопропанаміну з одержанням титульної сполуки. "НН ЯМР (4600 МГц, ОМ5О-аб) б ррт 0,59 - 0,83 (т, 4 Н) 1,18 - 1,45 (т, 2 Н) 1,54 - 1,78 (т, З Н) 3,23 (ї,
У-11,2 Гц, 2 Н) 3,86 (да, 9У-11,0, 3,7 Гц, 2 Н) 7,79 (а, У-8,6 Гц, З Н) 8,14 (а, 9У-6,1 Гц, 2 Н) 8,41 (а, 9-6,68 Гц, 1 Н) 8,83 (5, 1 Н) 8,89 (5, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 430,5. 0988) Приклад 229. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-ІМ-((1 и 4к)-4- метоксициклогексил)нікотинамід ес) о) п с
М У-0у- 0989 М, 0990) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 227, з використанням (17,4г/)-4-метоксициклогексанаміну, НСІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,24 (Бг. 5., 2 Н) 1,39
(а, 9У-14,7 Гц, 2 Н) 1,89 (Бг. 5., 2 Н) 2,05 (й, 9У-10,9 Гц, 2 Н) 3,25 (5, З Н) 3,35 (Бг.5., 2 Н) 7,80 (й, 3-8,3 Гц, 2 Н) 8,82 - 8,96 (т, 1 Н). М5 маса/заряд (МАНІ: 418,4.
І0991| Приклад 230. 6-(4-(4-Ціано-2-метоксифеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(15,45)-4- метоксициклогексил)нікотинамід 7/0 нс ІФ о
М хх
М М ХХ БМ
М-- (о; 0992 х 0993) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 227, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та /(15,45)-4- метоксициклогексанаміну, НСІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ррт 1,42 - 1,54 (т, 2 Н) 1,55 - 1,69 (т, 4 Н) 1,90 (5, 1 Н) 1,88 (5, 1 Н) 9,23 (5, З Н) 3,38 (Б. 5., 1 Н) 3,87 (Ббг.5., 1 Н) 3,96 (5, З Н) 7,33 - 7,59 (т, 2 Н) 8,44 (І, 2-71 Гц, З Н) 8,68 (бБг. 5., 1 Н) 8,91 (5, 1 Н) 13,40 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд
ІМ-АНІ" 448,5. 0994) Приклад 231. 6-(4-(4-Ціано-2-метоксифеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- метоксипропіл)нікотинамід о
Нзеу
Кк) а он
Н -
МОМ -М
М--- о, 0995 СНз 0996) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 227, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 3- метоксипропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав6) б ррт 1,66 - 1,88 (т, З Н) 3,25 (5, 5 Н) 3,96 (5, 5 Н) 7,33 - 7,56 (т, З Н) 8,31 - 8,56 (т, 1 Н) 8,70 (бБг. 5., 1 Н) 8,91 (5, 1 Н). М5 маса/заряд
ІМ-ААНІ" 408,4.
І0997| Приклад 232. 6-(4-(4-Ціано-2-метоксифеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М- циклопропілнікотинамід до
М ох
М М хх --М
М о, 0998 СНз 0999) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 227, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та циклопропанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ррт 0,61 (Бг. 5., 2 Н) 0,67 - 0,80 (т, 2 Н) 2,78 - 2,93 (т, 1 Н) 3,96 (в, З Н) 7,37 - 7,55 (т, 2 Н) 8,38 (а, 9-7,6 Гц, 1 Н) 8,46 (бБг. 5., 1 Н) 8,59 (бБг. 5., 1
Н) 8,68 (бг. 5., 1 Н) 8,75 (бБг. 5., 1 Н) 8,89 (5, 1 Н) 13,40 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 376,4.
ІОТО00| Приклад 233. 6-(5-Гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-М-(1- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уциклопропіл)нікотинамід (е)
Нзс,
Но (о); ба - зо 01001 М, 01002| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 227, з використанням 6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 1- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уциклопропанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ррт 0,82 - 1,03 (т, 5
Н) 1,25 (5, 1 Н) 1,45 - 1,67 (т, З Н) 1,74 (а, 9У-12,4 Гу, 2 Н) 3,37 (І, 9У-11,6 Гц, 2 Н) 4,03 (аа, 9У-11,4, 3,5 Гц, 2 Н) 4,09 (5, З Н) 7,22 (5, 1 Н) 7,31 (а, 9-61 Гц, 1 Н) 7,41 (5, 1 Н) 7,83 (а, У 8,6 Гц, 1 Н) 7,90 (5,1 Н) 8,13 (а, 9У-6,1 Гц, 1 Н) 8,37 (да, 9У-8,7, 2,1 Гц, 1 Н) 8,83 (а, 9У-1,8 Гц, 1 Н). М5 маса/заряд
ІМ-ААНІ" 436,4.
ІО1003| Приклад 234. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(З-метоксипропіл)-М- метилнікотинамід в)
Нзеу
Кк) ав он 01004 М 01005| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 227, з використанням З-метокси- М-метилпропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б ррт 1,66 - 1,94 (т, З Н) 2,98 (5, 4 Н) 3,11 (бБг. 5., 2 Н) 3,22 (рг. 5., 1 Н) 3,27 (Бі. 5., 2 Н) 3,51 (Брі. 5., 1 Н) 7,60(а, 3-8,3 Гц, 2 Н) 8,02 - 8,23 (т, 4 Н) 8,54 (й, 9-9,3 Гц, 2 Н) 8,68 (Бг. 5., 1 Н) 13,53 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд ІМАНІ" 3924.
ІО1006)| Приклад 235. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(4- метоксибутил)нікотинамід в) сла он
Н р м у) 01007 М 01008| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 227, з використанням 4-метоксибутан 1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б ррт 1,51 - 1,65 (т, 4 Н) 3,23 (5, З Н) 3,28 - 3,40 (т, 8 Н) 7,80 (а, 9У-8,3 Гц, 2 Н) 8,14 (Бг. 5., 2 Н) 8,42 (а, 9-6,8 Гц, 1 Н) 8,70 (, 9У-5,4 Гц, 2 Н) 8,86 - 8,97 (т, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 392,4.
ІО1009| Приклад 236. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2- (трифторметокси)етил)нікотинамід (6) «ХО их
Н р
М ї5-0у-- 01010 Ме 01011| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 227, з використанням 2-(трифторметокси)етанаміну, НСІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб) б ррт 3,62 (ад, 9-5,3 Гц, 2 Н) 4,24 (І, 92-53 Гц, 2 Н) 7,80 (а, 9У-8,6 Гц, 2 Н) 8,15 (Бг. 5., 2 Н) 8,43 (а, 9-76 Гц, 1Н) 8,69 (Бу. 5., 1 Н) 8,91 - 8,96 (т, 1 Н) 9,00 (Ї, 9У-5,3 Гц, 1 Н) 13,54 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 418,3.
ІО1012| Приклад 2371. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2- оксаспіро|3.З|гептан-б-іл)нікотинамід
Ма Ї
М й
М М Х -М 01013 Мк 01014| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 227, з використанням 2-оксаспіроїЇ3.3| гептан-б6-аміну, НСІ. "Н ЯМР (400 Мп7, ЮОМ5О-а6) б ррт 2.13 - 2.25 (т, 2 Н) 2.49 - 2.59 (т, 2 Н) 4.08 - 4.27 (т, 1 Н) 4.46 (5, 2 Н) 4.57 (5, 2 Н) 7.69 (а, 9У-8.6 Не, 2Н) 8.06 (й, 9У-8.3 Н2, 2 Н) 8.30 (ад, 9У-8.7, 2.1 На, 1 Н) 8.40 (а, У-8.8 Не, 1 Н) 8.51 (5, 1 Н) 8.71 (й, 9-71 На, 1 Н) 8.81 (а, 9-1.8 Н7, 1 Н) 13.46 (бБг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд (МАНІ: 402.4.
ІО1015)| Приклад 238. 6-(4-(4-Ціано-2-метоксифеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(4- метоксибутил)нікотинамід в) 7/0 нас тус С
Н р
МОМ -еМ
М-- о, 01016 СНз 01017| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 227, з використанням 4-метоксибутан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4а6) б ррт 1,50 - 1,63 (т, 4 Н) 3,23 (5, З Н) 3,27 - 3,41 (т, 8 Н) 3,91 (рг. 5., З Н) 7,28 (бБг. 5., 2 Н) 8,14 (5, 1 Н) 8,20 (ре. 5., 1 Н) 8,26 (а, 9-2,3 Гц, 1 Н) 8,56 (І, У-5,4 Гц, 2 Н) 8,80 (а, 9У-6,3 Гц, 1 Н) 8,86 (бБг. 5., 1 Н) 12,97 (бБг. 5., 1 Н).
М5 маса/заряд МАНІ" 422.4.
ІОТО18)| Приклад 239. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-циклопропіл-М- метилнікотинамід до ефе н щ- с Кк) М У 01019 Ме 01020| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 227, з використанням М-метилциклопропанаміну, НСІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 6 ррт 0,47 (Бг. 5.,2
Н) 0,54 - 0,74 (т, 2 Н) 3,02 (5, 4 Н) 7,60 (а, 9У-8,6 Гц, 2 Н) 8,15 (бБг. 5., 2 Н) 8,21 (а, 9-71 Гц, 1 Н) 8,48 (Бг. 5., 1 Н) 8,65 (Бг. 5., 2 Н) 13,54 (Бу. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 360,3.
ІО1021| Приклад 240. 6-(4-(4-Ціано-2-метоксифеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- метоксипропіл)-М-метилнікотинамід в)
Нзеу
З аж щ- сн 2 ши
З М М Х -М
М--- 01022 Нзс-о 01023| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 227, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метоксифеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та
З-метокси-М-метилпропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ррт 1,76 - 2,04 (т, 2 Н) 3,09 (а, 927,3 Гц, З Н) 3,21 (5, 2 Н) 3,36 (5, 2 Н) 3,43 - 3,56 (т, 2 Н) 3,65 (І, У-6,9 Гц, 1 Н) 3,98 (5, З Н) 7,31 - 7,36 (т, 2 Н) 8,05 (Бу. 5., 1 Н) 8,28 - 8,64 (т, З Н). М5 маса/заряд МАНІ" 422.4. 01024) Приклад 241. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2-(тетрагідрофуран- 2-іл)уетил)нікотинамід зо; (в) М хх п ш-
М їУ-07у- 01025 Ме 01026| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 227, з використанням 2-(тетрагідрофуран-2-іл)уетанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-4а6) б ррт 1,33 - 1,51 (т, 1 Н) 1,65 - 1,91 (т, 4 Н) 1,99 (дааа, 9У-11,8, 8,2, 6,6, 5,2 Гц, 1 Н) 5,23 - 3,47 (т, З Н) 3,52 - 3,68 (т, 1 Н) 3,71 - 3,89 (т, 2 Н) 7,79 (а, У-8,6 Гц, 2 Н) 8,10 - 8,18 (т, 2 Н) 8,41 (а, 9-71 Гц, 1 Н) 8,60 - 8,75 (т, 2 Н) 8,86 - 8,95 (т, 1 Н) 13,54 (рг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 404.4.
Зо ІО1027| Приклад 242. 6-(4-(4-Ціано-2-метоксифеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2- (тетрагідрофуран-2-іл)етил)нікотинамід
Зі (о); М хх
М М Х 5-М
М- 01028 нзсто 01029| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 227, з використанням 6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 2- (тетрагідрофуран-2-іл)етанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ррт 1,26 - 1,46 (т, 1 Н) 1,66 (ад, 96,9 Гц, 2 Н) 1,70 - 1,82 (т, 2 Н) 1,85 - 2,03 (т, 1 Н) 3,29 - 3,39 (т, 2 Н) 3,47 - 3,60 (т, 1 Н) 3,65 - 3,77 (т, 2 Н) 3,79 (в, З Н) 7,35 (Бі. 5., 1 Н) 7,42 (а, 9-48 Гц, 1 Н) 7,98 (а, 9У-5,6 Гц, 1 Н) 8,28 - 8,35 (т, 1 Н) 8,37 (бг. 5., 1 Н) 8,53 (Бг. 5., 1 Н) 8,63 (І, 9У-5,4 Гц, 1 Н) 8,77 - 8,87 (т, 1 Н) 13,47 (Брі. 5.,1
Н). М5 маса/заряд ІМНІ: 410,3.
ІО1ОЗ0| Приклад 243. М-циклопропіл-б6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-
М-метилнікотинамід до г
Н -Ь8О- пк
М
01031 О-СНз 01032| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 227, з використанням 6-(5-гідрокси-4-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та М- метилциклопропанаміну, НСІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав6) б ррт 0,40 (рг. 5., 2 Н) 0,47 - 0,60 (т, 2 Н) 2,95 (5, 5 Н) 3,81 (5, З Н) 7,39 (Бг. 5., 1 Н) 7,47 (й, 9-45 Гц, 1 Н) 8,01 (а, 9У-5,6 Гц, 1 Н) 8,13 (а, 928,3 Гц, 1 Н) 8,34 (бБг. 5., 1 Н) 8,57 (Бг. 5., 2 Н). М5 маса/заряд ІМНІ" 366,3.
ІО1033| Приклад 244. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2- оксаспіро|3.З|гептан-б-іл)нікотинамід ар
М 5 ря с-3
МОМ М
М- 01034 Нзо 01035| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 227, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 2- оксаспіро|3.З|гептан-б-аміну, НОСІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав6) б ррт 2,13 - 2,26 (т, 2 Н) 2,36 (в,
З Н) 2,48 - 2,60 (т, 2 Н) 4,18 (5хі, У-8,0 Гц, 1 Н) 4,46 (5, 2 Н) 4,57 (5, 2 Н) 7,55 - 7,62 (т, 1 Н) 7,65 (5,1 Н) 7,72 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 8,09 (5, 1 Н) 8,33 (бг. 5., 2 Н) 8,73 (а, 9-7,3 Гц, 1 Н) 8,82 (Ї, 9-1,5 Гу, 1 Н) 13,10 (бБг. 5.,1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 416,3. 01036) Приклад 245. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2- (тетрагідрофуран-2-іл)етил)нікотинамід
А
(в) М сх -- ш-
МОМ -М
М-- 01037 Нзо 01038| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 227, з
Зо використанням 2-(тетрагідрофуран-2-іл)етанаміну та 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1 Н- піразол-1-іл)нікотинової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 1,21 - 1,29 (т, 1 Н) 1,37 - 1,51 (т, 1 Н) 1,68 - 1,89 (т, 4 Н) 1,99 (дада, 9-11,8, 8,2, 6,6, 5,2 Гц, 1 Н) 2,44 (5, З Н) 3,26 - 3,47 (т, З
Н) 3,61 (14, 9У-7,9, 6,4 Гц, 1 Н) 3,70 - 3,88 (т, 2 Н) 7,63 - 7,68 (т, 1 Н) 7,71 - 7,81 (т, 2 Н) 8,18 (ріг. 5., 1 Н) 8,41 (а, 9У-6,3 Гц, 1 Н) 8,72 (Її, У-5,4 Гц, 1 Н) 8,88 - 8,95 (т, 1 Н). М5 маса/заряд (МАНІ 418,4.
ІО1039| Приклад 246. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-циклопропіл-М- метилнікотинамід до ог н д ш-
М-- 01040 Нзс 01041| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 227, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та М- метилциклопропанаміну, НСІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 0,40 (бг. 5.,2 8) 0,47 -0,63 (т, 2 Н) 2,36 (5, З Н) 2,95 (5, 4 Н) 7,58 (а, 9У-8,1 Гц, 1 Н) 7,65 (5, 1 Н) 7,73 (а, 9У-7,8 Гц, 1 Н) 8,06 (5, 1 Н) 8,12 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 8,30 (а, 9У-8,3 Гу, 1 Н) 8,58 (бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 374,3.
І01042| Приклад 241. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-((4,4- дифторциклогексил)метил)нікотинамід (в)
М тх 5- М
Е й 5-7У-
М-- 01043 Но 01044| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 227, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (44-дифторциклогексил)метанаміну гідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б 1,09 - 1,25 (т, 15.2 Н) 1,60 - 1,82 (т, 5 Н) 1,95 (й, 9-81 Гц, 2 Н) 2,37 (5, З Н) 3,15 (І, У-6,3 Гц, 2 Н) 7,59 (а, У-7,6 Гу, 1 Н) 7,67 (в, 1 Н) 8,36 (Бе. 5., 1 Н) 8,70 (Бу. 5., 1 Н) 8,82 - 8,88 (т, 1 Н) 13,16 (Буг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд (МАНІ: 452,5. 01045) Приклад 248. 4-(5-Гідрокси-1-(5-(4-(метоксиметил) піперидин-1-карбоніл)піридин-2- іл)-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил (в) нас Ми М -КМ
М
01046 Нзо 01047| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 227, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 4- (метоксиметил)піперидину гідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 6 1,10 (да, 9-12,3, 4,0 Гц, 2 Н) 1,59 (Буг. 5., 1 Н) 1,67 (Бк. 5., 1 Н) 1,70 - 1,85 (т, 1 Н) 2,36 (5, З Н) 2,74 (Бу. 5., 1 Н) 3,14 (а, 3-63 Гц, 2 Н) 3,17 (5, З Н) 3,57 (Бг. 5., 1 Н) 4,41 (бБг. 5., 1 Н) 7,57 (ай, 9У-8,0, 1,4 Гц, 1 Н) 7,64 (5, 1
Н) 7,74 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 7,96 (аа, 9У-8,6, 2,3 Гц, 1 Н) 8,03 - 8,09 (т, 1 Н) 8,31 (а, 9У-8,3 Гц, 1 Н) 8,42 - 8,47 (т, 1 Н) 13,03 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 432,5.
ІО1048| Приклад 249. 4-(5-Гідрокси-1-(5-(4-метоксипіперидин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н- піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил (в)
Нзб. д ш- зб. МОм М
М зо 01049 Нзс 01050| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 227, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 4- метоксипіперидину гідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб6) 56 1,14 - 1,32 (т, З Н) 1,63 - 1,93 (т, 5 Н) 1,96 - 2,10 (т, 2 Н) 2,44 (5, З Н) 3,22 (І, У-6,3 Гц, 2 Н) 7,67 (а, 9-76 Гц, 1 Н) 7,74 (5,1 Н)
7,81 (рг. 5., 1 Н) 8,25 (Бі. 5., 1 Н) 8,43 (рг. 5., 1 Н) 8,57 (Брг. 5., 1 Н) 8,78 (бБг. 5., 1 Н) 8,91 - 8,94 (т, 1
Н) 13,25 (бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 418,4.
ІО1051| Приклад 250. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2- (трифторметокси)етил)нікотинамід (в)
Е і 1)
Но |і
Е 2 щ- моих -М
М--
Б 01052 Нзс 01053| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 227, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 2- (трифторметокси)етанаміну гідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) б 2,36 (5, З Н) 3,55 (д, 9-5,3 Гц, 2 Н) 4,16 (І, 9У-5,3 Гц, 2 Н) 7,59 (а, 9-78 Гц, 1 Н) 7,66 (5, 1 Н) 7,71 (Бг. 5., 1 Н) 8,14 (бг. 5., 1 Н) 8,36 (й, 9-7,3 Гу, 1 Н) 8,84 - 8,88 (т, 1 Н) 8,93 (ї, 9-44 Гц, 1 Н) 13,18 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд (МНІ" 4324. 01054) Приклад 251. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- метоксипропіл)-М-метилнікотинамід в)
Нзу
З оту, он
Сн у м ЕМ
М
01055 Нзс 01056| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 227, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 3- метокси-М-метилпропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 1,62 - 1,84 (т, 2 Н) 2,36 (5, З Н) 2,91 (в, З Н) 3,04 (ру. 5., 1 Н) 3,14 - 3,21 (т, з Н) 7,59 (аа, 9У-8,1, 1,5 Гу, 1 Н) 7,65 (5, 1 Н) 7,72 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 7,95 - 8,04 (т, 1 Н) 8,05 - 8,09 (т, 1 Н) 8,30 (а, 9У-8,3 Гу, 1 Н) 8,46 (а, 9-9,9 Гу, 1 Н).
М5 маса/заряд МАНІ" 406,4.
ІЇ01057| Приклад 252. 4-(5-Гідрокси-1-(5-(3-(метоксиметил)піролідин-1-карбоніл)піридин-2-іл)- 1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
Ге)
Нз3с- щ-
М
01058 Нзе 01059| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 227, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 3- (метоксиметил)піролідину. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 1,51 - 1,66 (т, 1 Н) 1,83 - 1,99 (т, 1 Н) 2,36 (5, З Н) 3,14 (5,1 Н) 3,22 (5, 2 Н) 3,37 - 3,62 (т, 4 Н) 7,56 - 7,61 (т, 1 Н) 7,65 (5, 1 Н) 7,74 (й, 3-81 Гц, 1 Н) 8,03 - 8,15 (т, 2 Н) 8,31 (й, 9У-8,3 Гц, 1 Н) 8,55 - 8,62 (т, 1 Н) 13,07 (рг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд (МАНІ: 418,4.
Зо ІО10О60| Приклад 253. 6-(4-(4-Ціано-3-метоксифеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)нікотинамід (в)
Н
(ото) М о1062
ЇО1063| титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 213, з використанням 6-(4-бром-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- ілуметил)нікотинаміду (50 мг, 0,127 ммоль), (4-ціано-3-метоксифеніл)боринової кислоти. "Н ЯМР
(4600 МГц, ОМ5О-аб6) 5 1,14 (а, 9У-10,6 Гц, 2 Н) 1,55 (а, 9У-11,9 Гу, З Н) 3,11 (Буг. 5., 2 Н) 3,72 - 3,90 (т, 7 Н) 6,47 (5, 1 Н) 7,41 (а, 9-15,4 Гу, З Н) 7,77 (бБг. 5., 1 Н) 8,03 - 8,23 (т, З Н) 8,41 - 8,60 (т, 2
Н) 8,77 (Бг. 5., 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 434.4.
ІО1064|Приклад 254. 6-(4-(5-Фтор-2-метоксипіридин-4-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)нікотинамід 0 НзеС, но о М Мох Щі М м-/ 3 01065 Е
Готове) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 213, з використанням 6-(4-бром-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)нікотинаміду (60,0 мг, 0.152 ммоль), (5-фтор-2-метоксипіридин-4-іл)боринової кислоти.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) 56 1,15 (да, 9У-12,3, 4,4 Гц, 2 Н) 1,55 (а, 9-12,9 Гц, 2 Н) 1,74 (ав,
У-11,1, 7,4, 3,9, 3,9 Гц, 1 Н) 3,13 (ї, 9У-6,3 Гц, 2 Н) 3,74 - 3,82 (т, 5 Н) 7,74 (а, 9-48 Гц, 1 Н) 8,03 (а, 9-3,0 Гу, 1 Н) 8,16 (а, 9У-2,5 Гц, 1 Н 8,30 - 8,45 (т, 2 Н) 8,66 (І, 9У-5,7 Гц, 1 Н) 8,84 (а, 9-1,3 Гц, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ" 428,5.
І01067| Приклад 255. 6-(4-(2,3-Диметоксипіридин-4-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)нікотинамід 6) тх в) - - ; 9-х
М--- о Оо-СН»з 01068 СНз (о обо) Поєднували 6-(4-бром-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)метил)нікотинамід (60,0 мг, 0,152 ммоль), (2,3-диметоксипіридин-4-іл/боринову кислоту (41,7 мг, 0,228 ммоль), продукт приєднання Расігх(аррі)-СНеСіІ» (6,20 мг, 7,59 мкмоль) та бікарбонат натрію (63,8 мг, 0,759 ммоль) у діоксані (1139 мкл) та воду (380 мкл) та нагрівали в мікрохвильовому реакторі протягом 60 хвилин при 110"С. Реакційну суміш розводили 150 мл
ЕАсС та промивали 1 М НС. Органічні шари збирали, висушували із сульфатом натрію та концентрували до залишку, який очищали в колонці з 60 г силікагелю та елюювали гексанами та
ЕОАс з одержанням 6-(4-(2,3-диметоксипіридин 4-іл)-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)-М-((тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)метил)нікотинаміду (29,4 мг, 42,795) у вигляді жовтого масла. М5 маса/заряд
ІМ-ААНІ" 4544. 01070) Поєднували 6-(4-(2,3-диметоксипіридин 4-іл)-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)-М- (тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)нікотинамід (0,029 г, 0,064 ммоль) та хлорид літію (0,014 г, 0,320 ммоль) в ОМА (0,639 мл) та нагрівали до 507"С протягом 16 годин. Реакційну суміш
Зо очищали за допомогою препаративної НРІ С (Зипіїге"М С18, 5 мкм, ІО 30 мм х 75 мм), елюючи
АСМ (з 0,195 гідроксидом амонію) у воді (з 0,195 гідроксидом амонію) з одержанням титульної сполуки (7,3 мг, 26,095). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 56 1,05 - 1,23 (т, 2 Н) 1,49 - 1,58 (т, 2 Н) 1,74 (Ш, 9-11,1, 11,1, 7,3, 7,3, 3,7, 3,7 Гц, 1 Н) 2,01 (5, 1 Н) 3,08 - 3,13 (т, З Н) 3,63 (5, З Н) 3,77 (а, 9-2,8 Гу, 1 Н) 3,80 (5, 4 Н) 7,07 (Бг. 5., 1 Н) 7,63 (а, 9-5,3 Гц, 1 Н) 8,04 - 8,09 (т, 2 Н) 8,19 (аа, 928,68, 2,3 Гц, 1 Н) 8,45 (а, 9-8,8 Гц, 1 Н) 8,53 (Її, 9У-5,8 Гц, 1 Н) 8,78 (а, 9-2,0 Гу, 1 Н). М5 маса/заряд (МНІ: 440,5.
ІО1071| Поєднували 6-(4-(3-ціано-4-фторфеніл)-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)уметил)нікотинамід (32 мг, 0,073 ммоль) та хлорид літію (15,58 мг, 0,367 ммоль) в
ОМА (0,735 мл) та нагрівали до 50"С протягом 16 годин. Реакційну суміш очищали за допомогою препаративної НРІ С (Зипіїге"М С18, 5 мкм, ІО 30 мм х 75 мм), елюючи АСМ (з 0,195 гідроксидом амонію) у воді (з 0,195 гідроксидом амонію) з одержанням титульної сполуки (14,6 мг, 47,195) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50О-аб) б 1,14 (да, 9у12,3, 4,3 Гц, 2 Н) 1,57 (5, 1 Н) 1,53 (5, 1 Н) 1,74 (ааа, 911,1, 7,3, 3,9 Гу, 1 Н) 3,09 - 3,14 (т, З Н) 3,79 (ад, 9У-11,2, 2,7 Гц, 2 Н) 7,05 (бБг. 5., 1 Н) 7,37 (І, 99,1 Гц, 1 Н) 8,15 - 8,28 (т, З Н) 8,33 (аа, 3-6,3, 2,3 Гц, 1 Н) 8,45 (й, 9-8,8 Гц, 1 Н) 8,57 (ї, 9У-5,7 Гц, 1 Н) 8,80 (а, 9-1,8 Гц, 1 Н). М5 маса/заряд МАНІ: 422,4.
ІО1072| Приклад 256. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М- (циклобутилметил)нікотинамід (в)
М ох пе
М М х М 01073 М 01074| Поєднували 6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (200 мг, 0,654 ммоль) та НАТИ (372 мг, 0,98 ммоль) в ОМЕ (Змол), додавали триєетиламін (198 мг, 1,961 ммоль). Потім додавали циклобутилметанамін (0,784 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Реакційну суміш очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням титульної сполуки у вигляді твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йдв) б ррт 8,90 (5, 1Н), 8,70-8,65 (т, 2Н), 8,45-8,40 (т, 2Н), 8,13 (й, 10.9У-7,6Гц, 2Н), 7,78 (а, 9У-7,6Гц, 2Н), 3,31 (т, 2Н), 2,56-2,53 (т, 1Н), 2,05-2,00 (т, 2Н), 1,85-1,82 (т, 2Н), 1,75-1,72 (т, 2Н). М5 маса/заряд |МНІ" 374,1.
ІО1075| Приклад 251. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-((3- метилциклобутил)метил)нікотинамід (е)
М М нс хх У-6у 01076 Ме, 01077| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 256, з використанням (З-метилциклобутил)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а4в) б ррт 8,90 (5, 1Н), 8,67-8,61 (т, 2Н), 8,44-8,39 (т, 2Н), 8,12 (а, У-8,0Гц, 2Н), 7,77 (а, У-8,0Гц, 2Н), 3,39-3,36 (т, 2Н), 2,37-2,33 (т, 1Н), 2,16-2,14 (т, 2Н), 1,90-1,89 (т, 1Н), 1,66-1,65(т, 1Н), 1,33-1,29(т, 1Н), 1,09- 0,99 (т, ЗН). М5 маса/заряд (М-еНІ" 388,1. 01078) Приклад 258. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-((15,3г)-3- гідроксициклопентил)нікотинамід нон 7) о
Кс а
Со он 5-7 01079 Ме 01080| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 256, з використанням (1г,35)-3-аміноциклопентанолу. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 8,89 (5, 1Н), 8,63-8,57 (т, 2Н), 8,41 (а, 9У-6,6Гц, 2Н), 8,11 (а, 9У-7,6Гц, 2Н), 7,77 (а, 9-7 ,6Гц, 2Н), 4,24-418 (т, 1Н), 414-410 (т, 1Н), 2,22-2,18 (т, 1Н), 1,93-1,88 (т, 1Н), 1,76-1,71 (т, 2Н), 1,63-1,61 (т, 1Н), 1,53-1,50 (т, 1Н). М5 маса/заряд МАНІ" 390,1.
І01081| Приклад 259. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-((15,35)-3- гідроксициклопентил)нікотинамід но о
Кс а
Фі он 75-67
Зо 01082 Ме 01083| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 256, з використанням (15,35)-3-аміноциклопентанолу. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4дв) б ррт 8,89 (5, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 8,54-8,40 (т, ЗН), 8,13 (а, У-8,4Гц, 2Н), 7,78 (й, 9-8,4Гц, 2Н), 4,51-4,44 (т, 1Н), 4,24- 4,22 (т, 1Н), 2,10-2,07 (т, 1Н), 2,00-1,93 (т, 2Н), 1,74-1,70 (т, 1Н), 1,52-1,48 (т, 2Н). М5 маса/заряд (ІМАНІ" 390,2.
ІО1084| Приклад 260. (5)-6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1- циклопропілетил)нікотинамід
Сн о
М СМ
5-0 01085 Ме 01086| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 256, з використанням (К)-1-циклопропілетанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 8,90 (5, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 8,61-8,43 (т, ЗН), 8,13 (а, У-8,0Гц, 2Н), 7,79 (а, 9У-8,0Гц, 2Н), 3,52-3,46 (т, 1Н), 1,24 (й, уУ-6,68Гц, ЗН), 1,01-0,99 (т, 1Н), 0,54-0,45 (т, 1Н), 0,44-0,36 (т, 1Н), 0,32-0,30 (т, 1Н), 0,24-0,21 (т, 1Н). М5 маса/заряд МАНІ" 374,1.
ІО1087| Приклад 261. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(З-метилоксетан-3- іл)уметил)нікотинамід і)
СНз
М СМ що с (" (6) ЕМ
М -80-8-
У
01088 Мк 01089| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 256, з використанням (З-метилоксетан-3-ілуметанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-сдє) б ррт 8,92 (5, 1Н), 8,84 (5, 1Н), 8,65 (в, 1Н), 8,50-8,42 (т, 2Н), 8,13 (й, 9У-8,0Гц, 2Н), 7,78 (а, 9У-8,0Гц, 2Н), 4,49 (а, У-6,0Гц, 2Н), 4,22 (а, 9-6,0Гц, 2Н), 3,51 (а, 9У-6,0Гц, 2Н), 1,28 (5, ЗН). М5 маса/заряд (МАНІ 390,1.
ІО1090| Приклад 262. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2- метилциклопропіл)нікотинамід
СНз
А і
М М
Со он 75-у 01091 Мк 01092| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 256, з використанням 2-метилциклопропанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 8,90 (5, 1Н), 8,64- 8,61 (т, 2Н), 8,45-8,35 (т, 2Н), 8,12 (а, У-8,0Гц, 2Н), 7,77 (а, 9У-8,0Гц, 2Н), 2,58-2,54 (т, 1Н), 1,07 (а, У-6,0Гц, ЗН), 0,98-0,95 (т, 1Н), 0,78-0,76 (т, 1Н), 0,53-0,51 (т, 1Н). М5 маса/заряд (МАНІ: 360,1.
ІО1093| Приклад 263. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-((1- фторциклогексил)метил)нікотинамід (6)
Е
М СМ
5-0у- 01094 Ме 01095| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 256, з використанням (1-фторциклогексил)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 ррт 8,95 (5, 1Н), 8,83 (І, 1Н), 8,67 (в, 1Н), 8,53-8,40 (т, 2Н), 8,13 (й, У-8,4Гц, 2Н), 7,78 (й, 9У-8,4Гц, 2Н), 3,55-3,49 (т, 2Н), 1,77-1,74 (т, 2Н), 1,59-1,46 (т, 7Н), 1,29-1,21 (т, 1Н). М5 маса/заряд (МАНІ: 420,1.
