CN105492433A - 6-(5-羟基-1h-吡唑-1-基)烟碱酰胺衍生物和其作为phd抑制剂的用途 - Google Patents

6-(5-羟基-1h-吡唑-1-基)烟碱酰胺衍生物和其作为phd抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供：式(I)化合物，其适用作PHD的抑制剂；所述化合物的药物组合物；治疗与HIF相关的病状的方法；用于制备所述化合物和其中间体的方法。

Description

6-(5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺衍生物和其作为PHD抑制剂的用途
发明领域
本发明涉及药物化学、药理学和医学。
发明背景
本发明涉及能够降低HIF脯氨酰基羟化酶(PHD)的酶活性，由此增加缺氧诱导因子(HIF)的稳定性和/或活性和/或水平的新颖化合物、方法和组合物。
HIF介导响应于细胞氧浓度变化的基因表达变化。HIF为具有氧调控亚基(HIF-α)和组成性表达的亚基(HIF-β)的异二聚体。在具有充足氧的细胞中，HIF-α由丙基-羟化酶(PHD)在保守脯氨酸残基处加以羟基化，从而导致其快速降解。脯氨酰基羟化酶PHD以许多同工型形式存在且作为氧感测器并在响应于细胞中的氧含量来调控细胞代谢中起作用。由于PHD在氧感测方面具有主要作用，因而PHD抑制剂适用于治疗心血管病症(如缺血性事件)、血液学病症(如贫血)、肺病症、脑病症和肾病症。对采用作为PHD抑制剂的化合物来治疗这些病状和本文所述的其他病状存在需要。本发明提供PHD的抑制剂。
钙蛋白酶(calpain)的某些抑制剂描述于WO2008/080969中，脂肪加氧酶抑制剂公开于US4698344中且杀微生物活性公开于US4663327中，MtSK抑制剂公开于WO2007/020426中，且PHD的抑制剂描述于US2010/035906和US2010/0093803中。
发明概述
本发明提供一种式I化合物
其中
R1是选自由以下组成的组：任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基和任选取代的C3-6杂环基；
R2是选自由以下组成的组：氢、C3-8环烷基和任选取代的C1-4烷基；
或
R1和R2连同其所连接的氮一起形成4至12元饱和环，所述环任选具有1或2个独立地选自群组N、O和S的另外的环杂原子且任选在任何环碳原子上被1至5个独立地选自由氰基、卤基、羟基、氨基、C1-12取代的氨基、任选取代的C3-6杂环基、C1-9酰胺、任选取代的C1-6烷基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代且在任何另外的环氮上被独立地选自由氢、任选取代的C3-8环烷基和任选取代的C1-6烷基组成的组的取代基取代；
R3在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氨基、C1-8烷基氨基、氰基、卤基、任选取代的C1-6烷基和C1-4烷氧基；
R4是选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基、甲基、乙基、甲氧基和三氟甲基；
R5是选自由以下组成的组：
和
G为碳；
A是选自由以下组成的组：N、O、S、CR6和NR6；
E是选自由以下组成的组：N、O、S和CR6；
其限制条件为A和E中仅一者可为O或S；
或G为N且A和E为CR6；
或G和A为N且E为CR6；
或G、A和E为N；
R6在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基、C3-8环烷基、任选取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；
R7是选自由以下组成的组：氰基和氰基甲基；
或其药学上可接受的盐。
本发明还提供药物组合物，其包含：式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
本发明化合物为PHD的抑制剂，其适用于治疗与HIF相关的病状，包括心血管病症。因此，本发明提供本发明化合物作为药剂的用途，包括用于制造药剂。本发明还提供治疗与HIF相关的病状的方法，其包括：向有需要的患者施用有效量的本发明化合物。
本发明还提供制备PHD抑制剂和其中间体的方法。
发明详述
术语“C1-3烷基”是指具有1至3个碳原子的直链或分支链烷基。
术语“C1-4烷基”是指具有1至4个碳原子的直链或分支链烷基。
术语“任选取代的C1-4烷基”是指任选被1至6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：任选取代的C1-4烷氧基、C1-4硫基烷氧基、C1-9酰胺、C1-7酰胺基、氨基、C1-8烷基氨基、C1-5氧基羰基、C1-5羰基氧基、C1-8磺酰基、氰基、任选取代的C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤基、羟基、硝基、氧代基、任选取代的C3-6杂环基、任选取代的C1-10杂芳基和任选取代的C5-10芳基。
更具体地说，“任选取代的C1-4烷基”是指任选被1至6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：C1-4烷氧基、C1-9酰胺、氨基、C1-8烷基氨基、C1-5氧基羰基、氰基、C3-8环烷基、卤基、羟基、任选在任何环氮上被C1-4烷基取代的C3-6杂环基、C1-10杂芳基和任选取代的苯基。
甚至更具体地说，“任选取代的C1-4烷基”是指任选被1至6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：C1-4烷氧基、氰基、C3-8环烷基、卤基、羟基、任选在任何环氮上被C1-4烷基取代的C3-6杂环基和任选取代的苯基。
术语“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或分支链烷基。
术语“任选取代的C1-6烷基”是指任选被1至7个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-6烷基：氨基、C1-8烷基氨基、任选取代的C1-4烷氧基、C1-4硫基烷氧基、C1-9酰胺、C1-7酰胺基、C1-5氧基羰基、C1-5羰基氧基、C1-8磺酰基、氰基、任选取代的C3-8环烷基、卤基、羟基、氧代基、任选取代的C1-10杂芳基、任选取代的C3-6杂环基和任选取代的C5-10芳基。
更具体地说，“任选取代的C1-6烷基”是指任选被1至7个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-6烷基：C1-4烷氧基、C1-9酰胺、氨基、C1-8烷基氨基、C1-5氧基羰基、氰基、C3-8环烷基、卤基、羟基、任选在任何环氮上被C1-4烷基取代的C3-6杂环基、C1-10杂芳基和任选取代的苯基。
甚至更具体地说，“任选取代的C1-6烷基”是指任选被1至7个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-6烷基：C1-4烷氧基、氰基、C3-8环烷基、卤基、羟基、任选在任何环氮上被C1-4烷基取代的C3-6杂环基和任选取代的苯基。
术语“C1-8磺酰基”是指连接于C1-6烷基、C3-8环烷基或任选取代的苯基的磺酰基。
术语“C1-2烷氧基”是指经由氧原子连接的为甲基和乙基的C1-2烷基。
术语“C1-4烷氧基”是指经由氧原子连接的C1-4烷基。
术语“任选取代的C1-4烷氧基”是指任选被1至6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷氧基：C1-4烷氧基、C1-9酰胺、C1-5氧基羰基、氰基、任选取代的C3-8环烷基、卤基、羟基、任选取代的C1-10杂芳基和任选取代的C5-10芳基。尽管应了解如果任选选用的取代基为C1-4烷氧基或羟基，则取代基通常不处于烷氧基连接点的α位，但术语“任选取代的C1-4烷氧基”包括稳定部分且具体来说包括三氟甲氧基、二氟甲氧基和氟甲氧基。
更具体地说，“任选取代的C1-4烷氧基”是指任选被1至6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷氧基：C1-4烷氧基、氰基、C3-8环烷基、卤基、羟基和任选取代的苯基。甚至更具体地说，“任选取代的C1-4烷氧基”是指三氟甲氧基、二氟甲氧基和氟甲氧基。
术语“C1-9酰胺”是指-C(O)NRaRb基团，其中Ra是选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基，且Rb是选自由以下组成的组：氢、C1-3烷基和任选取代的苯基。
术语“C1-7酰胺基”是指-NHC(O)Rc基团，其中Rc是选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和任选取代的苯基。
术语“C1-5氨甲酰基”是指被末端C1-4烷基取代的O-连接或N-连接型氨基甲酸酯基。
术语“C1-5脲基”是指任选被C1-4烷基取代的脲。
术语“C1-8烷基氨基”是指-NRdRe基团，其中Rd为C1-4烷基且Re是选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基。
术语“C5-10芳基”是指具有5至10个碳原子的单环和多环不饱和共轭烃，且包括环戊二烯基、苯基和萘基。
更具体地说，“C5-10芳基”是指苯基。
术语“任选取代的C5-10芳基”是指任选被1至5个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C5-10芳基：任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、C1-4硫基烷氧基、氨基、C1-8烷基氨基、C1-9酰胺、C1-7酰胺基、C1-5氧基羰基、C1-5羰基氧基、C1-8磺酰基、C1-5氨甲酰基、C1-6磺酰胺基、氨基磺酰基、C1-10氨基磺酰基、C1-5脲基、氰基、卤基和羟基。
更具体地说，“任选取代的C5-10芳基”是指任选被1至5个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C5-10芳基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、卤基、羟基、氨基、三氟甲基和三氟甲氧基。
甚至更具体地说，“任选取代的C5-10芳基”是指任选被1至5个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、卤基、三氟甲基和三氟甲氧基。
术语“C1-5氧基羰基”是指氧基羰基(-CO2H)和其C1-4烷基酯。
术语“C1-5羰基氧基”是指羰基氧基(-O2CRf），其中Rf是选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基，C1-5羰基氧基例如为乙酰氧基。
术语“C3-8环烷基”是指具有3至8个碳原子的单环或双环饱和或部分(但不完全)不饱和烷基环，且包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。应了解所述术语包括苯并稠合环戊基和环己基。
术语“任选取代的C3-8环烷基”是指任选被1至6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C3-8环烷基：任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、C1-9酰胺、C1-7酰胺基、氨基、C1-8烷基氨基、C1-5氧基羰基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤基、羟基、硝基、氧代基、任选取代的C1-10杂芳基和任选取代的苯基。
更具体地说，“任选取代的C3-8环烷基”是指任选被1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C3-8环烷基：C1-4烷氧基、卤基、羟基和任选被C1-4烷氧基、卤基和羟基取代的C1-4烷基。
术语“C3-8环烷氧基”是指经由氧连接的C3-8环烷基。
术语“卤素”和“卤基”是指氯原子、氟原子、溴原子和碘原子。
术语“C3-6杂环基”是指具有3至6个碳原子和1或2个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的4至8元单环或双环饱和或部分(但不完全)不饱和环且所述环任选包括羰基以形成内酰胺或内酯。应了解当包括硫时，所述硫可为-S-、-SO-和-SO2-中的任一者。还应了解所述术语包括螺稠合双环系统。举例而非限制来说，所述术语包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁烷基、二氧杂戊环烷基、四氢哌喃基、四氢噻哌喃基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、四氢嘧啶基、二氢咪唑基等。应了解C3-6杂环基可作为取代基经由环碳或环氮原子加以连接。
更具体地说，“C3-6杂环基”是选自由以下组成的组：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢哌喃基、四氢噻哌喃基和四氢呋喃基。
术语“任选取代的C3-6杂环基”是指以下C3-6杂环基：任选在环碳上被1至4个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、C1-9酰胺、C1-7酰胺基、氨基、C1-8烷基氨基、C1-5氧基羰基、氰基、任选取代的C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤基、羟基、硝基、氧代基和任选取代的苯基；且任选在任何环氮上被独立地选自由以下组成的组的取代基取代：任选取代的C1-4烷基、C3-8环烷基、任选取代的C3-6杂环基、任选取代的C1-10杂芳基和任选取代的苯基。
更具体地说，“任选取代的C3-6杂环基”是指任选在环碳上被1至4个独立地选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤基和羟基组成的组的取代基取代且任选在任何环氮上被C1-4烷基取代的C3-6杂环基。
术语“C1-10杂芳基”是指具有1至10个碳原子和一个或多个，通常1至4个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的5至13元单环或多环完全不饱和环或环系统。举例而非限制来说，所述术语包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、氮呯基、二氮呯基、苯并氮呯基、苯并二氮呯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并吡嗪基、苯并吡唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基等。应了解C1-10杂芳基可作为取代基经由环碳或环氮原子加以连接，其中所述种连接模式可例如用于吡咯基、吲哚基、咪唑基、吡唑基、氮呯基、三唑基、吡嗪基等。
更具体地说，“C1-10杂芳基”是选自由以下组成的组：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基和嘧啶基。
术语“任选取代的C1-10杂芳基”是指以下C1-10杂芳基：任选在碳上被1至5个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氨基、C1-8烷基氨基、C1-9酰胺、C1-7酰胺基、C1-5氨甲酰基、C1-6磺酰胺基、氨基磺酰基、C1-10氨基磺酰基、C1-5脲基、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、氰基、卤基、羟基、氧代基、硝基、C1-5羰基氧基、C1-5氧基羰基和C1-8磺酰基，且任选在各氮上被独立地选自由以下组成的组的取代基取代：任选取代的C1-4烷基、C1-8磺酰基、任选取代的C3-6杂环基和任选取代的苯基。
更具体地说，“任选取代的C1-10杂芳基”是指任选在碳上被1至3个独立地选自由氨基、C1-8烷基氨基、C1-9酰胺、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、卤基、羟基、氧代基、三氟甲基和三氟甲氧基组成的组的取代基取代且任选在环氮上被C1-4烷基取代的C1-10杂芳基。
甚至更具体地说，“任选取代的C1-10杂芳基”是指选自由以下组成的组的C1-10杂芳基：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基和三唑基，其各自任选被1至3个独立地选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、卤基、三氟甲基和三氟甲氧基组成的组的取代基取代且任选在环氮上被甲基取代。
术语“氧代基”是指双键键结于其所连接的碳以形成酮或醛的羰基的氧原子。举例来说，吡啶酮基团被设想为氧代基取代的C1-10杂芳基。
术语“任选取代的苯基”是指任选被1至5个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-9酰胺、氨基、C1-8烷基氨基、C1-5氧基羰基、氰基、卤基、羟基、硝基、C1-8磺酰基和三氟甲基。
更具体地说，“任选取代的苯基”是指任选被1至5个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-9氨基、C1-8烷基氨基、C1-5氧基羰基、氰基、卤基、羟基、硝基和三氟甲基。
术语“C1-6磺酰胺基”是指-NHS(O)2-Rg基团，其中Rg是选自由以下组成的组：C1-6烷基和任选取代的苯基。
术语“氨基磺酰基”是指-S(O)2NH2。
术语“C1-10氨基磺酰基”是指-S(O)2NRhRi基团，其中Rh是选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基，且Ri是选自由以下组成的组：C1-4烷基和任选取代的苯基。
术语“C1-12取代的氨基”是指-NRiRk基团，其中Rj是选自由以下组成的组：氢和任选取代的C1-4烷基且Rk是选自由以下组成的组：任选取代的C1-4烷基和C3-8环烷基。
术语“C1-4硫基烷氧基”是指经由硫原子连接的C1-4烷基。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的有机酸和碱或无机酸和碱的盐。这些盐在所属领域中为熟知的且包括JournalofPharmaceuticalScience，66，2-19(1977)中所述的那些盐。一个实例为盐酸盐。
