JP2018083838A - 6−(5−ヒドロキシ−1h−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド誘導体およびphd阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
って低酸素誘導因子(HIF)の安定性および/または活性および/またはレベルを増大
させる能力のある、新しい化合物、方法、および組成物に関する。
素によって制御されるサブユニット(HIF−α)、および構成的に発現されるサブユニ
ット(HIF−β)を有する、ヘテロ二量体である。十分な酸素がある細胞中では、HI
F−αは、プロピルヒドロキシラーゼ(PHD)によって保存的プロリン残基でヒドロキ
シル化され、迅速に分解される。プロリルヒドロキシラーゼ、PHDには、いくつかのイ
ソ型があり、酸素センサーとして機能して、細胞中の酸素含有量に応えた細胞代謝の調節
において機能する。酸素センシングにおけるPHDの中心的役割のために、PHD阻害剤
は、虚血事象などの心臓血管疾患、貧血などの血液疾患、肺障害、脳障害、および腎臓障
害の治療において有用である。
他の病状の治療法に対する必要性がある。本発明は、PHD阻害剤を提供する。
れ、リポキシゲナーゼ阻害剤は米国特許第4698344号明細書で開示され、micr
oicidal活性は米国特許第4663327号明細書で開示され、MtSK阻害剤は
国際公開第2007/020426号パンフレットで開示され、PHD阻害剤は米国特許
出願公開第2010/035906号明細書および米国特許出願公開第2010/009
3803号明細書に記載される。
R1は、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、任意選択的に置換されたC3〜8シ
クロアルキル、および任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリルからなる群から選
択され;
R2は、水素、C3〜8シクロアルキル、および任意選択的に置換されたC1〜4アルキ
ルからなる群から選択され;
または
R1およびR2は、それらが付着する窒素と一緒になって、N、O、およびS群から独立
して選択される1または2個の追加的な環状ヘテロ原子を任意選択的に有する4〜12員
飽和環を形成し、いずれかの環炭素原子上で、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1
〜12置換アミノ、任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、C1〜9アミド、
任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群から独
立して選択される1〜5個の置換基で任意選択的に置換され、いずれかの追加的な環窒素
上で、水素、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキル、および任意選択的に置換
されたC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される置換基で置換され;
R3は、それぞれ水素、ヒドロキシル、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、シアノ、ハロ
、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群から
独立して選択され;
R4は、水素、シアノ、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルか
らなる群から選択され;
R5は、
Gは炭素であり;
AはN、O、S、CR6、およびNR6からなる群から選択され;
EはN、O、S、およびCR6からなる群から選択され;
ただしAおよびEの1つだけがOまたはSであり得て;
またはGはNで、AおよびEはCR6であり;
またはGおよびAはNで、EはCR6であり;
またはG、A、およびEはNである)からなる群から選択され;
R6はそれぞれ、水素、シアノ、ハロ、C3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換され
たC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独
立して選択され;
R7はシアノおよびシアノメチルからなる群から選択される)
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
剤とを含んでなる医薬組成物もまた、提供する。
Fと関係する病状を治療するために有用である。したがって本発明は、薬剤製造のための
使用をはじめとする、本発明の化合物の薬剤としての使用を提供する。本発明は、本発明
の化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与するステップを含んでなる、HIFと関
係する病状を治療する方法もまた提供する。
を指す。
を指す。
C1〜4アルコキシ、C1〜4チオアルコキシ、C1〜9アミド、C1〜7アミド、アミ
ノ、C1〜8アルキルアミノ、C1〜5オキシカルボニル、C1〜5カルボニルオキシ、
C1〜8スルホニル、シアノ、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキル、C3〜
8シクロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、任意選択的に置換されたC3
〜6ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたC1〜10ヘテロアリール、および任意選
択的に置換されたC5〜10アリールからなる群から独立して選択される1〜6個の置換
基で、任意選択的に置換されたC1〜4アルキルを指す。
シ、C1〜9アミド、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、C1〜5オキシカルボニル、シ
アノ、C3〜8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、いずれかの環窒素上でC1〜4アル
キルで任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、C1〜10ヘテロアリール、お
よび任意選択的に置換されたフェニルからなる群から独立して選択される1〜6個の置換
基で、任意選択的に置換されたC1〜4アルキルを指す。
ルコキシ、シアノ、C3〜8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、いずれかの環窒素上で
C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、および任意選択的
に置換されたフェニルからなる群から独立して選択される1〜6個の置換基で、任意選択
的に置換されたC1〜4アルキルを指す。
を指す。
ルアミノ、任意選択的に置換されたC1〜4アルコキシ、C1〜4チオアルコキシ、C1
〜9アミド、C1〜7アミド、C1〜5オキシカルボニル、C1〜5カルボニルオキシ、
C1〜8スルホニル、シアノ、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキル、ハロ、
ヒドロキシ、オキソ、任意選択的に置換されたC1〜10ヘテロアリール、任意選択的に
置換されたC3〜6ヘテロシクリル、および任意選択的に置換されたC5〜10アリール
からなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で、任意選択的に置換されたC1〜
6アルキルを指す。
シ、C1〜9アミド、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、C1〜5オキシカルボニル、シ
アノ、C3〜8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、いずれかの環窒素上でC1〜4アル
キルで任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、C1〜10ヘテロアリール、お
よび任意選択的に置換されたフェニルからなる群から独立して選択される1〜7個の置換
基で、任意選択的に置換されたC1〜6アルキルを指す。
ルコキシ、シアノ、C3〜8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、いずれかの環窒素上で
C1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、および任意選択的
に置換されたフェニルからなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で、任意選択
的に置換されたC1〜6アルキルを指す。
、または任意選択的に置換されたフェニルに結合した、スルホニルを指す。
である、C1〜2アルキルを指す。
指す。
C1〜9アミド、C1〜5オキシカルボニル、シアノ、任意選択的に置換されたC3〜8
シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、任意選択的に置換されたC1〜10ヘテロアリール
、および任意選択的に置換されたC5〜10アリールからなる群から独立して選択される
1〜6個の置換基で、任意選択的に置換されたC1〜4アルコキシを指す。任意選択の置
換基が、C1〜4アルコキシまたはヒドロキシである場合、置換基はアルコキシ付着点に
ついて通常αでないと理解される一方で、「任意選択的に置換されたC1〜4アルコキシ
」という用語は、安定部分を含み、具体的には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメト
キシ、およびフルオロメトキシを含む。
キシ、シアノ、C3〜8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、および任意選択的に置換さ
れたフェニルからなる群から独立して選択される1〜6個の置換基で、任意選択的に置換
されたC1〜4アルコキシを指す。なおもより具体的には、「任意選択的に置換されたC
1〜4アルコキシ」は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびフルオロメ
トキシを指す。
、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、Rbが、水素、C1〜3アルキ
ル、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される。
水素、C1〜6アルキル、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択さ
れる。
はN結合カルバメートを指す。
を指す。
C1〜4アルキルであり、Reが水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択される
。
ルジエニル、フェニル、およびナフチルを含む、単環および多環不飽和共役結合炭化水素
を指す。
たC1〜4アルキル、任意選択的に置換されたC1〜4アルコキシ、C1〜4チオアルコ
キシ、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、C1〜9アミド、C1〜7アミド、C1〜5オ
キシカルボニル、C1〜5カルボニルオキシ、C1〜8スルホニル、C1〜5カルバモイ
ル、C1〜6スルホニルアミド、アミノスルホニル、C1〜10アミノスルホニル、C1
〜5ウレイド、シアノ、ハロ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される5
〜10個の置換基で、任意選択的に置換されたC5〜10アリールを指す。
ル、C1〜4アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、お
よびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で、任意
選択的に置換されたC5〜10アリールを指す。
アルキル、C1〜4アルコキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオ
ロメトキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換さ
れたフェニルを指す。
びそれらのC1〜4アルキルエステルを指す。
指し、その中ではRfが、水素と、例えばアセトキシなどのC1〜4アルキルとからなる
群から選択される。
たは部分(完全でない)不飽和アルキル環を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。用語は、ベンゾ縮合シクロペンチルおよびシク
ロヘキシルを含むものと理解される。
されたC1〜4アルキル、任意選択的に置換されたC1〜4アルコキシ、C1〜9アミド
、C1〜7アミド、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、C1〜5オキシカルボニル、シア
ノ、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、
オキソ、任意選択的に置換されたC1〜10ヘテロアリール、および任意選択的に置換さ
れたフェニルからなる群から独立して選択される1〜6個の置換基で、任意選択的に置換
されたC3〜8シクロアルキルを指す。
ルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、そしてC1〜4アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシで任
意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置
換基で、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキルを指す。
ルキルを指す。
子を指す。
オウからなる群から選択される1つまたは2つのヘテロ原子とを有する、4〜8員の単環
または二環の飽和または部分(完全でない)不飽和環を指し、環は、任意選択的にカルボ
ニルを含み、ラクタムまたはラクトンを形成する。イオウが含まれる場合、イオウは、−
S−、−SO−、および−SO2−のいずれであってもよいものと理解される。用語は、
スピロ縮合二環システムもまた含むものと理解される。例えば、これに制限されないが、
用語は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
チオピラニル、テトラヒドロフリル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジ
ニル、ジヒドロイミダゾリルなどを含む。C3〜6ヘテロシクリルは、環炭素または環窒
素原子を介して、置換基として付着し得るものと理解される。
リジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラ
ヒドロチオピラニル、およびテトラヒドロフリルからなる群から選択される。
選択的に置換されたC1〜4アルキル、任意選択的に置換されたC1〜4アルコキシ、C
1〜9アミド、C1〜7アミド、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、C1〜5オキシカル
ボニル、シアノ、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアル
コキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、および任意選択的に置換されたフェニルか
らなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で、任意選択的に置換され、いずれか
の環窒素上で、任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、C3〜8シクロアルキル、任
意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたC1〜10ヘテ
ロアリール、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から独立して選択される
置換基で、任意選択的に置換された、C3〜6ヘテロシクリルを指す。
、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から独立
して選択される1〜4個の置換基で、任意選択的に置換され、いずれかの環状窒素上で、
C1〜4アルキルで、任意選択的に置換された、C3〜6ヘテロシクリルを指す。
およびイオウからなる群から選択される典型的に1〜4個である1つまたは複数のヘテロ
原子とがある、5〜13員の単環または多環完全不飽和環または環系を指す。例えば、こ
れに制限されないが、用語は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、イソチアゾ
リル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、
ピリミジル、アゼピニル、ジアゼピニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベン
ゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
イソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、ピロ
ロピリジル、キナゾリル、チエノピリジル、イミダゾピリジル、キノリル、イソキノリル
ベンゾチアゾリルなどを含む。C1〜10ヘテロアリールは、例えば、ピロリル、インド
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、アゼピニル、トリアゾリル、ピラジニルなどについて
、このような付着様式が利用可能であれば、環炭素または環窒素原子を介して、置換基と
して付着し得るものと理解される。
ミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、および
ピリミジルからなる群から選択される。
ノ、C1〜8アルキルアミノ、C1〜9アミド、C1〜7アミド、C1〜5カルバモイル
、C1〜6スルホニルアミド、アミノスルホニル、C1〜10アミノスルホニル、C1〜
5ウレイド、任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、任意選択的に置換されたC1〜
4アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、C1〜5カルボニルオキ
シ、C1〜5オキシカルボニル、およびC1〜8スルホニルからなる群から独立して選択
される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換され、各窒素上で、任意選択的に置換され
たC1〜4アルキル、C1〜8スルホニル、任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシク
リル、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から独立して選択される置換基
で、任意選択的に置換された、C1〜10ヘテロアリールを指す。
、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、C1〜9アミド、C1〜4アルキル、C1〜4アル
コキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、トリフルオロメチル、およびトリフルオ
ロメトキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で、任意選択的に置換さ
れ、環窒素上で、C1〜4アルキルで、任意選択的に置換された、C1〜10ヘテロアリ
ールを指す。
1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、およびトリ
フルオロメトキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で、それぞれ任意
選択的に置換され、環窒素上でメチルで任意選択的に置換された、フリル、チエニル、ピ
ロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ジアゾリル、ピリジル
、ピリミジル、およびトリアゾリルからなる群から選択されるC1〜10ヘテロアリール
を指す。
ドのカルボニルを形成する酸素原子を指す。例えば、プリドン遊離基が、オキソ置換C1
〜10ヘテロアリールとして、検討される。
コキシ、C1〜9アミド、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、C1〜5オキシカルボニル
、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜8スルホニル、およびトリフルオロメチ
ルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換されたフェ
ニル基を指す。
4アルコキシ、C1〜9アミノ、C1〜8アルキルアミノ、C1〜5オキシカルボニル、
シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立し
て選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換されたフェニル基を指す。
、Rgは、C1〜6アルキルおよび任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択
される。
中、Rhは、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、Riは、C1〜4ア
ルキル、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される。
素および任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され;Rkは、任
意選択的に置換されたC1〜4アルキル、およびC3〜8シクロアルキルからなる群から
選択される。
キルを指す。
無機酸および塩基の塩を指す。このような塩は、当該技術分野で周知であり、Journ
al of Pharmaceutical Science,66,2−19(197
7)に記載されるものが挙げられる。一例は、塩酸塩である。
基の1つまたは複数の水素遊離基が、非水素遊離基(置換基)で置換されていることを指
す。置換基は、各置換位置において同一であっても、または異なってもよいものと理解さ
れる。本発明によって想定される基および置換基の組み合わせは、安定しているまたは化
学的に実現可能なものである。
質的に変性しない化合物を指す。非限定的な一例では、安定している化合物または化学的
に実現可能な化合物は、およそ1週間にわたり、水分またはその他の化学的反応条件の不
在下で、40℃以下の温度に保持された場合に、実質的に変性しないものである。
れる基を指して、その上のいずれかの任意選択の置換基中に存在することもあるいかなる
炭素も含まないものと理解される。
う。幾何学的異性体、鏡像異性体、およびジアステレオマーをはじめとする、本発明の化
合物の全ての立体異性体は、いずれの比率においても、本発明の範囲内であることが意図
される。
あろう。本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内であることが意図され
る。特に、式Iの化合物およびそれに関連する実施形態は、式I、1、2、3、4、およ
び5に描写されるヒドロキシ形態、または下に描写されるケト形態のどちらかで存在し得
るものと理解される:
子質量と異なる原子質量を有する原子によって置き換えられている、全ての薬学的に許容
可能な同位体のバリエーションもまた含む。式Iの化合物への包含に適する同位体として
は、例えば、2Hおよび3Hなどの水素同位体;11C、13C、および14Cなどの炭
素同位体;13Nおよび15Nなどの窒素同位体;15O、17O、および18Oなどの
酸素同位体;35Sなどのイオウ同位体;18Fなどのフッ素同位体;および123Iお
よび125Iなどのヨウ素同位体が挙げられる。同位体のバリエーション(例えば重水素
2H)の使用は、より大きな代謝安定性をもたらしてもよい。さらに、本発明の化合物の
特定の同位体のバリエーションに、薬物中で、および/または基質組織分布試験で有用で
あってもよい、放射性同位体(例えば、トリチウム、3H、または14C)を組み込んで
もよい。11C、18F、15O、および13Nなどの陽電子放出同位体による置換は、
基質受容体占有を調べるための陽電子放出微細構成(PET)試験で有用であってもよい
。同位体的標識化合物は、非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、本開
示の他の箇所で記載されるものと類似した方法によって調製されてもよい。
1、2、3、4、または5の実施形態と、本明細書に記載される式I、1、2、3、4、
または5および本明細書に記載される例示される化合物に包含されるその他のより具体的
な実施形態と、これらの各実施形態の薬学的に許容可能な塩とを含む。
、第4、および第5の式は、4個のR6基を有し;最後の式は、AおよびE次第で、2〜
4個のR6基を有する。
の各空の原子価にある。
にあり、変数R10では、これは、式4で描写される環部分の各空の原子価にある。
R1は、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、任意選択的に置換されたC3〜8シ
クロアルキル、および任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリルからなる群から選
択され;
R2は、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され;
または
R1およびR2は、それらが付着する窒素と一緒になって、N、O、およびS基から選択
される追加的な環ヘテロ原子を任意選択的に有する4〜8員の飽和環を形成し、いずれか
の環炭素原子上で、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜9アミド、C1〜4アル
キル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシメチル、およびトリフルオロメチルからなる群か
ら独立して選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換され、いずれかの任意選択
の追加的な環窒素上で、任意選択的に置換されたC1〜4アルキルで、任意選択的に置換
され;
R3は、それぞれ水素、ヒドロキシル、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、シアノ、ハロ
、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群から
独立して選択され;
R4は、水素、シアノ、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルか
らなる群から選択され;
R5は、
Gは炭素であり;
AはN、O、S、CR6、およびNR6からなる群から選択され;
EはN、O、S、およびCR6からなる群から選択され;
ただしAおよびEの1つだけがOまたはSであり得て;
またはGはNで、AおよびEはCR6であり;
またはGおよびAはNで、EはCR6であり;
またはG、A、およびEはNである)からなる群から選択され;
R6は、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、C
1〜4アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され;
R7はシアノおよびシアノメチルからなる群から選択される)
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
R1およびR2は、それらが付着する窒素と一緒になって、N、O、およびS群から独立
して選択される1または2個の追加的な環状ヘテロ原子を任意選択的に有する4〜12員
飽和環を形成し、いずれかの環炭素原子上で、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1
〜12置換アミノ、任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、C1〜9アミド、
任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群から独
立して選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換され、いずれかの追加的な環窒
素上で、水素、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキル、および任意選択的に置
換されたC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される置換基で置換され;
R3は、それぞれ水素、ヒドロキシル、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、シアノ、ハロ
、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群から
独立して選択され;
R4は、水素、シアノ、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルか
らなる群から選択され;
R5は、
Gは炭素であり;
AはN、O、S、CR6、およびNR6からなる群から選択され;
EはN、O、S、およびCR6からなる群から選択され;
ただしAおよびEの1つだけがOまたはSであり得て;
またはGはNで、AおよびEはCR6であり;
またはGおよびAはNで、EはCR6であり;
またはG、A、およびEはNである)からなる群から選択され;
R6はそれぞれ、水素、シアノ、ハロ、C3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換され
たC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独
立して選択され;
R7はシアノおよびシアノメチルからなる群から選択される)
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
qは、0、1、または2であり;
sは、0、1、または2であり;
R3は、それぞれ水素、ヒドロキシル、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、シアノ、ハロ
、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群から
独立して選択され;
R4は、水素、シアノ、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルか
らなる群から選択され;
R5は、
Gは炭素であり;
AはN、O、S、CR6、およびNR6からなる群から選択され;
EはN、O、S、およびCR6からなる群から選択され;
ただしAおよびEの1つだけがOまたはSであり得て;
またはGはNで、AおよびEはCR6であり;
またはGおよびAはNで、EはCR6であり;
またはG、A、およびEはNである)からなる群から選択され;
R6はそれぞれ、水素、シアノ、ハロ、C3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換され
たC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独
立して選択され;
R7はシアノおよびシアノメチルからなる群から選択され;
R8は、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、およ
びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され;
R9は、水素、C1〜6アルキルで任意選択的に置換された1〜3フルオロ、およびC3
〜8シクロアルキルからなる群から選択される)
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
qは、0、1、または2であり;
sは、0、1、または2であり;
R3は、それぞれ水素、ヒドロキシル、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、シアノ、ハロ
、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群から
独立して選択され;
R4は、水素、シアノ、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルか
らなる群から選択され;
R5は、
Gは炭素であり;
AはN、O、S、CR6、およびNR6からなる群から選択され;
EはN、O、S、およびCR6からなる群から選択され;
ただしAおよびEの1つだけがOまたはSであり得て;
またはGはNで、AおよびEはCR6であり;
またはGおよびAはNで、EはCR6であり;
またはG、A、およびEはNである)からなる群から選択され;
R6はそれぞれ、水素、シアノ、ハロ、C3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換され
たC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独
立して選択され;
R7はシアノおよびシアノメチルからなる群から選択され;
R10は、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜12置換アミノ
、任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、C1〜9アミド、任意選択的に置換
されたC1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群から独立して選択され、
水素、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキル、および任意選択的に置換された
C1〜6アルキルからなる群から独立して選択される置換基で、いずれかの追加的な環窒
素上で置換される)
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
R3は、それぞれ水素、ヒドロキシル、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、シアノ、ハロ
、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群から
独立して選択され;
R4は、水素、シアノ、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルか
らなる群から選択され;
R5は、
Gは炭素であり;
AはN、O、S、CR6、およびNR6からなる群から選択され;
EはN、O、S、およびCR6からなる群から選択され;
ただしAおよびEの1つだけがOまたはSであり得て;
またはGはNで、AおよびEはCR6であり;
またはGおよびAはNで、EはCR6であり;
またはG、A、およびEはNである)からなる群から選択され;
R6はそれぞれ、水素、シアノ、ハロ、C3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換され
たC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独
立して選択され;
R7はシアノおよびシアノメチルからなる群から選択され;
R8は、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、およ
びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される)
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
、
チルであり、他の各R6は水素、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択さ
れ、下に描写される。
ルであり、R6の1つはフルオロであり、他の各R6は水素であり、下に描写される。
であり、他の各R6は水素であり、下に描写される。
る。
素、シアノ、ハロ、およびC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。
素、シアノ、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択される。
、
素、シアノ、ハロ、およびC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。
素、シアノ、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択される。
、
素、シアノ、ハロ、およびC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。
素、シアノ、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択される。
メトキシである。
素、シアノ、ハロ、およびC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。
素、シアノ、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択される。
、
素、シアノ、ハロ、およびC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。
素、シアノ、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択される。
、
EはCR6である。
ある。
、R6は、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、およびC1〜6アルキルからなる群から独立
して選択される。
、R6は、それぞれ、水素、シアノ、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選
択される。
)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(
ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(
ja)、(jb)、および(k)の化合物に関し、式中、R1は、C1〜6アルキルで任
意選択的に置換される。
)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(
ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(
ja)、(jb)、および(k)の化合物に関し、式中、R1は、C1〜4アルコキシ、
C1〜9アミド、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、C1〜5オキシカルボニル、シアノ
、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、いずれかの環窒
素上でC1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、C1〜10
ヘテロアリール、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から独立して選択さ
れる1〜7個の置換基で、任意選択的に置換された、C1〜6アルキルである。
)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(
ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(
ja)、(jb)、および(k)の化合物に関し、式中、R1は、C1〜4アルコキシ、
アミノ、C1〜8アルキルアミノ、シアノ、C3〜8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ
、いずれかの環窒素上でC1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシク
リルからなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で、任意選択的に置換された、
C1〜6アルキルである。
)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(
ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(
ja)、(jb)、および(k)の化合物に関し、式中、R1は、C1〜4アルコキシ、
アミノ、シアノ、C3〜8シクロアルキル、ヒドロキシ、いずれかの環窒素上でC1〜4
アルキルで任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリルからなる群から独立して選択
される1〜3個の置換基で任意選択的に置換された、C1〜6アルキルである。
)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(
ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(
ja)、(jb)、および(k)の化合物に関し、式中、R1は、いずれかの環窒素上で
C1〜4アルキルで任意選択的に置換された、C3〜6ヘテロシクリルで置換された、C
1〜6アルキルである。
)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(
ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(
ja)、(jb)、および(k)の化合物に関し、式中、R1は、任意選択的に置換され
たC3〜8シクロアルキルで置換された、C1〜6アルキルである。
)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(
ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(
ja)、(jb)、および(k)の化合物に関し、式中、R1は、1〜3個のヒドロキシ
で置換されたC1〜6アルキルである。
)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(
ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(
ja)、(jb)、および(k)の化合物に関し、式中、R1は、任意選択的に置換され
たC3〜8シクロアルキルである。
)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(
ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(
ja)、(jb)、および(k)の化合物に関し、式中、R1は、任意選択的に置換され
たC3〜6ヘテロシクリルである。
b)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、
(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、
(ja)、(jb)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r
)、および(s)の化合物に関し、式中、R2は水素である。
)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、
(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)
、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(
p)、(q)、(r)、(s)、および(t)の化合物に関し、式中、各R3は水素であ
る。
)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、
(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)
、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(
p)、(q)、(r)、(s)、(t)、および(u)の化合物に関し、式中、R4は水
素である。
、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(
e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(
j)、(ja)、(jb)、(u)、および(v)の化合物に関し、式中、R1およびR
2は、それらが付着する窒素と一緒になって、独立してN、O、およびSの群から選択さ
れる1または2個の追加的な環ヘテロ原子を任意選択的に有する4〜12員飽和環を形成
し、いずれかの環炭素原子上で、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1〜12置換アミノ、任
意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、および任意選択的に置換されたC1〜6
アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で任意選択的に置換され、
いずれかの追加的な環窒素上で、水素、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキル
、および任意選択的に置換されたC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される置
換基で置換される。
、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(
e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(
j)、(ja)、(jb)、(u)、および(v)の化合物に関し、式中、R1およびR
2は、それらが付着する窒素と一緒になって、独立してN、O、およびSの群から選択さ
れる1個の追加的な環ヘテロ原子を有する4〜12員飽和環を形成し、いずれかの環炭素
原子上で、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜12置換アミノからなる群から独
立して選択される1〜5個の置換基で任意選択的に置換され、C3〜6ヘテロシクリル、
C1〜9アミド、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシ
で任意選択的に置換され、いずれかの追加的な環窒素上で、水素、任意選択的に置換され
たC3〜8シクロアルキル、および任意選択的に置換されたC1〜6アルキルからなる群
から選択される置換基で任意選択的に置換される。
、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(
e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(
j)、(ja)、(jb)、(u)、および(v)の化合物に関し、式中、R1およびR
2は、それらが付着する窒素と一緒になって、独立してN、O、およびSの群から選択さ
れる1個の追加的な環ヘテロ原子を有する4〜8員飽和単環を形成し、いずれかの環炭素
原子上で、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜12置換アミノ、任意選択的に置
換されたC3〜6ヘテロシクリル、C1〜9アミド、任意選択的に置換されたC1〜6ア
ルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基
で任意選択的に置換され、いずれかの追加的な環窒素上で、水素、任意選択的に置換され
たC3〜8シクロアルキル、および任意選択的に置換されたC1〜6アルキルからなる群
から選択される置換基で任意選択的に置換される。
、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(
e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(
j)、(ja)、(jb)、(u)、および(v)の化合物に関し、式中、R1およびR
2は、それらが付着する窒素と一緒になって、1個の追加的な環Nを有する4〜8員飽和
単環を形成し、いずれかの環炭素原子上で、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜
12置換アミノ、任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、C1〜9アミド、任
意選択的に置換されたC1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群から独立
して選択される1〜5個の置換基で任意選択的に置換され、追加的な環窒素上で、水素、
任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキル、および任意選択的に置換されたC1〜
6からなる群から選択される置換基で置換される。
)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、
(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、
(j)、(ja)、(jb)、(u)、および(v)の化合物に関し、式中、R1および
R2は、それらが付着する窒素と一緒になって、1個の追加的な環Nを有する4〜8員飽
和単環を形成し、追加的な環窒素上で、C1〜6アルキルで置換される。
(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea
)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja
)、(jb)、(u)、および(v)の化合物に関し、式中、R9はC1〜6アルキルで
ある。
)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、
(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、
(j)、(ja)、(jb)、(u)、(v)、および(ab)の化合物に関し、式中、
sは1であり、qは1である。
bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)
、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)
、(ja)、(jb)、(u)、(v)、(ab)、および(ac)の化合物に関し、式
中、R8の1つはC1〜6アルキルであり、他の各R8は水素である。
bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)
、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)
、(ja)、(jb)、(u)、(v)、(ab)、および(ac)の化合物に関し、式
中、各R8は水素である。
(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea
)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja
)、(jb)、(u)、(v)、(ab)、および(ac)の化合物に関し、式中、各R
10は水素である。
の群から選択される1または2個の追加的な環状ヘテロ原子を任意選択的に有する4〜1
2員飽和環を形成し、いずれかの環炭素原子上で、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミン、
C1〜12置換アミノ、任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、C1〜9アミ
ド、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群か
ら独立して選択される1〜5個の置換基で任意選択的に置換され、いずれかの追加的な環
窒素上で、水素、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキル、および任意選択的に
置換されたC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される置換基で置換される場合
、R1およびR2がそれらが付着する窒素と一緒になって形成する環は、スピロ、融合、
および架橋系を含む単環または二環であり得るものと理解される。
全ての置換基は、特に断りのない限り、先に定義されるようである。各ステップの生成物
は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、磨砕、結晶化などをはじめとする、
従来法によって回収し得る。手順は、望まれない反応を最小化するために、例えばヒドロ
キシ、アミノ、またはカルボキシ基などの特定の基の保護を要してもよい。保護基の選択
、利用、および除去は良く知られており、例えばT.W. Greene and P.
G.M.Wuts in Protective Groups in Organic
Chemistry(John Wiley and Sons,1991)で、標準
的技法として理解される。式Iは、式1、2、3、4、および5を包含し、下の手順はま
た、式1、2、3、4、および5の化合物を調製するのにも適するものと理解される。
。適切な式(a)の化合物は、その中でR3、R4、およびR5が式Iで定義されるもの
であり、または式Iで定義されるR3、R4、およびR5を生成し、Qは、所望の式Iの
最終生成物に、−NRaR2を与える。典型的なQ基は、ヒドロキシル;またはクロロ、
ブロモ、またはイミダゾリルなどの離脱基;活性化部分;ギ酸や酢酸などの別のカルボン
酸の混合無水物、または式(a)の2つの化合物から形成される対称的無水物の他の部分
に相当する。式(a)の化合物の調製は、当該技術分野で容易に理解される。アミド形成
反応中で、式(a)の化合物を式HN(R1)(R2)のアミンと反応させ、その中で、
R1およびR2は式Iで定義され、または式Iで定義されるようなR1およびR2が生成
する。
トラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸メタンアミニウム(HATU)、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド(DCC)、および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エ
チルカルボジイミド塩酸塩などのペプチドカップリングで使用されるものをはじめとする
、カップリング剤を使用するものなどの標準アミド形成条件を使用し得る。必要ならばま
たは所望ならば、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
などの添加剤を使用して反応を容易にしてもよい。このような反応は、通常、ジクロロメ
タン、ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリドン(NMP)、ジメチルア
セトアミド(DMA)、テトラヒドロフラン(THF)などの多種多様な適切な溶媒中で
、N−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンなどの塩基を使用して実施される。この
ようなアミド形成反応は、当該技術分野で良く知られており、理解される。
物とのカップリング。適切な式(b)の化合物は、その中でR1、R2、およびR3が式
Iで定義されるものであり、または式Iで定義されるR1、R2、およびR3を生成する
。適切な式(c)の化合物は、その中でRがHであるものであり、または好ましくはC1
〜4アルキルおよびR4およびR5は式Iで定義され、または式Iで定義されるR5を生
じる。便宜上、N,N−ジメチルアミノ−アクリル酸が描写されるが、アクリル酸上のあ
らゆる適切な離脱基を利用し得る。式(b)および(c)の化合物の調製は、当該技術分
野で容易に理解される。
えばメタノール、エタノール、またはイソプロパノールなどの低級アルコールなどの溶媒
中で合わせられる。典型的に、後から塩基が添加されて反応が継続し、式Iの化合物が得
られる適切な塩基としては、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミンなどの有機アミンが挙
げられる。反応は、必要ならば、酸性または塩基性条件のどちらかの下で任意選択的に加
熱し得る。
ロン酸またはボロン酸エステルのカップリングを描写する。適切な式(d)の化合物は、
その中でR1、R2、R3、およびR4が式Iで定義されるものであり、または式Iで定
義されるR1、R2、R3、およびR4を生じて、Xは特にクロロおよびブロモであるハ
ロなどの離脱基であり、Pgはメチルなどの適切な保護基である。適切な保護基の選択お
よび除去は、当該技術分野で周知である。適切なR5−ボロン酸またはボロン酸エステル
は、その中でR5が式Iで定義されるものであり、または式Iで定義されるR5を生じる
。このような反応は、通常、鈴木反応として知られており、当該技術分野で周知である。
鈴木反応はスキームCに描写されるが、その他の炭素−炭素結合形成カップリング反応も
利用して、式Iの化合物を生成し得るものと理解される。図示されないステップでは、ス
キームCに描写される炭素−炭素結合形成反応からの化合物(d)の生成物が脱保護され
て、式Iの化合物を与える。
とが、当業者によって認識されるであろう。このような反応としては、加水分解、酸化、
還元、アルキル化、エステル化、アミド化、スルホン化などが挙げられる。
によって、式Iの化合物を薬学的に許容可能な塩に変換させ得る。
態に相当する。
。s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、およびb
r(広域)をはじめとする、主要ピークの名称の従来の略称を使用して、特徴的な化学シ
フト(δ)が、テトラメチルシランからの低磁場百万分率で示される。共通溶剤のために
、以下の略称が使用される:CDCl3(クロロホルム−d)、DMSO−d6(重ジメ
チルスルホキシド)、CD3OD(メタノール−d4))、およびTHF−d8(重テト
ラヒドロフラン)。その他の略称は、特に断りのない限り、それらの通常の意味を有し、
例えば、HOBTは1−ヒドロキシベンゾトリアゾールで、EDCは1−(3−ジメチル
アミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドであり、通常その塩酸塩として使用され、
DMSOはジメチルスルホキシドである。質量スペクトルは、特に断りのない限り、エレ
クトロスプレーイオン化(ESI)または大気圧化学イオン化のどちらかを使用して、記
録された。
の調製および実施例の生成物は、質量誘導HPLC(例えば、ポンプ:Waters(商
標)2525;MS:ZQ(商標);ソフトウェア:MassLynx(商標))、フラ
ッシュクロマトグラフィー、または分取薄層クロマトグラフィー(TLC)によって精製
される。逆相クロマトグラフィーは、酸性条件下のカラム(Gemini(商標)5μ
C18 110A、Axia(商標)、ID30×75mm、5μ)、それぞれ0.03
5%および0.05%のトリフルオロ酢酸(TFA)を含有するアセトニトリル(ACN
)および水移動相による、または20/80(v/v)水/メタノール中の0.1%のギ
酸(FA)による、または塩基性条件下の溶出、どちらも10mMのNH4HCO3を含
有する、水および20/80(v/v)の水/アセトニトリル移動相による溶出;または
酸性条件下の(XSelect(商標)C18、5μ、ID30×75mm)、0.1%
のFAを含有するACNおよび水移動相による、または塩基性条件下の溶出、水中の0.
1%水酸化アンモニウム(pH=9.5〜10)およびACN中の0.1%水酸化アンモ
ニウム(pH=9.5〜10)による溶出をはじめとする、多様なシステムを使用して実
施し得る。クロマトグラフィーによる単離後、溶媒を除去して、生成物含有画分を蒸発さ
せることで、生成物を得る(例えば、GeneVac(商標))、回転蒸発器、排気フラ
スコ、凍結乾燥など。
THF(60.0mL)、亜鉛(19.61g、300mmol)、および塩化銅(I
)(2.97g、30.0mmol)を窒素下で合わせた。撹拌される懸濁液を加熱して
40分間還流させ、周囲温度に冷却し、エチル2−ブロモ酢酸(6.64mL、60mm
ol)を緩慢に添加した。反応を周囲温度でさらに1時間撹拌し、撹拌せずに一晩放置し
た。上部の透明な層を窒素下で別のフラスコにカニューレ装入して(cannulate
d)、表題化合物(約1M濃度)を得て、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。
4−ブロモ−2−メトキシピリジン(654μl、5.32mmol)、(2−エトキ
シ−2−オキソエチル)亜鉛(II)臭化物(5850μl、5.85mmol)、およ
びPd(PPh3)4触媒(615mg、0.532mmol)をTHF(15.2mL
)中で合わせて、電子レンジ内で120℃で5分間加熱した。反応物をコースガラスフリ
ットを通して濾過し、濃縮して油にし、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の5
%〜50%EtOAcの勾配を使用する100gのシリカゲル)によって精製した。適切
な画分を合わせて濃縮し、エチル2−(2−メトキシピリジン−4−イル)酢酸(400
mg、38.5%の収率)を無色の油として得た。MSm/z[M+H]+196.1.
エチル
2−(2−メトキシピリジン−4−イル)酢酸エチル(320mg、1.639mmo
l)および1,1−ジエトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(2079μl、12.
13mmol)を合わせて、100℃で1時間加熱し、次に撹拌しながら一晩周囲温度に
冷却した。反応を真空濃縮し、褐色油を得た。油をEtOAcと水(200mL)の間で
分配させた。水相をEtOAc(2×20mL)で逆抽出し、有機層を合わせて鹹水(1
00mL)で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して油にした。油をフラ
ッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の5%〜50%EtOAcの勾配を使用する10
0gの塩基性シリカ)によって精製し、表題化合物を淡黄色油として得た。MSm/z[
M+H]+251.1.
ゾール−1−イル)ニコチン酸
6−ヒドラジニルニコチン酸(167mg、1.090mmol)、3−(ジメチルア
ミノ)−2−(2−メトキシピリジン−4−イル)アクリル酸エチル(300mg、1.
199mmol)、2−プロパノール(3632μl)、および塩酸(1.85%水性、
2.15mL、1.090mmol)を合わせた。反応を室温で撹拌した。1時間後、ヒ
ューニッヒ塩基(949μl、5.45mmol)を懸濁液に添加したところ、黄色溶液
になった。反応物をEtOAc(2×15mL)で洗浄し、水相を真空濃縮して、黄色固
体を得た。固体を1NのHCl(50mL)と共に摩砕し、濾過によって収集し水洗した
。次に固体をメタノール(2×60mL)およびジエチルエーテル(2×60mL)中で
スラリーにし、真空乾燥して表題化合物を得た。MSm/z[M+H]+313.0.
2−(4−メトキシフェニル)酢酸(3.58mL、22.20mmol)および1,
1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(11.89mL、89mmol)を合
わせて、100℃で14時間加熱した。反応を真空濃縮して淡黄色油を得て、フラッシュ
クロマトグラフィー(ヘプタン中の5%〜50%EtOAcの勾配を使用する100gの
塩基性シリカによって精製し、表題化合物(361mg、6.91%)を無色の油として
得た。MSm/z[M+H]+236.1.
1,4−ジオキサン(29.0mL)中の6−クロロニコチン酸(30.0g、189
mmol)懸濁液をヒドラジン水和物(134mL、1.51mol)で処理して、90
℃で一晩加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、次に氷内で30分間冷却した。フラスコ
側面のエッチングによって沈殿生成を誘発し、沈殿物を濾過して、激しく撹拌しながらE
tOH(500mL)に再懸濁した。得られた懸濁液を濾過した。沈殿物を水(300m
L)に溶解し、pH=1になるまでHCl(6N)を添加した。次にNaOH(水生50
%)でpHを5に調節し、得られた懸濁液を1時間撹拌した。固体を濾過して収集し、真
空乾燥して、表題化合物(16.65g、57.7%の収率)を灰白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm6.70(d,1H)7.86
(dd,J=8.97,2.15Hz,1H)8.32(br.s.,1H)8.52(
d,J=1.77Hz,1H).MSm/z[M+H]+154.
イル)ニコチン酸
6−ヒドラジニルニコチン酸(6.00g、39.2mmol)および2−(4−シア
ノフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル(10.05g、41.1mm
ol)および2−プロパノール(80mL)を合わせて、1.85%塩酸(77mL、3
9.2mmol)で処理した。反応を室温で16時間撹拌し、次にヒューニッヒ塩基(3
4.1mL、196mmol)を懸濁液に添加して、均質にした。混合物を3時間撹拌し
た。反応混合物を酢酸イソプロピル(2×150mL)で洗浄した。合わせた有機層を水
(40mL)で抽出し、合わせた水層を真空濃縮して、固体を得た。固体を1N HCl
(300mL)と共に摩砕して、濾過して水洗し(20mL)、次にエタノール(350
mL)中でスラリーにして、一晩顆粒化した。固体を濾過によって収集し、真空乾燥して
、表題化合物(9.20g、77%の収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR(4
00MHz,DMSO−d6)δppm7.79(d,J=8.34Hz,2H)8.1
4(br.s.,2H)8.47(d,J=7.07Hz,1H)8.71(br.s.
,2H)8.97(s,1H)13.44(br.s.,1H)13.60(br.s.
,1H).MS[M+H]307.
アセトン(9.28mL)中の1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(0.432g
、4.64mmol)、炭酸カリウム(1.924g、13.92mmol)、およびエ
チル2−ブロモ酢酸(1.027mL、9.28mmol)を合わせた。反応混合物を室
温で一晩撹拌し、次に真空濃縮して、EtOAc(10mL)で希釈し、水洗(10mL
)して乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮して残渣を得た。シリカゲル(ヘプタン中のE
tOAc、10〜50%勾配)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して残渣
を精製し、白色固体を得た。固体をヘプタンに懸濁し、次に濾過して乾燥させ、表題化合
物(0.4314g、51.9%の収率)を白色固体として得た。1H NMR(400
MHz,DMSO−d6)δppm1.21(t,J=7.20Hz,3H)4.17(
q,J=7.07Hz,2H)5.19(s,2H)8.11(s,1H)8.57(s
,1H).MSm/z[M+H]+180.
クリル酸エチル
2−(4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸エチル(0.427g、2.3
83mmol)を1,1−ジエトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(1.403g、
9.53mmol)と合わせて、閉じたバイアル内で100℃で2.5時間加熱した。混
合物を真空濃縮し、NHシリカゲル(30gのSiO2、ヘプタン中のEtOAc、10
〜50%の勾配)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、表題化合
物(0.4942g、89%の収率)を黄色固体として得た。1H NMR(400MH
z,DMSO−d6)δppm1.12(t,3H)1.91−2.43(m,3H)2
.70−3.29(m,3H)4.03(q,J=7.07Hz,2H)7.59(s,
1H)8.14(s,1H)8.56(s,1H).MSm/z[M+H]+235
2−(4−フルオロフェニル)酢酸エチル(500mg、2.74mmol)を1,1
−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(1.837mL、13.72mmol)
およびDMF(2mL)中に合わせて、100℃で5時間加熱した。次に反応物をEtO
Ac(50mL)で希釈して、飽和水性塩化アンモニウム(50mL)および鹹水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮し、黄色油を得た。油を30gのNHシ
リカカラム(Moritex)上で精製し、ヘキサン誘導体中の0〜60%のEtOAc
で溶出して、表題化合物(223mg、34.2%の収率)を無色透明な油として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.10(t,J=7.1Hz
,3H)2.64(s,6H)3.98(q,J=7.1Hz,2H)7.06−7.1
5(m,4H)7.49(s,1H).
ル酸メチル
表題化合物は、2−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)酢酸メチルを使用して、例
証的調製10と同様の方法で調製され、表題化合物が得られた。1H NMR(400M
Hz,DMSO−d6)δppm2.73(br.s.,6H)3.54(s,3H)7
.11(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)7.25(dd,J=11.1,1.5
Hz,1H)7.63(s,1H)7.77(t,J=7.7Hz,1H).
リル酸エチル
表題化合物は、2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸エチルおよび1,1
−ジエトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンを使用して、例証的調製10と同様の方法
で調製され、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,クロロフォルム−d
)δppm1.21(t,J=7.1Hz,3H)2.71(s,6H)4.14(q,
J=7.2Hz,2H)7.31(d,J=7.8Hz,2H)7.53(d,J=7.
8Hz,2H)7.61(s,1H).
クリル酸エチル
表題化合物は、2−(4−オキソピリジン−1(4H)−イル)酢酸エチルおよび1,
1−ジエトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンを使用して、例証的調製10と同様の方
法で調製され、表題化合物が得られた。MSm/z237[M+H]+.1HNMR(4
00MHz,DMSO−d6)δppm1.16(t,J=7.1Hz,3H)2.86
(br.s,6H)4.06(q,J=7.1Hz,2H)6.01−6.11(m,2
H)7.43−7.47(m,2H)7.48(s,1H).
3−ブロモベンゾニトリル(1500mg、8.24mmol)、0.5M(2−(t
ert−ブトキシ)−2−オキソエチル)亜鉛(II)塩化物(24.72mL、12.
36mmol)、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N−ジメチル−[1,1
’−ビフェニル]−2−アミン(324mg、0.824mmol)、およびPd(db
a)2(237mg、0.412mmol)をTHF(25mL)中で合わせて、油浴内
で100℃で14時間加熱した。反応溶液をセライト(登録商標)上で濃縮し、120g
のシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけて、ヘキサン誘導体中の0〜50%のEt
OAcで溶出し、表題化合物(1.537g、86%の収率)を黄色油として得た。MS
m/z218[M+H]+.1HNMR(400MHz,クロロフォルム−d)δppm
1.45(s,9H)3.56(s,2H)7.40−7.46(m,1H)7.49−
7.54(m,1H)7.54−7.59(m,2H).
2−(3−シアノフェニル)酢酸tert−ブチル(500mg、2.301mmol
)、エタノール(10mL)、およびジオキサン(0.288mL、1.151mmol
)中の4N HClを合わせて、溶液を60℃で22時間加熱した。溶液を真空濃縮し、
表題化合物を黄色油として得て、それをさらに精製せずに使用した。MSm/z190[
M+H]+.1HNMR(400MHz,クロロフォルム−d)δppm1.23−1.
31(m,3H)3.65(s,2H)4.17(q,J=7.1Hz,2H)7.40
−7.47(m,1H)7.51−7.56(m,1H)7.56−7.62(m,2H
).
表題化合物は、2−(3−シアノフェニル)酢酸エチルおよび1,1−ジエトキシ−N
,N−ジメチルメタンアミンを使用して、例証的調製10と同様の方法で調製され、表題
化合物が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.12(
t,J=7.1Hz,3H)2.67(s,6H)4.00(q,J=7.1Hz,2H
)7.42−7.45(m,1H)7.45−7.50(m,1H)7.53−7.55
(m,1H)7.57(s,1H)7.64(dt,J=7.1,1.7Hz,1H).
2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)酢酸(1g、4.67mmol)をDCM
(15mL)およびMeOH(5mL)中に合わせて、TMS−ジアゾメタン(ヘキサン
誘導体中の2M)(3.50mL、7.00mmol)を緩慢に添加して、溶液を20℃
で3時間撹拌した。反応物を酢酸(0.134mL、2.334mmol)でクエンチし
て15分間撹拌し、次に真空濃縮して表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用し
た。MSm/z229[M+H]+.
ル酸メチル
表題化合物は、2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)酢酸メチルを使用して、例
証的調製10と同様の方法で調製され、表題化合物が得られた。1H NMR(400M
Hz,DMSO−d6)δppm2.68(br.s.,6H)3.22(s,3H)3
.53(s,3H)7.36(d,J=8.6Hz,2H)7.61(s,1H)7.8
0(d,J=8.6Hz,2H).
クリル酸エチル
2−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸エチル(500mg、2.76m
mol)、1,1−ジエトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(2031mg、13.
80mmol)、およびDMF(2mL)を合わせて、100℃で15時間加熱した。反
応混合物をキシレンで希釈してセライト(登録商標)上で濃縮し、次に30gのNHシリ
カカラム(Moritex)上で精製し、ヘキサン誘導体中の0〜100%のEtOAc
で溶出し、表題化合物(551mg、85%の収率)を淡黄色固体として得た。MSm/
z237[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.13
(br.s.,3H)2.77(br.s.,6H)3.94−4.08(m,2H)6
.17(td,J=6.7,1.3Hz,1H)6.36(dt,J=9.0,1.1H
z,1H)7.35−7.45(m,2H)7.47(s,1H).
3−メトキシプロパンニトリル(2.00g、23.50mmol)とTHF(75m
L)を0℃で合わせ、次にチタン(IV)イソプロポキシド(7.57mL、25.9m
mol)を添加し、それに続いてエチルマグネシウム臭化物(49.4mL、49.4m
mol)を滴下して添加した。溶液を20℃で30分間撹拌し、次に三フッ化エーテル酸
ホウ素(5.96mL、47.0mmol)を20℃で添加した(溶液は加熱して黒色に
なった)。混合物を40分間撹拌し、次に12mLの15%水酸化ナトリウム水溶液によ
って0℃でクエンチした。反応物を真空濃縮して残渣を得て、それを水で約100mLに
希釈し、6×100mLのクロロホルムで抽出した。抽出物3〜6を硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物(1.2g、44%の収率)を褐色油として得た
。1H NMR(400MHz,クロロフォルム−d)δppm0.39−0.45(m
,2H)0.53−0.60(m,2H)1.68(t,J=6.4Hz,2H)3.3
6(s,3H)3.59(t,J=6.4Hz,2H).
6−クロロニコチン酸(6.0g、38.1mmol)、HOBT(2.57g、19
.04mmol)、およびEDC(10.95g、57.1mmol)をCH2Cl2(
100mL)中で合わせて、ヒューニッヒ塩基(9.98mL、57.1mmol)およ
び3−メトキシプロパン−1−アミン(5.85mL、57.1mmol)を添加して、
20℃で22時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して残渣を得て、それをEtOAc(
250mL)に取り込み、飽和水性塩化アンモニウム(250mL)および鹹水で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して残渣を得て、それを330gのシリカゲ
ルカラム上で精製し、ヘキサン誘導体中の10〜80%のEtOAcで溶出して、表題化
合物(6.6g、76%の収率)を白色固体として得た。MSm/z229,231[M
+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.76(五重項,J
=6.7Hz,2H)3.24(s,3H)3.27−3.35(m,2H)3.38(
t,J=6.3Hz,2H)7.65(dd,J=8.3,0.8Hz,1H)8.23
(dd,J=8.3,2.5Hz,1H)8.73(t,J=5.3Hz,1H)8.8
2(dd,J=2.5,0.8Hz,1H).