Зо ІО1096)| Приклад 264. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-((3,3- дифторциклобутил)метил)нікотинамід в)
Ж ш- і 5»Оо- (010971 М
ЇО1098| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 256, з використанням (3,3-дифторциклобутил)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 8,91 (5, 1Н), 8,84-8,81 (т, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 8,46-8,39 (т, 2Н), 8,13 (а, У-8,0Гц, 2Н), 7,78 (а, У-8,0Гц, 2Н), 3,44-3,А41 (т, 2Н), 2,70-2,67 (т, 2Н), 2,44-2,38 (т, ЗН). М5 маса/заряд МАНІ" 410,1.
ІО1099| Приклад 265. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3,3- дифторциклобутил)нікотинамід
Е деФі
М М
СС он
У (ут 01100 Мк 01101| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 256, з використанням 3,3-дифторциклобутанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а) 6 ррт 9,06 (й, 9У-6,4Гц, 1Н), 8,91 (в, 1Н), 8,67 (в, 1Н), 8,50-8,40 (т, 2Н), 8,14 (а, 9-8,0Гц, 2Н), 7,79 (а, 9У-8,0Гц, 2Н), 4,33- 4,26 (т, 1Н), 3,01-2,97 (т, 2Н), 2,81-2,76 (т, 2Н). М5 маса/заряд МАНІ" 396,1.
ІО1102)| Приклад 266. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-етилнікотинамід (6) «юс он - 7У-у 01703 Ме 01104| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 256, з використанням етанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йдв) б ррт 8,90 (5, 1Н), 8,70-8,78 (т, 2Н), 8,50-8,40 (т, 2Н), 8,13 (й, 9У-8,4Гц, 2Н), 7,78 (а, У-8,4Гц, 2Н), 3,34-3,31 (т, 2Н), 1,15 (її, 9-7,2Гц,
ЗН). М5 маса/заряд МАНІ" 334,1. 01105) Приклад 267. 6-(4-(4-ЦДіанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-пропілнікотинамід о
Нзо - 7У-у 01106 Мк 01107| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 256, з використанням пропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-сд6) б ррт 8,91 (5, 1Н), 8,69-8,62 (т, 2Н), 8,42-8,40 (т, 2Н), 8,12 (а, 9У-8,4Гц, 2Н), 7,77 (а, У-8,4Гц, 2Н), 3,25-3,23 (т, 2Н), 1,61-1,51 (т, 2Н), 0,91 (ї, ЗН). М5 маса/заряд (МАНІ 348,1.
ІО1108)| Приклад 268. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2- (диметиламіно)етил)нікотинамід
СНз і)
АМ нас кос ( у ут 01109 Мета 01110| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 256, з використанням М1,М1-диметилетан-1,2-діаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав6) б ррт 8,87 (5, 1Н), 8,87-8,79 (т, 1Н), 8,57-8,55(й, 9У-8,4Гуц, 1Н), 8,32-8,28 (т, 2Н), 8,05 (а, 9У-8,4Гц, 2Н), 7,65 (й, 9У-8,4ГцЦ, 2Н), 3,64-3,60(т, 2Н), 3,27-3,24(т, 2Н), 2,84(5, 6Н). М5 маса/заряд (М.--НІ" 377,1.
ІО1111| Приклад 269. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- (диметиламіно)пропіл)нікотинамід
()
Нас а Фі он сн ш- 01112 Ме 01113| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 256, з використанням М1,М1-диметилпропан-1,3-діаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4дв) б ррт 8,91 (5, 1Н), 8,83 (ї, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,49-8,38 8,62 (т, 2Н), 8,13 (й, 9-8,4Гц, 2Н), 7,77 (а, 9-8,4Гцу, 2Н), 3,36-3,34 (т, 2Н), 3,14-3,10 (т, 2Н), 2,79 (5, 6Н), 1,93-1,86 (т, 2Н). М5 маса/заряд МАНІ" 391,2.
ІО1114| Приклад 270. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1-метилпіридин 4- іл)унікотинамід
Нзсу и
М СМ
СС он 75-7у 01115 Ме 01116| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 256. Продукт очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням титульної сполуки у вигляді брудно- білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4ав) б ррт 13,53(Бг5, 1Н), 10,15(Ьг, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,95-8,94 (т, 1Н), 8,67-8,66(т, 1Н), 8,50-8,46(т, 1Н), 8,13 (а, 9У-7,6Гу, 1), 7,78 (а, 9-7,6Гу, 2Н), 4,18-4,04(т, 1Н), 3,46-3,43(т, 2Н), 3,12-3,07(т, 2Н), 2,77(5, ЗН), 2,04-2,02(т, 2Н), 1,92- 1,6в6(т, 2Н). М5 маса/заряд МАНІ" 403,1.
ІО1117| Приклад 271. 6-(4-(4-ЦДіанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1-метилпіридин 4- іл)уметил)нікотинамід (в)
М ТМ
СОТ
01118 Ме. 01119| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 256, з використанням (1-метилпіридин-4-ілуметанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-с6) б ррт 8,89 (5, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 8,52-8,49 (т, 2Н), 8,37-8,34 (т, 1Н), 8,11 (а, У-8,0Гц, 2Н), 7,73 (а, 9-8,0Гц, 2Н), 3,45-3,40 (т, 2Н), 3,23-3,21 (т, 2Н), 2,91-2,89 (т, 2Н), 2,76 (5, ЗН), 1,91-1,81 (т, ЗН), 1,39-1,37 (т, 2Н). М5 маса/заряд МАНІ" 417,1.
ІО1120| Приклад 212. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- (метиламіно)пропіл)нікотинаміду гідрохлорид (6)
Нзб
З пат ТМ он
Н Н ко 5-уях 01121 М 01122| Поєднували 6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (200 мг, 0,65 ммоль) НАТИ (372 мг, 0,98 ммоль) та ЕЇЗМ (198 мг, 1,96 ммоль) в ОМЕ (3,0 мл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 години, потім додавали трет- бутил-(З-амінопропіл)-(метил)карбамат (147,39 мг, 0,79 ммоль). Суміш перемішували протягом
Зо ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням трет-бутил-(3-(6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1- іл)унікотинамідо)пропіл)(метил)карбамату (150 мг, 48965).
ІО1123)| Поєднували трет-бутил (3-(6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1- іл)унікотинамідо)пропіл)(метил)іукарбамат та ЕТОАс (мол) та додавали НСІ-ЕЮАс (5 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Реакційну суміш випарювали іп масцо з одержанням титульної сполуки у вигляді жовто-зеленої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б ррт 9,09 - 9,04 (т, 1Н), 9,00 (в, 1Н), 8,89 (Брг. в5., 2Н), 8,67 (в, 1Н), 8,48 (ру. 5., 2Н),
8,15 (а, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,79 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 3,38 (а, 9У-6,0 Гц, 2Н), 2,95 (бг. 5., 2Н), 2,54 (Її, 9-53
Гц, ЗН), 1,96 - 1,85 (т, 2Н). М5 маса/заряд (МАНІ: 3771. 01124) Приклад 273. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М,4-диметилнікотинамід () СНз тиру щі но |і - щ- 01125 Ме (отв) Поєднували 6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1 Н-піразол-1-іл)-4-метилнікотинову кислоту (200 мг, 0,625 ммоль), НАТО (356,25 мг, 0,938 ммоль) та триетиламін (315,63 мг, 3,125 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год. Потім додавали метанамін (108,75 мг, 1,25 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням титульної сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини (88,38 мг, 42,4695). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 8,59 (Бг5, 1Н), 8,49-8,48 (т, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 8,11 (т, 2Н), 7,77 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 2,79 (й, У-4,4 Гц, ЗН), 2,48 (5, ЗН). М5 маса/заряд (МАНІ: 334,1.
ІО1127| Приклад 214. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-етил-4- метилнікотинамід 6) СНз пиво;
Н р о
Ср-т рттав Ме, 01129| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 273, з використанням етанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4дв) б ррт 8,57 - 8,52 (т, 2Н), 8,41 (5, 1Н), 8,31-8,26 (т, 1Н), 8,10 (т., 2Н), 7,79 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 3,27 (4, 9-72 Гц, 2Н), 2,47 (5, ЗН), 1,14 (її,
У-7,2 Гц, ЗН). М5 маса/заряд МАНІ" 348,1.
ІО1130| Приклад 215. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-циклопропіл-4- метилнікотинамід в) СНз хх ря ш- содо 01131 Мк, (01132) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 273, з використанням циклопропанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 8,58 (т, 2Н), 8,38 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 8,10 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,78 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 2,86-2,83 (т, 1Н), 2,46 (5, ЗН), 0,74-0,70 (т, 2Н), 0,58-0,54 (т, 2Н). М5 маса/заряд МАНІ" 360,1.
ІО1133|Приклад 276. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2-метоксіетил)-4- метилнікотинамід в) СНз ето й
Н
01134 Ме
Зо (От Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 273, з використанням 2-метоксіетанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррітт 8,56-8,54 (т, 2Н), 8,53 (5, 1Н), 8,41-8,40 (ріг, 1Н), 8,11-8,10 (т, 2Н), 7,79 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 3,42-3,39 (т, 2Н), 3,30-3,26 (т, 2Н), 3,25 (5, ЗН), 2,47 (5, ЗН)), 1,79-1,73 (т, 2Н). М5 маса/заряд МАНІ" 392,1.
ІО1136)| Приклад 21. (5)-6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1 Н-піразол-1-іл)-4-метил-М- (тетрагідрофуран-3-іл)нікотинамід че (о) СНз ру он
Н - 01137 Мк 01138| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 273, з використанням (5)-тетрагідрофуран-3-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 8,76 (й, 9У-6,4
Гц, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,26 (Брг5., 1Н), 8,09 (й, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,78 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 4,45 (5, 1Н), 3,88-3,82 (т, 2Н), 3,73-3,70 (т, 1Н), 3,63-3,62 (т, 1Н), 2,46 (5, ЗН), 2,21-2,11 (т, 1Н), 1,88- 1,87 (т, 1Н). М5 маса/заряд (МАНІ 390,1.
І01139| Приклад 218. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-ІМ-((15,45)-4- гідроксициклогексил)-4-метилнікотинамід
НО,,
ІФ о сна
Н ря ко дк 01140 Ме 01141| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 273, з використанням (15,45)-4-аміноциклогексанолу. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 8,57 (Бг5, 1Н), 8,41 (а, 9-76 Гц, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 8,10 (т, 2Н), 7,79 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 4,40 (Бг5, 1Н), 3,80-3,73 (т, 2Н), 2,46 (5, З Н), 1,73-1,51(т, 8Н). М5 маса/заряд МАНІ" 418,2.
ІО1142| Приклад 2179. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-4-метил-М-(2- (тетрагідро-2Н-піран-3-іл)етил)нікотинамід о) с Ї Г
М он но.
М М Х 5-5 01143 Мк 01144| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 273, з використанням 2-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл/етанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4дв) б ррт 8,57- 8,54 (т, 2Н), 8,40 (5, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 8,11 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,79 (а, У-8,0 Гц, 2Н), 3,80-3,74 (т, 2Н), 3,30-3,25 (т, ЗН), 3,01 (Її, 9-10,4 Гц, 1Н), 2,47 (5, ЗН), 1,85-1,84 (т, 1Н), 1,58-1,35 (т, 5Н), 1,16-1,11 (т, 1Н). М5 маса/заряд МАНІ: 432,2 01145) Приклад 280. М-бензил-4-(5-гідрокси-4-(піридин-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)бензамід о но 0оМ- сур 01146 01147| Поєднували метил-3-(2-(5-(бензилкарбамоїл)піридин-2-іл)гідразиніл)-2-(піридин-2- іллуакрилат (110 мг, 0,273 ммоль) та карбонат калію (56,5 мг, 0,409 ммоль) в етанолі (10 мл) та нагрівали до 60"С протягом 1 години. Осад фільтрували та промивали етанолом з одержанням брудно-білої твердої речовини. Дану тверду речовину потім розчиняли в етилацетаті.
Органічний шар промивали водою, висушували та концентрували з одержанням титульної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (60 мг, 5995). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 ррт 4,50
Зо (а, У-6,06 Гц, 2 Н), 6,69 (ааа, 9У-7,07, 4,80, 1,26 Гц, 1 Н), 7,19 - 7,30 (т, 1 Н), 7,34 (а, 9-4,55 Гц, 4
Н), 7,44 (даа, 9У-8,21, 7,20, 2,02 Гу, 1 Н), 7,85 (5,1 Н), 8,10 -8,19 (т, 2 Н), 8,19 - 8,25 (т, 1 Н), 8,64 (аа, 9У-8,84, 0,76 Гц, 1 Н), 8,84 (да, 90-2,53, 0,76 Гц, 1 Н), 9,04 (Її, 9-5,81 Гц, 1 Н). М5 маса/заряд ІМЕНІ: 372,4 01148) Приклад 281. М-бензил-6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинамід і) зн 7) 01149 Ме (о 1 БОЇ Поєднували етил-3-(2-(5-(бензилкарбамоїл) піридин-2-іл)гідразоно)-2-(4- ціанофеніл)пропаноат (90 мг, 0,204 ммоль) та карбонат калію (42,3 мг, 0,306 ммоль) в етанолі (2 мл) та нагрівали протягом 1 години до 60"С. Реакційну суміш випарювали з одержанням залишку, який очищали за допомогою НРІ С (209, Ргер-ТЕА-50-55, КІ 4,54 хв.) з одержанням титульної сполуки (5 мг, 695) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б ррт 4,69 (а, 9-5,56 Гц, 2 Н), 6,37 (Брг. 5., 1 Н), 7,30 - 7,42 (т, 5 Н), 7,62 - 7,69 (т, 2 Н), 7,77 - 7,83 (т, 2 Н), 7,91 (5, 1 Н), 8,02 (й, 9У-8,08 Гц, 1 Н), 8,32 (да, У-8,84, 2,27 Гц, 1 Н), 8,80 (а, 9-1,77 Гц, 1 Н). М5 маса/заряд (М-НІ" 396,3.
ІО1151| Приклад 282. 4-(1-(5-(4-Етилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1 Н- піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил ); - (Фін! р
Нзс- М М ке 01152 Нзс (о 1 ВЗ) Поєднували 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (0,524 г, 1,636 ммоль) в ТНЕ (З мл) та додавали ЮОМ5О (1 мл) та ОМАР (3,00 мг, 0,025 ммоль) з наступним додаванням краплинно розчину СО (0,292 г, 1,80 ммоль) в ОМ5О (1 мл). Одержаний у результаті прозорий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 45 хвилин та додавали додаткову порцію СОЇ (73,0 мг, 0,450 ммоль).
Суміш перемішували в цілому 2 години та додавали 1-етилпіперазин (0,270 мл, 2,127 ммоль).
Одержану в результаті суміш перемішували протягом 4,5 годин та потім розводили водою (б мл, краплинно), підкисляли до рН -7 6 М водною соляною кислотою, а потім додатково розводили водою (4 мл) з одержанням твердої речовини. Тверду речовину фільтрували та висушували вакуумі з одержанням титульної сполуки (0,613 г, 9095). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- дв) б ррт 1,06 (ї, 9-7,07 Гц, З Н) 2,43 (5, З Н) 2,53 - 2,63 (т, 4 Н) 3,57 (рг. 5., 6 Н) 7,61 (а, У-8,08
Гц, 1 Н) 7,67 (5, 1 Н) 7,90 (а, 9У-8,08 Гц, 1 Н) 8,02 (да, 9-8,59, 2,27 Гц, 1 Н) 8,06 (5, 1 Н) 8,42 (а, 3-8,59 Гц, 1 Н) 8,52 (й, 9-1,77 Гц, 1 Н); М5 (МАН) ж 417.
ІО1154|Приклад 283. 4-(5-Гідрокси-1-(5-(4-пропіллиперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н- апіразол-4-іл)-3-метилбензонітрил (е)
СГС ні М Мх -ЕМ
Ме тов) Нзо 01156) Поєднували 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинову
Зо кислоту (0,5г, 1,561 ммоль), М1-(етиліміно)метилен)-МЗ,МЗ-диметилпропан-1,3-діаміну гідрохлорид (0,449г, 2,342 ммоль), НОВТ (0,359г, 2,342 ммоль) та 1-пропілпіперазину дигідробромид (0,543 г, 1,873 ммоль) в ОМЕ (1,56 мл) та додавали ОІРЕА (1,09 мл, 6,24 ммоль) з одержанням жовтогарячого розчину. Після перемішування протягом 20 хвилин реакційну суміш нагрівали до 60"С протягом З годин, потім розводили водою (5 мл) та підкисляли 6 М водною соляною кислотою до рН б та перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин з одержанням твердої речовини. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, промивали водою (З мл) та суспендували в АСМ (10 мл). Суспензію обробляли 1 М водною соляною кислотою (2 мл) та нагрівали до 40"С. Потім додавали етиловий етер, поки суміш не ставала злегка мутною (-8 мл), а потім дозволяли охолонути до температури навколишнього середовища з одержанням твердої речовини, а потім охолоджували на крижаній бані протягом 30 хвилин. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрації та висушували у вакуумі при 807"С протягом 1,5 годин з одержанням титульної сполуки у вигляді солі з соляною кислотою (81,3 мг, 0,174 ммоль, 11,1595). "Н ЯМР (400 МГЦ, рм50-а6) б ррт 0,92 (І, 9У-7,45 Гц, З Н) 1,64 - 1,79 (т, 2 Н) 2,43 (5, З Н) 2,81 - 3,20 (т, 4 Н) 3,21 -
4,90 (т, 6 Н) 7,67 (а, 9-7,58 Гц, 1 Н) 7,71 - 7,91 (т, 2 Н) 7,93 - 8,74 (т, 4 Н) 10,75 (ру. 5., 1 Н) 13,23 (Бг. 5., 1 Н); (ІМ-АНІ-- 431.
ІО1157|Приклад 284. 6-(4-(4-Ціано-2-фторфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-((15,45)-4- метоксициклогексил)нікотинамід
М
/
Е 7
НС но у (Ну тт вв) о М М 01159| Поєднували ЕОС (115 мг, 0,601 ммоль), НОВТ (27,1 мг, 0,200 ммоль), (цис)-4- метоксициклогексанамін гідрохлорид (66,4 мг, 0,401 ммоль) та 6-(4-(4-ціано-2-фторфеніл)-5- гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (65 мг, 0,200 ммоль) в ОМЕ (0,8 мл), а потім додавали ОІРЕА (0,175 мл, 1,002 ммоль). Через 24 години реакційну суміш очищали за допомогою препаративної НРІС (АСМ/вода з метоновою кислотою) з одержанням титульної сполуки (23 мг, 0,053 ммоль, 26,395) у вигляді рудуватої твердої речовини. М: 436 (МАН). НН
ЯМР (400 МГц, ОМ50-д6) 6 ррт 1,34 - 1,48 (т, 2 Н) 1,49 - 1,65 (т, 4 Н) 1,76 - 1,88 (т, 2 Н) 3,17 (5, З Н) 3,91 (Бг. 5., 1 Н) 3,73 - 3,87 (т, 1 Н) 7,62 (аа, 9У-8,2, 1,6 Гц, 1 Н) 7,77 (да, 9-11,7, 1,6 Гц, 1
Н) 8,16 (а, 9-3,0 Гц, 1 Н) 8,31 - 8,44 (т, З Н) 8,55 (ї, 9У-8,0 Гц, 1 Н) 8,84 (да, 9-2,0,1,0 Гц, 1 Н) 13,71 (Бу. 5., 1 Н).
ІО1160| Приклад 285. 6-(4-(4-Ціано-2-фторфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1 -іл)-М-(4- метоксибутил)нікотинамід
Нзо М о Е хх в но
Й х - 01161 о і: М м (отв Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 284, з використанням 4-метоксибутан-1-аміну. М: 410 (М'-Н). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ррт 1,42 - 1,57 (т, 4 Н) 3,16 (5, З Н) 3,19 - 3,32 (т, 4 Н) 7,61 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 7,75 (й, 9У-11,6 Гу, 1 Н) 8,16 (а, 922,5 Гц, 1 Н) 8,28 - 8,36 (т, 1 Н) 8,37 - 8,46 (т, 1 Н) 8,56 (І, 9У-8,0 Гц, 1 Н) 8,61 (Її, 9У-5,6 Гц, 1
Н) 8,83 (5, 1 Н) 13,72 (Біг. 5., 1 Н).
ІО1163| Приклад 286. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2- (диметиламіно)етил)-М-метилнікотинамід
М нс нс 7
М СНз щі) нс хм - - 01164 6) М М (отв) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 284, з використанням М1,М1,М2-триметилетан-1,2-діаміну та 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси- 1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти з одержанням солі з мурашиною кислотою (61 мг,
Зо 0,135 ммоль, 72,395) у вигляді брудно-білої твердої речовини. М: 405 (М--Н). "Н ЯМР (400 МГц, рм50-а6) б ррт 2,42 (5, З Н) 2,53 - 2,70 (т, 4 Н) 3,02 (5, З Н) 3,11 - 3,80 (т, 6 Н) 7,53 (9, 9-83
Гу, 1 Н) 7,58 (5, 1 Н) 7,89 - 7,99 (т, 2 Н) 8,10 (бБг. 5., 1 Н) 8,50 (т, 2 Н).
ІО116б6| Приклад 287. 4-(5-Гідрокси-1-(5-(4-метил-1,4-діазепан-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н- піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
М
ТиУ нс 7
С но
М т ее» і рттва і) М м 01168| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 284, з використанням 1-метил-1,4-діазепан та 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1 Н-піразол-1- іл)нікотинової кислоти з одержанням солі з мурашиною кислотою (67 мг, 0,145 ммоль, 77905) у вигляді брудно-білої твердої речовини. МО: 417 (М.Н). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 ррт 1,88
(Бг. 5., 2 Н) 2,35 (5, З Н) 2,54 (бБг. 5., 2 Н) 2,86 (а, 9У-17,7 Гу, З Н) 3,01 (бБг. 5., 1 Н) 3,39 - 3,76 (т, 5
Н) 7,45 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 7,50 (5, 1 Н) 7,78 - 7,91 (т, 2 Н) 8,04 (а, 9-76 Гц, 1 Н) 8,42 (Бг. 5.,2 Н) 11,65 (Брі. 5., 1 Н)
ІЇО1169| Приклад 288. (ь/-)-4-(5-Гідрокси-1-(5-(октагідропіроло|1,2-а|піразин-2- карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-З3-метилбензонітрил
М з нс т с. но
М лтФе Ше» и 1 79) о Мо М 01171| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 284, з використанням октагідропіроло|1,2-а|піразин та 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1 Н- піразол-1-іл)нікотинової кислоти з одержанням солі з мурашиною кислотою (47 мг, 0,099 ммоль, 79965) у вигляді білої твердої речовини. М5: 429 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ррт 1,15 - 1,52 (т, 1 Н) 1,72 (бБг. 5., З Н) 2,09 (бг. 5., 1 Н) 2,21 (й, 9-8,8 Гц, 2 Н) 2,43 (5, З Н) 2,54 - 2,61 (т, 1
Н) 2,87 - 3,15 (т, З Н) 3,50 - 3,88 (т, 1 Н) 4,30 - 4,68 (т, 1 Н) 7,63 (а, 9-81 Гу, 1 Н) 7,69 (5, 1 Н) 7,88 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 8,03 (аа, 9У-8,6, 2,0 Гц, 1 Н) 8,09 (5, 1 Н) 8,42 (й, 9-8,3 Гц, 1 Н) 8,52 (й, 9-2,0
Гц, 1 Н) 12,77 (бБг. 5., 1 Н).
ІО1172| Приклад 289. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-метил-М-(1- метилпіперидин-4-іл)нікотинамід -М нс 7
ЄНз що) меди я 01173 о М М (о 1 73) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 284, з використанням М,1-диметилпіперидин -4-аміну та 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1 Н- піразол-1-іл)нікотинової кислоти з одержанням солі з мурашиною кислотою (42 мг, 0,088 ммоль, 70,695) у вигляді білої твердої речовини. М: 431 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,71 (а, 9-11,6 Гц, 2 Н) 1,78 - 1,95 (т, 2 Н) 2,35 (5, З Н) 2,78 (в, З Н) 2,92 - 3,83 (т, 7 Н) 4,34 (Бу. 5., 1
Н) 7,43 (а, 9-83 Гу, 1 Н) 7,48 (5, 1 Н) 7,76 - 7,88 (т, 2 Н) 8,06 - 8,11 (т, 1 Н) 8,38 (Бу. 5., 1 Н) 8,43 (а, 9У-8,8 Гц, 1 Н).
ІО1175|Приклад 290. 4-(5-Гідрокси-1-(5-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н- піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
НС - М
М Нзс 7
В, но
М шо Шш-е и 1 76) о М М 01177| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 284, з використанням 1-метилпіперазин та 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1 Н-піразол-1-
Зо іл)нікотинової кислоти з одержанням солі з мурашиною кислотою (22 мг, 0,055 ммоль, 43,8905) у вигляді білої твердої речовини. М5: 403 (М.Н). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав6) 5 ррт 2,32 (5, З Н) 2,43 (5, З Н) 3,28 - 3,70 (т, 8 Н) 7,62 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 7,68 (5, 1 Н) 7,90 (й, 9-81 Гц, 1 Н) 8,02 (да, 3-86, 2,3 Гц, 1 Н) 8,08 (5, 1 Н) 8,43 (й, 9-86 Гц, 1 Н) 8,52 (а, 9-2,0 Гу, 1 Н) 12,74 (Бг. 5., 1 Н).
ІО1178|Приклад 291. 4-(1-(5-(4-«Трет-бутил)піперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси- 1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
НзС СН» нас-Х ри
М нс 7
Я, но
М -я (01179) о -М М
ЇО1180| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 284, з використанням 1-трет-бутил-піперазину та 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1 Н-піразол- 1- іл)унікотинової кислоти з одержанням солі з мурашиною кислотою (53 мг, 0,119 ммоль, 7695) у вигляді білої твердої речовини. МО: 445 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав6) 5 ррт 1,10 (5, 9 Н) 2,43 (5, З Н) 2,71 (ру. 5., 4 Н) 3,57 (Буг. 5., 4 Н) 7,56 - 7,62 (т, 1 Н) 7,65 (5, 1 Н) 7,94 (й, 9-81 Гц, 1
Н) 7,98 - 8,07 (т, 2 Н) 8,42 (й, 9-8,6 Гц, 1 Н) 8,52 (й, 9-1,5 Гу, 1 Н) 12,42 (бБг. 5., 1 Н).
ІО1181|Приклад 292. 4-(5-Гідрокси-1-(5-(Зан баз)-5-метилоктагідропіролоїЇЗ3,4-с|пірол-2- карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
Нзе
М ря
АН нас 24
НУ м но
А
01182 0 00-М ом (о 1 83) Поєднували 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (50мг, 0,156 ммоль), М1-(етиліміно)метилен)-МЗ,МЗ-диметилпропан-1,З-діаміну гідрохлорид (90 мг, 0,468 ммоль) та НОВТ (21,09 мг, 0,156 ммоль) в ОМЕ (0,8 мл) та додавали
М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,056 мл, 0,468 ммоль) та (зак,баз)-2- метилоктагідропіролоЇЗ3,4-с|Іпірол (79 мг, 0,624 ммоль). Через 17 годин реакційну суміш розводили ЮМ5БО (100 мкл) та очищали за допомогою препаративної НРГС (АСМ/вода з мурашиною кислотою) з одержанням титульної сполуки у вигляді 0,63 солі з мурашиною кислотою (60 мг, 0,131 ммоль, 8495) у вигляді рудуватої твердої речовини. МО: 429 (МАН). НН
ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) б ррт 2,35 (5, З Н) 2,48 (5, З Н) 2,77 (Брг. 5., 2 Н) 2,91 (Брі. 5., 4 Н) 3,43 (Бг. 5., 2 Н) 3,67 (аа, 9У-11,5, 6,4 Гц, 2 Н) 7,43 - 7,49 (т, 1 Н) 7,51 (5, 1 Н) 7,687 (5, 1 Н) 7,94 (аа, 98,7, 2,4 Гц, 1 Н) 8,02 (а, 9-81 Гу, 1 Н) 8,41 (а, У-8,6 Гц, 1 Н) 8,49 (а, 9-1,8 Гц, 1 Н) 11,91 (ру. 5., 1 Н). 01184) Приклад 293. 4-(5-Гідрокси-1-(5-(2-метил-г2, б-діазаспіро|3.4|октан-6- карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
СН
М М й о нс 7 но
М уко от185Ї.ї 0 0-М ОМ (отв) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 292, з використанням 2-метил-2, б-діазаспіро|3.4|октану з одержанням 0,56 солі з мурашиною кислотою (48 мг, 0,106 ммоль, 67,795) у вигляді рудуватої твердої речовини. МО: 429 (МАН). НН
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4а6) б ррт 2,08 (й, 9-4,3 Гу, 2 Н) 2,35 (5, З Н) 2,54 - 2,72 (т, З Н) 3,45 (Ї, 9-6,6 Гц, 1 Н) 3,50 (а, 9У-6,6 Гу, 1 Н) 3,60 - 3,71 (т, 2 Н) 3,71 - 3,81 (т, 2 Н) 3,81 - 3,93 (т, 2 Н)
Зо 7,38 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 7,42 (5, 1 Н) 7,74 (5, 1 Н) 7,688 (0, 9-81 Гу, 1 Н) 8,22 (ай, 9У-13,9, 8,3 Гц, 1 Н) 8,48 (а, 9У-8,6 Гц, 2 Н) 10,87 - 12,25 (т, 1 Н).
ІО1187| Приклад 294. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-метил-М-(1- пропілпіперидин-4-іл)нікотинамід
М нс т
Нзо СНз щі)
Су 01188 ОМ (Отто) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 292, з використанням М-метил-1-пропілпіперидин-4-аміно та очищали за допомогою препаративної
НРІ С (АСсСМ/вода з ТЕА) з одержанням солі з ТЕА (129 мг, 0,225 ммоль, 72,295) у вигляді білої твердої речовини. М5: 459 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-авб) б ррт 0,90 (бБг. 5., З Н) 1,65 (бБг. 5., 2 Н) 1,93 (а, 9-11,9 Гу, 2 Н) 2,07 (а, 9-11,8 Гу, 2 Н) 2,43 (5, З Н) 2,87 (5, З Н) 2,98- 3,27 (т, 2
Н) 3,42 - 3,85 (т, 5 Н) 7,67 (а, 9-7,3 Гц, 1 Н) 7,74 (Бг. 5., 1 Н) 7,80 (бБг. 5., 1 Н) 8,09 (Бг. 5., 1 Н) 8,24 (г. 5., 1 Н) 8,56 (Брг. 5., 1 Н) 9,15 (ру. 5., 1 Н) 15,23 (ру. 5., 1 Н).
ІО1190| Приклад 295. (/-)-4-(1-(5-(3-(Етил(метил)аміно)метил) піролідин-1- карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
Нзо щі)
М ад 01191 о що), ШИ), 01192| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 292, з використанням // М-метил-М-(піролідин-З-ілметилуетанамін та очищали за допомогою препаративної НРІ С (АСМ/вода з ТЕА) з одержанням солі з ТЕА (73 мг, 0,131 ммоль, 8495) у вигляді білої твердої речовини. М5: 445 (М--Н). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б ррт 1,11 - 1,30 (т, З Н) 1,69 (Ї, 9У-9,2 Гц, 1 Н) 2,13 (Бг. 5., 1 Н) 2,43 (5, З Н) 2,56 - 2,70 (т, 1 Н) 2,70 - 2,85 (т, З Н) 3,24 - 3,36 (т, 2 Н) 3,46 - 3,69 (т, 5 Н) 3,69 - 3,88 (т, 1 Н) 7,67 (а, 9-76 Гц, 1 Н) 7,74 (5, 1 Н) 7,81 (бг. 5.,1 Н) 8,11 - 8,62 (т, 2 Н) 8,66 (5, 1 Н) 8,90 - 9,27 (т, 1 Н) 13,22 (Брі. 5., 1 Н).