术语“被取代”，包括当在“任选取代”中使用时，是指某一基团的一个或多个氢基团被置换为非氢基团(取代基)。应了解在每个取代位置处，取代基可相同或不同。由本发明设想的基团和取代基的组合为稳定或化学上可行的那些组合。
术语“稳定”是指化合物在经受允许其产生的条件时不实质上改变。在一个非限制性实例中，稳定化合物或化学上可行的化合物为当在不存在水分或其他化学反应性条件下，保持在40℃或40℃以下的温度下持续约1周时不实质上改变的化合物。
应了解，当本文定义的术语提及某一数目的碳原子时，提及的数目是指提及的基团且不包括可存在于其上任何任选选用的取代基中的任何碳。
熟练技术人员将了解某些本发明化合物以异构体形式存在。本发明化合物的呈任何比率的所有立体异构体，包括几何异构体、对映异构体和非对映异构体皆设想在本发明的范围内。
熟练技术人员将了解某些本发明化合物以互变异构体形式存在。本发明化合物的所有互变异构形式皆设想在本发明的范围内。具体地说，应了解式I化合物和其相关实施方案可以式I、1、2、3、4和5中描绘的羟基形式或以下描绘的酮基形式存在：
和
本发明化合物还包括所有药学上可接受的同位素变化形式，其中至少一个原子被置换为原子序数相同，但原子质量不同于占优原子质量的原子。适于包括在式I化合物中的同位素包括例如氢同位素，如2H和3H；碳同位素，如11C、13C和14C；氮同位素，如13N和15N；氧同位素，如15O、17O和18O；硫同位素，如35S；氟同位素，如18F；和碘同位素，如123I和125I。使用同位素变化形式(例如氘2H)可提供较大代谢稳定性。另外，本发明化合物的某些同位素变化形式可包含可适用于药物和/或底物组织分布研究中的放射性同位素(例如氚3H或14C)。用正电子发射同位素(如11C、18F、15O和13N)进行取代可适用于检查底物受体占有率的正电子发射断层成像(PET)研究中。经过同位素标记的化合物可通过与本公开内容中的其他地方所述的那些方法类似的方法，使用适当同位素标记的试剂替代非标记试剂来制备。
术语“本发明化合物”等包括式I、1、2、3、4或5的实施方案和本文所述的由式I、1、2、3、4或5涵盖的其他更特定实施方案以及本文所述的示范化合物和这些实施方案各自的药学上可接受的盐。
应了解变量R6在下式中处于每个开放价态下：
和
即自左至右，以上第一、第二、第三、第四和第五式具有4个R6基团；末式根据A和E而定具有2至4个R6基团。
同样，对于变量R3，其在式I、1、2和3中描绘的吡啶基部分的每个开放价态下存在。
以同样方式，对于变量R8，其在式3和5中描绘的环部分的每个开放价态下存在，且对于变量R10，其在式4中描绘的环部分的每个开放价态下存在。
本发明的一个实施方案提供一种式1化合物
其中
R1是选自由以下组成的组：任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基和任选取代的C3-6杂环基；
R2是选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；
或
R1和R2连同其所连接的氮一起形成4至8元饱和环，所述环任选具有选自群组N、O和S的另一环杂原子且任选在任何环碳原子上被1至5个独立地选自由氰基、卤基、羟基、氨基、C1-9酰胺、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟甲基和三氟甲基组成的组的取代基取代且任选在任何任选选用的另一环氮上被任选取代的C1-4烷基取代；
R3在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氨基、C1-8烷基氨基、氰基、卤基、任选取代的C1-6烷基和C1-4烷氧基；
R4是选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基、甲基、乙基、甲氧基和三氟甲基；
R5是选自由以下组成的组：
和
G为碳；
A是选自由以下组成的组：N、O、S、CR6和NR6；
E是选自由以下组成的组：N、O、S和CR6；
其限制条件为A和E中仅一者可为O或S；
或G为N且A和E为CR6；
或G和A为N且E为CR6；
或G、A和E为N；
R6在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基、任选取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；
R7是选自由以下组成的组：氰基和氰基甲基；
或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案提供一种式2化合物
其中
R1和R2连同其所连接的氮一起形成4至12元饱和环，所述环任选具有1或2个独立地选自群组N、O和S的另外的环杂原子且任选在任何环碳原子上被1至5个独立地选自由氰基、卤基、羟基、氨基、C1-12取代的氨基、任选取代的C3-6杂环基、C1-9酰胺、任选取代的C1-6烷基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代且在任何另外的环氮上被独立地选自由氢、任选取代的C3-8环烷基和任选取代的C1-6烷基组成的组的取代基取代；
R3在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氨基、C1-8烷基氨基、氰基、卤基、任选取代的C1-6烷基和C1-4烷氧基；
R4是选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基、甲基、乙基、甲氧基和三氟甲基；
R5是选自由以下组成的组：
和
G为碳；
A是选自由以下组成的组：N、O、S、CR6和NR6；
E是选自由以下组成的组：N、O、S和CR6；
其限制条件为A和E中仅一者可为O或S；
或G为N且A和E为CR6；
或G和A为N且E为CR6；
或G、A和E为N；
R6在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基、C3-8环烷基、任选取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；
R7是选自由以下组成的组：氰基和氰基甲基；
或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案提供一种式3化合物
其中
q为0、1或2；
s为0、1或2；
R3在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氨基、C1-8烷基氨基、氰基、卤基、任选取代的C1-6烷基和C1-4烷氧基；
R4是选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基、甲基、乙基、甲氧基和三氟甲基；
R5是选自由以下组成的组：
和
G为碳；
A是选自由以下组成的组：N、O、S、CR6和NR6；
E是选自由以下组成的组：N、O、S和CR6；
其限制条件为A和E中仅一者可为O或S；
或G为N且A和E为CR6；
或G和A为N且E为CR6；
或G、A和E为N；
R6在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基、C3-8环烷基、任选取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；
R7是选自由以下组成的组：氰基和氰基甲基；
R8在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；
R9是选自由以下组成的组：氢、任选被1至3个氟基取代的C1-6烷基和C3-8环烷基；
或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案提供一种式4化合物
其中
q为0、1或2；
s为0、1或2；
R3在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氨基、C1-8烷基氨基、氰基、卤基、任选取代的C1-6烷基和C1-4烷氧基；
R4是选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基、甲基、乙基、甲氧基和三氟甲基；
R5是选自由以下组成的组：
和
G为碳；
A是选自由以下组成的组：N、O、S、CR6和NR6；
E是选自由以下组成的组：N、O、S和CR6；
其限制条件为A和E中仅一者可为O或S；
或G为N且A和E为CR6；
或G和A为N且E为CR6；
或G、A和E为N；
R6在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基、C3-8环烷基、任选取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；
R7是选自由以下组成的组：氰基和氰基甲基；
R10在每次采用时皆独立地选自由氢、氰基、卤基、羟基、氨基、C1-2取代的氨基、任选取代的C3-6杂环基、C1-9酰胺、任选取代的C1-6烷基和C1-4烷氧基组成的组且在任何另外的环氮上被独立地选自由氢、任选取代的C3-8环烷基和任选取代的C1-6烷基组成的组的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案提供一种式5化合物
其中
R3在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氨基、C1-8烷基氨基、氰基、卤基、任选取代的C1-6烷基和C1-4烷氧基；
R4是选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基、甲基、乙基、甲氧基和三氟甲基；
R5是选自由以下组成的组：
和
G为碳；
A是选自由以下组成的组：N、O、S、CR6和NR6；
E是选自由以下组成的组：N、O、S和CR6；
其限制条件为A和E中仅一者可为O或S；
或G为N且A和E为CR6；
或G和A为N且E为CR6；
或G、A和E为N；
R6在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基、C3-8环烷基、任选取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；
R7是选自由以下组成的组：氰基和氰基甲基；
R8在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；
或其药学上可接受的盐。
(a)一个实施方案涉及式I、1、2、3、4或5化合物，其中R5为
(b)一个实施方案涉及实施方案(a)的化合物，其中R7为氰基。
(ba)一个实施方案涉及实施方案(b)的化合物，其中一个R6为3-甲基并且各其他R6是独立地选自由以下组成的组：氢、氟基和甲基，以下加以描绘：
(bb)一个实施方案涉及实施方案(b)的化合物，其中一个R6为3-甲基，一个R6为氟基，并且各其他R6为氢，以下加以描绘：
(bc)一个实施方案涉及实施方案(b)的化合物，其中一个R6为3-甲基并且各其他R6为氢，以下加以描绘：
(c)一个实施方案涉及实施方案(a)的化合物，其中R7为氰基甲基。
(ca)一个实施方案涉及实施方案(c)的化合物，其中R6在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基和C1-6烷基。
(cb)一个实施方案涉及实施方案(c)的化合物，其中R6在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、氟基和甲基。
(d)一个实施方案涉及式I、1、2、3、4或5化合物，其中R5是选自由以下组成的组：
和
(da)一个实施方案涉及实施方案(d)的化合物，其中R6在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基和C1-6烷基。
(db)一个实施方案涉及实施方案(d)的化合物，其中R6在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、氟基和甲基。
(e)一个实施方案涉及式I、1、2、3、4或5化合物，其中R5为
(ea)一个实施方案涉及实施方案(e)的化合物，其中R6在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基和C1-6烷基。
(eb)一个实施方案涉及实施方案(e)的化合物，其中R6在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、氟基和甲基。
(f)一个实施方案涉及实施方案(e)的化合物，其中至少一个R6为甲氧基。
(fa)一个实施方案涉及实施方案(f)的化合物，其中R6在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基和C1-6烷基。
(fb)一个实施方案涉及实施方案(e)的化合物，其中R6在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、氟基和甲基。
(g)一个实施方案涉及式I、1、2、3、4或5化合物，其中R5为
(ga)一个实施方案涉及实施方案(g)的化合物，其中R6在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基和C1-6烷基。
(gb)一个实施方案涉及实施方案(e)的化合物，其中R6在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、氟基和甲基。
(h)一个实施方案涉及式I、1、2、3、4或5化合物，其中R5为
(i)一个实施方案涉及实施方案(h)的化合物，其中G和A为N且E为CR6。
(j)一个实施方案涉及实施方案(h)的化合物，其中G、A和E为N。
(ja)一个实施方案涉及实施方案(h)、(i)或(j)的化合物，其中R6在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基和C1-6烷基。
（jb)一个实施方案涉及实施方案(h)、(i)或(j)的化合物，其中R6在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、氟基和甲基。
(k)一个实施方案涉及式I或1和实施方案(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)和(k)的化合物，其中R1为任选取代的C1-6烷基。
(l)一个实施方案涉及式I或1和实施方案(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)和(k)的化合物，其中R1为任选被1至7个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-6烷基：C1-4烷氧基、C1-9酰胺、氨基、C1-8烷基氨基、C1-5氧基羰基、氰基、任选取代的C3-8环烷基、卤基、羟基、任选在任何环氮上被C1-4烷基取代的C3-6杂环基、C1-10杂芳基和任选取代的苯基。
(n)一个实施方案涉及式I或1和实施方案(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)和(k)的化合物，其中R1为任选被1至7个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-6烷基：C1-4烷氧基、氨基、C1-8烷基氨基、氰基、C3-8环烷基、卤基、羟基、任选在任何环氮上被C1-4烷基取代的C3-6杂环基。
(m)一个实施方案涉及式I或1和实施方案(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)和(k)的化合物，其中R1为任选被1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-6烷基：C1-4烷氧基、氨基、氰基、C3-8环烷基、羟基、任选在任何环氮上被C1-4烷基取代的C3-6杂环基。
(o)一个实施方案涉及式I或1和实施方案(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)和(k)的化合物，其中R1为被任选在任何环氮上被C1-4烷基取代的C3-6杂环基取代的C1-6烷基。
(p)一个实施方案涉及式I或1和实施方案(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)和(k)的化合物，其中R1为被任选取代的C3-8环烷基取代的C1-6烷基。
(q)一个实施方案涉及式I或1和实施方案(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)和(k)的化合物，其中R1为被1至3个羟基取代的C1-6烷基。
(r)一个实施方案涉及式I或1和实施方案(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)和(k)的化合物，其中R1为任选取代的C3-8环烷基。
(s)一个实施方案涉及式I或1和实施方案(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)和(k)的化合物，其中R1为任选取代的C3-6杂环基。
(t)另一实施方案涉及式I或1和实施方案(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)和(s)的化合物，其中R2为氢。
(u)另一实施方案涉及式I、1、2、3、4或5和实施方案(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)、(s)和(t)的化合物，其中各R3为氢。
(v)另一实施方案涉及式I、1、2、3、4或5和实施方案(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)、(s)、(t)和(u)的化合物，其中R4为氢。
(w)另一实施方案涉及式I、1或2和实施方案(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)和(v)的化合物，其中R1和R2连同其所连接的氮一起形成4至12元饱和环，所述环任选具有1或2个独立地选自群组N、O和S的另外的环杂原子且任选在任何环碳原子上被1至5个独立地选自由氰基、卤基、羟基、C1-12取代的氨基、任选取代的C3-6杂环基和任选取代的C1-6烷基组成的组的取代基取代且在任何另外的环氮上被独立地选自由氢、任选取代的C3-8环烷基和任选取代的C1-6烷基组成的组的取代基取代。