イソプロパノール(100mL)中の6−クロロ−N−(3−メトキシプロピル)ニコ
チンアミド(6.6g、28.9mmol)およびヒドラジン(4.53mL、144m
mol)の溶液を80℃で21時間加熱した。ヒドラジン(3mL)をさらに添加して、
加熱を80℃で24時間継続した。次に反応物を真空濃縮して、褐色油を得て、それをト
ルエンから再濃縮して、その塩酸塩としての表題化合物を白色固体として定量的収率で得
た。MSm/z225[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm1.66−1.78(m,2H)3.18−3.30(m,5H)3.35(t,J
=6.3Hz,2H)6.68(d,J=8.8Hz,1H)7.87(dd,J=8.
8,2.3Hz,1H)7.99(br.s.,1H)8.20(t,J=5.6Hz,
1H)8.49(dd,J=2.4,0.6Hz,1H).
)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−オラート
水(150mL)およびエタノール(25mL)中の6−ヒドラジニル−N−(3−メ
トキシプロピル)ニコチンアミド塩酸塩(7.5g、28.8mmol)、2−(エトキ
シメチレン)マロン酸ジエチル(14mL、69mmol)、および炭酸カリウム(9.
94g、71.9mmol)の混合物を25℃で3時間撹拌し、次に60℃で18時間撹
拌した。混合物を20℃に冷却して、濾過によって収集し、沈殿物を得て水洗し、表題化
合物(8.14g、73.2%の収率)を黄色固体として得た。MSm/z349[M+
H]+.1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.19(t,J=7.
1Hz,3H)1.77(五重項,J=6.7Hz,2H)3.25(s,3H)3.2
7−3.34(m,2H)3.38(t,J=6.3Hz,2H)4.02(q,J=7
.1Hz,2H)7.52(s,1H)8.10(dd,J=8.8,2.5Hz,1H
)8.42(dd,J=8.8,0.5Hz,1H)8.48(t,J=5.6Hz,1
H)8.78(dd,J=2.4,0.6Hz,1H).
ジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
カリウム4−(エトキシカルボニル)−1−(5−((3−メトキシプロピル)カルバ
モイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−オラート(3.0g、7.76
mmol)、飽和水性塩化アンモニウム(100mL)、および4N水性HCl(1.9
41mL、7.76mmol)の混合物を2時間撹拌して、黄色固体を得た。固体を濾過
によって収集し、水洗して凍結乾燥機内で乾燥させて、表題化合物(2.228g、82
%の収率)を黄色固体として得た。MSm/z349[M+H]+.
ン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
エチル5−ヒドロキシ−1−(5−((3−メトキシプロピル)カルバモイル)ピリジ
ン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(2.2g、6.32mmol)、
MeOH(5mL)、およびDCM(50mL)を合わせ、ヘキサン誘導体中の2.0M
TMS−ジアゾメタン(4.42mL、8.84mmol)を(約10分間かけて)添加
して、20℃で20分間撹拌した。次に反応物を酢酸(0.145mL、2.53mmo
l)でクエンチし、真空濃縮して残渣を得て、それを80gのシリカゲルカラム上で精製
し、ヘキサン誘導体中の10〜100%EtOAcで溶出して、表題化合物(2.0g、
87%の収率)を白色固体として得た。MSm/z363[M+H]+.1HNMR(4
00MHz,DMSO−d6)δppm1.30(t,J=7.1Hz,3H)1.78
(五重項,J=6.6Hz,2H)3.25(s,3H)3.30−3.37(m,2H
)3.39(t,J=6.3Hz,2H)4.14(s,3H)4.27(q,J=7.
1Hz,2H)7.79(dd,J=8.5,0.6Hz,1H)8.03(s,1H)
8.39(dd,J=8.5,2.4Hz,1H)8.76(t,J=5.6Hz,1H
)8.98(dd,J=2.4,0.6Hz,1H).
ン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
5−メトキシ−1−(5−((3−メトキシプロピル)カルバモイル)ピリジン−2−
イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(2.4g、6.62mmol)およ
びジオキサン(50mL)を合わせて、1.0Mの水性水酸化リチウム(29.8mL、
29.8mmol)を添加して、混合物を20℃で2日間撹拌した。反応物を1N水性H
Cl(30mL)で酸性化して、クロロホルム(100mL、次に2×50mL)で抽出
した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物(2
.195g、99%の収率)を灰白色固体として得た。MSm/z335[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.74(五重項,J=6.6H
z,2H)3.21(s,3H)3.30(q,J=6.7Hz,2H)3.36(t,
J=6.3Hz,2H)4.10(s,3H)7.74(dd,J=8.5,0.6Hz
,1H)7.94(s,1H)8.35(dd,J=8.5,2.4Hz,1H)8.7
2(t,J=5.6Hz,1H)8.94(dd,J=2.4,0.6Hz,1H)12
.64(br.s.,1H).
−メトキシプロピル)ニコチンアミド
5−メトキシ−1−(5−((3−メトキシプロピル)カルバモイル)ピリジン−2−
イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(2.19g、6.55mmol)、NBS
(1.749g、9.83mmol)、および炭酸水素ナトリウム(1.651g、19
.65mmol)をDMF(20mL)中で合わせて、20℃で1時間撹拌した。反応物
を水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL、次に2×50mL)で抽出した
。合わせた有機物を鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して残渣を
得て、それを120gのシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン誘導体中の10〜100
%EtOAcで溶出して、表題化合物(2.348g、97%の収率)を白色固体として
得た。MSm/z369,371[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO−
d6)δppm1.78(五重項,J=6.6Hz,2H)3.25(s,3H)3.3
0−3.37(m,2H)3.40(t,J=6.3Hz,2H)4.05(s,3H)
7.79(dd,J=8.6,0.5Hz,1H)7.85(s,1H)8.38(dd
,J=8.6,2.3Hz,1H)8.74(t,J=5.6Hz,1H)8.96(d
d,J=2.4,0.6Hz,1H).
6−クロロニコチン酸(1.0g、6.35mmol)、4−(アミノメチル)ベンゾ
ニトリル(1.007g、7.62mmol)、およびEDC(1.825g、9.52
mmol)を塩化メチレン(50mL)中で合わせて、次にヒューニッヒ塩基(2.32
8mL、13.33mmol)を添加して、混合物を20℃で2時間撹拌した。4−(ア
ミノメチル)ベンゾニトリル(250mg)、EDC(750mg)、およびヒューニッ
ヒ塩基(1mL)をさらに添加して、撹拌を2日間継続した。反応物を真空濃縮して残渣
を得て、それをEtOAc(100mL)に取り込み、飽和水性塩化アンモニウム(10
0mL)および鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して残渣を得
て、それを80gのシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン誘導体中の0〜80%のEt
OAcで溶出して、表題化合物(1.1g、63.8%の収率)を白色固体として得た。
MSm/z272,274[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO−d6)
δppm4.58(d,J=6.1Hz,2H)7.53(d,J=8.6Hz,2H)
7.68(dd,J=8.3,0.8Hz,1H)7.77−7.85(m,2H)8.
28(dd,J=8.3,2.5Hz,1H)8.89(dd,J=2.5,0.5Hz
,1H)9.40(t,J=5.7Hz,1H).
6−クロロ−N−(4−シアノベンジル)ニコチンアミド(500mg、1.840m
mol)およびヒドラジン(0.578mL、18.40mmol)をイソプロパノール
(5mL)中で合わせて、90℃で5時間加熱した。上清をデカントし、真空濃縮して白
色固体を得て、それを水(約10mL)と共に2時間激しく撹拌し、次に濾過して固体を
乾燥させ、表題化合物(バッチ1、101mg)をピンク色の固体として得た。反応から
の微細固体(上清の除去後)を水(約10mL)と共に2時間激しく撹拌し、次に濾過し
て凍結乾燥機内で乾燥させ、表題化合物(バッチ2、179mg)を黄褐色固体として得
た。反応からの大型固形物(上清の除去後)を粉砕して、水(10mL)と共に1時間激
しく撹拌し、次に濾過して、凍結乾燥機内で乾燥させて、表題(the title)(
バッチ3、135mg)をベージュ固体として得た。合わせた収量は、415mg(84
%の収率)であった。MSm/z268[M+H]+.
チンアミド
6−クロロニコチン酸(2.0g、12.69mmol)、(テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−4−イル)メタンアミン(2.193g、19.04mmol)、およびEDC(
4.87g、25.4mmol)をCH2Cl2(100mL)中で合わせて、次にヒュ
ーニッヒ塩基(6.65mL、38.1mmol)を添加して、混合物を20℃で24時
間撹拌した。(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタンアミン(1g、0.7当
量)、ヒューニッヒ塩基(2.2mL、1当量)、およびDMAP(約10mg)をさら
に添加して、反応物を45℃で18時間加熱した。ヒューニッヒ塩基(3mL)およびD
MAP(80mg)をさらに添加して、加熱を50℃で5時間継続した。次に反応物を真
空濃縮して残渣を得て、それをEtOAc(100mL)に取り込み、飽和水性塩化アン
モニウム(100mL)および鹹水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃
縮して残渣を得て、それを80gのシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン誘導体中の0
〜100%EtOAcで溶出し、次に濾過して凍結乾燥機内で乾燥させて、表題化合物(
0.985g、30.5%の収率)を白色固体として得た。MSm/z255,257[
M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.12−1.28
(m,2H)1.60(dd,J=12.9,1.8Hz,2H)1.78(td,J=
7.4,3.7Hz,1H)3.13−3.20(m,2H)3.26(td,J=11
.7,2.1Hz,2H)3.84(dd,J=11.4,2.5Hz,2H)7.64
(dd,J=8.3,0.5Hz,1H)8.23(dd,J=8.3,2.5Hz,1
H)8.74(t,J=5.6Hz,1H)8.82(dd,J=2.5,0.8Hz,
1H).
)ニコチンアミド
6−クロロ−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミ
ド(828mg、3.25mmol)およびヒドラジン(0.510mL、16.25m
mol)をイソプロパノール(10mL)中で合わせて、80℃で22時間加熱した。2
0℃に冷却して、2日後に白色沈殿物が成形し、それを濾過によって収集し、イソプロパ
ノールで洗浄して真空乾燥し、HCl塩としての表題化合物(322mg)を白色固体と
して得た。第2の収穫物を濾液(500mg)から収集した。合わせた収量は、822m
g(88%)であった。MSm/z251[M+H]+.1HNMR(400MHz,D
MSO−d6)δppm1.09−1.26(m,2H)1.57(dd,J=12.9
,1.8Hz,2H)1.75(dtt,J=14.9,7.5,7.5,3.4,3.
4Hz,1H)3.11(t,J=6.3Hz,2H)3.19−3.31(m,2H)
3.83(dd,J=11.4,2.5Hz,2H)4.26(br.s.,2H)6.
68(d,J=8.8Hz,1H)7.87(dd,J=8.8,2.3Hz,1H)7
.97(s,1H)8.18(t,J=5.7Hz,1H)8.49(d,J=1.8H
z,1H).
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸
メチル6−(4−ブロモ−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(
1.0g、3.20mmol)、3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−
1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(1.583g、6.41m
mol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジ
ウム(II)(0.209g、0.320mmol)、および炭酸水素ナトリウム(1.
346g、16.02mmol)をジオキサン(10mL)および水(2.5mL)中で
合わせて、電子レンジ内で110℃で30分間加熱した。反応物をEtOAcで希釈して
、セライト(登録商標)上で濃縮し、100gのNHカラム(Moritex)上で精製
して、ヘキサン誘導体中の10〜80%EtOAcで溶出し、表題化合物(1.0g)を
得て、それをさらに精製せずに使用した。MSm/z353[M+H]+.1HNMR(
400MHz,DMSO−d6)δppm3.90(s,3H)3.92(s,3H)7
.81(dd,J=8.1,1.8Hz,1H)7.89−7.98(m,2H)8.0
0(dd,J=10.7,1.6Hz,1H)8.09(d,J=3.0Hz,1H)8
.51(dd,J=8.6,2.3Hz,1H)9.08(dd,J=2.3,0.5H
z,1H).
ピラゾール−1−イル)ニコチン酸
上の調製からの生成物、6−(4−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−メト
キシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸メチル(300mg、0.638mmo
l)、および塩化リチウム(135mg、3.19mmol)を無水N−メチル−2−ピ
ロリジノン(5mL)中で合わせて、60℃で16時間加熱した。次に1.0Mの水性水
酸化リチウム(3mL、3.00mmol)を添加して、20℃で4時間撹拌した。次に
反応混合物を1N水性HCl(5mL)で酸性化して、黄色沈殿物を形成させた。沈殿物
を濾過によって収集し、水洗して、高真空(約10Pa)下で乾燥させて、0.9当量の
N−メチル−2−ピロリジノンを含有する表題化合物(230mg、定量的収率)を褐色
固体として得た。MSm/z325[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO
−d6)δppm7.65(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)7.80(dd,J
=11.7,1.6Hz,1H)8.24(br.s.,1H)8.38−8.44(m
,1H)8.52(br.s.,2H)8.87−8.94(m,1H)13.40(b
r.s.,1H).
4−ブロモ−3−フルオロベンゾニトリル(2.0g、10.00mmol)、Pd(
dba)2(0.287g、0.500mmol)、および2’−(ジシクロヘキシルホ
スフィノ)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−アミン(0.394g
、1.000mmol)を窒素パージしながらTHF(60mL)中で合わせた。次にシ
リンジを通じて、(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)亜鉛(II)塩化
物(0.5M、30mL、15.0mmol)を添加した。反応混合物を50℃の油浴内
で18時間加熱し、次にシリカゲル(11g)に吸着させて、80gのシリカゲルカラム
(シングルステップ(商標))上で、1:1のヘプタン/EtOAc溶出剤を使用するフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製して、残渣を得た。残渣をトルエン(0.5m
L)に溶解し、80gのシリカゲルカラム(シングルステップ(商標))上で、ヘプタン
/EtOAc(0〜25%EtOAc)の勾配溶出剤を使用するフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製し、表題化合物(1.752g、74.5%の収率)を黄色固体とし
て得た。1H NMR(400MHz,クロロフォルム−d)δppm1.45(s,9
H)3.64(d,J=1.26Hz,2H)7.36(dd,J=8.97,1.39
Hz,1H)7.40(d,J=7.07Hz,1H)7.42−7.45(m,1H)
.MSm/z[M+H]+236.1.
2−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)酢酸tert−ブチル(227.3mg、
0.966mmol)をEtOH(5mL)と合わせて、ジオキサン中の4M塩化水素溶
液(0.121mL、0.483mmol)を添加して、加熱ブロック内で60℃で16
時間撹拌した。次に反応混合物を回転蒸発を通じて濃縮し、EtOH(5mL)で戻した
。ジオキサン中の4M塩化水素溶液(17.61mg、0.483mmol)の追加量を
バイアルに添加して、混合物を60℃でさらに1時間撹拌した。次に反応混合物を回転蒸
発を通じて濃縮し、真空乾燥して、表題化合物(198mg、99%の収率)を黄色油と
して得た。1H NMR(400MHz,クロロフォルム−d)δppm1.27(t,
J=7.07Hz,3H)3.72(d,J=1.26Hz,2H)4.19(q,J=
7.24Hz,2H)7.36−7.40(m,1H)7.40−7.43(m,1H)
7.43−7.46(m,1H).MSm/z[M+H]+208.0.
ル酸エチル
表題化合物は、2−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)酢酸エチルおよび1,1−
ジエトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンを使用して、例証的調製物10と同様の方法
で調製され、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m1.10(t,J=7.07Hz,3H)2.71(br.s.,6H)4.00(五
重項,J=6.76Hz,2H)7.37(t,J=7.71Hz,1H)7.60(d
d,J=7.96,1.64Hz,1H)7.64(s,1H)7.75(dd,J=9
.47,1.64Hz,1H).MSm/z[M+H]+236.2,263.2.
メチル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチ
ル
6−ヒドラジニル−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチ
ンアミド(1.0g、4.00mmol)および炭酸カリウム(2.209g、15.9
8mmol)を水(25mL)中で合わせて、2−(エトキシメチレン)マロン酸ジエチ
ル(0.807mL、4.00mmol)を23℃で添加した。反応混合物を100℃で
14時間撹拌し、次に3NのHCl(10mL、7.5当量)を添加して褐色の懸濁液を
得た。固体を濾過して水洗(3×5mL)し、真空乾燥して、表題化合物(1.114g
、74.5%の収率)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−
d6)δppm1.15−1.24(m,2H)1.26(t,J=7.07Hz,3H
)1.56−1.68(m,2H)1.81(qdd,J=11.16,11.16,1
1.16,6.95,3.79Hz,1H)3.19(t,J=6.32Hz,2H)3
.27(td,J=11.75,2.02Hz,2H)3.82−3.90(m,2H)
4.18(q,J=7.24Hz,2H)8.12(br.s.,1H)8.13−8.
24(m,1H)8.46(dd,J=8.84,2.27Hz,1H)8.76(t,
J=5.68Hz,1H)8.89(dd,J=2.27,0.76Hz,1H)13.
73(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+329.3,375.4.
チル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
5−ヒドロキシ−1−(5−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)
カルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(0.
6g、1.603mmol)、EtOAc(30mL)、およびMeOH(10mL)を
合わせ、次にヘキサン誘導体中の2.0M溶液の(ジアゾメチル)トリメチルシラン(2
.60mL、5.21mmol)を23℃で20分間かけて添加した。反応混合物を23
℃で1時間撹拌し、酢酸(0.206mL、3.61mmol)でクエンチして、混合物
23℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して橙褐色油を得て、それを25gのシリカ
ゲルカラム(シングルステップ(商標))上で、100%EtOAc溶出剤を使用する中
圧クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(408mg、65.5%の収率)を
灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.1
6−1.27(m,2H)1.31(t,J=7.07Hz,3H)1.62(dd,J
=12.88,2.02Hz,2H)1.81(ttd,J=11.13,11.13,
7.31,7.31,3.79Hz,1H)3.20(t,J=6.44Hz,2H)3
.27(td,J=11.68,2.15Hz,2H)3.85(dt,J=9.35,
2.27Hz,2H)4.14(s,3H)4.27(q,J=7.07Hz,2H)7
.79(dd,J=8.34,0.76Hz,1H)8.03(s,1H)8.38−8
.43(m,1H)8.78(t,J=5.81Hz,1H)8.98(dd,J=2.
53,0.76Hz,1H).MSm/z[M+H]+389.4.
チル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
5−メトキシ−1−(5−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)カ
ルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(401
mg、1.032mmol)、ジオキサン(7mL)、および1M水性LiOH(5.1
6mL、5.16mmol)を23℃で合わせた。反応混合物を23℃で3時間撹拌し、
次に1N HCl(水性)(5.16mL、5.16mmol)でクエンチして、回転蒸
発を通じて濃縮し、灰白色懸濁液を得た。懸濁液を濾過して水洗(5×3mL)し、真空
乾燥して、表題化合物(339.8mg、91%の収率)を白色固体として得た。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.16−1.28(m,2H)1.
58−1.67(m,2H)1.75−1.88(m,1H)3.20(t,J=6.3
2Hz,2H)3.27(td,J=11.62,2.02Hz,2H)3.82−3.
90(m,2H)4.14(s,3H)7.78(dd,J=8.59,0.76Hz,
1H)7.98(s,1H)8.40(dd,J=8.46,2.40Hz,1H)8.
78(t,J=5.81Hz,1H)8.98(dd,J=2.40,0.63Hz,1
H)12.68(s,1H).MSm/z[M+H]+361.4.
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
5−メトキシ−1−(5−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)カ
ルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(329.5m
g、0.914mmol)および炭酸水素ナトリウム(307mg、3.66mmol)
をDMF(3mL)中で合わせて、次に1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(163
mg、0.914mmol)を23℃で添加した。反応混合物を23℃で30分間撹拌し
、次に水(15mL)で希釈して、懸濁液を得た。懸濁液を濾過して水洗(3×5mL)
し、真空乾燥して、表題化合物(302mg、84%の収率)を白色固体として得た。1
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.15−1.28(m,2H)
1.62(dd,J=12.88,1.77Hz,2H)1.80(dddt,J=14
.78,11.12,7.39,3.44,3.44Hz,1H)3.16−3.23(
m,2H)3.23−3.31(m,2H)3.81−3.89(m,2H)4.05(
s,3H)7.79(dd,J=8.59,0.76Hz,1H)7.84(s,1H)
8.38(dd,J=8.46,2.40Hz,1H)8.75(t,J=5.81Hz
,1H)8.96(dd,J=2.53,0.76Hz,1H).MSm/z[M+H]
+395.3,397.3.
2−(ピリジン−4−イル)酢酸エチル(0.927mL、6.05mmol)および
1,1−ジエトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(5.19mL、30.3mmol
)をDMF(3.03mL)中で合わせて、100℃で6時間加熱した。反応混合物を濃
縮し、50mLのジクロロメタンで希釈して、50mLの水で2回洗浄した。有機層を収
集して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、残渣を得て、それを60
gのNHシリカゲルカラム上で精製して、ヘキサン誘導体およびEtOAcで溶出し、表
題化合物(1.333g、76%)を黄色油として得た。1H NMR(400MHz,
クロロフォルム−d)δppm1.13(t,J=7.1Hz,3H)2.67(s,6
H)4.06(q,J=7.1Hz,2H)6.98−7.12(m,2H)7.56(
s,1H)8.29−8.53(m,2H).
(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)亜鉛(II)塩化物(4.24m
L、2.122mmol)および4−ブロモ−3−メトキシベンゾニトリル(0.30g
、1.42mmol)をTHF(4.29mL)中で合わせて、次に2’−(ジシクロヘ
キシルホスフィノ)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−アミン(0.
056g、0.141mmol)およびPd(dba)2(0.041g、0.071m
mol)を添加して、反応を100℃で一晩還流させた。反応混合物を回転蒸発によって
濃縮し、シリカゲルカラム上で精製して、ヘキサン誘導体およびEtOAcで溶出し、表
題化合物を黄色油として得た(102mg、29%)。MSm/z[M+H]+248.
ル酸エチル
2−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)酢酸tert−ブチル(549mg、2.
218mmol)、およびジオキサン中の4N HCl(0.277mL、1.109m
mol)をエタノール(7.4mL)中で合わせて、60℃で16時間撹拌した。反応物
を回転蒸発によって濃縮し、次に2−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)酢酸エチル
(0.486g、2.217mmol)および1,1−ジエトキシ−N,N−ジメチルメ
タンアミン(1.9mL、11.08mmol)と共にDMF(4.43mL)中で合わ
せて、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を200mLのEtOAcで希釈して、
200mLの水で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、残渣を得
て、それを60gのNHシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン誘導体およびEtOAc
で溶出して、表題化合物(405mg、74%)を得た。
4−ブロモ−3−クロロベンゾニトリル(0.600g、2.77mmol)および(
2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)亜鉛(II)塩化物(8.32mL、
4.16mmol)をTHF(5.54mL)中で合わせて、次にPd(dba)2(0
.080g、0.139mmol)および2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,
N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−アミン(0.109g、0.277mm
ol)を添加して、反応を65℃で一晩還流させた。反応物を回転蒸発によって濃縮し、
シリカゲルカラム上で精製して、ヘキサン誘導体およびEtOAcで溶出し、表題化合物
(274mg、39%)を黄色油として得た。MSm/z[M+H]+252.
酸エチル
2−(2−クロロ−4−シアノフェニル)酢酸tert−ブチル(274mg、1.0
89mmol)、およびジオキサン中の4N HCl(0.136mL、0.544mm
ol)をエタノール(2.51mL)中で合わせた。混合物を60℃で16時間撹拌し、
次に回転蒸発によって濃縮し、2−(2−クロロ−4−シアノフェニル)酢酸エチル(0
.243g、1.086mmol)および1,1−ジエトキシ−N,N−ジメチルメタン
アミン(0.931mL、5.43mmol)と共にDMF(2.173mL)中で合わ
せて、100℃で16時間撹拌した。反応物を回転蒸発中で濃縮して、NHシリカゲルカ
ラム上で精製し、ヘキサン誘導体およびEtOAcで溶出して、表題化合物(164mg
,54%)を黄色油として得た。1H NMR(400MHz,クロロフォルム−d)δ
ppm1.04−1.29(m,1H)3.96−4.31(m,1H)7.38(d,
J=7.8Hz,1H)7.49(dd,J=7.8,1.8Hz,1H)7.63−7
.71(m,1H).
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(1.000g、9.00mmol
)およびチタン(IV)イソプロポキシド(2.90mL、9.90mmol)をエーテ
ル(45.0mL)中で合わせて、次にエチルマグネシウム臭化物(6.60mL、19
.79mmol)を添加して、反応物が室温になるまで1時間放置した。反応物をさらに
30分間撹拌して、三フッ化エーテル酸ホウ素(2.280mL、18.0mmol)を
添加し、反応物を2時間撹拌した。次に反応物を10mLの水および20mLの1N H
Clで希釈して、200mLのEtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて濃縮し、表
題化合物(850mg、53.5%)を黄色油として得た。
ピラゾール−1−イル)ニコチン酸
2−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチ
ル(1.427g、5.20mmol)、6−ヒドラジニルニコチン酸(0.664g、
4.34mmol)、およびHCl(4.34mL、4.34mmol)を2−プロパノ
ール(21.7mL)中で合わせて、室温で8時間撹拌して固体を得た。固体を濾過によ
って収集し、ヒューニッヒ塩基(1.50mL、8.61mmol)と共に、2−プロパ
ノール(10mL)および水(1mL)中で合わせて、50℃で32時間撹拌し、次に1
0mLの1N HClを添加して反応物を濾過し、固体を得た。固体を30mLのMeO
Hおよび30mLのエーテルで洗浄し、真空乾燥して、表題化合物(708mg、73.
3%)をベージュの固体として得た。MSm/z[M+H]+337.3.
6−クロロニコチン酸(20g、12.74mmol)およびHATU(72.6g、
19.1mmol)をDMF(200mL)中で合わせて、トリエチルアミン(38.6
g、38.2mmol)を滴下して添加し、ベンジルアミン(16.36g、15.28
mmol)がそれに続いて、室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、
20分間撹拌して固体を得た。固体を濾過によって収集し、水洗(30mL×2)して減
圧下で乾燥させ、表題化合物(20g、64%)を黄色固体として得た。
N−ベンジル−6−クロロニコチンアミド(13g、52.8mmol)およびエタノ
ール(60mL)を合わせて、次にヒドラジン水和物(85%、30mL)を室温で滴下
して添加した。添加後、溶液を加熱して、一晩還流させた。次に反応混合物を濃縮してエ
タノールを除去し、固体を得た。固体を濾過によって収集し、EtOAc(3×20mL
)で洗浄して減圧下で乾燥させ、表題化合物(10g、78%)をオフイエローの固体と
して得た。
2−(4−シアノフェニル)酢酸エチル(25g、0.132mol)をDMF−DE
A(60mL)と合わせて、70℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して濃縮
し、次にフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(20g、62%)
を固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm7.71(
d,J=8.4Hz,2H),7.59(s,1H),7.29(d,J=8.4Hz,
2H),4.03(q,J=6.8Hz,2H),2.67(s,6H),1.13(t
,J=6.8Hz,3H).
5−ブロモ−2−クロロ−4−メチルピリジン(15.0g、72.46mmol)お
よびEtOH(60mL)を合わせて、ヒドラジン水和物(85%、45mL)を添加し
て、120℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得て、それをEtOAc(5
0mL×2)および水(50mL×2)で抽出した。次に合わせた有機層を鹹水で抽出し
て、Na2SO4上で乾燥させて濃縮し、残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフ
ィー(石油エーテル:EtOAc=10:1〜1:5)によって精製し、表題化合物(7
.8g、53%)を得た。
−1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル
5−ブロモ−2−ヒドラジニル−4−メチルピリジン(6.0g、29.85mmol
)およびイソプロパノール(100mL)を合わせて、2−(4−シアノフェニル)−3
−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル(8.02g、32.84mmol)およびHC
l溶液(水性、1.85%、49.75mL)を添加して、室温で2時間撹拌し、次にD
IEA(19.40g、149.25mmol)を添加した。約30分後に、反応物を蒸
発させて残渣を得て、それをEtOAc(50mL×2)および水(50mL×2)で抽
出し、EtOAc層を合わせて鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて残渣を得て、
それをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc 5:1〜1:8)に
よって精製し、表題化合物(8.67g、82.04%)を得た。
トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)−1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリ
ル
4−(1−(5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−
ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル(8.67g、24.49mmol)、THF(
100mL)、(トリメチルシリル)エトキシ)メチル塩化物(8.91g、48.98
mmol)、およびトリエチルアミン(7.42g、73.47mmol)を合わせて、
室温で3時間撹拌した。次に反応混合物を真空蒸発させて、残渣をEtOAc(100m
L×2)および水(100mL×2)で抽出し、EtOAc層を鹹水で洗浄して、Na2
SO4上で乾燥させ、蒸発させて残渣を得て、それをシリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィー(石油エーテル:EtOAc 10:1〜1:3)によって精製し、表題化合
物(10.5g、88.2%)を得た。
キシ)メトキシ)−1H−ピラゾール−1−イル)−4−メチルニコチン酸メチル
4−(1−(5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−イル)−5−((2−(トリメチ
ルシリル)エトキシ)メトキシ)−1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル(10
.0g、20.66mmol)、DMF(60mL)およびMeOH(60mL)を合わ
せて、次にトリエチルアミン(6.26g、61.98mmol)およびPd(dppf
)Cl2(756.2mg、1.033mmol)を添加した。混合物を1MPaのCO
下で、120℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を真空蒸発させて残渣を得て、それを水
と合わせて濾過し、水性(aqueous)をEtOAc(100mL×2)で抽出した
。合わせたEtOAc層を鹹水で洗浄し、乾燥させて濃縮し(Na2SO4)、表題化合
物(8.67g)を得た。
−イル)−4−メチルニコチン酸
6−(4−(4−シアノフェニル)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メ
トキシ)−1H−ピラゾール−1−イル)−4−メチルニコチン酸メチル(8.67g、
25.96mmol)、メタノール(50mL)、水(50mL)、およびLiOH(3
.27g、77.87mmol)を合わせた。反応混合物を室温で6時間、そして50℃
で一晩、撹拌した。反応混合物を濃縮して、メタノールの大部分を除去し、次に3N H
Clの添加によってpHを3に調節して、固体を得た。固体を濾過によって収集し、真空
乾燥して、表題化合物(4.3g、51.76%)を得た。
2−(4−ブロモフェニル)酢酸エチル(30g、0.123mol)およびNMP(
200mL)を合わせた。次にCuCN(33g、0.370mol)を小分けして添加
し、次に脱気して、窒素を3回再充填した。次にCuI(4.7g、0.0247mol
)を一度に添加した。反応物を脱気して、窒素を3回再充填し、次に160℃で4時間加
熱した。次に反応物を180℃でさらに3時間加熱した。次に溶液を室温に冷却し、Et
OAc(500mL)および水(500mL)で希釈した。10分間の撹拌後、反応物を
濾過し、水層をEtOAc(500mL×2)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮して、表題化合物(31g、66.5
%)を褐色固体として得た。
6塩化−クロロニコチノイル(1.76g、10.00mmol)およびDCM(20
mL)を合わせて氷浴内で冷却し、次にトリエチルアミン(2.09mL、15.0mm
ol)およびフェニルメタンアミン(1.072g、10.00mmol)を添加した。
次に反応物を室温で3時間撹拌してから、DCM(30ml)中で希釈し、1N水性HC
l(50ml)、飽和水性炭酸水素ナトリウム(50ml)、鹹水(50ml)で洗浄し
、Na2SO4上で乾燥させて濃縮し、表題化合物(2.19g、89%)を淡いベージ
ュ固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。MSm/z[M+H]+247.
1.
ヒドラジン(1.67mL、53.3mmol)およびN−ベンジル−6−クロロニコ
チンアミド(2.19g、8.88mmol)溶液をエタノール(70mL)中で合わせ
て、100℃で一晩加熱した。次に反応混合物を冷却し、蒸発させて固体を得た。固体を
濾過によって収集し、70mLの水で洗浄して、熱エタノールから再結晶化させて、表題
化合物(1.32g、61%)を灰白色固体として得た。MSm/z[M+H]+243
.2.
N1,N1,N2,N2−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(0.15mL、1
.000mmol)、2−(ピリジン−2−イル)酢酸メチル(1g、6.62mmol
)、およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(3.9mL、29.1m
mol)を合わせて、115℃で一晩加熱した。次に反応混合物を冷却して、12mLの
飽和水性塩化アンモニウムおよび12mLのEtOAcの間で分配した。有機層を分離さ
せ、Na2SO4上で乾燥させて濃縮し、表題化合物を暗色油として得て、それをさらに
精製せずに次のステップでそのまま使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−
d6)δppm2.73(s,1H),2.64(brs,6H),3.50(s,6H
),7.16(dd,J=6.95,5.43Hz,1H),7.26(dt,J=7.
83,1.01Hz,1H),7.54(s,1H),7.65(td,J=7.71,
1.77Hz,1H),8.49(d,J=4.04Hz,1H).MSm/z[M+H
]+207.1
エチル
2(4−シアノフェニル)酢酸エチル(513mg)およびN,N−ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタール(323mg)を合わせて、80℃で一晩加熱した。反応混合物
を蒸発させて残渣を得て、それをジエチルエーテル(20ml)に溶解し、水(10ml
)、鹹水(10ml)で抽出して、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物(
537mg)をベージュの固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロフォル
ム−d)δppm1.20(t,J=7.07Hz,3H),2.62−2.77(m,
6H),4.13(q,J=7.07Hz,2H),7.29(d,J=8.59Hz,
2H),7.56(d,J=8.59Hz,2H).
(4−シアノフェニル)アクリル酸エチル
N−ベンジル−6−ヒドラジニルニコチンアミド(126mg、0.520mmol)
および2−(4−シアノフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル(127
mg、0.520mmol)をエタノール(10mL)中で合わせて、室温で一晩撹拌し
た。反応混合物を蒸発させて残渣を得て、それをDCM(100ml)に溶解し、飽和水
性炭酸水素ナトリウム(50ml)で抽出して、Na2SO4によって乾燥させ、濃縮し
て残渣を得て、それをクロマトグラフィー(12gのSiO2、0〜10%のDCM−M
eOH)によって精製し、表題化合物(90mg、39%)を油として得た。MSm/z
[M+H]+442.4.
(ピリジン−2−イル)アクリル酸メチル
N−ベンジル−6−ヒドラジニルニコチンアミド(200mg、0.826mmol)
、3−(ジメチルアミノ)−2−(ピリジン−2−イル)アクリル酸メチル(170mg
、0.826mmol)、およびTFA(0.127mL、1.651mmol)をエタ
ノール(3mL)中で合わせて、室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(50m
L)中で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(20ml)、鹹水(20ml)で洗浄し
て、Na2SO4で乾燥させて濃縮し、表題化合物(244mg)をオレンジ色の固体と
して得て、さらに精製せずに使用した。MSm/z[M+H]+404.4.
−ブチル
3−オキソアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(500mg、2.92mm
ol)およびN−メチルシクロブタンアミン(0.373mL、3.50mmol)の溶
液を塩化メチレン(15mL)中で合わせて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(9
29mg、4.38mmol)を添加して、溶液を20℃で3時間撹拌した。溶液を真空
濃縮して、白色固体を得た。固体を酢酸エチル(50mL)に取り込み、飽和炭酸水素ナ
トリウム(50mL)および鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空濃縮し
て残渣を得て、それを40gのシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン誘導体中の0〜7
0%酢酸エチルで溶出して、表題化合物(342mg、1.423mmol、48.7%
)を無色明瞭な油として得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δpp
m1.43(s,9H)1.60−1.75(m,2H)1.85−2.04(m,4H
)2.07(s,3H)2.81−2.94(m,1H)3.27−3.30(m,1H
)3.81−3.88(m,2H)3.88−3.97(m,2H);MS:241(M
+H).
塩化メチレン(6mL)中の3−(シクロブチル(メチル)アミノ)アゼチジン−1−
カルボン酸tert−ブチル(285mg、1.186mmol)溶液を合わせて、ジオ
キサン中の4MHCl(1.186mL、4.74mmol)を添加して、溶液を20℃
で30時間撹拌した。溶液を真空濃縮し、ヘプタン/塩化メチレンから濃縮して、酸性塩
酸塩としての表題化合物(191mg、0.896mmol、76%)を淡黄色固体とし
て得て、それをさらに精製せずに使用した。
t−ブチル
塩化メチレン(5mL)中の3−オキソアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
(175mg、1.022mmol)およびN−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩(1
21mg、1.124mmol)の溶液を合わせて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウ
ム(325mg、1.533mmol)を添加して、溶液を20℃で30分間撹拌した。
溶液を真空濃縮して白色固体を得て、それを酢酸エチル(50mL)に取り込み、飽和炭
酸水素ナトリウム(50mL)および鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空
濃縮し、次に40gのシリカゲルカラム上で精製して、ヘキサン誘導体中の0〜50%酢
酸エチルで溶出して、表題化合物(128mg、0.566mmol、55.3%)を無
色透明な油として得た。MS:227(M+H).1H NMR(400MHz,メタノ
ール−d4)δppm0.41−0.47(m,2H)0.48−0.56(m,2H)
1.43(s,9H)1.64(tt,J=6.7,3.9Hz,1H)2.28(s,
3H)3.50(tt,J=7.5,5.7Hz,1H)3.84−4.01(m,4H
).
塩化メチレン(3mL)中の3−(シクロプロピル(メチル)アミノ)アゼチジン−1
−カルボン酸tert−ブチル(73mg、0.323mmol)溶液、およびジオキサ
ン中の4MHCl(0.323mL、1.290mmol)を合わせて、溶液を20℃で
4時間撹拌し、次にジオキサン中の4MHCl(0.323mL、1.290mmol)
を添加して、20℃で21時間撹拌した。次に溶液を真空濃縮して、塩酸塩としての表題
化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
rt−ブチル
6,6−ジフルオロ−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(49m
g、0.207mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(52mg、0.83m
mol)をTHF(1.5mL)中で合わせて、37%水性ホルムアルデヒド(0.07
7mL、1.037mmol)および酢酸(0.018mL、0.311mmol)を添
加して、次に20℃で16時間撹拌した。次にメタノール(300uL)を添加して、混
合物を真空濃縮して残渣を得て、それを酢酸エチル(40mL)に取り込み、飽和水性炭
酸水素ナトリウム(50mL)および鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真
空濃縮して表題化合物(51mg、0.204mmol、98%)を無色透明な油として
得た。MS:251(M+H).1H NMR(400MHz,クロロフォルム−d)δ
ppm1.46(s,9H)2.50(s,3H)2.73(d,J=4.8Hz,2H
)2.92(t,J=13.5Hz,2H)3.55(d,J=4.8Hz,2H)3.
75−3.94(m,2H).
ジクロロメタン(2mL)中の6,6−ジフルオロ−4−メチル−1,4−ジアゼパン
−1−カルボン酸tert−ブチル(50mg、0.200mmol)溶液、およびジオ
キサン中の4MHCl(0.4mL、1.6mmol)を合わせて、溶液を20℃で21
時間撹拌した。次に反応物を真空濃縮して、酸性塩酸塩としての表題化合物を得て、それ
をさらに精製せずに使用した。MS:151(M+H).
4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルベンゾニトリル(4g、18.69mmol)
およびマロン酸ジメチル(29.9mL、262mmol)を合わせた。混合物を窒素で
パージしながら、炭酸カリウム(3.87g、28.0mmol)、カリウム炭酸水素(
2.81g、28.0mmol)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロ
ホウ酸塩(0.119g、0.411mmol)、およびビス(ジベンジルイジンアセト
ン)パラジウム(0)(0.118g、0.206mmol)を添加した。反応混合物を
油浴内で170℃で3時間加熱して、次に冷却し、酢酸エチルで希釈して、セライト(登
録商標)を通して濾過した。濾液を濃縮して、残渣をEtOAcに溶解し、1M水酸化ナ
トリウム水溶液(2×)、10%水性塩化ナトリウムで2回、および鹹水で抽出した。有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空濃縮し、次にフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製し、表題化合物(1.67g、43%)を無色透明な油として得た
。1H NMR(400MHz,クロロフォルム−d)δppm2.30(s,3H)3
.67(s,2H)3.72(s,3H)7.10(d,J=9.60Hz,1H)7.
42(d,J=6.32Hz,1H).
4−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル(2g、9.34mmol)、
マロン酸ジメチル(12.28mL、107mmol)、炭酸カリウム(1.937g、
14.02mmol)、および炭酸水素カリウム(1.403g、14.02mmol)
を合わせた。この混合物に窒素ガスを激しく1分間吹き込み、次にトリ−tert−ブチ
ルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩(0.030g、0.103mmol)、および
ビス(ジベンジルイジンアセトン)パラジウム(0)(0.027g、0.047mmo
l)を添加した。次に反応混合物を油浴(170℃)内で加熱して、1時間撹拌し、次に
周囲温度に冷却して、EtOAc(80mL)で希釈した。EtOAc層をデカントして
、セライト(登録商標)(約7cm幅で1.5cm厚)プラグを通過させた。フラスコ内
に残った大きな暗色沈殿物を追加量のEtOAcで希釈し、微細懸濁液が生じるまで超音
波分解した。EtOAc粉砕物もまた、セライト(登録商標)プラグに通過させた。濾過
からの有機物を合わせて約40℃、次に90℃で、45分間真空濃縮して残渣を得た。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、表題化合物(1.05g、
5.07mmol、54.2%)を無色透明な油として得た。1H NMR(400MH
z,クロロフォルム−d)δppm2.17(d,J=2.27Hz,3H)3.63(
s,3H)3.91(s,2H)7.29(d,J=8.08Hz,1H)7.71(t
,J=7.33Hz,1H)
ミノ)アクリル酸メチル
2−(4−シアノ−5−フルオロ−2−メチルフェニル)酢酸メチル(5.00g、2
4.13mmol)、1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(32.2m
L、241mmol)、および塩化リチウム(0.102g、2.413mmol)を合
わせて、105℃で加熱した。2時間後、反応混合物を真空濃縮して、EtOAc(30
mL)で繰り返し希釈し、濃縮して油を得た。油をEtOAc(50mL)に溶解し、水
、10%水性塩化ナトリウム、次に鹹水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過して濃縮し、濃厚な赤色の油を得て、それを結晶化して、表題化合物を黄色固体
として得た(6.1g、23.26mmol、96%)。1H NMR(400MHz,
DMSO−d6)δppm2.10(s,3H)2.34(s,1H)2.54−2.8
1(m,6H)3.50(s,3H)7.20(d,J=10.11Hz,1H)7.5
8(s,1H)7.72(d,J=7.07Hz,1H).ESI−MSm/z[M+H
]+263.2.
キシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸
6−ヒドラジニルニコチン酸(1.10g、7.18mmol)、2−(4−シアノ−
3−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸メチル(2.
072g、7.90mmol)、2−プロパノール(18mL)、および0.5M水性塩
酸(17.24mL、8.62mmol)を合わせた。2時間後、N−エチル−N−イソ
プロピルプロパン−2−アミン(6.26mL、35.9mmol)を添加した。さらに
1時間後、反応混合物を水で希釈して、IPAcで2回洗浄した。水相をおよそpH=3
.5に酸性化し、30分間撹拌して固体を得て、それを濾過によって収集し、水、エタノ
ール、およびヘプタンで洗浄し、一晩真空乾燥して表題化合物を得た(1.60g、66
%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.34(d,J=2.
27Hz,3H)7.64(d,J=8.08Hz,1H)7.69−7.80(m,1
H)8.26(br.s.,1H)8.48(br.s.,2H)8.98(t,J=1
.52Hz,1H)13.45(br.s.,2H).ESI−MSm/z[M+H]+
339.2.
キシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸
6−ヒドラジニルニコチン酸(0.73g、4.77mmol)、2−(4−シアノ−
5−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸メチル(1.
375g、5.24mmol)、2−プロパノール(18mL)、および0.5M水性塩
酸(11.44mL、5.72mmol)を合わせた。2時間後、N−エチル−N−イソ
プロピルプロパン−2−アミン(4.15mL、23.83mmol)。1時間後、反応
混合物を水で希釈して、IPAcで2回洗浄した。水相をおよそpH=3.5に酸性化し
、30分間撹拌して固体を得て、それを濾過によって収集し、水、エタノール、およびヘ
プタンで洗浄し、一晩真空乾燥して表題化合物を得た(1.20g、74%)。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.41(s,3H)7.74(d,J
=7.07Hz,1H)7.91(d,J=11.62Hz,1H)8.26(s,1H
)8.37−8.47(m,1H)8.47−8.56(m,1H)8.96(dd,J
=2.15,0.88Hz,1H).ESI−MSm/z[M+H]+339.2.
4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルベンゾニトリル(4g、18.69mmol)
およびマロン酸ジメチル(29.9mL、262mmol)を合わせて窒素でパージした
。炭酸カリウム(3.87g、28.0mmol)、炭酸水素カリウム(2.81g、2
8.0mmol)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩(0.
119g、0.411mmol)、およびビス(ジベンジルイジンアセトン)パラジウム
(0)(0.118g、0.206mmol)を添加した。次に反応混合物を油浴内で1
70℃に加熱した。3時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、セライト(
登録商標)を通して濾過した。濾液を濃縮して、残渣をEtOAcに溶解した。有機溶液
を1N水酸化ナトリウム水溶液(2×)、10%水性塩化ナトリウムで2回、次に鹹水で
洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空濃縮し、残渣を得て、そ
れをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(1.67g、43%)
を無色透明な油として得た。1H NMR(400MHz,クロロフォルム−d)δpp
m2.30(s,3H)3.67(s,2H)3.72(s,3H)7.10(d,J=
9.60Hz,1H)7.42(d,J=6.32Hz,1H).
4−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル(2g、9.34mmol)、
マロン酸ジメチル(12.28mL、107mmol)、炭酸カリウム(1.937g、
14.02mmol)、および炭酸水素カリウム(1.403g、14.02mmol)
を合わせた。窒素で1分間パージして、次にトリ−tert−ブチルホスホニウムテトラ
フルオロホウ酸塩(0.030g、0.103mmol)、およびビス(ジベンジルイジ
ンアセトン)パラジウム(0)(0.027g、0.047mmol)を添加した。反応
物を予熱された油浴(170℃)内に入れた。1時間後、混合物を周囲温度に冷却し、E
tOAc(80mL)で希釈した。EtOAc層をデカントして、セライト(登録商標)
(約7cm幅で1.5cm厚)プラグを通過させた。フラスコ内に残った大きな暗色沈殿
物を追加量のEtOAcで希釈し、微細懸濁液が生じるまで超音波分解した。EtOAc
粉砕物もまたセライト(登録商標)プラグに通過させ、次に約40℃、次に90℃で45
分間真空濃縮して、残渣を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して
精製し、表題化合物(1.05g、5.07mmol、54.2%)を無色透明な油とし
て得た。1H NMR(400MHz,クロロフォルム−d)δppm2.17(d,J
=2.27Hz,3H)3.63(s,3H)3.91(s,2H)7.29(d,J=
8.08Hz,1H)7.71(t,J=7.33Hz,1H).
ミノ)アクリル酸メチル
2−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)酢酸メチル(10.0g、4
8.3mmol)、1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(17.25g
、145mmol)、および固体塩化リチウム(0.205g、4.83mmol)を合
わせて、105℃で1.5時間加熱した。混合物を10℃に冷却して、水(210mL)
を緩慢に添加した。固体を真空濾過によって収集し、DCM中に溶解して、カラムクロマ
トグラフィーによって精製し、表題化合物(7.95g、63%)を淡黄色固体として得
た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.07(d,J=2.5
3Hz,3H)2.54−2.86(m,6H)3.50(s,3H)7.10(d,J
=7.83Hz,1H)7.62(s,1H)7.63−7.66(m,1H).ESI
−MSm/z[M+H]+263.2.
ロラン−2−イル)ベンゾニトリル
マイクロ波管内で、Pd2(dba)3(0.070g、0.077mmol)および
トリシクロヘキシルホスフィン(0.103g、0.367mmol)を合わせた。ジオ
キサン(15.32ml)を添加して、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。ビス
(ピナコラト)二ホウ素(1.425g、5.61mmol)、酢酸カリウム(0.75
1g、7.65mmol)、および4−ブロモ−2−メチルベンゾニトリル(1g、5.
10mmol)を連続的に添加した。管を窒素でフラッシュした。次に反応混合物を電子
レンジ内で100℃で1時間撹拌した。混合物を水(26mL)で処理して、エーテルで
抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮し、表題化合物(
1.55g)を得て、それをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコ
チンアミド
−1−イル)ニコチン酸(30mg、0.096mmol)、EDCI(27.6mg、
0.144mmol)、HOBT(19.47mg、0.144mmol)、およびDM
F(961μl)を合わせて、次に(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタンア
ミン(17.66μl、0.144mmol)およびヒューニッヒ塩基(68.3μl、
0.384mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。分取HPLCを通じて反応混合物
を精製し、表題化合物(32.1mg、82%)黄色固体としてを得た。1H NMR(
400MHz,メタノール−d4)δppm1.35(qd,J=12.38,4.55
Hz,2H)1.71(d,J=12.88Hz,2H)1.84−1.99(m,1H
)3.42(td,J=11.68,1.64Hz,2H)3.95(d,J=3.28
Hz,1H)3.98(s,3H)4.19(s,3H)7.76(d,J=6.57H
z,1H)7.84(s,1H)8.03(d,J=6.57Hz,1H)8.28−8
.47(m,2H)8.55(br.s.,1H)8.85(br.s.,1H).MS
m/z[M+H]+410.1.