ІО1193| Приклад 296. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1- циклопропілпіперидин-4-іл)-М-метилнікотинамід
М те; 7
СНз щі)
Р - КУ 01194 о щі, ШИ). 01195| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 292, з використанням-1-циклопропіл-М-метилпіперидин 4-аміну (62,6 мг, 0,406 ммоль) та очищали за допомогою препаративної НРІ С (АСМ/вода з ТЕА) з одержанням солі з ТЕА (53 мг, 0,093 ммоль, 59,595) у вигляді білої твердої речовини. М: 457 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 0,71 - 1,00 (т, 4 Н) 1,85 - 2,09 (т, 4 Н) 2,43 (5, З Н) 2,86 (5, З Н) 3,14 (рг. 5., 1 Н) 3,50 - 3,78 (т, 4 Н) 4,57 (Бг. 5., 1 Н) 7,67 (й, 9-7,3 Гц, 1 Н) 7,74 (5, 1 Н) 7,80 (Бг. 5., 1 Н) 8,10 (Бг. 5., 1 Н) 8,24 (Бг. 5., 1
Н) 8,57 (рг. 5., 1 Н) 8,93 (Буг. 5., 1 Н) 15,24 (ріг. 5., 1 Н). 01196) Приклад 297. 4-(1-(5-(3-"Циклобутил(метил)аміно)азетидин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-
Б-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил ді ЗМ
НзаС-М ніс 24 ік но
М
01197 о М М 01198| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 292, з використанням М-циклобутил-М-метилазетидин-3-аміну дигідрохлориду та очищали за допомогою препаративної НРІ С (АСМ/вода із трифторетановою кислотою) з одержанням солі з
ТЕА (48 мг, 0,086 ммоль, 69,195) у вигляді білої твердої речовини. М5: 443 (МАН). "НН ЯМР (4600 МГц, ОМ5О-аб) 6 ррт 1,55 - 1,82 (т, 2 Н) 2,00 - 2,27 (т, 4 Н) 2,43 (5, З Н) 2,68 (Буг. 5., З Н) 3,71 (а, 9-81 Гу, 1 Н) 4,19 (а, 9У-5,3 Гц, 1 Н) 4,31 (Бг. 5., 2 Н) 4,62 (Бг. 5., 2 Н) 7,67 (й, 9-7,8 Гц, 1
Зо Н) 7,74 (5,2 Н) 8,26 (й, 9-83 Гц, 2 Н) 8,53 (Бг. 5., 1 Н) 8,74 (й, 9-1,5 Гц, 1 Н) 13,23 (бБг. 5., 1 Н). 01199) Приклад 298. 4-(1-(5-(3-"Циклопропіл(метил)аміно)зазетидин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-
Б-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил р х
Нз3С-М д зо нзс 7 ід но
М
01200 (о) що, ШИ); 01201| Титульну сполуку одержували способом, подібним прикладу 292, з використанням М- циклопропіл-М-метилазетидин-3-аміну дигідрохлориду та очищали за допомогою препаративної
НРІ С (АСМ/вода із трифторетановою кислотою) з одержанням солі з ТЕА (35 мг, 0,065 ммоль, 51,795) у вигляді білої твердої речовини. М: 429 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ррт 0,42 - 1,05 (т, 4 Н) 2,43 (5, З Н) 2,66 (бг. 5, З Н) 4,28 (г. 5., 4 Н) 4,58 (бБг. 5., 2 Н) 7,67 (а, У-7,6 Гц, 1 Н) 7,74 (5,1 Н) 7,76 - 7,89 (т, 1 Н) 8,28 (ру. 5., 2 Н) 8,60 (Бу. 5., 1 Н) 8,75 (5, 1 Н) 13,23 (Брі. 5., 1 Н).
ІО1202|Приклад 299. 4-(1-(5-(6,6-Дифтор-4-метил-1,4-діазепан-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил нс Й Е дл
З у нас 24
ЧИ но
М -с 01203 ОО 00-М ом (ото) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 292, з використанням 6,6-дифтор-1-метил-1,4-діазепану гідрохлориду та очищали за допомогою препаративної НРІ С (АСМ/вода із трифторетановою кислотою) з одержанням солі з ТЕА (40 мг, 0,071 ммоль, 45,295) у вигляді білої твердої речовини. М5: 453 (М--Н). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- аб) б ррт 2,43 (5, З Н) 2,54 - 2,78 (т, 2 Н) 2,85 - 3,26 (т, 2 Н) 3,27 - 3,70 (т, З Н) 3,71 - 4,30 (т, 4
Н) 7,67 (й, 9-81 Гц, 1 Н) 7,74 (5,1 Н) 7,77 (рг. 5., 1 Н) 8,12 (Бг. 5., 2 Н) 8,29 - 8,53 (т, 1 Н) 8,58 (ріг. 5.,1 Н) 13,22 (Буг. 5., 1 Н).
ІО1205|Приклад 300. 6-(4-(4-Ціано-2-циклопропілфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1 -іл)-М-(3- метоксипропіл)нікотинамід дм
Ше»
М ред Х М м 01206) Ме-о (ото Поєднували 6-(4-бром-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(З-метоксипропіл)нікотинамід (150 мг, 0,406 ммоль), З-циклопропіл-4-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-діоксабородан- 2- іл/бензонітрил (219 мг, 0,813 ммоль) та ТНЕ (3047 мкл), та воду (1016 мкл) у посудині для мікрохвильової обробки. Реакційну суміш дегазували за допомогою барботування азоту через суміш. Через кілька хвилин дегазирования додавали Ра(РРз)4 (23,47 мг, 0,020 ммоль) та карбонат натрію (172 мг, 1,625 ммоль). Реакційну суміш дегазували ще 2 хвилини, потім закривали пробкою та піддавали мікрохвильовому опроміненню до 1107С протягом 1 години.
Реакційну суміш потім розводили етилацетатом (20 мл) та промивали водою (2 х 10 мл), а потім сольовим розчином (20 мл). Органічний шар збирали, висушували із сульфатом натрію та концентрували до одержання залишку, який очищали за допомогою хроматографічного колонки (30 г, діоксид кремнію 60 міш, 1095-10095 Е(ОАс у гептановому градієнті) з одержанням 6-(4-(4- ціано-3-циклопропілфеніл)-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(З-метоксипропіл)нікотинамід (134 мг,
Зо 76965) у вигляді білої твердої речовини. 01208) Поєднували 6-(4-(4-ціано-3-циклопропілфеніл)-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- метоксипропіл)нікотинамід (134 мг, 0,311 ммоль) та хлорид літію (132 мг, 3,11 ммоль) в ОМА (3,1 мл) та нагрівали до 70"С протягом 2 днів. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розводили ЮОМ5О (0,3 мл) та очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням титульної сполуки (44,6 мг, 0,107 ммоль, 26905) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 0,60 - 0,75 (т, 2 Н) 0,83 - 0,95 (т, 2
Н) 1,72 (аціп, У-6,69 Гц, 2 Н) 2,10 (0, 9-5,05 Гц, 1 Н) 3,18 (5, З Н) 3,22 - 3,36 (т, 4 Н) 7,41 (а, 921,26 Гу, 1 Н) 7,57 (аа, 9-8,08, 1,77 Гу, 1 Н) 7,63 - 8,55 (т, 4 Н) 8,64 (Б. 5., 1 Н) 8,77 - 8,90 (т, 1
Н); ЕБІ-М5 маса/заряд (М'-НІ" 418,4.
ІО1209| Приклад 301. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М,М- диметилнікотинамід
ДА
СНз но -- п--
МА сн (01210) в) Х М М й
ІО1211)| Поєднували 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (107 мг, 0,334 ммоль), НОВТ гідрат (77 мг, 0,501 ммоль), М1-((етиліміно)метилен)-
МЗ3,МЗ-диметилпропан-1,3-діаміну гідрохлорид (96 мг, 0,501 ммоль) в ОМЕ (2 мл) та додавали триетиламін (0,188 мл, 1,336 ммоль), перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 хвилин та додавали диметиламіну гідрохлорид (54,5 мг, 0,668 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 507С протягом З годин, потім охолоджували до температури навколишнього середовища та розводили Меон (5мол), водою (5мол), та підкисляли до рН 5 з використанням 1М водної соляної кислоти з одержанням твердої речовини, яку фільтрували, промивали водою та висушували під вакуумом з одержанням титульної сполуки (76,2 мг, 0,219 ммоль, 6695) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,43 (в,
З Н) 3,01 (Брг. 5., 6 Н) 7,65 (аа, 9У-8,08, 1,52 Гц, 1 Н) 7,70 - 7,82 (т, 2 Н) 8,02 - 8,20 (т, 2 Н) 8,37 (Брі. 5., 1 Н) 8,56 (да, 9-2,27, 0,76 Гц, 1 Н) 13,11 (Бг. 5., 1 Н). Е5БІ-М5 маса/заряд МАНІ" 348,3.
ІО1212|Приклад 302. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1-(2,2,2- трифторетил)піперидин-4-іл)нікотинамід
КЕ що
М дм но
І М, - Ме 012131 О Х М М (оте) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 301, з використанням 1-(2,2,2-трифторетил)піперидин-4-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,60 (да, 9У-11,92, 3,66 Гц, 2 Н) 1,81 (а, 9У-9,60 Гц, 2 Н) 2,35 - 2,48 (т, 5 Н) 2,87 - 3,00 (т, 2 Н) 3,18 (да, 910,11 Гц, 2
Н) 3,71 - 3,89 (т, 1 Н) 7,59 - 7,81 (т, з Н) 8,15 (Брі. 5., 1 Н) 8,23 - 8,53 (т, з Н) 8,82 - 8,96 (т, 1 Н) 13,14 (ре. 5., 1 Н). Е5БІ-М5 маса/заряд МАНІ" 485,2.
ІО1215| Приклад 303. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-метил-М-(3- (піперидин-1-іл)пропіл)нікотинамід с дм но тлу п--
І М, - Ме (ото о У Мом ! ! ! ! с, 01217| Поєднували 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (70 мг, 0,219 ммоль), НОВТ гідрат (50,2 мг, 0,328 ммоль), М1-((етиліміно)метилен)-
МЗ3,МЗ-диметилпропан-1,3-діаміну гідрохлорид (62,8 мг, 0,328 ммоль) в ОМЕ (1 мл) та додавали триетиламін (0,092 мл, 0,656 ммоль), потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 хвилин та додавали М-метил-3-(піперидин-1-іл) пропан-1-амін (0,085 мл, 0,437 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50"С протягом З годин.
Зо Необроблену реакційну суміш потім охолоджували до температури навколишнього середовища та розводили ОМ5О (1 мл) та очищали за допомогою препаративної НРІС (25-4595 ацетонітрилу у воді із трифторетанова кислотою) з одержанням титульної сполуки (61,5 мг, 0,134 ммоль, 61,495) у вигляді рудуватої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,30 - 1,49 (т, 1 Н) 1,68 (Бг. 5., З Н) 1,82 (бБг. 5., 2 Н) 1,93 - 2,07 (т, 2 Н) 2,43 (5, З Н) 2,88 - 3,15 (т, 7 Н) 3,91 - 3,43 (т, 1 Н) 3,45 - 3,58 (т, З Н) 7,65 - 7,87 (т, З Н) 8,04 - 8,67 (т, 4 Н) 9,35 (б. 5., 1
Н). ЕБІ-М5 маса/заряд МАНІ" 459,3.
ІО1218)| Приклад 304. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-метил-М-(3- (піперидин-1-іл)пропіл)нікотинамід с
ДМ но
Ме-Мм -- п-
ЕІ о) М М 01220) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 303, з використанням 6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та М-метил-3-(піперидин-1- іл)упропіламіну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,39 (й, 9У-9,60 Гц, 1 Н) 1,66 (а, У-13,89 Гц, З
Н) 1,82 (Буг. 5., 2 Н) 2,01 (Бг. 5., 2 Н) 2,83 - 3,13 (т, 7 Н) 3,32 - 3,58 (т, 4 Н) 7,79 (а, 9У-8,34 Гц, 2 Н) 8,13 (Бе. в5., З Н) 8,58 (Бг. в5., З Н) 9,05 - 9,50 (т, 1 Н) 12,43 - 14,49 (т, 1 Н). Е5БІ-М5 маса/заряд
ІМ-ААНІ" 445,2.
ІО1221| Приклад 305. 4-(1-(5-(4-Етилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1 Н- піразол-4-іл)-2-фтор-3-метилбензонітрил і) веб; й М м Х -к
СНз М 01222 нс (оте) Поєднували 6-(4-бром-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)унікотинову кислоту (500 мг, 1,677 ммоль), 2-фтор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензонітрил (876 мг, 3,35 ммоль), ТНЕ (10,500 мл) та воду (3,50 мл) у посудині для мікрохвильової обробки.
Дегазували азотом, потім додавали (|1,1-біс(іди-трет-бутилфосфіно)фероценідихлорпаладій(І!) (1093 мг, 1,677 ммоль) та карбонат натрію (711 мг, 6,71 ммоль). Реакційну суміш дегазували ще 2 хвилини, потім закривали пробкою та піддавали мікрохвильовому опроміненню при 1107С протягом 1 години. Реакційну суміш потім розводили ЕА (20 мл) та промивали водою (20 мл). У водному шарі спостерігали осад, який фільтрували та тверді речовини збирали з одержанням 6- (4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти (275 мг, 0,781 ммоль, 46,595), яку висушували під вакуумом та застосовували в наступному етапі без додаткового очищення. Е5І-М5 маса/заряд (МАНІ 353,2. (01224) Поєднували 6-(4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-метокси-1Н-піразол-1- іл)нікотинову кислоту (106 мг, 0,300 ммоль), НОВТ гідрат (68,9 мг, 0,450 ммоль), М1- ((етиліміно)метилен)-МЗ3,МЗ-диметилпропан-1,3-діаміну гідрохлорид (86 мг, 0,450 ммоль) та М- етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,157 мл) в ОМЕ (1 мл) та перемішували протягом 5 хв. Суміш потім додавали до одержання 1-етилпіперазину (68,5, 0,600 ммоль). Через 18 годин реакційну суміш очищали за допомогою препаративної НРІ С (20-4095 ацетонітрилу у воді з ТЕА) з одержанням /-4-(1-(5-(4-етилрірепазин-1-карбоніл) піридин-2-іл)-5-метокси-1Н-піразол-4-іл)-2- фтор-3З-метилбензонітрилу (70 мг, 0,156 ммоль, 5295). ЕБІ-М5 маса/заряд МАНІ" 4493.
Зо 01225) Поєднували 4-(1-(5-(4-етилпіперазин-1-карбоніл) піридин-2-іл)-5о-метокси-1Н-піразол- 4-іл)-3-метилбензонітрил (70 мг, 0,156 ммоль) та ОМА (1561 мкл) потім додавали хлорид літію (66,2 мг, 1,561 ммоль) та нагрівали до 707"С протягом ночі. Неопрацьовану реакційну суміш потім розводили ОМ5О (500 мкл) та очищали за допомогою препаративної НРІ С (ацетонітрил- вода з ТЕА) з одержанням титульної сполуки (24,6 мг, 0,057 ммоль, 36,395) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,23 (Її, 9У-7,33 Гц, З Н) 2,33 (а, 9-2,27 Гц, З
Н) 3,16 (І, 9-7,20 Гц, 2 Н) 3,24 - 4,06 (т, 8 Н) 7,49 - 7,84 (т, 2 Н) 8,04 - 8,30 (т, 2 Н) 8,43 (ру. 5.,1
Н) 8,60 (ай, 9У-2,15, 0,63 Гц, 1 Н). ЕБІ-М5 маса/заряд (МАНІ: 435,3.
ІО01226)| Приклад 306. 4-(1-(5-(4-Етилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1 Н- піразол-4-іл)-2-фтор-5-метилбензонітрил в)
М 2 ок г з щ
СНз М 01227 Нзо 01228| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 305, з використанням 2-фтор-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензонітрилу. "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,24 (І, 9У-7,33 Гц, З Н) 2,42 (5, З Н) 3,17 (д, 9У-7,24 Гц, 2 Н) 3,26 - 4,82 (т, 8 Н) 7,79 (а, 9У-7,07 Гц, 1 Н) 7,88 (й, 9У-11,37 Гц, 1 Н) 8,13 (да, 9У-8,72, 2,15 Гц, 1 Н) 8,29 (Бг. 5., 1 Н) 8,47 (Бг. 5., 1 Н) 8,60 (й, 9-2,27 Гц, 1 Н). Е5І-М5 маса/заряд МАНІ" 435,3.
ІО1229|Приклад 307. 4-(1-(5-(4-Циклопропілпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси- 1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-3-метилбензонітрил о);
М 2 Як ітд м що
М--
Е
01230 Нзс 01231| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 305, з використанням 1-циклопропілпіперазину. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-сає) б ррт 0,68 (бБг. 5., 4 Н) 2,33 (8, 9-2,27 Гц, З Н) 3,06 (Бг. 5., 4 Н) 3,55 (бБг. 5., 4 Н) 7,63 (й, 9У-8,08 Гц, 1 Н) 7,70 - 7,85 (т, 1
Н) 8,11 (да, 2-8,59, 2,02 Гц, 1 Н) 8,23 (Бг. 5., 1 Н) 8,42 (бБг. 5., 1 Н) 8,58 (й, 9-1,52 Гц, 1 Н). ЕБІ-М5 маса/заряд (МАНІ: 4473.
ІО1232|Приклад 308. 4-(1-(5-(4-Циклопропілпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси- 1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-5-метилбензонітрил (є)
М 2 -- ід о що
М-- 01233 Нзс 01234| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 305, з використанням 1-циклопропілпіперазину та 2-фтор-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)бензонітрилу. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4а6) 5 ррт 0,64 - 1,07 (т, 4 Н) 2,42 (5,
З Н) 2,60 - 2,85 (т, 1 Н) 3,30 (Б. 5., 4 Н) 3,47 - 4,15 (т, 4 Н) 7,79 (а, 9-7,07Гу, 1 Н) 7,88 (а,
У-10,86 Гц, 1 Н) 8,13 (аа, 9У-8,72, 2,15 Гу, 1 Н) 8,29 (бБг. 5., 1 Н) 8,47 (Бг. 5., 1 Н) 8,60 (аа, 9У-2,27, 0,51 Гу, 1 Н). Е5І-М5 маса/заряд |МНІ" 447,3.
ІО1235| Приклад 309. 4-(1-(5-(4-Етилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1 Н- піразол-4-іл)-2,3-диметилбензонітрил (в)
М - що г моз -м
СНз М
Н
01236 Нас о0/СНз 01237| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 305, з використанням 2,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)бензонітрилу. "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,23 (Ї, У-7,20 Гц, З Н) 2,30 (5, З Н) 2,49 - 2,49 (т, 2 Н) 3,16 (й, уУ-7,33 Гц, З Н) 3,41 (Ббг. 5., 8 Н) 7,44 (а, 9-7,83 Гц, 1 Н) 7,60 (5, 1 Н) 7,78 - 7,80 (т, 1 Н) 8,12 (й,
У-7,33 Гц, 2 Н) 8,47 - 8,63 (т, 1 Н). ЕБІ-М5 маса/заряд МАНІ" 431,3.
ІО12З38| Приклад 310. 4-(1-(5-(4-Циклопропілпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси- 1Н-піразол-4-іл)-2,3-диметилбензонітрил о
М 2 ш- і Шк щі
М--- 01239 Нас о/з 01240| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 305, з використанням 1-циклопропілпіперазину та 2,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)бензонітрилу. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4) б ррт 0,80 (бБг. 5., 4 Н) 2,30 (5, З
Н) 2,49 (р. 5., З Н) 3,32 - 5,12 (т, 8 Н) 7,44 (й, 9-7,58 Гц, 1 Н) 7,61 (а, 9У-8,08 Гц, 1 Н) 7,76 - 8,73 (т, 4 Н). Е5І-М5 маса/заряд МАНІ" 443,3.
ІО1241| Приклад 311. 4-(1-(5-(4-(-2,2-Дифторетил)піперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
Е
7
М р
М 4 ди
МИ че СНз 01242 (в) М М 01243| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 301, з використанням 1-(2, 2-дифторетил)піперазину гідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-адв) б ррт 2,42 (5, З Н) 2,58 (бБг. 5., 4 Н) 2,79 (19, 9У-15,66, 4,29 Гц, 2 Н) 3,39 - 3,68 (т, 4 Н) 5,95 - 6,35 (т, 1 Н) 7,67 (а, 9-8,26 Гц, 1 Н) 7,71 - 7,80 (т, 2 Н) 8,03 - 8,21 (т, 2 Н) 8,53 (т, У-2,10, 0,90 Гц, 2 Н) 13,13 (г. 5., 1 Н). ЕБІ-М5 маса/заряд (МАНІ 453,3 хвилини. 01244) Приклад 312. 4-(5-Гідрокси-1-(5-(4-(2,2,2-трифторетил)піперазин-1-карбоніл)піридин- 2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
КЕ
/д
М р
М 4 ди ідяде
Кк дше ше е 01245 о М М 01246| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 301, з використанням 1-(2,2,2-трифторетил)піперазину дигідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 2,42 (5, З
Н) 2,59 - 2,74 (т, 4 Н) 3,25 (д, 9-10,11 Гц, 2 Н) 3,39 - 3,71 (т, 4 Н) 7,65 (ад, уУ-8,08, 1,52 Гц, 1 Н) 7,72 (5, 1 Н) 7,78 (а, 9-8,08 Гц, 1 Н) 8,06 (да, 9-8,72, 2,15 Гц, 1 Н) 8,15 (5, 1 Н) 8,39 (й, 9У-8,34 Гц, 1 н) 8,53 (аа, 9-2,27, 0,76 Гц, 1 Н) 12,45 - 13,65 (т, 1 Н). ЕБІ-М5 маса/заряд (МАНІ: 471,2.
ІО1247| Приклад 313. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- (диметиламіно)пропіл)-М-метилнікотинамід
СНз
НзС-М дм но
МИ М сн 01248 о М М 01249| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 303, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та
М1,М1,МЗ-триметилпропан-1,З-діаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 ррт 1,98 (бБг. 5., 2 Н) 2,43 (5, З Н) 2,68 - 2,95 (т, 7 Н) 3,00 (5, З Н) 3,13 (Бр. 5., 1 Н) 3,23 - 3,61 (т, 2 Н) 7,60 - 7,89 (т, З Н)
Коо) 7,99 - 8,82 (т, 4 Н) 9,53 (рг. 5., 1 Н) 12,69 - 13,62 (т, 1 Н). ЕБІ-М5 маса/заряд (МАНІ: 419,3.
ІО1250| Приклад 314. 4-(1-(5-(11,3-Біпіперидині-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1 Н- піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил у, дк
С»
ХМ ИМЯ осн 01251 о М М 01252| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 303, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 1,3'-біпіперидину дигідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,54 (а, У-12,88 Гц, 2 Н) 1,62 - 1,89 (т, 7 Н) 2,17 (й, 9У-10,86 Гц, 1 Н) 2,43 (5, З Н) 2,97 - 3,51 (т, 6 Н) 3,56 - 4,15 (т, 1 Н) 4,32 - 4,88 (т, 1 Н) 7,62 - 7,85 (т, З Н) 7,82 - 7,83 (т, 1 Н) 7,95 - 8,64 (т, 4 Н) 9,40 (ру. 5., 1 Н) 12,56 - 13,62 (т, 1 Н). ЕБІ-М5 маса/заряд (МАНІ: 471,3.
ІО1253|Приклад 315. (К)-4-(1-(5-(3-(диметиламіно)піперидин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
М р
НС 7
Де но
ХМ ИМЯ осн 01254 ів) М М 01255) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 301, з використанням (8)-М,М-диметилпіперидин-3-аміну дигідрохлориду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-а6) б ррт 1,32 - 1,97 (т, З Н) 2,15 (бБг. 5., 1 Н) 2,39 - 2,46 (т, з Н) 2,54 - 3,71 (т, 10 Н) 3,87 - 4,56 (т, 1 Н) 7,65(аа, 98,05, 1,71 Гц, 1 Н) 7,68 - 7,74 (т, 1 Н) 7,80 (а, 9У-7,81 Гц, 1 Н) 8,04 - 8,18 (т, 2 Н) 8,40 (а, 9-8,79
Гц, 1 Н) 8,59 (бг. 5., 1 Н) 12,04 (бБг. 5.,1 Н). Е5БІ-М5 маса/заряд МАНІ" 431,3.
ІО1256| Приклад 316. 2-Фтор-4-(5-гідрокси-1-(5-(4-метиксипіридин-1-карбоніл)піридин-2-іл)- 1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
СНз о М а (Усю
МИ М А осн 01257 о М М 01258| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 303, з використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 4-метоксипіперидину. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 1,49 (бБг. 5., 2 Н) 1,75 - 1,97 (т, 2 Н) 2,33 (0, 9-1,95 Гц, З Н) 3,11 - 3,68 (т, 7 Н) 3,92 (Брг. 5., 1 Н) 7,64 (Буг. 5., 1 Н) 7,70 - 7,79 (т, 1) 8,07 (а, 9-7,81 Гц, 1 Н) 8,12 - 8,65 (т, З Н). Е5БІ-М5 маса/заряд (МАНІ 436,3.
ІО1259|Приклад 317. (К)-4-(1-(5-(3-(диметиламіно)піролідин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-3З-метилбензонітрил
Ніс ДА
М, ніс Я, 9)
М - п- Е --о- М сн 01260 о М м 01261| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 301, з
Зо використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (К)-М,М-диметилпіролідин-3-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 ррт 2,07 - 2,22 (т, 1 Н) 2,33 (5, 4 Н) 2,70 - 2,95 (т, 6 Н) 3,71 (а, 9У-5,05 Гц, З Н) 3,83 - 4,01 (т, 2 Н) 7,64 (ру. 5., 1 Н) 7,68 - 7,80 (т, 1 Н) 8,05 - 8,61 (т, З Н) 8,67 (в, 1 Н). Е5БІ-М5 маса/заряд (МеАНІ" 435,3.
І01262|Приклад 318. (5)-4-(1-(5-(3-(диметиламіно)піролідин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-3З-метилбензонітрил
Нзс дм ;М ніс в, 9) /-М А сн тео) о У М М й 01264| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 301, з використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (5)-М,М- диметилпіролідин-3-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 ррт 2,09 - 2,30 (т, 1 Н) 2,33 (й, 9-2,27
Гу, 4 Н) 2,76 - 2,93 (т, 6 Н) 3,52 - 3,78 (т, З Н) 3,83 - 4,00 (т, 2 Н) 7,63 (а, 9У-7,83 Гу, 1 Н) 7,74 (ї, у-7,58 Гц, 1 Н) 8,21 (а, 9У-7,58 Гц, З Н) 8,67 (5, 1 Н).). Е5БІ-М5 маса/заряд МАНІ" 435,3.
ІО1265|Приклад 319. (К)-4-(1-(5-(3-(диметиламіно)піперидин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-3З-метилбензонітрил
У М
НС, й де ) но
Нз3о ОО. - Е ,-М | сн 01266 о У М М й (отв Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 301, з використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (К)-М,М-диметилпіперидин-З-аміну. "НН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-сйв) б ррт 1,53 (й, 9у13,18 Гу, 1 Н) 1,77 (т, 9У-16,10 Гц, 2 Н) 2,10 (бБг. 5., 1 Н) 2,33 (в, З Н) 2,57 - 2,89 (т, 6 Н) 2,90 - 4,77 (т, 5 Н) 7,63 (бг. 5., 1 Н) 7,74 (1, 9-7,54 Гц, 1 Н) 8,09 (а, 9У-7,81 Гц, 1 Н) 8,24 (бБг. 5., 1 Н) 8,35 - 8,66 (т, 2 Н) 9,86 (бБг. 5., 1 Н). Е5БІ-М5 маса/заряд МАНІ" 449,3.
ІО1268|Приклад 320. (5)-4-(1-(5-(3-(диметиламіно)піперидин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-3З-метилбензонітрил
У М
НС, 4
Нз3о ОО п- Е ,-М | сн 01269 о У М м й (ото) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 301, з використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (5)-М,М-диметилпіперидин-З-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-сйвє) б ррт 1,54 (а,
У-11,12 Гц, 1 Н) 1,78 (т, уУ-16,20 Гц, 2 Н) 2,12 (а, 9У-10,86 Гц, 1 Н) 2,33 (а, 9-2,27 Гц, З Н) 2,67 - 2,94 (т, 6 Н) 3,13 - 4,79 (т, 5 Н) 7,48 - 7,70 (т, 1 Н) 7,70 - 7,80 (т, 1 Н) 7,98 - 8,34 (т, 2 Н) 8,57 (т, 9У-1,50 Гц, 2 Н) 9,44 - 10,31 (т, 1 Н). ЕБІ-М5 маса/заряд МАНІ" 449,3.
ІО1271| Приклад 321. 4-(1-(5-(3-(Диметиламіно)азетидин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси- 1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-3-метилбензонітрил
СНз нНУс-М ди то ух -- Е / х- сн о1272 (в, У М М й (оті Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 301, з використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової
Ко) кислоти та М,М-диметилазетидин-3-аміну. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 2,33 (й, 9У-1,95 Гц,
З Н) 2,81 (5,6 Н) 4,07 - 4,21 (т, 1 Н) 4,29 (ру. 5., 2 Н) 4,47 - 4,59 (т, 1 Н) 4,66 (т, У-7,80 Гц, 1 Н) 7,63 (Бг. 5., 1 Н) 7,71 - 7,78 (т, 1 Н) 7,91 - 8,81 (т, 4 Н). Е5І-М5 маса/заряд МАНІ" 421,3.
ІО1274|Приклад 322. 2-Фтор-4-(5-гідрокси-1-(5-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)- 1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
Не АМ
М 4 ди
ХМ ИМ Я 0осну 01275 о М М 01276| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 301, з використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 1-метилпіперазину. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4ав) б ррт 2,33 (0, 9-2,53 Гц, З Н) 2,84 (5, З Н) 3,17 (5, 8 Н) 7,63 (й, 9-7,58 Гц, 1 Н) 7,70 - 7,79 (т, 1 Н) 8,04 - 8,57 (т, з Н) 8,59 (а, 9-1,52
Гц, 1 Н). Е5І-М5 маса/заряд МАНІ" 421,3.
ІО01277| Приклад 323. 4-(1-(5-(4-Циклопропіл-1,4-діазепан-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси- 1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-3-метилбензонітрил у М
М 24 щі) рати
МИ осн» 01278 ів) М М 01279| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 301, з використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 1-циклопропіл-1,4-діазепану. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррітт 0,66 - 1,06 (т, 4 Н) 1,94 - 2,23 (т, 2 Н) 2,33 (а, 9-2,02 Гц, З Н) 2,81 - 3,07 (т, 1 Н) 3,41 - 4,30 (т, 8 Н) 7,54 - 7,70 (т, 1
Н) 7,75 (1, 9У-7,45 Гц, 1 Н) 7,98 - 8,65 (т, 4 Н). Е5БІ-М5 маса/заряд МАНІ" 461,3.
ІО1280| Приклад 324. 2-Фтор-4-(5-гідрокси-1-(5-(4-метил-4,7-діазаспіро|2.5|октан-7- карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
М 74 жиди
ХМ и М А осн 01281 б) М м 01282| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 301, з використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та метил-4,7-діазаспіро|2.5|октану. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 0,58 - 1,34 (т, 4
Н) 2,33 (9, 9-2,27 Гц, З Н) 2,91 (5, З Н) 3,31 - 3,85 (т, 6 Н) 7,62 (й, 9У-7,83 Гц, 1 Н) 7,70 - 7,78 (т, 1
Н) 7,82 - 8,75 (т, 4 Н). Е5БІ-М5 маса/заряд МАНІ: 447,3.
ІО1283| Приклад 325. 2-Фтор-4-(5-гідрокси-1-(5-(піролідин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н- піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
М г
Я, но
ХМ ИМ сну 012841 0 М М 01285| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 301, з використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та піролідину. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-4в) б ррт 1,79 - 1,95 (т, 4 Н) 2,33 (й, У-2,44 Гц,
З Н) 3,49 (І, 9У-5,61 Гц, 4 Н) 7,42 - 7,82 (т, 2 Н) 7,84 - 8,76 (т, 4 Н). Е5І-М5 маса/заряд (МАНІ: 392,3.
ІО1286| Приклад 326. 6-(4-(4-Ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- метоксипропіл)-М-метилнікотинамід
М р нзс-о й -о СН но 7
ХМ и М сну (012871 о М М
ІО1288| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 301, з використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 3З-метокси-М-метилпропан-1-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,66 - 1,93 (т, 2 Н) 2,34 (а, 0-52,27 Гц, З Н) 2,98 (5, З Н) 3,07 - 3,67 (т, 7 Н) 7,64 (ру. 5., 1 Н) 7,70 - 7,81 (т, 1 Н) 7,84 - 8,64 (т, 4 Н). Е5І-М5 маса/заряд МАНІ" 424,3.
ІО1289| Приклад 327. 2-Фтор-4-(5-гідрокси-1-(5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2-іл)-1 Н- піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
М р о ХХ
ОО я дещо
МИ М осну 012901.ЦО0 М М 01291| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 301, з використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та морфоліну. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 2,33 (й, 9У-1,95 Гц, З Н) 3,34 (Бг. 5.,2
Н) 3,64 (Бг. 5., 6 Н) 7,64 (Бг. 5., 1 Н) 7,74 (І, 9-7,32 Гц, 1 Н) 7,90 - 8,63 (т, 4 Н). ЕБІ-М5 маса/заряд
ІМ-ААНІ" 408,3.
ІО1292| Приклад 328. (5)-4-(1-(5-(4-Етил-З-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-3З-метилбензонітрил нНзо М
З ще а не) пе)
Аа
МИ М осн 01293 о М М 01294| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 303, з використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (5)1-етил-2-метилпіперазину. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,22 (І, 97,20 Гц, 6
Н) 2,33 (й, 9-2,27 Гц, З Н) 3,08 - 3,36 (т, 4 Н) 3,42 (ріг. 5., 2. Н) 4,11 - 4,93 (т, З Н) 7,64 (Бг. 5., 1 Н) 7,71 - 7,80 (т, 1 Н) 7,87 - 8,79 (т, 4 Н) 9,53 - 10,44 (т, 1 Н) 12,23 - 14,36 (т, 1 Н). Е5І-М5 маса/заряд (МАНІ: 449,3.