(x)另一实施方案涉及式I、1或2和实施方案(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)和(v)的化合物，其中R1和R2连同其所连接的氮一起形成4至12元饱和环，所述环具有1个独立地选自群组N、O和S的另外的环杂原子且任选在任何环碳原子上被1至5个独立地选自由氰基、卤基、羟基、氨基、C1-12取代的氨基、任选取代的C3-6杂环基、C1-9酰胺、任选取代的C1-6烷基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代且任选在任何另外的环氮上被选自由氢、任选取代的C3-8环烷基和任选取代的C1-6烷基组成的组的取代基取代。
(y)另一实施方案涉及式I、1或2和实施方案(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)和(v)的化合物，其中R1和R2连同其所连接的氮一起形成单环4至8元饱和环，所述环具有1个独立地选自群组N、O和S的另外的环杂原子且任选在任何环碳原子上被1至5个独立地选自由氰基、卤基、羟基、氨基、C1-12取代的氨基、任选取代的C3-6杂环基、C1-9酰胺、任选取代的C1-6烷基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代且任选在任何另外的环氮上被选自由氢、任选取代的C3-8环烷基和任选取代的C1-6烷基组成的组的取代基取代。
(z)另一实施方案涉及式I、1或2和实施方案(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)和(v)的化合物，其中R1和R2连同其所连接的氮一起形成单环4至8元饱和环，所述环具有1个另外的环N且任选在任何环碳原子上被1至5个独立地选自由氰基、卤基、羟基、氨基、C1-12取代的氨基、任选取代的C3-6杂环基、C1-9酰胺、任选取代的C1-6烷基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代且在另外的环氮上被选自由氢、任选取代的C3-8环烷基和任选取代的C1-6组成的组的取代基取代。
(aa)另一实施方案涉及式I、1或2和实施方案(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)和(v)的化合物，其中R1和R2连同其所连接的氮一起形成单环4至8元饱和环，所述环具有1个另外的环N且在另外的环氮上被C1-6烷基取代。
(ab)另一实施方案涉及式3和实施方案(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)和(v)的化合物，其中R9为C1-6烷基。
(ac)另一实施方案涉及式3、4和5和实施方案(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)、(v)和(ab)的化合物，其中s为1且q为1。
(ad)另一实施方案涉及式3和5和实施方案(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)、(v)、(ab)和(ac)的化合物，其中一个R8为C1-6烷基且各其他R8为氢。
(ae)另一实施方案涉及式3和5和实施方案(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)、(v)、(ab)和(ac)的化合物，其中各R8为氢。
(af)另一实施方案涉及式4和实施方案(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)、(v)、(ab)和(ac)的化合物，其中各R10为氢。
(ay)另一实施方案涉及以上实施方案各自的药学上可接受的盐。
(aZ)另一实施方案涉及示范化合物各自的药学上可接受的盐。
应了解当R1和R2连同其所连接的氮一起形成4至12元饱和环，所述环任选具有1或2个独立地选自群组N、O和S的另外的环杂原子且任选在任何环碳原子上被1至5个独立地选自由氰基、卤基、羟基、氨基、C1-12取代的氨基、任选取代的C3-6杂环基、C1-9酰胺、任选取代的C1-6烷基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代且在任何另外的环氮上被独立地选自由氢、任选取代的C3-8环烷基和任选取代的C1-6烷基组成的组的取代基取代时，由R1和R2连同其所连接的氮一起形成的所述环可为单环或双环，包括螺环、稠环和桥环系统。
本发明化合物可通过多种程序制备，以下描述其中一些程序。除非另外指示，否则所有取代基皆如先前所定义。各步骤的产物可通过常规方法回收，所述方法包括提取、蒸发、沉淀、色谱、过滤、湿磨、结晶等。程序可能需要保护某些基团(例如羟基、氨基或羧基)以使不希望的反应最少。对保护基的选择、使用和去除为熟知的且应了解为标准规范，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(JohnWiley和Sons，1991)。应了解，式I涵盖式1、2、3、4和5且以下程序也适用于制备式1、2、3、4和5化合物。
流程A
流程A描绘使适当式(a)化合物酰胺化以得到式I化合物。适当式(a)化合物为R3、R4和R5是在式I中定义或产生如式I中定义的R3、R4和R5且Q产生-NRaR2以得到所要最终式I产物的化合物。典型基团Q为羟基或离去基团(如氯基、溴基或咪唑基)、活化部分、另一羧酸(如甲酸、乙酸)的混合酸酐，或代表由两种式(a)化合物形成的对称酸酐的另一部分。式(a)化合物的制备在所属领域中为易于了解的。式(a)化合物在酰胺形成反应中与式HN(R1)(R2)胺反应，其中R1和R2是在式I中定义或产生如式I中定义的R1和R2。
举例来说，可使用标准酰胺形成条件，如使用偶合剂的那些条件，所述偶合剂包括肽偶合中使用的那些偶合剂，如2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐甲烷胺鎓(HATU)、二环己基碳化二亚胺(DCC)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。必要或需要时，如4-(二甲基氨基)吡啶、1-羟基苯并三唑等添加剂可用于促进反应。这些反应通常使用碱(如N-甲基吗啉或三乙胺)在广泛多种适合溶剂(如二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)、四氢呋喃(THF)等)中进行。这些酰胺形成反应在所属领域中为充分理解和了解的。
流程B
流程B描绘适当式(b)化合物与适当式(c)化合物偶合以得到式I化合物。适当式(b)化合物为R1、R2和R3是在式I中定义或产生如式I中定义的R1、R2和R3的化合物。适当式(c)化合物为R为H或优选C1-4烷基且R4和R5是在式I中定义或产生如式I中定义的R5的化合物。为方便起见，描绘N，N-二甲基氨基-丙烯酸酯，但丙烯酸酯上的任何适合离去基团皆可加以使用。式(b)和(c)化合物的制备在所属领域中为易于了解的。
举例来说，任选在如盐酸的酸存在下，在如低级醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)的溶剂中合并式(b)和(c)化合物。通常，稍后添加碱且继续反应以得到式I化合物。适合碱包括有机胺，如许尼希氏碱(Hunig’sbase)、三乙胺等。在酸性或碱性条件下，必要时可任选加热反应。
流程C
流程C描绘适当式(d)化合物与适当R5-硼酸或硼酸酯偶合以得到式I化合物。适当式(d)化合物为R1、R2、R3和R4是在式I中定义或产生如式I中定义的R1、R2、R3和R4，X为离去基团(如卤基，具体地说氯基和溴基)，且Pg为如甲基的适当保护基的化合物。对适合保护基的选择和去除在所属领域中为熟知的。适当R5-硼酸或硼酸酯为R5是如式I中所定义或产生如式I中定义的R5的R5-硼酸或硼酸酯。这些反应通常称为铃木(Suzuki)反应且在所属领域中为熟知的。尽管流程C中描绘铃木反应，但应了解其他碳-碳键形成偶合反应可用于产生式I化合物。在未示出的步骤中，去除来自流程C中所描绘的碳-碳键形成反应的化合物(d)的产物的保护基以得到式I化合物。
普通技术人员应了解，式I化合物可以多种方式加工以进一步得到式I化合物。这些反应包括水解、氧化、还原、烷基化、酯化、酰胺化、磺化等。
此外，在未显示的任选选用的步骤中，式I化合物可通过所属领域中熟知且了解的方法转化成药学上可接受的盐。
以下实施例意欲为说明性和非限制性的，且表示本发明的特定实施方案。
在以下实施例中获得许多化合物的质子核磁共振(NMR)光谱。使用用于指示主要峰的常规缩写，以来自四甲基硅烷的低磁场的百万分率给出特征性化学位移(δ)，所述缩写包括s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和br(宽峰)。以下缩写用于常用溶剂：CDCl3(氯仿-d)、DMSO-d6(氘代二甲亚砜)、CD3OD(甲醇-d4)和THF-d8(氘代四氢呋喃)。除非另外指示，否则其他缩写具有其常用含义，举例来说，HOBT为1-羟基苯并三唑，EDC为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，通常以其盐酸盐形式使用，DMSO为二甲亚砜，等。除非另外指示，否则使用电喷雾电离(ESI)或大气压化学电离记录质谱。
在适当容器中进行以下实施例且通常加以搅拌。当指示时，某些制备和实施例的产物是通过质量触发的HPLC(例如泵：WatersTM2525；MS：ZQTM；软件：MassLynxTM)、快速色谱或制备型薄层色谱(TLC)来纯化。逆相色谱可使用多种系统来进行，包括在管柱(GeminiTM5μC18110A，AxiaTM，ID30x75mm，5μ)上，在酸性条件下，用分别含有0.035％和0.05％三氟乙酸(TFA)的乙腈(ACN)和水移动相，或含0.1％甲酸(FA)的20/80(v/v)水/甲醇洗脱，或在碱性条件下，用两者均含有10mMNH4HCO3的水和20/80(v/v)水/乙腈移动相洗脱；或在管柱(XSelectTMC18，5μ，ID30x75mm)上，在酸性条件下，用含有0.1％FA的ACN和水移动相洗脱，或在碱性条件下，用含0.1％氢氧化铵的水(pH＝9.5-10)和含0.1％氢氧化铵的ACN(pH＝9.5-10)洗脱。在通过色谱分离之后，去除溶剂且通过蒸发含有产物的洗脱份(例如GeneVacTM)、旋转蒸发器、抽空烧瓶、冻干等来获得产物。
制备1溴化(2-乙氧基-2-氧代基乙基)锌(II)
在氮气下合并THF(60.0mL)、锌(19.61g，300mmol)和氯化铜(I)(2.97g，30.0mmol)。加热搅拌悬浮液至回流，持续40分钟，冷却至环境温度，且缓慢添加2-溴乙酸乙酯(6.64mL，60mmol)。在环境温度下再搅拌反应1小时且使反应在不搅拌下过夜。在氮气下用导管将顶部澄清层转移至单独烧瓶中以得到标题化合物(约1M浓度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
制备22-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酸乙酯
在THF(15.2mL)中合并4-溴-2-甲氧基吡啶(654μl，5.32mmol)、溴化(2-乙氧基-2-氧代基乙基)锌(II)(5850μl，5.85mmol)和Pd(PPh3)4催化剂(615mg，0.532mmol)且在微波中加热至120℃，持续5分钟。反应用粗玻璃烧结物过滤，浓缩成油状物且经由快速色谱(100g硅胶，使用含5％至50％EtOAc的庚烷梯度)纯化。合并适当洗脱份且浓缩以获得呈无色油状的2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酸乙酯(400mg，38.5％产率)。MSm/z[M+H］＋196.1。
制备33-(二甲基氨基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙烯酸乙酯
合并2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酸乙酯(320mg，1.639mmol)和1，1-二乙氧基-N，N-二甲基甲胺(2079μl，12.13mmol)且加热至100℃持续1小时，接着在搅拌下冷却至环境温度过夜。在真空中浓缩反应以得到棕色油状物。将油状物分配于EtOAc与水(200mL)之间。水相用EtOAc(2X20mL)反提取且合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，且在真空中浓缩成油状物。通过快速色谱(100g碱性二氧化硅，使用含5％至50％EtOAc的庚烷梯度)纯化油状物以得到呈淡黄色油状的标题化合物。MSm/z[M+H］＋251.1。
制备46-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸
合并6-肼基烟碱酸(167mg，1.090mmol)、3-(二甲基氨基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙烯酸乙酯(300mg，1.199mmol)、2-丙醇(3632μl)和盐酸(1.85％水溶液，2.15mL，1.090mmol)。在室温下搅拌反应。在1小时之后，添加许尼希氏碱(949μl，5.45mmol)至悬浮液中，所述悬浮液变为黄色溶液。反应用EtOAc(2X15mL)洗涤且在真空中浓缩水相，从而产生黄色固体。固体用1NHCl(50mL)湿磨，通过过滤收集，且用水洗涤。接着使固体于甲醇(2x60mL)和乙醚(2x60mL)中浆化，在真空下干燥以得到标题化合物。MSm/z[M+H］＋313.0。
制备53-(二甲基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯
合并2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(3.58mL，22.20mmol)和1，1-二甲氧基-N，N二甲基甲胺(11.89mL，89mmol)且加热至100℃持续14小时。在真空中浓缩反应以得到淡黄色油状物，其通过快速色谱(100g碱性二氧化硅，使用含5％至50％EtOAc的庚烷梯度)纯化以得到呈无色油状的标题化合物(361mg，6.91％)。MSm/z[M+H］＋236.1。
制备66-肼基烟碱酸
6-氯烟碱酸(30.0g，189mmol)于1，4-二噁烷(29.0mL)中的悬浮液用水合肼(134mL，1.51mol)处理且加热至90℃过夜。冷却混合物至环境温度且接着在冰中持续30分钟。通过酸蚀烧瓶的侧面来诱导沉淀形成且过滤沉淀并在剧烈搅拌下将其再悬浮于EtOH(500mL)中。过滤所得悬浮液。将沉淀溶解于水(300mL)中且添加HCl(6N)直至pH＝1。接着用NaOH(50％，水溶液)调整pH值至5且搅拌所得悬浮液1小时。通过过滤收集固体且在真空中干燥以得到呈灰白色固体状的标题化合物(16.65g，57.7％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.70(d，1H)7.86(dd，J＝8.97，2.15Hz，1H)8.32(br.s.，1H)8.52(d，J＝1.77Hz，1H)。MSm/z[M+H］＋154。
制备76-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸
合并6-肼基烟碱酸(6.00g，39.2mmol)和2-(4-氰基苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(10.05g，41.1mmol)和2-丙醇(80mL)且用1.85％盐酸(77mL，39.2mmol)处理。在室温下搅拌反应16小时，接着添加许尼希氏碱(34.1mL，196mmol)至悬浮液中，所述悬浮液变得均质。搅拌混合物3小时。反应混合物用乙酸异丙酯(2×150mL)洗涤。合并的有机层用水(40mL)提取且在真空中浓缩合并的水层以得到固体。固体用1NHCl(300mL)湿磨，过滤且用水(20mL)洗涤，接着在乙醇(350mL)中浆化且粒化过夜。通过过滤收集固体且在真空中干燥以得到呈褐色固体状的标题化合物(9.20g，77％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.79(d，J＝8.34Hz，2H)8.14(br.s.，2H)8.47(d，J＝7.07Hz，1H)8.71(br.s.，2H)8.97(s，1H)13.44(br.s.，1H)13.60(br.s.，1H)。MS[M+H]307。
制备82-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
合并含1H-吡唑-4-甲腈(0.432g，4.64mmol)的丙酮(9.28mL)、碳酸钾(1.924g，13.92mmol)和2-溴乙酸乙酯(1.027mL，9.28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，接着在真空中浓缩，用EtOAc(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)且在真空中浓缩以得到残余物。使用硅胶快速管柱色谱(含EtOAc的庚烷，10-50％梯度)纯化残余物以得到白色固体。将固体悬浮于庚烷中且接着过滤并干燥以得到呈白色固体状的标题化合物(0.4314g，51.9％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.21(t，J＝7.20Hz，3H)4.17(q，J＝7.07Hz，2H)5.19(s，2H)8.11(s，1H)8.57(s，1H)。MSm/z[M+H]+180。
制备92-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯
合并2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.427g，2.383mmol)与1，1-二乙氧基-N，N-二甲基甲胺(1.403g，9.53mmol)且在密闭小瓶中在100℃下加热2.5小时。在真空中浓缩混合物且使用NH硅胶快速管柱色谱(30gSiO2，含EtOAc的庚烷，10-50％梯度)纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物(0.4942g，89％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.12(t，3H)1.91-2.43(m，3H)2.70-3.29(m，3H)4.03(q，J＝7.07Hz，2H)7.59(s，1H)8.14(s，1H)8.56(s，1H)。MSm/z[M+H]+235