ル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm4.20(s,3H)4.
59(s,2H)7.20−7.48(m,5H)7.72−7.95(m,2H)8.
04(d,J=6.32Hz,1H)8.24−8.75(m,3H)8.90(br.
s.,1H),MSm/z[M+H]+402.1.
ラゾール−1−イル)−N−(1−(メトキシメチル)シクロペンチル)ニコチンアミド
同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.
51−1.80(m,6H)2.00−2.11(m,2H)3.27(s,3H)3.
60(s,2H)3.91(s,3H)7.39−7.65(m,2H)8.01−8.
19(m,2H)8.43(br.s.,2H)8.68(br.s.,1H)8.86
(t,J=1.52Hz,1H).MSm/z[M+H]+424.3.
ラゾール−1−イル)−N−(1−メチルシクロプロピル)ニコチンアミド
調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.61−0.6
8(m,2H)0.74−0.80(m,2H)1.39(s,3H)3.91(s,3
H)7.41−7.65(m,2H)8.09(d,J=5.81Hz,1H)8.31
−8.52(m,2H)8.69(s,1H)8.82−8.97(m,2H).MSm
/z[M+H]+366.2.
ラゾール−1−イル)−N−イソプロピルニコチンアミド
。MSm/z[M+H]+354.2.
ラゾール−1−イル)−N−イソブチルニコチンアミド
調製された。MSm/z[M+H]+368.3.
ラゾール−1−イル)−N−(2−イソプロポキシエチル)ニコチンアミド
調製された。MSm/z[M+H]+398.3.
ラゾール−1−イル)−N−プロピルニコチンアミド
。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.92(t,J=7.45
Hz,3H)1.44−1.68(m,2H)3.14−3.34(m,2H)3.93
(s,3H)7.46−7.70(m,2H)8.10(d,J=5.81Hz,1H)
8.35−8.59(m,2H)8.61−8.80(m,2H)8.82−8.99(
m,1H).MSm/z[M+H]+354.2.
ラゾール−1−イル)−N−((1s,4s)−4−メトキシシクロヘキシル)ニコチン
アミド
例1と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m1.36−1.74(m,6H)1.89(dd,J=9.09,4.04Hz,2H
)3.23(s,3H)3.32−3.44(m,1H)3.72−4.09(m,4H
)7.44−7.66(m,2H)8.09(d,J=5.81Hz,1H)8.36−
8.57(m,3H)8.68(br.s.,1H)8.90(s,1H).MSm/z
[M+H]+424.2.
キシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
された。MSm/z[M+H]+368.2.
ピラゾール−1−イル)−N−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル
)ニコチンアミド
て、実施例1と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]+424.3.
シピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.11(t,
J=6.95Hz,3H)1.69−1.84(m,2H)3.31−3.37(m,3
H)3.40−3.45(m,3H)3.85(s,3H)7.33−7.56(m,2
H)8.05(d,J=5.56Hz,1H)8.27−8.80(m,4H)8.84
−8.98(m,1H)13.54(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+39
8.3.
4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.63−1.77(m,2H
)2.04−2.18(m,2H)2.19−2.30(m,2H)4.02(s,3H
)4.35−4.52(m,1H)7.63−7.85(m,2H)8.14(d,J=
6.32Hz,1H)8.32−8.68(m,2H)8.70−9.13(m,3H)
MSm/z[M+H]+366.2.
ピラゾール−1−イル)−N−((1−(メトキシメチル)シクロプロピル)メチル)ニ
コチンアミド
実施例1と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ
ppm0.31−0.48(m,2H)0.50−0.62(m,2H)3.23−3.
27(m,4H)3.35(d,J=6.06Hz,2H)3.86(s,3H)7.3
4−7.58(m,2H)8.06(d,J=5.56Hz,1H)8.35−8.72
(m,4H)8.84−8.97(m,1H)8.90(s,1H)13.51(br.
s.,1H).MSm/z[M+H]+410.3.
ピラゾール−1−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ニコチンアミ
ド
の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.49
−1.68(m,2H)1.80(dd,J=12.51,2.40Hz,2H)3.3
7−3.44(m,2H)3.82−3.95(m,5H)3.96−4.10(m,1
H)7.35−7.59(m,2H)8.06(d,J=5.56Hz,1H)8.33
−8.78(m,4H)8.86−8.97(m,1H)13.55(br.s.,1H
).MSm/z[M+H]+396.2.
−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル
)エチル)ニコチンアミド
を使用して、実施例1と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMS
O−d6)δppm1.14(s,3H)1.18−1.32(m,2H)1.55−1
.74(m,3H)3.19−3.30(m,2H)3.79−3.96(m,6H)7
.27−7.66(m,2H)8.06(d,J=5.30Hz,1H)8.22−8.
82(m,4H)8.84−8.97(m,1H)13.53(br.s.,1H).M
Sm/z[M+H]+424.3.
ピラゾール−1−イル)−N−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ニコチ
ンアミド
と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1
.30−1.41(m,6H)3.29(s,3H)3.48−3.61(m,2H)3
.78−3.93(m,3H)7.36−7.44(m,1H)7.46−7.53(m
,1H)7.95(s,1H)8.05(d,J=5.56Hz,1H)8.30−8.
68(m,3H)8.84(d,J=1.52Hz,1H)13.53(br.s.,1
H).MSm/z[M+H]+398.3.
ピラゾール−1−イル)−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)ニコチンアミ
ド
例1と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m1.28−1.48(m,1H)1.54−1.75(m,3H)1.75−1.88
(m,2H)1.88−2.01(m,2H)2.88(br.s.,2H)3.03−
3.19(m,2H)3.32−3.50(m,4H)7.80(d,J=8.59Hz
,2H)8.15(d,J=8.08Hz,2H)8.37−8.81(m,3H)8.
82−8.98(m,2H)9.15(br.s.,1H)13.53(br.s.,1
H).MSm/z[M+H]+431.2.
ピラゾール−1−イル)−N−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ニコチンアミ
ド
例1と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m1.71−2.21(m,6H)3.01(br.s.,2H)3.14−3.26(
m,2H)3.38(q,J=6.57Hz,2H)3.56(br.s.,2H)7.
79(d,J=8.59Hz,2H)8.15(d,J=8.08Hz,2H)8.37
−8.58(m,2H)8.67(br.s.,1H)8.86(t,J=5.56Hz
,1H)8.90−8.97(m,1H)9.63(br.s.,1H)13.53(b
r.s.,1H).MSm/z[M+H]+417.2.
ピラゾール−1−イル)−N−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)ニ
コチンアミド
1と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
1.74(五重項,J=7.07Hz,2H)1.87−1.99(m,2H)2.17
−2.28(m,2H)3.20−3.31(m,4H)3.33−3.41(m,2H
)7.80(d,J=8.34Hz,2H)8.02−8.86(m,6H)8.87−
8.99(m,1H)13.55(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+431
.1.
ロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコ
チンアミド
て、実施例1と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6
)δppm2.11(五重項,J=6.76Hz,2H)3.32(q,J=6.40H
z,2H)4.28(t,J=6.95Hz,2H)7.69(t,J=1.52Hz,
1H)7.75−7.87(m,3H)8.15(d,J=8.59Hz,2H)8.4
1(dd,J=8.84,2.27Hz,1H)8.50(d,J=8.08Hz,1H
)8.68(s,1H)8.82(br.s.,1H)8.88−8.96(m,1H)
9.11(s,1H)13.95(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+414
.1.
2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.20(t,
J=7.33Hz,3H)1.69−2.08(m,4H)2.86−3.25(m,4
H)3.45(br.s.,2H)3.89−4.19(m,1H)7.73(d,J=
8.34Hz,2H)8.05−8.79(m,5H)8.84−8.99(m,1H)
9.77−10.36(m,1H)13.47(br.s.,1H).MSm/z[M+
H]+417.
ピラゾール−1−イル)−N−(2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル)ニコ
チンアミド
施例1と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm1.59−2.06(m,4H)2.10−2.25(m,1H)2.28−2.4
2(m,1H)2.65−2.94(m,3H)3.00−3.13(m,1H)3.2
2−3.46(m,3H)3.52−3.63(m,1H)7.80(d,J=8.34
Hz,2H)8.15(d,J=7.58Hz,2H)8.30−8.77(m,3H)
8.78−9.00(m,2H)9.63(br.s.,1H)13.53(br.s.
,1H).MSm/z[M+H]+417.
ピラゾール−1−イル)−N−(1−プロピルピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.91(t
,J=7.45Hz,3H)1.23(br.s.,1H)1.54−1.84(m,4
H)1.95−2.08(m,2H)2.75−3.03(m,3H)3.34−3.4
8(m,2H)4.02(br.s.,1H)7.53(d,J=8.59Hz,2H)
7.99(d,J=8.59Hz,3H)8.18(dd,J=8.84,2.27Hz
,1H)8.43(br.s.,1H)8.58(d,J=8.84Hz,1H)8.8
1(d,J=2.02Hz,1H).MSm/z[M+H]+437.
ピラゾール−1−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド
。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm3.30(q,J=5.89
Hz,2H)3.42−3.55(m,2H)3.94(s,3H)7.52−7.73
(m,2H)8.06(d,J=6.06Hz,1H)8.35−8.52(m,2H)
8.67−8.83(m,2H)8.85−8.93(m,1H).MSm/z[M+H
]+356.1.
ピラゾール−1−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド
調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.70(五重項
,J=6.63Hz,2H)3.35(q,J=6.74Hz,2H)3.48(t,J
=6.19Hz,2H)3.92(s,3H)7.39−7.69(m,2H)8.09
(d,J=5.81Hz,1H)8.34−8.57(m,2H)8.72(d,J=7
.58Hz,2H)8.90(t,J=1.39Hz,1H).MSm/z[M+H]+
370.2.
6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−
1−イル)ニコチンアミド
して、実施例1と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δppm1.52−1.73(m,1H)1.85−2.06(m,1H)3.37
−3.82(m,7H)3.86(s,3H)3.93−4.03(m,1H)4.78
(br.s.,1H)7.08−7.70(m,2H)8.06(d,J=5.05Hz
,1H)8.18−8.85(m,4H)8.91(dt,J=5.56,1.39Hz
,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+426.
ピラゾール−1−イル)−N−(4−ヒドロキシブチル)ニコチンアミド
製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.42−1.62
(m,4H)3.24−3.34(m,2H)3.43(t,J=6.44Hz,2H)
3.85(s,3H)4.43(br.s.,1H)7.30−7.55(m,2H)8
.05(d,J=5.56Hz,1H)8.23−8.82(m,4H)8.84−8.
96(m,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+384.2
.
ピラゾール−1−イル)−N−(3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロピル)ニ
コチンアミド
して、実施例1と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δppm1.16−1.36(m,3H)1.40−2.03(m,8H)2.82
−3.52(m,7H)3.83−4.03(m,3H)7.37−7.73(m,2H
)8.10(d,J=4.80Hz,1H)8.31−8.81(m,3H)8.92(
br.s.,2H)9.07−9.42(m,1H).MSm/z[M+H]+451.
2.
ピラゾール−1−イル)−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)ニコチン
アミド
1と同様の方法で調製された1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1
.38(d,J=12.88Hz,2H)1.81(d,J=3.54Hz,1H)1.
91(d,J=13.64Hz,2H)2.76(d,J=4.55Hz,3H)2.8
5−2.97(m,2H)3.23(t,J=6.32Hz,2H)3.44(d,J=
12.63Hz,2H)3.88(s,3H)7.35−7.61(m,2H)8.07
(d,J=5.81Hz,1H)8.23−8.73(m,3H)8.79(t,J=5
.68Hz,1H)8.86−8.95(m,1H)9.12(br.s.,1H).M
Sm/z[M+H]+423.2.
ピラゾール−1−イル)−N−(2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル)ニコ
チンアミド
して、実施例1と同様の方法で調製された1H NMR(400MHz,DMSO−d6
)δppm1.60−1.81(m,2H)1.85−2.06(m,2H)2.11−
2.23(m,1H)2.28−2.41(m,1H)2.84(d,J=4.80Hz
,3H)3.00−3.13(m,1H)3.22−3.35(m,1H)3.40(q
,J=6.32Hz,2H)3.58(dd,J=11.49,7.96Hz,1H)3
.91(s,3H)7.40−7.64(m,2H)8.09(d,J=5.81Hz,
1H)8.35−8.56(m,2H)8.68(s,1H)8.78−8.99(m,
2H)9.61(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+423.2.
ピラゾール−1−イル)−N−(3−モルホリノプロピル)ニコチンアミド
法で調製された1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.89−2.
00(m,2H)3.09(br.s.,2H)3.16−3.24(m,2H)3.3
3−3.51(m,4H)3.65(t,J=12.00Hz,2H)3.92(s,3
H)3.99(d,J=11.62Hz,2H)7.44−7.68(m,2H)8.1
0(d,J=5.81Hz,1H)8.36−8.57(m,2H)8.71(s,1H
)8.80−9.01(m,2H)9.78(br.s.,1H).MSm/z[M+H
]+439.2.
ピラゾール−1−イル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
で調製された1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.68−2.0
0(m,2H)2.08(s,2H)2.70−2.88(m,3H)3.01−3.2
4(m,2H)3.50(d,J=12.13Hz,2H)3.95(s,3H)3.9
9−4.11(m,1H)7.49−7.70(m,2H)8.11(d,J=5.81
Hz,1H)8.40−8.53(m,2H)8.67−8.83(m,2H)8.84
−8.98(m,1H)9.64(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+409
.2.
ル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.16(t,J=7.20Hz
,3H)3.22−3.39(m,2H)3.90(s,3H)7.28−7.72(m
,2H)8.08(d,J=5.56Hz,1H)8.31−8.84(m,4H)8.
91(s,1H).MSm/z[M+H]+340.2.
ロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコ
チンアミド
て、実施例1と同様の方法で調製された1H NMR(400MHz,DMSO−d6)
δppm2.02−2.18(m,2H)3.32(q,J=6.48Hz,2H)3.
92(s,3H)4.29(t,J=6.95Hz,2H)7.54(s,1H)7.6
0(d,J=5.81Hz,1H)7.72(t,J=1.64Hz,1H)7.85(
t,J=1.64Hz,1H)8.10(d,J=5.81Hz,1H)8.37−8.
56(m,2H)8.71(s,1H)8.84(t,J=5.68Hz,1H)8.9
1(dd,J=2.27,0.76Hz,1H)9.16(t,J=1.26Hz,1H
).MSm/z[M+H]+420.2.
ピラゾール−1−イル)−N−((1−メチルピロリジン−3−イル)メチル)ニコチン
アミド
1と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
1.57−2.29(m,3H)2.76−3.22(m,5H)3.32−3.73(
m,4H)3.89−4.01(m,3H)7.45−7.71(m,2H)8.11(
d,J=6.06Hz,1H)8.32−8.59(m,2H)8.72(s,1H)8
.81−9.01(m,2H)9.90(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+
409.2.
2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.19−1.
33(m,3H)1.69−2.15(m,4H)2.98−3.32(m,4H)3.
34−3.64(m,2H)3.93(s,3H)3.99−4.25(m,1H)7.
45−7.67(m,2H)8.10(d,J=5.81Hz,1H)8.37−8.8
2(m,4H)8.86−8.97(m,1H)9.29(br.s.,1H).MSm
/z[M+H]+423.2.
ピラゾール−1−イル)−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)ニコチンアミ
ド
例1と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m1.38(dd,J=12.25,3.66Hz,1H)1.55−1.74(m,3
H)1.82(d,J=14.15Hz,2H)1.88−1.99(m,2H)2.7
9−2.96(m,2H)3.11(dt,J=10.67,5.15Hz,2H)3.
28−3.52(m,4H)3.93(s,3H)7.45−7.70(m,2H)8.
10(d,J=5.81Hz,1H)8.35−8.57(m,2H)8.71(s,1
H)8.82−8.99(m,2H)9.14(br.s.,1H).MSm/z[M+
H]+437.2.
ピラゾール−1−イル)−N−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ニコチンアミ
ド
例1と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m1.79−2.07(m,6H)2.93−3.07(m,2H)3.21(dt,J
=10.42,5.53Hz,2H)3.32−3.43(m,2H)3.57(dd,
J=10.48,5.18Hz,2H)3.93(s,3H)7.42−7.71(m,
2H)8.10(d,J=5.81Hz,1H)8.33−8.57(m,2H)8.7
2(s,1H)8.80−8.99(m,2H)9.65(br.s.,1H).MSm
/z[M+H]+423.2.
ピラゾール−1−イル)−N−メチルニコチンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.83(d,J=4.55H
z,3H)3.95(s,3H)7.58(s,1H)7.65(d,J=5.81Hz
,1H)8.12(d,J=5.81Hz,1H)8.38−8.52(m,2H)8.
66−8.80(m,2H)8.90(d,J=1.01Hz,1H).MSm/z[M
+H]+326.1.
−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンア
ミド
様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.7
4−1.02(m,3H)2.08(s,5H)2.72−2.99(m,1H)3.5
8(br.s.,4H)3.92(s,3H)4.01−4.27(m,1H)7.45
−7.65(m,2H)8.10(d,J=5.56Hz,1H)8.37−8.81(
m,4H)8.90(s,2H).MSm/z[M+H]+435.2.
ピラゾール−1−イル)−N−(3−(メチルアミノ)プロピル)ニコチンアミド
の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.75
−1.93(m,2H)2.59(t,J=5.43Hz,3H)2.90−3.01(
m,2H)3.37(q,J=6.57Hz,2H)3.88(s,3H)7.38−7
.60(m,2H)8.07(d,J=5.56Hz,1H)8.21−8.79(m,
5H)8.85(t,J=5.68Hz,1H)8.89−8.99(m,1H).MS
m/z[M+H]+383.2.
キシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチ
ンアミド
、実施例1と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)
δppm1.97−2.12(m,2H)3.28(q,J=6.74Hz,2H)3.
93(s,3H)4.20(t,J=6.95Hz,2H)6.17−6.31(m,1
H)7.41−7.48(m,1H)7.50−7.67(m,2H)7.74−7.8
1(m,1H)8.10(d,J=5.81Hz,1H)8.32−8.57(m,2H
)8.63−8.85(m,2H)8.87−8.95(m,1H).MSm/z[M+
H]+420.2.
2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
1と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
1.77−1.98(m,2H)2.80(d,J=4.29Hz,6H)3.13(d
t,J=10.23,4.99Hz,2H)3.37(q,J=6.32Hz,2H)3
.90(s,3H)7.40−7.66(m,2H)8.08(d,J=5.81Hz,
1H)8.33−8.57(m,2H)8.68(s,1H)8.77−9.01(m,
2H)9.54(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+397.3.
ピラゾール−1−イル)−N−((1R,2S)−2−(メトキシメチル)シクロペンチ
ル)ニコチンアミド
して、実施例1と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δppm1.43−1.59(m,2H)1.61−1.82(m,3H)1.87
−1.99(m,1H)2.24−2.35(m,1H)3.19(s,3H)3.20
−3.24(m,1H)3.40(dd,J=9.35,6.06Hz,1H)3.92
(s,3H)4.43(dt,J=14.78,7.26Hz,2H)7.52(s,1
H)7.59(d,J=5.56Hz,1H)8.10(d,J=5.81Hz,1H)
8.32(d,J=8.08Hz,1H)8.38−8.55(m,2H)8.69(s
,1H)8.80−8.98(m,1H).MSm/z[M+H]+424.2.
ピラゾール−1−イル)−N−((4−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ニコチン
アミド
1と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
2.76−2.92(m,4H)2.97−3.10(m,1H)3.34−3.54(
m,4H)3.68(t,J=11.87Hz,1H)3.82−3.90(m,4H)
4.07(dd,J=12.76,2.65Hz,1H)7.30−7.69(m,2H
)8.07(d,J=5.56Hz,1H)8.31−8.56(m,2H)8.65(
s,1H)8.85−9.06(m,2H)10.08(br.s.,1H).MSm/
z[M+H]+425.2.
ピラゾール−1−イル)−N−((1−(メトキシメチル)シクロペンチル)メチル)ニ
コチンアミド
実施例1と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ
ppm1.30−1.67(m,8H)3.19(s,2H)3.24−3.37(m,
5H)3.92(s,3H)7.41−7.66(m,2H)8.09(d,J=5.8
1Hz,1H)8.35−8.56(m,3H)8.69(s,1H)8.82−8.9
4(m,1H).MSm/z[M+H]+438.2.
ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ニ
コチンアミド
実施例1と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ
ppm1.11−1.28(m,1H)1.37−1.54(m,3H)1.64(d,
J=12.88Hz,1H)1.72−1.86(m,1H)3.20−3.51(m,
4H)3.81−4.02(m,4H)7.57(s,1H)7.64(dd,J=5.
94,0.88Hz,1H)8.11(d,J=5.81Hz,1H)8.47(s,2
H)8.73(s,1H)8.82(t,J=5.81Hz,1H)8.92(t,J=
1.52Hz,1H).MSm/z[M+H]+410.2.
ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシ−2−メチルプロピル)ニコチンアミド
と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0
.91(d,J=6.82Hz,3H)1.94−2.08(m,1H)3.08−3.
36(m,7H)3.92(s,3H)7.53(s,1H)7.60(d,J=5.8
1Hz,1H)8.09(d,J=5.81Hz,1H)8.36−8.52(m,2H
)8.61−8.74(m,2H)8.86−8.93(m,1H).MSm/z[M+
H]+398.2.
ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシブチル)ニコチンアミド
調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.11(d,J
=6.06Hz,3H)1.55−1.80(m,2H)3.24(s,3H)3.30
−3.43(m,3H)3.92(s,3H)7.42−7.65(m,2H)8.09
(d,J=5.81Hz,1H)8.35−8.53(m,2H)8.58−8.76(
m,2H)8.85−8.94(m,1H).MSm/z[M+H]+398.2.
5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イ
ル)ニコチンアミド
実施例1と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ
ppm1.47(s,6H)2.86(s,6H)3.65(br.s.,2H)3.8
9(s,3H)7.40−7.63(m,2H)8.07(d,J=5.56Hz,1H
)8.32−8.52(m,3H)8.66(s,1H)8.84−8.95(m,1H
)9.24(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+411.2.
ピラゾール−1−イル)−N−((1s,4s)−4−メチルシクロヘキシル)ニコチン
アミド
1と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
0.89(d,J=6.57Hz,3H)0.94−1.10(m,2H)1.36(q
d,J=12.51,3.16Hz,3H)1.71(d,J=11.87Hz,2H)
1.78−1.95(m,2H)3.74(dtd,J=11.68,7.74,7.7
4,3.92Hz,1H)3.92(s,3H)7.45−7.65(m,2H)8.0
9(d,J=5.81Hz,1H)8.35−8.54(m,3H)8.68(s,1H
)8.88(t,J=1.52Hz,1H).MSm/z[M+H]+408.2.
1−イル)−N−(2−シクロプロピルエチル)ニコチンアミド
0mmol)、6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール
−1−イル)ニコチン酸(100mg、0.327mmol、DMF(1mL)中)溶液
、およびヒューニッヒ塩基(169mg、1.306mmol)をDMF(1mL)中で
合わせた。次に2−シクロプロピルエタンアミン(41.7mg、0.490mmol)
を添加して、反応物を周囲温度で14時間撹拌した。反応混合物をMeOH(2mL)お
よび水(3mL)で希釈して、1N HClを使用してpH4に酸性化して、固体を得て
、それを濾過によって収集し、MeOHから再結晶化して、表題化合物を固体として得た
。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.01−0.14(m,2
H)0.35−0.49(m,2H)0.68−0.81(m,1H)1.46(q,J
=7.07Hz,2H)3.27−3.43(m,2H)7.79(d,J=8.59H
z,2H)8.14(d,J=6.32Hz,2H)8.34−8.79(m,4H)8
.85−8.97(m,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]
+374.2.
1−イル)−N−(2,2−ジメチルシクロプロピル)ニコチンアミド
xample example)53と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]
+374.1.
1−イル)−N−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)ニコチンアミド
施例(Example example)53と同様の方法で調製された。MSm/z[
M+H]+392.1.
1−イル)−N−((1−(メトキシメチル)シクロプロピル)メチル)ニコチンアミド
実施例実施例(Example example)53と同様の方法で調製された。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.20−0.74(m,4H)3
.26(s,2H)3.32−3.38(m,2H)7.79(d,J=8.59Hz,
2H)8.14(d,J=5.31Hz,2H)8.26−8.85(m,4H)8.8
6−8.98(m,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+4
04.1.
1−イル)−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
実施例(Example example)53と同様の方法で調製された。1H NM
R(400MHz,DMSO−d6)δppm1.24−1.48(m,2H)1.75
−1.95(m,3H)2.70−2.98(m,5H)3.23(t,J=6.19H
z,2H)3.44(d,J=11.62Hz,2H)7.80(d,J=8.34Hz
,2H)8.14(br.s.,2H)8.32−8.77(m,3H)8.81(t,
J=5.43Hz,1H)8.88−8.97(m,1H)9.20(br.s.,1H
)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+417.2.
ェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
1mL)中の6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−
ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(50mg、0.156mmol)、HOBT水和物
(35.9mg、0.234mmol)、EDCI(44.9mg、0.234mmol
)、およびヒューニッヒ塩基(0.103mL、0.624mmol)からなる溶液を合
わせて、50℃で4時間撹拌した。次に分取HPLCを通じて反応混合物を精製し、表題
化合物を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
0.90(t,J=7.45Hz,3H)1.17(d,J=6.57Hz,3H)1.
44−1.63(m,2H)2.44(s,3H)3.95(dt,J=14.02,7
.14Hz,1H)7.57−7.90(m,3H)7.92−8.73(m,4H)8
.82−8.97(m,1H)13.20(br.s.,1H).MSm/z[M+H]
+376.
ピラゾール−1−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ニコチンアミ
ド
様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.6
0(qd,J=11.96,4.29Hz,2H)1.80(dd,J=12.51,2
.40Hz,2H)2.38−2.48(m,3H)3.41(td,J=11.62,
1.77Hz,2H)3.90(dt,J=9.85,2.02Hz,2H)3.98−
4.10(m,1H)7.56−7.88(m,3H)8.18(br.s.,1H)8
.35−8.71(m,3H)8.82−9.02(m,1H)13.18(br.s.
,1H).MSm/z[M+H]+404.2.
ピラゾール−1−イル)−N−プロピルニコチンアミド
た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.92(t,J=7.3
3Hz,3H)1.57(sxt,J=7.33Hz,2H)2.44(s,3H)3.
19−3.33(m,2H)7.55−7.89(m,3H)7.93−8.80(m,
4H)8.81−9.09(m,1H)13.20(br.s.,1H)MSm/z[M
+H]+362.2.
ピラゾール−1−イル)−N−(1−メチルシクロプロピル)ニコチンアミド
で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.53−0.
62(m,2H)0.66−0.75(m,2H)1.33(s,3H)2.36(s,
3H)7.53−7.79(m,3H)8.03−8.20(m,1H)8.32(d,
J=7.33Hz,2H)8.69−9.00(m,2H)13.13(br.s.,1
H).MSm/z[M+H]+374.2.
−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−メトキシ−3−メチルブタン−2−イル)
ニコチンアミド
施例58と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ
ppm0.85−1.01(m,6H)1.86−1.97(m,1H)2.38−2.
48(m,3H)3.21−3.31(m,3H)3.40−3.52(m,2H)3.
93−4.07(m,1H)7.60−7.87(m,3H)7.99−8.72(m,
4H)8.83−9.03(m,1H)13.19(br.s.,1H).MSm/z[
M+H]+420.2.
−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル
)エチル)ニコチンアミド
を使用して、実施例58と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DM
SO−d6)δppm1.08−1.14(m,1H)1.14−1.23(m,2H)
1.40−1.46(m,2H)1.56(d,J=12.88Hz,2H)2.31−
2.40(m,3H)3.14−3.33(m,4H)3.77(dd,J=11.12
,3.28Hz,2H)7.55−7.79(m,3H)7.99−8.72(m,4H
)8.80−8.90(m,1H)13.14(br.s.,1H).MSm/z[M+
H]+432.2.
ピラゾール−1−イル)−N−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル
)ニコチンアミド
て、実施例58と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δppm1.08−1.14(m,1H)1.14−1.23(m,2H)1.40
−1.46(m,2H)1.56(d,J=12.88Hz,2H)2.31−2.40
(m,3H)3.14−3.33(m,4H)3.77(dd,J=11.12,3.2
8Hz,2H)7.55−7.79(m,3H)7.99−8.72(m,4H)8.8
0−8.90(m,1H)13.14(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+4
32.2.
ピラゾール−1−イル)−N−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ニコチ
ンアミド
8と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
1.36(s,6H)2.44(s,3H)3.29(s,3H)3.55(s,2H)
7.62−7.81(m,3H)7.89−8.52(m,4H)8.83−8.89(
m,1H)13.22(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+406.2.
ピラゾール−1−イル)−N−(2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エチル)ニコチ
ンアミド
例58と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm1.41(dq,J=11.94,7.81Hz,1H)1.49−1.59(m,
2H)1.97(dtd,J=12.06,7.48,7.48,4.80Hz,1H)
2.13(dt,J=14.72,7.42Hz,1H)2.36(s,3H)3.15
−3.30(m,3H)3.56(q,J=7.58Hz,1H)3.66(td,J=
8.21,4.80Hz,1H)3.76(dd,J=7.83,7.33Hz,1H)
7.55−7.80(m,3H)7.92−8.58(m,3H)8.67(br.s.
,1H)8.80−8.89(m,1H)13.14(br.s.,1H).MSm/z
[M+H]+418.2.
ピラゾール−1−イル)−N−(4−メトキシ−2−メチルブタン−2−イル)ニコチン
アミド
施例58と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]+420.2.
ピラゾール−1−イル)−N−((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)ニコチ
ンアミド
例58と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm1.08−1.22(m,2H)1.25−1.41(m,2H)1.76−1.8
9(m,2H)1.97(d,J=10.36Hz,2H)2.36(s,3H)2.9
9−3.12(m,1H)3.13−3.22(m,3H)3.72(dtd,J=11
.27,7.44,7.44,3.92Hz,1H)7.54−7.76(m,3H)7
.85−8.61(m,4H)8.83(d,J=1.26Hz,1H)13.12(b
r.s.,1H).MSm/z[M+H]+432.2
ピラゾール−1−イル)−N−(4−メトキシブタン−2−イル)ニコチンアミド
で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.11(d,
J=6.82Hz,3H)1.58−1.80(m,2H)2.31−2.40(m,3
H)3.10−3.20(m,3H)3.31(t,J=6.44Hz,2H)3.97
−4.13(m,1H)7.52−7.78(m,3H)7.88−8.68(m,4H
)8.78−8.88(m,1H)13.13(br.s.,1H).MSm/z[M+
H]+406.2.
ピラゾール−1−イル)−N−(3−(シクロプロピルメトキシ)プロピル)ニコチンア
ミド
施例58と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ
ppm−0.07−0.05(m,2H)0.24−0.35(m,2H)0.75−0
.90(m,1H)1.63(五重項,J=6.63Hz,2H)2.28(s,3H)
3.07(d,J=6.82Hz,2H)3.16−3.25(m,2H)3.30(t
,J=6.32Hz,2H)7.46−7.70(m,3H)7.81−8.64(m,
4H)8.72−8.81(m,1H)13.04(br.s.,1H).MSm/z[
M+H]+432.2.
ピラゾール−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロフラン−3−イル
)エチル)ニコチンアミド
して、実施例58と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−
d6)δppm1.50−1.66(m,1H)1.81−1.97(m,1H)2.3
4−2.39(m,3H)3.32−3.77(m,7H)3.86−3.96(m,1
H)4.71(br.s.,1H)7.52−7.82(m,3H)7.93−8.64
(m,4H)8.86(ddd,J=5.81,2.15,0.88Hz,1H)13.
16(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+434.1.
ピラゾール−1−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
ニコチン酸(50mg、0.163mmol)、EDC(46.9mg、0.245mm
ol)およびHOBT(37.5mg、0.245mmol)およびDMA(1mL)を
合わせて、ヒューニッヒ塩基(0.114ml、0.653mmol)で処理し、周囲温
度で5分間撹拌して、次に4−アミノ−1−Boc−ピペリジン(38.5mg、0.3
27mmol)を添加して、室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をメタノールで約1.
5mLの総容積に希釈して、分取HPLCを通じて精製した。生成物含有画分を収集して
真空濃縮し、残渣を得て、それをDCM(2mL)中のTFA(2mL)で処理した。周
囲温度で一晩の撹拌後、反応物を真空濃縮して真空乾燥し、表題化合物(39.3mg、
62%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m1.65−1.82(m,2H)1.93−2.08(m,2H)2.94−3.16
(m,2H)3.35(d,J=12.63Hz,2H)3.99−4.19(m,1H
)7.80(d,J=8.59Hz,2H)8.15(d,J=7.33Hz,2H)8
.29−8.78(m,6H)8.87−8.99(m,1H)13.59(br.s.
,1H).MSm/z[M+H]+389.2.
ゾール−1−イル)−N−(ピロリジン−3−イル)ニコチンアミド
用して、実施例72と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO
−d6)δppm1.93−2.12(m,1H)2.16−2.30(m,1H)3.
11−3.53(m,4H)4.53(dq,J=11.94,6.04Hz,1H)7
.80(d,J=8.34Hz,2H)8.15(br.s.,2H)8.27−9.0
7(m,7H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+375.2.
ェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ニコチン酸(29mg、0.095mmol)、EDCI(27.2mg、0.142m
mol)、HOBT(19.2mg、0.142mmol)をDMF(1mL)中で合わ
せて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(66.0μL、0.379mmol)を添
加した。次に(R)−3−アミノペンタンニトリル(13.9mg、0.142mmol
)を添加して、反応を室温で16時間撹拌した。水(0.05%TFA添加)中の40〜
65%ACN(0.035%TFA添加)の勾配を使用する分取HPLC(SunFir
e(商標)C18、5μm、内径30mm×75mm)によって、反応混合物を精製し、
表題化合物(16.2mg、44%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−
d6)δppm0.93(t,J=7.33Hz,3H)1.67(五重項,J=7.2
0Hz,2H)2.70−2.95(m,2H)4.05−4.22(m,1H)7.8
0(d,J=8.34Hz,2H)8.15(br.s.,2H)8.41−8.86(
m,4H)8.94(s,1H).MSm/z[M+H]+387.2.
1−イル)−N−シクロヘキシルニコチンアミド
た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.06−1.23(m,
1H)1.33(t,J=9.60Hz,4H)1.52−1.66(m,1H)1.7
6(br.s.,2H)1.86(br.s.,2H)3.66−3.92(m,1H)
7.79(d,J=8.34Hz,2H)8.14(d,J=5.30Hz,2H)8.
45(d,J=8.34Hz,3H)8.53−8.76(m,1H)8.90(s,1
H)13.19−13.98(m,1H).MSm/z[M+H]+388.2.
1−イル)−N−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ニコチンアミド
法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.92(s
,3H)3.98−4.27(m,4H)4.36−4.58(m,2H)4.67−4
.95(m,1H)7.80(d,J=8.34Hz,2H)8.03−8.29(m,
2H)8.32−8.83(m,3H)8.87−9.02(m,1H)9.17−9.
41(m,1H).MSm/z[M+H]+375.2.
1−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ニコチンアミド
の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm4.06
−4.25(m,2H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.15(d,J=8
.34Hz,2H)8.41−8.59(m,2H)9.35(t,J=6.32Hz,
1H).MSm/z[M+H]+388.0.
1−イル)−N−(2−フルオロエチル)ニコチンアミド
された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm3.58(q,J=5
.05Hz,1H)3.62−3.69(m,1H)4.52(t,J=5.05Hz,
1H)4.64(t,J=4.93Hz,1H)7.79(d,J=8.59Hz,2H
)8.15(d,J=8.08Hz,2H)8.39−8.56(m,2H)8.67(
br.s.,1H)8.89−9.02(m,2H).MSm/z[M+H]+352.
1.
(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチ
ンアミド
て、実施例74と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δppm1.92−2.13(m,1H)2.80−2.92(m,1H)2.94
−3.08(m,1H)5.57(q,J=7.83Hz,1H)7.18−7.45(
m,3H)7.79(d,J=8.34Hz,2H)8.02−8.27(m,2H)8
.35−8.58(m,2H)8.66(br.s.,1H)8.87−9.01(m,
1H)9.06(d,J=7.83Hz,1H)13.56(br.s.,1H).MS
m/z[M+H]+456.1.
キシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ0.89(t,J=7.45Hz,
3H)1.17(d,J=6.57Hz,3H)1.44−1.63(m,2H)3.9
5(dt,J=13.96,7.04Hz,1H)7.79(d,J=8.59Hz,2
H)8.14(br.s.,2H)8.33−8.55(m,3H)8.66(br.s
.,1H)8.85−8.98(m,1H).MSm/z[M+H]+362.1.
1−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ニコチンアミド
様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.5
0−1.68(m,2H)1.80(dd,J=12.63,2.27Hz,2H)3.
40−3.47(m,2H)3.84−3.96(m,2H)3.97−4.12(m,
1H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.09−8.19(m,2H)8.3
3−8.48(m,2H)8.52−8.60(m,1H)8.64(br.s.,1H
)8.85−8.97(m,1H)13.31−13.80(m,1H).MSm/z[
M+H]+390.1.
1−イル)−N−(1−メチル−2−オキソピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1
.76−1.94(m,1H)1.96−2.12(m,1H)2.33(dd,J=1
7.05,8.97Hz,1H)2.53−2.63(m,1H)2.83(s,3H)
3.31−3.35(m,2H)4.25(td,J=6.38,3.41Hz,1H)
7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.15(br.s.,2H)8.43(d,
J=7.07Hz,2H)8.70(d,J=6.57Hz,2H)8.91(s,1H
)13.19−13.81(m,1H).MSm/z[M+H]+456.1.
1−イル)−N−(6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ニコ
チンアミド
して、実施例74と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−
d6)δppm1.99(dd,J=12.63,8.34Hz,1H)2.44−2.
55(m,2H)2.73−2.85(m,1H)2.92(dd,J=8.72,2.
91Hz,1H)3.72(s,3H)5.55(d,J=7.83Hz,1H)6.6
9−6.92(m,2H)7.19(d,J=8.08Hz,1H)7.79(d,J=
8.59Hz,2H)8.15(d,J=7.83Hz,2H)8.34−8.81(m
,3H)8.87−9.12(m,2H)13.24−13.87(m,1H).MSm
/z[M+H]+452.1.
1−イル)−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)ニコチンアミド
様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.6
0−1.71(m,2H)1.85−1.98(m,3H)2.05−2.21(m,3
H)3.97−4.10(m,1H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.14
(br.s.,2H)8.33−8.55(m,3H)8.66(br.s.,1H)8
.85−8.98(m,1H).MSm/z[M+H]+424.1.
1−イル)−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ニコチンアミ
ド
例74と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm1.79−1.96(m,2H)1.98−2.18(m,2H)3.07−3.2
5(m,4H)3.37(d,J=19.45Hz,1H)3.59(d,J=11.8
7Hz,2H)3.76(t,J=4.93Hz,2H)3.98−4.25(m,1H
)7.79(d,J=8.34Hz,2H)8.14(d,J=6.57Hz,2H)8
.45(d,J=6.57Hz,1H)8.52−8.71(m,1H)8.75(d,
J=7.07Hz,1H)8.93(s,1H).MSm/z[M+H]+433.1.
−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.89(t,J=
7.45Hz,3H)1.16(d,J=6.82Hz,3H)1.42−1.65(m
,2H)3.95(dt,J=13.89,7.20Hz,1H)7.79(d,J=8
.59Hz,2H)8.14(d,J=5.81Hz,2H)8.41(dd,J=13
.89,7.58Hz,3H)8.65(br.s.,1H)8.91(s,1H).M
Sm/z[M+H]+362.1.
ゾール−1−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ニコチンアミド
様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.8
3−2.01(m,1H)2.18(s,1H)3.63(dd,J=8.97,4.1
7Hz,1H)3.66−3.79(m,1H)3.80−3.95(m,2H)4.4
1−4.59(m,1H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.14(br.s
.,2H)8.45(br.s.,2H)8.55−8.73(m,1H)8.78(d
,J=6.32Hz,1H)8.92(s,1H).MSm/z[M+H]+376.1
.
−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ0.90(t,J=7.4
5Hz,3H)1.17(d,J=6.57Hz,3H)1.40−1.68(m,2H
)3.95(dt,J=13.89,7.20Hz,1H)7.79(d,J=8.34
Hz,2H)7.99−8.25(m,2H)8.29−8.55(m,3H)8.64
(br.s.,1H)8.91(s,1H)13.54(br.s.,1H).MSm/
z[M+H]+362.1.
ゾール−1−イル)−N−(1−シクロプロピルエチル)ニコチンアミド
様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.1
7−0.27(m,1H)0.28−0.36(m,1H)0.36−0.44(m,1
H)0.44−0.53(m,1H)0.93−1.08(m,1H)1.25(d,J
=6.82Hz,3H)3.42−3.61(m,1H)7.79(d,J=8.59H
z,2H)8.13(br.s.,2H)8.44(d,J=6.82Hz,2H)8.
54−8.78(m,2H)8.91(s,1H)13.54(br.s.,1H).M
Sm/z[M+H]+374.1.
1−イル)−N−(2−イソプロポキシエチル)ニコチンアミド
ル−1−イル)ニコチン酸および2−イソプロポキシエタンアミンを使用して、実施例7
4と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.1
0(d,J=6.06Hz,6H)3.42(q,J=5.81Hz,2H)3.48−
3.55(m,2H)3.55−3.64(m,1H)7.79(d,J=8.34Hz
,2H)8.15(br.s.,2H)8.42(d,J=7.58Hz,1H)8.6
8(br.s.,1H)8.77(t,J=5.05Hz,1H)8.92(s,1H)
13.54(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+392.1.
1−イル)−N−(3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロピル)ニコチンアミド
用して、実施例74と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO
−d6)δppm1.18−1.33(m,3H)1.39−1.55(m,2H)1.
56−1.73(m,2H)1.74−2.03(m,4H)2.90−3.34(m,
5H)3.42−3.86(m,2H)7.80(d,J=7.83Hz,2H)8.0
6−8.29(m,2H)8.34−8.62(m,2H)8.68(br.s.,1H
)8.89(br.s.,1H)8.93(s,1H)8.98−9.33(m,1H)
13.54(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+445.3.
1−イル)−N−(3−モルホリノプロピル)ニコチンアミド
施例74と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ
ppm1.85−2.02(m,2H)3.10(br.s.,2H)3.15−3.2
3(m,2H)3.34−3.43(m,3H)3.67(br.s.,3H)3.96
(br.s.,2H)7.80(d,J=8.59Hz,2H)8.15(d,J=5.
31Hz,2H)8.43(d,J=7.07Hz,1H)8.47−8.61(m,1
H)8.68(br.s.,1H)8.88(t,J=5.56Hz,1H)8.91−
8.96(m,1H)9.47−10.02(m,1H)13.21−13.71(m,
1H)MSm/z[M+H]+433.2.
1−イル)−N−((1−メチルピロリジン−3−イル)メチル)ニコチンアミド
用して、実施74例と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO
−d6)δppm1.60−1.96(m,1H)1.98−2.29(m,1H)2.
45−2.60(m,1H)2.71−2.92(m,4H)2.96−3.25(m,
2H)3.30−3.45(m,1H)3.51−3.74(m,2H)7.80(d,
J=8.59Hz,2H)8.15(d,J=7.58Hz,2H)8.42(dd,J
=8.59,2.02Hz,1H)8.51(br.s.,1H)8.67(br.s.
,1H)8.88(br.s.,1H)8.90−8.98(m,1H)9.79(br
.s.,1H)13.51(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+403.2.
1−イル)−N−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
て、実施例74と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δppm0.84(d,J=6.57Hz,2H)0.93−1.01(m,2H)
1.76(t,J=6.06Hz,2H)2.07−2.20(m,2H)2.73−2
.91(m,1H)3.25−3.41(m,2H)3.51−3.69(m,2H)4
.08(br.s.,1H)7.80(d,J=8.34Hz,2H)8.15(br.
s.,2H)8.45(br.s.,1H)8.50−8.81(m,3H)8.85−
9.17(m,2H)13.53(br.s.,1H)MSm/z[M+H]+429.
2.
ピラゾール−1−イル)−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)ニコチン
アミド
−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1−メチルピペリジン
−4−イル)メタンアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.22−1.29(m,1H)1.3
2−1.46(m,2H)1.80(d,J=3.54Hz,1H)1.91(d,J=
13.64Hz,2H)2.44(s,3H)2.71−2.84(m,3H)2.85
−3.00(m,2H)3.23(t,J=6.19Hz,2H)3.45(br.s.
,1H)7.67(d,J=7.83Hz,1H)7.71−7.90(m,2H)8.
22(d,J=13.64Hz,1H)8.43(br.s.,2H)8.82(br.
s.,1H)8.93(dd,J=2.02,0.76Hz,1H)9.28(br.s
.,1H)13.23(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+431.2.
ピラゾール−1−イル)−N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)ニコチンアミド
−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびN1,N1−ジメチルプ
ロパン−1,3−ジアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.81−2.01(m,2H)2.4
4(s,3H)2.80(d,J=4.04Hz,6H)3.13(dt,J=10.3
6,4.93Hz,2H)3.37(q,J=6.40Hz,2H)7.67(d,J=
7.83Hz,1H)7.74(s,1H)7.79(br.s.,1H)8.22(d
,J=16.93Hz,1H)8.43(br.s.,1H)8.86(br.s.,1
H)8.93(dd,J=2.15,0.88Hz,1H)9.38(br.s.,1H
)13.25(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+405.2.
ピラゾール−1−イル)−N−((1−メチルピロリジン−3−イル)メチル)ニコチン
アミド
−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1−メチルピロリジン
−3−イル)メタンアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.61−1.97(m,1H)1.9
8−2.29(m,1H)2.40−2.47(m,3H)2.54−2.65(m,1
H)2.73−2.91(m,4H)2.97−3.25(m,1H)3.40(dt,
J=18.51,6.28Hz,2H)3.50−3.78(m,2H)7.67(d,
J=7.33Hz,1H)7.70−7.89(m,2H)8.12−8.32(m,1
H)8.33−8.74(m,2H)8.77−8.98(m,2H)9.66−9.9
4(m,1H)12.62−13.68(m,1H).MSm/z[M+H]+417.
2.
ピラゾール−1−イル)−N−(3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロピル)ニ
コチンアミド
−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および3−(2−メチルピペリ
ジン−1−イル)プロパン−1−アミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製され
た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.20−1.32(m,
3H)1.38−1.55(m,2H)1.56−1.74(m,2H)1.74−2.
06(m,4H)2.40−2.47(m,3H)2.91−3.16(m,2H)3.
16−3.34(m,2H)3.35−3.69(m,3H)7.63−7.70(m,
1H)7.72−7.86(m,2H)8.20(br.s.,1H)8.42(d,J
=7.33Hz,2H)8.85−9.00(m,2H)9.03−9.38(m,1H
)12.63−13.81(m,1H).MSm/z[M+H]+459.2.
ピラゾール−1−イル)−N−(1−エチルピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−エチルピペリジン−
4−アミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。1H NMR(400M
Hz,DMSO−d6)δppm1.13−1.31(m,3H)1.71−1.88(
m,2H)1.91−2.20(m,2H)2.44(s,3H)3.01−3.18(
m,3H)3.23−3.43(m,1H)3.55(d,J=12.13Hz,2H)
3.99−4.28(m,1H)7.67(d,J=7.83Hz,1H)7.70−7
.86(m,2H)8.07−8.31(m,1H)8.32−8.64(m,2H)8
.73(d,J=6.32Hz,1H)8.84−8.99(m,1H)9.24(br
.s.,1H)12.78−13.45(m,1H).MSm/z[M+H]+431.
2.
ピラゾール−1−イル)−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)ニコチンアミ
ド
−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および3−(ピペリジン−1−
イル)プロパン−1−アミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.20−1.47(m,1H)1.
52−1.75(m,3H)1.82(d,J=14.40Hz,2H)1.88−2.
02(m,2H)2.44(s,3H)2.78−2.98(m,2H)3.11(dt
,J=10.55,4.96Hz,2H)3.37(q,J=6.48Hz,2H)3.
46(d,J=11.87Hz,2H)7.67(d,J=7.83Hz,1H)7.7
4(s,1H)7.78(br.s.,1H)8.20(br.s.,1H)8.42(
d,J=7.58Hz,1H)8.53(br.s.,1H)8.89(t,J=5.1
8Hz,1H)8.91−8.98(m,1H)9.13(br.s.,1H)13.2
5(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+445.2.
−ピラゾール−1−イル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−メチルピペリジン−
4−アミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。1H NMR(400M
Hz,DMSO−d6)δppm1.71−1.85(m,2H)1.92−2.14(
m,2H)2.38−2.47(m,3H)2.70−2.89(m,3H)3.06−
3.18(m,2H)3.24−3.40(m,1H)3.49(d,J=11.87H
z,1H)3.98−4.24(m,1H)7.67(d,J=7.58Hz,1H)7
.71−7.87(m,2H)8.21(d,J=12.13Hz,1H)8.35−8
.59(m,2H)8.72(d,J=6.32Hz,1H)8.88−8.98(m,
1H)9.46(br.s.,1H)12.72−13.42(m,1H).MSm/z
[M+H]+417.2.