ІО1295| Приклад 329. (5)-4-(1-(5-(3,4-Диметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси- 1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-3-метилбензонітрил
НзС М
З К - не У но дещо
ХМ и М А осн 01296 і) М М 01297| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 303, з використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор -2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (5)-1,2-диметилпіперазину. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,28 (бг. 5., З Н) 2,33 (а, 9У-2,27 Гц, З Н) 2,84 (5, З Н) 3,13 - 3,74 (т, 7 Н) 7,63 (а, 9У-6,82 Гц, 1 Н) 7,71 - 7,78 (т, 1 Н) 7,90
Зо - 8,67 (т, 4 Н). Е5І-М5 маса/заряд МАНІ" 435,3.
ІО1298| Приклад 330. (К)-4-(1-(5-(4-етил-2-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-3З-метилбензонітрил
Нзе М
З ще х ( У-сь но
ХМ и М А осн 01299 о М М 01300| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 303, з використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор 2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (К)-1-етил-3-метилпіперазин та 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1- іл)нікотинової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,24 (Її, 9-7,33 Гц, З Н) 1,38 (й, 9-7,07
Гц, З Н) 2,33 (й, 9У-2,53 Гц, З Н) 2,95 - 3,26 (т, 4 Н) 3,34 - 3,55 (т, 2 Н) 3,73 - 4,28 (т, З Н) 7,64 (Бе. 5.1 Н) 7,71 - 7,78 (т, 1 Н) 7,93 - 8,68 (т, 4 Н). Е5І-М5 маса/заряд МАНІ" 449,3.
ІО1301| Приклад 331. (К)-4-(1-(5-(3-"(циклопропіл(метил)аміно)піперидин-1-карбоніл)піридин- 2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-3-метилбензонітрил
ДА) нс 7
Мис ) щі) чі -О- ш-- Е ,7-М А сн то) ЧУ М м й 01303| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 303, з використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (К)-1-етил-З-метилпіперазину. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 0,61 - 1,18 (т, 4 Н) 1,50 - 1,66 (т, 1 Н) 1,71 -2,01 (т, 2 Н) 2,16 - 2,28 (т, 1 Н) 2,33 (й, 9-2,53 Гц, З Н) 2,77 - 3,04 (т, 4
Н) 3,09 - 3,23 (т, 1 Н) 3,70 - 4,02 (т, 4 Н) 7,64 (Брі. 5., 1 Н) 7,70 - 7,79 (т, 1 Н) 7,86 - 8,78 (т, 4 Н) 8,91 - 9,92 (т, 1 Н). Е5БІ-М5 маса/заряд (МАНІ: 475,3.
І01304| Приклад 332. (5)-2-Фтор-4-(5-гідрокси-1-(5-(3-(метил(2,2,2- трифторетил)аміно)піперидин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил ий М
НС, й
Е - но -- -- п Е
Е л я - сн 01305 о у М М й (оте) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 303, з використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (5)-М-метил-М-(2,2,2-трифторетил)піперидин-3-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,34 - 1,92 (т, 4 Н) 2,26 - 2,41 (т, 4 Н) 2,59 - 2,80 (т, 2 Н) 2,93 - 3,36 (т, З Н) 3,55 (Б. 5., 1
Н) 3,75 - 4,19 (т, 2 Н) 4,36 - 4,54 (т, 1 Н) 7,55 - 7,68 (т, 1 Н) 7,71 - 7,78 (т, 1 Н) 8,53 (5, 4 Н). ЕБІ-
М5 маса/заряд МАНІ: 517,3.
І01307| Приклад 333. (5)-4-(1-(5-(3-(2,2-дифторетил)(метил)аміно)піперидин- 1- карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-3-метилбензонітрил
Е дк
Е м- но
Нз3ое -О- - Е /-М сн тов) о У Мо М Й 01309| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 303, з використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (5)-М-(2,2-дифторетил)-М-метилпіперидин-3-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,41 - 1,93 (т, З Н) 1,98 - 2,06 (т, 1 Н) 2,33 (й, 922,27 Гц, З Н) 2,52 - 3,90 (т, 9 Н) 4,26 - 4,73 (т, 1 Н) 5,99 - 6,62 (т, 1 Н) 7,63 (9, 9У-7,33 Гц, 1 Н) 7,74 (Ії, 9-7,58 Гц, 1 Н) 8,08 (а, 9У-8,34 Гц, 1 Н) 8,13 - 8,51 (т, 2 Н) 8,54 (а, 9-1,77 Гц, 1 Н). ЕБІ-М5 маса/заряд МАНІ" 499,3.
Зо ІО1310| Приклад 334. (К)-2-фтор-4-(5-гідрокси-1-(5-(октагідропіроло|1,2-а|піразин-2- карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
М м-н 4 с. но о: п-- Е
Й х- сн тт ЧУ М м й 01312| Титульну сполуку одержували способом, подібним прикладу 303, з використанням 6- (4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та /(К)- октагідропіроло|1,2-а|Іпіразину. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 2,08 (5, 4 Н) 2,33 (й, 9-2,53
Гц, З Н) 2,81 - 4,24 (т, 9 Н) 7,64 (Бг. 5., 1 Н) 7,75 (І, 9У-7,45 Гц, 1 Н) 7,95 - 8,83 (т, 4 Н). Е5І-М5 маса/заряд (МАНІ: 4473.
ІО1313| Приклад 335. 2-Фтор-4-(5-гідрокси-1-(5-(3-(піперидин-1-іл)азетидин-1- карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
В, и щи
ХМ и М осн 01314 о М М 01315| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 303, з використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 1-(азетидин-3-іл)піперидину. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 6 ррт 1,22 - 2,00 (т, 6 Н) 2,33 (8, 9-2,27 Гц, З Н) 2,84 (бБг. 5., 2 Н) 3,23 - 3,70 (т, 2 Н) 4,06 - 4,19 (т, 1 Н) 4,33 (г. 5.,2 Н) 4,61 (Бг. 5., 1 Н) 4,66 - 4,77 (т, 1 Н) 7,63 (а, 9-7,07 Гц, 1 Н) 7,75 (Її, 9У-7,45 Гц, 1 Н) 7,98 - 8,89 (т, 4
Н). ЕБІ-М5 маса/заряд МАНІ" 461,3.
ІО1316)| Приклад 336. (К)-4-(1-(5-(3-(2,2-дифторетил)(метил)аміно)піперидин- 1- карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-3-метилбензонітрил
Е КМ й
Е де ) щі)
Нзе -О- п- Е
М и М А о сна 01317 (в) М М 01318| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 303, з використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (К)-М-(2,2-дифторетил)-М-метилпіперидин-З-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,41 - 1,58 (т, 1 Н) 1,61 - 1,94 (т, 2 Н) 1,97 - 2,07 (т, 1 Н) 2,33 (0, 9-2,27 Гц, З Н) 2,54 - 2,87 (т, З Н) 3,11 (бу. 5., З Н) 3,40 - 3,97 (т, 2 Н) 4,20 - 4,76 (т, 1 Н) 6,03 - 6,58 (т, 1 Н) 7,64 (б. 5., 1
Н) 7,68 - 7,80 (т, 1 Н) 7,94 - 8,62 (т, 4 Н). Е5І-М5 маса/заряд МАНІ" 499,3.
ІО1319| Приклад 337. (К)-2-фтор-4-(5-гідрокси-1-(5-(4-ізопропіл-З-метилпіперазин- 1- карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
СНз
Нзе
Кк! що ди но) но
АК в
МИ М А сна 01320 о М М 01321| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 303, з використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (К)-1-ізопропіл-2-метилпіперазину. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,18 (а, 9У-5,81
Гу, 4 Н) 1,30 (а, 9У-6,32 Гу, 5 Н) 2,33 (й, 952,27 Гц, З Н) 2,85 - 3,65 (т, 5 Н) 3,89 (ру. 5., 2 Н) 4,20 - 4,83 (т, 1 Н) 7,64 (Бг. 5., 1 Н) 7,70 - 7,79 (т, 1 Н) 7,93 - 8,77 (т, 4 Н) 9,36 - 10,10 (т, 1 Н). Е5І-М5 маса/заряд (М'НІ" 463,3.
І01322| Приклад 338. (К)-4-(1-(5-(4-етил-3-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-3З-метилбензонітрил
Но
З У ДА ме У но
АНЯ
МИ М А осн зо 01323 9) Мом 01324| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 303, з використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (К)-1-етил-2-метилпіперазину. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) б ррт 1,22 (т, 9У-7,20, 7,20 Гц, 6 Н) 2,33 (й, 9-2,27 Гц, З Н) 2,91 - 4,72 (т, 9 Н) 7,63 (рг. 5., 1 Н) 7,71 - 7,79 (т, 1 Н) 7,94 - 8,81 (т, 4 Н) 9,52 - 10,21 (т, 1 Н). ЕБІ-М5 маса/заряд МАНІ" 449,3.
ІО1325| Приклад 339. (5)-2-фтор-4-(5-гідрокси-1-(5-(4-ізопропіл-3-метилпіперазин-1- карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
СНз
Нзо
К) що дк нен У в) хи М А сн 01326 о) М М З 01327| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 303, з використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (5)-1-ізопропіл-2-метилпіперазину. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дав) б ррт 1,02 - 1,50 (т, 9 Н) 2,33 (й, 9-2,53 Гу, З Н) 2,88 - 3,64 (т, 5 Н) 3,89 (бг. 5., 2 Н) 4,22 - 4,92 (т, 1 Н) 7,53 - 7,69 (т, 1 Н) 7,70 - 7,79 (т, 1 Н) 7,84 - 8,79 (т, 4 Н) 9,49 - 10,25 (т, 1 Н). ЕБІ-М5 маса/заряд (МАНІ. 463,3.
ІО1328)| Приклад 340. (Р)-4-(1-(5-(3,4-диметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси- 1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-3-метилбензонітрил
Нзе
К) м ДА нс У Те)
ХМ и М А сну 01329 о М М 01330| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 303, з використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (К)-1,2-диметилпіперазину. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,01 - 1,53 (т, З Н) 2,33 (й, 9-2,27 Гц, З Н) 2,84 (Бг. 5., З Н) 2,93 - 4,70 (т, 7 Н) 7,63 (а, 9-7,07 Гц, 1 Н) 7,71 - 7,80 (т, 1 Н) 7,88 - 8,77 (т, 4 Н). Е5І-М5 маса/заряд МАНІ" 435,3.
ІО1391| Приклад 341. (5)-4-(1-(5-(4-етил-2-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-3З-метилбензонітрил
Нз3о
Кк) де дя (уст но
ХМ и М А сна 01332 о М м 01333| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 303, з використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (5)-1-етил-З-метилпіперазину. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,24 (І, 9У-7,20 Гц, З
Н) 1,38 (й, 9У-7,07 Гц, З Н) 2,33 (0, 9-2,27 Гц, З Н) 2,68 - 5,32 (т, 9 Н) 7,63 (а, 9-7,33 Гц, 1 Н) 7,70 - 7,80 (т, 1 Н) 7,94 - 8,73 (т, 4 Н) 8,97 - 10,49 (т, 1 Н). Е5І-М5 маса/заряд МАНІ" 4493.
І01334|Приклад 342. /2-Фтор-4-(5-гідрокси-1-(5-(б-метил-2, б-діазаспіро|3.З)гептан-2- карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
НзС
М дк що)
ХМ ИМ А сну 01335 в) Мом 01336| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 301, з
Зо використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 2-метил-2,6-діазаспіро|3.З|)гептану дигідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йв) б ррт 2,33 (й, 9-2,27 Гц, З Н) 2,80 (й, 9-4,55 Гц, З Н) 3,94 - 4,67 (т, 8 Н) 7,61 (а, У-8,08 Гц, 1 Н) 7,659 - 7,78 (т, 1 Н) 8,16 - 8,29 (т, 2 Н) 8,42 (0, 5-8,59 Гц, 1 Н) 8,69 (бг. 5., 1 Н). ЕБІ-М5 маса/заряд (МАНІ: 433,3.
І01337| Приклад 343. 2-Фтор-4-(5-гідрокси-1-(5-(б-метил-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-5-метилбензонітрил
Но
М Я дк но
ХМ туя осн 01338 о М М 01339| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 303, з використанням 6-(4-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 2-метил-2, б-діазаспіро|3.З|Ігептану дигідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,42 (5, З Н) 2,80 (Брг. 5., З Н) 4,05 - 4,44 (т, 6 Н) 4,50 - 4,64 (т, 2 Н) 7,79 (а, 9-7,07 Гц, 1 Н) 7,87 (8, 9У-8,59 Гц, 1 Н) 8,13 - 8,79 (т, 4 Н) 9,63 - 10,00 (т, 1 Н). Е5БІ-М5 маса/заряд МАНІ" 433,3. 01340) Приклад 344. 4-(5-Гідрокси-1-(5-(3-(піперидин-1-іл)азетидин-1-карбоніл)піридин-2-іл)- 1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
М
Ж но іже
КУ сн їй У Мо М З о, 01341 01342| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 1- (азетидин-3-іл)/піперидину дигідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,36 (а, У-4,80 Гц, 2 Н) 1,41 - 1,54 (т, 4 Н) 2,23 - 2,34 (т, З Н) 2,36 (5, З Н) 3,13 - 3,21 (т, 1 Н) 3,86 (ай, 9У-9,47, 4,67
Гу, 1 Н) 4,05 (І, 9У-8,46 Гц, 1 Н) 4,20 (й, 9-4,80 Гц, 1 Н) 4,28 - 4,43 (т, 1 Н) 7,55 (ай, У-8,08, 1,52
Гц, 1 Н) 7,62 (5, 1 Н) 7,78 (а, 9У-8,08 Гц, 1 Н) 8,03 (5, 1 Н) 8,15 (да, 9У-8,72, 2,40 Гц, 1 Н) 8,35 (й, 3-8,84 Гц, 1 Н) 8,65 (ай, 9У-2,27, 0,76 Гц, 1 Н) 12,19 - 13,21 (т, 1 Н); Е5І-М5 маса/заряд (МАНІ 443,3 01343) Приклад 345. 4-(1-(5-(3-(Диметиламіно)азетидин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси- 1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил в) пек кіш р; щ її МОм -М
СНУ Ме 01344 Нзс 01345) Поєднували 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (105мг, 0,328 ммоль), М1-(етиліміно)уметилен)-МЗ3,МЗ-диметилпропан-1,З-діамін гідрохлорид (94,0 мг, 0,490 ммоль), НОВТ (66,4 мг, 0,492 ммоль) в ОМЕ (1,0 мл) та додавали
М,М-диизопропілетиламін (0,285 мл, 1,639 ммоль). Потім додавали М,М-диметилазетидин-3- аміно гідрохлорид (67,2 мг, 0,492 ммоль) та реакційної суміші дозволяли перемішуватися при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш розводили водою (3,5 мл) та підкисляли до рН 4 1095 лимонною кислотою з одержанням твердої речовини, яку збирали за допомогою фільтрації, промивали водою, метанолом та діетиловим етером, та висушували з одержанням титульної сполуки у вигляді цитратної солі. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 ррт 2,17
Коо) (5, 6 Н) 2,36 (5, З Н) 2,52 - 2,58 (т, 1 Н) 2,61 - 2,68 (т, 1 Н) 3,24 (аай, 9У-12,25, 7,07, 5,18 Гц, 1 Н) 3,687 (а, 9У-5,05 Гц, 1 Н) 4,07 (ї, 9У-8,34 Гц, 1 Н) 4,20 (бг. 5., 1 Н) 4,37 (І, 9У-7,83 Гц, 1 Н) 7,57 (да, у-7,96, 1,39 Гц, 1 Н) 7,63 (5, 1 Н) 7,75 (й, 9У-8,08 Гц, 1 Н) 8,06 (5, 1 Н) 8,17 (ад, 9У-8,59, 2,27 Гц, 1
Н) 8,34 (а, 9У-8,84 Гц, 1 Н) 8,66 (ай, 9У-2,27, 0,76 Гц, 1 Н); Е5БІ-М5 маса/заряд МАНІ" 403,1.
І01346)| Приклад 346. 4-(5-Гідрокси-1-(5-(7-метил-2,7-діазаспіро|(4.4|нонан-2- карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
М т он й що
Нзо М М 5-М 1
М
01347 Нзс 01348) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 2-метил-2,7- діазаспіро(4.4|Інонану з одержанням титульної сполуки у вигляді солі з ТЕА. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б ррт 1,81 - 1,98 (т, 1 Н) 2,07 (а, 9У-7,83 Гц, З Н) 2,43 (5, З Н) 2,77 - 2,86 (т, 2 Н) 2,89 (рт. 5., 1 Н) 2,97 - 3,14 (т, 1 Н) 3,14 - 3,29 (т, 1 Н) 3,49 (й, 9У-11,62 Гц, 1 Н) 3,60 (й, 9У-7,83 Гц, 4 Н) 3,67 (й, 9У-8,34 Гц, 1 Н) 7,67 (а, 9У-7,83 Гц, 1 Н) 7,74 (5, 1 Н) 7,78 (бг. 5.,1 Н) 8,04 - 8,28 (т, 2 Н) 8,43 (г. 5., 1 Н) 8,67 (а, 9У-8,34 Гц, 1 Н) 9,73 - 10,22 (т, 1 Н); Е5БІ-М5 маса/заряд МАНІ" 443,2.
ІЇ01349| Приклад 347. 4-(5-Гідрокси-1-(5-(З-морфолінопіролідин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н- піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил (о) сис г п ш-
МОМ -М
С й не 01350). О й 01351| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 4- (піролідин-3-іл)уморфоліну з одержанням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йв) б ррт 1,68 - 1,84 (т, 1 Н) 2,04 - 2,20 (т, 1 Н) 2,29 - 2,39 (т, 1 Н) 2,39 - 2,48 (т, 5 Н) 2,77 - 2,97 (т, 1 Н) 3,24 - 3,35 (т, 1 Н) 3,37 - 3,84 (т, 8 Н) 7,65 (ад, 9У-8,08, 1,52 Гц, 1 Н) 7,72 (5, 1 Н) 7,78 (й, 9-7,83
Гц, 1 Н) 8,13 (5, 1 Н) 8,19 (9, 9У-5,49, 2,40 Гц, 1 Н) 8,36 (Бг. 5., 1 Н) 8,65 (5, 1 Н) 13,03 (Бг. 5., 1 Н);
Е5І-М5 маса/заряд МАНІ" 459,2. 01352) Приклад 348. (5)-4-(5-гідрокси-1-(5-(2-(піролідин-1-ілметил)піролідин-1- карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
М
4 но о "тот Ше
М іже - СНз 01353 01354| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (5)-1-(піролідин-2- ілметил)піролідину з одержанням титульної сполуки у вигляді солі з ТЕА. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б ррт 1,71 - 1,88 (т, 2 Н) 1,88 - 1,99 (т, З Н) 1,99 - 210 (т, З Н) 2,11 - 2,22 (т, 1 Н) 2,44 (5, З Н) 3,12 (рг. 5., 1 Н) 3,21 (ре. 5., 1 Н) 5,26 - 3,36 (т, 1 Н) 3,45 - 3,56 (т, 2 Н) 3,59 - 3,75 (т, 2 Н) 3,83 (рг. 5., 1 Н) 4,44 - 4,63 (т, 1 Н) 7,66 (да, 9У-8,08, 1,52 Гц, 1 Н) 7,73 (5,1 Н) 7,77 (а, 9-7,83
Гу, 1 Н) 8,18 (й, 9-5,81 Гц, 1 Н) 8,19 - 8,27 (т, 1 Н) 8,42 (ру. 5., 1 Н) 8,63 - 8,75 (т, 1 Н) 9,46 (ру. 5., 1 Н); Е5БІ-М5 маса/заряд МАНІ" 457,2.
Зо ІЇО1355| Приклад 349. 4-(1-(5-(3-(Диметиламіно)метил)піролідин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил в) ря ш- вн вд
М-СНз Ме на /
З
(01356) ЗО
ІЇ01357| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та М,М-диметил-1- (піролідин-З-іл)уметанаміну з одержанням титульної сполуки у вигляді солі з ТЕА. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,63 - 1,76 (т, 1 Н) 2,05 - 2,20 (т, 1 Н) 2,43 (5, З Н) 2,57 - 2,73 (т, 1 Н) 2,77 (5, З Н) 2,85 (5, З Н) 3,08 - 3,21 (т, 1 Н) 5,21 - 3,37 (т, 2 Н) 3,47 - 3,69 (т, 2 Н) 3,69 - 3,86 (т, 1 Н) 7,67 (й, 9-7,83 Гц, 1 Н) 7,74 (5, 1 Н) 7,77 (Брг. 5., 1 Н) 8,19 (а, 9У-5,31 Гц, 2 Н) 8,43 (Бг. 5., 1 Н) 8,66 (5, 1 Н) 9,35 - 9,67 (т, 1 Н); Е5БІ-М5 маса/заряд МАНІ 431,2. 01958) Приклад 350. 4-(5-Гідрокси-1-(5-(7-метил-2,7-діазаспіро|(4.4|нонан-2- карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)бензонітрил ()
М он мл що
Нзо М у 01359 Ме 01360| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 2-метил-2,7- діазаспіро(4.4|Інонану з одержанням солі з ТЕА. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав6) б ррт 1,81 - 2,01 (т, 2 Н) 2,07 (а, У-8,08 Гц, 2 Н) 2,81 (бг. 5., 2 Н) 2,89 (бБг. 5., 1 Н) 2,98 - 3,14 (т, 1 Н) 3,18 (аа, 15. 9У-13,01, 7,45 Гц, 1 Н) 3,44 - 3,76 (т, 6 Н) 7,80 (а, 9У-8,34 Гц, 2 Н) 8,06 - 8,28 (т, З Н) 8,54 (й, 3-17,68 Гц, 1 Н) 8,67 (а, 9-7,07 Гц, 2 Н); Е5БІ-М5 маса/заряд МАНІ" 429,2.
ІО1361| Приклад 351. 4-(5-Гідрокси-1-(5-(З-морфолінопіролідин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н- піразол-4-іл)бензонітрил в) ря ш-
М 5-07у-
ОО
013621. О 01363| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 4-(піролідин-3- іл)уморфоліну з одержанням солі з ТРА. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,09 - 2,22 (т, 1 Н) 2,28 - 2,44 (т, 1 Н) 3,32 (р. 5., 4 Н) 3,49 - 3,70 (т, 2 Н) 3,75 (й, 9У-4,29 Гц, З Н) 3,87 (Бг. 5.,2 Н) 3,97 (бБг. 5., 2 Н) 7,60 (а, 9У-8,59 Гц, 2 Н) 8,15 (а, У-6,82 Гц, 2 Н) 8,21 (Бг. 5., 1 Н) 8,37 - 8,58 (т, 1
Н) 8,67 (Бг. 5., 2 Н); Е5БІ-М5 маса/заряд МАНІ" 445,2.
І01364| Приклад 352. (5)-4-(5-гідрокси-1-(5-(2-(піролідин-1-ілметил)піролідин-1- карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)бензонітрил
С І" о ог - -- м 5-07у- 01365 Ме 01366| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням
Зо (5)-1-(піролідин-2-ілметил)піролідину з одержанням солі з ТЕА. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,71 - 1,87 (т, 2 Н) 1,87 - 1,99 (т, З Н) 1,99- 2,11 (т, 2 Н) 2,11 - 2,23 (т, 1 Н) 3,03 - 3,17 (т, 1 Н) 3,21 (Бе. 5., 1 Н) 3,26 - 3,36 (т, 1 Н) 3,44 - 3,57 (т, 2 Н) 3,65 (41, У-10,04, 6,98 Гц, 2 Н) 3,82 (г. 5., 1 Н) 4,48 - 4,61 (т, 1 Н) 7,80 (й, У-8,34 Гц, 2 Н) 8,06 - 8,20 (т, 2 Н) 8,20 - 8,91 (т, 1 Н) 8,40 - 8,59 (т, 1 Н) 8,59 - 8,79 (т, 2 Н) 9,33 (Брг. 5., 1 Н); Е5І-М5 маса/заряд (МАНІ: 443,2.
І01367| Приклад 353. 4-(1-(5-(3-(Диметиламіно)метил)піролідин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)бензонітрил
(в) й ш-
М 5-07)
М-СНз Ме / 013681 НС 01369| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням
М,М-диметил-1-(піролідин-3-іл)уметанаміну з одержанням солі з ТРА. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- дв) б ррт 1,62 - 1,77 (т, 1 Н) 2,05 - 2,19 (т, 1 Н) 2,58 - 2,73 (т, 1 Н) 2,77 (5, З Н) 2,85 (5, З Н) 3,11 -3,21 (т, 1 Н) 3,25 (а, 9У-6,82 Гу, 1 Н) 3,27 - 3,37 (т, 1 Н) 3,46 - 3,69 (т, 2 Н) 3,69 - 3,86 (т, 1 Н) 7,80 (а, 9-8,59 Гц, 2 Н) 8,06 - 8,26 (т, З Н) 8,36 - 8,61 (т, 1 Н) 8,61 - 8,79 (т, 2 Н) 9,37 - 9,67 (т, 1
Н) 13,49 (рг. в5., 1 Н); ЕБІ-М5 маса/заряд (МАНІ: 417 2.
І01370| Приклад 354. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1-(2- метоксіетил)циклопентил)нікотинамід
Ї
Нзаб. й м
Н р
М у-0у- 01371 Мк 01372| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 1-(2-метоксіетил)уциклопентанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-4дв) б ррт 1,55 - 1,75 (т, 6 Н) 2,07 - 216 (т, 2 Н) 2,16 - 2,27 (т, 2 Н) 3,16 - 3,22 (т, З Н) 3,38 (І, 9У-6,95 Гц, 2 Н) 7,79 (а, 9-8,59 Гц, 2 Н) 7,99 (5, 1 Н) 8,13 (а, 9-7,07 Гц, 2 Н) 8,37 (а, 9У-6,57 Гц, 2 Н) 8,62 (бБг. 5., 1
Н) 8,79 - 8,88 (т, 1 Н) 13,50 (Бе. 5., 1 Н); Е5БІ-М5 маса/заряд МАНІ" 432,2.
І01373| Приклад 355. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-((1- етилпіролідин-2-іл)уметил)-М-метилнікотинамід о
ОО г
М н ба шт і щ нзс Ме 01374 Нзо 01375| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 1- (1-етилпіролідин-2-іл)-М-метилметанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-авє) б ррт 0,92 - 1,36 (т, З
Н) 1,60 - 1,96 (т, 2 Н) 2,11 (ру. 5., 1 Н) 2,43 (5, З Н) 2,60 - 2,95 (т, 2 Н) 3,06 (рг. 5., З Н) 3,12 - 3,58 (т, 5 Н) 3,58 - 3,84 (т, 1 Н) 7,54 (а, 9У-8,08 Гц, 1 Н) 7,59 (5, 1 Н) 7,93 (5, 1 Н) 7,98 (аа, 9У-8,72, 2,15
Гц, 1 Н) 8,07 (бг. 5., 1 Н) 8,48 (а, 9У-8,08 Гц, 1 Н) 8,50 - 8,54 (т, 1 Н); Е5І-М5 маса/заряд (МАНІ: -445,2.
І01376)| Приклад 356. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1- циклопропілпіперидин-4-іл)нікотинамід
Ї
НзС й о -- ш-
МОМ 5-М
М-- 01377 Нзе 01378| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з
Зо використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 1- (2-метоксіетил)уциклопентанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,54 - 1,75 (т, 6 Н) 2,12 (ї, 3-6,95 Гц, 2 Н) 2,15 - 2,25 (т, 2 Н) 2,43 (5, З Н) 3,19 (5, З Н) 3,38 (І, У-6,95 Гц, 2 Н) 7,66 (аа, у-7,96, 1,39 Гц, 1 Н) 7,73 (5, 1 Н) 7,76 (бг. 5., 1 Н) 8,00 (5, 1 Н) 8,14 (Бг. 5., 1 Н) 8,37 (а, 9-6,57 Гц, 2 Н) 8,81 - 8,88 (т, 1 Н) 13,14 (г. 5., 1 Н); ЕБІ-М5 маса/заряд МАНІ" 446,3
І01379| Приклад 357. ()-6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(4-метоксибутан- 2-іл)нікотинамід сну о
Нзе. зС ав он ї- --
М -У-0у- 01380 М 01381| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням (К)-4-метоксибутан-2-аміну з одержанням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) 6 ррт 1,11 (а, У-6,82 Гц, З Н) 1,59 - 1,70 (т, 1 Н) 1,70 - 1,81 (т, 1 Н) 3,16 (5, З Н) 3,31 (і, 9У-6,57 Гц, 2 Н) 3,99 - 4,11 (т, 1 Н) 7,72 (а, 9-8,59 Гц, 2 Н) 8,07 (а, У-6,82 Гц, 2 Н) 8,35 (а, 3-8,08 Гц, З Н) 8,56 (бБг. 5., 1 Н) 8,74 - 8,93 (т, 1 Н) 13,42 (ру. 5., 1 Н); ЕБІ-М5 маса/заряд (МАНІ: 392,2.
І01382| Приклад 358. (5)-6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(4-метоксибутан- 2-іл)нікотинамід сну 0
Нзб. А зо а шо он - --
М -У-07у- 01383 М 01384| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням (5)-4-метоксибутан-2-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) б ррт 1,19 (а, 9-6,82
Гц, З Н) 1,68 - 1,77 (т, 1 Н) 1,77 - 1,687 (т, 1 Н) 3,23 (5, З Н) 3,39 (І, 9У-6,57 Гц, 2Н) 4,08 - 4,18 (т, 1 7,79 (а, У-8,59 Гц, 2 Н) 8,14 (а, 9У-6,57 Гц, 2 Н) 8,42 (й, 9-7,83 Гц, З Н) 8,64 (бБг. 5., 1 Н) 8,87 - 8,93 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 маса/заряд МАНІ" 392,2.
І0О1385| Приклад 359. (К)-6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(4- метоксибутан-2-іл)нікотинамід снзуо
Нзеу
З ва ху он но |і,
М М Х 5-М
М
01386 Нзо 01387| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (8)-4-метоксибутан-2-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,19 (а, 9У-6,82 Гц, З Н) 1,67 - 1,77 (т, 1 Н) 1,77 - 1,89 (т, 1 Н) 2,44 (5, З Н) 3,39 (Її, 9У-6,57 Гц, 2 Н) 4,05 - 4,20 (т, 1 Н) 7,67 (й, 3у-8,08 Гц, 1 Н) 7,74 (5, 1 Н) 7,78 (бБг. 5., 1 Н) 8,17 (Ббг. 5., 1 Н) 8,43 (а, 9У-7,07 Гц, З Н) 8,87 - 8,95 (т, 1 Н) 12,98 - 13,34 (т, 1 Н); Е5БІ-М5 маса/заряд МАНІ" 406,2. 01388) Приклад 360. (5)-6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(4- метоксибутан-2-іл)нікотинамід сСнз о
НС. А
З усу ще
Н р
МОМ -М
М
01389 Нзс
Зо 01390| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (5)-4-метоксибутан-2-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4дв) б ррт 1,19 (а, 9У-6,82 Гц, З Н) 1,67 - 1,77 (т, 1 Н) 1,77 - 1,88 (т, 1 Н) 2,44 (5, З Н) 3,23 (5, З Н) 3,39 (І, 9У-6,57 Гц, 2 Н) 4,06 - 4,20 (т, 1
Н) 7,67 (а, 9У-8,08 Гц, 1 Н) 7,73 (5, 1 Н) 7,78 (Бг. 5., 1 Н) 8,17 (бБг. 5., 1 Н) 8,43 (а, 9У-7,33 Гц, З Н) 8,89 - 8,95 (т, 1 Н) 13,16 (Бе. 5., 1 Н); Е5БІ-М5 маса/заряд МАНІ" 406,2.
І01391| Приклад 361. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-метил-М-(1- метилпіперидин-3-іл)метил)нікотинамід аль,
СНз М 01392 Нзо 01393| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та М- метил-1-(1-метилпіперидин-3-іл)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,09 - 1,27 (т, 1
Н) 1,45 - 1,92 (т, з Н) 2,15 (бг. 5., 2 Н) 2,37 - 2,47 (т, 4 Н) 2,57 - 2,75 (т, З Н) 2,96 (5, 4 Н) 3,28 (ад, 9У-12,88, 5,81 Гц, З Н) 3,49 (й, 9У-15,41 Гц, 1 Н) 7,47 (а, 9-8,53 Гц, 1 Н) 7,52 (5, 1 Н) 7,84 (5,1
Н) 7,89 (бг. 5., 1 Н) 8,20 (а, 9У-8,34 Гц, 1 Н) 8,49 (Бг. 5., 1 Н) 8,52 (й, 9У-8,84 Гц, 1 Н); Е5І-М5 маса/заряд (ІМНІ" 445,2.