制备103-(二甲基氨基)-2-(4-氟苯基)丙烯酸乙酯
合并含2-(4-氟苯基)乙酸乙酯(500mg，2.74mmol)的1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(1.837mL，13.72mmol)和DMF(2mL)且在100℃下加热5小时。反应接着用EtOAc(50mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(50mL)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥且在真空中浓缩以得到黄色油状物。油状物在30gNH二氧化硅管柱(Moritex)上纯化，用含0至60％EtOAc的己烷洗脱以得到呈澄清无色油状的标题化合物(223mg，34.2％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.10(t，J＝7.1Hz，3H)2.64(s，6H)3.98(q，J＝7.1Hz，2H)7.06-7.15(m，4H)7.49(s，1H)。
制备112-(4-氰基-3-氟苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯
以与实施例制备10类似的方式，使用2-(4-氰基-3-氟苯基)乙酸甲酯制备标题化合物以得到标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.73(br.s.，6H)3.54(s，3H)7.11(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)7.25(dd，J＝11.1，1.5Hz，1H)7.63(s，1H)7.77(t，J＝7.7Hz，1H)。
制备123-(二甲基氨基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙酯
以与实施例制备10类似的方式，使用2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯和1，1-二乙氧基-N，N-二甲基甲胺制备标题化合物以得到标题化合物。1HNMR(400MHz，氯仿-d）δppm1.21(t，J＝7.1Hz，3H)2.71(s，6H)4.14(q，J＝7.2Hz，2H)7.31(d，J＝7.8Hz，2H)7.53(d，J＝7.8Hz，2H)7.61(s，1H)。
制备133-(二甲基氨基)-2-(4-氧代基吡啶-1(4H)-基)丙烯酸乙酯
以与实施例制备10类似的方式，使用2-(4-氧代基吡啶-1(4H)-基)乙酸乙酯和1，1-二乙氧基-N，N-二甲基甲胺制备标题化合物以得到标题化合物。MSm/z237[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.16(t，J＝7.1Hz，3H)2.86(br.s，6H)4.06(q，J＝7.1Hz，2H)6.01-6.11(m，2H)7.43-7.47(m，2H)7.48(s，1H)。
制备142-(3-氰基苯基)乙酸叔丁酯
在THF(25mL)中合并3-溴苯甲腈(1500mg，8.24mmol)、0.5M氯化(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)锌(II)(24.72mL，12.36mmol)、2′-(二环己基膦基)-N，N-二甲基-[1，1′-联苯]-2-胺(324mg，0.824mmol)和Pd(dba)2(237mg，0.412mmol)且在油浴中在100°下加热14小时。于上浓缩反应溶液且在120g硅胶管柱上色谱，用含0至50％EtOAc的己烷洗脱以得到呈黄色油状的标题化合物(1.537g，86％产率)。MSm/z218[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.45(s，9H)3.56(s，2H)7.40-7.46(m，1H)7.49-7.54(m，1H)7.54-7.59(m，2H)。
制备152-(3-氰基苯基)乙酸乙酯
合并2-(3-氰基苯基)乙酸叔丁酯(500mg，2.301mmol)、乙醇(10mL)和含4NHCl的二噁烷(0.288mL，1.151mmol)且在60℃下加热溶液22小时。在真空中浓缩溶液以得到呈黄色油状的标题化合物，其不经进一步纯化即使用。MSm/z190[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.23-1.31(m，3H)3.65(s，2H)4.17(q，J＝7.1Hz，2H)7.40-7.47(m，1H)7.51-7.56(m，1H)7.56-7.62(m，2H)。
制备162-(3-氰基苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯
以与实施例制备10类似的方式，使用2-(3-氰基苯基)乙酸乙酯和1，1-二乙氧基-N，N-二甲基甲胺制备标题化合物以得到标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.12(t，J＝7.1Hz，3H)2.67(s，6H)4.00(q，J＝7.1Hz，2H)7.42-7.45(m，1H)7.45-7.50(m，1H)7.53-7.55(m，1H)7.57(s，1H)7.64(dt，J＝7.1，1.7Hz，1H)。
制备172-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酸甲酯
合并含2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酸(1g，4.67mmol)的DCM(15mL)和MeOH(5mL)且缓慢添加TMS-重氮甲烷(2M于己烷中)(3.50mL，7.00mmol)并在20℃下搅拌溶液3小时。反应用乙酸(0.134mL，2.334mmol)淬灭，搅拌15分钟，接着在真空中浓缩以得到标题化合物，其不经进一步纯化即使用。MSm/z229[M+H]+。
制备183-(二甲基氨基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酸甲酯
以与实施例制备10类似的方式，使用2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酸甲酯制备标题化合物以得到标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.68(br.s.，6H)3.22(s，3H)3.53(s，3H)7.36(d，J＝8.6Hz，2H)7.61(s，1H)7.80(d，J＝8.6Hz，2H)。
制备193-(二甲基氨基)-2-(2-氧代基吡啶-1(2H)-基)丙烯酸乙酯
合并2-(2-氧代基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(500mg，2.76mmol)、1，1-二乙氧基-N，N-二甲基甲胺(2031mg，13.80mmol)和DMF(2mL)且在100℃下加热15小时。反应混合物用二甲苯稀释且于上浓缩，接着在30gNH二氧化硅管柱(Moritex)上纯化，用含0至100％EtOAc的己烷洗脱以得到呈淡黄色固体状的标题化合物(551mg，85％产率)。MSm/z237[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.13(br.s.，3H)2.77(br.s.，6H)3.94-4.08(m，2H)6.17(td，J＝6.7，1.3Hz，1H)6.36(dt，J＝9.0，1.1Hz，1H)7.35-7.45(m，2H)7.47(s，1H)。
制备201-(2-甲氧基乙基)环丙胺
在0℃下合并3-甲氧基丙腈(2.00g，23.50mmol)和THF(75mL)，接着添加异丙醇钛(IV)(7.57mL，25.9mmol)，随后逐滴添加溴化乙基镁(49.4mL，49.4mmol)。在20℃下搅拌溶液30分钟且接着在20℃下添加三氟化硼合乙醚(5.96mL，47.0mmol）(溶液升温且变黑)。搅拌混合物40分钟且接着在0℃下用12mL15％氢氧化钠水溶液淬灭。在真空中浓缩反应以得到残余物，其用水稀释至约100mL且用氯仿提取(6x100mL)。提取物3-6用硫酸镁干燥且在真空中浓缩以得到呈棕色油状的标题化合物(1.2g，44％产率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.39-0.45(m，2H)0.53-0.60(m，2H)1.68(t，J＝6.4Hz，2H)3.36(s，3H)3.59(t，J＝6.4Hz，2H)。
制备216-氯-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺
在CH2Cl2(100mL)中合并6-氯烟碱酸(6.0g，38.1mmol)、HOBT(2.57g，19.04mmol)和EDC(10.95g，57.1mmol)，添加许尼希氏碱(9.98mL，57.1mmol)和3-甲氧基丙-1-胺(5.85mL，57.1mmol)且在20℃下搅拌22小时。在真空中浓缩反应混合物以得到残余物，将所述残余物溶解于EtOAc(250mL)中并用饱和氯化铵水溶液(250mL)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥且在真空中浓缩以得到残余物，在330g硅胶管柱上纯化所述残余物，用含10至80％EtOAc的己烷洗脱以得到呈白色固体状的标题化合物(6.6g，76％产率)。MSm/z229，231[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.76(quin，J＝6.7Hz，2H)3.24(s，3H)3.27-3.35(m，2H)3.38(t，J＝6.3Hz，2H)7.65(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)8.23(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)8.73(t，J＝5.3Hz，1H)8.82(dd，J＝2.5，0.8Hz，1H)。
制备226-肼基-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺
在80℃下加热6-氯-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺(6.6g，28.9mmol)和肼(4.53mL，144mmol)于异丙醇(100mL)中的溶液21小时。添加更多肼(3mL)且在80℃下继续加热24小时。接着在真空中浓缩反应以得到褐色油状物，其自甲苯再浓缩来以定量产率得到呈白色固体状的呈其盐酸盐形式的标题化合物。MSm/z225[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.66-1.78(m，2H)3.18-3.30(m，5H)3.35(t，J＝6.3Hz，2H)6.68(d，J＝8.8Hz，1H)7.87(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)7.99(br.s.，1H)8.20(t，J＝5.6Hz，1H)8.49(dd，J＝2.4，0.6Hz，1H)。
制备234-(乙氧基羰基)-1-(5-((3-甲氧基丙基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇钾
在25℃下搅拌6-肼基-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺盐酸盐(7.5g，28.8mmol)、2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(14mL，69mmol)和碳酸钾(9.94g，71.9mmol)于水(150mL)和乙醇(25mL)中的混合物3小时且接着在60℃下搅拌18小时。冷却混合物至20℃以得到沉淀，其通过过滤收集且用水洗涤以得到呈黄色固体状的标题化合物(8.14g，73.2％产率)。MSm/z349[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.19(t，J＝7.1Hz，3H)1.77(quin，J＝6.7Hz，2H)3.25(s，3H)3.27-3.34(m，2H)3.38(t，J＝6.3Hz，2H)4.02(q，J＝7.1Hz，2H)7.52(s，1H)8.10(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)8.42(dd，J＝8.8，0.5Hz，1H)8.48(t，J＝5.6Hz，1H)8.78(dd，J＝2.4，0.6Hz，1H)。
制备245-羟基-1-(5-((3-甲氧基丙基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸酯
搅拌4-(乙氧基羰基)-1-(5-((3-甲氧基丙基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇钾(3.0g，7.76mmol)、饱和氯化铵水溶液(100mL)和4NHCl水溶液(1.941mL，7.76mmol)的混合物2小时以得到黄色固体。通过过滤收集固体，用水冲洗且在冷冻干燥器中干燥以得到呈黄色固体状的标题化合物(2.228g，82％产率)。MSm/z349[M+H]+。
制备255-甲氧基-1-(5-((3-甲氧基丙基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
合并5-羟基-1-(5-((3-甲氧基丙基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.2g，6.32mmol)、MeOH(5mL)和DCM(50mL)且添加含2.0MTMS-重氮甲烷的己烷(4.42mL，8.84mmol)(历经约10分钟)且在20℃下搅拌20分钟。反应接着用乙酸(0.145mL，2.53mmol)淬灭且在真空中浓缩以得到残余物，其在80g硅胶管柱上纯化，用含10至100％EtOAc的己烷洗脱以得到呈白色固体状的标题化合物(2.0g，87％产率)。MSm/z363[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.30(t，J＝7.1Hz，3H)1.78(quin，J＝6.6Hz，2H)3.25(s，3H)3.30-3.37(m，2H)3.39(t，J＝6.3Hz，2H)4.14(s，3H)4.27(q，J＝7.1Hz，2H)7.79(dd，J＝8.5，0.6Hz，1H)8.03(s，1H)8.39(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)8.76(t，J＝5.6Hz，1H)8.98(dd，J＝2.4，0.6Hz，1H)。
制备265-甲氧基-1-(5-((3-甲氧基丙基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸
合并5-甲氧基-1-(5-((3-甲氧基丙基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.4g，6.62mmol)和二噁烷(50mL)且添加1.0M氢氧化锂水溶液(29.8mL，29.8mmol)并在20℃下搅拌混合物2天。反应用1NHCl水溶液(30mL)酸化且用氯仿(100mL，接着2x50mL)提取。合并的有机物用硫酸镁干燥且在真空中浓缩以得到呈灰白色固体状的标题化合物(2.195g，99％产率)。MSm/z335[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.74(quin，J＝6.6Hz，2H)3.21(s，3H)3.30(q，J＝6.7Hz，2H)3.36(t，J＝6.3Hz，2H)4.10(s，3H)7.74(dd，J＝8.5，0.6Hz，1H)7.94(s，1H)8.35(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)8.72(t，J＝5.6Hz，1H)8.94(dd，J＝2.4，0.6Hz，1H)12.64(br.s.，1H)。
制备276-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺
在DMF(20mL)中合并5-甲氧基-1-(5-((3-甲氧基丙基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(2.19g，6.55mmol)、NBS(1.749g，9.83mmol)和碳酸氢钠(1.651g，19.65mmol)且在20℃下搅拌1小时。反应用水(100mL)稀释且用EtOAc(100mL，接着2x50mL)提取。合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥且在真空中浓缩以得到残余物，其在120g硅胶管柱上纯化，用含10至100％EtOAc的己烷洗脱以得到呈白色固体状的标题化合物(2.348g，97％产率)。MSm/z369，371[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.78(quin，J＝6.6Hz，2H)3.25(s，3H)3.30-3.37(m，2H)3.40(t，J＝6.3Hz，2H)4.05(s，3H)7.79(dd，J＝8.6，0.5Hz，1H)7.85(s，1H)8.38(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)8.74(t，J＝5.6Hz，1H)8.96(dd，J＝2.4，0.6Hz，1H)。
制备286-氯-N-(4-氰基苯甲基)烟碱酰胺