−ピラゾール−1−イル)−N−((4−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ニコチ
ンアミド
−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(4−メチルモルホリン
−2−イル)メタンアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.44(s,3H)2.78−2.9
4(m,4H)2.98−3.15(m,1H)3.31−3.58(m,4H)3.6
8(t,J=11.75Hz,1H)3.78−3.95(m,1H)4.08(dd,
J=12.88,3.03Hz,1H)7.67(d,J=8.08Hz,1H)7.7
4(s,1H)7.78(br.s.,1H)8.21(d,J=6.32Hz,1H)
8.44(d,J=7.07Hz,2H)8.85−9.06(m,2H)9.93(b
r.s.,1H)12.57−13.73(m,1H).MSm/z[M+H]+433
.2.
−ピラゾール−1−イル)−N−(2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル)ニ
コチンアミド
−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および2−(1−メチルピロリ
ジン−2−イル)エタンアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.60−1.83(m,2H)1
.83−2.08(m,2H)2.18(dd,J=12.88,4.29Hz,1H)
2.27−2.41(m,1H)2.44(s,3H)2.84(d,J=3.54Hz
,3H)3.08(br.s.,1H)3.29(br.s.,1H)3.40(q,J
=6.57Hz,2H)3.58(d,J=4.29Hz,1H)7.67(d,J=7
.58Hz,1H)7.70−7.89(m,2H)8.20(br.s.,1H)8.
42(br.s.,1H)8.50−8.71(m,1H)8.84(br.s.,1H
)8.89−8.95(m,1H)9.53(br.s.,1H)12.81−13.5
6(m,1H).MSm/z[M+H]+431.2.
−ピラゾール−1−イル)−N−((1R,2S)−2−(メトキシメチル)シクロペン
チル)ニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1R,2S)−2−(メトキシメチル)
シクロペンタンアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。1H NMR
(400MHz,DMSO−d6)δppm1.42−1.60(m,2H)1.60−
1.83(m,3H)1.84−2.01(m,1H)2.20−2.37(m,1H)
2.44(s,3H)3.19(s,3H)3.20−3.27(m,1H)3.40(
dd,J=9.35,6.06Hz,2H)4.43(t,J=7.45Hz,1H)7
.67(d,J=7.58Hz,1H)7.74(br.s.,1H)7.81(d,J
=18.69Hz,1H)8.24−8.70(m,3H)8.88(d,J=1.77
Hz,1H)13.24(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+432.2.
−ピラゾール−1−イル)−N−(3−モルホリノプロピル)ニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および3−モルポリノプロパン−1−アミンTF
A塩を使用して、実施例74と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,
DMSO−d6)δppm1.17−1.31(m,2H)1.32−1.45(m,2
H)1.77−1.91(m,4H)2.40−2.46(m,3H)3.37−3.4
9(m,1H)3.65−3.82(m,1H)4.58(br.s.,1H)7.65
(dd,J=7.83,1.52Hz,1H)7.73(s,1H)7.77(d,J=
7.83Hz,1H)8.16(br.s.,1H)8.25−8.65(m,3H)8
.80−9.01(m,1H)12.36−13.83(m,1H).MSm/z[M+
H]+447.2
−ピラゾール−1−イル)−N−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ニコチンア
ミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−
1−アミンをTFA塩として使用して、実施例74と同様の方法で調製された。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.80−1.96(m,4H)1.9
7−2.08(m,2H)2.44(s,3H)2.91−3.09(m,2H)3.2
1(dt,J=10.36,5.43Hz,2H)3.38(q,J=6.40Hz,2
H)3.49−3.64(m,2H)7.67(d,J=7.58Hz,1H)7.74
(s,2H)8.03−8.33(m,1H)8.43(br.s.,2H)8.85(
br.s.,1H)8.88−8.98(m,1H)9.50(br.s.,1H)12
.61−13.62(m,1H).MSm/z[M+H]+431.2
4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニ
コチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および3−(1H−イミダゾール−1−イル)プ
ロパン−1−アミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。1H NMR(
400MHz,DMSO−d6)δppm2.09−2.17(m,2H)2.44(s
,3H)3.32(q,J=6.40Hz,2H)4.28(t,J=6.95Hz,2
H)7.63−7.72(m,2H)7.74(s,1H)7.78(d,J=8.08
Hz,1H)7.83(t,J=1.64Hz,1H)8.19(br.s.,1H)8
.35−8.55(m,2H)8.82(t,J=5.68Hz,1H)8.89−8.
96(m,1H)9.11(s,1H)13.26−14.08(m,1H).MSm/
z[M+H]+428.2
−ピラゾール−1−イル)−N−メチルニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびメタンアミンを使用して、実施例74と同
様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.3
6(s,3H)2.76(d,J=4.55Hz,3H)7.59(dd,J=7.96
,1.39Hz,1H)7.66(s,1H)7.71(d,J=7.83Hz,1H)
8.11(br.s.,1H)8.33(d,J=6.32Hz,2H)8.61(d,
J=4.55Hz,1H)8.79−8.89(m,1H)12.66−13.53(m
,1H).MSm/z[M+H]+334.1.
−ピラゾール−1−イル)−N−エチルニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびエタンアミンを使用して、実施例74と同
様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.0
9(t,J=7.33Hz,3H)2.36(s,3H)3.16−3.37(m,2H
)7.59(d,J=8.08Hz,1H)7.66(s,1H)7.71(br.s.
,1H)7.99−8.22(m,1H)8.34(d,J=7.58Hz,2H)8.
65(t,J=5.05Hz,1H)8.78−8.90(m,1H)12.84−13
.41(m,1H).MSm/z[M+H]+348.1.
−1−イル)−N−(1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−イル)ニコチ
ンアミド
用して、実施例74と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO
−d6)δppm1.48(s,6H)2.86(s,6H)3.66(s,2H)7.
80(d,J=8.59Hz,2H)8.15(br.s.,2H)8.29−8.85
(m,4H)8.85−9.02(m,1H)9.19(br.s.,1H)13.07
−13.83(m,1H).MSm/z[M+H]+405.2.
−1−イル)−N−((1R,2S)−2−(メトキシメチル)シクロペンチル)ニコチ
ンアミド
して、実施例74と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−
d6)δppm1.44−1.60(m,2H)1.61−1.72(m,1H)1.7
2−1.82(m,2H)1.85−2.00(m,1H)2.19−2.35(m,1
H)3.16−3.26(m,4H)3.40(dd,J=9.35,6.06Hz,1
H)4.36−4.51(m,1H)7.80(d,J=8.34Hz,2H)8.15
(br.s.,2H)8.25−8.47(m,2H)8.68(br.s.,2H)8
.88(s,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+418.
2.
−1−イル)−N−((4−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ニコチンアミド
使用して、実施例74と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMS
O−d6)δppm2.79−2.94(m,4H)2.98−3.12(m,1H)3
.32−3.58(m,4H)3.69(t,J=11.75Hz,1H)3.79−3
.92(m,1H)4.07(dd,J=12.88,3.03Hz,1H)7.80(
d,J=8.34Hz,2H)8.15(br.s.,2H)8.34−8.84(m,
3H)8.84−9.14(m,2H)9.99(br.s.,1H)13.56(br
.s.,1H).MSm/z[M+H]+419.1.
−1−イル)−N−(2−エトキシエチル)ニコチンアミド
ニコチン酸(100mg、0.327mmol)、EDCI(94.0mg、0.490
mmol)、およびHOBT(66.2mg、0.490mmol)をDMF(2.5m
L)中で合わせて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(227μL、1.306mm
ol)を添加した。次に2−エトキシエタンアミン(43.7mg、0.490mmol
)を添加して、反応物を室温で16時間撹拌した。次に反応混合物を水(3.5mL)で
希釈し、およそpH=4に酸性化して、固体を得て、それを濾過によって収集し、水、M
eOH、およびジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を得た。1H NMR(400
MHz,DMSO−d6)δ1.04(t,J=6.95Hz,3H)3.33−3.4
1(m,4H)3.41−3.48(m,2H)7.70(d,J=8.34Hz,2H
)8.06(d,J=7.07Hz,2H)8.26−8.49(m,2H)8.58(
br.s.,1H)8.71(t,J=5.18Hz,1H)8.77−8.93(m,
1H)12.95−13.90(m,1H).MSm/z[M+H]+378.1.
−1−イル)−N−(1−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)ニコチンアミド
例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ
1.11−1.23(m,3H)1.52−1.73(m,1H)1.74−1.98(
m,3H)3.66(dd,J=10.61,7.07Hz,1H)3.73−3.91
(m,2H)3.96−4.19(m,1H)7.80(d,J=8.34Hz,2H)
8.14(br.s.,2H)8.33−8.79(m,4H)8.91(br.s.,
1H)13.55(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+404.1.
−ピラゾール−1−イル)−N−(4−メトキシブタン−2−イル)ニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−メトキシブタン−2−アミンを使用し
て、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,メタノール
−d4)δppm1.28(d,J=6.32Hz,3H)1.86(dd,J=6.9
5,5.43Hz,2H)3.33(s,3H)3.44−3.57(m,2H)4.1
8(s,3H)4.22−4.34(m,1H)7.77(d,J=5.31Hz,1H
)7.86(s,1H)8.04(d,J=6.57Hz,1H)8.44(br.s.
,3H)8.68−9.15(m,1H).MSm/z[M+H]+398.2.
−1−イル)−N−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO
−d6)δppm1.16−1.27(m,6H)1.86−2.01(m,4H)2.
96−3.11(m,2H)3.31−3.41(m,3H)3.96−4.20(m,
1H)7.73(d,J=8.34Hz,2H)8.08(d,J=6.57Hz,2H
)8.40(d,J=6.06Hz,2H)8.60(br.s.,1H)8.77(d
,J=7.07Hz,1H)8.83−8.95(m,1H)9.96(br.s.,1
H)13.07−13.88(m,1H).MSm/z[M+H]+431.2.
−1−イル)−N−(3−(チアゾール−2−イル)プロピル)ニコチンアミド
例112と同様の方法で調製され、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz
,DMSO−d6)δppm1.90−2.00(m,2H)3.01(t,J=7.5
8Hz,2H)3.30−3.37(m,2H)7.52(d,J=3.28Hz,1H
)7.64(d,J=3.28Hz,1H)7.72(d,J=8.59Hz,2H)8
.08(d,J=7.58Hz,2H)8.29−8.49(m,2H)8.59(br
.s.,1H)8.71(t,J=5.43Hz,1H)8.80−8.87(m,1H
)13.40(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+431.1.
−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ル−1−イル)ニコチン酸および3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−ア
ミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz
,DMSO−d6)δppm2.00−2.10(m,2H)3.25−3.30(m,
2H)4.19(t,J=6.95Hz,2H)6.23(t,J=2.02Hz,1H
)7.45(d,J=1.77Hz,1H)7.77(d,J=1.52Hz,1H)7
.79(d,J=8.59Hz,2H)8.14(d,J=7.33Hz,2H)8.3
7−8.44(m,1H)8.45−8.58(m,1H)8.66(br.s.,1H
)8.74(t,J=5.31Hz,1H)8.88−8.94(m,1H)13.54
(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+414.2.
−1−イル)−N−(3−(シクロプロピルメトキシ)プロピル)ニコチンアミド
施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)
δppm0.13−0.19(m,2H)0.41−0.49(m,2H)0.99(t
ddd,J=9.84,9.84,4.96,3.03,1.89Hz,1H)1.78
(五重項,J=6.63Hz,2H)3.22(d,J=6.82Hz,2H)3.32
−3.38(m,2H)3.45(t,J=6.32Hz,2H)7.79(d,J=8
.59Hz,2H)8.14(d,J=7.58Hz,2H)8.38−8.43(m,
1H)8.47(br.s.,1H)8.60−8.76(m,2H)8.89−8.9
3(m,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+418.2.
H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)ニコチン
アミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸1−(メトキシメチル)シクロプロパンアミンを
使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DM
SO−d6)δppm0.81(s,4H)2.43(s,3H)3.29(s,3H)
3.49(s,2H)7.66(d,J=7.83Hz,1H)7.73(s,1H)7
.78(br.s.,1H)8.04−8.33(m,1H)8.42(d,J=7.0
7Hz,2H)8.91(d,J=1.26Hz,1H)8.98(s,1H)12.8
3−13.55(m,1H).MSm/z[M+H]+404.1.
−ピラゾール−1−イル)−N−((1s,4s)−4−メトキシシクロヘキシル)ニコ
チンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1s,4s)−4−メトキシシクロヘキ
サンアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400
MHz,DMSO−d6)δppm1.35−1.48(m,2H)1.50−1.62
(m,4H)1.77−1.89(m,2H)2.36(s,3H)3.17(s,3H
)3.23−3.36(m,1H)3.80(dq,J=12.66,4.87Hz,1
H)7.54−7.63(m,1H)7.66(s,1H)7.70(br.s.,1H
)8.10(br.s.,1H)8.38(t,J=8.72Hz,3H)8.74−8
.92(m,1H)13.12(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+432.
2.
シ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ニコチンア
ミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−テトラヒドロフラン−3−アミン
を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,D
MSO−d6)δppm1.84−2.02(m,1H)2.09−2.27(m,1H
)2.43(s,3H)3.63(dd,J=8.84,4.04Hz,1H)3.73
(td,J=8.08,5.81Hz,1H)3.83−3.95(m,2H)4.42
−4.58(m,1H)7.66(d,J=7.83Hz,1H)7.73(s,1H)
7.77(br.s.,1H)8.18(br.s.,1H)8.44(d,J=6.8
2Hz,2H)8.78(d,J=6.32Hz,1H)8.92(s,1H)13.1
8(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+390.1.
−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および3−メトキシプロパン−1−アミンを使用
して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO
−d6)δppm1.79(五重項,J=6.63Hz,2H)2.44(s,3H)3
.25(s,3H)3.34(q,J=6.65Hz,2H)3.40(t,J=6.1
9Hz,2H)7.67(d,J=7.83Hz,1H)7.74(s,1H)7.78
(d,J=6.82Hz,1H)8.18(br.s.,1H)8.41(d,J=6.
06Hz,2H)8.71(t,J=5.31Hz,1H)8.83−9.01(m,1
H)13.19(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+392.2.
フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−ブタン−2−アミンを使用して、
実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6
)δppm0.90(t,J=7.33Hz,3H)1.17(d,J=6.57Hz,
3H)1.46−1.63(m,2H)2.44(s,3H)3.95(dt,J=13
.83,7.11Hz,1H)7.67(dd,J=8.08,1.26Hz,1H)7
.74(s,1H)7.78(br.s.,1H)8.17(br.s.,1H)8.3
2−8.58(m,3H)8.87−8.95(m,1H)13.18(br.s.,1
H).MSm/z[M+H]+376.2.
ジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm3.11−4.08(m,8H)7
.80(d,J=8.59Hz,2H)8.10(dd,J=8.59,2.02Hz,
1H)8.15(d,J=7.83Hz,2H)8.46(br.s.,1H)8.54
−8.59(m,1H)8.65(br.s.,1H)13.51(br.s.,1H)
.MSm/z[M+H]+376.1
−ピラゾール−1−イル)−N−イソブチルニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびイソブチルアミンを使用して、実施例11
2と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
0.92(d,J=6.57Hz,6H)1.87(dt,J=13.52,6.63H
z,1H)2.44(s,3H)3.13(t,J=6.32Hz,2H)7.67(d
,J=8.08Hz,1H)7.74(s,1H)7.78(br.s.,1H)8.1
8(br.s.,1H)8.43(d,J=6.82Hz,2H)8.70(t,J=5
.31Hz,1H)8.92(s,1H)13.18(br.s.,1H).MSm/z
[M+H]+376.2.
−ピラゾール−1−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および3−アミノプロパン−1−オールを使用し
て、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−
d6)δppm1.71(五重項,J=6.69Hz,2H)2.44(s,3H)3.
32−3.39(m,2H)3.49(br.s.,2H)4.51(br.s.,1H
)7.66(dd,J=7.83,1.52Hz,1H)7.73(s,1H)7.78
(d,J=6.82Hz,1H)8.17(br.s.,1H)8.41(d,J=6.
32Hz,2H)8.69(t,J=5.43Hz,1H)8.88−8.95(m,1
H)12.93−13.41(m,1H).MSm/z[M+H]+378.1.
−ピラゾール−1−イル)−N−(2−エトキシエチル)ニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および2−エトキシエチルアミンを使用して、実
施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)
δppm1.12(t,J=6.95Hz,3H)2.43(s,3H)3.42−3.
49(m,4H)3.49−3.55(m,2H)7.66(dd,J=8.08,1.
52Hz,1H)7.73(s,1H)7.75−7.85(m,1H)8.06−8.
27(m,1H)8.42(d,J=6.82Hz,2H)8.80(t,J=5.18
Hz,1H)8.88−8.96(m,1H)12.86−13.47(m,1H).M
Sm/z[M+H]+392.2.
−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピルニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびシクロプロピルアミンを使用して、実施例
112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm0.51−0.66(m,2H)0.66−0.82(m,2H)2.43(s,3
H)2.87(dt,J=7.39,3.51Hz,1H)7.65(dd,J=8.0
8,1.52Hz,1H)7.73(s,1H)7.77(d,J=7.83Hz,1H
)8.16(br.s.,1H)8.38(d,J=5.81Hz,2H)8.68(d
,J=4.04Hz,1H)8.83−8.93(m,1H)12.92−13.43(
m,1H).MSm/z[M+H]+360.1
−ピラゾール−1−イル)−N−イソプロピルニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびイソプロピルアミンを使用して、実施例1
12と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m1.20(d,J=6.57Hz,6H)2.44(s,3H)4.13(dd,J=
14.15,6.57Hz,1H)7.66(dd,J=8.08,1.52Hz,1H
)7.74(s,1H)7.75−7.85(m,1H)8.07−8.28(m,1H
)8.45(dd,J=19.70,6.82Hz,3H)8.84−8.98(m,1
H)12.97−13.37(m,1H).MSm/z[M+H]+362.2.
−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(メトキシメチル)シクロペンチル)ニコチンア
ミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(メトキシメチル)シクロペンタンア
ミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz
,DMSO−d6)δppm1.45−1.74(m,6H)1.94−2.08(m,
2H)2.37(s,3H)3.20(s,3H)3.54(s,2H)7.59(dd
,J=7.96,1.39Hz,1H)7.66(s,1H)7.70(br.s.,1
H)8.04(s,1H)8.06−8.18(m,1H)8.33(d,J=6.57
Hz,2H)8.75−8.86(m,1H)12.59−13.45(m,1H).M
Sm/z[M+H]+432.2
−ピラゾール−1−イル)−N−(4−ヒドロキシブチル)ニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−アミノブタン−1−オールを使用して
、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δppm1.43−1.53(m,2H)1.53−1.64(m,2H)2.44
(s,3H)3.27−3.33(m,2H)3.44(br.s.,2H)4.43(
br.s.,1H)7.67(d,J=8.08Hz,1H)7.74(s,1H)7.
78(br.s.,1H)8.07−8.27(m,1H)8.41(d,J=6.57
Hz,2H)8.70(t,J=5.43Hz,1H)8.85−8.97(m,1H)
12.82−13.57(m,1H).MSm/z[M+H]+392.2
−ピラゾール−1−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ニ
コチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1s,4s)−4−アミノシクロヘキサ
ノールを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MH
z,DMSO−d6)δppm1.31−1.56(m,4H)1.55−1.80(m
,4H)2.37(s,3H)3.72(br.s.,2H)4.34(br.s.,1
H)7.59(d,J=8.08Hz,1H)7.66(s,1H)7.68−7.78
(m,1H)8.01−8.18(m,1H)8.39(d,J=7.07Hz,3H)
8.81−8.87(m,1H)12.83−13.38(m,1H).MSm/z[M
+H]+418.2
−ピラゾール−1−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ニ
コチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1r,4r)−4−アミノシクロヘキサ
ノールを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MH
z,DMSO−d6)δppm1.17−1.31(m,2H)1.32−1.45(m
,2H)1.77−1.91(m,4H)2.40−2.46(m,3H)3.37−3
.49(m,1H)3.65−3.82(m,1H)4.58(br.s.,1H)7.
65(dd,J=7.83,1.52Hz,1H)7.73(s,1H)7.77(d,
J=7.83Hz,1H)8.16(br.s.,1H)8.25−8.65(m,3H
)8.80−9.01(m,1H)12.36−13.83(m,1H).MSm/z[
M+H]+418.2
−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ニコチン
アミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(テトラヒドロフラン−2−イル)メタン
アミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MH
z,DMSO−d6)δppm1.49−1.67(m,1H)1.75−1.89(m
,2H)1.89−2.01(m,1H)2.44(s,3H)3.35−3.42(m
,2H)3.65(q,J=7.49Hz,1H)3.80(q,J=6.82Hz,1
H)4.00(t,J=6.32Hz,1H)7.67(d,J=7.83Hz,1H)
7.74(s,1H)7.78(br.s.,1H)8.18(br.s.,1H)8.
43(d,J=6.57Hz,2H)8.82(t,J=5.31Hz,1H)8.93
(s,1H)13.20(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+404.2
−ピラゾール−1−イル)−N−シクロブチルニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびシクロブチルアミンを使用して、実施例1
12と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m1.55−1.71(m,2H)1.95−2.09(m,2H)2.11−2.24
(m,2H)2.36(s,3H)4.28−4.48(m,1H)7.59(dd,J
=8.08,1.52Hz,1H)7.66(s,1H)7.70(br.s.,1H)
8.10(br.s.,1H)8.35(d,J=6.57Hz,2H)8.78(d,
J=7.33Hz,1H)8.81−8.91(m,1H)13.12(br.s.,1
H).MSm/z[M+H]+374.2
−ピラゾール−1−イル)−N−((1−(メトキシメチル)シクロプロピル)メチル)
ニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1−(メトキシメチル)シクロプロピル
)メタンアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(4
00MHz,DMSO−d6)δppm0.36−0.44(m,2H)0.52−0.
60(m,2H)2.43(s,3H)3.22−3.28(m,5H)3.35(s,
2H)7.66(d,J=7.83Hz,1H)7.73(s,1H)7.77(br.
s.,1H)8.08−8.26(m,1H)8.42(d,J=6.57Hz,2H)
8.64(t,J=5.56Hz,1H)8.88−8.94(m,1H)12.96−
13.46(m,1H).MSm/z[M+H]+418.2
−ピラゾール−1−イル)−N−(1−メトキシプロパン−2−イル)ニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−メトキシプロパン−2−アミンを使用
して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO
−d6)δppm1.17(d,J=6.82Hz,3H)2.44(s,3H)3.2
9(s,3H)3.30−3.33(m,1H)3.44(dd,J=9.47,6.4
4Hz,1H)4.15−4.32(m,1H)7.67(d,J=8.08Hz,1H
)7.74(s,1H)7.78(br.s.,1H)8.19(br.s.,1H)8
.43(d,J=6.82Hz,1H)8.50(d,J=7.83Hz,2H)8.8
7−8.96(m,1H)13.19(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+3
92.2
シ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ニコチンア
ミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−テトラヒドロフラン−3−アミン
を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,D
MSO−d6)δppm1.79−1.94(m,1H)2.03−2.19(m,1H
)2.36(s,3H)3.56(dd,J=9.09,4.04Hz,1H)3.66
(td,J=8.15,5.94Hz,1H)3.75−3.88(m,2H)4.42
(dtt,J=8.07,6.29,6.29,4.20,4.20Hz,1H)7.5
4−7.63(m,1H)7.66(s,1H)7.71(br.s.,1H)8.11
(br.s.,1H)8.20−8.62(m,2H)8.71(d,J=6.32Hz
,1H)8.80−8.90(m,1H)13.12(br.s.,1H).MSm/z
[M+H]+390.2
キシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−シクロプロピルエチル)ニコチンアミ
ド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1−シクロプロピルエタンアミン
を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,D
MSO−d6)δppm0.17−0.27(m,1H)0.27−0.36(m,1H
)0.36−0.44(m,1H)0.44−0.53(m,1H)0.94−1.07
(m,1H)1.25(d,J=6.82Hz,3H)2.43(s,3H)3.42−
3.57(m,1H)7.66(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)7.69−
7.75(m,1H)7.78(d,J=7.58Hz,1H)8.17(br.s.,
1H)8.43(d,J=6.32Hz,2H)8.59(d,J=8.08Hz,1H
)8.85−8.95(m,1H)13.19(br.s.,1H).MSm/z[M+
H]+388.2.
キシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−シクロプロピルエチル)ニコチンアミ
ド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−1−シクロプロピルエタンアミン
を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,D
MSO−d6)δppm0.18−0.26(m,1H)0.28−0.36(m,1H
)0.36−0.44(m,1H)0.44−0.53(m,1H)0.92−1.08
(m,1H)1.25(d,J=6.82Hz,3H)2.43(s,3H)3.39−
3.60(m,1H)7.66(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)7.73(
s,1H)7.78(d,J=6.57Hz,1H)8.17(br.s.,1H)8.
43(d,J=6.57Hz,2H)8.59(d,J=8.08Hz,1H)8.79
−9.05(m,1H)13.19(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+38
8.2.
−ピラゾール−1−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ニ
コチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1r、4r)−4−アミノシクロヘキサ
ノールを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MH
z,DMSO−d6)δppm1.17−1.31(m,2H)1.32−1.45(m
,2H)1.77−1.91(m,4H)2.40−2.46(m,3H)3.37−3
.49(m,1H)3.65−3.82(m,1H)4.58(br.s.,1H)7.
65(dd,J=7.83,1.52Hz,1H)7.73(s,1H)7.77(d,
J=7.83Hz,1H)8.16(br.s.,1H)8.25−8.65(m,3H
)8.80−9.01(m,1H)12.36−13.83(m,1H).MSm/z[
M+H]+418.2.
−ピラゾール−1−イル)−N−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)ニコチン
アミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−シクロプロピルピペリジン−4−アミ
ンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,
DMSO−d6)δppm0.69(d,J=6.06Hz,2H)0.82(br.s
.,2H)1.79(d,J=10.86Hz,2H)1.97(d,J=10.86H
z,2H)2.43(s,4H)2.88−3.14(m,2H)3.35−3.34(
m,2H)4.00(d,J=6.57Hz,1H)7.65(dd,J=8.08,1
.52Hz,1H)7.72(s,1H)7.79(d,J=8.08Hz,1H)8.
16(s,1H)8.35−8.50(m,2H)8.66(d,J=7.07Hz,1
H)8.92(t,J=1.52Hz,1H)11.41−12.67(m,1H).M
Sm/z[M+H]+443.2.
−ピラゾール−1−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ニ
コチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1r、4r)−4−アミノシクロヘキサ
ノールを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MH
z,DMSO−d6)δppm2.06(五重項,J=6.88Hz,2H)2.44(
s,3H)3.28(q,J=6.74Hz,2H)4.20(t,J=6.82Hz,
2H)6.24(t,J=2.02Hz,1H)7.38−7.50(m,1H)7.6
7(dd,J=8.21,1.39Hz,1H)7.71−7.86(m,3H)8.1
9(br.s.,1H)8.42(d,J=7.33Hz,2H)8.75(t,J=5
.18Hz,1H)8.87−8.95(m,1H)13.20(br.s.,1H).
MSm/z[M+H]+428.2.
−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)
ニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル
)メタンアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(4
00MHz,DMSO−d6)δppm1.17−1.31(m,2H)1.32−1.
45(m,2H)1.77−1.91(m,4H)2.40−2.46(m,3H)3.
37−3.49(m,1H)3.65−3.82(m,1H)4.58(br.s.,1
H)7.65(dd,J=7.83,1.52Hz,1H)7.73(s,1H)7.7
7(d,J=7.83Hz,1H)8.16(br.s.,1H)8.25−8.65(
m,3H)8.80−9.01(m,1H)12.36−13.83(m,1H).MS
m/z[M+H]+418.2.
−ピラゾール−1−イル)−N−((1−(メトキシメチル)シクロペンチル)メチル)
ニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1−(メトキシメチル)シクロペンチル
)メタンアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(4
00MHz,DMSO−d6)δppm1.26−1.38(m,2H)1.38−1.
59(m,6H)2.37(s,3H)3.13(s,2H)3.21(s,3H)3.
26(d,J=6.32Hz,2H)7.59(dd,J=7.83,1.52Hz,1
H)7.66(s,1H)7.73(d,J=8.08Hz,1H)8.09(s,1H
)8.33(s,2H)8.42(t,J=6.06Hz,1H)8.82(t,J=1
.52Hz,1H)12.56−13.49(m,1H).MSm/z[M+H]+44
6.2.
−1−イル)−N−((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド
ル−1−イル)ニコチン酸および(1r,4r)−4−メチルシクロヘキサンアミンを使
用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMS
O−d6)δppm0.82(d,J=6.57Hz,3H)0.87−1.05(m,
2H)1.29(qd,J=12.34,2.91Hz,3H)1.64(d,J=11
.87Hz,2H)1.72−1.85(m,2H)3.67(tdt,J=11.67
,11.67,7.74,3.92,3.92Hz,1H)7.72(d,J=8.59
Hz,2H)8.07(d,J=7.58Hz,2H)8.23−8.48(m,3H)
8.57(br.s.,1H)8.75−8.93(m,1H)13.47(br.s.
,1H).MSm/z[M+H]+402.2.
−1−イル)−N−(3−メトキシブチル)ニコチンアミド
ル−1−イル)ニコチン酸および3−メトキシブタン−1−アミンを使用して、実施例1
12と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m1.05(d,J=6.32Hz,3H)1.52−1.70(m,2H)3.17(
s,3H)3.26−3.36(m,3H)7.72(d,J=8.59Hz,2H)8
.07(d,J=6.57Hz,2H)8.27−8.50(m,2H)8.61(t,
J=5.43Hz,2H)8.76−8.96(m,1H)13.46(br.s.,1
H).MSm/z[M+H]+392.1.
−1−イル)−N−(3−メトキシ−2−メチルプロピル)ニコチンアミド
112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm0.84(d,J=6.82Hz,3H)1.85−2.02(m,1H)3.03
−3.31(m,7H)7.72(d,J=8.59Hz,2H)8.07(d,J=8
.08Hz,2H)8.26−8.50(m,2H)8.53−8.69(m,2H)8
.77−8.91(m,1H)13.47(br.s.,1H).MSm/z[M+H]
+392.1.
−1−イル)−N−((1−(メトキシメチル)シクロペンチル)メチル)ニコチンアミ
ド
して(using and)、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(
400MHz,DMSO−d6)δppm1.30−1.56(m,9H)3.13(s
,2H)3.21(s,3H)3.26(d,J=6.32Hz,2H)7.73(d,
J=8.34Hz,2H)8.08(br.s.,2H)8.34(d,J=7.83H
z,1H)8.40−8.47(m,1H)8.63(br.s.,1H)8.76−8
.93(m,1H)13.47(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+432.
2.
−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
ニコチン酸(4.00g、13.06mmol)、EDCI(3.76g、19.59m
mol)、およびHOBT水和物(3.00g、19.59mmol)をDMF(39.
6mL)中で合わせて、ヒューニッヒ塩基(6.82mL、39.2mmol)で処理し
た。次に3−メトキシプロパン−1−アミン(2.005mL、19.59mmol)を
添加して、反応混合物を周囲温度で24時間撹拌した。次に反応混合物を水(200mL
)で希釈して、HCl(水性、1N)でpH=5になるまで酸性化して、撹拌して微細懸
濁液を得た。固体を濾過によって収集し、MeOH(150mL)に懸濁し、加熱して8
時間還流させ、周囲温度に緩慢に冷却した。固体を濾過によって収集し、真空乾燥して、
表題化合物(4.25g、11.26mmol、86%の収率)を淡黄色固体として得た
。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.78(五重項,J=6.
63Hz,2H)3.30−3.37(m,2H)3.40(t,J=6.32Hz,2
H)7.79(d,J=8.34Hz,2H)8.14(d,J=6.57Hz,2H)
8.31−8.69(m,3H)8.71(t,J=5.31Hz,1H)8.91(s
,1H)13.54(br.s.,1H).MS[M+H]378.
−1−イル)−N−(1−(メトキシメチル)シクロペンチル)ニコチンアミド
ニコチン酸(30mg、0.098mmol)、EDCI(28.2mg、0.147m
mol)、およびHOBT水和物(22.50mg、0.147mmol)をDMF(1
mL)中で合わせて、ヒューニッヒ塩基(50.6mg、0.392mmol)を添加し
た。次に1−(メトキシメチル)シクロペンタンアミン(19.0mg、0.147mm
ol)を添加して、反応混合物を周囲温度で20時間撹拌した。HPLC(水中の45〜
70%ACN、TFA緩衝)を使用して反応混合物を精製し、表題化合物を固体として得
た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.52−1.80(m,
6H)2.00−2.13(m,2H)3.27(s,3H)3.60(s,2H)7.
79(d,J=8.59Hz,2H)7.96−8.78(m,6H)8.79−8.9
9(m,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+418.
−1−イル)−N−メチルニコチンアミド
Sm/z[M+H]+320
−1−イル)−N−シクロペンチルニコチンアミド
れた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.46−1.80(m
,6H)1.84−2.00(m,2H)4.25(dq,J=13.96,7.05H
z,1H)7.79(d,J=8.34Hz,2H)7.95−8.80(m,6H)8
.83−8.97(m,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]
+374.
−1−イル)−N−(2−メトキシエチル)ニコチンアミド
製された。MSm/z[M+H]+364.
−1−イル)−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ニコチンアミド
49と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]+390.
ラゾール−1−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ニコチンアミド
同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]+376.
−1−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ニコチンアミド
同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]+390.
−1−イル)−N−(1−メトキシ−3−メチルブタン−2−イル)ニコチンアミド
9と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]+406.
’−ビピラゾール]−1’−イル)ニコチンアミド
および2−(4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−(ジメチルアミノ)アク
リル酸エチル(100mg、0.427mmol)を2−プロパノール(1.4mL)中
で合わせて、1.85N HCl(841mg、0.427mmol)で処理した。得ら
れた透明な混合物を2.5時間撹拌して、次にヒューニッヒ塩基(297μl、1.70
8mmol)を添加して、得られた赤色液を周囲温度で2.5時間撹拌した。次に反応混
合物を真空濃縮して、HPLC(水中の20〜95%ACN、TFA緩衝)を使用して精
製した。生成物含有画分を真空濃縮して、固体(体積約50mL)を得た。固体を濾過し
、真空乾燥して、表題化合物(65.4mg、39.8%の収率)を灰白色固体として得
た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm4.53(d,J=5.8
1Hz,2H)7.27(dq,J=8.46,4.17Hz,1H)7.31−7.4
4(m,4H)8.29(s,1H)8.33−8.58(m,3H)8.93(s,1
H)8.98(s,1H)9.30(t,J=5.81Hz,1H)12.33−14.
49(brs,1H).MSm/z[M+H]+386.
ル]−1’−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチ
ンアミド
ンアミド(107mg、0.427mmol)および2−(4−シアノ−1H−ピラゾー
ル−1−イル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル(100mg、0.427m
mol)を2−プロパノール(1423μl)中で合わせて、1.85N HCl(84
1mg、0.427mmol)で処理した。得られた透明な混合物を一晩(15時間)撹
拌して、次にヒューニッヒ塩基(297μl、1.708mmol)を添加して、反応物
を周囲温度で2.5時間撹拌した。次に反応混合物を真空濃縮して、HPLC(水中の2
0〜95%ACN、TFA緩衝)を使用して精製した。生成物含有画分を真空濃縮して、
固体(体積約20mL)を得た。固体を濾過し、真空乾燥して、表題化合物(57.4m
g、34.2%の収率)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMS
O−d6)δppm1.22(qd,J=12.21,4.29Hz,2H)1.62(
d,J=12.88Hz,2H)1.81(m,J=10.96,7.29,3.76,
3.76Hz,1H)3.20(t,2H)3.27(t,J=10.86Hz,2H)
3.86(dd,J=11.24,2.65Hz,2H)8.29(s,1H)8.42
(br.s.,3H)8.74(t,J=5.68Hz,1H)8.93(s,2H)1
3.41(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+394.
−1−イル)−N−イソプロピルニコチンアミド
ニコチン酸(100mg、0.327mmol)、EDCI(94mg、0.490mm
ol)、HOBT水和物(75mg、0.490mmol)をDMF(1mL)中で合わ
せて、次にヒューニッヒ塩基(127mg、0.980mmol)を添加した。次にプロ
パン−2−アミン(28.9mg、0.490mmol)を添加して、混合物を周囲温度
で16時間撹拌した。混合物を水(4mL)で希釈し、1N HClでpH=5〜6に酸
性化して、固体を得た。固体を濾過によって収集し、水洗(2mL)して熱MeOH(3
〜6mL)から再結晶化させ、表題化合物(62.0mg、54.7%の収率)を灰白色
固体として得た。MSm/z[M+H]+348.
−1−イル)−N−イソブチルニコチンアミド
法で調製された。MSm/z[M+H]+362
−1−イル)−N−シクロプロピルニコチンアミド
れた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.55−0.66(m
,2H)0.67−0.78(m,2H)2.87(m,J=10.99,7.33,3
.98,3.98Hz,1H)7.79(d,J=8.34Hz,2H)8.14(br
.s.,2H)8.40(br.s.,1H)8.42−8.60(m,1H)8.68
(d,J=3.54Hz,2H)8.85−8.90(m,1H)13.53(br.s
.,2H).MSm/z[M+H]+346.
−1−イル)−N−(3−エトキシプロピル)ニコチンアミド
方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.12(
t,J=7.07Hz,3H)1.78(五重項,2H)3.35(q,J=6.74H
z,2H)3.42(q,J=6.82Hz,4H)7.79(d,J=8.34Hz,
2H)8.14(br.s.,2H)8.41(d,J=7.33Hz,2H)8.69
(t,J=5.31Hz,2H)8.87−8.95(m,1H)13.54(br.s
.,1H).MSm/z[M+H]+392.
−1−イル)−N−(3−イソプロポキシプロピル)ニコチンアミド
同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]+406.
−1−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
施例159と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]+404.
−1−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
施例159と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)
δppm1.42−1.86(m,8H)3.71−3.96(m,5H)4.41(b
r.s.,1H)7.21−7.68(m,2H)8.06(d,J=5.05Hz,1
H)8.13−8.79(m,4H)8.90(s,1H)13.53(br.s.,1
H).MSm/z[M+H]+404.
−ピラゾール−1−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ニ
コチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1s,4s)−4−アミノシクロヘキサ
ノール塩酸塩を使用して、実施例159と同様の方法で調製された。1H NMR(40
0MHz,DMSO−d6)δppm1.15−1.46(m,4H)1.77−1.9
6(m,4H)3.38−3.48(m,1H)3.67−3.82(m,1H)4.5
8(br.s.,1H)7.79(d,J=8.34Hz,2H)8.14(d,J=6
.82Hz,2H)8.29−8.76(m,4H)8.89(s,1H)13.53(
br.s.,1H).MSm/z[M+H]+410.
−ピラゾール−1−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ニ
コチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1r,4r)−4−アミノシクロヘキサ
ノール塩酸塩を使用して、実施例159と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H
]+410.
H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(2−メトキシエチル)シクロプロピル)ニコ
チンアミド
1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(2−メトキシエチル)シクロプロ
パンアミンを使用して、実施例159と同様の方法で調製された。1H NMR(400
MHz,DMSO−d6)δ0.58−0.74(m,4H)1.80(t,J=6.9
Hz,2H)3.14(s,4H)3.39(t,J=7.1Hz,2H)3.89(s
,3H)7.32−7.44(m,2H)8.27−8.35(m,2H)8.42(d
,J=8.8Hz,1H)8.57(d,J=7.6Hz,1H)8.76(s,1H)
8.80(d,J=1.8Hz,1H).MSm/z[M+H]+434.5.
−1−イル)−N−((1s,2s)−2−メチルシクロプロピル)ニコチンアミド
ニコチン酸(100mg、0.327mmol)、EDCI(94mg、0.490mm
ol)、HOBT水和物(75mg、0.490mmol)をDMF(1mL)中で合わ
せて、ヒューニッヒ塩基(127mg、0.980mmol)を添加した。次に(1s,
2s)−2−メチルシクロプロパンアミン(34.8、0.490mmol)を添加して
、混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(4mL)で希釈し、1N HCl
でpH=5〜6に酸性化して、固体を得た。固体を濾過によって収集し、水洗(2mL)
して、熱MeOH(3〜6mL)から再結晶化させ、表題化合物(79.2mg、67.
5%の収率)を白色固体として得た。MSm/z[M+H]+360.
ラゾール−1−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ニコチン
アミド
実施例169と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6
)δppm1.40(d,J=7.07Hz,3H)4.89(m,J=15.36,7
.44,7.44,7.44,7.44,7.44Hz,1H)7.79(d,J=8.
34Hz,2H)8.15(d,J=7.58Hz,2H)8.35−8.77(m,3
H)8.95(s,1H)9.08(d,J=8.84Hz,1H)13.53(br.
s.,1H).MSm/z[M+H]+402.
ラゾール−1−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ニコチン
アミド
実施例169と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6
)δppm1.40(d,3H)4.89(m,J=15.47,7.64,7.64,
7.64Hz,1H)7.79(d,J=8.34Hz,2H)8.15(d,J=5.
30Hz,2H)8.29−8.81(m,3H)8.95(s,1H)9.09(d,
J=8.59Hz,1H)13.54(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+4
02.
ラゾール−1−イル)−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)
ニコチンアミド
を使用して、実施例169と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]+418.
ラゾール−1−イル)−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)
ニコチンアミド
を使用して、実施例169と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]+418.
−1−イル)−N−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)ニコチン
アミド
使用して、実施例169と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]+418.
−1−イル)−N−(4−メトキシ−2−メチルブタン−2−イル)ニコチンアミド
9と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]+406.
−1−イル)−N−(4−メトキシブタン−2−イル)ニコチンアミド
法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.18(d
,3H)1.64−1.88(m,2H)3.22(s,3H)3.38(t,J=6.
57Hz,2H)4.03−4.21(m,1H)7.79(d,2H)8.14(br
.s.,2H)8.27−8.79(m,4H)8.90(s,1H)13.53(br
.s.,1H).MSm/z[M+H]+392.
−1−イル)−N−(2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エチル)ニコチンアミド
例169と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ
ppm1.48(dq,J=11.97,7.72Hz,1H)1.62(qd,J=7
.16,1.52Hz,2H)2.04(m,J=12.13,7.58,7.58,4
.80Hz,1H)2.13−2.26(m,1H)3.23−3.32(m,3H)3
.58−3.67(m,1H)3.73(td,J=8.21,4.80Hz,1H)3
.80−3.87(m,1H)7.79(d,2H)8.14(br.s.,2H)8.
31−8.78(m,4H)8.87−8.94(m,4H)13.54(br.s.,
1H).MSm/z[M+H]+404.
−1−イル)−N−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)エチル)ニコチン
アミド
て、実施例169と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]+418.
−ピラゾール−1−イル)−N−(4−メトキシブチル)ニコチンアミド
−1−イル)ニコチン酸(50mg、0.156mmol)および4−メトキシブタン−
1−アミン(29.0mg、0.281mmol)をDMF(1mL)中で合わせた。次
にDMF(0.5mL)中の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジ
イミド塩酸塩(50mg、0.261mmol)およびトリエチルアミン(0.121m
L、0.868mmol)溶液、およびDMF(0.5mL)中のHOBT(35mg、
0.259mmol)溶液を添加した。次に混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合
物中に20mLの飽和塩化アンモニウム溶液を注いで、徹底的に1時間撹拌して、固体を
得た。固体を濾過によって収集し、飽和塩化アンモニウム溶液で3回、次にエーテルで2
回洗浄してから乾燥させて、表題化合物(49mg、77%の収率)を灰白色固体として
得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.50−1.61(m
,4H)2.42(s,3H)3.23(s,3H)3.25−3.45(m,8H)7
.42−7.47(m,1H)7.49(s,1H)7.80(s,1H)8.19(d
d,J=8.72,2.40Hz,1H)8.27(d,J=8.34Hz,1H)8.
49−8.57(m,2H)8.83(d,J=2.02Hz,1H).MSm/z[M
+H]+406.2.
−ピラゾール−1−イル)−N−(シクロブチルメチル)ニコチンアミド
製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.64−1.90
(m,4H)1.93−2.09(m,2H)2.43(s,3H)7.61−7.84
(m,3H)8.10−8.24(m,1H)8.35−8.51(m,2H)8.62
−8.76(m,1H)8.86−8.97(m,1H)12.98−13.41(m,
1H).MSm/z[M+H]+388.2.
−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシブチル)ニコチンアミド
同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.
11(d,J=6.06Hz,3H)1.54−1.80(m,2H)2.41(s,3
H)3.24(s,3H)7.23(br.s.,3H)7.36−7.50(m,2H
)7.72(s,1H)8.14(dd,J=8.84,2.27Hz,1H)8.34
−8.40(m,1H)8.46(d,J=10.61Hz,1H)8.58(s,1H
)8.80(d,J=2.02Hz,1H).MSm/z[M+H]+406.2.
−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシ−2−メチルプロピル)ニコチンアミド
施例179と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)
δppm0.90(d,J=6.82Hz,3H)2.01(dd,J=13.14,6
.57Hz,1H)2.41(s,3H)3.07−3.17(m,1H)3.17−3
.23(m,1H)3.26(s,3H)7.24(br.s.,4H)7.40(dd
,J=8.21,1.64Hz,1H)7.43(s,1H)7.71(s,1H)8.
15(dd,J=8.84,2.53Hz,1H)8.39(d,J=8.34Hz,1
H)8.46(t,J=5.68Hz,1H)8.56(d,J=8.84Hz,1H)
8.81(d,J=2.02Hz,1H).MSm/z[M+H]+406.2.
−ピラゾール−1−イル)−N−((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)ニコチ
ンアミド
179と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm0.84−0.92(m,3H)0.95−1.11(m,2H)1.26−1.4
4(m,3H)1.65−1.94(m,4H)2.41(s,3H)3.66−3.8
2(m,1H)7.27(br.s.,2H)7.43(d,J=8.34Hz,1H)
7.46−7.50(m,1H)7.77(s,1H)8.14−8.34(m,3H)
8.54(d,J=8.84Hz,1H)8.81(d,J=2.02Hz,1H).M
Sm/z[M+H]+416.2.
ボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニト
リル
で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.41(s,
3H)3.24(s,3H)3.86(br.s.,1H)4.26(br.s.,3H
)4.53(br.s.,1H)7.21(br.s.,3H)7.38−7.49(m
,2H)7.71−7.78(m,1H)7.99(dd,J=8.72,2.40Hz
,1H)8.35(d,J=8.34Hz,1H)8.57(d,J=8.84Hz,1
H)8.63(d,J=2.02Hz,1H);MSm/z[M+H]+390.2.
−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)
−3−メチルベンゾニトリル
−1−イル)ニコチン酸(27mg、0.084mmol)および2−オキサ−6−アザ
スピロ[3.3]ヘプタン(12.53mg、0.126mmol)をアセトニトリル(
1mL)およびDMF(0.5mL)中で合わせた。次にトリエチルアミン(0.035
mL、0.253mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩(19.39mg、0.101mmol)を添加して、反応物を室温
で一晩撹拌した。数滴の1NNaOH溶液を添加して透明溶液を得て、次に混合物をAC
Nで希釈し、HPLC(Waters SunFire C18、5μm、内径30×7
5mm、35〜65%ACN/水+0.05%TFA)によって精製して、表題化合物(
3.6mg、10.64%の収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz
,DMSO−d6)δppm2.43(s,3H)4.23−4.30(m,2H)4.
53−4.60(m,2H)4.65−4.74(m,3H)7.61−7.88(m,
4H)8.24(br.s.,2H)8.49−8.78(m,2H)13.27(br
.s.,2H).MSm/z[M+H]+402.1.
−ピラゾール−1−イル)−N−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ニコチンアミド
−1−イル)ニコチン酸(27mg、0.084mmol)、1−メチルアゼチジン−3
−アミン、2HCl(16.09mg、0.101mmol)、および1−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール(13.67mg、0.101mmol)をアセトニトリル(1mL)
およびDMF(0.5mL)中で合わせた。次にトリエチルアミン(0.047mL、0
.337mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩(19.39mg、0.101mmol)を添加して、反応物を室温で一晩撹
拌した。次に反応混合物をアセトニトリルで希釈して、準備のHPLC(Waters
SunFire C18、5μm、内径30×75mm、20〜50%ACN/水+0.
05%TFA)によって精製し、TFA塩としての表題化合物(12mg、28.3%の
収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
2.43(s,3H)2.88−2.97(m,3H)3.99−4.60(m,5H)
4.76(br.s.,1H)7.57−7.87(m,3H)8.22(br.s.,
1H)8.36−8.72(m,2H)8.94(s,1H)9.32(d,J=5.8
1Hz,1H)9.83(br.s.,1H)13.25(br.s.,1H).MSm
/z[M+H]+389.1.
−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−
イル)ニコチンアミド
使用して、実施例185と同様の方法で調製されて、白色固体のTFA塩(36mg、4
0.1%の収率)として表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO
−d6)δppm1.35−1.64(m,6H)2.44(s,3H)2.74−2.
94(m,6H)3.59−3.73(m,3H)7.59−7.91(m,3H)8.
04−8.73(m,4H)8.82−8.99(m,1H)9.14(br.s.,1
H)13.21(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+419.2.