І01394| Приклад 362. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-((1- ізопропілпіролідин-3-іл)уметил)-М-метилнікотинамід в) сто г
Н 2 ш-
М СНз М М -М нас-К Ме
СНз 01395 Нзс 01396| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 1- (1-ізопропілпіролідин-3-іл)-М-метилметанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,21 (Бг. 5., 5
Н) 2,09 (ру. 5., 1 Н) 2,42 (5, З Н) 2,60 - 2,78 (т, 1 Н) 2,90 - 3,09 (т, 4 Н) 3,09 - 3,44 (т, 5 Н) 7,44 (а, 3-8,49 Гц, 1 Н) 7,47 (5, 1 Н) 7,76 - 7,80 (т, 1 Н) 7,85 (й, 9У-7,33 Гц, 1 Н) 8,30 (а, 9У-8,34 Гц, 1 Н) 8,45 (Бг. 5., 1 Н) 8,55 (а, 9У-8,59 Гц, 1 Н); Е5І-М5 маса/заряд МАНІ" 459,2.
І01397| Приклад 363. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1-етилпіролідин-2- іл)уметил)-М-метилнікотинамід і) спо
М Н д ш- я СНз М У-07у-
М-- 01398 СНз 01399| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 1-(1-етилпіролідин-2-іл)у-М-метилметанаміну з одержанням солі з ТРА. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- дв) б рріт 1,14 - 1,40 (т, З Н) 1,76 - 1,91 (т, 1 Н) 1,99 (а, У-5,56 Гц, 2 Н) 2,21 - 2,36 (т, 1 Н) 3,04 (5, З Н) 3,19 (Бі. 5, 2 Н) 3,43 (Брг. 5., 1 Н) 3,64 (ре. 5., 1 Н) 3,76 (Брг. 5., 1 Н) 3,85 (ру. 5., 2 Н) 7,79 (а, 3у4-8,59 Гц, 2 Н) 8,14 (бБг. 5., З Н) 8,33 - 8,63 (т, 2 Н) 8,63 - 8,79 (т, 1 Н) 9,39 (Бг. 5., 1 Н); Е5БІ-М5 маса/заряд (МАНІ: 431 2. 01400) Приклад 364. (К)-4-(5-гідрокси-1-(5-(2-(піролідин-1-ілметил)піролідин-1- карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)бензонітрил й д- в) р ш-
М 5-07) 01401 М,
Зо 01402| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням (8)-1-(піролідин-2-ілметил)піролідину з одержанням солі з ТРА. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,68 - 1,87 (т, 2 Н) 1,87 - 1,99 (т, З Н) 2,06 (а, У-10,86 Гц, 2 Н) 2,11 - 2,23 (т, 1 Н) 3,01 - 3,26 (т, 2 Н) 3,26 - 3,37 (т, 1 Н) 3,44 - 3,57 (т, 2 Н) 3,59 - 3,73 (т, 2 Н) 3,82 (Бі. 5., 1 Н) 4,48 - 4,62 (т, 1 Н) 7,79 (а, 9У-8,59 Гц, 2 Н) 8,15 (а, 9У-7,33 Гц, 2 Н) 8,22 (да, 9-8,59, 2,02 Гц, 1 Н) 8,49 (Бг. 5., 1 Н) 8,68 (й, 9У-1,52 Гц, 2 Н) 9,43 (Бг. 5., 1 Н); Е5І-М5 маса/заряд МАНІ: 443,3.
01403) Приклад 365. (К)-4-(5-гідрокси-1-(5-(2-(піролідин-1-іметил)піролідин- 1- карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил й д-. се) со
М М Х М
М-- 01404 Ніс 01405) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (К)-1-(піролідин-2- ілметил)піролідину з одержанням солі з ТЕА. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,69 - 1,87 (т, 2
Н) 1,87 - 1,99 (т, З Н) 2,06 (а, 9У-10,61 Гц, 2 Н) 2,11 - 2,24 (т, 1 Н) 2,44 (5, З Н) 3,12 (Бг. 5., 1 Н) 3,21 (Бг. 5., 1 Н) 3,26 - 3,37 (т, 1 Н) 3,44 - 3,57 (т, 2 Н) 3,60 - 3,73 (т, 2 Н) 3,83 (Бг. 5., 1 Н) 447 - 4,61 (т, 1 Н) 7,62 - 7,70 (т, 1 Н) 7,74 (5, 1 Н) 7,76 (Брг. 5., 1 Н) 8,18 (Брі. 5., 1 Н) 8,22 (аа, 9У-8,59, 1,52 Гц, 1 Н) 8,45 (бг. 5., 1 Н) 8,64 - 8,73 (т, 1 Н) 9,37 (Брг. 5., 1 Н); Е5БІ-М5 маса/заряд (МАНІ: 457,3.
І01406| Приклад 366. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1-етилпіролідин-3- іл)уметил)-М-метилнікотинамід ів) сто с СНз М У-0у-
М--- 014071. УНз 01408) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 1-(1-етилпіролідрин-3-іл)-М-метилметанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,23 (бБг. 5., З
Н) 1,61 - 1,94 (т, 1 Н) 2,02 - 2,32 (т, 1 Н) 2,64 - 2,96 (т, 2 Н) 3,02 (5, 4 Н) 3,19 (Бі. 5., З Н) 3,33 - 3,86 (т, 5 Н) 7,80 (а, 9У-8,34 Гц, 2 Н) 8,14 (бБг. 5., З Н) 8,35 - 8,76 (т, З Н) 9,72 (рг. 5., 1 Н); ЕБІ-М5 маса/заряд (МАНІ: 445,3.
І01409| Приклад 367. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-метил-М-(1- метилпіперидин-2-іл)метил)нікотинамід (в) суУКО г - ш- м СНз М У07у- 01410). УНз Ме 01411| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням М-метил-1-(1-метилпіперидин-2-іл)уметанаміну з одержанням солі з соляною кислотою. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,42 (й, 9-12,38 Гц, 1 Н) 1,55 - 2,02 (т, 4 Н) 2,67 - 2,87 (т, 2 Н) 3,00 (5, З Н) 3,06 - 3,20 (т, 1 Н) 3,36 (Бг. 5., 1 Н) 3,46 - 4,14 (т, 5 Н) 7,72 (а, 2-8,34
Гц, 2 Н) 8,08 (бБг. 5., З Н) 8,58 (бг. 5., З Н) 10,42 - 11,10 (т, 1 Н); Е5БІ-М5 маса/заряд (МАНІ 431,3.
І01412| Приклад 368. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-метил-М-(1- метилпіролідин-З3-іл)нікотинамід в)
НаеС-М
М | 7 (Фін!
Н д шт
СНз М м х -М
М зо 01413 Ніс 01414| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та М,1- диметилпіролідин-3-аміно з одержанням солі з ТРА. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 2,09 - 2,32 (т, 2 Н) 2,43 (5, З Н) 2,76 - 2,94 (т, З Н) 2,98 (5, З Н) 3,13 - 3,45 (т, 2 Н) 3,72 (Брі. 5., 2 Н) 4,94 (г. 5., 1 Н) 7,61 - 7,84 (т, З Н) 8,01 - 8,26 (т, 2 Н) 8,42 (рг. в5., 1 Н) 8,58 (Брг. 5., 1 Н); Е5І-М5 маса/заряд МАНІ" 417,2.
І01415|Приклад 369. 4-(5-Гідрокси-1-(5-(4-(пентан-З3-іл)піперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)- 1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил в) со
М д ш- «ул ро
М--
Нз3о 01416 Нзс 01417| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 1- (пентан-З3-іл)упіперазину. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 0,88 (І, 9У-7,33 Гц, 6 Н) 1,29 (а, 3-14,08, 6,98 Гц, 2 Н) 1,47 (й, 9У-14,08, 6,98 Гц, 2 Н) 2,26 (І, У-6,57 Гц, 1 Н) 2,43 (5, З Н) 2,56 (Бг. 5., 4 Н) 3,37 - 3,48 (т, 2 Н) 3,62 (Бг. 5., 2 Н) 7,64 (ай, 9-8,08, 1,52 Гц, 1 Н) 7,71 (5, 1 Н) 7,82 (а, 3-8,08 Гц, 1 Н) 8,05 (ад, 9У-8,59, 2,27 Гц, 1 Н) 8,12 (5, 1 Н) 8,39 (й, 9-8,59 Гц, 1 Н) 8,53 (й, 9У-2,27
Гц, 1 Н) 12,82 (бг. 5., 1 Н); Е5І-М5 маса/заряд МАНІ" 459,3. 01418) Приклад 370. (5)-4-(1-(5-(4-етил-З3-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил (в)
М т он
Нзс г о -щ- -ки - М М Х - М
СНз М 01419 Нзс 01420| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (5)-1-етил-2-метилпіперазину. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4дв) б ррт 0,87 - 1,19 (т, 6 Н) 2,42 (5, З
Н) 2,47 (рг. 5., 1 Н) 2,52 - 2,59 (т, 1 Н) 2,62 - 2,76 (т, 1 Н) 2,77 - 2,98 (т, 2 Н) 3,06 (а, 9У-10,61 Гц, 1 Н) 3,35 (Бг. 5., 1 Н) 3,46 - 3,75 (т, 1 Н) 4,05 (бБг. 5., 1 Н) 7,60 (аа, У-7,96, 1,64 Гц, 1 Н) 7,66 (а, 9-1,26 Гц, 1 Н) 7,90 (а, У-8,34 Гц, 1 Н) 8,01 (аа, 9У-8,72, 2,15 Гц, 1 Н) 8,06 (5, 1 Н) 8,43 (й, 9У-8,59
Гц, 1 Н) 8,51 (а, 9-1,77 Гц, 1 Н) 11,83 - 12,92 (т, 1 Н); Е5БІ-М5 маса/заряд МАНІ: 431,3.
І01421| Приклад 371. (К)-6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- метоксибутил)нікотинамід
СНз о
НУС. и
З туру ще
Н у
МОМ -М
М-- 01422 Нзс 01423| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (8)-З-метоксибутан-1-аміну гідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,11 (4, У-6,32 Гц,
З Н) 1,58 - 1,79 (т, 2 Н) 2,43 (5, З Н) 3,24 (5, З Н) 3,30 - 3,42 (т, З Н) 7,66 (ай, 9У-7,83, 1,26 Гу, 1
Н) 7,73 (5, 1 Н) 7,77 (Бг. 5., 1 Н) 8,18 (рг. 5., 1 Н) 8,29 - 8,59 (т, 2 Н) 8,68 (І, 9-5,31 Гц, 1 Н) 8,87 - 8,94 (т, 1 Н) 13,17 (Бг. 5., 1 Н); Е5БІ-М5 маса/заряд МАНІ" 406,2.
Зо І01424| Приклад 372. (5)-4-(1-(5-(3,4-диметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси- 1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил (в)
М В: он со Й нНеСсТх мом 5-М
СН М
01425 Нзо 01426| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (5)-1,2-диметилпіперазину дигідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,16 (Бг. 5., З Н)
2,36 (5, З Н) 2,60 (5, З Н) 2,90 (Брі. 5., 1 Н) 3,04 (рук. 5., 1 Н) 3,26 (Буг. 5., 2 Н) 3,41 - 3,57 (т, 1 Н) 3,73 (а, 9-17,68 Гц, 1 Н) 4,29 (бБг. 5., 1 Н) 7,59 (ай, 9У-8,08, 1,52 Гц, 1 Н) 7,66 (5, 1 Н) 7,72 (а, У-8,08 Гц, 1 Н) 8,03 (да, 2-8,59, 2,02 Гц, 1 Н) 8,10 (5, 1 Н) 8,35 (а, 9У-7,83 Гц, 1 Н) 8,51 (а, 9У-1,52 Гц, 1 Н) 12,09 (ре. 5., 1 Н); Е5БІ-М5 маса/заряд (МАНІ 417,3.
І01427| Приклад 373. 4-(1-(5-(4-Циклобутилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1 Н- піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил (в)
М он са щ г МОМ -
М
01428 Нзс (от429) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 1- циклобутилпіперазину. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,58 - 1,71 (т, 2 Н) 1,76 - 1,90 (т, 2 Н) 1,90 - 2,07 (т, 2 Н) 2,37 (бг. 5., 4 Н) 2,42 (5, З Н) 2,83 (дціп, У-7,71 Гу, 1 Н) 3,44 (а, 2-7,07 Гц, 2 Н) 3,64 (Бг. 5., 2 Н) 7,63 (ай, 9У-7,96, 1,64 Гц, 1 Н) 7,69 (5, 1 Н) 7,84 (а, У-8,08 Гц, 1 Н) 8,03 (да, 9У-8,59, 2,27 Гц, 1 Н) 8,11 (5, 1 Н) 8,40 (а, 9У-8,59 Гц, 1 Н) 8,52 (аа, 9У-2,27, 0,76 Гц, 1 Н); Е5І-М5 маса/заряд (МАНІ: 443,3. 01430) Приклад 374. (5)-4-(5-гідрокси-1-(5-(3З-метил-4-пропілпіперазин-1-карбоніл)піридин-2- іл)-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил (в)
Нзо
М 5 он до Й
Ї М 5-7
М
Нзо 01431 Нзо (ота Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (5)-2-метил-1-пропілпіперазину дигідрохлориду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-двє) б ррт 0,86 (ї, у7,32 Гу, З Н) 0,90 - 1,15 (т, З Н) 1,35 - 1,56 (т, 2 Н) 2,31 - 2,41 (т, 2 Н) 2,43 (5, З Н) 2,58 - 2,73 (т, 2 Н) 2,81 - 3,01 (т, 1 Н) 5,02 - 3,17 (т, 2 Н) 3,44 - 3,65 (т, 1 Н) 4,02 (рг. в., 1 Н) 7,62 (аа, у-8,05, 1,71 Гц, 1 Н) 7,69 (а, У-0,98 Гу, 1 Н) 7,86 (й, У-7,81 Гу, 1 Н) 8,03 (да, 9У-8,54, 2,20 Гц, 1 Н) 8,08 (5, 1 Н) 8,41 (а, 9У-8,30 Гц, 1 Н) 8,52 (й, 9У-1,95 Гц, 1 Н); Е5І-М5 маса/заряд МАНІ" 445,3. 01433) Приклад 375. (К)-4-(1-(5-(4-циклопропіл-З-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил в) ес, он куля М М Х -ьм
М- 01434 Нзс (ота Титульну сполуку одержували способом, подібним прикладу 112, з використанням 6- (4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (К)-2-
Зо метилпіперазину дигідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав6) б ррт 0,26 (бБг. 5., 1 Н) 0,36 - 0,51 (т, 2 Н) 0,61 (а, 9У-5,56 Гц, 1 Н) 0,93 - 1,29 (т, З Н) 1,65 (брг. 5., 1 Н) 2,16 - 2,40 (т, 1 Н) 2,43 (5,3
Н) 2,58 (Бг. 5., 1 Н) 2,75 - 3,03 (т, 2 Н) 3,15 (Бі. 5., 1 Н) 3,43 - 3,59 (т, 1 Н) 4,09 (Брі. 5., 1 Н) 7,66 (а, 3-8,32 Гц, 1 Н) 7,73 (5, 1 Н) 7,78 (й, 9-8,08 Гц, 1 Н) 8,06 (ай, 9У-8,59, 2,02 Гц, 1 Н) 8,15 (5, 1 Н) 8,38 (Бг. 5., 1 Н) 8,53 (а, 9У-1,77 Гц, 1 Н); Е5БІ-М5 маса/заряд МАНІ" 443,3.
ІЇО14Зб|Приклад 376. (5)-4-(1-(5-(3-(диметиламіно)піперидин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
(е)
М 5О-7- «М М
Нас снз 01437 Нзо 01438| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (5)-М,М-диметилпіперидин-3-аміно дигідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-4ав) б ррт 1,53 (а, уж 13,39 Гц, 1 Н) 1,83 (Бг. 5., 2 Н) 2,06 - 2,23 (т, 1 Н) 2,43 (5, З Н) 2,81 (бБг. 5., 7 Н) 3,04 - 3,25 (т, 1
Н) 3,35 - 3,42 (т, 1 Н) 3,54 (бБг. 5., 1 Н) 4,02 (Бг. 5., 1 Н) 4,44 (Бг. 5., 1 Н) 7,67 (а, 9У-8,22 Гц, 1 Н) 7,74 (5,1 Н) 7,78 (а, 9-7,83 Гц, 1 Н) 8,11 (аа, 9У-8,59, 1,77 Гц, 1 Н) 8,17 (Бг. 5., 1 Н) 8,42 (бБг. 5., 1 Н) 8,58 (а, 9У-1,52 Гц, 1 Н); Е5І-М5 маса/заряд (МНІ" 431,3.
Ї01439| Приклад 377. 4-(5-Гідрокси-1-(5-(3,3,4-триметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)- 1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил (в)
НзС
Су р «М 2 - нс ща МОМ -М
М-- 01440 Нзс 01441| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 1,2,2-триметилпіперазину. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 0,95 (бБг. 5., 6 Н) 2,20 (5, З Н) 2,35 (5, З Н) 2,60 (ї, 9У-5,05 Гц, 2 Н) 2,97 - 3,72 (т, 4 Н) 7,53 (да, У-8,08, 1,52 Гц, 1 Н) 7,59 (а, 9-1,01
Гц, 1 Н) 7,85 (а, У-8,08 Гц, 1 Н) 7,93 (а, 9У-7,33 Гц, 1 Н) 7,98 (5, 1 Н) 8,36 (а, У-8,59 Гц, 1 Н) 8,43 (рт. 5., 1 Н); Е5БІ-М5 маса/заряд (МАНІ: 431,3.
І01442| Приклад 378. 4-(1-(5-(4-Етил-3,3-диметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил (в)
Нз3о нас. им. М М х 5Б-М
М- 01443 Нзс 01444| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 1- етил-2,2-диметилпіперазину. "Н ЯМР (400 МГц, АЦЕТОНІТРИЛ-а»з) б ррт 0,79 - 1,20 (т, 9 Н) 2,36 - 2,48 (т, 5 Н) 2,59 (й, 9У-6,06 Гц, 2 Н) 3,15 (Бг. 5., 1 Н) 3,44 (Бг. 5., 2 Н) 3,69 (бБг. 5., 1 Н) 7,53 - 7,59 (т, 1 Н) 7,60 - 7,63 (т, 1 Н) 7,63 - 7,66 (т, 1 Н) 7,75 (5, 1 Н) 8,01 (бБг. 5., 2 Н) 8,42 (ру. 5., 1 Н);
Е5І-М5 маса/заряд МАНІ" 445,3. 01445) Приклад 379. (К)-4-(5-гідрокси-1-(5-(4-ізопропіл-З-метилпіперазин-1- карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил в)
НзС,,
Нз3бІ О.М 2 -к т моз -
СНз М 01446 Нзс
Зо 01447| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (8)-1-ізопропіл-2-метилпіперазину. "Н ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) б ррт 0,93 (Бг. 5., З Н) 1,01 (рг. 5., 2 Н) 1,16 (Буг. 5., 5 Н) 2,43 (5, 1 Н) 2,47 (5, З Н) 2,61 (й, 9-12,20 Гц, 1 Н) 2,75 - 2,98 (т, 1 Н) 3,07 (Бг. 5., 1 Н) 3,29 (Бг. 5., 2 Н) 4,39 (ре. 5., 1 Н) 7,47 - 7,62 (т, З Н) 7,68 (5, 1 Н) 7,95 - 8,11 (т, 2 Н) 8,44 (5, 1 Н); ЕБІ-М5 маса/заряд МАНІ" 445,3.
І01448| Приклад 380. 4-(1-(5-(3-(Діетиламіно)піперидин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси- 1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил в) - --
МОМ с
НзС. М. СН М 01449 Нзс 01450| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та
М,М-діетилпіперидин-3-аміну дигідрохлориду. "Н ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 ррт 1,26 (бБг. 5., 6 Н) 1,57 (ріг. 5., 2 Н) 1,76 - 2,17 (т, 2 Н) 2,36 - 2,90 (т, 9 Н) 3,02 (бБг. 5., 1 Н) 3,70 (Буг. 5., 1 Н) 4,52 - 4,92 (т, 1 Н) 7,48 - 7,60 (т, З Н) 7,63 - 7,73 (т, 1 Н) 7,95 - 8,10 (т, 2 Н) 8,43 (5, 1 Н); ЕБІ-
М5 маса/заряд МАНІ" 459,3. 01451) Приклад 381. (5)-4-(5-гідрокси-1-(5-(3-(піролідин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)піридин-2- іл)-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
Ге) ї- --
МОМ с
М М
01452 (/ Нзо 01453| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (5)-3-(піролідин-1-іл)піперидину дигідрохлориду. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,42 - 1,55 (т, 1 Н) 1,61 (а, 9-9,76 Гц, 1 Н) 1,77 (бБг. 5., 5 Н) 2,06 (й, 9У-8,79 Гц, 1 Н) 2,42 (5, З Н) 2,77 (Бг. 5.,2
Н) 2,87 - 3,09 (т, 2 Н) 3,12 - 3,24 (т, 2 Н) 3,33 (Бі. 5., 1 Н) 3,47 - 3,92 (т, 1 Н) 3,93 - 4,48 (т, 1 Н) 7,53 (аа, 9У-8,30, 1,95 Гц, 1 Н) 7,58 (5, 1 Н) 7,90 - 7,95 (т, 2 Н) 8,08 (а, 9У-7,81 Гц, 1 Н) 8,46 - 8,51 (т, 2 Н); ЕБІ-М5 маса/заряд МАНІ" 457,3. 01454) Приклад 382. (К)-4-(1-(5-(3-(етил(метил)аміно)піперидин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил в) - -- н М. Ме 30. и сн» 01455 Ніс 01456) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (К)-М-етил-М- метилпіперидин-3-аміну дигідрохлориду з одержанням солі з ТРА. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,15 - 1,33 (т, З Н) 1,57 (а, 9У-12,63 Гц, 1 Н) 1,77 (а, 9-11,62 Гц, 2 Н) 2,11 (а, 9У-10,36 Гц, 1
Н) 2,43 (5, З Н) 2,80 (рг. 5., З Н) 3,08 - 3,36 (т, З Н) 3,38 - 3,52 (т, 2 Н) 3,52 - 3,69 (т, 1 Н) 4,60 (ріг. 5.,1 Н) 7,67 (а, У-7,83 Гц, 1 Н) 7,71 - 7,81 (т, 2 Н) 8,10 (а, 9-7,07 Гц, 2 Н) 8,40 - 8,64 (т, 2 Н) 9,66 (рт. 5., 1 Н); ЕБІ-М5 маса/заряд (МАНІ: 445,3.
Зо Ї01457| Приклад 383. (К)-4-(1-(5-(3-"(циклопропіл(метил)аміно)піперидин-1-карбоніл)піридин- 2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил в)
І М 5--
М. М й СНз 01458 Нзо 01459| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та
(8)-М-циклопропіл-М-метиллпіперидин-3-аміну дигідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 0,13 - 0,61 (т, 4 Н) 1,38 - 1,64 (т, 2 Н) 1,64 - 2,09 (т, З Н) 2,15 - 2,41 (т, З Н) 2,43 (5, З Н) 2,55 - 2,86 (т, 2 Н) 3,04 (рг. 5., 1 Н) 3,49 - 3,87 (т, 1 Н) 4,33 - 4,77 (т, 1 Н) 7,65 (да, 9У-8,08, 1,52
Гц, 1 Н) 7,72 (5, 1 Н) 7,81 (а, 9У-8,08 Гц, 1 Н) 8,05 (аа, 9У-8,59, 2,02 Гц, 1 Н) 8,13 (5, 1 Н) 8,40 (а, уУ-7,33 Гц, 1 Н) 8,53 (0, 9-1,77 Гц, 1 Н); ЕБІ-М5 маса/заряд МАНІ" 457,3.
Ї01460| Приклад 384. (5)-4-(1-(5-(3-(етил(метил)аміно)піперидин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил в) ме 5-59У- нас. СИМ. СН М 01461 Нзо (ота) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (5)-М-етил-М- метилпіперидин-3-аміну дигідрохлориду з одержанням солі з ТРА. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,09 - 1,34 (т, З Н) 1,57 (а, 9У-12,13 Гц, 1 Н) 1,77 (а, 9У-10,86 Гц, 2 Н) 2,11 (а, 9-11,12 Гц, 1
Н) 2,43 (5, З Н) 2,64 - 2,90 (т, З Н) 3,23 (Бі. 5., З Н) 3,39 - 3,69 (т, 2 Н) 3,80 - 4,77 (т, 2 Н) 7,63 - 7,71 (т, 1 Н) 7,74 (5, 1 Н) 7,77 (Брі. 5., 1 Н) 7,99 - 8,28 (т, 2 Н) 8,34 - 8,68 (т, 2 Н) 9,67 (Брі. 5., 1 Н);
Е5І-М5 маса/заряд МАНІ" 445,3. 01463) Приклад 385. (Р)-4-(1-(5-(2,4-диметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси- 1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил сСнзуо доб; неї М М Х 5
М-- 01464 Нзс (ота Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (К)-1,3- диметилпіперазину дигідрохлориду з одержанням солі з ТЕА. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,37 (а, 9У-7,07 Гц, З Н) 2,43 (5, З Н) 3,09 (Бг. 5., 1 Н) 3,23 (й, 9У-9,09 Гц, 1 Н) 3,41 (Бг. 5., З Н) 3,67 - 442 (т, 1 Н) 4,42 - 5,15 (т, 1 Н) 7,67 (а, 9-8,30 Гц, 1 Н) 7,72 - 7,81 (т, 2 Н) 8,10 (а, 2-8,08
Гц, 1 Н) 8,19 (бг. 5., 1 Н) 8,33 - 8,62 (т, 2 Н) 9,98 (рг. 5., 1 Н) 13,20 (ре. 5., 1 Н); ЕБІ-М5 маса/заряд
ІМ-АНІ: 417,3. 01466) Приклад 386. (5)-4-(1-(5-(3-(циклопропіл(метил)аміно)піперидин-1-карбоніл)піридин- 2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил (в) - м 5-9
М М
"Сну 01467 і-й Нзо (ота) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з
Зо використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (5)-М-циклопропіл-М-метилпіперидин-3-аміну дигідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-ав). б ррт 0,68 - 1,16 (т, 4 Н) 1,49 - 1,68 (т, 1 Н) 1,71 - 2,00 (т, 2 Н) 2,17 - 2,30 (т, 1 Н) 2,43 (5, З Н) 2,91 (а, 9У-12,38 Гц, 4 Н) 3,18 (бг. 5., 1 Н) 3,56 (бг. 5., 2 Н) 3,91 - 4,58 (т, 1 Н) 4,79 (ру. 5., 1 Н) 7,67 (а, 9У-7,83 Гц, 1 Н) 7,71 - 7,86 (т, 2 Н) 8,00 - 8,28 (т, 2 Н) 8,57 (5, 2 Н) 9,53 (рг. 5., 1 Н); ЕБІ-М5 маса/заряд (МАНІ 457,3.
ІЇ01469| Приклад 387. (К)-4-(5-гідрокси-1-(5-(3-(піролідин-1-іл)піперидин-1-карбоніл)піридин- 2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил в) ря ш-
І М М вх -М
М Ме 01470 (/ но 01471| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (К)-3-(піролідин-1- іл)упіперидину дигідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,54 (й, 9У-9,09 Гц, 1 Н) 1,72 - 1,96 (т, 4 Н) 1,96 - 2,11 (т, 2 Н) 2,16 (Брі. 5., 1 Н) 2,43 (5, З Н) 2,82 - 3,35 (т, З Н) 3,35 - 3,87 (т, 5
Н) 4,26 (бг. 5., 1 Н) 7,67 (а, 9У-8,08 Гц, 1 Н) 7,74 (5,2 Н) 8,11 (а, У-8,08 Гц, 2 Н) 8,57 (й, 9-2,02 Гц, 2 Н) 9,83 (бБг. 5., 1 Н); ЕБІ-М5 маса/заряд МАНІ" 457,3.
І01472| Приклад 388. (К)-4-(1-(5-(4-етил-3-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил (в)
Нзс, нас. им. М М х -АМ
М
01473 Нзс 01474| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (8)-1-етил-2-метилпіперазину. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б рріт 0,96 (т, У-7,20, 7,20 Гц, 6 Н) 2,36 (5, З Н) 2,39 (рг. 5., 1 Н) 2,45 - 2,52 (т, 1 Н) 2,53 - 2,68 (т, 1 Н) 2,71 - 2,90 (т, 2 Н) 2,99 (Бі. 5., 1 Н) 3,41 - 3,66 (т, 1 Н) 3,97 (Бг. 5., 1 Н) 7,53 (а, У-7,83 Гц, 1 Н) 7,60 (5, 1 Н) 7,84 (й, 9У-8,08 Гц, 1
Н) 7,94 (а, 9-7,79 Гу, 1 Н) 7,99 (5, 1 Н) 8,36 (й, 9У-8,59 Гц, 1 Н) 8,44 (а, 9-1,77 Гц, 1 Н); Е5І-М5 маса/заряд (МАНІ: 431,3. 01475) Приклад 389. (5)-4-(1-(5-(4-циклопропіл-З-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил )
Нзо
М 2 ш- та Фо М М Х -5-М
М-- 01476 Нзо 01477| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (5)-1-циклопропіл-2-метилпіперазину дигідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4дв) б ррт 0,09 - 0,71 (т, 4 Н) 0,87 - 1,23 (т, З Н) 3,43 (Бруг. 5., 1 Н) 2,36 (5, З Н) 2,48 - 2,65 (т, 1 Н) 2,72 - 3,14 (т, З
Н) 3,43 (ру. 5., 2 Н) 4,05 (Бу. 5., 1 Н) 7,59 (а, 9-7,64 Гц, 1 Н) 7,66 (5, 1 Н) 7,70 (Бг. 5., 1 Н) 8,00 (а, 3-8,08 Гц, 1 Н) 8,09 (Бг. 5., 1 Н) 8,34 (Бг. 5., 1 Н) 8,44 - 8,50 (т, 1 Н); Е5І-М5 маса/заряд (МАНІ. 443,3. 01478) Приклад 390. 4-(5-Гідрокси-1-(5-(4-метил-4,7-діазаспіро(2.5|октан-7-карбоніл)піридин- 2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил в) г й «М - нс М М -КМ
М
Зо 01479 Нзо 01480| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 4- метил-4,7-діазаспіро(2.5|октану дигідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-адв) б ррт 0,32 (Бг. 5., 1
Н) 0,50 - 0,78 (т, З Н) 2,39 (в, З Н) 2,42 (5, З Н) 2,86 (Буг. 5., 2 Н) 3,91 (рег. 5., 1 Н) 3,41 - 3,62 (т, 2
Н) 3,73 (Брг. 5., 1 Н) 7,63 - 7,68 (т, 1 Н) 7,72 (5,1 Н) 7,77 (й, 9-7,83 Гу, 1 Н) 8,04 (г. 5., 1 Н) 8,14 (5, 1 нН) 8,38 (а, 9У-8,08 Гц, 1 Н) 8,50 (бБг. 5., 1 Н) 12,85 (бБг. 5., 1 Н); Е5І-М5 маса/заряд МАНІ" 429,3.
І01481| Приклад 391. (5)-4-(1-(5-(2,4-диметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси- 1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил сно добу
М 2 ш- нс с МОУ 5-М
М-- 01482 Нзо 01483| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (5)-1,3- диметилпіперазину з одержанням солі з ТРА. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,36 (а, 9-7,33
Гц, З Н) 2,43 (5, З Н) 2,84 (5, З Н) 3,09 (бБг. 5., 1 Н) 3,22 (а, У-9,85 Гц, 1 Н) 3,28 - 3,93 (т, З Н) 3,93 - 5,17 (т, 2 Н) 7,67 (а, У-8,08 Гц, 1 Н) 7,71 - 7,86 (т, 2 Н) 8,02 - 8,30 (т, 2 Н) 8,57 (а, 9-2,02 Гц, 2
Н) 9,78 (Брг. 5., 1 Н); Е5БІ-М5 маса/заряд МАНІ" 417,3. 01484) Приклад 392. (Р)-4-(1-(5-(3,4-диметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси- 1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил в)
Нзс, 1, М чЗ6х ОН со Й нс мом -ШК
М: 01485 Нзс 01486| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (К-1,2- диметилпіперазину дигідрохлориду з одержанням солі з ТЕА. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,28 (Бу. 5., З Н) 2,43 (5, З Н) 2,85 (Брі. 5., З Н) 2,91 - 3,11 (т, 1 Н) 3,12 - 3,63 (т, 4 Н) 3,63 - 4,81 (т, 2 Н) 7,67 (аа, У-8,08, 1,26 Гц, 1 Н) 7,71 - 7,87 (т, 2 Н) 8,02 - 8,30 (т, 2 Н) 8,32 - 8,64 (т, 20.2 Н) 9,92 - 10,48 (т, 1 Н); Е5БІ-М5 маса/заряд МАНІ" 417,3.