在二氯甲烷(50mL)中合并6-氯烟碱酸(1.0g，6.35mmol)、4-(氨基甲基)苯甲腈(1.007g，7.62mmol)和EDC(1.825g，9.52mmol)，接着添加许尼希氏碱(2.328mL，13.33mmol)并在20℃下搅拌混合物2小时。添加更多4-(氨基甲基)苯甲腈(250mg)、EDC(750mg)和许尼希氏碱(1mL)且继续搅拌2天。在真空中浓缩反应以得到残余物，将所述残余物溶解于EtOAc(100mL)中并用饱和氯化铵水溶液(100mL)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥且在真空中浓缩以得到残余物，在80g硅胶管柱上纯化所述残余物，用含0至80％EtOAc的己烷洗脱以得到呈白色固体状的标题化合物(1.1g，63.8％产率)。MSm/z272，274[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.58(d，J＝6.1Hz，2H)7.53(d，J＝8.6Hz，2H)7.68(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)7.77-7.85(m，2H)8.28(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)8.89(dd，J＝2.5，0.5Hz，1H)9.40(t，J＝5.7Hz，1H)。
制备29N-(4-氰基苯甲基)-6-肼基烟碱酰胺
在异丙醇(5mL)中合并6-氯-N-(4-氰基苯甲基)烟碱酰胺(500mg，1.840mmol)和肼(0.578mL，18.40mmol)且在90℃下加热5小时。倾析上清液且在真空中浓缩以得到白色固体，其与水(约10mL)一起剧烈搅拌2小时，接着过滤且干燥固体以得到呈粉红色固体状的标题化合物(批次1，101mg)。来自反应(在去除上清液之后)的精细固体与水(约10mL)一起剧烈搅拌2小时，接着过滤且在冷冻干燥器中干燥以得到呈褐色固体状的标题化合物(批次2，179mg)。压碎来自反应(在去除上清液之后)的大固体且与水(10mL)一起剧烈搅拌1小时，接着过滤且在冷冻干燥器中干燥以得到呈米色固体状的标题化合物(批次3，135mg)。合并产量为415mg(84％产率)。MSm/z268[M+H]+。
制备306-氯-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺
在CH2Cl2(100mL)中合并6-氯烟碱酸(2.0g，12.69mmol)、(四氢-2H-哌喃-4-基)甲胺(2.193g，19.04mmol)和EDC(4.87g，25.4mmol)，接着添加许尼希氏碱(6.65mL，38.1mmol)且在20℃下搅拌混合物24小时。添加更多(四氢-2H-哌喃-4-基)甲胺(1g，0.7当量)、许尼希氏碱(2.2mL，1当量)和DMAP(约10mg)且在45℃下加热反应18小时。添加更多许尼希氏碱(3mL)和DMAP(80mg)且在50℃下继续加热5小时。接着在真空中浓缩反应以得到残余物，将所述残余物溶解于EtOAc(100mL)中并用饱和氯化铵水溶液(100mL)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥且在真空中浓缩以得到残余物，在80g硅胶管柱上纯化所述残余物，用含0至100％EtOAc的己烷洗脱，接着过滤且在冷冻干燥器中干燥以得到呈白色固体状的标题化合物(0.985g，30.5％产率)。MSm/z255，257[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.12-1.28(m，2H)1.60(dd，J＝12.9，1.8Hz，2H)1.78(td，J＝7.4，3.7Hz，1H)3.13-3.20(m，2H)3.26(td，J＝11.7，2.1Hz，2H)3.84(dd，J＝11.4，2.5Hz，2H)7.64(dd，J＝8.3，0.5Hz，1H)8.23(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)8.74(t，J＝5.6Hz，1H)8.82(dd，J＝2.5，0.8Hz，1H)。
制备316-肼基-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺
在异丙醇(10mL)中合并6-氯-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺(828mg，3.25mmol)和肼(0.510mL，16.25mmol)且在80℃下加热22小时。冷却至20℃且在2天之后，白色沉淀形成且通过过滤收集，用异丙醇冲洗，且在真空下干燥以得到呈白色固体状的呈其HCl盐形式的标题化合物(322mg)。自滤液收集第二收获物(500mg)。合并产量为822mg(88％)。MSm/z251[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.09-1.26(m，2H)1.57(dd，J＝12.9，1.8Hz，2H)1.75(dtt，J＝14.9，7.5，7.5，3.4，3.4Hz，1H)3.11(t，J＝6.3Hz，2H)3.19-3.31(m，2H)3.83(dd，J＝11.4，2.5Hz，2H)4.26(br.s.，2H)6.68(d，J＝8.8Hz，1H)7.87(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)7.97(s，1H)8.18(t，J＝5.7Hz，1H)8.49(d，J＝1.8Hz，1H)。
制备326-(4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸甲酯
在二噁烷(10mL)和水(2.5mL)中合并6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸甲酯(1.0g，3.20mmol)、3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲腈(1.583g，6.41mmol)、二氯[1，1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(0.209g，0.320mmol)和碳酸氢钠(1.346g，16.02mmol)且在微波中在110℃下加热30分钟。反应用EtOAc稀释，在上浓缩且在100gNH管柱(Moritex)上纯化，用含10至80％EtOAc的己烷洗脱以得到标题化合物(1.0g)，其不经进一步纯化即使用。MSm/z353[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.90(s，3H)3.92(s，3H)7.81(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)7.89-7.98(m，2H)8.00(dd，J＝10.7，1.6Hz，1H)8.09(d，J＝3.0Hz，1H)8.51(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)9.08(dd，J＝2.3，0.5Hz，1H)。
制备336-(4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸
在无水N-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中合并以上制备的产物、6-(4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸甲酯(300mg，0.638mmol)和氯化锂(135mg，3.19mmol)且在60℃下加热16小时。接着添加1.0M氢氧化锂水溶液(3mL，3.00mmol)且在20℃下搅拌4小时。反应混合物接着用1NHCl水溶液(5mL)酸化以形成黄色沉淀。通过过滤收集沉淀，用水冲洗且在高真空(约10Pa)下干燥以得到呈棕色固体状的含有0.9当量N-甲基-2-吡咯烷酮的标题化合物(230mg，定量产率)。MSm/z325[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.65(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)7.80(dd，J＝11.7，1.6Hz，1H)8.24(br.s.，1H)8.38-8.44(m，1H)8.52(br.s.，2H)8.87-8.94(m，1H)13.40(br.s.，1H)。
制备342-(4-氰基-2-氟苯基)乙酸叔丁酯
在氮气净化下在THF(60mL)中合并4-溴-3-氟苯甲腈(2.0g，10.00mmol)、Pd(dba)2(0.287g，0.500mmol)和2′-(二环己基膦基)-N，N-二甲基-[1，1′-联苯]-2-胺(0.394g，1.000mmol)。接着经由注射器添加氯化(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)锌(II)(0.5M，30mL，15.0mmol)。在油浴中在50℃下加热反应混合物18小时，且接着吸附于硅胶(11g)上并通过使用1∶1庚烷/EtOAc的洗脱剂在80g硅胶管柱(SingleStepTM)上进行快速色谱加以纯化以得到残余物。将残余物溶解于甲苯(0.5mL)中且通过使用庚烷/EtOAc(0-25％EtOAc)的梯度洗脱剂在80g硅胶管柱(SingleStepTM)上进行快速色谱加以纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物(1.752g，74.5％产率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.45(s，9H)3.64(d，J＝1.26Hz，2H)7.36(dd，J＝8.97，1.39Hz，1H)7.40(d，J＝7.07Hz，1H)7.42-7.45(m，1H)。MSm/z[M+H]+236.1。
制备352-(4-氰基-2-氟苯基)乙酸乙酯
合并2-(4-氰基-2-氟苯基)乙酸叔丁酯(227.3mg，0.966mmol)与EtOH(5mL)且添加4M氯化氢的二噁烷溶液(0.121mL，0.483mmol)并在加热组中在60℃下搅拌16小时。接着经由旋转蒸发浓缩反应混合物且在EtOH(5mL)中复原。添加另一份4M氯化氢的二噁烷溶液(17.61mg，0.483mmol)至小瓶中且在60℃下再搅拌混合物1小时。接着经由旋转蒸发浓缩反应混合物且在真空中干燥以得到呈黄色油状的标题化合物(198mg，99％产率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.27(t，J＝7.07Hz，3H)3.72(d，J＝1.26Hz，2H)4.19(q，J＝7.24Hz，2H)7.36-7.40(m，1H)7.40-7.43(m，1H)7.43-7.46(m，1H)。MSm/z[M+H]+208.0。
制备362-(4-氰基-2-氟苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯
以与实施例制备10类似的方式，使用2-(4-氰基-2-氟苯基)乙酸乙酯和1，1-二乙氧基-N，N-二甲基甲胺制备标题化合物以得到标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.10(t，J＝7.07Hz，3H)2.71(br.s.，6H)4.00(quin，J＝6.76Hz，2H)7.37(t，J＝7.71Hz，1H)7.60(dd，J＝7.96，1.64Hz，1H)7.64(s，1H)7.75(dd，J＝9.47，1.64Hz，1H)。MSm/z[M+H]+236.2，263.2。
制备375-羟基-1-(5-(((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在水(25mL)中合并6-肼基-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺(1.0g，4.00mmol)和碳酸钾(2.209g，15.98mmol)且在23℃下添加2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(0.807mL，4.00mmol)。在100℃下搅拌反应混合物14小时，接着添加3NHCl(10mL，7.5当量)以得到褐色悬浮液。过滤固体，用水(3x5mL)冲洗，且在真空中干燥以得到呈黄色固体状的标题化合物(1.114g，74.5％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.15-1.24(m，2H)1.26(t，J＝7.07Hz，3H)1.56-1.68(m，2H)1.81(qdd，J＝11.16，11.16，11.16，6.95，3.79Hz，1H)3.19(t，J＝6.32Hz，2H)3.27(td，J＝11.75，2.02Hz，2H)3.82-3.90(m，2H)4.18(q，J＝7.24Hz，2H)8.12(br.s.，1H)8.13-8.24(m，1H)8.46(dd，J＝8.84，2.27Hz，1H)8.76(t，J＝5.68Hz，1H)8.89(dd，J＝2.27，0.76Hz，1H)13.73(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+329.3，375.4。
制备385-甲氧基-1-(5-(((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
合并5-羟基-1-(5-(((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.6g，1.603mmol)、EtOAc(30mL)和MeOH(10mL)，接着在23℃下历经20分钟添加2.0M(重氮基甲基)三甲基硅烷的己烷溶液(2.60mL，5.21mmol)。在23℃下搅拌反应混合物1小时，用乙酸(0.206mL，3.61mmol)淬灭，且在23℃下搅拌混合物2小时。浓缩反应混合物以得到橙色-棕色油状物，其通过使用100％EtOAc的洗脱剂在25g硅胶管柱(SingleStepTM)上进行中压色谱加以纯化以得到呈灰白色固体状的标题化合物(408mg，65.5％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.16-1.27(m，2H)1.31(t，J＝7.07Hz，3H)1.62(dd，J＝12.88，2.02Hz，2H)1.81(ttd，J＝11.13，11.13，7.31，7.31，3.79Hz，1H)3.20(t，J＝6.44Hz，2H)3.27(td，J＝11.68，2.15Hz，2H)3.85(dt，J＝9.35，2.27Hz，2H)4.14(s，3H)4.27(q，J＝7.07Hz，2H)7.79(dd，J＝8.34，0.76Hz，1H)8.03(s，1H)8.38-8.43(m，1H)8.78(t，J＝5.81Hz，1H)8.98(dd，J＝2.53，0.76Hz，1H)。MSm/z[M+H]+389.4。
制备395-甲氧基-1-(5-(((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸
在23℃下合并5-甲氧基-1-(5-(((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(401mg，1.032mmol)、二噁烷(7mL)和1MLiOH水溶液(5.16mL，5.16mmol)。在23℃下搅拌反应混合物3小时，且接着用1NHCl(水溶液)(5.16mL，5.16mmol)淬灭，并经由旋转蒸发加以浓缩以提供灰白色悬浮液。过滤悬浮液，用水(5x3mL)冲洗，且在真空中干燥以得到呈白色固体状的标题化合物(339.8mg，91％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.16-1.28(m，2H)1.58-1.67(m，2H)1.75-1.88(m，1H)3.20(t，J＝6.32Hz，2H)3.27(td，J＝11.62，2.02Hz，2H)3.82-3.90(m，2H)4.14(s，3H)7.78(dd，J＝8.59，0.76Hz，1H)7.98(s，1H)8.40(dd，J＝8.46，2.40Hz，1H)8.78(t，J＝5.81Hz，1H)8.98(dd，J＝2.40，0.63Hz，1H)12.68(s，1H)。MSm/z[M+H]+361.4。
制备406-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺
在DMF(3mL)中合并5-甲氧基-1-(5-(((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(329.5mg，0.914mmol)和碳酸氢钠(307mg，3.66mmol)，接着在23℃下添加1-溴吡咯烷-2，5-二酮(163mg，0.914mmol)。在23℃下搅拌反应混合物30分钟且接着用水(15mL)稀释以得到悬浮液。过滤悬浮液，用水(3x5mL)冲洗，且在真空中干燥以得到呈白色固体状的标题化合物(302mg，84％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.15-1.28(m，2H)1.62(dd，J＝12.88，1.77Hz，2H)1.80(dddt，J＝14.78，11.12，7.39，3.44，3.44Hz，1H)3.16-3.23(m，2H)3.23-3.31(m，2H)3.81-3.89(m，2H)4.05(s，3H)7.79(dd，J＝8.59，0.76Hz，1H)7.84(s，1H)8.38(dd，J＝8.46，2.40Hz，1H)8.75(t，J＝5.81Hz，1H)8.96(dd，J＝2.53，0.76Hz，1H)。MSm/z[M+H]+395.3，397.3。
制备413-(二甲基氨基)-2-(吡啶-4-基)丙烯酸乙酯
在DMF(3.03mL)中合并2-(吡啶-4-基)乙酸乙酯(0.927mL，6.05mmol)和1，1-二乙氧基-N，N-二甲基甲胺(5.19mL，30.3mmol)且加热至100℃，持续6小时。浓缩反应混合物，用50mL二氯甲烷稀释，且用50mL水洗涤两次。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩以得到残余物，其在60gNH硅胶管柱上纯化，用己烷和EtOAc洗脱以得到呈黄色油状的标题化合物(1.333g，76％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.13(t，J＝7.1Hz，3H)2.67(s，6H)4.06(q，J＝7.1Hz，2H)6.98-7.12(m，2H)7.56(s，1H)8.29-8.53(m，2H)。