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
2−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸メチル
(40.0mg、0.161mmol)、および酢酸(0.021mL、0.371mm
ol)を2−プロパノール(1.0mL)中で合わせて、20℃で28時間撹拌した。次
にヒューニッヒ塩基(0.130mL、0.743mmol)を添加して、反応混合物を
50℃で15時間加熱した。反応混合物をDMSO(0.1mL)で希釈して、分取HP
LCによって精製し、表題化合物(22mg、43.0%の収率)を桃色の固体として得
た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm4.53(d,J=5.8
Hz,2H)7.21−7.30(m,1H)7.31−7.39(m,4H)7.85
(t,J=7.7Hz,1H)7.99(d,J=8.3Hz,1H)8.10(d,J
=11.9Hz,1H)8.42−8.58(m,2H)8.74(br.s.,1H)
8.97(d,J=1.5Hz,1H)9.27(t,J=5.9Hz,1H)13.8
1(br.s.,1H).MSm/z414[M+H]+.
H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル
)ニコチンアミド
メチル)ニコチンアミドHClを使用して、実施例188と同様の方法で調製された。1
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.13−1.30(m,2H)
1.62(d,J=12.9Hz,2H)1.81(ddd,J=11.1,7.3,4
.0Hz,1H)3.20(t,J=6.3Hz,2H)3.27(td,J=11.6
,1.8Hz,2H)3.86(dd,J=11.2,2.7Hz,2H)7.80−7
.90(m,1H)7.99(d,J=8.1Hz,1H)8.10(d,J=12.1
Hz,1H)8.37−8.45(m,1H)8.48(br.s.,1H)8.66−
8.81(m,2H)8.91(s,1H)13.82(br.s.,1H).MSm/
z422[M+H]+.
−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メ
チル)ニコチンアミド
ンアミド、1.0HCl(30mg、0.105mmol)、3−(ジメチルアミノ)−
2−(4−オキソピリジン−1(4H)−イル)アクリル酸エチル(37.1mg、0.
157mmol)、および酢酸(0.018mL、0.314mmol)を2−プロパノ
ール(0.8mL)中で合わせて、20℃で1時間、次に50℃で16時間、次に80℃
で24時間撹拌した。次に反応混合物を200μLのDMSOで希釈して、分取HPLC
(ACN/水、ギ酸添加)によって精製し、表題化合物(11mg、26.6%の収率)
を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.1
1−1.32(m,2H)1.62(d,J=13.4Hz,2H)1.73−1.90
(m,1H)3.20(t,J=6.2Hz,2H)3.25(s,2H)3.86(d
d,J=11.4,2.8Hz,2H)6.56(br.s.,2H)8.19(br.
s.,2H)8.40(t,J=7.7Hz,3H)8.71(t,J=5.3Hz,1
H)8.91(s,1H).MSm/z396[M+H]+.
4H)−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
アミノ)−2−(4−オキソピリジン−1(4H)−イル)アクリル酸エチルを使用して
、実施例188と同様の方法で調製された。MSm/z388[M+H]+.1HNMR
(400MHz,DMSO−d6)δppm4.53(d,J=5.6Hz,2H)6.
68(br.s.,2H)7.27(dq,J=8.5,4.2Hz,1H)7.30−
7.41(m,4H)8.29(br.s.,2H)8.37−8.54(m,3H)8
.97(s,1H)9.27(t,J=5.8Hz,1H).
−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メ
チル)ニコチンアミド
メチル)ニコチンアミドおよび3−(ジメチルアミノ)−2−(2−オキソピリジン−1
(2H)−イル)アクリル酸エチルを使用して、実施例188と同様の方法で調製された
。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.10−1.32(m,2
H)1.62(d,J=12.9Hz,2H)1.81(ddd,J=11.1,7.3
,4.0Hz,1H)3.20(t,J=6.3Hz,2H)3.24−3.31(m,
2H)3.86(dd,J=11.2,2.7Hz,2H)6.31(t,J=6.6H
z,1H)6.44−6.59(m,1H)7.48(t,J=7.8Hz,1H)7.
80(br.s.,1H)8.27−8.61(m,2H)8.73(br.s.,1H
)8.92(s,1H)13.12(br.s.,1H).MSm/z396[M+H]
+.
2H)−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ル)アクリル酸エチルを使用して、実施例188と同様の方法で調製された。1H NM
R(400MHz,DMSO−d6)δppm4.52(d,J=5.8Hz,2H)6
.31(td,J=6.8,1.1Hz,1H)6.49(d,J=9.1Hz,1H)
7.19−7.40(m,6H)7.47(ddd,J=9.2,6.8,2.0Hz,
1H)7.80(d,J=6.1Hz,1H)8.28(br.s.,1H)8.36−
8.56(m,1H)8.93−9.02(m,1H)9.27(t,J=5.8Hz,
1H)13.05(br.s.,1H).MSm/z388[M+H]+.
H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル
)ニコチンアミド
アクリル酸エチルおよび6−ヒドラジニル−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−
イル)メチル)ニコチンアミドを使用して、実施例188と同様の方法で調製され、表題
化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.0
9(t,J=7.1Hz,11H)1.22(d,J=9.6Hz,3H)1.62(d
,J=12.1Hz,2H)3.19(dd,J=11.6,5.6Hz,4H)3.8
6(d,J=9.6Hz,2H)3.97(s,3H)7.38−7.57(m,2H)
8.43(br.s.,2H)8.72(br.s.,1H)8.92(s,1H).M
Sm/z[M+H]+434.4.
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
アクリル酸エチルおよびN−ベンジル−6−ヒドラジニルニコチンアミドを使用して、実
施例188と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)
δppm3.97(s,3H)4.53(d,J=5.6Hz,2H)7.27(d,J
=3.8Hz,1H)7.36(d,J=4.0Hz,5H)7.42−7.59(m,
2H)8.47(d,J=6.6Hz,1H)8.98(s,1H)9.28(br.s
.,1H).MSm/z[M+H]+426.4.
ドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
ノ)アクリレートおよびN−ベンジル−6−ヒドラジニルニコチンアミドを使用して、実
施例188と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)
δppm4.44(d,J=5.8Hz,2H)7.13−7.22(m,2H)7.2
7(d,J=4.3Hz,5H)7.75(d,J=8.3Hz,1H)8.00(s,
1H)8.30−8.47(m,2H)8.90(s,1H)9.20(t,J=5.3
Hz,1H).MSm/z[M+H]+430.3.
−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)
ニコチンアミド
メチル)ニコチンアミドおよびエチル2−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(
ジメチルアミノ)アクリレートを使用して、実施例188と同様の方法で調製された。1
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.13−1.39(m,4H)
1.68(d,J=12.9Hz,2H)3.20−3.37(m,6H)3.63(s
,1H)3.92(dd,J=11.2,2.7Hz,2H)7.90(d,J=8.1
Hz,1H)8.15(s,1H)8.49(d,J=3.8Hz,2H)8.73−8
.87(m,1H)8.98(s,1H).MSm/z[M+H]+438.4.
ル−1−イル)−N−(1−メチルシクロプロピル)ニコチンアミドを与える
mmol)および6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾー
ル−1−イル)ニコチン酸(45mg、0.147mmol)をDMF(0.8mL)中
で合わせて、次に1−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩(47.4mg、0.441m
mol)およびヒューニッヒ塩基(0.180mL、1.028mmol)を添加して、
20℃で16時間撹拌した。反応混合物を100μLのDMSOで希釈して、分取HPL
C(ACN/水、ギ酸添加)によって精製し、表題化合物(27mg、51.1%の収率
)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.
60−0.68(m,2H)0.73−0.81(m,2H)1.40(s,3H)7.
75(d,J=8.6Hz,2H)8.06−8.16(m,2H)8.35(dd,J
=8.6,2.3Hz,1H)8.46(d,J=8.8Hz,1H)8.54(s,1
H)8.82−8.90(m,2H)13.53(br.s.,1H).MSm/z36
0[M+H]+.
−1−イル)−N−(1−(メトキシメチル)シクロブチル)ニコチンアミド
ニコチン酸(48mg、0.157mmol)、HATU(119mg、0.313mm
ol)および1−(メトキシメチル)シクロブタンアミン塩酸塩(47.5mg、0.3
13mmol)をDMF(0.9mL)中で合わせて、次にヒューニッヒ塩基(0.13
7mL、0.784mmol)を添加して、透明な反応混合物を20℃で1時間撹拌した
。次に水(100μL)を添加して、混合物を70℃で16時間加熱して、次に100μ
LのDMSOで希釈して、分取HPLC(ACN/水、ギ酸添加)によって精製し、表題
化合物(25mg、39.5%の収率)を黄色固体として得た。1H NMR(400M
Hz,DMSO−d6)δppm1.72−1.95(m,2H)2.10−2.21(
m,2H)2.21−2.35(m,2H)3.31(s,3H)3.65(s,2H)
7.79(d,J=8.6Hz,2H)8.14(d,J=6.1Hz,2H)8.44
(d,J=6.6Hz,2H)8.65(s,2H)8.87−8.95(m,1H)1
3.55(br.s.,1H).MSm/z404[M+H]+.
−1−イル)−N−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ニコチンアミド
99と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m1.35(s,6H)3.29(s,3H)3.49−3.59(m,2H)7.80
(d,J=8.6Hz,2H)7.96(s,1H)8.15(d,J=4.5Hz,2
H)8.40(d,J=7.1Hz,2H)8.66(br.s.,1H)8.82−8
.89(m,1H)13.57(br.s.,1H).MSm/z392[M+H]+.
−1−イル)−N−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)ニコチンアミド
例199と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ
ppm0.80(s,4H)3.29(s,3H)3.49(s,2H)7.79(d,
J=8.6Hz,2H)8.15(d,J=7.6Hz,2H)8.38−8.55(m
,2H)8.66(br.s.,1H)8.89−8.95(m,1H)8.97(s,
1H)13.52(s,1H).MSm/z390[M+H]+.
ドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
7mmol)、および6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラ
ゾール−1−イル)ニコチン酸(48mg、0.157mmol)をDMF(1mL)中
で合わせて、次にtert−ブチルアミン(0.050mL、0.470mmol)およ
びヒューニッヒ塩基(0.082mL、0.470mmol)を添加し、次に20℃で2
1時間撹拌した。次に追加的なEDC(45mg)およびtert−ブチルアミン(10
0μL)を添加して、撹拌を20℃で4時間継続した。次に追加的なHATU(119m
g、0.313mmol)を添加して、撹拌を20℃で2時間継続した。次に反応混合物
をEtOAc(50mL)で希釈して、飽和水性塩化アンモニウム(50mL)および鹹
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して残渣を得て、それをDMS
O(1mL)に溶解し、分取HPLC(ACN/水、ギ酸添加)によって精製し、表題化
合物(9.5mg、16.77%の収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR(40
0MHz,DMSO−d6)δppm1.34(s,9H)7.72(d,J=8.3H
z,2H)7.98(s,1H)8.07(br.s.,2H)8.33(d,J=7.
3Hz,2H)8.58(br.s.,1H)8.79(s,1H)13.48(br.
s.,1H).MSm/z362[M+H]+.
−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸を使用して、実施例198と同様の方法で調製さ
れた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.77(五重項,J=
6.6Hz,2H)3.24(s,3H)3.28−3.36(m,2H)3.38(t
,J=6.3Hz,2H)3.88(s,3H)7.46(br.s.,1H)7.53
(d,J=5.3Hz,1H)8.06(d,J=5.6Hz,1H)8.36−8.5
3(m,2H)8.65(br.s.,1H)8.70(t,J=5.6Hz,1H)8
.85−8.92(m,1H).MSm/z384[M+H]+.
ン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびシクロプロパンアミンを使用して、実施例
198と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm0.49−0.57(m,2H)0.63−0.71(m,2H)2.80(td,
J=7.3,3.8Hz,1H)3.82(s,3H)7.41(br.s.,1H)7
.48(d,J=5.6Hz,1H)8.01(d,J=5.8Hz,1H)8.27−
8.35(m,1H)8.38(br.s.,1H)8.51−8.68(m,2H)8
.76−8.85(m,1H).MSm/z352[M+H]+.
−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)ニコチンア
ミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(メトキシメチル)シクロプロパンア
ミン塩酸塩を使用して、実施例198と同様の方法で調製された。1H NMR(400
MHz,DMSO−d6)δppm0.80(s,4H)3.28(s,3H)3.48
(s,2H)3.90(s,3H)7.49(br.s.,1H)7.57(d,J=5
.3Hz,1H)8.08(d,J=5.6Hz,1H)8.35−8.50(m,2H
)8.68(br.s.,1H)8.90(t,J=1.4Hz,1H)8.98(s,
1H).MSm/z396[M+H]+.
−ピラゾール−1−イル)−N−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチ
ル)ニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−
イル)エタンアミン塩酸塩を使用して、実施例198と同様の方法で調製された。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.13−1.27(m,1H)1.
38−1.50(m,3H)1.60(d,J=12.9Hz,1H)1.62−1.7
0(m,2H)1.71−1.82(m,1H)2.44(s,3H)3.26−3.3
3(m,2H)3.35−3.45(m,2H)3.87(dd,J=11.0,1.9
Hz,1H)7.66(dd,J=8.0,1.4Hz,1H)7.72(s,1H)7
.80(d,J=8.1Hz,1H)8.16(s,1H)8.40(br.s.,2H
)8.67(t,J=5.6Hz,1H)8.90(t,J=1.5Hz,1H)13.
18(br.s.,1H).MSm/z432[M+H]+.
−ピラゾール−1−イル)−N−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチ
ル)ニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−
イル)エタンアミン塩酸塩を使用して、実施例198と同様の方法で調製された。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.06−1.19(m,1H)1.
31−1.43(m,3H)1.52(d,J=12.9Hz,1H)1.58(q,J
=7.1Hz,2H)1.65−1.75(m,1H)3.18−3.25(m,2H)
3.29−3.38(m,2H)3.81(m,J=2.0Hz,4H)7.34(br
.s.,1H)7.42(d,J=5.1Hz,1H)7.98(d,J=5.6Hz,
1H)8.26−8.34(m,1H)8.37(br.s.,1H)8.52(br.
s.,1H)8.59(t,J=5.4Hz,1H)8.82(s,1H)13.45(
br.s.,1H).MSm/z424[M+H]+.
−1−イル)−N−(1−(2−メトキシエチル)シクロプロピル)ニコチンアミド
ル−1−イル)ニコチン酸および1−(2−メトキシエチル)シクロプロパンアミンを使
用して、実施例198と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMS
O−d6)δppm0.58−0.73(m,4H)1.79(t,J=6.9Hz,2
H)3.14(s,3H)3.39(t,J=6.9Hz,2H)7.72(d,J=8
.6Hz,2H)8.07(d,J=7.8Hz,2H)8.27−8.34(m,1H
)8.37(br.s.,1H)8.57(br.s.,1H)8.77(s,1H)8
.79−8.83(m,1H)13.46(br.s.,1H).MSm/z404[M
+H]+.
−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(2−メトキシエチル)シクロプロピル)ニコチ
ンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(2−メトキシエチル)シクロプロパ
ンアミンを使用して、実施例198と同様の方法で調製された。1H NMR(400M
Hz,DMSO−d6)δppm0.57−0.73(m,4H)1.79(t,J=7
.1Hz,2H)3.14(s,3H)3.39(t,J=7.1Hz,2H)3.79
(s,3H)7.37(br.s.,1H)7.44(br.s.,1H)7.99(d
,J=5.6Hz,1H)8.31(d,J=7.8Hz,2H)8.57(br.s.
,1H)8.77(s,1H)8.79−8.84(m,1H)13.52(br.s.
,1H).MSm/z410[M+H]+.
H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(2−メトキシエチル)シクロプロピル)ニコ
チンアミド
1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(2−メトキシエチル)シクロプロ
パンアミンを使用して、実施例198と同様の方法で調製された。1H NMR(400
MHz,DMSO−d6)δppm0.58−0.66(m,2H)0.66−0.73
(m,2H)1.80(t,J=6.9Hz,2H)3.14(s,3H)3.39(t
,J=7.1Hz,2H)7.61(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)7.75(
dd,J=11.9,1.5Hz,1H)8.14(d,J=3.0Hz,1H)8.3
0(dd,J=8.7,2.1Hz,1H)8.40(d,J=8.6Hz,1H)8.
56(t,J=8.0Hz,1H)8.76(s,1H)8.80(d,J=1.5Hz
,1H)13.69(br.s.,1H).MSm/z422[M+H]+.
ロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H
−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
ドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(25mg、0.063mmo
l)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラ
ン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(29.7mg、0.127mmol)、P
dCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(4.13mg、5.06μmol)、およ
び炭酸水素ナトリウム(26.6mg、0.316mmol)をジオキサン(0.2mL
)および水(0.05mL)中で合わせて、電子レンジ内で110℃で1時間加熱した。
より多くのPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(約3mg)、炭酸水素ナトリ
ウム(10mg)、および水(100μL)を添加して、混合物を電子レンジ内で110
℃で1時間加熱した。反応物をセライト(登録商標)上で濃縮して、12gのNHシリカ
ゲルカラム上で精製して、塩化メチレン中の0〜5%MeOHで溶出して、6−(5−メ
トキシ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−1H
−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)
ニコチンアミドを褐色油として得た(24mg)。MSm/z424[M+H]+.
−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−
イル)メチル)ニコチンアミド(24mg、0.057mmol)、および塩化リチウム
(12.01mg、0.283mmol)をDMA(0.5mL)中で合わせて、50℃
で26時間加熱した。反応混合物を0.5mLのDMSOで希釈して、水酸化アンモニウ
ム添加アセトニトリル/水を使用する分取HPLCによって精製し、表題化合物(4mg
、17.24%の収率)を黄色固体として得た。MSm/z410[M+H]+.
キシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル
)メチル)ニコチンアミド
ドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(80mg、0.202mmo
l)、N,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ
ボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン塩酸塩(173mg、0.607mmol)
、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(16.53mg、0.020mmol
)、および炭酸水素ナトリウム(136mg、1.619mmol)をジオキサン(0.
6mL)および水(0.15mL)中で合わせて、15分間撹拌した。次に混合物に蓋を
して、電子レンジ内で110℃で1時間加熱した。次に追加的なPdCl2(dppf)
−CH2Cl2付加体(17mg)を添加して、電子レンジ内で110℃で加熱を1時間
継続した。反応混合物をEtOAcで希釈して、セライト(登録商標)上で濃縮し、10
gのNHシリカゲルカラム上で精製して、ヘキサン誘導体中の10〜100%EtOAc
で溶出して、6−(4−(2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル)−5−メトキシ
−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メ
チル)ニコチンアミドを褐色油として得た。MSm/z437[M+H]+.
キシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル
)メチル)ニコチンアミドおよび塩化リチウム(42.7mg、1.008mmol)お
よびDMA(1mL)を合わせて、60℃で20時間加熱した。反応混合物を0.2mL
DMSOで希釈して、分取HPLC(水酸化アンモニウム条件)によって精製し、表題化
合物(42mg、49.3%の収率)を黄色固体として得た。1H NMR(400MH
z,DMSO−d6)δppm1.12−1.28(m,2H)1.56−1.67(m
,2H)1.81(ddt,J=14.9,7.5,3.8,3.8Hz,1H)3.0
5(s,6H)3.17(t,J=6.4Hz,2H)3.28(td,J=11.6,
1.8Hz,2H)3.86(dd,J=11.4,2.5Hz,2H)7.07(d,
J=4.5Hz,1H)7.35(br.s.,1H)7.67(d,J=6.1Hz,
1H)7.90(s,1H)8.10−8.19(m,1H)8.47−8.59(m,
2H)8.80(d,J=2.0Hz,1H).MSm/z423[M+H]+.
H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
シプロピル)ニコチンアミド(60mg、0.163mmol)、3−フルオロ−4−(
4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニト
リル(120mg、0.488mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加
体(19.91mg、0.024mmol)、および炭酸水素ナトリウム(68.3mg
、0.813mmol)をジオキサン(0.6mL)および水(0.15mL)中で合わ
せて、電子レンジ内で110℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈して、
セライト(登録商標)上で濃縮し、10gのNHシリカゲルカラム上で精製して、ヘキサ
ン誘導体中の0〜80%EtOAcで溶出して、6−(4−(4−シアノ−2−フルオロ
フェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピ
ル)ニコチンアミドを白色固体として得た。MSm/z410[M+H]+.
−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミドおよび塩化リチウム(34
.7mg、0.818mmol)およびDMA(1mL)を合わせて50℃で15時間加
熱した。反応物を0.2mLのDMSOで希釈して、分取HPLC(TFA条件)によっ
て精製して、TFA塩としての表題化合物(27mg、41.7%の収率)を淡緑色固体
として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.72−1.8
5(m,2H)3.25(s,3H)3.31−3.37(m,2H)3.40(t,J
=6.3Hz,2H)7.72(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)7.87(dd
,J=11.6,1.5Hz,1H)8.29(br.s.,1H)8.39−8.46
(m,1H)8.48(br.s.,1H)8.60(br.s.,1H)8.73(t
,J=5.4Hz,1H)8.89−8.96(m,1H)13.77(br.s.,1
H).MSm/z396[M+H]+.
イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミドおよび(2−メトキシ−6−メチルピリジン
−4−イル)ボロン酸を使用して、実施例212と同様の方法で調製された。1H NM
R(400MHz,DMSO−d6)δppm1.71(五重項,J=6.6Hz,2H
)2.30(s,3H)3.18(s,3H)3.22−3.30(m,2H)3.32
(t,J=6.3Hz,2H)3.79(s,3H)7.16(br.s.,1H)7.
31(br.s.,1H)8.31(br.s.,1H)8.33−8.53(m,2H
)8.61(br.s.,1H)8.82(s,1H)13.35(br.s.,1H)
.MSm/z398[M+H]+.
−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(2−メトキシエチル)シクロプロピル)ニコチ
ンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(2−メトキシエチル)シクロプロパ
ンアミンを使用して、実施例200と同様の方法で調製された。1H NMR(400M
Hz,DMSO−d6)δppm0.65−0.73(m,2H)0.72−0.80(
m,2H)1.86(t,J=7.1Hz,2H)2.43(s,3H)3.21(s,
3H)3.46(t,J=6.9Hz,2H)7.64(dd,J=8.1,1.5Hz
,1H)7.71(s,1H)7.80(d,J=8.1Hz,1H)8.14(s,1
H)8.38(br.s.,2H)8.83(s,1H)8.87(t,J=1.5Hz
,1H)13.17(br.s.,1H).MSm/z418[M+H]+.
ロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル
)ニコチンアミド
−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミドおよび1−メチル−5−(4,4,5,5−
テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン
を使用して、実施例212と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,D
MSO−d6)δppm1.70(五重項,J=6.7Hz,2H)3.18(s,3H
)3.21−3.29(m,2H)3.32(t,J=6.3Hz,2H)3.38(s
,3H)6.34(d,J=9.3Hz,1H)7.81(dd,J=9.5,2.4H
z,1H)8.03(s,1H)8.20(d,J=1.8Hz,1H)8.24(dd
,J=8.8,2.3Hz,1H)8.39(d,J=8.6Hz,1H)8.56(t
,J=5.4Hz,1H)8.78(d,J=1.8Hz,1H)12.62(br.s
.,1H).MSm/z384[M+H]+.
ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミドおよび(4−(シアノメチル)フェニル)ボ
ロン酸を使用して、実施例212と同様の方法で調製された。1H NMR(400MH
z,DMSO−d6)δppm1.71(五重項,J=6.7Hz,2H)3.18(s
,3H)3.21−3.30(m,2H)3.33(t,J=6.2Hz,2H)3.9
4(s,2H)7.25(d,J=8.3Hz,2H)7.86(d,J=8.1Hz,
2H)8.25−8.34(m,2H)8.36(br.s.,1H)8.62(t,J
=5.6Hz,1H)8.79−8.86(m,1H)12.97(br.s.,1H)
.MSm/z392[M+H]+.
−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミドおよび(2−エトキシピリジン−4−イル)
ボロン酸を使用して、実施例213と同様の方法で調製された。1H NMR(400M
Hz,DMSO−d6)δppm1.25(t,J=7.1Hz,3H)1.71(五重
項,J=6.7Hz,2H)3.18(s,3H)3.21−3.29(m,2H)3.
32(t,J=6.3Hz,2H)4.22(q,J=7.1Hz,2H)7.31(s
,1H)7.40(d,J=5.3Hz,1H)7.94(d,J=5.6Hz,1H)
8.26−8.34(m,1H)8.34−8.42(m,1H)8.47(br.s.
,1H)8.61(t,J=5.6Hz,1H)8.82(d,J=1.5Hz,1H)
13.42(br.s.,1H).MSm/z398[M+H]+.
ロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
シプロピル)ニコチンアミド(50mg、0.135mmol)、2−(2−フルオロ−
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェ
ニル)アセトニトリル(70.7mg、0.271mmol)、ジクロロ[1,1’−ビ
ス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(8.83mg、0.
014mmol)、および炭酸水素ナトリウム(56.9mg、0.677mmol)を
ジオキサン(0.60mL)および水(0.150mL)中で合わせて、電子レンジ内で
110℃で40分間加熱した。追加的なジクロロ[1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホス
フィノ)フェロセン]パラジウム(II)を付加して(10mg)、反応を電子レンジ内
において110℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈して、セライト(登
録商標)上で濃縮し、10gのNHシリカゲルカラム上で精製して、ヘキサン誘導体中の
0〜100%のEtOAcを用いて溶出し、6−(4−(4−(シアノメチル)−3−フ
ルオロフェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシ
プロピル)ニコチンアミド(27mg、47.1%の収率)を得た。MSm/z424[
M+H]+.
ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド(27mg、0
.064mmol)および塩化リチウム(27.0mg、0.638mmol)をDMA
(1.0mL)中で合わせて、60℃で24時間加熱した。反応混合物を0.2mLのD
MSOで希釈し、分取HPLC(ギ酸条件)で精製し、表題化合物(15mg、57.5
%の収率)を灰色がかった固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δppm1.79(五重項,J=6.7Hz,2H)3.25(s,3H)3.30
−3.37(m,2H)3.40(t,J=6.3Hz,2H)4.03(s,2H)7
.42(br.s.,1H)7.52−8.06(m,2H)8.41(br.s.,1
H)8.50−8.82(m,3H)8.91(d,J=1.5Hz,1H)13.28
(br.s.,1H).MSm/z410[M+H]+.
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
)および2−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル
酸エチル(75mg、0.286mmol)を2−プロパノール(1mL)中で合わせて
、酢酸(0.038mL、0.660mmol)を23℃で添加した。反応混合物を23
℃で18.5時間撹拌し、ヒューニッヒ塩基(0.230mL、1.320mmol)を
添加して、反応混合物を60℃で6時間撹拌した。反応混合物を23℃に冷却して、回転
蒸発を通じて濃縮し、褐色油を得て、それをDMSO(1mL)に溶解した、親水性PT
FE0.45μmフィルター(Millipore Millex(商標)−LCR)を
通して濾過し、DMSO(2×0.5mL)で洗浄し、水(0.05%TFA添加)中の
50〜80%ACN(0.035%TFA添加)の勾配を使用する、分取HPLC(Su
nFire(商標)C18、5μm、内径30mm×75mm)を通じて精製した。生成
物含有画分を合わせて、回転蒸発を通じて濃縮し、灰白色固体を得て、それを濾過によっ
て収集し、水洗(5×2mL)して真空乾燥し、表題化合物(9.1mg、10.01%
の収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm4.53(d,J=5.81Hz,2H)7.21−7.40(m,5H)7.72
(dd,J=8.34,1.52Hz,1H)7.87(dd,J=11.75,1.3
9Hz,1H)8.29(br.s.,1H)8.42−8.54(m,2H)8.60
(br.s.,1H)8.95−9.03(m,1H)9.29(t,J=5.94Hz
,1H)13.78(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+414.3.
H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル
)ニコチンアミド
メチル)ニコチンアミドを使用して、実施例220と同様の方法で調製された。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.22(qd,J=12.25,4.
42Hz,2H)1.55−1.70(m,2H)1.81(tdd,J=15.03,
15.03,6.82,3.79Hz,1H)3.20(t,J=6.19Hz,2H)
3.24−3.32(m,2H)3.86(dd,J=11.24,2.91Hz,2H
)7.66−7.77(m,1H)7.87(dd,J=11.87,0.76Hz,1
H)8.28(br.s.,1H)8.35−8.54(m,2H)8.60(br.s
.,1H)8.73(t,J=5.81Hz,1H)8.92(s,1H)13.76(
br.s.,1H).MSm/z[M+H]+422.4.
−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)
ニコチンアミド
ドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(25mg、0.063mmo
l)、(4−シアノ−2−メチルフェニル)ボロン酸(30.5mg、0.190mmo
l)、炭酸ナトリウム(26.6mg、0.316mmol)、およびジオキサン(0.
2mL)中のPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(2.58mg、3.16μ
mol)、および水(0.05mL)を合わせて、窒素でパージした。反応混合物を高吸
収にある電子レンジ内で110℃で1時間加熱して、23℃に冷却して、水(1mL)で
希釈して、残渣を得た。残渣をEtOAc(2×1mL)で抽出し、有機層を合わせて、
鹹水(0.5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、親水性PTFE0.45u
mフィルター(Millipore Millex(商標)−LCR)を通して濾過し、
EtOAcで洗浄して、真空乾燥して、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)
−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン
−4−イル)メチル)ニコチンアミド(27.3mg、100%の収率)を褐色油として
得た。MSm/z[M+H]+432.5.
1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
(27.3mg、0.063mmol)および塩化リチウム(13.41mg、0.31
6mmol)をDMA(0.5mL)中で合わせて、次に加熱ブロックを使用して50℃
で24時間加熱した。塩化リチウム(8.05mg、0.190mmol)の追加量を添
加して、反応混合物を50℃でさらに14時間撹拌した。反応混合物を23℃に冷却して
、親水性PTFE0.45umフィルター(Millipore Millex(商標)
−LCR)を通して濾過し、DMSO(2×0.5mL)で洗浄し、水(0.05%TF
A添加)中の30〜60%ACN(0.035%TFA添加)の勾配を使用する、分取H
PLC(SunFire(商標)C18、5μm、内径30mm×75mm)を通じて精
製した。生成物含有画分を合わせて、回転蒸発を通じて濃縮し、灰白色固体を得て、それ
を濾過によって収集し、水洗(5×2mL)して真空乾燥し、表題化合物(8.2mg、
31.0%の収率)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−
d6)δppm1.15−1.28(m,2H)1.58−1.67(m,2H)1.7
5−1.86(m,1H)2.43(s,3H)3.20(t,J=6.32Hz,2H
)3.27(td,J=11.75,2.02Hz,2H)3.81−3.90(m,2
H)7.60−7.69(m,1H)7.73(s,1H)7.78(br.s.,1H
)8.05−8.25(m,1H)8.35−8.45(m,1H)8.69−8.80
(m,1H)8.89−8.95(m,1H)13.21(br.s.,1H).MSm
/z[M+H]+418.5.
ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニ
コチンアミド
ドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(25mg、0.063mmo
l)、(2−メチルピリジン−4−イル)ボロン酸(26.0mg、0.190mmol
)、炭酸水素ナトリウム(26.6mg、0.316mmol)、およびジオキサン(0
.2mL)中のPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(2.58mg、3.16
μmol)、および水(0.05mL)を合わせて、窒素でパージした。混合物をマイク
ロ波反応器内で、高吸収で1時間、110℃で加熱した。(2−メチルピリジン−4−イ
ル)ボロン酸(26.0mg、0.190mmol)、炭酸水素ナトリウム(26.6m
g、0.316mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(2.58m
g、3.16μmol)、ジオキサン(0.1mL)、および水(0.025mL)の追
加量を添加して、反応混合物を高吸収のマイクロ波反応器内で110℃で1時間再加熱し
て、次に23℃に冷却し、水(1mL)で希釈して残渣を得て、それをEtOAc(2×
1mL)で抽出し、有機層を合わせて鹹水(0.5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾
燥させて、親水性PTFE0.45umフィルター(Millipore Millex
(商標)−LCR)を通して濾過し、EtOAcで洗浄し、真空乾燥して、粗製6−(5
−メトキシ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−
N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(25.8m
g、100%の収率)を褐色油として得た。MSm/z[M+H]+408.5.
−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(
25.8mg、0.063mmol)および塩化リチウム(13.42mg、0.317
mmol)をDMA(0.5mL)中で合わせて、次に加熱ブロックを使用して50℃で
2日間加熱した。塩化リチウム(13.42mg、0.317mmol)の追加量を添加
して、反応混合物を100℃で17時間撹拌した。反応混合物を23℃に冷却して、親水
性PTFE0.45umフィルター(Millipore Millex(商標)−LC
R)を通して濾過し、DMSO(2×0.5mL)で洗浄し、水(0.05%TFA添加
)中の10〜40%ACN(0.035%TFA添加)の勾配を使用する、分取HPLC
(SunFire(商標)C18、5μm、内径30mm×75mm)を通じて精製し、
残留物を得た。残渣をDMSOに溶解し、親水性PTFE0.45umフィルター(Mi
llipore Millex(商標)−LCR)を通して濾過し、DMSOで洗浄し、
水(0.05%TFA添加)中の17%ACN(0.05%TFA添加)の均一溶媒法を
使用する分取HPLC(SunFire(商標)C18、5μm、内径30mm×75m
m)を通じて再度精製し、TFA塩としての表題化合物(6.2mg、19.30%の収
率)を緑色油として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.
16−1.26(m,2H)1.55−1.67(m,2H)1.77−1.84(m,
1H)2.51(br.s.,3H)3.17−3.24(m,2H)3.24−3.3
2(m,2H)3.83−3.88(m,2H)7.77−8.07(m,2H)8.0
7−8.22(m,1H)8.22−8.30(m,1H)8.36−8.44(m,1
H)8.58−8.67(m,1H)8.67−8.81(m,1H)8.81−8.9
2(m,1H)13.58(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+394.5.
1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチ
ル)ニコチンアミド
−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミ
ドおよび(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)ボロン酸を使用して、実施例222と
同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.
15−1.27(m,2H)1.57−1.67(m,2H)1.77−1.86(m,
1H)2.57(br.s.,6H)3.17−3.24(m,2H)3.24−3.3
2(m,2H)3.79−3.92(m,2H)8.06(br.s.,2H)8.42
−8.60(m,2H)8.72−8.86(m,2H)8.86−8.97(m,1H
)14.03(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+408.5.
H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
g、0.182mmol)およびN−ベンジル−6−ヒドラジニルニコチンアミド(33
.8mg、0.140mmol)を2−プロパノール(0.698mL)中で合わせて、
室温で18時間撹拌した。次にヒューニッヒ塩基(0.219mL、1.257mmol
)を添加して、反応物を50℃で24時間撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC(S
unFire(商標)C18、5μm、内径30mm×75mm)によって精製して、水
(0.05%TFA添加)中のACN(0.035%TFA添加)で溶出して、表題化合
物(18.5mg、35.7%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,
DMSO−d6)δppm4.58(d,J=5.8Hz,2H)7.33(dq,J=
8.5,4.3Hz,1H)7.37−7.45(m,4H)8.28(d,J=6.3
Hz,2H)8.45(d,J=7.1Hz,2H)8.49−8.58(m,2H)8
.63(s,1H)8.99(s,1H)9.33(t,J=5.9Hz,1H).MS
m/z[M+H]+372.4.
−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミ
ド
メチル)ニコチンアミドを使用して、実施例225と同様の方法で調製された。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.04−1.36(m,3H)1.6
2(d,J=12.4Hz,2H)1.73−1.90(m,1H)3.19(t,J=
6.2Hz,2H)3.86(dd,J=11.0,2.4Hz,2H)8.23(d,
J=6.3Hz,2H)8.40−8.53(m,4H)8.62(s,1H)8.74
(t,J=5.7Hz,1H)8.88(s,1H).MSm/z[M+H]+380.
4.
−1−イル)−N−((1s,4s)−4−メトキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
ニコチン酸(100mg、0.327mmol)、(1s,4s)−4−メトキシシクロ
ヘキサンアミン、HCl(81mg、0.490mmol)、およびN1−((エチルイ
ミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン、HCl(94m
g、0.490mmol)をDMF(1.555mL)中で合わせた。次に、1H−ベン
ゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール、水(75mg、0.490mmol
)、およびヒューニッヒ塩基(0.171mL、0.980mmol)を添加して、室温
で4時間撹拌した。反応混合物をpH5に酸性化して、固体を得た。固体を50mLMe
OHおよび50mLヘキサン誘導体で洗浄し、次に乾燥させて表題化合物(95.3mg
、66.4%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6
)δppm1.24(br.s.,2H)1.39(d,J=14.7Hz,2H)1.
89(br.s.,2H)2.05(d,J=10.9Hz,2H)3.25(s,3H
)3.35(br.s.,2H)7.80(d,J=8.3Hz,2H)8.82−8.
96(m,1H).MSm/z[M+H]+418.4.
−1−イル)−N−((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
を使用して、実施例227と同様の方法で調製され、表題化合物がもたらされた。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.59−0.83(m,4H)1.
18−1.45(m,2H)1.54−1.78(m,3H)3.23(t,J=11.
2Hz,2H)3.86(dd,J=11.0,3.7Hz,2H)7.79(d,J=
8.6Hz,3H)8.14(d,J=6.1Hz,2H)8.41(d,J=6.8H
z,1H)8.83(s,1H)8.89(s,1H).MSm/z[M+H]+430
.5.
−1−イル)−N−((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
、実施例227と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δppm1.24(br.s.,2H)1.39(d,J=14.7Hz,2H)1
.89(br.s.,2H)2.05(d,J=10.9Hz,2H)3.25(s,3
H)3.35(br.s.,2H)7.80(d,J=8.3Hz,2H)8.82−8
.96(m,1H).MSm/z[M+H]+418.4.
H−ピラゾール−1−イル)−N−((1s,4s)−4−メトキシシクロヘキシル)ニ
コチンアミド
1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1s,4s)−4−メトキシシクロヘ
キサンアミンHClを使用して、実施例227と同様の方法で調製された。1H NMR
(400MHz,DMSO−d6)δppm1.42−1.54(m,2H)1.55−
1.69(m,4H)1.90(s,1H)1.88(s,1H)3.23(s,3H)
3.38(br.s.,1H)3.87(br.s.,1H)3.96(s,3H)7.
33−7.59(m,2H)8.44(t,J=7.1Hz,3H)8.68(br.s
.,1H)8.91(s,1H)13.40(br.s.,1H).MSm/z[M+H
]+448.5.
H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および3−メトキシプロパン−1−アミンを使
用して、実施例227と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMS
O−d6)δppm1.66−1.88(m,3H)3.25(s,5H)3.96(s
,5H)7.33−7.56(m,3H)8.31−8.56(m,1H)8.70(b
r.s.,1H)8.91(s,1H).MSm/z[M+H]+408.4.
H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピルニコチンアミド
1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびシクロプロパンアミンを使用して、実施
例227と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ
ppm0.61(br.s.,2H)0.67−0.80(m,2H)2.78−2.9
3(m,1H)3.96(s,3H)7.37−7.55(m,2H)8.38(d,J
=7.6Hz,1H)8.46(br.s.,1H)8.59(br.s.,1H)8.
68(br.s.,1H)8.75(br.s.,1H)8.89(s,1H)13.4
0(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+376.4.
−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)シク
ロプロピル)ニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−
イル)シクロプロパンアミンを使用して、実施例227と同様の方法で調製された。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.82−1.03(m,5H)1
.25(s,1H)1.45−1.67(m,3H)1.74(d,J=12.4Hz,
2H)3.37(t,J=11.6Hz,2H)4.03(dd,J=11.4,3.5
Hz,2H)4.09(s,3H)7.22(s,1H)7.31(d,J=6.1Hz
,1H)7.41(s,1H)7.83(d,J8.6Hz,1H)7.90(s,1H
)8.13(d,J=6.1Hz,1H)8.37(dd,J=8.7,2.1Hz,1
H)8.83(d,J=1.8Hz,1H).MSm/z[M+H]+436.4.
−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)−N−メチルニコチンアミド
27と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m1.66−1.94(m,3H)2.98(s,4H)3.11(br.s.,2H)
3.22(br.s.,1H)3.27(br.s.,2H)3.51(br.s.,1
H)7.80(d,J=8.3Hz,2H)8.02−8.23(m,4H)8.54(
d,J=9.3Hz,2H)8.68(br.s.,1H)13.53(br.s.,1
H).MSm/z[M+H]+392.4.
−1−イル)−N−(4−メトキシブチル)ニコチンアミド
法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.51−1
.65(m,4H)3.23(s,3H)3.28−3.40(m,8H)7.80(d
,J=8.3Hz,2H)8.14(br.s.,2H)8.42(d,J=6.8Hz
,1H)8.70(t,J=5.4Hz,2H)8.86−8.97(m,1H).MS
m/z[M+H]+392.4.
−1−イル)−N−(2−(トリフルオロメトキシ)エチル)ニコチンアミド
227と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm3.62(q,J=5.3Hz,2H)4.24(t,J=5.3Hz,2H)7.
80(d,J=8.6Hz,2H)8.15(br.s.,2H)8.43(d,J=7
.6Hz,1H)8.69(br.s.,1H)8.91−8.96(m,1H)9.0
0(t,J=5.3Hz,1H)13.54(br.s.,1H).MSm/z[M+H
]+418.3.
−1−イル)−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ニコチンアミド
実施例227と同様の方法で調製された。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)
δppm2.13−2.25(m、2H)2.49−2.59(m、2H)4.08−4
.27(m、1H)4.46(s、2H)4.57(s、2H)7.69(d、J=8.
6Hz、2H)8.06(d、J=8.3Hz、2H)8.30(dd、J=8.7、2
.1Hz、1H)8.40(d、J=8.8Hz、1H)8.51(s、1H)8.71
(d、J=7.1Hz、1H)8.81(d、J=1.8Hz、1H)13.46(br
.s.、1H).MSm/z[M+H]+402.4.
H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−メトキシブチル)ニコチンアミド
法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.50−1
.63(m,4H)3.23(s,3H)3.27−3.41(m,8H)3.91(b
r.s.,3H)7.28(br.s.,2H)8.14(s,1H)8.20(br.
s.,1H)8.26(d,J=2.3Hz,1H)8.56(t,J=5.4Hz,2
H)8.80(d,J=6.3Hz,1H)8.86(br.s.,1H)12.97(
br.s.,1H).MSm/z[M+H]+422.4.
−1−イル)−N−シクロプロピル−N−メチルニコチンアミド
様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.4
7(br.s.,2H)0.54−0.74(m,2H)3.02(s,4H)7.80
(d,J=8.6Hz,2H)8.15(br.s.,2H)8.21(d,J=7.1
Hz,1H)8.48(br.s.,1H)8.65(br.s.,2H)13.54(
br.s.,1H).MSm/z[M+H]+360.3.
H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)−N−メチルニコチンアミ
ド
1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および3−メトキシ−N−メチルプロパン−1
−アミンを使用して、実施例227と同様の方法で調製された。1H NMR(400M
Hz,DMSO−d6)δppm1.76−2.04(m,2H)3.09(d,J=7
.3Hz,3H)3.21(s,2H)3.36(s,2H)3.43−3.56(m,
2H)3.65(t,J=6.9Hz,1H)3.98(s,3H)7.31−7.36
(m,2H)8.05(br.s.,1H)8.28−8.64(m,3H).MSm/
z[M+H]+422.4.
−1−イル)−N−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)ニコチンアミド
例227と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ
ppm1.33−1.51(m,1H)1.65−1.91(m,4H)1.99(dd
dd,J=11.8,8.2,6.6,5.2Hz,1H)3.23−3.47(m,3
H)3.52−3.68(m,1H)3.71−3.89(m,2H)7.79(d,J
=8.6Hz,2H)8.10−8.18(m,2H)8.41(d,J=7.1Hz,
1H)8.60−8.75(m,2H)8.86−8.95(m,1H)13.54(b
r.s.,1H).MSm/z[M+H]+404.4.
H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)ニ
コチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エ
タンアミンを使用して、実施例227と同様の方法で調製された。1H NMR(400
MHz,DMSO−d6)δppm1.26−1.46(m,1H)1.66(q,J=
6.9Hz,2H)1.70−1.82(m,2H)1.85−2.03(m,1H)3
.29−3.39(m,2H)3.47−3.60(m,1H)3.65−3.77(m
,2H)3.79(s,3H)7.35(br.s.,1H)7.42(d,J=4.8
Hz,1H)7.98(d,J=5.6Hz,1H)8.28−8.35(m,1H)8
.37(br.s.,1H)8.53(br.s.,1H)8.63(t,J=5.4H
z,1H)8.77−8.87(m,1H)13.47(br.s.,1H).MSm/
z[M+H]+410.3.
ン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびN−メチルシクロプロパンアミンHClを
使用して、実施例227と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DM
SO−d6)δppm0.40(br.s.,2H)0.47−0.60(m,2H)2
.95(s,5H)3.81(s,3H)7.39(br.s.,1H)7.47(d,
J=4.5Hz,1H)8.01(d,J=5.6Hz,1H)8.13(d,J=8.
3Hz,1H)8.34(br.s.,1H)8.57(br.s.,2H).MSm/
z[M+H]+366.3.
−ピラゾール−1−イル)−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ニ
コチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6
−アミンHClを使用して、実施例227と同様の方法で調製された。1H NMR(4
00MHz,DMSO−d6)δppm2.13−2.26(m,2H)2.36(s,
3H)2.48−2.60(m,2H)4.18(sxt,J=8.0Hz,1H)4.
46(s,2H)4.57(s,2H)7.55−7.62(m,1H)7.65(s,
1H)7.72(d,J=8.1Hz,1H)8.09(s,1H)8.33(br.s
.,2H)8.73(d,J=7.3Hz,1H)8.82(t,J=1.5Hz,1H
)13.10(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+416.3.
−ピラゾール−1−イル)−N−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)ニコ
チンアミド
(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)
ニコチン酸を使用して、実施例227と同様の方法で調製された。1H NMR(400
MHz,DMSO−d6)δ1.21−1.29(m,1H)1.37−1.51(m,
1H)1.68−1.89(m,4H)1.99(dddd,J=11.8,8.2,6
.6,5.2Hz,1H)2.44(s,3H)3.26−3.47(m,3H)3.6
1(td,J=7.9,6.4Hz,1H)3.70−3.88(m,2H)7.63−
7.68(m,1H)7.71−7.81(m,2H)8.18(br.s.,1H)8
.41(d,J=6.3Hz,1H)8.72(t,J=5.4Hz,1H)8.88−
8.95(m,1H).MSm/z[M+H]+418.4.
−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−N−メチルニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびN−メチルシクロプロパンアミンHClを
使用して、実施例227と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DM
SO−d6)δ0.40(br.s.,2H)0.47−0.63(m,2H)2.36
(s,3H)2.95(s,4H)7.58(d,J=8.1Hz,1H)7.65(s
,1H)7.73(d,J=7.8Hz,1H)8.06(s,1H)8.12(d,J
=8.1Hz,1H)8.30(d,J=8.3Hz,1H)8.58(br.s.,1
H).MSm/z[M+H]+374.3.
−ピラゾール−1−イル)−N−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)ニコ
チンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メ
タンアミン塩酸塩を使用して、実施例227と同様の方法で調製された。1H NMR(
400MHz,DMSO−d6)δ1.09−1.25(m,2H)1.60−1.82
(m,5H)1.95(d,J=8.1Hz,2H)2.37(s,3H)3.15(t
,J=6.3Hz,2H)7.59(d,J=7.6Hz,1H)7.67(s,1H)
8.36(br.s.,1H)8.70(br.s.,1H)8.82−8.88(m,
1H)13.16(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+452.5.
−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル
ベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−(メトキシメチル)ピペリジン塩酸塩
を使用して、実施例227と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,D
MSO−d6)δ1.10(qd,J=12.3,4.0Hz,2H)1.59(br.
s.,1H)1.67(br.s.,1H)1.70−1.85(m,1H)2.36(
s,3H)2.74(br.s.,1H)3.14(d,J=6.3Hz,2H)3.1
7(s,3H)3.57(br.s.,1H)4.41(br.s.,1H)7.57(
dd,J=8.0,1.4Hz,1H)7.64(s,1H)7.74(d,J=8.1
Hz,1H)7.96(dd,J=8.6,2.3Hz,1H)8.03−8.09(m
,1H)8.31(d,J=8.3Hz,1H)8.42−8.47(m,1H)13.
03(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+432.5.
ボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニト
リル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−メトキシピペリジン塩酸塩を使用して
、実施例227と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ1.14−1.32(m,3H)1.63−1.93(m,5H)1.96−2.
10(m,2H)2.44(s,3H)3.22(t,J=6.3Hz,2H)7.67
(d,J=7.6Hz,1H)7.74(s,1H)7.81(br.s.,1H)8.
25(br.s.,1H)8.43(br.s.,1H)8.57(br.s.,1H)
8.78(br.s.,1H)8.91−8.94(m,1H)13.25(br.s.
,1H).MSm/z[M+H]+418.4.
−ピラゾール−1−イル)−N−(2−(トリフルオロメトキシ)エチル)ニコチンアミ
ド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および2−(トリフルオロメトキシ)エタンアミ
ン塩酸塩を使用して、実施例227と同様の方法で調製された。1H NMR(400M
Hz,DMSO−d6)δ2.36(s,3H)3.55(q,J=5.3Hz,2H)
4.16(t,J=5.3Hz,2H)7.59(d,J=7.8Hz,1H)7.66
(s,1H)7.71(br.s.,1H)8.14(br.s.,1H)8.36(d
,J=7.3Hz,1H)8.84−8.88(m,1H)8.93(t,J=4.4H
z,1H)13.18(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+432.4.