І01487| Приклад 393. (5)-4-(5-Гідрокси-1-(5-(4-ізопропіл-З-метилпіперазин-1- карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил в)
НзС,,
Нз3бІ О.М ба - т моз -
СНз М 01488 Нзс 01489| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (5)-1-ізопропіл-2-метилпіперазину з одержанням солі з ТРА. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 0,98 - 1,51 (т, 9 Н) 2,43 (5, З Н) 2,88 - 3,28 (т, 2 Н) 3,28 - 3,66 (т, 2 Н) 3,90 (Бу. 5., 2 Н) 4,61 (Б. 5., 1 Н) 7,64 - 7,71 (т, 1 Н) 7,71 - 7,82 (т, 2 Н) 8,08 - 8,39 (т, 2 Н) 8,63 (5, 2 Н) 9,80 (рг. 5., 1 Н); ЕБІ-
М5 маса/заряд МАНІ" 445,3.
Зо 01490) Приклад 394. 4-(1-(5-(3-(Диметиламіно)азетидин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси- 1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-5-метилбензонітрил (в) ее
Нзеу
М М см ЗЕМ
СНз Ме 01491 Нзо 01492| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-5-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та М,М-диметилазетидин-3-аміну дигідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт
2,37 (в, З Н) 2,77 (рі. 5.,6 Н) 4,07 - 4,18 (т, 1 Н) 4,26 (рг. 5., 2 Н) 4,52 (рг. 5., 1 Н) 4,63 (бБг. 5., 1 Н) 7,70 (а, 9-6,82 Гц, 1 Н) 7,79 (а, 9-11,37 Гц, 1 Н) 8,19 - 8,26 (т, 2 Н) 8,43 (й, У-8,84 Гц, 1 Н) 8,69 а, 9У-2,27 Гц, 1 Н); Е5І-М5 маса/заряд МАНІ" 421,3. ( ц
І01493| Приклад 395. (К)-4-(1-(5-(4-етил-3-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-5-метилбензонітрил в)
НзС, зС СУ он Е
Н М ба ш-
М-- 01494 Нзс 01495| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-5-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (К)-1-етил-2-метилпіперазину. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) б ррт 1,03 (ї, 9-7,20 Гц, 6
Н) 2,33 (5, З Н) 2,65 - 2,79 (т, 2 Н) 2,88 - 3,02 (т, 2 Н) 3,06 (а, 9У-10,86 Гу, 1 Н) 3,10 - 3,21 (т, 1 Н) 3,39 (Бу. 5., 1 Н) 3,57 - 4,21 (т, 2 Н) 7,52 (а, 9-7,07 Гц, 1 Н) 7,84 - 7,92 (т, 1 Н) 7,95 (5, 1 Н) 8,23 (а, 9У-13,14 Гц, 1 Н) 8,37 - 8,50 (т, 2 Н); ЕБІ-М5 маса/заряд МАНІ" 449,3.
ІЇ01496| Приклад 396. 2-Фтор-4-(5-гідрокси-1-(5-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)- 1Н-піразол-4-іл)-5-метилбензонітрил (в) со Й нс мом -М
М-- 01497 Нзо 01498| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 6-(4-(4-ціано-5-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти /- та 1- метилпіперазину з одержанням солі з ТЕА. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,26 (й, 9У-17,18
Гц, З Н) 2,42 (5, З Н) 2,85 (бг. 5., З Н) 3,21 (бБг. 5., 1 Н) 3,34 (Бг. 5., 1 Н) 3,40 - 3,74 (т, 2 Н) 7,80 (й, 20. 9-7,07 Гц, 1 Н) 7,87 (бг. 5., 1 Н) 8,13 (а, 9У-8,59 Гц, 1 Н) 8,30 (бг. 5., 1 Н) 8,49 (бБг. 5., 1 Н) 8,56 - 8,65 (т, 1 Н) 9,85 - 10,51 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 маса/заряд (МАНІ: 421,3.
І01499| Приклад 397. (5)-4-(1-(5-(4-етил-З3-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-5-метилбензонітрил в)
Н ес, он Е
Н М 4 я
М-- 01500 Нзс 01501| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-5-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та (5)-1-етил-2-метилпіперазину. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 0,95 - 1,30 (т, 6 Н) 2,41 (5, З Н) 2,79 (а, 9У-12,95, 6,54 Гц, 2 Н) 2,94 - 3,10 (т, 2 Н) 3,13 (а, 9У-11,37 Гц, 1 Н) 3,23 (аа,
У-13,14, 8,34 Гц, 1 Н) 3,46 (Бг. 5., 1 Н) 3,61 - 4,25 (т, 2 Н) 7,59 (а, 9У-7,33 Гц, 1 Н) 7,91 - 8,00 (т, 1
Коо) Н) 8,03 (5, 1 Н) 8,30 (й, У-13,14 Гц, 1 Н) 8,45 - 8,57 (т, 2 Н); ЕБІ-М5 маса/заряд МАНІ" 449,3.
І0О1502| Приклад 398. 2-Фтор-4-(5-гідрокси-1-(5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2-іл)-1 Н- піразол-4-іл)-5-метилбензонітрил в) сс -
МОМ х -КХ
М
01503 Нзо 01504| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-5-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та морфоліну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,42 (5, З Н) 3,40 - 3,87 (т, 8 Н) 7,79 (а, 9У-7,07 Гу, 1 Н) 7,88 (а, У-10,86 Гц, 1 Н) 8,10 (да, 9У-8,59, 2,02 Гц, 1 Н) 8,27 (Бг. 5., 1 Н) 8,44 (рі. 5.,1 Н) 8,57 (да, 9-2,27, 0,76 Гц, 1 Н) 13,47 (Бг. 5., 1 Н); Е5БІ-М5 маса/заряд МАНІ" 408,3. 01505) Приклад 399. 2-Фтор-4-(5-гідрокси-1-(5-(4-метил-4,7-діазаспіро|2.5|октан-7- карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-5-метилбензонітрил в) су, он Е «М 2 шт нс с МОМ 5-М
М-- 01506 Нзо 01507| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 112, з використанням 6-(4-(4-ціано-5-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти та 4-метил-4,7-діазаспіро(2.5|октану дигідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 0,26 - 0,83 (т, 4 Н) 2,41 (а, 9У-3,79 Гц, 6 Н) 2,89 (бБг. 5., 2 Н) 3,40 - 3,91 (т, 4 Н) 7,73 (а, 9-7,07 Гц, 1 Н) 7,98 (й, 9У-11,87 Гц, 2 Н) 8,20 (5, 1 Н) 8,35 - 8,63 (т, 2 Н); Е5БІ-М5 маса/заряд (МАНІ. 447,3.
ЇО150О8)| Приклад 400. (5)-4-(1-(5-(3,4-диметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси- 1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-5-метилбензонітрил в)
Нз3о м 5 он г до Й нс мом -КМ
М: 01509 Нзс 01510) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 6-(4-(4-ціано-5-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)унікотинової кислоти та (5)-1,2- метилпіперазину з одержанням солі з ТРА. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,07 - 1,47 (т, З
Н) 2,42 (5, З Н) 2,85 (Бу. 5., З Н) 3,07 - 3,71 (т, 5 Н) 3,74 -410 (т, 1 Н) 4,57 (ру. 5., 1 Н) 7,80 (а, 927,07 Гу, 1 Н) 7,87 (Бг. 5., 1 Н) 8,13 (а, 9У-8,34 Гу, 1 Н) 8,30 (бБг. 5., 1 Н) 8,49 (ру. 5., 1 Н) 8,60 (а, 9У-1,52 Гц, 1 Н) 9,87 - 10,44 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 маса/заряд (МАНІ: 435,3.
ІЇО1511| Приклад 401. (Р)-4-(1-(5-(3,4-диметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси- 1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-5-метилбензонітрил в)
Нзс,
М 2 ш- нзс м МОМ -М
М-- 01512 Нзо 01513) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 74, з використанням 6-(4-(4-ціано-5-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)унікотинової кислоти та (К)-1,2- метилпіперазину з одержанням солі з ТРА. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,05 - 1,53 (т, З
Н) 2,42 (5, З Н) 2,85 (ру. 5., З Н) 3,09 - 3,41 (т, З Н) 3,42 - 3,73 (т, 2 Н) 3,75 - 4,09 (т, 1 Н) 4,55 (рі. 5.,71 Н) 7,80 (а, 9-7,07 Гц, 1 Н) 7,87 (Бг. 5., 1 Н) 8,13 (а, У-8,08 Гц, 1 Н) 8,30 (бг. 5., 1 Н) 8,49 (бБг. 5., 1 Н) 8,60 (а, 9-1,52 Гц, 1 Н) 9,83 - 10,45 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 маса/заряд МАНІ" 435,3.
Зо 01514) Приклад 402. 6-(4-(4-Ціано-3-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- метоксипропіл)нікотинамід
М р
Нзс-о 4 -о но
МН - п-- СНз
МИ
01515 (о, Мо М 01516) Поєднували 6-(4-бром-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(З-метоксипропіл)нікотинамід (50 мг, 0,135 ммоль), 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензонітрил (65,8 мг, 0,271 ммоль), (П,1-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен|дихлорпаладій(І) (13,86 мг, 0,021 ммоль) та бікарбонат натрію (56,9 мг, 0,677 ммоль) у діоксані (599 мкл) та воду (150 мкл)
нагрівали до 110"Сб у мікрохвильовому реакторі протягом 40 хвилин. Реакційну суміш фільтрували через СеїШеФ та концентрували іп масо з одержанням 6-(4-(4-ціано-3- метилфеніл)-5-метокси-1 Н-піразол-1-іл)-М-(З-метоксипропіл)нікотинаміду, який застосовували в наступному етапі без додаткового очищення.
ІО1517| Поєднували 6-(4-(4-ціано-3-метилфеніл)-5-метокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- метоксипропіл)нікотинамід (54,7 мг, 0,135 ммоль) та хлорид літію (57,2 мг, 1,350 ммоль) в ОМА (2109 мкл) та нагрівали до 60"С протягом 24 годин. Реакційну суміш потім розводили 0,6 мл
ОМ5О та очищали за допомогою препаративної НРІ С (35-6095 ацетонітрил у воді в умовах
ТЕА) та потім знову (15-4095 ацетонітрил у воді в лужних умовах) з одержанням титульної сполуки (14 мг, 0,036 ммоль, 26,595) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ОМ50-дв) 6 ррт 1,77 (дип, У-6,63 Гц, 2 Н) 2,43 (5, З Н) 3,25 (5, З Н) 3,38 - 3,41 (т, 4 Н) 7,08 (Бг. 5.,2 Н) 7,58 (й, У-8,08 Гц, 1 Н) 7,88 (й, 9У-9,35 Гц, 1 Н) 7,97 (5, 1 Н) 8,29 (да, У-8,46, 2,40 Гц, 1 Н) 8,50 (а, 9У-8,34 Гц, 1 Н) 8,61 (І, У-6,06 Гц, 1 Н) 8,85 (а, 9-1,77 Гц, 1 Н); М5 (МН): 392.
ІО1518|Приклад (403. 6-(4-(4-Ціано-2,5-диметилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1 -іл)-М-(3- метоксипропіл)нікотинамід
Нзс-О нс см -о но
МН - п-- СНз (ото) ів) М М 01520| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 402, з використанням 2,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензонітрилу. "НН
ЯМР (400 МГц, ОМ50-4дв) б ррт 1,77 (дип, У-6,63 Гц, 2 Н) 2,36 (5, З Н) 2,39 (5, З Н) 3,25 (5, З Н) 3,38 - 3,41 (т, 4 Н) 7,15 (рг. 5., 1 Н) 7,45 (5, 1 Н) 7,84 (5, 1 Н) 8,06 (5, 1 Н) 8,22 (ад, У-8,72, 2,40
Гц, 1 Н) 8,50 - 8,61 (т, 2 Н) 8,83 (90, 9-1,77 Гц, 1 Н); Е5БІ-М5 т/2 (МАН): розраховане для
Сг2Нгзім5Оз, 406,18; одержано 406 4.
ІО1521| Приклад 404. 6-(4-(4-Ціано-2-фтор-б-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- метоксипропіл)нікотинамід нзс-о нс що -що но се
М
Ствеві о); У М М 01523| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 402, з використанням З-фтор-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензонітрилу.
ЕБІ-М5 т/; (МАН) розраховане для СгіНгоЕМ5Оз, 410,16; одержано 410,4.
І01524| Приклад 405. 6-(4-(4-Ціано-5-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3-
Зо метоксипропіл)нікотинамід
Нзс-о нас см -що но
МН - п- Е о 01525 о М М (оте) Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 402, з використанням 2-фтор-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензонітрилу. "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,74 - 1,82 (т, 2 Н) 2,42 (в, З Н) 3,25 (5, З Н) 3,38 - 3,44 (т, 4 Н) 6,54 (рг. 5., 1 Н) 7,79 (а, 957,07 Гу, 1 Н) 7,89 (бБг. 5., 1 Н) 8,28 (Бе. 5., 1 Н) 8,41 (а, 9-6,32 Гц, 1 Н) 8,71 ( 9У-5,68 Гц, 1 Н) 8,91 (5, 1 Н) 13,61 (Бк. 5., 1 Н); Е5БІ-М5 т/2 (МаАН)" розраховане для
С2г1НгоЕМ5Оз, 410,16; одержано 410,5.
ІО1527| Приклад 406. 6-(4-(4-Ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(3- метоксипропіл)нікотинамід
Е
НзС-о НС СМ -що но
МН -- ш- і ж (01528) о) М М
І01529| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 402, з використанням 2-фтор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензонітрилу. "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50-д6) б ррт 1,70 - 1,82 (т, 2 Н) 2,33 (й, 952,27 Гц, З Н) 3,25 (5, З Н) 3,38 - 3,43 (т, 4 Н) 6,54 (Бг. 5., 1 Н) 7,64 (Брі. 5., 1 Н) 7,72 - 7,80 (т, 1 Н) 8,25 (Брі. 5., 1 Н) 8,41 (а, 90-6,57
Гц, 1 Н) 8,71 (І, 9У-5,56 Гц, 1 Н) 8,91 (а, 9-1,01 Гц, 1 Н) 13,48 (Ббг. 5., 1 Н); ЕБ5І-М5 т/2 (МАН): розраховане для С2г1НгоЕМ5Оз, 410,16; одержано 410 4. 01530) Приклад 407. 4-(5-Гідрокси-1-(5-(октагідропіроло|1,2-а| піразин-2-карбоніл)піридин-2- іл)-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
М з нс 7
І но
М п-лОСОЮЇ 5 о 01531 о М М (о 832 Поєднували 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (500 мг, 1,561 ммоль), ЕОС (449 мг, 2,342 ммоль) та НОВТ (316 мг, 2,342 ммоль) в ОМЕ (3122 мкл) та обробляли ОІРЕА (818 мкл, 4,68 ммоль). Потім додавали октагідропіроло(|1,2- а|піразин (296 мг, 2.342 ммоль). Реакційної суміші дозволяли перемішуватися протягом 8 годин та фільтрували, та фільтрат очищали за допомогою препаративної НРІ С (15-4095 АСМ/вода в лужних умовах) з одержанням твердої речовини, яку перекристалізували з Мен, фільтрували та висушували у вакуумі з одержанням титульної сполуки (286 мг, 0,603 ммоль, 38,695) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,34 (бг. 5., 1 Н) 1,72 (Бг. 5., З Н) 2,12 (Бг. 5., 1 Н) 2,23 (а, 9-7,07 Гц, 2 Н) 2,42 (5, З Н) 2,51 - 2,53 (т, 1 Н) 3,06 (ї, У-8,08 Гц, З Н) 3,72 (бг. 5., 1 Н) 4,44 - 4,56 (т, 1 Н) 7,63 (ай, У-8,08, 1,77 Гц, 1 Н) 7,69 (а, 9У-1,26 Гц, 1 Н) 7,84 (а, 9У-8,08
Гц, 1 Н) 8,04 (да, 9У-8,59, 2,27 Гц, 1 Н) 8,09 (5, 1 Н) 8,40 (а, 9-7,58 Гц, 1 Н) 8,52 (й, 9-2,27 Гц, 1 Н);
ЕБІ-М5 т/; (МАН) розраховане для СгаНгаМевО», 429,20; одержано 429,3.
ІО15З3З|Приклад 408. 4-(5-Гідрокси-1-(5-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н- піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
Нзе ро М
М нс щ
Д; но
М лт 5 01534 о М М (ото) Поєднували ЕОС (599 мг, 3,12 ммоль), НОВТ (211 мг, 1,561 ммоль) та 6-(4-(4-ціано- 2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)унікотинову кислоту (500 мг, 1,561 ммоль) в ОМЕ (10 мл) та додавали 1-метилпіперазин (519 мкл, 4,68 ммоль) та ОІРЕА (818 мкл, 4,68 ммоль) та розчин перемішували при 207С протягом ночі. Реакційну суміш потім очищали за допомогою препаративної НРІ С (15-4095 АСМ у воді в лужних умовах) з одержанням вільної основи, яку
Зо суспендували в ацетонітрилі (28 мл) та обробляли 1М водною соляною кислотою (2,341 мл, 2,341 ммоль). Одержану в результаті мутну суміш нагрівали до прозорості та дозволяли охолодитися до температури навколишнього середовища. Суміш фільтрували та фільтрат охолоджували до 0"С та знову фільтрували. Фільтрат розводили етиловим етером (10 мл) з одержанням твердої речовини та суміш нагрівали доти, поки тверді речовини не розчиняться, а потім охолоджували до температури навколишнього середовища з одержанням твердої речовини. Суміш охолоджували до 0"С та фільтрували, та тверду речовину висушували у вакуумі при 80"С протягом 1 години з одержанням титульної сполуки у вигляді солі з соляною кислотою (94 мг, 13,795) у вигляді світло-рожевої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 2,43 (5, З Н) 2,79 (5, З Н) 3,16 (бБг. 5., 4 Н) 3,64 - 4,57 (т, 4 Н) 7,67 (а, 9У-7,83 Гц, 1 Н) 7,74 (5, 1 Н) 7,78 (Бг. 5., 1 Н) 8,12 (а, 9-7,33 Гц, 1 Н) 8,21 (бБг. 5., 1 Н) 8,51 (Ббг. 5., 1 Н) 8,57 - 8,61 (т, 1
Н); ЕБІ-М5 т/; (МАН): розраховане для СггНогМеО», 403,18; одержано 403,2.
ІО153б|Приклад (409. 6-(4-(4-Ціано-2,3-диметилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1 -іл)-М-(3- метоксипропіл)нікотинамід
Нзо нНес-о нас см -ко но
МН - ш- тва о Мом . 01538| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 402, з використанням 2,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензонітрилу. "НН
ЯМР (400 МГц, ОМ50-4дв) б ррт 1,78 (дип, У-6,69 Гц, 2 Н) 2,32 (5, З Н) 2,44 (5, З Н) 3,25 (5, З Н)
Б 3,33 - 3,43 (т, 4 Н) 7,13 (Бг. 5., 1 Н) 7,43 (а, 9-8,34 Гу, 1 Н) 7,69 - 7,76 (т, 2 Н) 8,21 (ад, У-8,84, 2,27 Гу, 1 Н) 8,48 - 8,56 (т, 2 Н) 8,83 (а, 9-1,77 Гц, 1 Н); Е5БІ-М5 т/2 (М-АН)" розраховане для
Сг2Нгзім5Оз, 406,18; одержано 406 4.
І01539| Приклад 410. 6-(4-(4-Ціано-2-(метоксиметил)феніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1 -іл)-М-(3- метоксипропіл)нікотинамід
Нас-о нНас-о см -що но
МН - п-
Гоа (о) М М 01541| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 402, з використанням 3-(метоксиметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензонітрилу.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 ррт 1,73 - 1,83 (т, 2 Н) 3,25 (5, З Н) 3,34 - 3,43 (т, 4 Н) 4,52 (5,2
Н 7,75 (ад, 9У-8,21, 1,39 Гц, 1 Н) 7,83 (а, 9-1,77 Гц, 1 Н) 7,96 - 8,10 (т, 2 Н) 8,37 (ай, 9У-8,59, 2,78
Гц, 1 Н) 8,45 (бг. 5., 1 Н) 8,66 (І, 9У-5,43 Гц, 1 Н) 8,89 (й, 9-3,03 Гц, 1 Н); Е5І-М5 т/2 (МАНУ розраховане для Сг2г2НозМ5О», 422,18; одержано 422,5.
І01542| Приклад 411. 6-(4-(4-Ціано-3-метикси-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М- (З-метоксипропіл)нікотинамід нзс-о СМ но /-М | сн
Юта У Ум м що 01544| Титульну сполуку одержували способом, подібним прикладу 402, з використанням 2- метикси-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензонітрилу. Ши ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б ррт 1,73 - 1,83 (т, 2 Н) 2,31 (5, З Н) 3,25 (5, З Н) 3,33 - 3,44 (т, 4 Н) 3,89 (5, З Н) 7,52 - 7,61 (т, 2 Н) 8,06 (ру. 5., 1 Н) 8,33 - 8,47 (т, 2 Н) 8,65 (Її, 9У-5,31 Гц, 1 Н) 8,86 - 8,92 (т, 1 Н); ЕБІ-М5 т/ (М.--Н)" розраховане для Сг2НозМ5Ом, 422,18; одержано 422,5.
ІЇ01545| Приклад 412. (5)-4-(1-(5-(3-(диметиламіно) піролідин-1-карбоніл) піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил в) со г
М см х 5ЕМ
НзС-М, Ме
СНз 01546 Нзс (о ва Поєднували 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (50,0 мг, 0,156 ммоль), (5)-М,М-диметилпіролідин-3-амін (26,7 мг, 0,234 ммоль) та М1-
Зо (етиліміно)метилен)-МЗ,МЗ-диметилпропан-1,3-діаміну гідрохлорид (44,9 мг, 0,234 ммоль) в
ОМЕ (1561 мкл). Додавали НОВТ (35,9 мг, 0,234 ммоль) та ОІРЕА (136 мкл, 0,781 ммоль).
Реакційної суміші дозволяли перемішуватися протягом ночі. Потім додавали 1М водну соляну кислоту (21 МІ) та реакційну суміш потім очищали з використанням препаративної НРІС, елюючи 0,196 мурашиною кислотою у воді та 5-3095 ацетонітрилом з одержанням титульної сполуки (30 мг, 0,072 ммоль, 46,195) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б ррт 1,78 - 1,88 (т, 1 Н) 2,24 (рг. 5., З Н) 2,36 (Бг. 5., З Н) 2,42 (5, З Н) 2,88 - 3,05 (т, 2
Н) 3,59 - 3,81 (т, 4 Н) 7,58 (й, 9У-7,83 Гц, 1 Н) 7,64 (5, 1 Н) 7,95 (й, 9У-7,83 Гц, 1 Н) 8,01 (5, 1 Н)
8,11 (а, 9-9,09 Гц, 1 Н) 8,43 (й, 9У-8,84 Гц, 1 Н) 8,62 (5, 1 Н); Е5І-М5 т/ (МАН) розраховане для
СгзНгаМеО», 417,20; одержано 417,5.
ІО1548| Приклад /- 413. (К)-4-(1-(5-(3-(диметиламіно)піролідин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил ) - -- - Мм'сМ --М
Нзс-М, М
СНз 01549 Нзс 01550| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 412, з використанням (К)-М,М-диметилпіролідин-3-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,80 - 1,91 (т, 1 Н) 2,27 (Буг. 5., З Н) 2,40 (рг. 5., З Н) 2,42 (5, З Н) 2,90 - 3,16 (т, 2 Н) 3,38 - 3,51 (т, 2 Н) 3,69 - 3,81 (т, 2 Н) 7,58 (а, 9-8,08 Гц, 1 Н) 7,64 (5, 1 Н) 7,94 (а, 9У-8,08 Гц, 1 Н) 8,02 (5, 1 Н) 8,11 (аа, 9У-8,84, 2,02 Гц, 1 Н) 8,42 (й, У-8,84 Гц, 1 Н) 8,62 (5, 1 Н); Е5БІ-М5 т/: (МеАН)" розраховане для
СгзНгаМеО», 417,20; одержано 417,5.
І01551| Приклад 414. 4-(1-(5-(4-Циклопропілпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси- 1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил е) со
М д шт та Я М М Х - М
М
01552 Нзс 01553| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 412, з використанням 1-циклопропілпіперазину. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 0,30 - 0,38 (т, 2 Н) 0,39 - 0,48 (т, 2 Н) 1,64. - 1,72 (т, 1 Н) 2,43 (5, З Н) 2,52 - 2,69 (т, 4 Н) 3,58 (ру. 5., 4 Н) 7,61 - 7,68 (т, 1 Н) 7,70 (5, 1 Н) 7,82 (а, 9У-8,08 Гц, 1 Н) 8,04 (ай, 9-8,59, 2,27 Гц, 1 Н) 8,11 (5, 1 Н) 8,39 (й, у-8,34 Гц, 1 Н) 8,52 (й, 9-2,27 Гц, 1 Н); Е5І-М5 т/; (МаН)" розраховане для СгаНгаМеО:», 429,20; одержано 429,5. 01554) Приклад 415. 4-(5-Гідрокси-1-(5-(4-пропілпіразин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1 Н- піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил (в)
М Те он
ОО Й нНзс МОМ -М
М
01555 Нзс 01556| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 412, з використанням 1-пропілпіперазину дигідроброміду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) б ррт 0,87 (ї,
У-7,33 Гц, З Н) 1,53 (ад, уУ-15,09, 7,43 Гц, 2 Н) 2,42 (5, З Н) 2,53 - 2,60 (т, 2 Н) 2,74 (рі. 5.,4 Н) 3,63 (рг. 5., 4 Н) 7,60 - 7,65 (т, 1 Н) 7,68 (5, 1 Н) 7,83 (а, У-8,08 Гц, 1 Н) 8,05 (ад, 9У-8,59, 2,27 Гц, 1 Н) 8,09 (5, 1 Н) 8,14 (5, 1 Н) 8,39 (й, 9У-8,59 Гц, 1 Н) 8,54 (й, 9-1,52 Гц, 1 Н); Е5БІ-М5 т/2 (МАН): розраховане для СгаНоєМеО», 431,21; одержано 431,5.
Зо ІО1557| Приклад 416. 4-(1-(5-(4-(Диметиламіно)піперидин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил ()
Не. - ші-
Що ДК що
СНз М 01558 Нзс 01559| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 412, з використанням М,М-диметилпіперидин-4-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,55 - 1,72 (т, 2 Н) 2,01 (Бг. 5., 2 Н) 2,42 (5, З Н) 2,68 (5, 6 Н) 3,33 (І, 9У-11,49 Гц, 1 Н) 4,21 (рг. в., 4 Н) 7,52 (й,
3-8,08 Гц, 1 Н) 7,56 (5, 1 Н) 7,88 - 7,96 (т, 2 Н) 8,09 (а, У-8,08 Гц, 1 Н) 8,45 - 8,56 (т, 2 Н); Е5І-
М5 т/2 (МАН): розраховане для СгаНгвМвО», 431,21; одержано 431,5. 01560) Приклад 417. 4-(5-Гідрокси-1-(5-(Зав,7ав5)-2-метилоктагідро-1 Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-
Б-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил в)
М М Х 5
М М
015611 НС Нзо 01562| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 412, з використанням 2-метилоктагідро-1Н-піроло|З3,4-с|Іпіридин. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,61 - 1,86 (т, 2 Н) 2,43 (5, З Н) 2,55 (рі. 5., 2 Н) 2,72 (ру. 5., З Н) 3,08 (Брг. 5., 1 Н) 3,15 (а, 9-9,60
Гц, 1 Н) 3,24 - 3,30 (т, 2 Н) 3,59 (й, 9У-11,37 Гц, 2 Н) 3,80 (Бг. 5., 2 Н) 7,44 - 7,50 (т, 1 Н) 7,51 (5,1
Н) 7,80 - 7,88 (т, 2 Н) 8,16 (з, 1 Н) 8,20 (0, 9-8,08 Гу, 1 Н) 8,41 (Бг. 5., 1 Н) 8,57 (Бг. 5., 1 Н); ЕЗІ-
М5 т/2 (М.-Н)" розраховане для Сг5НовМвО», 443,21; одержано 443,5.
ІО1563|Приклад 418. 4-(1-(5-(4--"Циклопропілметил)піперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил і) оон
МОМ --М
М-- 01564 Нзс 01565| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 412, з використанням 1-(циклопропілметил)піперазину. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 0,09 - 0,15 (т, 2 Н) 0,46 - 0,53 (т, 2 Н) 0,84 - 0,91 (т, 1 Н) 2,32 - 2,37 (т, 2 Н) 2,42 (5, З Н) 2,60 (брг. 5., 4 Н) 3,58 (Бг. 5., 4 Н) 7,60 (а, 9У-8,34 Гц, 1 Н) 7,67 (5, 1 Н) 7,90 (а, У-8,08 Гц, 1 Н) 8,01 (аа, 9У-8,72, 2,15
Гц, 1 Н) 8,05 (5, 1 Н) 8,41 (а, 9-8,59 Гц, 1 Н) 8,51 (й, 9-1,77 Гц, 1 Н); ЕБ5БІ-М5 т/2 (МАНУ розраховане для Сг5НовМеО», 443,21; одержано 443,5. 01566) Приклад 419. 4-(1-(5-(4-(Диметиламіно)метил) піперидин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил () -- ш- вн вд «М М
НС сн» нас 01567 З 01568| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 412, з використанням М,М-диметил-1-(піперидин-4-іл)уметанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-адв) б ррт 1,07 - 1,22 (т, 2 Н) 1,75 (а, 9У-9,60 Гц, 2 Н) 1,93 - 2,02 (т, 1 Н) 2,42 (5, З Н) 2,55 (5, 6 Н) 2,68 (а, 3-6,82 Гц, 2 Н) 2,85 - 3,14 (т, 2 Н) 4,40 (рг. 5., 2 Н) 7,46 - 7,51 (т, 1 Н) 7,54 (5, 1 Н) 7,82 - 7,90 (т, 2 Н) 8,14 - 8,16 (т, 1 Н) 8,43 (а, 9-1,77 Гц, 1 Н) 8,50 (й, 9-8,59 Гц, 1 Н); Е5БІ-М5 т/2 (МАН): розраховане для Сг5НгвМеО», 445,23; одержано 445,5.
Зо І01569| Приклад 420. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-циклопропіл-
М-(1-метилпіперидин-4-іл)нікотинамід
Нзб. - ш--
Д МОм -м
М-- 01570 Ніс 01571| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 412, з використанням М-циклопропіл-1-метилпіперидин-4-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-4дв6) б ррт
0,40 - 0,46 (т, 2 Н) 0,59 - 0,65 (т, 2 Н) 1,98 (а, 9-12,38 Гц, 2 Н) 2,22 (Ід, 9-12,69, 9,22 Гц, 2 Н) 2,42 (в, З Н) 2,56 (5, З Н) 2,67 - 2,75 (т, 2 Н) 2,88 (й, 9У-6,88, 3,25 Гц, 1 Н) 3,26 - 3,28 (т, 2 Н) 4,05 (ада, 9У-12,00, 8,08, 3,92 Гц, 1 Н) 7,47 - 7,52 (т, 1 Н) 7,54 (5, 1 Н) 7,87 (в, 1 Н) 8,00 (аа, У-8,72, 2,40 Гц, 1 Н) 8,12 - 8,16 (т, 1 Н) 8,48 (й, 9-8,59 Гц, 1 Н) 8,55 (й, 9-1,52 Гц, 1 Н); Е5І-М5 т/2 (Ман): розраховане для СовНговМеОг, 457,23; одержано 457,5. 01572) Приклад 421. 4-(5-Гідрокси-1-(5-(4-морфолінопіперидин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н- піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил 6) ї- --
І Ме 01573 Нзс 01574| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 412, з використанням 4-(піперидин-4-іл)уморфоліну. "НН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-0вє) б ррт 1,44 (да, у-11,87, 4,04 Гц, 2 Н) 1,86 (бБг. 5., 2 Н) 2,43 (5, З Н) 2,58 (Бг. 5., 4 Н) 2,86 (Бг. 5., 2 Н) 3,52 - 3,76 (т, 6 Н) 4,46 (ру. 5., 1 Н) 7,63 (ад, У-8,08, 1,52 Гц, 1 Н) 7,70 (5, 1 Н) 7,82 (й, 9У-8,08 Гц, 1 Н) 8,04 (да, 3У-8,59, 2,27 Гц, 1 Н) 8,10 (5, 1 Н) 8,38 (а, 9У-8,59 Гц, 1 Н) 8,52 (а, 9У-1,52 Гц, 1 Н); Е5БІ-М5 т/2 (Ман): розраховане для СовНговМеОз, 473,22; одержано 473,5.