制备422-(4-氰基-2甲氧基苯基)乙酸叔丁酯
在THF(4.29mL)中合并氯化(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)锌(II)(4.24mL，2.122mmol)和4-溴-3-甲氧基苯甲腈(0.30g，1.42mmol)，接着添加2′-(二环己基膦基)-N，N-二甲基-[1，1′-联苯]-2-胺(0.056g，0.141mmol)和Pd(dba)2(0.041g，0.071mmol)且使反应在100℃下回流过夜。通过旋转蒸发浓缩反应混合物且在硅胶管柱上纯化，用己烷和EtOAc洗脱以得到呈黄色油状的标题化合物(102mg，29％)。MSm/z[M+H]+248。
制备432-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯
在乙醇(7.4mL)中合并2-(4-氰基-2-甲氧基苯基)乙酸叔丁酯(549mg，2.218mmol)和含4NHCl的二噁烷(0.277mL，1.109mmol)且在60℃下搅拌16小时。通过旋转蒸发浓缩反应且接着在DMF(4.43mL)中与2-(4-氰基-2-甲氧基苯基)乙酸乙酯(0.486g，2.217mmol)和1，1-二乙氧基-N，N-二甲基甲胺(1.9mL，11.08mmol)合并并在100℃下搅拌16小时。反应混合物用200mLEtOAc稀释且用200mL水洗涤两次。用硫酸钠干燥有机层且浓缩以得到残余物，其在60gNH硅胶管柱上纯化，用己烷和EtOAc洗脱以得到标题化合物(405mg，74％)。
制备442-(2-氯-4-氰基苯基)乙酸叔丁酯
在THF(5.54mL)中合并4-溴-3-氯苯甲腈(0.600g，2.77mmol)和氯化(2-(叔丁氧基)-2-氧代基乙基)锌(II)(8.32mL，4.16mmol)，接着添加Pd(dba)2(0.080g，0.139mmol)和2′-(二环己基膦基)-N，N-二甲基-[1，1′-联苯]-2-胺(0.109g，0.277mmol)且使反应在65℃下回流过夜。通过旋转蒸发浓缩反应且在硅胶管柱上纯化，用己烷和EtOAc洗脱以得到呈黄色油状的标题化合物(274mg，39％)。MSm/z[M+H]+252。
制备452-(2-氯-4-氰基苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯
在乙醇(2.51mL)中合并2-(2-氯-4-氰基苯基)乙酸叔丁酯(274mg，1.089mmol)和含4NHCl的二噁烷(0.136mL，0.544mmol)。在60℃下搅拌混合物16小时，接着通过旋转蒸发加以浓缩且在DMF(2.173mL)中与2-(2-氯-4-氰基苯基)乙酸乙酯(0.243g，1.086mmol)和1，1-二乙氧基-N，N-二甲基甲胺(0.931mL，5.43mmol)合并并在100℃下搅拌16小时。在旋转蒸发中浓缩反应且在NH硅胶管柱上纯化，用己烷和EtOAc洗脱以得到呈黄色油状的标题化合物(164mg，54％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.04-1.29(m，1H)3.96-4.31(m，1H)7.38(d，J＝7.8Hz，1H)7.49(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)7.63-7.71(m，1H)。
制备461-(四氢-2H-哌喃-4-基)环丙胺
在乙醚(45.0mL)中合并四氢-2H-哌喃-4-甲腈(1.000g，9.00mmol)和异丙醇钛(IV)(2.90mL，9.90mmol)，接着添加溴化乙基镁(6.60mL，19.79mmol)且使反应升温至室温，持续1小时。再搅拌反应30分钟且添加三氟化硼合乙醚(2.280mL，18.0mmol)并搅拌反应2小时。反应接着用10mL水和20mL1NHCl稀释且用200mLEtOAc提取两次。合并有机层且浓缩以得到呈黄色油状的标题化合物(850mg，53.5％)。
制备476-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸
在2-丙醇(21.7mL)中合并2-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(1.427g，5.20mmol)、6-肼基烟碱酸(0.664g，4.34mmol)和HCl(4.34mL，4.34mmol)且在室温下搅拌8小时以得到固体。通过过滤收集固体且在2-丙醇(10mL)和水(1mL)中与许尼希氏碱(1.50mL，8.61mmol)合并并在50℃下搅拌32小时，接着添加10mL1NHCl且过滤反应以得到固体。固体用30mLMeOH和30mL乙醚洗涤且在真空中干燥以得到呈米色固体状的标题化合物(708mg，73.3％)。MSm/z[M+H]+337.3。
制备48N-苯甲基-6-氯烟碱酰胺
在DMF(200mL)中合并6-氯烟碱酸(20g，12.74mmol)和HATU(72.6g，19.1mmol)且逐滴添加三乙胺(38.6g，38.2mmol)，随后添加苯甲胺(16.36g，15.28mmol)并在室温下搅拌过夜。接着将反应混合物倾入冰-水中且搅拌20分钟以得到固体。通过过滤收集固体，用水(30mLx2)洗涤，且在减压下干燥以得到呈黄色固体状的标题化合物(20g，64％)。
制备49N-苯甲基-6-肼基烟碱酰胺
合并N-苯甲基-6-氯烟碱酰胺(13g，52.8mmol)和乙醇(60mL)，接着在室温下逐滴添加水合肼(85％，30mL)。在添加之后，加热溶液至回流过夜。接着浓缩反应混合物以去除乙醇且获得固体。通过过滤收集固体，用EtOAc(3x20mL)洗涤，且在减压下干燥以得到呈灰黄色固体状的标题化合物(10g，78％)。
制备502-(4-氰基苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯
合并2-(4-氰基苯基)乙酸乙酯(25g，0.132mol)与DMF-DEA(60mL)且加热至70℃，持续3小时。冷却反应混合物至室温且浓缩并接着通过快速色谱纯化以得到呈固体状的标题化合物(20g，62％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，2.67(s，6H)，1.13(t，J＝6.8Hz，3H)。
制备515-溴-2-肼基-4-甲基吡啶
合并5-溴-2-氯-4-甲基吡啶(15.0g，72.46mmol)和EtOH(60mL)且添加水合肼(85％，45mL)并在120℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物以得到残余物，其用EtOAc(50mLx2)和水(50mLx2)提取。接着，合并的有机层用盐水提取，用Na2SO4干燥且浓缩以得到残余物，其通过快速色谱(石油醚：EtOAc＝10：1至1：5)纯化以得到标题化合物(7.8g，53％)。
制备524-(1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
合并5-溴-2-肼基-4-甲基吡啶(6.0g，29.85mmol)和异丙醇(100mL)且添加2-(4-氰基苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(8.02g，32.84mmol)和HCl溶液(水溶液，1.85％，49.75mL)并在室温下搅拌2小时，接着添加DIEA(19.40g，149.25mmol)。在约30分钟之后，蒸发反应以得到残余物，其用EtOAc(50mLx2)和水(50mLx2)提取，合并EtOAc层且用盐水洗涤，用Na2SO4干燥以得到残余物，其通过快速色谱(石油醚：EtOAc5：1-1：8)纯化以得到标题化合物(8.67g，82.04％)。
制备534-(1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
合并4-(1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈(8.67g，24.49mmol)、THF(100mL)、(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基氯化物(8.91g，48.98mmol)和三乙胺(7.42g，73.47mmol)且在室温下搅拌3小时。接着在真空中蒸发反应混合物以得到残余物，其用EtOAc(100mLx2)和水(100mLx2)提取，EtOAc层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发以得到残余物，其通过硅胶快速色谱(石油醚：EtOAc10：1-1：3)纯化以得到标题化合物(10.5g，88.2％)。
制备546-(4-(4-氰基苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基烟碱酸甲酯
合并4-(1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈(10.0g，20.66mmol)、DMF(60mL)和MeOH(60mL)，接着添加三乙胺(6.26g，61.98mmol)和Pd(dppf)Cl2(756.2mg，1.033mmol)。将混合物在120℃下在1MPaCO下搅拌过夜。接着在真空中蒸发反应混合物以得到残余物，其与水合并，过滤，且水溶液用EtOAc(100mLx2)提取。合并的EtOAc层用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，且浓缩以得到标题化合物(8.67g)。
制备556-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基烟碱酸
合并6-(4-(4-氰基苯基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基烟碱酸甲酯(8.67g，25.96mmol)、甲醇(50mL)、水(50mL)和LiOH(3.27g，77.87mmol)。在室温下搅拌反应混合物6小时且在50℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物以去除大多数甲醇且接着通过添加3NHCl调整pH值至3以得到固体。通过过滤收集固体且在真空中干燥以得到标题化合物(4.3g，51.76％)。
制备562-(4-氰基苯基)乙酸乙酯
合并2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(30g，0.123mol)和NMP(200mL)。接着分数份添加CuCN(33g，0.370mol)且接着脱气并用氮气再填充3次。接着一次性添加CuI(4.7g，0.0247mol)。将反应脱气且用氮气再填充3次并接着加热至160℃，持续4小时。接着加热反应至180℃，再持续3小时。接着冷却溶液至室温且用EtOAc(500mL)和水(500mL)稀释。在搅拌10分钟之后，过滤反应且水层用EtOAc(500mLx2)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且浓缩至干燥以得到呈棕色固体状的标题化合物(31g，66.5％)。
制备57N-苯甲基-6-氯烟碱酰胺
合并6-氯烟碱酰氯(1.76g，10.00mmol)和DCM(20mL)且在冰浴中冷却，接着添加三乙胺(2.09mL，15.0mmol)和苯基甲胺(1.072g，10.00mmol)。接着在室温下搅拌反应3小时，随后于DCM(30m1)中稀释，用1NHCl水溶液(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥，且浓缩以得到呈淡米色固体状的标题化合物(2.19g，89％)，其不经进一步纯化即使用。MSm/z[M+H]+247.1。
制备58N-苯甲基-6-肼基烟碱酰胺
合并肼(1.67mL，53.3mmol)和N-苯甲基-6-氯烟碱酰胺(2.19g，8.88mmol)于乙醇(70mL)中的溶液且在100℃下加热过夜。接着冷却反应混合物且蒸发以得到固体。通过过滤收集固体，用70mL水洗涤，且自热乙醇再结晶以得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.32g，61％)。MSm/z[M+H]+243.2。
制备593-(二甲基氨基)-2-(吡啶-2-基)丙烯酸甲酯
合并N1，N1，N2，N2-四甲基乙烷-1，2-二胺(0.15mL，1.000mmol)、2-(吡啶-2-基)乙酸甲酯(1g，6.62mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(3.9mL，29.1mmol)且在115℃下加热过夜。接着冷却反应混合物且将其分配于12mL饱和氯化铵水溶液与12mLEtOAc之间。分离有机层，用Na2SO4干燥，且浓缩以得到呈棕色油状的标题化合物，其不经进一步纯化即照原样用于下一步骤中。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.73(s，1H)，2.64(brs，6H)，3.50(s，6H)，7.16(dd，J＝6.95，5.43Hz，1H)，7.26(dt，J＝7.83，1.01Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.65(td，J＝7.71，1.77Hz，1H)，8.49(d，J＝4.04Hz，1H)。MSm/z[M+H]+207.1
制备602-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯
合并2(4-氰基苯基)乙酸乙酯(513mg)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(323mg)且在80℃下加热过夜。蒸发反应混合物以得到残余物，将其溶解于乙醚(20ml)中且用水(10ml)、盐水(10ml)提取，用Na2SO4干燥，且蒸发以得到呈米色固体状的标题化合物(537mg)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.20(t，J＝7.07Hz，3H)，2.62-2.77(m，6H)，4.13(q，J＝7.07Hz，2H)，7.29(d，J＝8.59Hz，2H)，7.56(d，J＝8.59Hz，2H)。
制备613-(2-(4-(苯甲基氨甲酰基)苯基)肼基)-2-(4-氰基苯基)丙烯酸乙酯
在乙醇(10mL)中合并N-苯甲基-6-肼基烟碱酰胺(126mg，0.520mmol)和2-(4-氰基苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(127mg，0.520mmol)且在室温下搅拌过夜。蒸发反应混合物以得到残余物，将所述残余物溶解于DCM(100ml)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)提取，用Na2SO4干燥，且浓缩成残余物，所述残余物通过色谱(12gSiO2，DCM-MeOH0至10％)纯化以得到呈油状的标题化合物(90mg，39％)。MSm/z[M+H]+442.4。
制备623-(2-(4-(苯甲基氨甲酰基)苯基)肼基)-2-(吡啶-2-基)丙烯酸甲酯
在乙醇(3mL)中合并N-苯甲基-6-肼基烟碱酰胺(200mg，0.826mmol)、3-(二甲基氨基)-2-(吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(170mg，0.826mmol)和TFA(0.127mL，1.651mmol)且在室温下搅拌过夜。反应混合物于EtOAc(50mL)中稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、盐水(20ml)洗涤，用Na2SO4干燥且浓缩以得到呈橙色固体状的标题化合物(244mg)，其不经进一步纯化即使用。MSm/z[M+H]+404.4。
制备633-(环丁基(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
合并3-氧代基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.92mmol)和N-甲基环丁胺(0.373mL，3.50mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液且添加三乙酰氧基硼氢化钠(929mg，4.38mmol)并在20℃下搅拌溶液3小时。在真空中浓缩溶液以得到白色固体。将固体溶解于乙酸乙酯(50mL)中，用饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在真空中浓缩以得到残余物，其在40g硅胶管柱上纯化，用含0至70％乙酸乙酯的己烷洗脱以得到呈澄清无色油状的标题化合物(342mg，1.423mmol，48.7％)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.43(s，9H)1.60-1.75(m，2H)1.85-2.04(m，4H)2.07(s，3H)2.81-2.94(m，1H)3.27-3.30(m，1H)3.81-3.88(m，2H)3.88-3.97(m，2H)；MS：241(M+H)。
制备64N-环丁基-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺
合并3-(环丁基(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(285mg，1.186mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液且添加含4MHCl的二噁烷(1.186mL，4.74mmol)并在20℃下搅拌溶液30小时。在真空中浓缩溶液且自庚烷/二氯甲烷浓缩以得到呈淡黄色固体状的呈盐酸盐形式的标题化合物(191mg，0.896mmol，76％)，其不经进一步纯化即使用。
制备653-(环丙基(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