−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)−N−メチルニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および3−メトキシ−N−メチルプロパン−1−
アミンを使用して、実施例227と同様の方法で調製された。1H NMR(400MH
z,DMSO−d6)δ1.62−1.84(m,2H)2.36(s,3H)2.91
(s,3H)3.04(br.s.,1H)3.14−3.21(m,3H)7.59(
dd,J=8.1,1.5Hz,1H)7.65(s,1H)7.72(d,J=8.1
Hz,1H)7.95−8.04(m,1H)8.05−8.09(m,1H)8.30
(d,J=8.3Hz,1H)8.46(d,J=9.9Hz,1H).MSm/z[M
+H]+406.4.
−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル
ベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および3−(メトキシメチル)ピロリジンを使用
して、実施例227と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO
−d6)δ1.51−1.66(m,1H)1.83−1.99(m,1H)2.36(
s,3H)3.14(s,1H)3.22(s,2H)3.37−3.62(m,4H)
7.56−7.61(m,1H)7.65(s,1H)7.74(d,J=8.1Hz,
1H)8.03−8.15(m,2H)8.31(d,J=8.3Hz,1H)8.55
−8.62(m,1H)13.07(br.s.,1H).MSm/z[M+H]+41
8.4.
H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル
)ニコチンアミド
−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(50mg、0
.127mmol)、(4−シアノ−3−メトキシフェニル)ボロン酸を使用して、実施
例213と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ
1.14(d,J=10.6Hz,2H)1.55(d,J=11.9Hz,3H)3.
11(br.s.,2H)3.72−3.90(m,7H)6.47(s,1H)7.4
1(d,J=15.4Hz,3H)7.77(br.s.,1H)8.03−8.23(
m,3H)8.41−8.60(m,2H)8.77(br.s.,1H).MSm/z
[M+H]+434.4.
ドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−
イル)メチル)ニコチンアミド
−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(60.0mg
、0.152mmol)、(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イル)ボロン酸
を使用して、実施例213と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,D
MSO−d6)δ1.15(qd,J=12.3,4.4Hz,2H)1.55(d,J
=12.9Hz,2H)1.74(ddt,J=11.1,7.4,3.9,3.9Hz
,1H)3.13(t,J=6.3Hz,2H)3.74−3.82(m,5H)7.7
4(d,J=4.8Hz,1H)8.03(d,J=3.0Hz,1H)8.16(d,
J=2.5Hz,1H8.30−8.45(m,2H)8.66(t,J=5.7Hz,
1H)8.84(d,J=1.3Hz,1H).MSm/z[M+H]+428.5.
−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メ
チル)ニコチンアミド
ドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(60.0mg、0.152m
mol)、(2,3−ジメトキシピリジン−4−イル)ボロン酸(41.7mg、0.2
28mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(6.20mg、7.5
9μmol)、および炭酸水素ナトリウム(63.8mg、0.759mmol)をジオ
キサン(1139μl)および水(380μl)中で合わせて、マイクロ波反応器内で1
10℃で60分間加熱した。反応混合物を150mLEtOAcで希釈して、1N HC
lで洗浄した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、残渣を得て、それを
60gのシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン誘導体およびEtOAcで溶出して、6
−(4−(2,3−ジメトキシピリジン−4−イル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール
−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミ
ド(29.4mg、42.7%)を黄色油として得た。MSm/z[M+H]+454.
4.
ール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチン
アミド(0.029g、0.064mmol)および塩化リチウム(0.014g、0.
320mmol)をDMA(0.639mL)中で合わせて、50℃で16時間加熱した
。反応混合物を分取HPLC(SunFire(商標)C18、5μm、内径30mm×
75mm)によって精製して、水(0.1%水酸化アンモニウム添加)中のACN(0.
1%水酸化アンモニウム添加)で溶出して、表題化合物(7.3mg、26.0%)を得
た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.05−1.23(m,2H)
1.49−1.58(m,2H)1.74(ttt,J=11.1,11.1,7.3,
7.3,3.7,3.7Hz,1H)2.01(s,1H)3.08−3.13(m,3
H)3.63(s,3H)3.77(d,J=2.8Hz,1H)3.80(s,4H)
7.07(br.s.,1H)7.63(d,J=5.3Hz,1H)8.04−8.0
9(m,2H)8.19(dd,J=8.8,2.3Hz,1H)8.45(d,J=8
.8Hz,1H)8.53(t,J=5.8Hz,1H)8.78(d,J=2.0Hz
,1H).MSm/z[M+H]+440.5.
−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミ
ド(32mg、0.073mmol)および塩化リチウム(15.58mg、0.367
mmol)をDMA(0.735mL)中で合わせて、50℃で16時間加熱した。反応
混合物を分取HPLC(SunFire(商標)C18、5μm、内径30mm×75m
m)によって精製して、水(0.1%水酸化アンモニウム添加)中のACN(0.1%水
酸化アンモニウム添加)で溶出して表題化合物(14.6mg、47.1%)を白色固体
として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.14(qd,J=1
2.3,4.3Hz,2H)1.57(s,1H)1.53(s,1H)1.74(dd
d,J=11.1,7.3,3.9Hz,1H)3.09−3.14(m,3H)3.7
9(dd,J=11.2,2.7Hz,2H)7.05(br.s.,1H)7.37(
t,J=9.1Hz,1H)8.15−8.28(m,3H)8.33(dd,J=6.
3,2.3Hz,1H)8.45(d,J=8.8Hz,1H)8.57(t,J=5.
7Hz,1H)8.80(d,J=1.8Hz,1H).MSm/z[M+H]+422
.4.
−1−イル)−N−(シクロブチルメチル)ニコチンアミド
ニコチン酸(200mg、0.654mmol)およびHATU(372mg、0.98
mmol)をDMF(3mL)中で合わせて、トリエチルアミン(198mg、1.96
1mmol)を添加した。次にシクロブチルメタンアミン(0.784mmol)を添加
して、反応を室温で4時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCによって精製し、表題化
合物を固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.9
0(s,1H),8.70−8.65(m,2H),8.45−8.40(m,2H),
8.13(d,J=7.6Hz,2H),7.78(d,J=7.6Hz,2H),3.
31(m,2H),2.56−2.53(m,1H),2.05−2.00(m,2H)
,1.85−1.82(m,2H),1.75−1.72(m,2H).MSm/Z[M
+H]+374.1.
−1−イル)−N−((3−メチルシクロブチル)メチル)ニコチンアミド
同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.
90(s,1H),8.67−8.61(m,2H),8.44−8.39(m,2H)
,8.12(d,J=8.0Hz,2H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),3
.39−3.36(m,2H),2.37−2.33(m,1H),2.16−2.14
(m,2H),1.90−1.89(m,1H),1.66−1.65(m,1H),1
.33−1.29(m,1H),1.09−0.99(m,3H).MSm/Z[M+H
]+388.1.
−1−イル)−N−((1s,3r)−3−ヒドロキシシクロペンチル)ニコチンアミド
56と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m8.89(s,1H),8.63−8.57(m,2H),8.41(d,J=6.8
Hz,2H),8.11(d,J=7.6Hz,2H),7.77(d,J=7.6Hz
,2H),4.24−4.18(m,1H),4.14−4.10(m,1H),2.2
2−2.18(m,1H),1.93−1.88(m,1H),1.76−1.71(m
,2H),1.63−1.61(m,1H),1.53−1.50(m,1H).MSm
/Z[M+H]+390.1.
−1−イル)−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシシクロペンチル)ニコチンアミド
56と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m8.89(s,1H),8.65(s,1H),8.54−8.40(m,3H),8
.13(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),4.5
1−4.44(m,1H),4.24−4.22(m,1H),2.10−2.07(m
,1H),2.00−1.93(m,2H),1.74−1.70(m,1H),1.5
2−1.48(m,2H).MSm/Z[M+H]+390.2.
ラゾール−1−イル)−N−(1−シクロプロピルエチル)ニコチンアミド
同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.
90(s,1H),8.65(s,1H),8.61−8.43(m,3H),8.13
(d,J=8.0Hz,2H),7.79(d,J=8.0Hz,2H),3.52−3
.46(m,1H),1.24(d,J=6.8Hz,3H),1.01−0.99(m
,1H),0.54−0.45(m,1H),0.44−0.36(m,1H),0.3
2−0.30(m,1H),0.24−0.21(m,1H).MSm/Z[M+H]+
374.1.
−1−イル)−N−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)ニコチンアミド
256と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm8.92(s,1H),8.84(s,1H),8.65(s,1H),8.50−
8.42(m,2H),8.13(d,J=8.0Hz,2H),7.78(d,J=8
.0Hz,2H),4.49(d,J=6.0Hz,2H),4.22(d,J=6.0
Hz,2H),3.51(d,J=6.0Hz,2H),1.28(s,3H).MSm
/Z[M+H]+390.1.
−1−イル)−N−(2−メチルシクロプロピル)ニコチンアミド
法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.90(s
,1H),8.64−8.61(m,2H),8.45−8.35(m,2H),8.1
2(d,J=8.0Hz,2H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),2.58−
2.54(m,1H),1.07(d,J=6.0Hz,3H),0.98−0.95(
m,1H),0.78−0.76(m,1H),0.53−0.51(m,1H).MS
m/Z[M+H]+360.1.
−1−イル)−N−((1−フルオロシクロヘキシル)メチル)ニコチンアミド
6と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
8.95(s,1H),8.83(t,1H),8.67(s,1H),8.53−8.
40(m,2H),8.13(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=8.4
Hz,2H),3.55−3.49(m,2H),1.77−1.74(m,2H),1
.59−1.46(m,7H),1.29−1.21(m,1H).MSm/Z[M+H
]+420.1.
−1−イル)−N−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)ニコチンアミド
256と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm8.91(s,1H),8.84−8.81(m,1H),8.64(s,1H),
8.46−8.39(m,2H),8.13(d,J=8.0Hz,2H),7.78(
d,J=8.0Hz,2H),3.44−3.41(m,2H),2.70−2.67(
m,2H),2.44−2.38(m,3H).MSm/Z[M+H]+410.1.
−1−イル)−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)ニコチンアミド
様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm9.0
6(d,J=6.4Hz,1H),8.91(s,1H),8.67(s,1H),8.
50−8.40(m,2H),8.14(d,J=8.0Hz,2H),7.79(d,
J=8.0Hz,2H),4.33−4.26(m,1H),3.01−2.97(m,
2H),2.81−2.76(m,2H).MSm/Z[M+H]+396.1.
−1−イル)−N−エチルニコチンアミド
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.90(s,1H),8.70
−8.78(m,2H),8.50−8.40(m,2H),8.13(d,J=8.4
Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),3.34−3.31(m,2H
),1.15(t,J=7.2Hz,3H).MSm/Z[M+H]+334.1.
−1−イル)−N−プロピルニコチンアミド
れた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.91(s,1H),
8.69−8.62(m,2H),8.42−8.40(m,2H),8.12(d,J
=8.4Hz,2H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),3.25−3.23(
m,2H),1.61−1.51(m,2H),0.91(t,3H).MSm/Z[M
+H]+348.1.
−1−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ニコチンアミド
56と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m8.87(s,1H),8.87−8.79(m,1H),8.57−8.55(d,
J=8.4Hz,1H),8.32−8.28(m,2H),8.05(d,J=8.4
Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),3.64−3.60(m,2H
),3.27−3.24(m,2H),2.84(s,6H).MSm/Z[M+H]+
377.1.
−1−イル)−N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)ニコチンアミド
256と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm8.91(s,1H),8.83(t,1H),8.62(s,1H),8.49−
8.388.62(m,2H),8.13(d,J=8.4Hz,2H),7.77(d
,J=8.4Hz,2H),3.36−3.34(m,2H),3.14−3.10(m
,2H),2.79(s,6H),1.93−1.86(m,2H).MSm/Z[M+
H]+391.2.
−1−イル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
て精製し、表題化合物を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO
−d6)δppm13.53(brs,1H),10.15(br,1H),8.97(
s,1H),8.95−8.94(m,1H),8.67−8.66(m,1H),8.
50−8.46(m,1H),8.13(d,J=7.6Hz,1H),7.78(d,
J=7.6Hz,2H),4.18−4.04(m,1H),3.46−3.43(m,
2H),3.12−3.07(m,2H),2.77(s,3H),2.04−2.02
(m,2H),1.92−1.86(m,2H).MSm/Z[M+H]+403.1.
−1−イル)−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
256と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm8.89(s,1H),8.74(s,1H),8.52−8.49(m,2H),
8.37−8.34(m,1H),8.11(d,J=8.0Hz,2H),7.73(
d,J=8.0Hz,2H),3.45−3.40(m,2H),3.23−3.21(
m,2H),2.91−2.89(m,2H),2.76(s,3H),1.91−1.
81(m,3H),1.39−1.37(m,2H).MSm/Z[M+H]+417.
1.
−1−イル)−N−(3−(メチルアミノ)プロピル)ニコチンアミド塩酸塩
ニコチン酸(200mg、0.65mmol)、HATU(372mg、0.98mmo
l)、およびEt3N(198mg、1.96mmol)をDMF(3.0mL)中で合
わせた。混合物を室温で0.5時間撹拌し、次にtert−ブチル(3−アミノプロピル
)(メチル)カルバメート(147.39mg、0.79mmol)を添加した。混合物
を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取HPLCによって精製して、tert−ブチル
(3−(6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−
イル)ニコチンアミド)プロピル)(メチル)カルバメート(150mg、48%)を得
た。
−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)プロピル)(メチル)カルバメートおよびE
tOAc(5mL)を合わせて、HCl−EtOAc(5mL)を添加し、室温で5時間
撹拌した。反応混合物を真空蒸発させて、表題化合物を黄色緑色固体として得た。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm9.09−9.04(m,1H),9
.00(s,1H),8.89(br.s.,2H),8.67(s,1H),8.48
(br.s.,2H),8.15(d,J=8.2Hz,2H),7.79(d,J=8
.4Hz,2H),3.38(d,J=6.0Hz,2H),2.95(br.s.,2
H),2.54(t,J=5.3Hz,3H),1.96−1.85(m,2H).MS
m/Z[M+H]+377.1.
−1−イル)−N,4−ジメチルニコチンアミド
−4−メチルニコチン酸(200mg、0.625mmol)、HATU(356.25
mg、0.938mmol)、およびトリエチルアミン(315.63mg、3.125
mmol)を合わせて、室温で0.5時間撹拌した。次にメタンアミン(108.75m
g、1.25mmol)を添加して、反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取HP
LCによって精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た(88.38mg、42.46
%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.59(brs,1H
),8.49−8.48(m,1H),8.43(s,1H),8.27(s,1H),
8.11(m,2H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),2.79(d,J=4
.4Hz,3H),2.48(s,3H).MSm/Z[M+H]+334.1.
−1−イル)−N−エチル−4−メチルニコチンアミド
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.57−8.52(m,2H)
,8.41(s,1H),8.31−8.26(m,1H),8.10(m.,2H),
7.79(d,J=8.4Hz,2H),3.27(q,J=7.2Hz,2H),2.
47(s,3H),1.14(t,J=7.2Hz,3H).MSm/Z[M+H]+3
48.1.
−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルニコチンアミド
れた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.58(m,2H),
8.38(s,1H),8.24(s,1H),8.10(d,J=8.0Hz,2H)
,7.78(d,J=8.0Hz,2H),2.86−2.83(m,1H),2.46
(s,3H),0.74−0.70(m,2H),0.58−0.54(m,2H).M
Sm/Z[M+H]+360.1.
−1−イル)−N−(2−メトキシエチル)−4−メチルニコチンアミド
製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.56−8.54
(m,2H),8.53(s,1H),8.41−8.40(brs,1H),8.11
−8.10(m,2H),7.79(d,J=8.0Hz,2H),3.42−3.39
(m,2H),3.30−3.26(m,2H),3.25(s,3H),2.47(s
,3H)),1.79−1.73(m,2H).MSm/Z[M+H]+392.1.
ラゾール−1−イル)−4−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ニコチンア
ミド
同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.
76(d,J=6.4Hz,1H),8.54(s,1H),8.41(s,1H),8
.26(brs.,1H),8.09(d,J=8.0Hz,2H),7.78(d,J
=8.0Hz,2H),4.45(s,1H),3.88−3.82(m,2H),3.
73−3.70(m,1H),3.63−3.62(m,1H),2.46(s,3H)
,2.21−2.11(m,1H),1.88−1.87(m,1H).MSm/Z[M
+H]+390.1.
−1−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルニ
コチンアミド
73と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m8.57(brs,1H),8.41(d,J=7.6Hz,1H),8.37(s,
1H),8.24(s,1H),8.10(m,2H),7.79(d,J=8.4Hz
,2H),4.40(brs,1H),3.80−3.73(m,2H),2.46(s
,3H),1.73−1.51(m,8H).MSm/Z[M+H]+418.2.
−1−イル)−4−メチル−N−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)エチ
ル)ニコチンアミド
て、実施例273と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−
d6)δppm8.57−8.54(m,2H),8.40(s,1H),8.25(s
,1H),8.11(d,J=8.0Hz,2H),7.79(d,J=8.0Hz,2
H),3.80−3.74(m,2H),3.30−3.25(m,3H),3.01(
t,J=10.4Hz,1H),2.47(s,3H),1.85−1.84(m,1H
),1.58−1.35(m,5H),1.16−1.11(m,1H).MSm/Z[
M+H]+432.2
H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド
−(ピリジン−2−イル)アクリル酸メチル(110mg、0.273mmol)および
炭酸カリウム(56.5mg、0.409mmol)をエタノール(10mL)中で合わ
せて、60℃で1時間加熱した。沈殿物を濾過してエタノールで洗浄し、灰白色固体を得
た。次に固体を酢酸エチルに溶解した。有機層を水洗し、乾燥および濃縮して、表題化合
物を黄色固体として得た(60mg、59%)。1H NMR(400MHz,DMSO
−d6)δppm4.50(d,J=6.06Hz,2H),6.69(ddd,J=7
.07,4.80,1.26Hz,1H),7.19−7.30(m,1H),7.34
(d,J=4.55Hz,4H),7.44(ddd,J=8.21,7.20,2.0
2Hz,1H),7.85(s,1H),8.10−8.19(m,2H),8.19−
8.25(m,1H),8.64(dd,J=8.84,0.76Hz,1H),8.8
4(dd,J=2.53,0.76Hz,1H),9.04(t,J=5.81Hz,1
H).MSm/z[M+H]+372.4
H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
−2−(4−シアノフェニル)プロパン酸(90mg、0.204mmol)および炭酸
カリウム(42.3mg、0.306mmol)をエタノール(2mL)中で合わせて、
60℃で1時間加熱した。反応混合物を蒸発させて、残渣を得て、それをHPLC(ZQ
9、分取TFA−50−55、Rt 4.54min)によって精製し、表題化合物(5
mg、6%)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロフォルム−
d)δppm4.69(d,J=5.56Hz,2H),6.37(br.s.,1H)
,7.30−7.42(m,5H),7.62−7.69(m,2H),7.77−7.
83(m,2H),7.91(s,1H),8.02(d,J=8.08Hz,1H),
8.32(dd,J=8.84,2.27Hz,1H),8.80(d,J=1.77H
z,1H).MSm/z[M+H]+396.3.
2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリ
ル
−1−イル)ニコチン酸(0.524g、1.636mmol)をTHF(3mL)中で
合わせて、DMSO(1mL)およびDMAP(3.00mg、0.025mmol)を
添加し、それに続いてDMSO(1mL)中のCDI(0.292g、1.80mmol
)溶液を滴下して添加した。得られた透明溶液を周囲温度で45分間撹拌し、CDI(7
3.0mg、0.450mmol)の追加量を添加した。混合物を合計2時間撹拌して、
1−エチルピペラジン(0.270mL、2.127mmol)を添加した。得られた混
合物を4.5時間撹拌し、次に水(6mL、滴下される)で希釈して、6N水性塩酸で酸
性化してpH=7にして、次に水(4mL)でさらに希釈して、固体を得た。固体を濾過
して真空乾燥し、表題化合物(0.613g、90%)を得た。1H NMR(400M
Hz,DMSO−d6)δppm1.06(t,J=7.07Hz,3H)2.43(s
,3H)2.53−2.63(m,4H)3.57(br.s.,6H)7.61(d,
J=8.08Hz,1H)7.67(s,1H)7.90(d,J=8.08Hz,1H
)8.02(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)8.06(s,1H)8.42
(d,J=8.59Hz,1H)8.52(d,J=1.77Hz,1H);MS(M+
H)+417.
ボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニト
リル
−1−イル)ニコチン酸(0.5g、1.561mmol)、N1−((エチルイミノ)
メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(0.449g、
2.342mmol)、HOBT(0.359g、2.342mmol)、および1−プ
ロピルピペラジン二臭化水素酸塩(0.543g、1.873mmol)をDMF(1.
56mL)中で合わせて、DIPEA(1.09mL、6.24mmol)を添加し、オ
レンジ色の溶液を得た。20分間の撹拌後、反応混合物を60℃で3時間加熱して、次に
水(5mL)で希釈して、6N水性塩酸でpH6に酸性化し、周囲温度で30分間撹拌し
て、固体を得た。固体を濾過によって収集し、水洗(3mL)してACN(10mL)に
懸濁した。懸濁液を1N水性塩酸(2mL)で処理して、40℃に加熱した。次に混合物
がわずかに濁るまで、エチルエーテル(約8mL)を添加し、次に周囲温度に放冷して固
体を得て、次に氷浴内で30分間冷却した。固体を濾過によって収集し、80℃で1.5
時間真空乾燥して、表題化合物(81.3mg、0.174mmol、11.15%)を
塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.92(
t,J=7.45Hz,3H)1.64−1.79(m,2H)2.43(s,3H)2
.81−3.20(m,4H)3.21−4.90(m,6H)7.67(d,J=7.
58Hz,1H)7.71−7.91(m,2H)7.93−8.74(m,4H)10
.75(br.s.,1H)13.23(br.s.,1H);[M+H]+431.
H−ピラゾール−1−イル)−N−((1s,4s)−4−メトキシシクロヘキシル)ニ
コチンアミド
mol)、(シス)−4−メトキシシクロヘキサンアミン塩酸塩(66.4mg、0.4
01mmol)、および6−(4−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−ヒドロ
キシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(65mg、0.200mmol)をD
MF(0.8mL)中で合わせて、次にDIPEA(0.175mL、1.002mmo
l)を添加した。24時間後、反応混合物を分取HPLC(ACN/水、ギ酸添加)によ
って精製し、表題化合物(23mg、0.053mmol、26.3%)を黄褐色固体と
して得た。MS:436(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ
ppm1.34−1.48(m,2H)1.49−1.65(m,4H)1.76−1.
88(m,2H)3.17(s,3H)3.31(br.s.,1H)3.73−3.8
7(m,1H)7.62(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)7.77(dd,J=
11.7,1.6Hz,1H)8.16(d,J=3.0Hz,1H)8.31−8.4
4(m,3H)8.55(t,J=8.0Hz,1H)8.84(dd,J=2.0,1
.0Hz,1H)13.71(br.s.,1H).
H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−メトキシブチル)ニコチンアミド
法で調製された。MS:410(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δppm1.42−1.57(m,4H)3.16(s,3H)3.19−3.32
(m,4H)7.61(d,J=8.1Hz,1H)7.75(d,J=11.6Hz,
1H)8.16(d,J=2.5Hz,1H)8.28−8.36(m,1H)8.37
−8.46(m,1H)8.56(t,J=8.0Hz,1H)8.61(t,J=5.
6Hz,1H)8.83(s,1H)13.72(br.s.,1H).
−ピラゾール−1−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N−メチルニコチ
ンアミド
4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イ
ル)ニコチン酸を使用して、実施例284と同様の方法で調製され、ギ酸塩(61mg、
0.135mmol、72.3%)が灰白色固体として得られた。MS:405(M+H
).1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.42(s,3H)2.
53−2.70(m,4H)3.02(s,3H)3.11−3.80(m,6H)7.
53(d,J=8.3Hz,1H)7.58(s,1H)7.89−7.99(m,2H
)8.10(br.s.,1H)8.50(m,2H).
1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベ
ンゾニトリル
メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸を使用し
て、実施例284と同様の方法で調製され、ギ酸塩(67mg、0.145mmol、7
7%)が灰白色固体として得られた。MS:417(M+H).1H NMR(400M
Hz,DMSO−d6)δppm1.88(br.s.,2H)2.35(s,3H)2
.54(br.s.,2H)2.86(d,J=17.7Hz,3H)3.01(br.
s.,1H)3.39−3.76(m,5H)7.45(d,J=8.1Hz,1H)7
.50(s,1H)7.78−7.91(m,2H)8.04(d,J=7.6Hz,1
H)8.42(br.s.,2H)11.65(br.s.,1H)
1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4
−イル)−3−メチルベンゾニトリル
アノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン
酸を使用して、実施例284と同様の方法で調製され、ギ酸塩(47mg、0.099m
mol、79%)が白色固体として得られた。MS:429(M+H).1H NMR(
400MHz,DMSO−d6)δppm1.15−1.52(m,1H)1.72(b
r.s.,3H)2.09(br.s.,1H)2.21(d,J=8.8Hz,2H)
2.43(s,3H)2.54−2.61(m,1H)2.87−3.15(m,3H)
3.50−3.88(m,1H)4.30−4.68(m,1H)7.63(d,J=8
.1Hz,1H)7.69(s,1H)7.88(d,J=8.1Hz,1H)8.03
(dd,J=8.6,2.0Hz,1H)8.09(s,1H)8.42(d,J=8.
3Hz,1H)8.52(d,J=2.0Hz,1H)12.77(br.s.,1H)
.
−ピラゾール−1−イル)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ニコ
チンアミド
ノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸
を使用して、実施例284と同様の方法で調製され、ギ酸塩(42mg、0.088mm
ol、70.6%)が白色固体として得られた。MS:431(M+H).1H NMR
(400MHz,DMSO−d6)δppm1.71(d,J=11.6Hz,2H)1
.78−1.95(m,2H)2.35(s,3H)2.78(s,3H)2.92−3
.83(m,7H)4.34(br.s.,1H)7.43(d,J=8.3Hz,1H
)7.48(s,1H)7.76−7.88(m,2H)8.06−8.11(m,1H
)8.38(br.s.,1H)8.43(d,J=8.8Hz,1H).
ニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリ
ル
ニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸を使用して、実施例
284と同様の方法で調製され、ギ酸塩(22mg、0.055mmol、43.8%)
が白色固体として得られた。MS:403(M+H).1H NMR(400MHz,D
MSO−d6)δppm2.32(s,3H)2.43(s,3H)3.28−3.70
(m,8H)7.62(d,J=8.1Hz,1H)7.68(s,1H)7.90(d
,J=8.1Hz,1H)8.02(dd,J=8.6,2.3Hz,1H)8.08(
s,1H)8.43(d,J=8.6Hz,1H)8.52(d,J=2.0Hz,1H
)12.74(br.s.,1H).
ル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチ
ルベンゾニトリル
フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸を使用して、実
施例284と同様の方法で調製され、ギ酸塩(53mg、0.119mmol、76%)
が白色固体として得られた。MS:445(M+H).1H NMR(400MHz,D
MSO−d6)δppm1.10(s,9H)2.43(s,3H)2.71(br.s
.,4H)3.57(br.s.,4H)7.56−7.62(m,1H)7.65(s
,1H)7.94(d,J=8.1Hz,1H)7.98−8.07(m,2H)8.4
2(d,J=8.6Hz,1H)8.52(d,J=1.5Hz,1H)12.42(b
r.s.,1H).
クタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1
H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
−1−イル)ニコチン酸(50mg、0.156mmol)、N1−((エチルイミノ)
メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(90mg、0.
468mmol)、およびHOBT(21.09mg、0.156mmol)をDMF(
0.8mL)中で合わせて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.
056mL、0.468mmol)および(3aR,6aS)−2−メチルオクタヒドロ
ピロロ[3,4−c]ピロール(79mg、0.624mmol)を添加した。17時間
後、反応混合物をDMSO(100uL)で希釈し、分取HPLC(ACN/水、ギ酸添
加)によって精製して、0.63ギ酸塩(0.63 formic acid salt
)としての表題化合物(60mg、0.131mmol、84%)を黄褐色固体として得
た。MS:429(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm
2.35(s,3H)2.48(s,3H)2.77(br.s.,2H)2.91(b
r.s.,4H)3.43(br.s.,2H)3.67(dd,J=11.5,6.4
Hz,2H)7.43−7.49(m,1H)7.51(s,1H)7.87(s,1H
)7.94(dd,J=8.7,2.4Hz,1H)8.02(d,J=8.1Hz,1
H)8.41(d,J=8.6Hz,1H)8.49(d,J=1.8Hz,1H)11
.91(br.s.,1H).
[3.4]オクタン−6−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−
イル)−3−メチルベンゾニトリル
施例292と同様の方法で調製され、0.56ギ酸塩(0.56 formic aci
d salt)(48mg、0.106mmol、67.7%)が黄褐色固体として得ら
れた。MS:429(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m2.08(d,J=4.3Hz,2H)2.35(s,3H)2.54−2.72(m
,3H)3.45(t,J=6.8Hz,1H)3.50(d,J=6.6Hz,1H)
3.60−3.71(m,2H)3.71−3.81(m,2H)3.81−3.93(
m,2H)7.38(d,J=8.1Hz,1H)7.42(s,1H)7.74(s,
1H)7.88(d,J=8.1Hz,1H)8.22(dd,J=13.9,8.3H
z,1H)8.48(d,J=8.6Hz,2H)10.87−12.25(m,1H)
.
−ピラゾール−1−イル)−N−メチル−N−(1−プロピルピペリジン−4−イル)ニ
コチンアミド
292と同様の方法で調製され、分取HPLC(ACN/水、TFA添加)によって精製
されて、TFA塩(129mg、0.225mmol、72.2%)が白色固体として得
られた。MS:459(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm0.90(br.s.,3H)1.65(br.s.,2H)1.93(d,J=1
1.9Hz,2H)2.07(q,J=11.8Hz,2H)2.43(s,3H)2.
87(s,3H)2.98−3.27(m,2H)3.42−3.85(m,5H)7.
67(d,J=7.3Hz,1H)7.74(br.s.,1H)7.80(br.s.
,1H)8.09(br.s.,1H)8.24(br.s.,1H)8.56(br.
s.,1H)9.15(br.s.,1H)13.23(br.s.,1H).
ル)ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラ
ゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
して、実施例292と同様の方法で調製され、分取HPLC(ACN/水、TFA添加)
によって精製されて、TFA塩(73mg、0.131mmol、84%)が白色固体と
して得られた。MS:445(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO−d6
)δppm1.11−1.30(m,3H)1.69(t,J=9.2Hz,1H)2.
13(br.s.,1H)2.43(s,3H)2.56−2.70(m,1H)2.7
0−2.85(m,3H)3.24−3.36(m,2H)3.46−3.69(m,5
H)3.69−3.88(m,1H)7.67(d,J=7.6Hz,1H)7.74(
s,1H)7.81(br.s.,1H)8.11−8.62(m,2H)8.66(s
,1H)8.90−9.27(m,1H)13.22(br.s.,1H).
−ピラゾール−1−イル)−N−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−N−メ
チルニコチンアミド
g、0.406mmol)を使用して、実施例292と同様の方法で調製され、分取HP
LC(ACN/水、TFA添加)によって精製されて、TFA塩(53mg、0.093
mmol、59.5%)が白色固体として得られた。MS:457(M+H).1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.71−1.00(m,4H)1.8
5−2.09(m,4H)2.43(s,3H)2.86(s,3H)3.14(br.
s.,1H)3.50−3.78(m,4H)4.57(br.s.,1H)7.67(
d,J=7.3Hz,1H)7.74(s,1H)7.80(br.s.,1H)8.1
0(br.s.,1H)8.24(br.s.,1H)8.57(br.s.,1H)8
.93(br.s.,1H)13.24(br.s.,1H).
1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル
)−3−メチルベンゾニトリル
して、実施例292と同様の方法で調製され、分取HPLC(ACN/水、トリフルオロ
酢酸添加)によって精製されて、TFA塩(48mg、0.086mmol、69.1%
)が白色固体として得られた。MS:443(M+H).1H NMR(400MHz,
DMSO−d6)δppm1.55−1.82(m,2H)2.00−2.27(m,4
H)2.43(s,3H)2.68(br.s.,3H)3.71(d,J=8.1Hz
,1H)4.19(d,J=5.3Hz,1H)4.31(br.s.,2H)4.62
(br.s.,2H)7.67(d,J=7.8Hz,1H)7.74(s,2H)8.
26(d,J=8.3Hz,2H)8.53(br.s.,1H)8.74(d,J=1
.5Hz,1H)13.23(br.s.,1H).
−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イ
ル)−3−メチルベンゾニトリル
用して、実施例292と同様の方法で調製され、分取HPLC(ACN/水、トリフルオ
ロ酢酸添加)によって精製されて、TFA塩(35mg、0.065mmol、51.7
%)が白色固体として得られた。MS:429(M+H).1H NMR(400MHz
,DMSO−d6)δppm0.42−1.05(m,4H)2.43(s,3H)2.
66(br.s,3H)4.28(br.s.,4H)4.58(br.s.,2H)7
.67(d,J=7.6Hz,1H)7.74(s,1H)7.76−7.89(m,1
H)8.28(br.s.,2H)8.60(br.s.,1H)8.75(s,1H)
13.23(br.s.,1H).
ン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−
イル)−3−メチルベンゾニトリル
て、実施例292と同様の方法で調製され、分取HPLC(ACN/水、トリフルオロ酢
酸添加)によって精製されて、TFA塩(40mg、0.071mmol、45.2%)
が白色固体として得られた。MS:453(M+H).1H NMR(400MHz,D
MSO−d6)δppm2.43(s,3H)2.54−2.78(m,2H)2.85
−3.26(m,2H)3.27−3.70(m,3H)3.71−4.30(m,4H
)7.67(d,J=8.1Hz,1H)7.74(s,1H)7.77(br.s.,
1H)8.12(br.s.,2H)8.29−8.53(m,1H)8.58(br.
s.,1H)13.22(br.s.,1H).
シ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
シプロピル)ニコチンアミド(150mg、0.406mmol)、3−シクロプロピル
−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベ
ンゾニトリル(219mg、0.813mmol)、およびTHF(3047μl)、水
(1016μl)をマイクロ波バイアル内で合わせた。混合物への窒素の吹き込みによっ
て、反応混合物を脱気した。数分間の脱気後、Pd(PPh3)4(23.47mg、0
.020mmol)および炭酸ナトリウム(172mg、1.625mmol)を添加し
た。反応物をさらに2分間脱気し、次に栓をして、110℃で1時間マイクロ波照射した
。次に反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈して、水(2×10mL)で洗浄し、
鹹水(20mL)がそれに続いた。有機層を収集して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮
して残渣を得て、それをカラム(30g、60メッシュシリカ、ヘプタン中の10%〜1
00%EtOAcの勾配)によって精製して、6−(4−(4−シアノ−3−シクロプロ
ピルフェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプ
ロピル)ニコチンアミド(134mg、76%)を白色固体として得た。
ゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド(134mg、0.
311mmol)および塩化リチウム(132mg、3.11mmol)をDMA(3.
1mL)中で合わせて、70℃で2日間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DM
SO(0.3mL)で希釈して、分取HPLCを通じて精製し、表題化合物(44.6m
g、0.107mmol、26%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz
,DMSO−d6)δppm0.60−0.75(m,2H)0.83−0.95(m,
2H)1.72(五重項,J=6.69Hz,2H)2.10(d,J=5.05Hz,
1H)3.18(s,3H)3.22−3.36(m,4H)7.41(d,J=1.2
6Hz,1H)7.57(dd,J=8.08,1.77Hz,1H)7.63−8.5
5(m,4H)8.64(br.s.,1H)8.77−8.90(m,1H);ESI
−MSm/z[M+H]+418.4.
−ピラゾール−1−イル)−N,N−ジメチルニコチンアミド
−1−イル)ニコチン酸(107mg、0.334mmol)、HOBT水和物(77m
g、0.501mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチ
ルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(96mg、0.501mmol)をDMF(2m
L)中で合わせて、トリエチルアミン(0.188mL、1.336mmol)を添加し
、周囲温度で5分間撹拌して、ジメチルアミン塩酸塩(54.5mg、0.668mmo
l)を添加した。反応物を50℃で3時間撹拌し、次に周囲温度に冷却して、MeOH(
5mL)、水(5mL)で希釈して、1N水性塩酸を使用してpH5に酸性化し、固体を
得て、それを濾過して水洗し、真空乾燥して表題化合物(76.2mg、0.219mm
ol、66%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)
δppm2.43(s,3H)3.01(br.s.,6H)7.65(dd,J=8.
08,1.52Hz,1H)7.70−7.82(m,2H)8.02−8.20(m,
2H)8.37(br.s.,1H)8.56(dd,J=2.27,0.76Hz,1
H)13.11(br.s.,1H).ESI−MSm/z[M+H]+348.3.
−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン
−4−イル)ニコチンアミド
用して、実施例実施例301(Example example)と同様の方法で調製さ
れた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.60(qd,J=1
1.92,3.66Hz,2H)1.81(d,J=9.60Hz,2H)2.35−2
.48(m,5H)2.87−3.00(m,2H)3.18(q,J=10.11Hz
,2H)3.71−3.89(m,1H)7.59−7.81(m,3H)8.15(b
r.s.,1H)8.23−8.53(m,3H)8.82−8.96(m,1H)13
.14(br.s.,1H).ESI−MSm/z[M+H]+485.2.
−ピラゾール−1−イル)−N−メチル−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル
)ニコチンアミド
−1−イル)ニコチン酸(70mg、0.219mmol)、HOBT水和物(50.2
mg、0.328mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメ
チルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(62.8mg、0.328mmol)をDMF
(1mL)中で合わせて、トリエチルアミン(0.092mL、0.656mmol)を
添加し、次に周囲温度で5分間撹拌して、N−メチル−3−(ピペリジン−1−イル)プ
ロパン−1−アミン(0.085mL、0.437mmol)を添加した。反応物を50
℃で3時間撹拌した。次に粗製反応物を周囲温度に冷却して、DMSO(1mL)で希釈
し、分取HPLC(水中の25〜45%アセトニトリル、トリフルオロ酢酸添加)を通じ
て精製し、表題化合物(61.5mg、0.134mmol、61.4%)を黄褐色固体
として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.30−1.4
9(m,1H)1.68(br.s.,3H)1.82(br.s.,2H)1.93−
2.07(m,2H)2.43(s,3H)2.88−3.15(m,7H)3.31−
3.43(m,1H)3.45−3.58(m,3H)7.65−7.87(m,3H)
8.04−8.67(m,4H)9.35(br.s.,1H).ESI−MSm/z[
M+H]+459.3.
−1−イル)−N−メチル−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)ニコチンア
ミド
ル−1−イル)ニコチン酸およびN−メチル−3−(ピペリジン−1−イル)プロピルア
ミンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz
,DMSO−d6)δppm1.39(d,J=9.60Hz,1H)1.66(d,J
=13.89Hz,3H)1.82(br.s.,2H)2.01(br.s.,2H)
2.83−3.13(m,7H)3.32−3.58(m,4H)7.79(d,J=8
.34Hz,2H)8.13(br.s.,3H)8.58(br.s.,3H)9.0
5−9.50(m,1H)12.43−14.49(m,1H).ESI−MSm/z[
M+H]+445.2.
2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチ
ルベンゾニトリル
mg、1.677mmol)、2−フルオロ−3−メチル−4−(4,4,5,5−テト
ラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(876mg、3
.35mmol)、THF(10.500mL)、および水(3.50mL)をマイクロ
波バイアル内で合わせた。次に窒素で脱気して、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチ
ルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1093mg、1.677m
mol)および炭酸ナトリウム(711mg、6.71mmol)を添加した。反応物を
さらに2分間脱気し、次に栓をして、110℃で1時間マイクロ波照射した。次に反応混
合物をEA(20mL)で希釈し、水洗した(20mL)。水層中に沈殿物が観察され、
それを濾過して固体を収集し、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェ
ニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(275mg、0.7
81mmol、46.5%)を得て、それを真空乾燥し、さらに精製せずに次のステップ
で使用した。ESI−MSm/z[M+H]+353.2.
−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(106mg、0.300mmol)、HOBT水
和物(68.9mg、0.450mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N
3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(86mg、0.450mmol
)、およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.157mL)をD
MF(1mL)中で合わせて、5分間撹拌した。次に、混合物を1−エチルピペラジン(
68.5、0.600mmol)に添加した。18時間後、分取HPLC(水中の20〜
40%アセトニトリル、TFA添加)を通じて反応混合物を精製して、4−(1−(5−
(4−エチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−メトキシ−1H
−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル(70mg、0.
156mmol、52%)を得た。ESI−MSm/z[M+H]+449.3.
5−メトキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリ
ル(70mg、0.156mmol)およびDMA(1561μl)を合わせて、次に塩
化リチウム(66.2mg、1.561mmol)を添加して、70℃で一晩加熱した。
次に粗製反応物をDMSO(500uL)で希釈して、分取HPLC(アセトニトリル−
水、TFA添加)を通じて精製し、表題化合物(24.6mg、0.057mmol、3
6.3%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm1.23(t,J=7.33Hz,3H)2.33(d,J=2.27Hz,3H)
3.16(t,J=7.20Hz,2H)3.24−4.06(m,8H)7.49−7
.84(m,2H)8.04−8.30(m,2H)8.43(br.s.,1H)8.
60(dd,J=2.15,0.63Hz,1H).ESI−MSm/z[M+H]+4
35.3.
2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−5−メチ
ルベンゾニトリル
,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用して、実施例305と同
様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.2
4(t,J=7.33Hz,3H)2.42(s,3H)3.17(q,J=7.24H
z,2H)3.26−4.82(m,8H)7.79(d,J=7.07Hz,1H)7
.88(d,J=11.37Hz,1H)8.13(dd,J=8.72,2.15Hz
,1H)8.29(br.s.,1H)8.47(br.s.,1H)8.60(d,J
=2.27Hz,1H).ESI−MSm/z[M+H]+435.3.
リジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−
3−メチルベンゾニトリル
で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.68(br
.s.,4H)2.33(d,J=2.27Hz,3H)3.06(br.s.,4H)
3.55(br.s.,4H)7.63(d,J=8.08Hz,1H)7.70−7.
85(m,1H)8.11(dd,J=8.59,2.02Hz,1H)8.23(br
.s.,1H)8.42(br.s.,1H)8.58(d,J=1.52Hz,1H)
.ESI−MSm/z[M+H]+447.3.
リジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−
5−メチルベンゾニトリル
(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニ
トリルを使用して、実施例305と同様の方法で調製された。1H NMR(400MH
z,DMSO−d6)δppm0.64−1.07(m,4H)2.42(s,3H)2
.60−2.85(m,1H)3.30(br.s.,4H)3.47−4.15(m,
4H)7.79(d,J=7.07Hz,1H)7.88(d,J=10.86Hz,1
H)8.13(dd,J=8.72,2.15Hz,1H)8.29(br.s.,1H
)8.47(br.s.,1H)8.60(dd,J=2.27,0.51Hz,1H)
.ESI−MSm/z[M+H]+447.3.
2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジメチルベンゾ
ニトリル
−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用して、実施例305と同様の方法
で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.23(t,
J=7.20Hz,3H)2.30(s,3H)2.49−2.49(m,2H)3.1
6(d,J=7.33Hz,3H)3.41(br.s.,8H)7.44(d,J=7
.83Hz,1H)7.60(s,1H)7.78−7.80(m,1H)8.12(d
,J=7.33Hz,2H)8.47−8.63(m,1H).ESI−MSm/z[M
+H]+431.3.
リジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジメチ
ルベンゾニトリル
,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを
使用して、実施例305と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DM
SO−d6)δppm0.80(br.s.,4H)2.30(s,3H)2.49(b
r.s.,3H)3.32−5.12(m,8H)7.44(d,J=7.58Hz,1
H)7.61(d,J=8.08Hz,1H)7.76−8.73(m,4H).ESI
−MSm/z[M+H]+443.3.
カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−
3−メチルベンゾニトリル
例301と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ
ppm2.42(s,3H)2.58(br.s.,4H)2.79(td,J=15.
66,4.29Hz,2H)3.39−3.68(m,4H)5.95−6.35(m,
1H)7.67(d,J=8.26Hz,1H)7.71−7.80(m,2H)8.0
3−8.21(m,2H)8.53(m,J=2.10,0.90Hz,2H)13.1
3(br.s.,1H).ESI−MSm/z[M+H]+453.3分.
チル)ピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イ
ル)−3−メチルベンゾニトリル
て、実施例301と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−
d6)δppm2.42(s,3H)2.59−2.74(m,4H)3.25(q,J
=10.11Hz,2H)3.39−3.71(m,4H)7.65(dd,J=8.0
8,1.52Hz,1H)7.72(s,1H)7.78(d,J=8.08Hz,1H
)8.06(dd,J=8.72,2.15Hz,1H)8.15(s,1H)8.39
(d,J=8.34Hz,1H)8.53(dd,J=2.27,0.76Hz,1H)
12.45−13.65(m,1H).ESI−MSm/z[M+H]+471.2.
−ピラゾール−1−イル)−N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−メチルニコ
チンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびN1,N1,N3−トリメチルプロパン−
1,3−ジアミンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。1H NMR(
400MHz,DMSO−d6)δppm1.98(br.s.,2H)2.43(s,
3H)2.68−2.95(m,7H)3.00(s,3H)3.13(br.s.,1
H)3.23−3.61(m,2H)7.60−7.89(m,3H)7.99−8.8
2(m,4H)9.53(br.s.,1H)12.69−13.62(m,1H).E
SI−MSm/z[M+H]+419.3.
リジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベン
ゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1,3’−ビピペリジン二塩酸塩を使用し
て、実施例303と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−
d6)δppm1.54(d,J=12.88Hz,2H)1.62−1.89(m,7
H)2.17(d,J=10.86Hz,1H)2.43(s,3H)2.97−3.5
1(m,6H)3.56−4.15(m,1H)4.32−4.88(m,1H)7.6
2−7.85(m,3H)7.82−7.83(m,1H)7.95−8.64(m,4
H)9.40(br.s.,1H)12.56−13.62(m,1H).ESI−MS
m/z[M+H]+471.3.
ルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3
−メチルベンゾニトリル
、実施例301と同様の方法で調製された。1H NMR(500MHz,DMSO−d
6)δppm1.32−1.97(m,3H)2.15(br.s.,1H)2.39−
2.46(m,3H)2.54−3.71(m,10H)3.87−4.56(m,1H
)7.65(dd,J=8.05,1.71Hz,1H)7.68−7.74(m,1H
)7.80(d,J=7.81Hz,1H)8.04−8.18(m,2H)8.40(
d,J=8.79Hz,1H)8.59(br.s.,1H)12.04(br.s.,
1H).ESI−MSm/z[M+H]+431.3.
ジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メ
チルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−メトキシピペリジンを
使用して、実施例303と同様の方法で調製された。1H NMR(500MHz,DM
SO−d6)δppm1.49(br.s.,2H)1.75−1.97(m,2H)2
.33(d,J=1.95Hz,3H)3.11−3.68(m,7H)3.92(br
.s.,1H)7.64(br.s.,1H)7.70−7.79(m,1H)8.07
(d,J=7.81Hz,1H)8.12−8.65(m,3H).ESI−MSm/z
[M+H]+436.3.
ルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2
−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−N,N−ジメチル
ピロリジン−3−アミンを使用して、実施例301と同様の方法で調製された。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.07−2.22(m,1H)2.3
3(s,4H)2.70−2.95(m,6H)3.71(d,J=5.05Hz,3H
)3.83−4.01(m,2H)7.64(br.s.,1H)7.68−7.80(
m,1H)8.05−8.61(m,3H)8.67(s,1H).ESI−MSm/z
[M+H]+435.3.
ルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2
−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−N,N−ジメチル
ピロリジン−3−アミンを使用して、実施例301と同様の方法で調製された。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.09−2.30(m,1H)2.3
3(d,J=2.27Hz,4H)2.76−2.93(m,6H)3.52−3.78
(m,3H)3.83−4.00(m,2H)7.63(d,J=7.83Hz,1H)
7.74(t,J=7.58Hz,1H)8.21(d,J=7.58Hz,3H)8.
67(s,1H).).ESI−MSm/z[M+H]+435.3.
ルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2
−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−N,N−ジメチル
ピペリジン−3−アミンを使用して、実施例301と同様の方法で調製された。1H N
MR(500MHz,DMSO−d6)δppm1.53(d,J=13.18Hz,1
H)1.77(m,J=16.10Hz,2H)2.10(br.s.,1H)2.33
(s,3H)2.57−2.89(m,6H)2.90−4.77(m,5H)7.63
(br.s.,1H)7.74(t,J=7.54Hz,1H)8.09(d,J=7.
81Hz,1H)8.24(br.s.,1H)8.35−8.66(m,2H)9.8
6(br.s.,1H).ESI−MSm/z[M+H]+449.3.
ルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2
−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−N,N−ジメチル
ピペリジン−3−アミンを使用して、実施例301と同様の方法で調製された。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.54(d,J=11.12Hz,1
H)1.78(m,J=16.20Hz,2H)2.12(d,J=10.86Hz,1
H)2.33(d,J=2.27Hz,3H)2.67−2.94(m,6H)3.13
−4.79(m,5H)7.48−7.70(m,1H)7.70−7.80(m,1H
)7.98−8.34(m,2H)8.57(m,J=1.50Hz,2H)9.44−
10.31(m,1H).ESI−MSm/z[M+H]+449.3.
)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオ
ロ−3−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびN,N−ジメチルアゼチジ
ン−3−アミンを使用して、実施例301と同様の方法で調製された。1H NMR(5
00MHz,DMSO−d6)δppm2.33(d,J=1.95Hz,3H)2.8
1(s,6H)4.07−4.21(m,1H)4.29(br.s.,2H)4.47
−4.59(m,1H)4.66(m,J=7.80Hz,1H)7.63(br.s.