ІО1575| Приклад 422. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(2- метоксіетил)-М-(1-метилпіперидин-4-іл)нікотинамід
Нзеу - -- - М 5-0 ре) М
Но 01576 Нзс 01577| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 412, з використанням М-(2-метоксіетил-1-метилпіперидин)-4-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,85 (а, 9-12,13 Гц, 2 Н) 2,11 (Бг. 5., 2 Н) 2,42 (5, З Н) 2,57 (бБг. 5., 2 Н) 2,74 (бг. 5., 2 Н) 3,25 (Бг. 5.,
З Н) 3,45 (бг. 5., З Н) 3,70 (Бг. 5., 5 Н) 7,55 (да, У-8,08, 1,77 Гц, 1 Н) 7,60 (5, 1 Н) 7,92 (ай, 9-8,59, 2,53 Гц, 1 Н) 7,96 (5, 1 Н) 8,02 (й, 9-8,08 Гц, 1 Н) 8,41 - 8,52 (т, 2 Н); Е5БІ-М5 т/2 (МАН): розраховане для СгвНзоМеОз, 475,24; одержано 475,6. 01578) Приклад 423. 4-(1-(5-(4-(2-(Диметиламіно)етил)піперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил (в) вебе
Нзб. М 2 п
СНз М 01579 Нзс 01580| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 412, з використанням М,М-диметил-2-(піперазин-1-іл)уетанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 2,41 (5, З Н) 2,60 (5,2 Н) 2,61 - 2,70 (т, 6 Н) 3,02 (ї, У-6,44 Гц, 2 Н) 3,54 (Бг. 5., 8 Н) 7,42 - 7,47 (т, 1 Н) 7,48 (в, 1 Н) 7,79 (5, 1 Н) 7,63 (аа, У-8,46, 2,40 Гц, 1 Н) 8,27 (а, 9У-8,34 Гц, 1 Н) 8,43 (й, 9-1,77
Гц, 1 Н) 8,55 (ад, 9-8,59 Гц, 1 Н); Е5БІ-М5 т/2 (МАН) розраховане для С25БНгоМ7О», 460,24; одержано 460,5.
І01581| Приклад 424. 4-(5-Гідрокси-1-(5-(4-пропіл-1,4-діазепан-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н- піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил ів) дев й ш-7 и МОМ -М / Ше
Нзо 015821 НзС 01583| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 412, з використанням 1-пропіл-1,4-діазепану. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4дв) б ррт 0,77 - 0,94 (т, З Н) 1,42 - 1,59 (т, 2 Н) 1,89 (рг. 5., 2 Н) 2,42 (5, З Н) 2,56 (Брг. 5., 1 Н) 2,72 (Буг. в., 1 Н) 2,78 - 2,97 (т, З
Н) 3,04 (Бу. 5., 1 Н) 3,50 (Бг. 5., 2 Н) 3,65 (Бі. 5., 1 Н) 3,7З (Бг. 5., 1 Н) 7,52 - 7,59 (т, 1 Н) 7,61 (5, 1
Н) 7,89 - 8,06 (т, З Н) 8,45 (й, 9-8,08 Гц, 1 Н) 8,49 (ад, 9-1,01 Гц, 1 Н); Е5БІ-М5 т/2 (МАН): розраховане для С25НовМеО», 445,23; одержано 445,5. 01584) Приклад 425. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1- етилпіперидин-4-іл)-М-метилнікотинамід ші о) щоб сн 2 -
З М М Х -М
М--- 01585 Нзс 01586| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 412, з використанням 1-етил-М-метилпіперидин-4-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,11 (Бк. 5.,
З Н) 1,82 (а, 9У-12,13 Гц, 2 Н) 1,91 - 2,01 (т, 2 Н) 2,07 (5, 2 Н) 2,42 (5, З Н) 2,87 (в, З Н) 7,51 (аа, у-8,08, 1,77 Гц, 1 Н) 7,56 (й, 9-1,26 Гц, 1 Н) 7,87 - 7,97 (т, 2 Н) 8,11 (9, 9У-8,08 Гц, 1 Н) 8,42 - 8,54 (т, 2 Н); Е5БІ-М5 т/ (М.--Н)" розраховане для Сг5НговМеОг», 445,23; одержано 445,5.
ІО1587| Приклад 426. 6-(4-(4-Ціано-5-метикси-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М- (З-метоксипропіл)нікотинамід нНзаСс-о не см -о інф) СНз
МН - ш-- Ф) 01588 о М М 01589| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 402, з використанням 2-метокси-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензонітрилу.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,78 (аї, 913,20, 6,41 Гц, 2 Н) 2,34 (Бг. 5., З Н) 3,25 (5, З Н) 3,36 - 3,44 (т, 4 Н) 3,89 (в, З Н) 7,56 (Бг. 5., 2 Н) 8,15 (Бг. 5., 1 Н) 8,39 (а, У-7,33 Гц, 1 Н) 8,68 (Бг. 5., 1 Н) 8,90 (Бг. 5., 1 Н); Е5БІ-М5 т/2 (Ман) розраховане для Сг2НозМ5О»4, 422,18; одержано 422,5.
ІО1590| Приклад 427. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-(1-(2- метоксіетил)піперидин-4-іл)-М-метилнікотинамід де) що
Н 2 щ-
СНз М М х -М
М-- 01591 Нзо 01592| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 412, з використанням 1-(2-метоксіетил)-М-метилпіперидин-4-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 1,69 (й, 9-11,37 Гц, 2 Н) 1,84 - 1,96 (т, 2 Н) 2,42 (в, З Н) 2,69 (ру. 5., 2 Н) 2,86 (в, З Н) 3,10 (рг. 5., 2 Н) 3,24 (бг. 5., З Н) 3,46 (бБг. 5., 4 Н) 4,34 (Бг. 5., 1 Н) 6,51 (Бг. 5., 1 Н) 7,52 (й, 9-8,08 Гц, 1 Н) 7,57 (5,1 Н) 7,91 (5,2 Н) 8,09 (а, 9У-8,08 Гц, 1 Н) 8,40 - 8,51 (т, 2 Н); Е5І-М5 т/2 (МеАН)" розраховане для СгвНзоМеОз, 475,24; одержано 475,6.
ІО159З|Приклад 428. (5)-4-(1-(5-(1,4-діазабіциклоЇ3.2.2|нонан-4-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
(в) си - ш- й, Мои М
М-- 01594 Ніс 01595| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 412, з використанням 1,4-діазабіцикло|3.2.2|Інонану дигідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-йв) б ррт 1,97 (бг. 5., 2 Н) 2,16 (Бг. 5., 2 Н) 2,43 (5, З Н) 3,24 (а, 9-5,31 Гц, 6 Н) 3,71 (Бг. 5., 2 Н) 4,75 (Біг. 5.,1 Н) 6,50 (Бг. 5., 1 Н) 7,51 (а, У-8,08 Гц, 1 Н) 7,56 (5, 1 Н) 7,88 - 7,99 (т, 2 Н) 8,12 - 8,14 (т, 1 Н) 8,56 (Бг. 5., 2 Н); ЕБІ-М5 т/2 (М.-Н)" розраховане для СгаНгаМеО», 429,20; одержано 429,5.
ІО1596| Приклад 429. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-етил-М-(1- метилпіперидин-4-іл)нікотинамід
На.
Чо, - сну м МТУ 5-М
М-- 01597 Нзс 01598| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 412, з використанням М-етил-1-метилпіперидин-4-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 1,11 (бг. 5.,
З Н) 1,81 (а, 9-11,12 Гц, 2 Н) 2,01 (бБг. 5., 2 Н) 2,42 (5, З Н) 2,45 (Бг. 5., 2 Н) 3,14 (Бг. 5., З Н) 3,64 - 4,56 (т, 5 Н) 7,47 - 7,52 (т, 1 Н) 7,54 (5, 1 Н) 7,83 - 7,89 (т, 2 Н) 8,14 (а, У-8,08 Гц, 1 Н) 8,41 (й, 9-2,02 Гц, 1 Н) 8,49 (а, 9У-8,59 Гц, 1 Н); Е5І-М5 т/: (МаН)" розраховане для Сг5НовМеОг, 445,23; одержано 445,5.
ІЇ01599| Приклад 430. 4-(5-Гідрокси-1-(4-метил-5-(4-метилпіперащин-1-карбоніл)піридин-2- іл)-1Н-піразол-4-іл)бензонітрил о СН» со г
М д шт
Нзо т М 5-07) 01600 М 01601| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 412, з використанням 6-(4-(4-ціаанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-4-метилнікотинової кислоти та 1- метилпіперазину. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,39 (5, З Н) 2,82 (5, З Н) 4,02 (Бг. 5., 4 Н) 4,56 (рг. 5., 4 Н) 7,79 (а, У-8,59 Гц, 2 Н) 8,12 (бБг. 5., 2 Н) 8,37 (5, 1 Н) 8,59 (бг. 5., 2 Н); Е5І-М5 т/2 (Ман): розраховане для СггНогМеО:», 403,18; одержано 403,3.
ІО1602|Приклад 431. 6-(4-(4-Ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М,4-диметил-М-(1- метилпіперидин-4-іл)нікотинамід
Нзб. з фі О сна г
СНз у -У-07у- 01603 Ме 01604| Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 412, з використанням 6-(4-(4-ціанофеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-4-метилнікотинової кислоти та
М,1-диметилпіперидин-4-аміну. Е5БІ-М5 т/2 (Ма-НуУ розраховане для Сг24НобМеОг2, 431,21; одержано 431,5.
ІО1605)| Приклад 432. 6-(4-(4-Ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)-М-метил-М-(1- метилазетидин-3-іл)нікотинамід
А-М нс 7
СНз но
Н -к0- 01606 ОО 00-М М
Готео Титульну сполуку одержували способом, подібним до прикладу 412, з використанням М,1-диметилазетидин-3-аміну гідрохлориду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 2,43 (5, З Н) 2,90 (Буг. 5., З Н) 3,06 (бБг. 5., З Н) 3,99 - 5,12 (т, 5 Н) 7,67 (а, 9У-7,83 Гу, 1 Н) 7,69 - 7,89 (т, 2 Н) 8,10 (рг. 5., 1 Н) 8,22 (Б. 5., 1 Н) 8,58 (Бг. 5., 2 Н) 9,80 (бБг. 5., 1 Н); Е5І-М5 т/2 (МАН): розраховане для Сг2НогМеО», 403,18; одержано 403,3.
ІО1608| Приклад 433. (5)-4-(1-(5-(4-етил-2-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-5-метилбензонітрил
СНз « п
М ХХ
(усну но іже ,/-М А сн
Ютеов; ЧУ УМ м й 01610) Поєднували 6-(4-(4-ціано-5-фтор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1- іл)унікотинову кислоту (100 мг, 0,296 ммоль), 1Н-бензої|4|11,2,3)гриазол-і-ол (47,9 мг, 0,355 ммоль), М1-(етиліміно)метилен)-МЗ,МЗ-диметилпропан-1,3-діаміну гідрохлорид (68,0 мг, 0,355 ммоль), ОМЕ (об'єм: 591 мкл) та М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (258 мкл, 1,478 ммоль).
Оранжевий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 хвилин, потім додавали (5)-1-етил-З-метилпіперазину дигідрохлорид (65,4 мг, 0,325 ммоль) та реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 12 год.
Реакційну суміш розводили попередньо приготованим розчином вода:етанол (1-1, 5 мл).
Реакційну суміш підкисляли до рН 5 з використанням 1М НСЇ. Розчин залишали повільно перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Осад фільтрували та тверді речовини промивали водою:етанолом (1:11, 2 мл), потім висушували на фільтрувальному папері. Білі тверді речовини збирали та додатково висушували у вакуумі.
Висушені тверді речовини переносили в 10 об'ємів води:етанолу (1:11) та перемішували зі зворотним холодильником доти, поки розчин не ставав майже повністю прозорим. Гарячий розчин фільтрували та потім повільно охолоджували до температури навколишнього середовища та повільно перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі з одержанням твердих речовин. Тверді речовини фільтрували та промивали водою:етанолом (1:11, 2 мл), частково висушували на фільтрувальному папері, потім висушували у вакуумі з одержанням титульної сполуки (57,9 мг, 0,129 ммоль, вихід 43,795) у вигляді білої твердої речовини."Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,06 (ї, У-7,20 Гц, З Н) 1,30 (а,
Зо 9-6,82 Гу, З Н) 2,14 - 2,28 (т, 1 Н) 2,91 - 2,45 (т, 4 Н) 2,53 - 2,60 (т, 2 Н) 2,81 - 3,06 (т, 2 Н) 3,13 - 3,43 (т, 2 Н) 4,08 - 4,62 (т, 1 Н) 7,64 (а, 9-7,33 Гц, 1 Н) 7,96 (да, У-8,84, 2,27 Гц, 1 Н) 8,08 (5, 1
Н) 8,19 (а, 9У-12,63 Гц, 1 Н) 8,43 - 8,52 (т, 2 Н). Е5БІ-М5 т/ (МАНІ 449,3, час зворотного ходу: 0,79 хвилини.
ІО1611| Приклад 434. (К)-4-(1-(5-(4-етил-2-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил
СНз у, дк (о у-ов но
МА сн св 9 ММ м й (о 61 З) Поєднували 6-(4-(4-ціано-2-метилфеніл)-5-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (100 мг, 0,312 ммоль), 1Н-бензо|41(11,2,3|Ігриазол-1-ол (50,6 мг, 0,375 ммоль), МІ1- (етиліміно)метилен)-МЗ3,МЗ-диметилпропан-1,3-діаміну гідрохлорид (71,8 мг, 0,375 ммоль), ОМЕ (об'єм: 624 мкл) та М-етил-М-ізопропіллпропан-2-амін (273 мкл, 1,561 ммоль). Розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 хвилин, потім додавали (А)-1-етил-З-метилпіперазину дигідрохлорид (69,1 мг, 0,343 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 12 год. Реакційну суміш розводили попередньо приготовленим розчином вода:етанол (1:1, 10 мл). Реакційну суміш підкисляли до рН 5 з використанням 1М НСІ та залишали повільно перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Осад фільтрували та тверді речовини промивали водою:етанолом (1:1, 2 мл), потім висушували на фільтрувальному папері. Білі тверді речовини збирали та додатково висушували у вакуумі. Висушені тверді речовини переносили в 10 об'ємів води:етанолу (1:1) та перемішували зі зворотним холодильником доти, поки розчин не ставав майже повністю прозорим. Гарячий розчин фільтрували та потім повільно охолоджували до температури навколишнього середовища та повільно перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі з одержанням твердих речовин.
Тверді речовини фільтрували та промивали водою:етанолом (1:1, 2 мл), частково висушували на фільтрувальному папері, потім збирали та висушували у вакуумі з одержанням титульної сполуки (67,7 мг, 0,157 ммоль, вихід 50,495) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, рм50-а6) б ррт 1,01 (5, З Н) 1,21 - 1,37 (т, З Н) 1,92 - 2,06 (т, 1 Н) 2,09 - 2,21 (т, 1 Н) 2,42 (5,5
Н) 2,67 - 2,99 (т, 2 Н)З3,05 - 4,61 (т, З Н) 7,61 (ад, 9У-8,08, 1,52 Гц, 1 Н) 7,68 (5, 1 Н) 7,86 (а, 3-8,08 Гц, 1 Н) 8,00 (ад, 9У-8,59, 2,27 Гц, 1 Н) 8,08 (5, 1 Н) 8,40 (й, 9-8,59 Гц, 1 Н) 8,49 (й, 9-2,27
Гц, 1 Н). ЕБІ-М5 т/з (МАНІ 431,3, час зворотного ходу: 0,80 хвилини. 01614) Приклад КІ. М-трет-бутил-6-(5-оксо-4-піридин-3-іл-2,5-дигідро-1Н-піразол-1- ілупіридин-3-карбоксамід
М нзс но С нас---кн щи В тв о щі ШИ), 01616| Одержували вільну основу сполуки за 05 2010/0093803, Приклад 18. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б ррт 1,42 (5, 9 Н) 1,40 - 1,44 (т, 1 Н) 7,40 (ад, 9У-7,83, 4,80 Гц, 1 Н) 8,06 (5, 1 н) 8,30 (а, 9-6,82 Гц, 1 Н) 8,35- 8,44 (т, 2 Н) 8,55 (Бг. 5., 1 Н) 8,78 - 8,93 (т, 1 Н) 9,13 (Бг. 5., 1
Н) 13,29 (Буг. 5., 1 Н), ЕБІ-М5 маса/заряд МАНІ" 337,4.
ЇО1617| Сполуки за даним винаходом можна вводити окремо або у формі фармацевтичної композиції. На практиці сполуки за даним винаходом, як правило, вводять у формі фармацевтичної композиції, тобто у суміші щонайменше з однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною. Співвідношення та природа будь-якої фармацевтично прийнятної допоміжної речовини(речовин) визначені властивостями вибраної сполуки за даним винаходом,
Зо вибраним шляхом уведення та стандартною фармацевтичною практикою. 01618) В іншому варіанті здійснення даний винахід передбачає фармацевтичні композиції, що містять сполуку за даним винаходом і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
ІЇ01619| При ефективному лікуванні пацієнта, що потребує такого лікування, сполуку за даним винаходом можна вводити у будь-якій формі та будь-яким шляхом, які роблять сполуку біологічно доступною. Сполуки за даним винаходом можна вводити за доопомогою низки шляхів, у тому числі перорально, зокрема у вигляді таблеток та капсул. Сполуки за даним винаходом можна вводити парентеральними шляхами, більш конкретно, шляхом інгаляції, підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, трансдермально, інтраназально, ректально, вагінально, через око, місцево, сублінгвально та трансбукально, інтраперитонеально, через жирову тканину, інтратекально та за допомогою місцевої доставки, наприклад за допомогою катетера або стента. 01620) Фахівець у даній галузі легко вибере належну форму та шлях уведення залежно від конкретних характеристик вибраної сполуки, порушення або стану, що потребують лікування, стадії порушення або стану та інших відповідних обставин. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можна вводити пацієнтові, наприклад, у формі таблеток, капсул, саше, пакетів, пастилок, пластинок, настоїв, мазей, трансдермальних пластирів, аерозолів, засобів для інгаляції, супозиторіїв, розчинів та суспензій.
ІЇО1621| Фармацевтичні композиції за даним винаходом одержують способом, добре відомим у фармацевтичній галузі, та вони містять щонайменше одну зі сполук за даним винаходом в якості активного інгредієнта. Кількість сполуки за даним винаходом може варіювати залежно від її конкретної форми та може умовно становити від 195 до приблизно 5095 ваги одиничної лікарської форми. Вираз "фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" відноситься до засобів, які звичайно застосовуються при одержанні фармацевтичних композицій та мають бути фармацевтично чистими та нетоксичними у застосовуваних кількостях. Вони, як правило, являють собою тверду речовину, напіврідку речовину або рідкий матеріал, який в сукупності може слугувати в якості наповнювача або середовища для активного інгредієнта. Деякі приклади фармацевтично прийнятних допоміжних речовин можна знайти в Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! 5сіепсе5 та Напароок ої Рпаптасеціїса! Ехсіріепів5, та вони включають розріджувачі, наповнювачі, носії, мазеві основи, сполучні засоби, розпушувачі, змащувальні засоби, засоби, що сприяють ковзанню, підсолоджувачі, ароматизатори, гелеві основи, матриці для сповільненого вивільнення, стабілізатори, консерванти, розчинники, суспендувальні засоби, буфери, емульгатори, барвники, гази-витискувачі, покривні засоби та інші. 01622) Дані фармацевтичні композиції переважно складають в одиничній лікарській формі, при цьому кожна доза, як правило, містить від приблизно 0,5 мг до приблизно 100 мг сполук за даним винаходом. Вираз "одинична лікарська форма" відноситься до фізично окремої одиниці, що містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта в комбінації з придатною фармацевтичною допоміжною речовиною, причому одну або декілька одиничних лікарських форм застосовують у всій схемі дозування для одержання необхідного терапевтичного ефекту.
Одну або декілька "одиничних лікарських форм" можна застосовувати для впливу на дозу засобу для лікування, як правило, у добовому режимі.
ІО1623)| В одному конкретному варіанті композиція являє собою фармацевтичну композицію, призначену для перорального введення, наприклад таблетку, або капсулу, або рідкий склад, наприклад, розчин або суспензію, призначені для перорального введення. У ще одному конкретному варіанті фармацевтична композиція являє собою рідкий склад, призначений для парентерального введення. 01624) Сполуки за даним винаходом є інгібіторами однієї або декількох ізоформ РНО та є придатними при лікуванні та запобіганні станів, пов'язаних з НІР.
ІО1625)| В іншому варіанті здійснення даного винаходу передбачаються способи лікування станів, пов'язаних з НІЕ, що включають введення пацієнтові, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за даним винаходом. В іншому варіанті здійснення сполука за даним винаходом передбачається для застосування у якості медикаменту. Даний винахід також передбачає застосування сполуки за даним винаходом, включаючи застосування для одержання медикаменту, для лікування станів, пов'язаних з НІЕ, описаних у даному документі.
Зо Сполуки за даним винаходом придатні в якості інгібіторів РНО для різних суб'єктів (наприклад, людини, ссавців, які не відносяться до людини, та тварин, які не відносяться до ссавців). (01626) Застосовувані в даному документі вирази "стан", "порушення" та "захворювання" відносяться до будь-якого хворобливого або ненормального стану. Вираз "стани, пов'язані з
НІЕ" включає стани, порушення та захворювання, при яких інгібування РНО забезпечує
З5 терапевтичну корисну дію, як наприклад, при гіпоксичних станах, у тому числі при серцево- судинних порушеннях, гематологічних порушеннях, легеневих порушеннях, ниркових порушеннях, порушеннях головного мозку та при раку.
ІО1627| Вираз "гіпоксія" та "гіпоксичний" відносяться до рівня кисню, що нижче за нормальний та може привести до клітинної дисфункції та навіть загибелі клітин. Гіпоксія може бути наслідком зниження кровотоку, недостатньої кількості кисню в крові, зниженої здатності крові до переносу кисеню та різних інших причин. Вираз "гіпоксичний стан" включає без обмеження ішемічні стани (ішемічну гіпоксію). Вираз "ішемія" відноситься до недостатнього кровопостачання клітини, тканини або органу та пов'язане зі зниженою кількістю кисню, що доставляється в тканину.
ІО1628)| Оскільки серце, мозок та нирки є особливо чутливими до гіпоксичного стресу, інгібітори РНО є придатними в лікуванні серцево-судинних порушень, таких як явища ішемії, гематологічних порушень, таких як анемія, та ниркових порушень.
І01629| Ішемія може бути наслідком зниженого кровообігу, наприклад, інсульту, інфаркту міокарда, застійної серцевої недостатності, атеросклерозу та утворення тромбу в артерії або вені, блокування артерії або вени емболом, перекриття судини внаслідок інших причин. Такі стани можуть знижувати кровоток, викликаючи стан недостатньої перфузії органу або тканини або повністю блокуючи кровоток.
ІЇО16З0| Інші стани, які можуть привести до ішемії включають пошкодження тканини внаслідок травми або ураження, таких як, наприклад, ураження спинного мозку; вірусна інфекція. Вираз "стани, пов'язані з НІЕ" включає вираз "Іішемічні стани", який відноситься до станів або явищ, що пов'язані з ішемією або призводять до неї. Таким чином, вираз "стани, пов'язані з НІЕ" включають стани, що пов'язані з ішемією або призводять до неї, включаючи без обмеження явище, вибране із групи, яка складається з емболії легенів, перинатальної гіпоксії, циркуляторного шоку, у тому числі, наприклад, геморагічного, септичного, кардіогеного і т.д.; бо гірської хвороби, гострої дихальної недостатності, інфаркту кишечника, гострої ниркової недостатності, ішемічно-реперфузійного пошкодження нирок, атеросклерозу, хронічної венозної недостатності, застійної серцевої недостатності, серцевого цирозу печінки, діабету, дегенерації жовтої плями, нападу апное під час сну, хвороби Рейно, системного склерозу, оклюзійного захворювання артерій, тимчасових ішемічних нападів, хронічного алкогольного захворювання печінки, хронічної ниркової недостатності, порушення периферійних судин, виразок, опіків, хронічних ран і т.п. Ішемія також може виникати, коли індивіди піддаються загальній анестезії, та може викликати пошкодження тканин в органах, підготованих для трансплантації.
ІЇО1631| Інший варіант здійснення являє собою спосіб лікування ішемічних станів. Зокрема, даний винахід передбачає спосіб лікування інфарктів міокарда, у тому числі гострого інфаркту міокарда. У даному винаході передбачається спосіб лікування гострої серцевої недостатності. У даному винаході передбачається спосіб лікування застійної серцевої недостатності. У даному винаході передбачається спосіб лікування загострення застійної серцевої недостатності з гострим інфарктом міокарда або без нього. У даному винаході також передбачається спосіб лікування інсульту. У даному винаході також передбачається спосіб лікування гострого пошкодження нирок ішемічної та не-ішемічної етіології.
ІО1632| Гіпоксія є наслідком зниженого вмісту кисню в крові у зв'язку з легеневими порушеннями (гіпоксична гіпоксія), наприклад СОРО, тяжка пневмонія, набряк легенів, легенева гіпертензія і т.п. Гіпоксія також є наслідком анемічних станів (анемічна гіпоксія), таких як виразки шлунка або дванадцятипалої кишки, захворювання печінки або нирок, тромбоцитопенії або порушення кровообігу, раку або іншої хронічної хвороби, хіміотерапії раку та інших терапевтичних впливів, які викликають анемію і т.п, зниженої концентрації гемоглобіну або еритроцитів та висотної хвороби і т.п. 01633) Вираз "стани, пов'язані з НІЕ" включає, зокрема, без обмеження, СОРО. Вираз "стани, пов'язані з НІЕ" включає легеневі порушення, зокрема, без обмеження, дифузні паренхіматозні захворювання легенів, такі як ідіопатичні інтерстиціальні пневмонії, пневмофіброз, звичайна інтерстиціальна пневмонія, десквамативний легеневий фіброз, криптогенна пневмонія з переходом у склероз, гостра інтерстиціальна пневмонія, неспецифічна інтерстиціальна пневмонія, респіраторний бронхіоліт, пов'язаний з інтерстиціальним захворюванням легень, криптогенна пневмонія з переходом у склероз, лімфоїдна
Зо інтерстиціальна пневмонія, алергійний пневмоніт та знижена функція легенів внаслідок вовчака, саркоїдоз, грануліматоз Вегенера, опромінення грудної клітини та терапія деякими лікарськими препаратами, наприклад, аміодароном, блеоміцином, бусульфаном, метотрексатом та нітрофурантіоном. 01634) Вираз "анемія" відноситься до будь-якого зниження числа еритроцитів та/або рівня гемоглобіну в крові відносно нормальних рівнів у крові. 01635) Вираз "стани, пов'язані з НІЕ" включає анемію та, зокрема, включає без обмеження викликану хіміотерапію анемію (наприклад, лікування за схемами з використанням противірусних лікарських препаратів для НІМ та гепатиту), анемію при хронічному захворюванні, анемію, пов'язану з раковими станами, анемію, що є наслідком лікування раку, анемії при хронічних імунних розладах, таких як ревматоїдний артрит, запальне захворювання кишечника, вовчак, менструацію, недостатності метаболізму заліза, гостре або хронічне захворювання нирок, інфекції, запалення, опромінення, дію токсинів, діабет, інфекцію, наприклад, викликану вірусом, бактеріями та/"або паразитами, анемію, що може бути пов'язана із втратою крові, наприклад, внаслідок травми, виразки шлунка, виразки дванадцятипалої кишки, геморою, раку шлунка або товстого кишечника, враження, оперативного втручання; захворювання, пов'язані з недостатністю кісткового мозку або зі зниженою функцією кісткового мозку; мікроцитарну анемію, гіпохромну анемію, сідеробластну анемію і т.п.
ІО1636| Вираз "стани, пов'язані з НІ" включає рак, у тому числі лейкоз (хронічний міелоїдний лейкоз та хронічний лімфобластний лейкоз); рак молочної залози, урогенітальний рак, рак шкіри, рак кістки, рак передміхурової залози та рак печінки; рак мозку; рак гортані, жовчного міхура, прямої кишки, паращитовидної залози, щитовидної залози, надниркової залози, нервової тканини, сечового міхура, голови, шиї, шлунка, бронхів та нирок; базальноклітинну карциному, пласкоклітинну карциному, метастатичну карциному шкіри, остеосаркому, саркому Юїнга, ретикулосаркому та ангіматоз Капоші; міелому, гігантоклітинну пухлину, інсулому, гострі та хронічні лімфоцитарні та гранулоцитарні пухлини, пухлину з війчастих клітин, аденому, медулярний рак, феохромоцитому, невроми слизової оболонки, гангліоневроми кишечника, гіперпластичну пухлину рогівкового нерва, пухлину з марфаноїдним зовнішнім виглядом, пухлину Вільмса, семіному, пухлину яєчника, пухлину лейоміому, цервікальну дисплазію, нейробластому, ретинобластому, мієлодиспластичний синдром, бо рабдоміосаркому, астроцитому, неходжкінську лімфому, злоякісну гіперкальціємію, справжню поліцитемію, аденокарциному, мультиформну гліобластому, гліому, лімфоми та злоякісні меланоми, у тому числі.
І01637| Вираз "лікувати", "лікування" та "лікувальний" включають поліпшення станів, описаних у даному документі. Вираз "лікувати", "лікування" та "лікувальний" включають усі способи, що забезпечують сповільнення, переривання, купірування, контролювання або припинення стану або розвитку станів, описаних у даному документі, але не обов'язково вказує на повну ліквідацію всіх симптомів або виліковування стану. Вираз "лікувати", "лікування" та "лікувальний" призначені для включення терапевтичного лікування таких порушень. Вираз "лікувати", "лікування" та "лікуючий" призначені для включення профілактичного лікування таких порушень. 01638) Застосовувані у даному документі вирази "пацієнт" та "суб'єкт" включають людину та тварин, що не відноситься до людини, наприклад, ссавців, наприклад мишей, щурів, морських свинок, собак, кішок, кроликів, корів, коней, овець, кіз та свиней. Вираз також включає птахів, риб, плазунів, амфібій і т.п. Слід розуміти, що більш конкретний пацієнт являє собою людину.
Крім того, більш конкретні пацієнти та суб'єкти являють собою ссавців, які не відносяться до людини, таких як миші, щури та собаки.
І0О1639| Застосовуваний в даному документі вираз "ефективна кількість" відноситься до кількості сполуки за даним винаходом, яка лікує при введенні одиничної або багаторазової дози пацієнту, що страждає від згаданого стану. Ефективну кількість можна легко встановити діагностом, що практикує, як фахівцем у даній галузі із застосуванням відомих методик та за допомогою спостереження результатів, одержаних при аналогічних обставинах. При встановленні ефективної кількості, дози діагностом, що практикує, розглядається ряд факторів, включаючи без обмеження вид пацієнта; його розмір, вік та загальний стан здоров'я; розглянуті конкретні стан, порушення або захворювання; ступінь, або враження, або тяжкість стану, порушення або захворювання, реакцію окремого пацієнта; конкретну сполуку, що вводиться; режим введення; характеристики біодоступності препарату, що вводиться; вибраний режим дозування; застосування препаратів комплексної терапії; та інші відповідні обставини.
Очікується, що ефективна кількість за даним винаходом, доза засобу для лікування, занходиться в діапазоні від 1 мг до 200 мг. Конкретні кількості можуть бути встановлені
Зо фахівцем. Незважаючи на те, що дані дози розраховані виходячи із середньостатистичного суб'єкта-людини, що має масу тіла від приблизно бО кг до приблизно 70 кг, лікар зможе визначити відповідну дозу для пацієнта (наприклад, дитини), чия маса тіла виходить за межі даного вагового діапазону.
Ї01640| Сполуки за даним винаходом можна поєднувати з однією або декількома іншими фармакологічно активними сполуками або видами терапії для лікування одного або декількох порушень, захворювань або станів, для яких показаний НІЕ, такі сполуки можна вводити одночасно, послідовно або роздільно в комбінації з однією або декількома сполуками або способами лікування для лікування артриту, у тому числі ревматоїдного артриту та остеоартриту, або для лікування раку, у тому числі гемобластозу, такого як гострий міелоїдний лейкоз, В-клітинний хронічний лімфолейкоз, В-клітинна лімфома та Т-клітинна лімфома, та карциноми, наприклад раку легені, раку підшлункової залози та раку товстої кишки. Такі комбінації можуть забезпечувати значні терапевтичні переваги, у тому числі меншу кількість побічних ефектів, поліпшена здатність до лікування більшої групи пацієнтів, що не одержували достатнього лікування, або синергічну активність.
Ї01641| Активність сполук як інгібіторів РНО можна встановити за допомогою різних способів, у тому числі способів іп міїго та іп мімо. 01642) Приклад А. Інгібування ферменту РНО
ІЇ01643| Значення ІСво для ферменту РНО2 (залишки 181-417) встановлювали шляхом змішування зростаючої кількості інгібітору з постійною кількістю ферменту (5 НМ, кінцева
БО концентрація) та міченого біотином пептиду (біотин-азр-Ієи-діи-тей-іеи-аіа-рго-їуг-Пе-рго-теї- азр-азр-азр-рпе-діп-Іеи, кінцева концентрація 1 мкМ) та 2-оксіглутарату (кінцева концентрація 2 МКМ) в 50 ММ НЕРЕ5, 50 мМ КСІ, 0,5 мМ ТСЕР, 2 мкМ Ресі», 0,1 мг/мл В5А при рН 7,3.