合并3-氧代基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(175mg，1.022mmol)和N-甲基环丙胺盐酸盐(121mg，1.124mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液且添加三乙酰氧基硼氢化钠(325mg，1.533mmol)并在20℃下搅拌溶液30分钟。在真空中浓缩溶液以得到白色固体，将其溶解于乙酸乙酯(50mL)中，用饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥且在真空中浓缩，且接着在40g硅胶管柱上纯化，用含0至50％乙酸乙酯的己烷洗脱以得到呈澄清无色油状的标题化合物(128mg，0.566mmol，55.3％)。MS：227(M+H)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm0.41-0.47(m，2H)0.48-0.56(m，2H)1.43(s，9H)1.64(tt，J＝6.7，3.9Hz，1H)2.28(s，3H)3.50(tt，J＝7.5，5.7Hz，1H)3.84-4.01(m，4H)。
制备66N-环丙基-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺
合并3-(环丙基(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(73mg，0.323mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液和含4MHCl的二噁烷(0.323mL，1.290mmol)且在20℃下搅拌溶液4小时，接着添加含4MHCl的二噁烷(0.323mL，1.290mmol)且在20℃下搅拌21小时。接着在真空中浓缩溶液以得到呈盐酸盐形式的标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
制备676，6-二氟-4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
在THF(1.5mL)中合并6，6-二氟-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(49mg，0.207mmol)和氰基硼氢化钠(52mg，0.83mmol)且添加37％甲醛水溶液(0.077mL，1.037mmol)和乙酸(0.018mL，0.311mmol)并接着在20℃下搅拌16小时。接着添加甲醇(300uL)且在真空中浓缩混合物以得到残余物，将其溶解于乙酸乙酯(40mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥且在真空中浓缩以得到呈澄清无色油状的标题化合物(51mg，0.204mmol，98％)。MS：251(M+H)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.46(s，9H)2.50(s，3H)2.73(d，J＝4.8Hz，2H)2.92(t，J＝13.5Hz，2H)3.55(d，J＝4.8Hz，2H)3.75-3.94(m，2H)。
制备686，6-二氟-1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷
合并6，6-二氟-4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.200mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液和含4MHCl的二噁烷(0.4mL，1.6mmol)且在20℃下搅拌溶液21小时。接着在真空中浓缩反应以得到呈盐酸盐形式的标题化合物，其不经进一步纯化即使用。MS：151(M+H)。
制备2-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)乙酸甲酯
合并4-溴-2-氟-5-甲基苯甲腈(4g，18.69mmol)和丙二酸二甲酯(29.9mL，262mmol)。在用氮气净化混合物下，添加碳酸钾(3.87g，28.0mmol)、碳酸氢钾(2.81g，28.0mmol)、四氟硼酸三-叔丁基鳞(0.119g，0.411mmol)和双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)(0.118g，0.206mmol)。在油浴中在170℃下加热反应混合物3小时，接着冷却，用乙酸乙酯稀释，且进行过滤。浓缩滤液且将残余物溶解于EtOAc中，用1M氢氧化钠水溶液提取(2x)，用10％氯化钠水溶液提取两次，且用盐水提取。有机相用硫酸钠干燥，过滤，且在真空中浓缩，接着通过快速色谱纯化以得到呈澄清无色油状的标题化合物(1.67g，43％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm2.30(s，3H)3.67(s，2H)3.72(s，3H)7.10(d，J＝9.60Hz，1H)7.42(d，J＝6.32Hz，1H)。
制备692-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)乙酸甲酯
合并4-溴-2-氟-3-甲基苯甲腈(2g，9.34mmol)、丙二酸二甲酯(12.28mL，107mmol)、碳酸钾(1.937g，14.02mmol)和碳酸氢钾(1.403g，14.02mmol)。使氮气穿过此混合物剧烈鼓泡1分钟且接着添加四氟硼酸三-叔丁基鳞(0.030g，0.103mmol)和双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)(0.027g，0.047mmol)。接着在油浴(170℃)中加热反应混合物且搅拌1小时，接着冷却至环境温度且用EtOAc(80mL)稀释。倾析EtOAc层且穿过塞(约7cm宽和1.5cm厚)。烧瓶中剩余的小块深色沉淀用另外份的EtOAc稀释且进行声波处理直至产生精细悬浮液。也使EtOAc湿磨物穿过塞。在真空中在约40℃下浓缩合并的来自过滤的有机物且接着在90℃下浓缩45分钟以得到残余物。使用快速管柱色谱纯化残余物以得到呈澄清无色油状的标题化合物(1.05g，5.07mmol，54.2％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm2.17(d，J＝2.27Hz，3H)3.63(s，3H)3.91(s，2H)7.29(d，J＝8.08Hz，1H)7.71(t，J＝7.33Hz，1H)
制备702-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯
合并2-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)乙酸甲酯(5.00g，24.13mmol)、1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(32.2mL，241mmol)和氯化锂(0.102g，2.413mmol)且加热至105℃。在2小时之后，在真空中浓缩反应混合物且用EtOAc(30mL)重复稀释并浓缩以得到油状物。将油状物溶解于EtOAc(50mL)中且用水、10％氯化钠水溶液和接着盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，且浓缩以得到稠密红色油状物，其进行结晶以得到呈黄色固体状的标题化合物(6.1g，23.26mmol，96％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.10(s，3H)2.34(s，1H)2.54-2.81(m，6H)3.50(s，3H)7.20(d，J＝10.11Hz，1H)7.58(s，1H)7.72(d，J＝7.07Hz，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+263.2。
制备716-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸
合并6-肼基烟碱酸(1.10g，7.18mmol)、2-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯(2.072g，7.90mmol)、2-丙醇(18mL)和0.5M盐酸水溶液(17.24mL，8.62mmol)。在2小时之后，添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(6.26mL，35.9mmol)。在又1小时之后，反应混合物用水稀释且用IPAc洗涤两次。使水相酸化至约pH＝3.5且搅拌30分钟以得到固体，其通过过滤收集，用水、乙醇和庚烷洗涤，且在真空下干燥过夜以得到标题化合物(1.60g，66％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.34(d，J＝2.27Hz，3H)7.64(d，J＝8.08Hz，1H)7.69-7.80(m，1H)8.26(br.s.，1H)8.48(br.s.，2H)8.98(t，J＝1.52Hz，1H)13.45(br.s.，2H)。ESI-MSm/z[M+H]+339.2。
制备726-(4-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸
合并6-肼基烟碱酸(0.73g，4.77mmol)、2-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯(1.375g，5.24mmol)、2-丙醇(18mL)和0.5M盐酸水溶液(11.44mL，5.72mmol)。在2小时之后，添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(4.15mL，23.83mmol)。在1小时之后，反应混合物用水稀释且用IPAc洗涤两次。使水相酸化至约pH＝3.5且搅拌30分钟以得到固体，其通过过滤收集，用水、乙醇和庚烷洗涤，且在真空下干燥过夜以得到标题化合物(1.20g，74％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.41(s，3H)7.74(d，J＝7.07Hz，1H)7.91(d，J＝11.62Hz，1H)8.26(s，1H)8.37-8.47(m，1H)8.47-8.56(m，1H)8.96(dd，J＝2.15，0.88Hz，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+339.2。
制备732-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)乙酸甲酯
合并4-溴-2-氟-5-甲基苯甲腈(4g，18.69mmol)和丙二酸二甲酯(29.9mL，262mmol)且用氮气净化。添加碳酸钾(3.87g，28.0mmol)、碳酸氢钾(2.81g，28.0mmol)、四氟硼酸三-叔丁基鳞(0.119g，0.411mmol)和双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)(0.118g，0.206mmol)。接着在油浴中在170℃下加热反应混合物。在3小时之后，冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释且进行过滤。浓缩滤液且将残余物溶解于EtOAc中。有机溶液用1N氢氧化钠水溶液洗涤(2x)，用10％氯化钠水溶液洗涤两次，且接着用盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤，且在真空中浓缩以得到残余物，其通过快速色谱纯化以得到呈澄清无色油状的标题化合物(1.67g，43％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm2.30(s，3H)3.67(s，2H)3.72(s，3H)7.10(d，J＝9.60Hz，1H)7.42(d，J＝6.32Hz，1H)。
制备742-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)乙酸甲酯
合并4-溴-2-氟-3-甲基苯甲腈(2g，9.34mmol)、丙二酸二甲酯(12.28mL，107mmol)、碳酸钾(1.937g，14.02mmol)和碳酸氢钾(1.403g，14.02mmol)。用氮气净化1分钟，且接着添加四氟硼酸三-叔丁基鳞(0.030g，0.103mmol)和双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)(0.027g，0.047mmol)。将反应置放在预加热油浴(170℃)中。在1小时之后，冷却混合物至环境温度且用EtOAc(80mL)稀释。倾析EtOAc层且穿过塞(约7cm宽和1.5cm厚)。烧瓶中剩余的小块深色沉淀用另外份的EtOAc稀释且进行声波处理直至产生精细悬浮液。也使EtOAc湿磨物穿过塞且接着在真空中在约40℃下浓缩且接着在90℃下浓缩45分钟以得到残余物，其使用快速管柱色谱纯化以得到呈澄清无色油状的标题化合物(1.05g，5.07mmol，54.2％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm2.17(d，J＝2.27Hz，3H)3.63(s，3H)3.91(s，2H)7.29(d，J＝8.08Hz，1H)7.71(t，J＝7.33Hz，1H)。
制备752-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯
合并2-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)乙酸甲酯(10.0g，48.3mmol)、1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(17.25g，145mmol)和固体氯化锂(0.205g，4.83mmol)且加热至105℃，持续1.5小时。冷却混合物至10℃且缓慢添加水(210mL)。通过真空过滤收集固体，将所述固体溶解于DCM中且通过管柱色谱纯化以得到呈浅黄色固体状的标题化合物(7.95g，63％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.07(d，J＝2.53Hz，3H)2.54-2.86(m，6H)3.50(s，3H)7.10(d，J＝7.83Hz，1H)7.62(s，1H)7.63-7.66(m，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+263.2。
制备762-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲腈
在微波管中，合并Pd2(dba)3(0.070g，0.077mmol)和三环己基膦(0.103g，0.367mmol)。添加二噁烷(15.32ml)且在室温下搅拌所得混合物30分钟。连续添加双(频哪醇基)二硼(1.425g，5.61mmol)、乙酸钾(0.751g，7.65mmol)和4-溴-2-甲基苯甲腈(1g，5.10mmol)。用氮气冲洗管。接着在微波中在100℃下搅拌反应混合物1小时。混合物用水(26mL)处理，且用乙醚提取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，且浓缩以得到标题化合物(1.55g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
实施例16-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺
合并6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(30mg，0.096mmol)、EDCI(27.6mg，0.144mmol)、HOBT(19.47mg，0.144mmol)和DMF(961μl)，接着添加(四氢-2H-哌喃-4-基)甲胺(17.66μl，0.144mmol)和许尼希氏碱(68.3μl，0.384mmol)且在室温下搅拌过夜。反应混合物经由制备型HPLC纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物(32.1mg，82％)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.35(qd，J＝12.38，4.55Hz，2H)1.71(d，J＝12.88Hz，2H)1.84-1.99(m，1H)3.42(td，J＝11.68，1.64Hz，2H)3.95(d，J＝3.28Hz，1H)3.98(s，3H)4.19(s，3H)7.76(d，J＝6.57Hz，1H)7.84(s，1H)8.03(d，J＝6.57Hz，1H)8.28-8.47(m，2H)8.55(br.s.，1H)8.85(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+410.1。
实施例2N-苯甲基-6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用苯基甲胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm4.20(s，3H)4.59(s，2H)7.20-7.48(m，5H)7.72-7.95(m，2H)8.04(d，J＝6.32Hz，1H)8.24-8.75(m，3H)8.90(br.s.，1H)，MSm/z[M+H]+402.1。
实施例36-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(甲氧基甲基)环戊基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用1-(甲氧基甲基)环戊胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.51-1.80(m，6H)2.00-2.11(m，2H)3.27(s，3H)3.60(s，2H)3.91(s，3H)7.39-7.65(m，2H)8.01-8.19(m，2H)8.43(br.s.，2H)8.68(br.s.，1H)8.86(t，J＝1.52Hz，1H)。MSm/z[M+H]+424.3。