,1H)7.71−7.78(m,1H)7.91−8.81(m,4H).ESI−M
Sm/z[M+H]+421.3.
ン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチ
ルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−メチルピペラジンを使
用して、実施例301と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMS
O−d6)δppm2.33(d,J=2.53Hz,3H)2.84(s,3H)3.
17(s,8H)7.63(d,J=7.58Hz,1H)7.70−7.79(m,1
H)8.04−8.57(m,3H)8.59(d,J=1.52Hz,1H).ESI
−MSm/z[M+H]+421.3.
ボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−
フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−シクロプロピル−1,
4−ジアゼパンを使用して、実施例301と同様の方法で調製された。1H NMR(4
00MHz,DMSO−d6)δppm0.66−1.06(m,4H)1.94−2.
23(m,2H)2.33(d,J=2.02Hz,3H)2.81−3.07(m,1
H)3.41−4.30(m,8H)7.54−7.70(m,1H)7.75(t,J
=7.45Hz,1H)7.98−8.65(m,4H).ESI−MSm/z[M+H
]+461.3.
−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピ
ラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−メチル−4,7−ジア
ザスピロ[2.5]オクタンを使用して、実施例301と同様の方法で調製された。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.58−1.34(m,4H)2
.33(d,J=2.27Hz,3H)2.91(s,3H)3.31−3.85(m,
6H)7.62(d,J=7.83Hz,1H)7.70−7.78(m,1H)7.8
2−8.75(m,4H).ESI−MSm/z[M+H]+447.3.
ルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニ
トリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびピロリジンを使用して、実
施例301と同様の方法で調製された。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)
δppm1.79−1.95(m,4H)2.33(d,J=2.44Hz,3H)3.
49(t,J=5.61Hz,4H)7.42−7.82(m,2H)7.84−8.7
6(m,4H).ESI−MSm/z[M+H]+392.3.
ドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)−N−メチル
ニコチンアミド
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および3−メトキシ−N−メチル
プロパン−1−アミンを使用して、実施例301と同様の方法で調製された。1H NM
R(400MHz,DMSO−d6)δppm1.66−1.93(m,2H)2.34
(d,J=2.27Hz,3H)2.98(s,3H)3.07−3.67(m,7H)
7.64(br.s.,1H)7.70−7.81(m,1H)7.84−8.64(m
,4H).ESI−MSm/z[M+H]+424.3.
ルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニ
トリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびモルホリンを使用して、実
施例301と同様の方法で調製された。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)
δppm2.33(d,J=1.95Hz,3H)3.34(br.s.,2H)3.6
4(br.s.,6H)7.64(br.s.,1H)7.74(t,J=7.32Hz
,1H)7.90−8.63(m,4H).ESI−MSm/z[M+H]+408.3
.
ルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2
−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−1−エチル−2−
メチルピペラジンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。1H NMR(
400MHz,DMSO−d6)δppm1.22(t,J=7.20Hz,6H)2.
33(d,J=2.27Hz,3H)3.08−3.36(m,4H)3.42(br.
s.,2H)4.11−4.93(m,3H)7.64(br.s.,1H)7.71−
7.80(m,1H)7.87−8.79(m,4H)9.53−10.44(m,1H
)12.23−14.36(m,1H).ESI−MSm/z[M+H]+449.3.
ル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フル
オロ−3−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−1,2−ジメチル
ピペラジンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。1H NMR(400
MHz,DMSO−d6)δppm1.28(br.s.,3H)2.33(d,J=2
.27Hz,3H)2.84(s,3H)3.13−3.74(m,7H)7.63(d
,J=6.82Hz,1H)7.71−7.78(m,1H)7.90−8.67(m,
4H).ESI−MSm/z[M+H]+435.3.
ルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2
−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1−エチル−3−
メチルピペラジンおよび6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキ
シ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸を使用して、実施例303と同様の方法で
調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.24(t,J
=7.33Hz,3H)1.38(d,J=7.07Hz,3H)2.33(d,J=2
.53Hz,3H)2.95−3.26(m,4H)3.34−3.55(m,2H)3
.73−4.28(m,3H)7.64(br.s.,1H)7.71−7.78(m,
1H)7.93−8.68(m,4H).ESI−MSm/z[M+H]+449.3.
ペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール
−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1−エチル−3−
メチルピペラジンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。1H NMR(
400MHz,DMSO−d6)δppm0.61−1.18(m,4H)1.50−1
.66(m,1H)1.71−2.01(m,2H)2.16−2.28(m,1H)2
.33(d,J=2.53Hz,3H)2.77−3.04(m,4H)3.09−3.
23(m,1H)3.70−4.02(m,4H)7.64(br.s.,1H)7.7
0−7.79(m,1H)7.86−8.78(m,4H)8.91−9.92(m,1
H).ESI−MSm/z[M+H]+475.3.
ル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン
−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−N−メチル−N−
(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−3−アミンを使用して、実施例303
と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1
.34−1.92(m,4H)2.26−2.41(m,4H)2.59−2.80(m
,2H)2.93−3.36(m,3H)3.55(br.s.,1H)3.75−4.
19(m,2H)4.36−4.54(m,1H)7.55−7.68(m,1H)7.
71−7.78(m,1H)8.53(s,4H).ESI−MSm/z[M+H]+5
17.3.
ル)アミノ)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1
H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−N−(2,2−ジ
フルオロエチル)−N−メチルピペリジン−3−アミンを使用して、実施例303と同様
の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.41
−1.93(m,3H)1.98−2.06(m,1H)2.33(d,J=2.27H
z,3H)2.52−3.90(m,9H)4.26−4.73(m,1H)5.99−
6.62(m,1H)7.63(d,J=7.33Hz,1H)7.74(t,J=7.
58Hz,1H)8.08(d,J=8.34Hz,1H)8.13−8.51(m,2
H)8.54(d,J=1.77Hz,1H).ESI−MSm/z[M+H]+499
.3.
ロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラ
ゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−オクタヒドロピロ
ロ[1,2−a]ピラジンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.08(s,4H)2.33(d,
J=2.53Hz,3H)2.81−4.24(m,9H)7.64(br.s.,1H
)7.75(t,J=7.45Hz,1H)7.95−8.83(m,4H).ESI−
MSm/z[M+H]+447.3.
1−イル)アゼチジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4
−イル)−3−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(アゼチジン−3−イ
ル)ピペリジンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。1H NMR(4
00MHz,DMSO−d6)δppm1.22−2.00(m,6H)2.33(d,
J=2.27Hz,3H)2.84(br.s.,2H)3.23−3.70(m,2H
)4.06−4.19(m,1H)4.33(br.s.,2H)4.61(br.s.
,1H)4.66−4.77(m,1H)7.63(d,J=7.07Hz,1H)7.
75(t,J=7.45Hz,1H)7.98−8.89(m,4H).ESI−MSm
/z[M+H]+461.3.
ル)アミノ)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1
H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−N−(2,2−ジ
フルオロエチル)−N−メチルピペリジン−3−アミンを使用して、実施例303と同様
の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.41
−1.58(m,1H)1.61−1.94(m,2H)1.97−2.07(m,1H
)2.33(d,J=2.27Hz,3H)2.54−2.87(m,3H)3.11(
br.s.,3H)3.40−3.97(m,2H)4.20−4.76(m,1H)6
.03−6.58(m,1H)7.64(br.s.,1H)7.68−7.80(m,
1H)7.94−8.62(m,4H).ESI−MSm/z[M+H]+499.3.
ロピル−3−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾ
ール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1−イソプロピル
−2−メチルピペラジンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.18(d,J=5.81Hz,4H
)1.30(d,J=6.32Hz,5H)2.33(d,J=2.27Hz,3H)2
.85−3.65(m,5H)3.89(br.s.,2H)4.20−4.83(m,
1H)7.64(br.s.,1H)7.70−7.79(m,1H)7.93−8.7
7(m,4H)9.36−10.10(m,1H).ESI−MSm/z[M+H]+4
63.3.
ルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2
−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1−エチル−2−
メチルピペラジンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。1H NMR(
400MHz,DMSO−d6)δppm1.22(m,J=7.20,7.20Hz,
6H)2.33(d,J=2.27Hz,3H)2.91−4.72(m,9H)7.6
3(br.s.,1H)7.71−7.79(m,1H)7.94−8.81(m,4H
)9.52−10.21(m,1H).ESI−MSm/z[M+H]+449.3.
ロピル−3−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾ
ール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−1−イソプロピル
−2−メチルピペラジンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.02−1.50(m,9H)2.3
3(d,J=2.53Hz,3H)2.88−3.64(m,5H)3.89(br.s
.,2H)4.22−4.92(m,1H)7.53−7.69(m,1H)7.70−
7.79(m,1H)7.84−8.79(m,4H)9.49−10.25(m,1H
).ESI−MSm/z[M+H]+463.3.
ル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フル
オロ−3−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1,2−ジメチル
ピペラジンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。1H NMR(400
MHz,DMSO−d6)δppm1.01−1.53(m,3H)2.33(d,J=
2.27Hz,3H)2.84(br.s.,3H)2.93−4.70(m,7H)7
.63(d,J=7.07Hz,1H)7.71−7.80(m,1H)7.88−8.
77(m,4H).ESI−MSm/z[M+H]+435.3.
ルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2
−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−1−エチル−3−
メチルピペラジンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。1H NMR(
400MHz,DMSO−d6)δppm1.24(t,J=7.20Hz,3H)1.
38(d,J=7.07Hz,3H)2.33(d,J=2.27Hz,3H)2.68
−5.32(m,9H)7.63(d,J=7.33Hz,1H)7.70−7.80(
m,1H)7.94−8.73(m,4H)8.97−10.49(m,1H).ESI
−MSm/z[M+H]+449.3.
−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピ
ラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および2−メチル−2,6−ジア
ザスピロ[3.3]ヘプタン二塩酸塩を使用して、実施例301と同様の方法で調製され
た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.33(d,J=2.2
7Hz,3H)2.80(d,J=4.55Hz,3H)3.94−4.67(m,8H
)7.61(d,J=8.08Hz,1H)7.69−7.78(m,1H)8.16−
8.29(m,2H)8.42(d,J=8.59Hz,1H)8.69(br.s.,
1H).ESI−MSm/z[M+H]+433.3.
−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピ
ラゾール−4−イル)−5−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および2−メチル−2,6−ジア
ザスピロ[3.3]ヘプタン二塩酸塩を使用して、実施例303と同様の方法で調製され
た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.42(s,3H)2.
80(br.s.,3H)4.05−4.44(m,6H)4.50−4.64(m,2
H)7.79(d,J=7.07Hz,1H)7.87(d,J=8.59Hz,1H)
8.13−8.79(m,4H)9.63−10.00(m,1H).ESI−MSm/
z[M+H]+433.3.
チジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−
メチルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(アゼチジン−3−イル)ピペリジン
二塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400M
Hz,DMSO−d6)δppm1.36(d,J=4.80Hz,2H)1.41−1
.54(m,4H)2.23−2.34(m,3H)2.36(s,3H)3.13−3
.21(m,1H)3.86(dd,J=9.47,4.67Hz,1H)4.05(t
,J=8.46Hz,1H)4.20(d,J=4.80Hz,1H)4.28−4.4
3(m,1H)7.55(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)7.62(s,1
H)7.78(d,J=8.08Hz,1H)8.03(s,1H)8.15(dd,J
=8.72,2.40Hz,1H)8.35(d,J=8.84Hz,1H)8.65(
dd,J=2.27,0.76Hz,1H)12.19−13.21(m,1H);ES
I−MSm/z[M+H]+443.3
)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル
ベンゾニトリル
−1−イル)ニコチン酸(105mg、0.328mmol)、N1−((エチルイミノ
)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(94.0mg
、0.490mmol)、HOBT(66.4mg、0.492mmol)をDMF(1
.0mL)中で合わせて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.285mL、1.
639mmol)を添加した。次にN,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン塩酸塩(6
7.2mg、0.492mmol)を添加して、反応物を室温で16時間撹拌した。反応
混合物を水(3.5mL)で希釈して、10%クエン酸でpH4に酸性化して、固体を得
て、それを濾過によって収集し、水、メタノール、およびジエチルエーテルで洗浄し、乾
燥させて、表題化合物をクエン酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO
−d6)δppm2.17(s,6H)2.36(s,3H)2.52−2.58(m,
1H)2.61−2.68(m,1H)3.24(ddd,J=12.25,7.07,
5.18Hz,1H)3.87(d,J=5.05Hz,1H)4.07(t,J=8.
34Hz,1H)4.20(br.s.,1H)4.37(t,J=7.83Hz,1H
)7.57(dd,J=7.96,1.39Hz,1H)7.63(s,1H)7.75
(d,J=8.08Hz,1H)8.06(s,1H)8.17(dd,J=8.59,
2.27Hz,1H)8.34(d,J=8.84Hz,1H)8.66(dd,J=2
.27,0.76Hz,1H);ESI−MSm/z[M+H]+403.1.
[4.4]ノナン−2−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イ
ル)−3−メチルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および2−メチル−2,7−ジアザスピロ[4.
4]ノナンをTFA塩として使用して、実施例74と同様の方法で調製され、表題化合物
が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.81−1.9
8(m,1H)2.07(d,J=7.83Hz,3H)2.43(s,3H)2.77
−2.86(m,2H)2.89(br.s.,1H)2.97−3.14(m,1H)
3.14−3.29(m,1H)3.49(d,J=11.62Hz,1H)3.60(
d,J=7.83Hz,4H)3.67(d,J=8.34Hz,1H)7.67(d,
J=7.83Hz,1H)7.74(s,1H)7.78(br.s.,1H)8.04
−8.28(m,2H)8.43(br.s.,1H)8.67(d,J=8.34Hz
,1H)9.73−10.22(m,1H);ESI−MSm/z[M+H]+443.
2.
ルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニ
トリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−(ピロリジン−3−イル)モルホリン
を使用して、実施例112と同様の方法で調製されて、表題化合物が得られた。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.68−1.84(m,1H)2.0
4−2.20(m,1H)2.29−2.39(m,1H)2.39−2.48(m,5
H)2.77−2.97(m,1H)3.24−3.35(m,1H)3.37−3.8
4(m,8H)7.65(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)7.72(s,1
H)7.78(d,J=7.83Hz,1H)8.13(s,1H)8.19(td,J
=5.49,2.40Hz,1H)8.36(br.s.,1H)8.65(s,1H)
13.03(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]+459.2.
ルメチル)ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4
−イル)−3−メチルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−1−(ピロリジン−2−イルメチ
ル)ピロリジンを使用して、実施例74と同様の方法で調製され、表題化合物がTFA塩
として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.71−1
.88(m,2H)1.88−1.99(m,3H)1.99−2.10(m,3H)2
.11−2.22(m,1H)2.44(s,3H)3.12(br.s.,1H)3.
21(br.s.,1H)3.26−3.36(m,1H)3.45−3.56(m,2
H)3.59−3.75(m,2H)3.83(br.s.,1H)4.44−4.63
(m,1H)7.66(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)7.73(s,1H
)7.77(d,J=7.83Hz,1H)8.18(d,J=5.81Hz,1H)8
.19−8.27(m,1H)8.42(br.s.,1H)8.63−8.75(m,
1H)9.46(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]+457.2.
カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−
3−メチルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびN,N−ジメチル−1−(ピロリジン−3
−イル)メタンアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製され、表題化合物がT
FA塩として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.6
3−1.76(m,1H)2.05−2.20(m,1H)2.43(s,3H)2.5
7−2.73(m,1H)2.77(s,3H)2.85(s,3H)3.08−3.2
1(m,1H)3.21−3.37(m,2H)3.47−3.69(m,2H)3.6
9−3.86(m,1H)7.67(d,J=7.83Hz,1H)7.74(s,1H
)7.77(br.s.,1H)8.19(d,J=5.31Hz,2H)8.43(b
r.s.,1H)8.66(s,1H)9.35−9.67(m,1H);ESI−MS
m/z[M+H]+431.2.
[4.4]ノナン−2−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イ
ル)ベンゾニトリル
ル−1−イル)ニコチン酸および2−メチル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンを
使用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。1H NMR(4
00MHz,DMSO−d6)δppm1.81−2.01(m,2H)2.07(d,
J=8.08Hz,2H)2.81(br.s.,2H)2.89(br.s.,1H)
2.98−3.14(m,1H)3.18(dd,J=13.01,7.45Hz,1H
)3.44−3.76(m,6H)7.80(d,J=8.34Hz,2H)8.06−
8.28(m,3H)8.54(d,J=17.68Hz,1H)8.67(d,J=7
.07Hz,2H);ESI−MSm/z[M+H]+429.2.
ルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル
ル−1−イル)ニコチン酸および4−(ピロリジン−3−イル)モルホリンを使用して、
実施例と74同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。1H NMR(400MHz
,DMSO−d6)δppm2.09−2.22(m,1H)2.28−2.44(m,
1H)3.32(br.s.,4H)3.49−3.70(m,2H)3.75(d,J
=4.29Hz,3H)3.87(br.s.,2H)3.97(br.s.,2H)7
.80(d,J=8.59Hz,2H)8.15(d,J=6.82Hz,2H)8.2
1(br.s.,1H)8.37−8.58(m,1H)8.67(br.s.,2H)
;ESI−MSm/z[M+H]+445.2.
ルメチル)ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4
−イル)ベンゾニトリル
実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。1H NMR(400MHz
,DMSO−d6)δppm1.71−1.87(m,2H)1.87−1.99(m,
3H)1.99−2.11(m,2H)2.11−2.23(m,1H)3.03−3.
17(m,1H)3.21(br.s.,1H)3.26−3.36(m,1H)3.4
4−3.57(m,2H)3.65(dt,J=10.04,6.98Hz,2H)3.
82(br.s.,1H)4.48−4.61(m,1H)7.80(d,J=8.34
Hz,2H)8.06−8.20(m,2H)8.20−8.31(m,1H)8.40
−8.59(m,1H)8.59−8.79(m,2H)9.33(br.s.,1H)
;ESI−MSm/z[M+H]+443.2.
カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)ベ
ンゾニトリル
して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。1H NMR(400
MHz,DMSO−d6)δppm1.62−1.77(m,1H)2.05−2.19
(m,1H)2.58−2.73(m,1H)2.77(s,3H)2.85(s,3H
)3.11−3.21(m,1H)3.25(d,J=6.82Hz,1H)3.27−
3.37(m,1H)3.46−3.69(m,2H)3.69−3.86(m,1H)
7.80(d,J=8.59Hz,2H)8.06−8.26(m,3H)8.36−8
.61(m,1H)8.61−8.79(m,2H)9.37−9.67(m,1H)1
3.49(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]+417.2.
−1−イル)−N−(1−(2−メトキシエチル)シクロペンチル)ニコチンアミド
112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm1.55−1.75(m,6H)2.07−2.16(m,2H)2.16−2.2
7(m,2H)3.16−3.22(m,3H)3.38(t,J=6.95Hz,2H
)7.79(d,J=8.59Hz,2H)7.99(s,1H)8.13(d,J=7
.07Hz,2H)8.37(d,J=6.57Hz,2H)8.62(br.s.,1
H)8.79−8.88(m,1H)13.50(br.s.,1H);ESI−MSm
/z[M+H]+432.2.
−ピラゾール−1−イル)−N−((1−エチルピロリジン−2−イル)メチル)−N−
メチルニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(1−エチルピロリジン−2−イル)
−N−メチルメタンアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.92−1.36(m,3H)1.
60−1.96(m,2H)2.11(br.s.,1H)2.43(s,3H)2.6
0−2.95(m,2H)3.06(br.s.,3H)3.12−3.58(m,5H
)3.58−3.84(m,1H)7.54(d,J=8.08Hz,1H)7.59(
s,1H)7.93(s,1H)7.98(dd,J=8.72,2.15Hz,1H)
8.07(br.s.,1H)8.48(d,J=8.08Hz,1H)8.50−8.
54(m,1H);ESI−MSm/z[M+H]+445.2.
−ピラゾール−1−イル)−N−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)ニコチン
アミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(2−メトキシエチル)シクロペンタ
ンアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400M
Hz,DMSO−d6)δppm1.54−1.75(m,6H)2.12(t,J=6
.95Hz,2H)2.15−2.25(m,2H)2.43(s,3H)3.19(s
,3H)3.38(t,J=6.95Hz,2H)7.66(dd,J=7.96,1.
39Hz,1H)7.73(s,1H)7.76(br.s.,1H)8.00(s,1
H)8.14(br.s.,1H)8.37(d,J=6.57Hz,2H)8.81−
8.88(m,1H)13.14(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]
+446.3
ラゾール−1−イル)−N−(4−メトキシブタン−2−イル)ニコチンアミド
同様の方法で調製されて、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,DMS
O−d6)δppm1.11(d,J=6.82Hz,3H)1.59−1.70(m,
1H)1.70−1.81(m,1H)3.16(s,3H)3.31(t,J=6.5
7Hz,2H)3.99−4.11(m,1H)7.72(d,J=8.59Hz,2H
)8.07(d,J=6.82Hz,2H)8.35(d,J=8.08Hz,3H)8
.56(br.s.,1H)8.74−8.93(m,1H)13.42(br.s.,
1H);ESI−MSm/z[M+H]+392.2.
ラゾール−1−イル)−N−(4−メトキシブタン−2−イル)ニコチンアミド
同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.
19(d,J=6.82Hz,3H)1.68−1.77(m,1H)1.77−1.8
7(m,1H)3.23(s,3H)3.39(t,J=6.57Hz,2H)4.08
−4.18(m,1H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.14(d,J=6
.57Hz,2H)8.42(d,J=7.83Hz,3H)8.64(br.s.,1
H)8.87−8.93(m,1H);ESI−MSm/z[M+H]+392.2.
シ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−メトキシブタン−2−イル)ニコチンア
ミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−4−メトキシブタン−2−アミン
を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,D
MSO−d6)δppm1.19(d,J=6.82Hz,3H)1.67−1.77(
m,1H)1.77−1.89(m,1H)2.44(s,3H)3.39(t,J=6
.57Hz,2H)4.05−4.20(m,1H)7.67(d,J=8.08Hz,
1H)7.74(s,1H)7.78(br.s.,1H)8.17(br.s.,1H
)8.43(d,J=7.07Hz,3H)8.87−8.95(m,1H)12.98
−13.34(m,1H);ESI−MSm/z[M+H]+406.2.
シ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−メトキシブタン−2−イル)ニコチンア
ミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−4−メトキシブタン−2−アミン
を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,D
MSO−d6)δppm1.19(d,J=6.82Hz,3H)1.67−1.77(
m,1H)1.77−1.88(m,1H)2.44(s,3H)3.23(s,3H)
3.39(t,J=6.57Hz,2H)4.06−4.20(m,1H)7.67(d
,J=8.08Hz,1H)7.73(s,1H)7.78(br.s.,1H)8.1
7(br.s.,1H)8.43(d,J=7.33Hz,3H)8.89−8.95(
m,1H)13.16(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]+406.
2.
−ピラゾール−1−イル)−N−メチル−N−((1−メチルピペリジン−3−イル)メ
チル)ニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびN−メチル−1−(1−メチルピペリジン
−3−イル)メタンアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.09−1.27(m,1H)1.
45−1.92(m,3H)2.15(br.s.,2H)2.37−2.47(m,4
H)2.57−2.75(m,3H)2.96(s,4H)3.28(dd,J=12.
88,5.81Hz,3H)3.49(d,J=15.41Hz,1H)7.47(d,
J=8.53Hz,1H)7.52(s,1H)7.84(s,1H)7.89(br.
s.,1H)8.20(d,J=8.34Hz,1H)8.49(br.s.,1H)8
.52(d,J=8.84Hz,1H);ESI−MSm/z[M+H]+445.2.
−ピラゾール−1−イル)−N−((1−イソプロピルピロリジン−3−イル)メチル)
−N−メチルニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(1−イソプロピルピロリジン−3−
イル)−N−メチルメタンアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.21(br.s.,5H)
2.09(br.s.,1H)2.42(s,3H)2.60−2.78(m,1H)2
.90−3.09(m,4H)3.09−3.44(m,5H)7.44(d,J=8.
49Hz,1H)7.47(s,1H)7.76−7.80(m,1H)7.85(d,
J=7.33Hz,1H)8.30(d,J=8.34Hz,1H)8.45(br.s
.,1H)8.55(d,J=8.59Hz,1H);ESI−MSm/z[M+H]+
459.2.
−1−イル)−N−((1−エチルピロリジン−2−イル)メチル)−N−メチルニコチ
ンアミド
使用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。1H NMR(4
00MHz,DMSO−d6)δppm1.14−1.40(m,3H)1.76−1.
91(m,1H)1.99(d,J=5.56Hz,2H)2.21−2.36(m,1
H)3.04(s,3H)3.19(br.s,2H)3.43(br.s.,1H)3
.64(br.s.,1H)3.76(br.s.,1H)3.85(br.s.,2H
)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.14(br.s.,3H)8.33−8
.63(m,2H)8.63−8.79(m,1H)9.39(br.s.,1H);E
SI−MSm/z[M+H]+431.2.
ルメチル)ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4
−イル)ベンゾニトリル
実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。1H NMR(400MHz
,DMSO−d6)δppm1.68−1.87(m,2H)1.87−1.99(m,
3H)2.06(d,J=10.86Hz,2H)2.11−2.23(m,1H)3.
01−3.26(m,2H)3.26−3.37(m,1H)3.44−3.57(m,
2H)3.59−3.73(m,2H)3.82(br.s.,1H)4.48−4.6
2(m,1H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.15(d,J=7.33H
z,2H)8.22(dd,J=8.59,2.02Hz,1H)8.49(br.s.
,1H)8.68(d,J=1.52Hz,2H)9.43(br.s.,1H);ES
I−MSm/z[M+H]+443.3.
ルメチル)ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4
−イル)−3−メチルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1−(ピロリジン−2−イルメチ
ル)ピロリジンを使用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.69−1.87(m,2H
)1.87−1.99(m,3H)2.06(d,J=10.61Hz,2H)2.11
−2.24(m,1H)2.44(s,3H)3.12(br.s.,1H)3.21(
br.s.,1H)3.26−3.37(m,1H)3.44−3.57(m,2H)3
.60−3.73(m,2H)3.83(br.s.,1H)4.47−4.61(m,
1H)7.62−7.70(m,1H)7.74(s,1H)7.76(br.s.,1
H)8.18(br.s.,1H)8.22(dd,J=8.59,1.52Hz,1H
)8.45(br.s.,1H)8.64−8.73(m,1H)9.37(br.s.
,1H);ESI−MSm/z[M+H]+457.3.
−1−イル)−N−((1−エチルピロリジン−3−イル)メチル)−N−メチルニコチ
ンアミド
使用して、実施例74と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMS
O−d6)δppm1.23(br.s.,3H)1.61−1.94(m,1H)2.
02−2.32(m,1H)2.64−2.96(m,2H)3.02(s,4H)3.
19(br.s.,3H)3.33−3.86(m,5H)7.80(d,J=8.34
Hz,2H)8.14(br.s.,3H)8.35−8.76(m,3H)9.72(
br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]+445.3.
−1−イル)−N−メチル−N−((1−メチルピペリジン−2−イル)メチル)ニコチ
ンアミド
使用して、実施例112と同様の方法で調製されて、塩酸塩が得られた。1H NMR(
400MHz,DMSO−d6)δppm1.42(d,J=12.38Hz,1H)1
.55−2.02(m,4H)2.67−2.87(m,2H)3.00(s,3H)3
.06−3.20(m,1H)3.36(br.s.,1H)3.46−4.14(m,
5H)7.72(d,J=8.34Hz,2H)8.08(br.s.,3H)8.58
(br.s.,3H)10.42−11.10(m,1H);ESI−MSm/z[M+
H]+431.3.
−ピラゾール−1−イル)−N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ニコ
チンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびN,1−ジメチルピロリジン−3−アミン
を使用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。1H NMR(
400MHz,DMSO−d6)δppm2.09−2.32(m,2H)2.43(s
,3H)2.76−2.94(m,3H)2.98(s,3H)3.13−3.45(m
,2H)3.72(br.s.,2H)4.94(br.s.,1H)7.61−7.8
4(m,3H)8.01−8.26(m,2H)8.42(br.s.,1H)8.58
(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]+417.2.
ジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メ
チルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(ペンタン−3−イル)ピペラジンを
使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DM
SO−d6)δppm0.88(t,J=7.33Hz,6H)1.29(dt,J=1
4.08,6.98Hz,2H)1.47(dt,J=14.08,6.98Hz,2H
)2.26(t,J=6.57Hz,1H)2.43(s,3H)2.56(br.s.
,4H)3.37−3.48(m,2H)3.62(br.s.,2H)7.64(dd
,J=8.08,1.52Hz,1H)7.71(s,1H)7.82(d,J=8.0
8Hz,1H)8.05(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)8.12(s,1
H)8.39(d,J=8.59Hz,1H)8.53(d,J=2.27Hz,1H)
12.82(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]+459.3.
ルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3
−メチルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−1−エチル−2−メチルピペラジ
ンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,
DMSO−d6)δppm0.87−1.19(m,6H)2.42(s,3H)2.4
7(br.s.,1H)2.52−2.59(m,1H)2.62−2.76(m,1H
)2.77−2.98(m,2H)3.06(d,J=10.61Hz,1H)3.35
(br.s.,1H)3.46−3.75(m,1H)4.05(br.s.,1H)7
.60(dd,J=7.96,1.64Hz,1H)7.66(d,J=1.26Hz,
1H)7.90(d,J=8.34Hz,1H)8.01(dd,J=8.72,2.1
5Hz,1H)8.06(s,1H)8.43(d,J=8.59Hz,1H)8.51
(d,J=1.77Hz,1H)11.83−12.92(m,1H);ESI−MSm
/z[M+H]+431.3.
シ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシブチル)ニコチンアミド
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−3−メトキシブタン−1−アミン
塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MH
z,DMSO−d6)δppm1.11(d,J=6.32Hz,3H)1.58−1.
79(m,2H)2.43(s,3H)3.24(s,3H)3.30−3.42(m,
3H)7.66(dd,J=7.83,1.26Hz,1H)7.73(s,1H)7.
77(br.s.,1H)8.18(br.s.,1H)8.29−8.59(m,2H
)8.68(t,J=5.31Hz,1H)8.87−8.94(m,1H)13.17
(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]+406.2.
ル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチ
ルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−1,2−ジメチルピペラジン二塩
酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz
,DMSO−d6)δppm1.16(br.s.,3H)2.36(s,3H)2.6
0(s,3H)2.90(br.s.,1H)3.04(br.s.,1H)3.26(
br.s.,2H)3.41−3.57(m,1H)3.73(d,J=17.68Hz
,1H)4.29(br.s.,1H)7.59(dd,J=8.08,1.52Hz,
1H)7.66(s,1H)7.72(d,J=8.08Hz,1H)8.03(dd,
J=8.59,2.02Hz,1H)8.10(s,1H)8.35(d,J=7.83
Hz,1H)8.51(d,J=1.52Hz,1H)12.09(br.s.,1H)
;ESI−MSm/z[M+H]+417.3.
ジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾ
ニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−シクロブチルピペラジンを使用して、
実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6
)δppm1.58−1.71(m,2H)1.76−1.90(m,2H)1.90−
2.07(m,2H)2.37(br.s.,4H)2.42(s,3H)2.83(五
重項,J=7.71Hz,1H)3.44(d,J=7.07Hz,2H)3.64(b
r.s.,2H)7.63(dd,J=7.96,1.64Hz,1H)7.69(s,
1H)7.84(d,J=8.08Hz,1H)8.03(dd,J=8.59,2.2
7Hz,1H)8.11(s,1H)8.40(d,J=8.59Hz,1H)8.52
(dd,J=2.27,0.76Hz,1H);ESI−MSm/z[M+H]+443
.3.
ピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−
3−メチルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−2−メチル−1−プロピルピペラ
ジン二塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(50
0MHz,DMSO−d6)δppm0.86(t,J=7.32Hz,3H)0.90
−1.15(m,3H)1.35−1.56(m,2H)2.31−2.41(m,2H
)2.43(s,3H)2.58−2.73(m,2H)2.81−3.01(m,1H
)3.02−3.17(m,2H)3.44−3.65(m,1H)4.02(br.s
.,1H)7.62(dd,J=8.05,1.71Hz,1H)7.69(d,J=0
.98Hz,1H)7.86(d,J=7.81Hz,1H)8.03(dd,J=8.
54,2.20Hz,1H)8.08(s,1H)8.41(d,J=8.30Hz,1
H)8.52(d,J=1.95Hz,1H);ESI−MSm/z[M+H]+445
.3.
−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イ
ル)−3−メチルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1−シクロプロピル−2−メチル
ピペラジン二塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR
(400MHz,DMSO−d6)δppm0.26(br.s.,1H)0.36−0
.51(m,2H)0.61(d,J=5.56Hz,1H)0.93−1.29(m,
3H)1.65(br.s.,1H)2.16−2.40(m,1H)2.43(s,3
H)2.58(br.s.,1H)2.75−3.03(m,2H)3.15(br.s
.,1H)3.43−3.59(m,1H)4.09(br.s.,1H)7.66(d
,J=8.32Hz,1H)7.73(s,1H)7.78(d,J=8.08Hz,1
H)8.06(dd,J=8.59,2.02Hz,1H)8.15(s,1H)8.3
8(br.s.,1H)8.53(d,J=1.77Hz,1H);ESI−MSm/z
[M+H]+443.3.
ルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3
−メチルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−N,N−ジメチルピペリジン−3
−アミン二塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(
400MHz,DMSO−d6)δppm1.53(d,J=13.39Hz,1H)1
.83(br.s.,2H)2.06−2.23(m,1H)2.43(s,3H)2.
81(br.s.,7H)3.04−3.25(m,1H)3.35−3.42(m,1
H)3.54(br.s.,1H)4.02(br.s.,1H)4.44(br.s.
,1H)7.67(d,J=8.22Hz,1H)7.74(s,1H)7.78(d,
J=7.83Hz,1H)8.11(dd,J=8.59,1.77Hz,1H)8.1
7(br.s.,1H)8.42(br.s.,1H)8.58(d,J=1.52Hz
,1H);ESI−MSm/z[M+H]+431.3.
−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル
ベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1,2,2−トリメチルピペラジンを使用
して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO
−d6)δppm0.95(br.s.,6H)2.20(s,3H)2.35(s,3
H)2.60(t,J=5.05Hz,2H)2.97−3.72(m,4H)7.53
(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)7.59(d,J=1.01Hz,1H)
7.85(d,J=8.08Hz,1H)7.93(d,J=7.33Hz,1H)7.
98(s,1H)8.36(d,J=8.59Hz,1H)8.43(br.s.,1H
);ESI−MSm/z[M+H]+431.3.
ボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−
メチルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−エチル,2,2−ジメチルピペラジン
を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,ア
セトニトリル−d3)δppm0.79−1.20(m,9H)2.36−2.48(m
,5H)2.59(d,J=6.06Hz,2H)3.15(br.s.,1H)3.4
4(br.s.,2H)3.69(br.s.,1H)7.53−7.59(m,1H)
7.60−7.63(m,1H)7.63−7.66(m,1H)7.75(s,1H)
8.01(br.s.,2H)8.42(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M
+H]+445.3.
チルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル
)−3−メチルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1−イソプロピル−2−メチルピ
ペラジンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(500M
Hz,クロロフォルム−d)δppm0.93(br.s.,3H)1.01(br.s
.,2H)1.16(br.s.,5H)2.43(s,1H)2.47(s,3H)2
.61(d,J=12.20Hz,1H)2.75−2.98(m,1H)3.07(b
r.s.,1H)3.29(br.s.,2H)4.39(br.s.,1H)7.47
−7.62(m,3H)7.68(s,1H)7.95−8.11(m,2H)8.44
(s,1H);ESI−MSm/z[M+H]+445.3.
)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル
ベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびN,N−ジエチルピペリジン−3−アミン
二塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(500M
Hz,クロロフォルム−d)δppm1.26(br.s.,6H)1.57(br.s
.,2H)1.76−2.17(m,2H)2.36−2.90(m,9H)3.02(
br.s.,1H)3.70(br.s.,1H)4.52−4.92(m,1H)7.
48−7.60(m,3H)7.63−7.73(m,1H)7.95−8.10(m,
2H)8.43(s,1H);ESI−MSm/z[M+H]+459.3.
ル)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル
)−3−メチルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−3−(ピロリジン−1−イル)ピ
ペリジン二塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(
500MHz,DMSO−d6)δppm1.42−1.55(m,1H)1.61(d
,J=9.76Hz,1H)1.77(br.s.,5H)2.06(d,J=8.79
Hz,1H)2.42(s,3H)2.77(br.s.,2H)2.87−3.09(
m,2H)3.12−3.24(m,2H)3.33(br.s.,1H)3.47−3
.92(m,1H)3.93−4.48(m,1H)7.53(dd,J=8.30,1
.95Hz,1H)7.58(s,1H)7.90−7.95(m,2H)8.08(d
,J=7.81Hz,1H)8.46−8.51(m,2H);ESI−MSm/z[M
+H]+457.3.
−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イ
ル)−3−メチルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−N−エチル−N−メチルピペリジ
ン−3−アミン二塩酸塩を使用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得
られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.15−1.33(
m,3H)1.57(d,J=12.63Hz,1H)1.77(d,J=11.62H
z,2H)2.11(d,J=10.36Hz,1H)2.43(s,3H)2.80(
br.s.,3H)3.08−3.36(m,3H)3.38−3.52(m,2H)3
.52−3.69(m,1H)4.60(br.s.,1H)7.67(d,J=7.8
3Hz,1H)7.71−7.81(m,2H)8.10(d,J=7.07Hz,2H
)8.40−8.64(m,2H)9.66(br.s.,1H);ESI−MSm/z
[M+H]+445.3.
ペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール
−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−N−シクロプロピル−N−メチル
ピペリジン−3−アミン二塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.13−0.61(m,4H
)1.38−1.64(m,2H)1.64−2.09(m,3H)2.15−2.41
(m,3H)2.43(s,3H)2.55−2.86(m,2H)3.04(br.s
.,1H)3.49−3.87(m,1H)4.33−4.77(m,1H)7.65(
dd,J=8.08,1.52Hz,1H)7.72(s,1H)7.81(d,J=8
.08Hz,1H)8.05(dd,J=8.59,2.02Hz,1H)8.13(s
,1H)8.40(d,J=7.33Hz,1H)8.53(d,J=1.77Hz,1
H);ESI−MSm/z[M+H]+457.3.
−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イ
ル)−3−メチルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−N−エチル−N−メチルピペリジ
ン−3−アミン二塩酸塩を使用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得
られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.09−1.34(
m,3H)1.57(d,J=12.13Hz,1H)1.77(d,J=10.86H
z,2H)2.11(d,J=11.12Hz,1H)2.43(s,3H)2.64−
2.90(m,3H)3.23(br.s.,3H)3.39−3.69(m,2H)3
.80−4.77(m,2H)7.63−7.71(m,1H)7.74(s,1H)7
.77(br.s.,1H)7.99−8.28(m,2H)8.34−8.68(m,
2H)9.67(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]+445.3.
ル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチ
ルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1,3−ジメチルピペラジン二塩
酸塩を使用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。1H NM
R(400MHz,DMSO−d6)δppm1.37(d,J=7.07Hz,3H)
2.43(s,3H)3.09(br.s.,1H)3.23(d,J=9.09Hz,
1H)3.41(br.s.,3H)3.67−4.42(m,1H)4.42−5.1
5(m,1H)7.67(d,J=8.30Hz,1H)7.72−7.81(m,2H
)8.10(d,J=8.08Hz,1H)8.19(br.s.,1H)8.33−8
.62(m,2H)9.98(br.s.,1H)13.20(br.s.,1H);E
SI−MSm/z[M+H]+417.3.
ペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール
−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−N−シクロプロピル−N−メチル
ピペリジン−3−アミン二塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.68−1.16(m,4H
)1.49−1.68(m,1H)1.71−2.00(m,2H)2.17−2.30
(m,1H)2.43(s,3H)2.91(d,J=12.38Hz,4H)3.18
(br.s.,1H)3.56(br.s.,2H)3.91−4.58(m,1H)4
.79(br.s.,1H)7.67(d,J=7.83Hz,1H)7.71−7.8
6(m,2H)8.00−8.28(m,2H)8.57(s,2H)9.53(br.
s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]+457.3.
ル)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル
)−3−メチルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−3−(ピロリジン−1−イル)ピ
ペリジン二塩酸塩を使用して、実施例74と同様の方法で調製された。1H NMR(4
00MHz,DMSO−d6)δppm1.54(d,J=9.09Hz,1H)1.7
2−1.96(m,4H)1.96−2.11(m,2H)2.16(br.s.,1H
)2.43(s,3H)2.82−3.35(m,3H)3.35−3.87(m,5H
)4.26(br.s.,1H)7.67(d,J=8.08Hz,1H)7.74(s
,2H)8.11(d,J=8.08Hz,2H)8.57(d,J=2.02Hz,2
H)9.83(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]+457.3.
ルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3
−メチルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1−エチル−2−メチルピペラジ
ンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,
DMSO−d6)δppm0.96(m,J=7.20,7.20Hz,6H)2.36
(s,3H)2.39(br.s.,1H)2.45−2.52(m,1H)2.53−
2.68(m,1H)2.71−2.90(m,2H)2.99(br.s.,1H)3
.41−3.66(m,1H)3.97(br.s.,1H)7.53(d,J=7.8
3Hz,1H)7.60(s,1H)7.84(d,J=8.08Hz,1H)7.94
(d,J=7.79Hz,1H)7.99(s,1H)8.36(d,J=8.59Hz
,1H)8.44(d,J=1.77Hz,1H);ESI−MSm/z[M+H]+4
31.3.
−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イ
ル)−3−メチルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−1−シクロプロピル−2−メチル
ピペラジン二塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR
(400MHz,DMSO−d6)δppm0.09−0.71(m,4H)0.87−
1.23(m,3H)3.43(br.s.,1H)2.36(s,3H)2.48−2
.65(m,1H)2.72−3.14(m,3H)3.43(br.s.,2H)4.
05(br.s.,1H)7.59(d,J=7.64Hz,1H)7.66(s,1H
)7.70(br.s.,1H)8.00(d,J=8.08Hz,1H)8.09(b
r.s.,1H)8.34(br.s.,1H)8.44−8.50(m,1H);ES
I−MSm/z[M+H]+443.3.
[2.5]オクタン−7−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−
イル)−3−メチルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.
5]オクタン二塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NM
R(400MHz,DMSO−d6)δppm0.32(br.s.,1H)0.50−
0.78(m,3H)2.39(s,3H)2.42(s,3H)2.86(br.s.
,2H)3.31(br.s.,1H)3.41−3.62(m,2H)3.73(br
.s.,1H)7.63−7.68(m,1H)7.72(s,1H)7.77(d,J
=7.83Hz,1H)8.04(br.s.,1H)8.14(s,1H)8.38(
d,J=8.08Hz,1H)8.50(br.s.,1H)12.85(br.s.,
1H);ESI−MSm/z[M+H]+429.3.
ル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチ
ルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−1,3−ジメチルピペラジンを使
用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。1H NMR(40
0MHz,DMSO−d6)δppm1.36(d,J=7.33Hz,3H)2.43
(s,3H)2.84(s,3H)3.09(br.s.,1H)3.22(d,J=9
.85Hz,1H)3.28−3.93(m,3H)3.93−5.17(m,2H)7
.67(d,J=8.08Hz,1H)7.71−7.86(m,2H)8.02−8.
30(m,2H)8.57(d,J=2.02Hz,2H)9.78(br.s.,1H
);ESI−MSm/z[M+H]+417.3.
ル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチ
ルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1,2−ジメチルピペラジン二塩
酸塩を使用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。1H NM
R(400MHz,DMSO−d6)δppm1.28(br.s.,3H)2.43(
s,3H)2.85(br.s.,3H)2.91−3.11(m,1H)3.12−3
.63(m,4H)3.63−4.81(m,2H)7.67(dd,J=8.08,1
.26Hz,1H)7.71−7.87(m,2H)8.02−8.30(m,2H)8
.32−8.64(m,2H)9.92−10.48(m,1H);ESI−MSm/z
[M+H]+417.3.
チルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル
)−3−メチルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−1−イソプロピル−2−メチルピ
ペラジンを使用して、実施例112と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.98−1.51(m,9H)2
.43(s,3H)2.88−3.28(m,2H)3.28−3.66(m,2H)3
.90(br.s.,2H)4.61(br.s.,1H)7.64−7.71(m,1
H)7.71−7.82(m,2H)8.08−8.39(m,2H)8.63(s,2
H)9.80(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]+445.3.
)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオ
ロ−5−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびN,N−ジメチルアゼチジ
ン−3−アミン二塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.37(s,3H)2.77(br.
s.,6H)4.07−4.18(m,1H)4.26(br.s.,2H)4.52(
br.s.,1H)4.63(br.s.,1H)7.70(d,J=6.82Hz,1
H)7.79(d,J=11.37Hz,1H)8.19−8.26(m,2H)8.4
3(d,J=8.84Hz,1H)8.69(d,J=2.27Hz,1H);ESI−
MSm/z[M+H]+421.3.
ルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2
−フルオロ−5−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1−エチル−2−
メチルピペラジンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(
400MHz,DMSO−d6)δppm1.03(t,J=7.20Hz,6H)2.
33(s,3H)2.65−2.79(m,2H)2.88−3.02(m,2H)3.
06(d,J=10.86Hz,1H)3.10−3.21(m,1H)3.39(br
.s.,1H)3.57−4.21(m,2H)7.52(d,J=7.07Hz,1H
)7.84−7.92(m,1H)7.95(s,1H)8.23(d,J=13.14
Hz,1H)8.37−8.50(m,2H);ESI−MSm/z[M+H]+449
.3.
ン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メチ
ルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−メチルピペラジンを使
用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。1H NMR(40
0MHz,DMSO−d6)δppm1.26(d,J=17.18Hz,3H)2.4
2(s,3H)2.85(br.s.,3H)3.21(br.s.,1H)3.34(
br.s.,1H)3.40−3.74(m,2H)7.80(d,J=7.07Hz,
1H)7.87(br.s.,1H)8.13(d,J=8.59Hz,1H)8.30
(br.s.,1H)8.49(br.s.,1H)8.56−8.65(m,1H)9
.85−10.51(m,1H);ESI−MSm/z[M+H]+421.3.
ルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2
−フルオロ−5−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−1−エチル−2−
メチルピペラジンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(
400MHz,DMSO−d6)δppm0.95−1.30(m,6H)2.41(s
,3H)2.79(dt,J=12.95,6.54Hz,2H)2.94−3.10(
m,2H)3.13(d,J=11.37Hz,1H)3.23(dd,J=13.14
,8.34Hz,1H)3.46(br.s.,1H)3.61−4.25(m,2H)
7.59(d,J=7.33Hz,1H)7.91−8.00(m,1H)8.03(s
,1H)8.30(d,J=13.14Hz,1H)8.45−8.57(m,2H);
ESI−MSm/z[M+H]+449.3.
ルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メチルベンゾニ
トリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびモルホリンを使用して、実
施例112と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)
δppm2.42(s,3H)3.40−3.87(m,8H)7.79(d,J=7.
07Hz,1H)7.88(d,J=10.86Hz,1H)8.10(dd,J=8.
59,2.02Hz,1H)8.27(br.s.,1H)8.44(br.s.,1H
)8.57(dd,J=2.27,0.76Hz,1H)13.47(br.s.,1H
);ESI−MSm/z[M+H]+408.3.
−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピ
ラゾール−4−イル)−5−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−メチル−4,7−ジア
ザスピロ[2.5]オクタン二塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製され
た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.26−0.83(m,
4H)2.41(d,J=3.79Hz,6H)2.89(br.s.,2H)3.40
−3.91(m,4H)7.73(d,J=7.07Hz,1H)7.98(d,J=1
1.87Hz,2H)8.20(s,1H)8.35−8.63(m,2H);ESI−
MSm/z[M+H]+447.3.
ル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フル
オロ−5−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−1、2−メチルピ
ペラジンを使用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.07−1.47(m,3H)2.
42(s,3H)2.85(br.s.,3H)3.07−3.71(m,5H)3.7
4−4.10(m,1H)4.57(br.s.,1H)7.80(d,J=7.07H
z,1H)7.87(br.s.,1H)8.13(d,J=8.34Hz,1H)8.
30(br.s.,1H)8.49(br.s.,1H)8.60(d,J=1.52H
z,1H)9.87−10.44(m,1H);ESI−MSm/z[M+H]+435
.3.
ル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フル
オロ−5−メチルベンゾニトリル
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1、2−メチルピ
ペラジンを使用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.05−1.53(m,3H)2.
42(s,3H)2.85(br.s.,3H)3.09−3.41(m,3H)3.4
2−3.73(m,2H)3.75−4.09(m,1H)4.55(br.s.,1H
)7.80(d,J=7.07Hz,1H)7.87(br.s.,1H)8.13(d
,J=8.08Hz,1H)8.30(br.s.,1H)8.49(br.s.,1H
)8.60(d,J=1.52Hz,1H)9.83−10.45(m,1H);ESI
−MSm/z[M+H]+435.3.