Реакцію проводили при попередньому інкубуванні ферменту в присутності інгібітору протягом бО хв. при кімнатній температурі. Активність вільного ферменту вимірювали за допомогою додавання пептиду, 2-оксоглутарату (див. вище щодо кінцевих концентрацій) та аскорбінової кислоти (кінцева концентрація 1 мМ). Ферментативну активність гасили через 60 хв. шляхом додавання надлишку інгібітору, який міцно зв'язує, в суміш для аналізу. Кількість утвореного продукту вимірювали з використанням системи ГС/М5 (Адіепі НРІС з мас-спектрометром
Арріїеєй Віозузіет5 АРІЗО00). Дані аналізували з використанням класичного рівняння ізотерми 60 для визначення значень ІСво, та вони являють собою ріСво, тобто -Іод(ІСво), де ІСво являє собою молярну концентрацію, та представлені у вигляді ріСво, тобто -Іоа(ІСво), де ІСво являє собою молярну концентрацію.
Ї01644| У таблиці А представлені результати для наведених в якості прикладу сполук у прикладі А.
ТАБЛИЦЯ А
Інгібування РНО (рісСво) для сполук з прикладів (Ех) 6 | 702 | 79 | Нетест. | 152 7,6 |225| 756 | 298) 818 |371| 820 7 | 703 | 80 | 723 |153 757 |226| 66 |299)| 846 | 372| 826 81 703 | 81 | 72 |154 768 |227| 738 | 300| 799 |373| 800 91 75 | 82 | 689 |155 762 | 228| 748 | 301 | 8,67 | 374 | Не тест. 131 715 | 86 | 739 |159 75 |232| 701 | 305) 827 | 378| 821 141 727 | 87 | 766 |160 69 |233| 67 |306)| 829 |379| 820 161 738 | 89 | 724 |162 723 | 235| 743 | 308| 828 | З81| 794 171 703 | 90 | 695 |163 728 |236| 751 |309)| 797 |382| 800 23| 69 | 96 | 8 |169 722 |242| 718 | 315)| 809 |388| 825 24 704 | 97 | 8 |170) 729 |243| 69 |316| 831 |389| 820 251 71 | 98 | 79 |171) 718 |244| 84 |317| 831 |390| 829 26 701 | 99 | 79 |172) 7933 |245| 84 | 318 8,35 | 391 | Не тест. 27| 699 | 100 | 81 |7173 721 |246| 78 |319)| 817 |392| 820 311 75 | 104 | 82 |177 764 |250| 8 |323| 833 |396| 859 32| 78 | 105 | 8 |178) 763 |251| 82 | З24| 854 |397| 852 331 74 | 106 | 8 |179) 8,3 |252| 83 |325| 844 | 398| 865 34 8 | 107 | 84 |т180) 82 |253| 83 |326| 833 | 3991) 863 351 78 | 108 | 83 |181) 82 |254| 8 |327| 847 |400| 850 391 7 | 112 | 732 |185) 8 |258)| 744 |331| 833 |404| 801 411 8 | 114 | 655 |187 7,8 |260| 717 | 333| 855 |406| 849 451 8 | 118 | 736 |7191 719 |264)| 699 |337| 836 | 410) 807 48 8 | 120 | 72 |194 7,3 |267| 736 | 340| 839 | 413| 8ло
ТАБЛИЦЯ А
Інгібування РНО (рісСво) для сполук з прикладів (Ех) 60 714 | 133 | 717 |206) 82 |279| 71 |352| 747 | 425| 774 66 722 | 139 | 796 |212 621 |285)| 848 | 358) 875 |431| 791 68 744 | 141 | 83 |214 676 |287| 8лОо | 360| 860 |433| 820 691 722 | 142 | 83 |215 721 |288)| 848 | 361| 776 |434| 820 71 724 | 144 | 8 |217 ви |290| 833 | 363| 728 72| 78 | 145 | 83 |218 79 |291| 85 |364| 673 і73| 72 | 146 | 83 |219| 82 |292| 804 | 365| 780 01645) Приклад В. Інгібування РНО у клітинах 01646) Інгібування РНО визначали з використанням (вторинний аналіз) клітинного аналізу стабілізації НІЕ-альфа.
І01647| Кардіоміоцити щурів НУс2 (АТСС) висівали в 9б-лункові мікропланшети для тканинних культур та культивували протягом 24 годин перед додаванням сполук (11-точковий діапазон послідовних розведень) або середовища на основі диметилсульфоксиду. Через 24 години інкубування зі сполуками повні клітинні екстракти одержували шляхом лізису клітин у буфері для екстракції клітин, що містить інгібітори протеаз та фосфатаз (Мезо-5саїє Різсомегу).
Вміст білка НІЕТа оцінювали за допомогою ЕГІЗА (Мезо-5саїе Оізсомегу) та виражали у вигляді до відносно максимальної відповіді, одержаної з позитивного контролю, дезферіоксаміну (Зідта-
Аїдгісп). Значення ЕСвоє для сполук одержували за допомогою побудови кривих з використанням програмного забезпечення для побудови кривих ХІїй4 Місгозой Ехсеї. ЕС 5оров сполук одержували з використанням ХІїй4 для розрахунків концентрації сполуки, яка викликає 5095 максимальної відповіді на дезферіоксамін. 01648) У таблиці В представлені результати для наведених в якості прикладу сполук у прикладі В.
ТАБЛИЦЯ В
Інгібування РНО у клітинах (рЕСзво) для сполук з прикладів (Ех) 4| 628 | 77 | 59 /150| 56 /|223| 43 )/|296| 600 |369| 592 6 | 602 79 | 588 152) 569 225) 563 /298) бої |371) 608 7 6 | 80 | 597 153) 586 /226|Нетест.|299) 598 |372 6,08 8 622 | 81 | 532 |154| 583 )|227| 626 )|300)| 776 |373| 592
9 628 | 82 | 532 |155 581 )/|228) 65 |301) 6бо|374| 70 ло би | 83 | 575 |156) 605 )/|229) 598 )|302) 654 |375| 600 11 627 | 85 | 565 |158| 502 /|231| 643 |з304| 555 |377| 609 131 638 | 86 | 594 )159 604 )|232) 647 )|305 588 |378| 589 141 боб | 87 | б? |160) бла |233) без |306) 534 |379| било 161 67 | 89 | би5 162) 594 |235) 657 |зов БВ |З81| 597 із тю ре зв ею жив в мізерне вежею п|зю ні з.
Нетест| 93 | 6,06 |166 636 )|239) 577 |312)/ 574 |З85)| 602 22 Нетест| 95 | 708 168 636 )|241) 636 )|314/ 626 |387| 606 23| 600 | 96 | 725 )/|169| 605 )/|242|Нетест.|315| 625 |388)| 629 535 | 98 | 692 |171 584 |244) 662 |317 67 |390| 602 26 544 | 99 | 727 |172) 59 )|245) 662 |Зі8 бль || 581 28 Нетест.| 101 | 680 174) бла |247) 609 |320 6из |393| 584 29| 606 | 102 | 723 |175| 631 |248| бо |321| без |394| 555 311 6боо | 104 | 702 |177 | 65 |250) 634 |323 574 |396| 568 32 609 | 105 | 721 )/|178) 655 )|251) 649 )|324 608 |397)| 579 35| 5БО | 108 | 66 |т181| 649 |254| 556 )|327| без |400| 578 39 558 | 112 | 586 /|185/ 625 )/|258) 6,09 )|331) 609 |404| бо 601 | 113 | 586 |т186) 653 |259) 6 )|з332) бла |405| 649 47 645 | 119 | 60 |193 557 )/|266) 572 )|339 569 |412)| 655 48 бле | 120 | 6 |194) 629 267) блб |340 бла |413| 568 49 606 | 121 | бл? |195) 56 )/|268) 571 |за 623 |414| 608 606 | 122 | 702 )/|196) 545 )/|269) 571 |342 637 |415| бо 51 574 | 123 | 532 /|197) 58 |270) 6 |з43 594 |416)| 585 58 68 | 131 | 65 |г204| 633 |277| 55 |з350| 548 |423| би5 во) 67 133 | 61 206) 696 279) 558 )/)352)| 546 |425 б 63| 68 136 | 695 209) 64 282) 624 )/355| 64 |428 690 64| 68 137 | 661 /210|Нетест. 283) 572 )/)356) 601429 623 66| 692 139 | 7,09 /212|Нетест. 285) 6,03 )/)358)| 594 |431 556 67| 666 140 | 692 213) 6д2 286) 622 )/359)| 627 |432 биЗ 68| 73 | 141 639 /|214| 555 /|287| 545 |360) 639 |433| 644 69| 705 142 | 707 215) 659 288) 624 /361)| 634 |434 589 71| 657 144 | 577 /217| 591 290) 604 |363| 5б8 72| 55 145 | 630 218) 533 291) 601 |з64|5и 73 |Нетест. | 146 | 6блб |219| 591 )|292| 639 |з365| 638 016491) Приклад С. Іп мімо аналіз кардіопротекції 01650) Інгібітор РНО або середовище вводили перорально самцям мишей С57 8-тижневого віку або щурам бргадие Юаулеу. Через чотири години після дозування серця швидко видаляли та перфузували зворотним способом модифікованим буфером Кребса-Хенселейта в апараті
Лангендорфа при постійному тиску (80 мм рт. ст.). Для вимірювання розміру інфаркту серця спочатку перфузували протягом 20 хв. до досягнення рівноваги, а потім піддавали дії З30- хвилинного періоду повної ішемії (відсутність потоку) з наступним б0О-хвилинним періодом перфузії у мишей або 90-хвилинною перфузією у щурів. Шлуночки розрізали в поперечному напрямку на 5 частин. Зрізи фарбували 195 2,3, 5-трифенілтетразолію хлоридом (ТТС) та аналізували для вимірювання площі інфаркту та загальної площі. Пошкодження серця оцінювали за допомогою вимірювання виділення лактатдегідрогенази (ОН) у коронарний ексудат впродовж 6б0-хвилинного періоду реперфузії (тільки у мишей). Кількість виділеної І ОН визначали з використанням набору для аналізу активності ІОН (МВІ. Іпіегпакопа! Согр.) та виражали в 95 оброблених середовищем сердець.
ІО1651| Сполука з прикладу 282 зменшувала площу інфаркту в мишей на 5995 у концентрації
ЗО мг/кг та на 5095 у концентрації 10 мг/кг порівняно зі значеннями для контролю із середовищем. Відповідне зниження виділеної І ОН у коронарний ексудат становило 5695 та 5190 у концентрації 30 та 10 мг/кг, відповідно. Сполука з прикладу 282 знижувала площу інфаркту в пацюків на 3095 у дозі 5 мг/кг. 01652) Приклад 0. Визначення змін експресії гена у серці для фактора росту ендотелію судин (МЕСЕ) 01653) Інгібітор РНО або середовище вводили перорально самцям С57ВІ/6 у групах по чотири особини. Сполуки складали в 3095 гідроксипропіл-бета-циклодекстрині в 50 мМ фосфаті натрію, рН 7,4, у дозах 30 мг/кг та 60 мг/кг. Через дві години після дозування мишей піддавали евтаназії за допомогою СО та серця швидко видаляли, розділяли на 2 частини; нижню (апікальну) частину швидко заморожували та зберігали при -807С та аналізували щодо змін експресії гена МЕСЕ, застосовуючи ДКТ-РСК та з використанням І їе ТесппоЇодіез 24392938 та протоколу екстракції РНК із використанням Оіадеп йЖ74881 КМеазу 96 Опімегза! Ті5зце КІії.
Зо Стандарти одержували з об'єднаної РНК від тварин, оброблених середовищем у концентрації 100 мкг/мл, 7-точкову криву одержували з розведеннями 1:4 та холостим зразком. Зразки обробляли з використанням 1-етапного способу "РНК-ю-Ст" з використанням системи для ПЛР у реальному часі їерОпеРіиз КеаіІ-Тіте РСК від Арріїєй Віозузіетв5. Відносний кількісний показник виражали шляхом поділу кількості МЕСЕ на кількість еталонного гена. Групи обробки та контроль із середовищем поєднували та визначали середнє. 01654) У таблиці Ю представлені результати для вибраних наведених у якості прикладу сполук у прикладі 0. оо Середовище | -''//77777777сссссг1001111111111111111с1сС| в ни зжиши нини нини вв 111111111111111111119521111111111111 | гбл 01655)
Добре відомо, що підвищення експресії МЕСЕ та інших ангіогенних факторів забезпечує захист від ішемічного пошкодження. Маїшге Мей. 9, 653-660 (2003). РНО являє собою важливий регулятор, що бере участь в експресії гена. Віоспет у. 2004, 381 (РІ 3): 761-767. У дозі 60 мг/кг сполука з прикладу 282 забезпечує 2-кратне підвищення продукування мРНК
МЕСБЕ порівняно зі сполукою з прикладу К1. Також добре відомо, що неоваскуляризація, викликана МЕСЕ, є переважною в декількох важливих клінічних контекстах, включаючи ішемію міокарда. Мої. Сеї! Віо. 1996 ер; 16(9): 4604-4613.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 1. Сполука формули З
    В. но ІФ) що ту Є М Ме Кк, ло ), ще В З або її фармацевтично прийнятна сіль, де а дорівнює 0, 1 або 2; дорівнює 0, 1 або 2; Аз, який присутній на кожній відкритій валентності піридинільного залишку, показаного у формулі 3, щоразу незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, гідроксилу, аміно, Сч- валкіламіно, ціано, галогену, необов'язково заміщеного С:-валкілу та С:-4алкокси; Ва вибраний з групи, яка складається з водню, ціано, галогену, метилу, етилу, метокси та трифторметилу; Н5 вибраний з групи, яка складається з формул ке Ве КЕ Ре і Кк; М Ве Е ду касу Е.А пава й ! лань та 77 А те. С являє собою вуглець; А вибраний з групи, яка складається з М, О, 5, СВеє та МЕб; Е вибраний з групи, яка складається з М, 0, 5 та СВбв; за умови, що тільки один з А та Е може являти собою О або 5; або Сї являє собою М, а А та Е являють собою СВб; або С та А являють собою М, а Е являє собою СВб; або С, А та Е являють собою М; Ав, який присутній на кожній відкритій валентності у формулах для Н5, щоразу незалежно Ко) вибраний з групи, яка складається з водню, ціано, галогену, Сз--циклоалкілу, необов'язково заміщеного Сі-валкілу, Сі--алкокси та трифторметилу; В; вибраний із групи, яка складається з ціано та ціанометилу; Вв, який присутній на кожній відкритій валентності кільцевого залишку, показаного у формулі 3, щоразу незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, ціано, галогену, С:-залкілу, Сч- З5 4алкокси та трифторметилу; та Во вибраний з групи, яка складається з водню, С.:-алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 атомами фтору, та Сз-яциклоалкілу.
  2. 2. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де В5 являє собою і «СМ сн,
  3. 3. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1 або 2, де Во являє собою
    Сі.-валкіл.
  4. 4. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-3, де 5 дорівнює 1 та д дорівнює 1.
  5. 5. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-4, де кожний Нв являє собою водень.
  6. 6. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-4, де один з Рв являє собою С.-лалкіл, а кожний інший Нв» являє собою водень.
  7. 7. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-4, де один з Вв являє собою метил, а кожний інший Вв являє собою водень.
  8. 8. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-7, де кожний Нз являє собою водень, та На являє собою водень.
  9. 9. Сполука за п. 1, яка вибрана з групи сполук, що складається з 4-(1-(5-(4-етилпіперазин-1 -карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1 Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу; 4-(5-гідрокси-1-(5-(4-пропілпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу; 4-(5-гідрокси-1-(5-(4-метил-1,4-діазепан-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу; 4-(5-гідрокси-1-(5-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу; 4-(1-(5-(4-(трет-бутил)піперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу; 4-(1-(5-(6,6-дифтор-4-метил-1,4-діазепан-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу; 4-(1-(5-(4-етилпіперазин-1 -карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-3- метилбензонітрилу; 4-(1-(5-(4-етилпіперазин-1 -карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-5- метилбензонітрилу; 4-(1-(5-(4-циклопропілпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-3- метилбензонітрилу; 4-(1-(5-(4-циклопропілпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-5- метилбензонітрилу; Зо 4-(1-(5-(4-етилпіперазин-1 -карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2,3- диметилбензонітрилу; 4-(1-(5-(4-циклопропілпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2,3- диметилбензонітрилу; 4-(1-(5-(4-(2,2-дифторетил)піперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу; 4-(5-гідрокси-1-(5-(4-(2,2,2-трифторетил)піперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу; 2-фтор-4-(5-гідрокси-1-(5-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу; 4-(1-(5-(4-циклопропіл-1,4-діазепан-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор- З-метилбензонітрилу; (5)-4-(1-(5-(4-етил-3-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1 Н-піразол-4-іл)-2- фтор-3З-метилбензонітрилу; 4-(1-(5-(4-етил-3-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-3- метилбензонітрилу; (5)-4-(1-(5-(3,4-диметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-3- метилбензонітрилу; 4-(1-(5-(3,4-диметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-3- метилбензонітрилу; (8)-4-(1-(5-(4-етил-2-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2- фтор-3З-метилбензонітрилу; 4-(1-(5-(4-етил-2-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-3- метилбензонітрилу; (8)-2-фтор-4-(5-гідроксі-1-(5-(4-ізопропіл-3-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол- 4-іл)-3-метилбензонітрилу; 2-фтор-4-(5-гідроксі-1-(5-(4-ізопропіл-3-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4- іл)-З-метилбензонітрилу; (8)-4-(1-(5-(4-етил-З3-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2- фтор-3З-метилбензонітрилу;
    (5)-2-фтор-4-(5-гідроксі-1-(5-(4-ізопропіл-З-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол- 4-іл)-3-метилбензонітрилу; (8)-4-(1-(5-(3,4-диметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-3- метилбензонітрилу;
    (5)-4-(1-(5-(4-етил-2-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1 Н-піразол-4-іл)-2- фтор-3З-метилбензонітрилу; 4-(5-гідрокси-1-(5-(4-(пентан-3-іл)піперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу; (5)-4-(1-(5-(4-етил-3-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1 Н-піразол-4-іл)-3-
    метилбензонітрилу;
    4-(1-(5-(4-етил-3-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу; (5)-4-(1-(5-(3,4-диметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу;
    4-(1-(5-(3,4-диметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-
    метилбензонітрилу; 4-(1-(5-(4-циклобутилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу; (5)-4-(5-гідрокси-1-(5-(3З-метил-4-пропілпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3-
    метилбензонітрилу; (8)-4-(5-гідрокси-1-(5-(З-метил-4-пропілпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу; 4-(5-гідрокси-1-(5-(З3-метил-4-пропілпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу;
    (28)-4-(1-(5-(4-циклопропіл-З-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4- іл)-З-метилбензонітрилу; 4-(1-(5-(4-циклопропіл-З-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу; 4-(5-гідрокси-1-(5-(3,3,4-триметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3-
    Зо метилбензонітрилу; 4-(1-(5-(4-етил-3,3-диметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1 Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу; (8)-4-(5-гідроксі-1-(5-(4-ізопропіл-3-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу;
    4-(5-гідроксі-1-(5-(4-ізопропіл-3-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу; (8)-4-(1-(5-(2,4-диметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу; 4-(1-(5-(2,4-диметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-
    метилбензонітрилу; (8)-4-(1-(5-(4-етил-З3-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу; (5)-4-(1-(5-(4-циклопропіл-З-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)- З-метилбензонітрилу;
    (5)-4-(1-(5-(2,4-диметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу; (8)-4-(1-(5-(3,4-диметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу; (5)-4-(5-гідроксі-1-(5-(4-ізопропіл-3-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1 Н-піразол-4-іл)-3-
    метилбензонітрилу; (8)-4-(1-(5-(4-етил-З3-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2- фтор-5-метилбензонітрилу; 4-(1-(5-(4-етил-3-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-5- метилбензонітрилу;
    2-фтор-4-(5-гідрокси-1-(5-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-5- метилбензонітрилу; (5)-4-(1-(5-(4-етил-3-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1 Н-піразол-4-іл)-2- фтор-5-метилбензонітрилу; (5)-4-(1-(5-(3,4-диметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-5-
    60 метилбензонітрилу;
    (8)-4-(1-(5-(3,4-диметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-5- метилбензонітрилу; 4-(1-(5-(3,4-диметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-5- метилбензонітрилу; 4-(1-(5-(4-циклопропілпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу; 4-(5-гідрокси-1-(5-(4-пропілпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу; 4-(5-гідрокси-1-(5-(4-пропіл-1,4-діазепан-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу; 4-(5-гідрокси-1-(4-метил-5-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4- іл)бензонітрилу; (5)-4-(1-(5-(4-етил-2-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1 Н-піразол-4-іл)-2- фтор-5-метилбензонітрилу; (8)-4-(1-(5-(4-етил-2-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2- фтор-5-метилбензонітрилу; 4-(1-(5-(4-етил-2-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-2-фтор-5- метилбензонітрилу; (8)-4-(1-(5-(4-етил-2-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу; (5)-4-(1-(5-(4-етил-2-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1 Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу та 4-(1-(5-(4-етил-2-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3- метилбензонітрилу або фармацевтично прийнятної солі будь-якої з вищезгаданих сполук.
  10. 10. Сполука за п. 1, яка являє собою 4-(1-(5-(4-етилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-5- гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль.
  11. 11. Сполука за п. 1, яка являє собою 4-(5-гідрокси-1-(5-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2- іл)-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль. Зо
  12. 12. Сполука за п. 1, яка являє собою 4-(1-(5-(4-(2,2-дифторетил)піперазин-1-карбоніл)піридин-2- іл)-5-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль.
  13. 13. Сполука за п. 1, яка являє собою (5)-4-(1-(5-(3,4-диметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)- Б-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль.
  14. 14. Сполука за п. 1, яка являє собою (Н)-4-(1-(5-(2,4-диметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)- Б-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль.
  15. 15. Сполука за п. 1, яка являє собою (Н)-4-(1-(5-(3,4-диметилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2-іл)- Б-гідрокси-1Н-піразол-4-іл)-3-метилбензонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль.
  16. 16. Фармацевтична композиція, що містить сполуку або фармацевтично прийнятну сіль, як визначено у будь-якому з пп. 1-15, та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
  17. 17. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль, як визначено у будь-якому з пп. 1-15, для застосування як медикаменту.
UAA201510254A 2013-03-29 2014-03-26 6-(5-гідрокси-1н-піразол-1-іл)нікотинамідні інгібітори рнd UA118965C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361806806P 2013-03-29 2013-03-29
US201361916715P 2013-12-16 2013-12-16
PCT/US2014/031918 WO2014160810A1 (en) 2013-03-29 2014-03-26 6-(5-hydroxy-1h-pyrazol-1-yl)nicotinamide derivatives and their use as phd inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA118965C2 true UA118965C2 (uk) 2019-04-10

Family

ID=50792544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201510254A UA118965C2 (uk) 2013-03-29 2014-03-26 6-(5-гідрокси-1н-піразол-1-іл)нікотинамідні інгібітори рнd

Country Status (40)

Country Link
US (5) US9040522B2 (uk)
EP (2) EP2978752B1 (uk)
JP (4) JP6282724B2 (uk)
KR (1) KR102376354B1 (uk)
CN (1) CN105492433B (uk)
AP (1) AP2015008783A0 (uk)
AU (1) AU2014241183B2 (uk)
BR (1) BR112015020350B1 (uk)
CA (1) CA2903875C (uk)
CL (1) CL2015002473A1 (uk)
CR (1) CR20150517A (uk)
CY (1) CY1120029T1 (uk)
DK (1) DK2978752T3 (uk)
EA (1) EA031647B1 (uk)
EC (1) ECSP15045801A (uk)
ES (1) ES2660914T3 (uk)
GE (1) GEP201706761B (uk)
HK (1) HK1217701A1 (uk)
HR (1) HRP20180341T1 (uk)
HU (1) HUE038220T2 (uk)
IL (1) IL240803B (uk)
JO (1) JO3722B1 (uk)
LT (1) LT2978752T (uk)
ME (1) ME03024B (uk)
MX (1) MX370388B (uk)
MY (1) MY184218A (uk)
PE (1) PE20151860A1 (uk)
PH (1) PH12015502248B1 (uk)
PL (1) PL2978752T3 (uk)
PT (1) PT2978752T (uk)
RS (1) RS56974B1 (uk)
SG (1) SG11201506749XA (uk)
SI (1) SI2978752T1 (uk)
TN (1) TN2015000397A1 (uk)
TR (1) TR201802632T4 (uk)
TW (1) TWI635084B (uk)
UA (1) UA118965C2 (uk)
UY (1) UY35513A (uk)
WO (1) WO2014160810A1 (uk)
ZA (1) ZA201506484B (uk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105492433B (zh) * 2013-03-29 2018-11-23 武田药品工业株式会社 6-(5-羟基-1h-吡唑-1-基)烟碱酰胺衍生物和其作为phd抑制剂的用途
TW202140422A (zh) 2014-10-06 2021-11-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑
CN109803962B (zh) 2016-09-30 2022-04-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控蛋白的调节剂、以及药物组合物
HUE052205T2 (hu) 2016-12-09 2021-04-28 Vertex Pharma Cisztás fibrózis transzmembrán vezetõképesség szabályzó modulátora, gyógyszerészeti készítmények, kezelési eljárások és eljárás a modulátor elõállítására
US11253509B2 (en) 2017-06-08 2022-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CN107163043A (zh) * 2017-06-16 2017-09-15 上海毕得医药科技有限公司 一种吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑羧酸酯衍生物的合成方法
BR112020000941A2 (pt) 2017-07-17 2020-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated métodos de tratamento para fibrose cística
US11434201B2 (en) 2017-08-02 2022-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing pyrrolidine compounds
WO2019079760A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CRYSTALLINE FORMS AND COMPOSITIONS OF CFTR MODULATORS
WO2019113476A2 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
CN111918865B (zh) 2018-03-30 2023-10-27 住友化学株式会社 杂环化合物和含有该杂环化合物的有害节肢动物防除组合物
WO2019195739A1 (en) * 2018-04-05 2019-10-10 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CN111349077B (zh) * 2019-02-02 2022-06-28 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种哒嗪衍生物及其制备方法和医药用途
KR20220156890A (ko) * 2020-03-20 2022-11-28 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 Phd 억제제 화합물, 조성물, 및 용도
TW202140443A (zh) * 2020-03-20 2021-11-01 美商阿克比治療有限公司 Ｐｈｄ抑制劑化合物、組成物及使用方法
US20230212138A1 (en) * 2020-03-20 2023-07-06 Akebia Therapeutics, Inc. Phd inhibitor compounds, compositions, and their use
WO2021216530A1 (en) 2020-04-20 2021-10-28 Akebia Therapeutics, Inc. Treatment of viral infections, of organ injury, and of related conditions using a hif prolyl hydroxylase inhibitor or a hif-alpha stabilizer
WO2022150623A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Akebia Therapeutics, Inc. Compounds and composition for the treatment of anemia
WO2022251563A1 (en) 2021-05-27 2022-12-01 Keryx Biopharmaceuticals, Inc. Pediatric formulations of ferric citrate

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663327A (en) 1984-05-23 1987-05-05 Bayer Aktiengesellschaft 1-heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-ones
DE3443308A1 (de) * 1984-11-28 1986-05-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-one zur verwendung als arzneimittel
US20040014744A1 (en) * 2002-04-05 2004-01-22 Fortuna Haviv Substituted pyridines having antiangiogenic activity
WO2004022540A2 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridazinone and pyridone derivatives as adenosine antagonists
DE102005019712A1 (de) 2005-04-28 2006-11-09 Bayer Healthcare Ag Dipyridyl-dihydropyrazolone und ihre Verwendung
US20100179161A1 (en) 2005-08-19 2010-07-15 Astrazeneca Ab Pyrazoline derivatives for the treatment of turberculosis
EP3026044B8 (en) * 2006-06-26 2018-12-19 Akebia Therapeutics, Inc. Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
US8273738B2 (en) * 2006-09-05 2012-09-25 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Imidazole derivatives
DE102006050516A1 (de) * 2006-10-26 2008-04-30 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydropyrazolone und ihre Verwendung
DE102006050515A1 (de) * 2006-10-26 2008-04-30 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dipyridiyl-dihydropyrazolone und ihre Verwendung
JP5295976B2 (ja) 2006-12-29 2013-09-18 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー カルボキサミド化合物およびカルパイン阻害剤としてのこれらの使用
DE102007044032A1 (de) 2007-09-14 2009-03-19 Bayer Healthcare Ag Substituierte heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
CA2718528C (en) * 2008-03-18 2016-10-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamides
US8268834B2 (en) * 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
MY179093A (en) 2008-12-29 2020-10-27 Sanofi Sa Derivatives of 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one, preparation and therapeutic use thereof as hif activators
PL2382215T3 (pl) * 2008-12-29 2015-01-30 Sanofi Sa Pochodne 2-pirydyny-2-ylo-pirazol-3(2H)-onu, ich wytwarzanie i zastosowanie terapeutyczne
CN105492433B (zh) * 2013-03-29 2018-11-23 武田药品工业株式会社 6-(5-羟基-1h-吡唑-1-基)烟碱酰胺衍生物和其作为phd抑制剂的用途

Also Published As

Publication number Publication date
LT2978752T (lt) 2018-03-26
US9708296B2 (en) 2017-07-18
JP2019069997A (ja) 2019-05-09
ZA201506484B (en) 2017-11-29
EP2978752B1 (en) 2017-11-29
GEP201706761B (en) 2017-10-25
JP6282724B2 (ja) 2018-02-21
TWI635084B (zh) 2018-09-11
US9345713B2 (en) 2016-05-24
AU2014241183A1 (en) 2015-09-24
US9040522B2 (en) 2015-05-26
JP2016515582A (ja) 2016-05-30
CN105492433B (zh) 2018-11-23
TN2015000397A1 (en) 2017-01-03
PE20151860A1 (es) 2015-12-16
PH12015502248A1 (en) 2016-02-01
ME03024B (me) 2018-10-20
EP3336084B1 (en) 2021-03-17
CY1120029T1 (el) 2018-12-12
US20150224113A1 (en) 2015-08-13
EA031647B1 (ru) 2019-02-28
EP2978752A1 (en) 2016-02-03
US20180186772A1 (en) 2018-07-05
CR20150517A (es) 2016-01-12
UY35513A (es) 2014-10-31
IL240803B (en) 2019-02-28
JP6874114B2 (ja) 2021-05-19
KR20150135794A (ko) 2015-12-03
JP2018083838A (ja) 2018-05-31
BR112015020350B1 (pt) 2023-04-25
PL2978752T3 (pl) 2018-06-29
KR102376354B1 (ko) 2022-04-04
HK1217701A1 (zh) 2017-01-20
MY184218A (en) 2021-03-26
MX2015013687A (es) 2016-02-25
SI2978752T1 (en) 2018-04-30
SG11201506749XA (en) 2015-09-29
WO2014160810A1 (en) 2014-10-02
HUE038220T2 (hu) 2018-10-29
ECSP15045801A (es) 2017-02-24
NZ711522A (en) 2021-02-26
US20170275271A1 (en) 2017-09-28
IL240803A0 (en) 2015-10-29
EA201591889A1 (ru) 2016-01-29
US20140296200A1 (en) 2014-10-02
AP2015008783A0 (en) 2015-10-31
HRP20180341T1 (hr) 2018-04-20
TW201446752A (zh) 2014-12-16
US10407409B2 (en) 2019-09-10
CA2903875C (en) 2021-07-20
RS56974B1 (sr) 2018-05-31
JP2020073538A (ja) 2020-05-14
EP3336084A1 (en) 2018-06-20
JP6640978B2 (ja) 2020-02-05
CL2015002473A1 (es) 2016-08-26
CA2903875A1 (en) 2014-10-02
JO3722B1 (ar) 2021-01-31
ES2660914T3 (es) 2018-03-26
US20160251337A1 (en) 2016-09-01
PH12015502248B1 (en) 2016-02-01
BR112015020350A2 (pt) 2017-07-18
PT2978752T (pt) 2018-03-09
US9944626B2 (en) 2018-04-17
DK2978752T3 (en) 2018-03-12
JP6462911B2 (ja) 2019-01-30
CN105492433A (zh) 2016-04-13
MX370388B (es) 2019-12-11
TR201802632T4 (tr) 2018-03-21
AU2014241183B2 (en) 2018-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA118965C2 (uk) 6-(5-гідрокси-1н-піразол-1-іл)нікотинамідні інгібітори рнd
CA3128155C (en) 3-carbonylamino-5-cyclopentyl-1h-pyrazole compounds having inhibitory activity on cdk2
ES2708211T3 (es) 3-amino-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-onas
ES2934227T3 (es) Inhibidores de isoindolinona de la interacción mdm2-p53 con actividad anticancerígena
WO2017108744A1 (de) Neue substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP3423446A1 (de) Neue 2-substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
US9586956B2 (en) Isoquinoline and naphthyridine derivatives
CA3082855A1 (en) 2-hetarylpyrimidine-4-carboxamides as aryl hydrocarbon receptor anatgonists
UA114323C2 (uk) Інгібітори nampt
TWI723511B (zh) 一種高活性sting蛋白激動劑化合物
WO2024003259A1 (en) Tead inhibitors