−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
シプロピル)ニコチンアミド(50mg、0.135mmol)、2−メチル−4−(4
,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリ
ル(65.8mg、0.271mmol)、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホ
スフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(13.86mg、0.021mm
ol)、および炭酸水素ナトリウム(56.9mg、0.677mmol)をジオキサン
(599μl)および水(150μl)中で合わせて、電子レンジ内で110℃で40分
間加熱した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、真空濃縮して、6−(
4−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル
)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミドを得て、さらに精製せずに次のステッ
プで使用した。
1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド(54.7mg、0.135
mmol)および塩化リチウム(57.2mg、1.350mmol)をDMA(210
9μl)中で合わせて、60℃で24時間加熱した。次に反応混合物を0.6mLDMS
Oで希釈して、分取HPLC(水中の35〜60%アセトニトリル、TFA条件下)によ
って精製し、次に再度(水中の15〜40%アセトニトリル、塩基性条件下)で精製し、
表題化合物(14mg、0.036mmol、26.5%)を灰白色固体として得た。1
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.77(五重項,J=6.63
Hz,2H)2.43(s,3H)3.25(s,3H)3.38−3.41(m,4H
)7.08(br.s.,2H)7.58(d,J=8.08Hz,1H)7.88(d
,J=9.35Hz,1H)7.97(s,1H)8.29(dd,J=8.46,2.
40Hz,1H)8.50(d,J=8.34Hz,1H)8.61(t,J=6.06
Hz,1H)8.85(d,J=1.77Hz,1H);MS(M+H)+392.
−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用して、実施例402と同様の方法
で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.77(五重
項,J=6.63Hz,2H)2.36(s,3H)2.39(s,3H)3.25(s
,3H)3.38−3.41(m,4H)7.15(br.s.,1H)7.45(s,
1H)7.84(s,1H)8.06(s,1H)8.22(dd,J=8.72,2.
40Hz,1H)8.50−8.61(m,2H)8.83(d,J=1.77Hz,1
H);C22H23N5O3について計算されたESI−MSm/z(M+H)+、40
6.18;実測値406.4.
ドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミ
ド
,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用して、実施例402と同
様の方法で調製された。C21H20FN5O3について計算されたESI−MSm/z
(M+H)+、410.16;実測値410.4.
ドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミ
ド
,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用して、実施例402と同
様の方法で調製された。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.74−1.82(m,2H
)2.42(s,3H)3.25(s,3H)3.38−3.44(m,4H)6.54
(br.s.,1H)7.79(d,J=7.07Hz,1H)7.89(br.s.,
1H)8.28(br.s.,1H)8.41(d,J=6.32Hz,1H)8.71
(t,J=5.68Hz,1H)8.91(s,1H)13.61(br.s.,1H)
;C21H20FN5O3について計算されたESI−MSm/z(M+H)+、410
.16;実測値410.5.
ドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミ
ド
,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用して、実施例402と同
様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.7
0−1.82(m,2H)2.33(d,J=2.27Hz,3H)3.25(s,3H
)3.38−3.43(m,4H)6.54(br.s.,1H)7.64(br.s.
,1H)7.72−7.80(m,1H)8.25(br.s.,1H)8.41(d,
J=6.57Hz,1H)8.71(t,J=5.56Hz,1H)8.91(d,J=
1.01Hz,1H)13.48(br.s.,1H);C21H20FN5O3につい
て計算されたESI−MSm/z(M+H)+、410.16;実測値410.4.
ピラジン−2−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3
−メチルベンゾニトリル
−1−イル)ニコチン酸(500mg、1.561mmol)、EDC(449mg、2
.342mmol)、およびHOBT(316mg、2.342mmol)をDMF(3
122μl)中で合わせて、DIPEA(818μl、4.68mmol)で処理した。
次にオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(296mg、2.342mmol)を
添加した。反応物を8時間撹拌して濾過し、濾液を分取HPLC(15〜40%ACN/
水、塩基性条件下)によって精製して固体を得て、それをMeOHから再結晶化して、濾
過し、真空乾燥して、表題化合物(286mg、0.603mmol、38.6%)を白
色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.34(
br.s.,1H)1.72(br.s.,3H)2.12(br.s.,1H)2.2
3(d,J=7.07Hz,2H)2.42(s,3H)2.51−2.53(m,1H
)3.06(t,J=8.08Hz,3H)3.72(br.s.,1H)4.44−4
.56(m,1H)7.63(dd,J=8.08,1.77Hz,1H)7.69(d
,J=1.26Hz,1H)7.84(d,J=8.08Hz,1H)8.04(dd,
J=8.59,2.27Hz,1H)8.09(s,1H)8.40(d,J=7.58
Hz,1H)8.52(d,J=2.27Hz,1H);C24H24N6O2について
計算されたESI−MSm/z(M+H)+、429.20;実測値429.3.
ニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリ
ル
l)および6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピ
ラゾール−1−イル)ニコチン酸(500mg、1.561mmol)をDMF(10m
l)中で合わせて、1−メチルピペラジン(519μl、4.68mmol)およびDI
PEA(818μl、4.68mmol)を添加して、溶液を20℃で一晩撹拌した。次
に反応混合物を分取HPLC(水中の15〜40%CAN、塩基性条件下)によって精製
して遊離塩基を得て、それをアセトニトリル(28mL)に懸濁して、1N水性塩酸(2
.341mL、2.341mmol)で処理した。得られた濁った混合物が透明になるま
で加熱し、周囲温度に放冷した。混合物を濾過して、濾液を0℃に冷却して、再度濾過し
た。濾液をエチルエーテル(10mL)で希釈して固体を得て、全ての固体が溶解するで
混合物を加熱して、次に周囲温度に冷却して固体を得た。混合物を0℃に冷却して濾過し
、固体を80℃で1時間真空乾燥して、塩酸塩(94mg、13.7%)としての表題化
合物を淡いピンク色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)
δppm2.43(s,3H)2.79(s,3H)3.16(br.s.,4H)3.
64−4.57(m,4H)7.67(d,J=7.83Hz,1H)7.74(s,1
H)7.78(br.s.,1H)8.12(d,J=7.33Hz,1H)8.21(
br.s.,1H)8.51(br.s.,1H)8.57−8.61(m,1H);C
22H22N6O2について計算されたESI−MSm/z(M+H)+、403.18
;実測値403.2.
−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用して、実施例402と同様の方法
で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.78(五重
項,J=6.69Hz,2H)2.32(s,3H)2.44(s,3H)3.25(s
,3H)3.33−3.43(m,4H)7.13(br.s.,1H)7.43(d,
J=8.34Hz,1H)7.69−7.76(m,2H)8.21(dd,J=8.8
4,2.27Hz,1H)8.48−8.56(m,2H)8.83(d,J=1.77
Hz,1H);C22H23N5O3について計算されたESI−MSm/z(M+H)
+、406.18;実測値406.4.
ロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用して、実施例402と同様
の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.73
−1.83(m,2H)3.25(s,3H)3.34−3.43(m,4H)4.52
(s,2H)7.75(dd,J=8.21,1.39Hz,1H)7.83(d,J=
1.77Hz,1H)7.96−8.10(m,2H)8.37(dd,J=8.59,
2.78Hz,1H)8.45(br.s.,1H)8.66(t,J=5.43Hz,
1H)8.89(d,J=3.03Hz,1H);C22H23N5O4について計算さ
れたESI−MSm/z(M+H)+、422.18;実測値422.5.
ドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミ
ド
,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用して、実施例402と同
様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.7
3−1.83(m,2H)2.31(s,3H)3.25(s,3H)3.33−3.4
4(m,4H)3.89(s,3H)7.52−7.61(m,2H)8.06(br.
s.,1H)8.33−8.47(m,2H)8.65(t,J=5.31Hz,1H)
8.86−8.92(m,1H);C22H23N5O4について計算されたESI−M
Sm/z(M+H)+、422.18;実測値422.5.
ルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3
−メチルベンゾニトリル
−1−イル)ニコチン酸(50.0mg、0.156mmol)、(S)−N,N−ジメ
チルピロリジン−3−アミン(26.7mg、0.234mmol)、およびN1−((
エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(
44.9mg、0.234mmol)をDMF(1561μl)中で合わせた。HOBT
(35.9mg、0.234mmol)およびDIPEA(136μl、0.781mm
ol)を添加した。反応物を一晩撹拌した。次に1N水性塩酸(21ML)を添加して、
次に分取HPLCを使用して反応混合物を精製し、水中の0.1%ギ酸および5〜30%
アセトニトリルで溶出して、表題化合物(30mg、0.072mmol、46.1%)
を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.
78−1.88(m,1H)2.24(br.s.,3H)2.36(br.s.,3H
)2.42(s,3H)2.88−3.05(m,2H)3.59−3.81(m,4H
)7.58(d,J=7.83Hz,1H)7.64(s,1H)7.95(d,J=7
.83Hz,1H)8.01(s,1H)8.11(d,J=9.09Hz,1H)8.
43(d,J=8.84Hz,1H)8.62(s,1H);C23H24N6O2につ
いて計算されたESI−MSm/z(M+H)+、417.20;実測値417.5.
ルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3
−メチルベンゾニトリル
412と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm1.80−1.91(m,1H)2.27(br.s.,3H)2.40(br.s
.,3H)2.42(s,3H)2.90−3.16(m,2H)3.38−3.51(
m,2H)3.69−3.81(m,2H)7.58(d,J=8.08Hz,1H)7
.64(s,1H)7.94(d,J=8.08Hz,1H)8.02(s,1H)8.
11(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.42(d,J=8.84Hz,1
H)8.62(s,1H);C23H24N6O2について計算されたESI−MSm/
z(M+H)+、417.20;実測値417.5.
リジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベン
ゾニトリル
で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.30−0.
38(m,2H)0.39−0.48(m,2H)1.64−1.72(m,1H)2.
43(s,3H)2.52−2.69(m,4H)3.58(br.s.,4H)7.6
1−7.68(m,1H)7.70(s,1H)7.82(d,J=8.08Hz,1H
)8.04(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)8.11(s,1H)8.39
(d,J=8.34Hz,1H)8.52(d,J=2.27Hz,1H);C24H2
4N6O2について計算されたESI−MSm/z(M+H)+、429.20;実測値
429.5.
ボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニト
リル
様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.8
7(t,J=7.33Hz,3H)1.53(dq,J=15.09,7.43Hz,2
H)2.42(s,3H)2.53−2.60(m,2H)2.74(br.s.,4H
)3.63(br.s.,4H)7.60−7.65(m,1H)7.68(s,1H)
7.83(d,J=8.08Hz,1H)8.05(dd,J=8.59,2.27Hz
,1H)8.09(s,1H)8.14(s,1H)8.39(d,J=8.59Hz,
1H)8.54(d,J=1.52Hz,1H);C24H26N6O2について計算さ
れたESI−MSm/z(M+H)+、431.21;実測値431.5.
)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル
ベンゾニトリル
同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.
55−1.72(m,2H)2.01(br.s.,2H)2.42(s,3H)2.6
8(s,6H)3.33(t,J=11.49Hz,1H)4.21(br.s.,4H
)7.52(d,J=8.08Hz,1H)7.56(s,1H)7.88−7.96(
m,2H)8.09(d,J=8.08Hz,1H)8.45−8.56(m,2H);
C24H26N6O2について計算されたESI−MSm/z(M+H)+、431.2
1;実測値431.5.
クタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)ピリジン−2−イ
ル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
して、実施例412と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO
−d6)δppm1.61−1.86(m,2H)2.43(s,3H)2.55(br
.s.,2H)2.72(br.s.,3H)3.08(br.s.,1H)3.15(
d,J=9.60Hz,1H)3.24−3.30(m,2H)3.59(d,J=11
.37Hz,2H)3.80(br.s.,2H)7.44−7.50(m,1H)7.
51(s,1H)7.80−7.88(m,2H)8.16(s,1H)8.20(d,
J=8.08Hz,1H)8.41(br.s.,1H)8.57(br.s.,1H)
;C25H26N6O2について計算されたESI−MSm/z(M+H)+、443.
21;実測値443.5.
ボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−
メチルベンゾニトリル
同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.
09−0.15(m,2H)0.46−0.53(m,2H)0.84−0.91(m,
1H)2.32−2.37(m,2H)2.42(s,3H)2.60(br.s.,4
H)3.58(br.s.,4H)7.60(d,J=8.34Hz,1H)7.67(
s,1H)7.90(d,J=8.08Hz,1H)8.01(dd,J=8.72,2
.15Hz,1H)8.05(s,1H)8.41(d,J=8.59Hz,1H)8.
51(d,J=1.77Hz,1H);C25H26N6O2について計算されたESI
−MSm/z(M+H)+、443.21;実測値443.5.
カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−
3−メチルベンゾニトリル
して、実施例412と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO
−d6)δppm1.07−1.22(m,2H)1.75(d,J=9.60Hz,2
H)1.93−2.02(m,1H)2.42(s,3H)2.55(s,6H)2.6
8(d,J=6.82Hz,2H)2.85−3.14(m,2H)4.40(br.s
.,2H)7.46−7.51(m,1H)7.54(s,1H)7.82−7.90(
m,2H)8.14−8.16(m,1H)8.43(d,J=1.77Hz,1H)8
.50(d,J=8.59Hz,1H);C25H28N6O2について計算されたES
I−MSm/z(M+H)+、445.23;実測値445.5.
−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−N−(1−メチルピペリジン−4−イ
ル)ニコチンアミド
実施例412と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6
)δppm0.40−0.46(m,2H)0.59−0.65(m,2H)1.98(
d,J=12.38Hz,2H)2.22(td,J=12.69,9.22Hz,2H
)2.42(s,3H)2.56(s,3H)2.67−2.75(m,2H)2.88
(dt,J=6.88,3.25Hz,1H)3.26−3.28(m,2H)4.05
(ddd,J=12.00,8.08,3.92Hz,1H)7.47−7.52(m,
1H)7.54(s,1H)7.87(s,1H)8.00(dd,J=8.72,2.
40Hz,1H)8.12−8.16(m,1H)8.48(d,J=8.59Hz,1
H)8.55(d,J=1.52Hz,1H);C26H28N6O2について計算され
たESI−MSm/z(M+H)+、457.23;実測値457.5.
ルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニ
トリル
同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.
44(qd,J=11.87,4.04Hz,2H)1.86(br.s.,2H)2.
43(s,3H)2.58(br.s.,4H)2.86(br.s.,2H)3.52
−3.76(m,6H)4.46(br.s.,1H)7.63(dd,J=8.08,
1.52Hz,1H)7.70(s,1H)7.82(d,J=8.08Hz,1H)8
.04(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)8.10(s,1H)8.38(d
,J=8.59Hz,1H)8.52(d,J=1.52Hz,1H);C26H28N
6O3について計算されたESI−MSm/z(M+H)+、473.22;実測値47
3.5.
−ピラゾール−1−イル)−N−(2−メトキシエチル)−N−(1−メチルピペリジン
−4−イル)ニコチンアミド
用して、実施例412と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMS
O−d6)δppm1.85(d,J=12.13Hz,2H)2.11(br.s.,
2H)2.42(s,3H)2.57(br.s.,2H)2.74(br.s.,2H
)3.25(br.s.,3H)3.45(br.s.,3H)3.70(br.s.,
5H)7.55(dd,J=8.08,1.77Hz,1H)7.60(s,1H)7.
92(dd,J=8.59,2.53Hz,1H)7.96(s,1H)8.02(d,
J=8.08Hz,1H)8.41−8.52(m,2H);C26H30N6O3につ
いて計算されたESI−MSm/z(M+H)+、475.24;実測値475.6.
1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル
)−3−メチルベンゾニトリル
して、実施例412と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO
−d6)δppm2.41(s,3H)2.60(s,2H)2.61−2.70(m,
6H)3.02(t,J=6.44Hz,2H)3.54(br.s.,8H)7.42
−7.47(m,1H)7.48(s,1H)7.79(s,1H)7.83(dd,J
=8.46,2.40Hz,1H)8.27(d,J=8.34Hz,1H)8.43(
d,J=1.77Hz,1H)8.55(d,J=8.59Hz,1H);C25H29
N7O2について計算されたESI−MSm/z(M+H)+、460.24;実測値4
60.5.
−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル
ベンゾニトリル
方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.77−
0.94(m,3H)1.42−1.59(m,2H)1.89(br.s.,2H)2
.42(s,3H)2.56(br.s.,1H)2.72(br.s.,1H)2.7
8−2.97(m,3H)3.04(br.s.,1H)3.50(br.s.,2H)
3.65(br.s.,1H)3.73(br.s.,1H)7.52−7.59(m,
1H)7.61(s,1H)7.89−8.06(m,3H)8.45(d,J=8.0
8Hz,1H)8.49(d,J=1.01Hz,1H);C25H28N6O2につい
て計算されたESI−MSm/z(M+H)+、445.23;実測値445.5.
−ピラゾール−1−イル)−N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−N−メチルニコ
チンアミド
12と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m1.11(br.s.,3H)1.82(d,J=12.13Hz,2H)1.91−
2.01(m,2H)2.07(s,2H)2.42(s,3H)2.87(s,3H)
7.51(dd,J=8.08,1.77Hz,1H)7.56(d,J=1.26Hz
,1H)7.87−7.97(m,2H)8.11(d,J=8.08Hz,1H)8.
42−8.54(m,2H);C25H28N6O2について計算されたESI−MSm
/z(M+H)+、445.23;実測値445.5.
ドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミ
ド
,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用して、実施例402と同
様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.7
8(dt,J=13.20,6.41Hz,2H)2.34(br.s.,3H)3.2
5(s,3H)3.36−3.44(m,4H)3.89(s,3H)7.56(br.
s.,2H)8.15(br.s.,1H)8.39(d,J=7.33Hz,1H)8
.68(br.s.,1H)8.90(br.s.,1H);C22H23N5O4につ
いて計算されたESI−MSm/z(M+H)+、422.18;実測値422.5.
−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)
−N−メチルニコチンアミド
用して、実施例412と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMS
O−d6)δppm1.69(d,J=11.37Hz,2H)1.84−1.96(m
,2H)2.42(s,3H)2.69(br.s.,2H)2.86(s,3H)3.
10(br.s.,2H)3.24(br.s.,3H)3.46(br.s.,4H)
4.34(br.s.,1H)6.51(br.s.,1H)7.52(d,J=8.0
8Hz,1H)7.57(s,1H)7.91(s,2H)8.09(d,J=8.08
Hz,1H)8.40−8.51(m,2H);C26H30N6O3について計算され
たESI−MSm/z(M+H)+、475.24;実測値475.6.
ン−4−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−
イル)−3−メチルベンゾニトリル
施例412と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)
δppm1.97(br.s.,2H)2.16(br.s.,2H)2.43(s,3
H)3.24(d,J=5.31Hz,6H)3.71(br.s.,2H)4.75(
br.s.,1H)6.50(br.s.,1H)7.51(d,J=8.08Hz,1
H)7.56(s,1H)7.88−7.99(m,2H)8.12−8.14(m,1
H)8.56(br.s.,2H);C24H24N6O2について計算されたESI−
MSm/z(M+H)+、429.20;実測値429.5.
−ピラゾール−1−イル)−N−エチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ニコ
チンアミド
12と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m1.11(br.s.,3H)1.81(d,J=11.12Hz,2H)2.01(
br.s.,2H)2.42(s,3H)2.45(br.s.,2H)3.14(br
.s.,3H)3.64−4.56(m,5H)7.47−7.52(m,1H)7.5
4(s,1H)7.83−7.89(m,2H)8.14(d,J=8.08Hz,1H
)8.41(d,J=2.02Hz,1H)8.49(d,J=8.59Hz,1H);
C25H28N6O2について計算されたESI−MSm/z(M+H)+、445.2
3;実測値445.5.
−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリ
ル
ル−1−イル)−4−メチルニコチン酸および1−メチルピペラジンを使用して、実施例
412と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δp
pm2.39(s,3H)2.82(s,3H)4.02(br.s.,4H)4.56
(br.s.,4H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.12(br.s.,
2H)8.37(s,1H)8.59(br.s.,2H);C22H22N6O2につ
いて計算されたESI−MSm/z(M+H)+、403.18;実測値403.3.
−1−イル)−N,4−ジメチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ニコチンア
ミド
ル−1−イル)−4−メチルニコチン酸およびN,1−ジメチルピペリジン−4−アミン
を使用して、実施例412と同様の方法で調製された。C24H26N6O2について計
算されたESI−MSm/z(M+H)+、431.21;実測値431.5.
−ピラゾール−1−イル)−N−メチル−N−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ニコ
チンアミド
12と同様の方法で調製された。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpp
m2.43(s,3H)2.90(br.s.,3H)3.06(br.s.,3H)3
.99−5.12(m,5H)7.67(d,J=7.83Hz,1H)7.69−7.
89(m,2H)8.10(br.s.,1H)8.22(br.s.,1H)8.58
(br.s.,2H)9.80(br.s.,1H);C22H22N6O2について計
算されたESI−MSm/z(M+H)+、403.18;実測値403.3.
ルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2
−フルオロ−5−メチルベンゾニトリル
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(100mg、0.296mmol)、1H−ベ
ンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(47.9mg、0.355mmo
l)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−
ジアミン塩酸塩(68.0mg、0.355mmol)、DMF(容量:591μl)、
およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(258μl、1.478m
mol)を合わせた。オレンジ色の溶液を周囲温度で5分間撹拌し、次に(S)−1−エ
チル−3−メチルピペラジン二塩酸塩(65.4mg、0.325mmol)を添加して
、反応物を周囲温度で12時間撹拌した。反応混合物を水:エタノール(1:1、5mL
)のあらかじめ作られた溶液で希釈した。1N HClを使用して、反応物をpH5に酸
性化した。溶液を周囲温度で一晩緩慢に撹拌した。沈殿物を濾過して、固体を水:エタノ
ール(1:1、2mL)で洗浄し、次に濾紙上で乾燥させた。白色固体が収集され、さら
に真空乾燥した。乾燥固体を10容積の水:エタノール(1:1)に取り込み、溶液がほ
ぼ完全に半透明になるまで、撹拌して還流させた。熱い溶液を濾過して、次に周囲温度に
緩慢に冷却し、周囲温度で一晩緩慢に撹拌して、固体固体を濾過して、水:エタノール(
1:1、2mL)で洗浄し、濾紙上で部分的に乾燥させ、次に真空乾燥して、表題化合物
(57.9mg、0.129mmol、43.7%の収率)を白色固体として得た。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.06(t,J=7.20Hz,
3H)1.30(d,J=6.82Hz,3H)2.14−2.28(m,1H)2.3
1−2.45(m,4H)2.53−2.60(m,2H)2.81−3.06(m,2
H)3.13−3.43(m,2H)4.08−4.62(m,1H)7.64(d,J
=7.33Hz,1H)7.96(dd,J=8.84,2.27Hz,1H)8.08
(s,1H)8.19(d,J=12.63Hz,1H)8.43−8.52(m,2H
).ESI−MSm/z[M+H]+449.3、滞留時間:0.79分間。
ルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3
−メチルベンゾニトリル
−1−イル)ニコチン酸(100mg、0.312mmol)、1H−ベンゾ[d][1
,2,3]トリアゾール−1−ol(50.6mg、0.375mmol)、N1−((
エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(
71.8mg、0.375mmol)、DMF(容量:624μl)、およびN−エチル
−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(273μl、1.561mmol)を合わせ
た。溶液を周囲温度で5分間撹拌し、次に(R)−1−エチル−3−メチルピペラジン二
塩酸塩(69.1mg、0.343mmol)を添加した。反応物を周囲温度で12時間
撹拌した。反応物を水:エタノール(1:1、10mL)のあらかじめ作られた溶液で希
釈した。1N HClを使用して、反応物をpH5に酸性化し、周囲温度で一晩緩慢に撹
拌した。沈殿物を濾過して、固体を水:エタノール(1:1、2mL)で洗浄し、次に濾
紙上で乾燥させた。白色固体が収集され、さらに真空乾燥した。乾燥固体を10容積の水
:エタノール(1:1)に取り込み、溶液がほぼ完全に半透明になるまで、撹拌して還流
させた。熱い溶液を濾過して、次に周囲温度に緩慢に冷却し、周囲温度で一晩緩慢に撹拌
して、固体固体を濾過して、水:エタノール(1:1、2mL)で洗浄し、濾紙上で部分
的に乾燥させ、次に収集して真空乾燥して、表題化合物(67.7mg、0.157mm
ol、50.4%の収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMS
O−d6)δppm1.01(s,3H)1.21−1.37(m,3H)1.92−2
.06(m,1H)2.09−2.21(m,1H)2.42(s,5H)2.67−2
.99(m,2H)3.05−4.61(m,3H)7.61(dd,J=8.08,1
.52Hz,1H)7.68(s,1H)7.86(d,J=8.08Hz,1H)8.
00(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)8.08(s,1H)8.40(d,
J=8.59Hz,1H)8.49(d,J=2.27Hz,1H).ESI−MSm/
z[M+H]+431.3、滞留時間:0.80分間。
5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
基を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.42(s,
9H)1.40−1.44(m,1H)7.40(dd,J=7.83,4.80Hz,
1H)8.06(s,1H)8.30(d,J=6.82Hz,1H)8.35−8.4
4(m,2H)8.55(br.s.,1H)8.78−8.93(m,1H)9.13
(br.s.,1H)13.29(br.s.,1H),ESI−MSm/z[M+H]
+337.4.
明の化合物は、通常は、医薬組成物の形態で、すなわち少なくとも1つの薬学的に許容可
能な賦形剤との混和材の形態で、投与される。あらゆる薬学的に許容可能な賦形剤の比率
および性質は、選択された本発明の化合物の特性、選択された投与経路、および標準製薬
法によって定まる。
賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
物を利用できるようにする、あらゆる形態および手段で投与し得る。本発明の化合物は、
経口経路をはじめとする多様な経路によって、特に錠剤およびカプセルによって、投与し
得る。本発明の化合物は、非経口経路によって、より具体的には、吸入、皮下、筋肉内、
静脈内、動脈内、経皮、鼻腔内、直腸内、膣内、眼球内、局所的、舌下、および口腔内、
腹腔内、脂肪内、クモ膜下腔内、および例えばカテーテルまたはステントを通じた局所性
送達によって、投与し得る。
の段階、およびその他の関係のある状況に応じて、適切な投与形態および経路を容易に選
択し得る。本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、カシェ剤、紙、ロゼンジ、
ウェファー、エリキシル剤、軟膏、経皮パッチ、煙霧剤、吸入剤、坐薬、溶液、および懸
濁液の形態で、患者に投与してもよい。
の化合物の少なくとも1つを含む。本発明の化合物の量は、その特定の形態に応じて変動
してもよく、好都合には単位用量形態の重量の1%〜約50%であってもよい。「薬学的
に許容可能な賦形剤」という用語は、典型的に医薬組成物を調製するのに使用されるもの
を指し、薬理的に純粋であって、使用される量で無毒であるべきである。これらは、通常
、固体、半固体、または液体材料であり、それは凝集体中で、活性成分のためのビヒクル
または媒体の役割を果たし得る。薬学的に許容可能な賦形剤のいくつかの例は、Remi
ngton’s Pharmaceutical Sciences and the
Handbook of Pharmaceutical Excipientsに見ら
れ、希釈剤、ビヒクル、担体、軟膏基剤、バインダー、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘
味剤、着香剤、ゲル基剤、徐放マトリックス、安定剤、保存料、溶媒、懸濁剤、緩衝液、
乳化剤、染料、噴霧剤、コート剤などが挙げられる。
mg〜約100mgの発明の化合物を含有する。「単位用量形態」という用語は、適切な
医薬品賦形剤と連合した、所定量の活性成分を含有する物理的不連続単位を指し、投与計
画全体を通じて1つまたは複数が使用されて、所望の治療効果を生じる。1つまたは複数
の「単位用量形態」が、典型的に毎日のスケジュールで服用されて、治療用量に影響を及
ぼしてもよい。
、錠剤またはカプセルまたは液体製剤などの経口投与のために適応された医薬組成物であ
る。なおも別の特定の変法では、医薬組成物は、非経口投与に適応された液体製剤である
。
と関係する病状の治療および予防において有用である。
するステップを含んでなる、HIFと関係する病状を治療する方法を提供する。別の実施
形態では、本発明の化合物は、薬剤として使用するために提供される。本発明は、本明細
書に記載されるHIFと関係する病状を治療する薬剤を製造するための使用をはじめとす
る、本発明の化合物の使用もまた提供する。本発明の化合物は、多様な対象(例えば、ヒ
ト、非ヒト哺乳類、および非哺乳類)のためのPHD阻害剤として有用である。
健康または異常な状態に関する。「HIFと関係する病状」という用語は、心臓血管疾患
をはじめとする低酸素状態、血液疾患、肺障害、腎臓障害、脳障害、およびがんなどの、
その中でPHD阻害が治療効果を提供する、病状、障害、および疾患を含む。
らし、そして細胞死さえももたらし得る、酸素レベルを指す。低酸素症は、血流量低下、
血液中の不十分な酸素、血液の酸素輸送能力低下、および様々なその他の原因に起因し得
る。「低酸素状態」という用語は、虚血性状態(虚血性低酸素症)を含むが、これに限定
されるものではない。「虚血」という用語は、細胞、組織、または臓器への血液供給の欠
乏を指して、組織に送達される酸素の低下と関係する。
剤は、虚血事象などの心臓血管疾患、貧血などの血液疾患、および腎臓障害の治療におい
て有用である。
は静脈内の血栓形成、塞栓による動脈または静脈閉塞、その他の原因による血管閉鎖など
の循環低下が原因で起こってもよい。このような病状は、血流量を低下させ、臓器または
組織への低灌流状態を生じ、または血流を完全に阻止することもある。
起因する組織損傷;ウイルス感染症が挙げられる。「HIFと関係する病状」という用語
は、「虚血状態」という用語を含み、これは虚血に伴うまたは虚血をもたらす病状または
事象を指す。したがって、「HIFと関係する病状」という用語は、肺塞栓症、周産期低
酸素症、例えば、出血性、敗血性、心臓性などをはじめとする循環性ショック;高山病、
急性呼吸不全、腸管梗塞、急性腎不全、腎臓虚血性再灌流傷害、アテローム性動脈硬化、
慢性静脈不全、うっ血性心不全、心臓性肝硬変、糖尿病、黄斑変性、睡眠時無呼吸、レイ
ノー病、全身性硬化症、閉塞性動脈疾患、一過性虚血性発作、慢性アルコール性肝疾患、
慢性腎不全、末梢血管障害、潰瘍、火傷、慢性創傷などからなる群から選択される事象を
はじめとするが、これに限定されるものではない、虚血に伴うまたは虚血をもたらす病状
を含む。虚血はまた、個体が全身麻酔下に置かれた場合の結果であり得て、移植のために
準備された臓器に組織損傷を引き起こし得る。
塞をはじめとする心筋梗塞を治療する方法を提供する。本発明は、急性心不全を治療する
方法を提供する。本発明は、うっ血心不全を治療する方法を提供する。本発明は、急性心
筋梗塞を伴う、または伴わない、うっ血性心不全の症状再燃を治療する方法を提供する。
本発明は、脳卒中を治療する方法もまた提供する。本発明は、虚血性および非虚血性病因
の急性腎臓損傷を治療する方法もまた提供する。
症)に起因する、血液中の酸素含有量の低下によって生じる。低酸素症はまた、胃または
十二指腸の潰瘍などの貧血状態(貧血性低酸素症)、肝または腎疾患、血小板減少症また
は血液凝固障害、がんまたはその他の慢性病、貧血を生じるがん化学療法およびその他の
治療的介入など、ヘモグロビンまたは赤血球濃度の低下、および高所病などによっても生
じる。
れるものではない。「HIFと関係する病状」という用語は、具体的には、特発性間質性
肺炎などのびまん実質性肺疾患、特発性肺線維症、通常型間質性肺炎、剥離性肺線維症、
原因不明器質性肺炎、急性間質性肺炎、非特異的間質性肺炎、間質性肺疾患に伴う呼吸細
気管支炎、原因不明器質性肺炎、リンパ球性間質性肺炎、過敏性肺炎;狼瘡、サルコイド
ーシス、ヴェグナー肉芽腫症、胸部照射に起因する;例えば、アミオダロン、ブレオマイ
シン、ブスルファン、メトトレキサート、およびニトロフラントインなどの特定の薬剤に
起因する、肺機能低下などの肺障害を含むが、これに限定されるものではない。
モグロビンレベルのあらゆる低下を指す。
血(HIVおよび肝炎などのための抗ウイルス投薬計画による処置)、慢性疾患の貧血、
がん病状に伴う貧血、がん療法に起因する貧血、関節リウマチなどの慢性免疫障害の貧血
、炎症性腸疾患、狼瘡、月経、鉄プロセッシング欠陥、急性または慢性腎臓病、感染症、
炎症、照射、毒素、糖尿病;例えば、ウイルス、細菌、および/または寄生生物に起因す
る感染症;例えば、外傷、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、痔疾、胃または大腸がん、傷害、外科
手術に起因する失血などに伴い得る貧血;骨髄機能不全または骨髄機能低下に伴う疾患;
小球性貧血、低色素性貧血、鉄芽球性貧血などを含むが、これに限定されるものではない
。
リンパ球性白血病);乳がん、泌尿生殖器がん、皮膚がん、骨がん、前立腺がん、および
肝臓がん;脳腫瘍;喉頭、胆嚢、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、膀胱、頭部
、頚部、胃、気管支、および腎臓がん;基底細胞がん、扁平上皮がん、転移性皮膚がん、
骨肉腫、ユーイング肉腫、細網細胞肉腫、およびカポジ肉腫;骨髄腫、巨細胞腫、島細胞
腫瘍、急性および慢性リンパ球性および顆粒球性腫瘍、毛様細胞腫瘍、腺腫、髄様がん、
褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸管神経節腫、過形成角膜神経腫瘍、マルファン様体質腫瘍、
ウィルムス腫瘍、セミノーマ、卵巣腫瘍、平滑筋腫、子宮頸部異形成、神経芽細胞腫、網
膜芽細胞腫、骨髄異形成症候群、横紋筋肉腫、星細胞腫、非ホジキンリンパ腫、悪性高カ
ルシウム血症、真性赤血球増加症、腺がん、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、リンパ腫
、および悪性メラノーマをはじめとするがんを含む。
(treating)」という用語は、本明細書に記載される病状の改善を含む。「治療
する(treat)」、「治療法(treatment)」、および「治療する(tre
ating)」という用語は、本明細書に記載される病状の状態または進行の減速、中断
、抑止、制御、または停止を提供する全ての方法を含むが、必ずしも全ての症状の完全排
除または病状の治癒を示唆しない。「治療する(treat)」、「治療法(treat
ment)」、および「治療する(treating)」という用語は、このような障害
の治療処置を含むことが意図される。「治療する(treat)」、「治療法(trea
tment)」、および「治療する(treating)」という用語は、このような障
害の予防処置を含むことが意図される。
、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタな
どの哺乳類などの非ヒト動物とを含む。用語は、鳥類、魚類、爬虫類、両生類などもまた
含む。より具体的な患者は、ヒトであるものと理解される。また、より具体的な患者およ
び対象は、マウス、ラット、およびイヌなどの非ヒト哺乳類である。
れた病状に罹患している患者を治療する、本発明の化合物の量を指す。有効量は、公知の
技法の使用によって、および類似状況下で得られた結果の観察によって、当業者としての
担当診断医によって容易に判定され得る。有効量である用量を判定する上で、患者の種;
そのサイズ、年齢、および総体的な健康;関与する特定の病状、障害、または疾患;病状
、障害、または疾患の程度または関与または重篤性、個別患者の応答;投与される特定化
合物;投与様式;投与される製剤の生物学的利用能特性;選択される投与計画;併用薬剤
の使用;およびその他の関係のある状況をはじめとするが、これに限定されるものではな
い、いくつかの要素が、担当の診断医によって考慮される。本発明の有効量である治療用
量は、1mg〜200mgの範囲であることが予測される。特定量は、当業者によって判
定され得る。これらの用量は、約60kg〜約70kgの体重を有する平均的ヒト対象に
基づくが、医師は、体重がこの体重範囲外である患者(例えば乳児)にとって、適切な用
量を判定できるであろう。
は病状を治療するための、1つまたは複数のその他の薬理学的活性化合物または治療法と
組合わせてもよく、関節リウマチおよび骨関節炎をはじめとする関節炎を治療するための
、または急性骨髄性白血病、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、およびT細
胞リンパ腫などの血液悪性腫瘍と、肺がん、膵臓がん、および大腸がんなどのがん腫とを
はじめとするがんを治療するための、1つまたは複数の化合物または治療法と組み合わせ
て、同時、順次または別々に投与してもよい。このような組み合わせは、より少ない副作
用、十分な医療サービスを受けていない患者集団を治療する改善された能力、または相乗
活性をはじめとする、有意な治療上の利点を提供してもよい。
方法によって判定されてもよい。
PHD2酵素(残基181〜417)のIC50値は、増大する量の阻害物質および固
定量の酵素(5nM、最終濃度)およびビオチン標識ペプチド(ビオチン−Asp−Le
u−Glu−Met−Leu−Ala−Pro−Tyr−Ile−Pro−Met−As
p−Asp−Asp−Phe−Gln−Leu、1uMの最終濃度)および2−オキシグ
ルタル酸(2uM最終濃度)を50mM HEPES、50mM KCl、0.5mM
TCEP、2uM FeCl2、0.1mg/mlのBSA、pH7.3中で混合するこ
とで判定される。阻害物質存在下で、室温で60分間酵素を前保温して、反応を実施した
。ペプチド、2−オキソグルタル酸(最終濃度については上記参照)、およびアスコルビ
ン酸(1mMの最終濃度)を添加することで、遊離酵素の活性を測定した。60分後に、
過剰な強力結合阻害物質をアッセイ混合物に添加することで、酵素活性をクエンチした。
放出された生成物の量をLC/を使用して測定した。放出された生成物の量をLC/MS
システム(Applied Biosystems API3000質量分光計付きAg
ilent HPLC)を使用して測定した。データは、IC50値の判定のための古典
的等温式を使用して分析され、pIC50、すなわち−log(IC50)であり、式中
、IC50はモル濃度であり、pIC50として報告され、すなわち−log(IC50
)であり、式中、IC50はモル濃度である。
(二次アッセイ)を使用してPHD阻害を判定した
細胞ベースのHIF−α安定化アッセイ:
H9c2ラット心筋細胞(ATCC)を96ウェル組織培養マイクロプレート内に播種
して、化合物(11点範囲の連続希釈)またはジメチルスルホキシドビヒクルの添加前に
24時間培養した。24時間の化合物培養後、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤
を含有する細胞抽出緩衝液(Meso−Scale Discovery)中で細胞を溶
解することで、ホールセル抽出物を調製した。HIF1aタンパク質含有量をELISA
(Meso−ScaleDiscovery)によって評価し、陽性対照デスフェリオキ
サミン(Sigma−Aldrich)から得られた最大応答の%として表した。化合物
EC50をXL fit4 MicroSoft Excel曲線適合ソフトウェアを使
用して、曲線適合によって得た。XLfit4を使用して、デスフェリオキサミン最大応
答の50%をもたらす化合物濃度を計算して、化合物EC50posを得た。
PHD阻害剤またはビヒクルを8週齢オスC57マウスまたはSprague Daw
leyラットに経口投与した。投薬4時間後、心臓を迅速に摘出し、定圧(80mmHg
)のランゲンドルフ装置内で、修正Krebs−Henseleit緩衝液を用いて逆向
性の様式で灌流した。梗塞サイズを測定するために、平衡に達するまで心臓を最初に20
分間灌流し、次に30分間の広範囲の虚血(フローなし)に曝露して、マウスでは60分
間の再灌流、またはラットでは90分間の再灌流期間がそれに続いた。心室を横に5つの
セクションに切断した。切片を1%の2,3,5−トリフェニルテトラゾリウム塩化物(
TTC)で染色し、スキャンして、梗塞面積および全面積を測定した。60分間の再灌流
期間中に冠動脈流出物中に放出された乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)を測定することで
、心臓の傷害を評価した(マウスのみ)。LDH活性試験キット(MBL Intern
ational Corp.)を使用して、放出LDH量を測定し、ビヒクル処理心臓の
%として表した。
/kgで59%、10mg/kgで50%低下させた。対応する冠動脈流出物中への放出
LDHの低下は、30および10mg/kgで、それぞれ56%および51%であった。
実施例282の化合物は、ラットにおいて、5mg/kgの用量で梗塞面積を30%低下
させた。
PHD阻害剤またはビヒクルを4匹の群のオスC57BL/6に経口投与した。化合物
は、30mg/kgおよび60mg/kgの用量で、50mMリン酸ナトリウムpH7.
4中の30%ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンに配合された。投薬の2時間後
、マウスをCO2によって安楽死させ、心臓を迅速に摘出して2つに切断した。下方の(
尖端)部分を急速凍結して−80℃で保存し、qRT−PCRを適用して、Life T
echnologies#4392938と、Qiagen#74881 RNeasy
96 Universal Tissue Kitを使用するRNA抽出物プロトコル
とを使用して、VEGF遺伝子変化について分析した。対照は、100μg/mL濃度の
ビヒクル処理動物を合わせたRNAから作成され、7点曲線は、1:4希釈液および空試
験から作成される。Applied BiosystemsからのStepOnePlu
sリアルタイムPCRシステムを使用して、RNA−to−Cт 1−ステップ法を使用
してサンプルをランし、相対的定量化は、VEGFの量を参照遺伝子の量で除して表され
る。処理群およびビヒクル対照を合わせて、平均化した。
とがよく知られている。Nature Med.9,653−660(2003)。PH
Dは、遺伝子発現に関与する重要な調節物質である。Biochem J.2004,3
81(Pt3):761−767。60mg/kgの用量では、実施例282の化合物は
、実施例R1の化合物と比較して、2倍高いVEGFmRNA生成を提供する。VEGF
による血管新生刺激が、心筋虚血をはじめとするいくつかの重要な臨床的コンテクストに
おいて、有益であることもまた、良く知られている。Mol.Cell Bio.199
6 Sep;16(9):4604−4613。
Claims (11)
- 式、
qは、0、1、または2であり;
sは、0、1、または2であり;
R3は、それぞれ水素、ヒドロキシル、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、シアノ、ハロ
、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群から
独立して選択され;
R4は、水素、シアノ、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルか
らなる群から選択され;
R5は、
Gは炭素であり;
AはN、O、S、CR6、およびNR6からなる群から選択され;
EはN、O、S、およびCR6からなる群から選択され;
ただしAおよびEの1つだけがOまたはSであり得て;
またはGはNで、AおよびEはCR6であり;
またはGおよびAはNで、EはCR6であり;
またはG、A、およびEはNである)からなる群から選択され;
R6はそれぞれ、水素、シアノ、ハロ、C3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換され
たC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独
立して選択され;
R7はシアノおよびシアノメチルからなる群から選択され;
R8は、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、およ
びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され;
R9は、水素、1〜3フルオロで任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、およびC3
〜8シクロアルキルからなる群から選択される)
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R5が
- R9がC1〜6アルキルである、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物、ま
たはその薬学的に許容可能な塩。 - sが1であり、qが1である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはそ
の薬学的に許容可能な塩。 - 各R8が水素である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的
に許容可能な塩。 - R8の1つがC1〜4アルキルであり、他の各R8が水素である、請求項1〜4のいず
れか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R8の1つがメチルであり、他の各R8が水素である、請求項1〜4のいずれか一項に
記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 各R3が水素であり、R4が水素である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物
、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 4−(1−(5−(4−エチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−
5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル;
4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−プロピルピペラジン−1−カルボニル)ピリジ
ン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル;
4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−カルボニル
)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル;
4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン
−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル;
4−(1−(5−(4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−
2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリ
ル;
4−(1−(5−(6,6−ジフルオロ−4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−カルボ
ニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メ
チルベンゾニトリル;
4−(1−(5−(4−エチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5
−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリ
ル;
4−(1−(5−(4−エチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5
−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−5−メチルベンゾニトリ
ル;
4−(1−(5−(4−シクロプロピルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イ
ル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベン
ゾニトリル;
4−(1−(5−(4−シクロプロピルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イ
ル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−5−メチルベン
ゾニトリル;
4−(1−(5−(4−エチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5
−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジメチルベンゾニトリル;
4−(1−(5−(4−シクロプロピルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イ
ル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジメチルベンゾニトリ
ル;
4−(1−(5−(4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−カルボニル)ピ
リジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベン
ゾニトリル;
4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジ
ン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチ
ルベンゾニトリル;
2−フルオロ−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−メチルピペラジン−1−カルボ
ニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリ
ル;
4−(1−(5−(4−シクロプロピル−1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)ピリジ
ン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−
メチルベンゾニトリル;
(S)−4−(1−(5−(4−エチル−3−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリ
ジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3
−メチルベンゾニトリル;
4−(1−(5−(4−エチル−3−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2
−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチル
ベンゾニトリル;
(S)−4−(1−(5−(3,4−ジメチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−
2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチ
ルベンゾニトリル;
4−(1−(5−(3,4−ジメチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル
)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンゾ
ニトリル;
(R)−4−(1−(5−(4−エチル−2−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリ
ジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3
−メチルベンゾニトリル;
4−(1−(5−(4−エチル−2−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2
−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチル
ベンゾニトリル;
(R)−2−フルオロ−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−イソプロピル−3−メ
チルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル
)−3−メチルベンゾニトリル;
2−フルオロ−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−イソプロピル−3−メチルピペ
ラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−
メチルベンゾニトリル;
(R)−4−(1−(5−(4−エチル−3−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリ
ジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3
−メチルベンゾニトリル;
(S)−2−フルオロ−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−イソプロピル−3−メ
チルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル
)−3−メチルベンゾニトリル;
(R)−4−(1−(5−(3,4−ジメチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−
2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチ
ルベンゾニトリル;
(S)−4−(1−(5−(4−エチル−2−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリ
ジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3
−メチルベンゾニトリル;
4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−(ペンタン−3−イル)ピペラジン−1−カル
ボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニト
リル;
(S)−4−(1−(5−(4−エチル−3−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリ
ジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾ
ニトリル;
4−(1−(5−(4−エチル−3−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2
−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
;
(S)−4−(1−(5−(3,4−ジメチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−
2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリ
ル;
4−(1−(5−(3,4−ジメチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル
)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル;
4−(1−(5−(4−シクロブチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル
)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル;
(S)−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(3−メチル−4−プロピルピペラジン−1
−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベン
ゾニトリル;
(R)−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(3−メチル−4−プロピルピペラジン−1
−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベン
ゾニトリル;
4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(3−メチル−4−プロピルピペラジン−1−カルボ
ニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリ
ル;
(R)−4−(1−(5−(4−シクロプロピル−3−メチルピペラジン−1−カルボニ
ル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチ
ルベンゾニトリル;
4−(1−(5−(4−シクロプロピル−3−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリ
ジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾ
ニトリル;
4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(3,3,4−トリメチルピペラジン−1−カルボニ
ル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
;
4−(1−(5−(4−エチル−3,3−ジメチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジ
ン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニ
トリル;
(R)−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−イソプロピル−3−メチルピペラジン
−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル
ベンゾニトリル;
4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−イソプロピル−3−メチルピペラジン−1−カ
ルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニ
トリル;
(R)−4−(1−(5−(2,4−ジメチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−
2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリ
ル;
4−(1−(5−(2,4−ジメチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル
)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル;
(R)−4−(1−(5−(4−エチル−3−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリ
ジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾ
ニトリル;
(S)−4−(1−(5−(4−シクロプロピル−3−メチルピペラジン−1−カルボニ
ル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチ
ルベンゾニトリル;
(S)−4−(1−(5−(2,4−ジメチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−
2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリ
ル;
(R)−4−(1−(5−(3,4−ジメチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−
2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリ
ル;
(S)−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−イソプロピル−3−メチルピペラジン
−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル
ベンゾニトリル;
(R)−4−(1−(5−(4−エチル−3−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリ
ジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−5
−メチルベンゾニトリル;
4−(1−(5−(4−エチル−3−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2
−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−5−メチル
ベンゾニトリル;
2−フルオロ−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−メチルピペラジン−1−カルボ
ニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メチルベンゾニトリ
ル;
(S)−4−(1−(5−(4−エチル−3−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリ
ジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−5
−メチルベンゾニトリル;
(S)−4−(1−(5−(3,4−ジメチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−
2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−5−メチ
ルベンゾニトリル;
(R)−4−(1−(5−(3,4−ジメチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−
2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−5−メチ
ルベンゾニトリル;
4−(1−(5−(3,4−ジメチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル
)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−5−メチルベンゾ
ニトリル;
4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン
−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル;
4−(1−(5−(4−シクロプロピルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イ
ル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル;
4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−プロピルピペラジン−1−カルボニル)ピリジ
ン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル;
4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−プロピル−1,4−ジアゼパン−1−カルボニ
ル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
;
4−(5−ヒドロキシ−1−(4−メチル−5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニ
ル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル;
(S)−4−(1−(5−(4−エチル−2−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリ
ジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−5
−メチルベンゾニトリル;
(R)−4−(1−(5−(4−エチル−2−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリ
ジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−5
−メチルベンゾニトリル;
4−(1−(5−(4−エチル−2−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2
−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−5−メチル
ベンゾニトリル;
(R)−4−(1−(5−(4−エチル−2−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリ
ジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾ
ニトリル;
(S)−4−(1−(5−(4−エチル−2−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリ
ジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾ
ニトリル;および
4−(1−(5−(4−エチル−2−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2
−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
からなる群、または上述の化合物の薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項1に記
載の化合物。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩と、薬学的に
許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の、または薬学的に許容可能な塩の、薬剤
としての使用。
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