实施例46-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基环丙基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用1-甲基环丙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.61-0.68(m，2H)0.74-0.80(m，2H)1.39(s，3H)3.91(s，3H)7.41-7.65(m，2H)8.09(d，J＝5.81Hz，1H)8.31-8.52(m，2H)8.69(s，1H)8.82-8.97(m，2H)。MSm/z[M+H]+366.2。
实施例56-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用丙-2-胺制备标题化合物。MSm/z[M+H]+354.2。
实施例66-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丁基烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用2-甲基丙-1-胺制备标题化合物。MSm/z[M+H]+368.3。
实施例76-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-异丙氧基乙基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用2-异丙氧基乙胺制备标题化合物。MSm/z[M+H]+398.3。
实施例86-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-丙基烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.92(t，J＝7.45Hz，3H)1.44-1.68(m，2H)3.14-3.34(m，2H)3.93(s，3H)7.46-7.70(m，2H)8.10(d，J＝5.81Hz，1H)8.35-8.59(m，2H)8.61-8.80(m，2H)8.82-8.99(m，1H)。MSm/z[M+H]+354.2。
实施例96-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((1s，4s)-4-甲氧基环己基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用(1s，4s)-4-甲氧基环己胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.36-1.74(m，6H)1.89(dd，J＝9.09，4.04Hz，2H)3.23(s，3H)3.32-3.44(m，1H)3.72-4.09(m，4H)7.44-7.66(m，2H)8.09(d，J＝5.81Hz，1H)8.36-8.57(m，3H)8.68(br.s.，1H)8.90(s，1H)。MSm/z[M+H]+424.2。
实施例10(S)-N-(仲丁基)-6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用(S)-丁-2-胺制备标题化合物。MSm/z[M+H]+368.2。
实施例116-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(四氢-2H-哌喃-4-基)乙基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用2-(四氢-2H-哌喃-4-基)乙胺制备标题化合物。MSm/z[M+H]+424.3。
实施例12N-(3-乙氧基丙基)-6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用3-乙氧基丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.11(t，J＝6.95Hz，3H)1.69-1.84(m，2H)3.31-3.37(m，3H)3.40-3.45(m，3H)3.85(s，3H)7.33-7.56(m，2H)8.05(d，J＝5.56Hz，1H)8.27-8.80(m，4H)8.84-8.98(m，1H)13.54(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+398.3。
实施例13N-环丁基-6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用环丁胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.63-1.77(m，2H)2.04-2.18(m，2H)2.19-2.30(m，2H)4.02(s，3H)4.35-4.52(m，1H)7.63-7.85(m，2H)8.14(d，J＝6.32Hz，1H)8.32-8.68(m，2H)8.70-9.13(m，3H)MSm/z[M+H]+366.2。
实施例146-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((1-(甲氧基甲基)环丙基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用(1-(甲氧基甲基)环丙基)甲胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.31-0.48(m，2H)0.50-0.62(m，2H)3.23-3.27(m，4H)3.35(d，J＝6.06Hz，2H)3.86(s，3H)7.34-7.58(m，2H)8.06(d，J＝5.56Hz，1H)8.35-8.72(m，4H)8.84-8.97(m，1H)8.90(s，1H)13.51(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+410.3。
实施例156-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(四氢-2H-哌喃-4-基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用四氢-2H-哌喃-4-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.49-1.68(m，2H)1.80(dd，J＝12.51，2.40Hz，2H)3.37-3.44(m，2H)3.82-3.95(m，5H)3.96-4.10(m，1H)7.35-7.59(m，2H)8.06(d，J＝5.56Hz，1H)8.33-8.78(m，4H)8.86-8.97(m，1H)13.55(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+396.2。
实施例16(S)-6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(四氢-2H-哌喃-4-基)乙基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用(S)-1-(四氢-2H-哌喃-4-基)乙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.14(s，3H)1.18-1.32(m，2H)1.55-1.74(m，3H)3.19-3.30(m，2H)3.79-3.96(m，6H)7.27-7.66(m，2H)8.06(d，J＝5.30Hz，1H)8.22-8.82(m，4H)8.84-8.97(m，1H)13.53(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+424.3。
实施例176-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用1-甲氧基-2-甲基丙-2-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.30-1.41(m，6H)3.29(s，3H)3.48-3.61(m，2H)3.78-3.93(m，3H)7.36-7.44(m，1H)7.46-7.53(m，1H)7.95(s，1H)8.05(d，J＝5.56Hz，1H)8.30-8.68(m，3H)8.84(d，J＝1.52Hz，1H)13.53(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+398.3。
实施例186-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用3-(哌啶-1-基)丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.28-1.48(m，1H)1.54-1.75(m，3H)1.75-1.88(m，2H)1.88-2.01(m，2H)2.88(br.s.，2H)3.03-3.19(m，2H)3.32-3.50(m，4H)7.80(d，J＝8.59Hz，2H)8.15(d，J＝8.08Hz，2H)8.37-8.81(m，3H)8.82-8.98(m，2H)9.15(br.s.，1H)13.53(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+431.2。
实施例196-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.71-2.21(m，6H)3.01(br.s.，2H)3.14-3.26(m，2H)3.38(q，J＝6.57Hz，2H)3.56(br.s.，2H)7.79(d，J＝8.59Hz，2H)8.15(d，J＝8.08Hz，2H)8.37-8.58(m，2H)8.67(br.s.，1H)8.86(t，J＝5.56Hz，1H)8.90-8.97(m，1H)9.63(br.s.，1H)13.53(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+417.2。
实施例206-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(2-氧代基吡咯烷-1-基)丙基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.74(quin，J＝7.07Hz，2H)1.87-1.99(m，2H)2.17-2.28(m，2H)3.20-3.31(m，4H)3.33-3.41(m，2H)7.80(d，J＝8.34Hz，2H)8.02-8.86(m，6H)8.87-8.99(m，1H)13.55(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+431.1。
实施例21N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.11(quin，J＝6.76Hz，2H)3.32(q，J＝6.40Hz，2H)4.28(t，J＝6.95Hz，2H)7.69(t，J＝1.52Hz，1H)7.75-7.87(m，3H)8.15(d，J＝8.59Hz，2H)8.41(dd，J＝8.84，2.27Hz，1H)8.50(d，J＝8.08Hz，1H)8.68(s，1H)8.82(br.s.，1H)8.88-8.96(m，1H)9.11(s，1H)13.95(br.s.，1H)。Msm/z[M+H]＋414.1。
实施例22N-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用1-乙基哌啶-4-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.20(t，J＝7.33Hz，3H)1.69-2.08(m，4H)2.86-3.25(m，4H)3.45(br.s.，2H)3.89-4.19(m，1H)7.73(d，J＝8.34Hz，2H)8.05-8.79(m，5H)8.84-8.99(m，1H)9.77-10.36(m，1H)13.47(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+417。
实施例236-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.59-2.06(m，4H)2.10-2.25(m，1H)2.28-2.42(m，1H)2.65-2.94(m，3H)3.00-3.13(m，1H)3.22-3.46(m，3H)3.52-3.63(m，1H)7.80(d，J＝8.34Hz，2H)8.15(d，J＝7.58Hz，2H)8.30-8.77(m，3H)8.78-9.00(m，2H)9.63(br.s.，1H)13.53(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+417。
实施例246-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-丙基哌啶-4-基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用1-丙基哌啶-4-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.91(t，J＝7.45Hz，3H)1.23(br.s.，1H)1.54-1.84(m，4H)1.95-2.08(m，2H)2.75-3.03(m，3H)3.34-3.48(m，2H)4.02(br.s.，1H)7.53(d，J＝8.59Hz，2H)7.99(d，J＝8.59Hz，3H)8.18(dd，J＝8.84，2.27Hz，1H)8.43(br.s.，1H)8.58(d，J＝8.84Hz，1H)8.81(d，J＝2.02Hz，1H)。MSm/z[M+H]+437。
实施例256-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-羟乙基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用2-氨基乙醇制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.30(q，J＝5.89Hz，2H)3.42-3.55(m，2H)3.94(s，3H)7.52-7.73(m，2H)8.06(d，J＝6.06Hz，1H)8.35-8.52(m，2H)8.67-8.83(m，2H)8.85-8.93(m，1H)。MSm/z[M+H]+356.1。
实施例266-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-羟丙基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用3-氨基丙-1-醇制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.70(quin，J＝6.63Hz，2H)3.35(q，J＝6.74Hz，2H)3.48(t，J＝6.19Hz，2H)3.92(s，3H)7.39-7.69(m，2H)8.09(d，J＝5.81Hz，1H)8.34-8.57(m，2H)8.72(d，J＝7.58Hz，2H)8.90(t，J＝1.39Hz，1H)。MSm/z[M+H]+370.2。
实施例27N-(2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基)-6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用2-氨基-2-(四氢呋喃-3-基)乙醇制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.52-1.73(m，1H)1.85-2.06(m，1H)3.37-3.82(m，7H)3.86(s，3H)3.93-4.03(m，1H)4.78(br.s.，1H)7.08-7.70(m，2H)8.06(d，J＝5.05Hz，1H)8.18-8.85(m，4H)8.91(dt，J＝5.56，1.39Hz，1H)13.53(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+426。
实施例286-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-羟丁基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用4-氨基丁-1-醇制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.42-1.62(m，4H)3.24-3.34(m，2H)3.43(t，J＝6.44Hz，2H)3.85(s，3H)4.43(br.s.，1H)7.30-7.55(m，2H)8.05(d，J＝5.56Hz，1H)8.23-8.82(m，4H)8.84-8.96(m，1H)13.53(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+384.2。
实施例296-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用3-(2-甲基哌啶-1-基)丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.16-1.36(m，3H)1.40-2.03(m，8H)2.82-3.52(m，7H)3.83-4.03(m，3H)7.37-7.73(m，2H)8.10(d，J＝4.80Hz，1H)8.31-8.81(m，3H)8.92(br.s.，2H)9.07-9.42(m，1H)。MSm/z[M+H]+451.2。
实施例306-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用(1-甲基哌啶-4-基)甲胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.38(d，J＝12.88Hz，2H)1.81(d，J＝3.54Hz，1H)1.91(d，J＝13.64Hz，2H)2.76(d，J＝4.55Hz，3H)2.85-2.97(m，2H)3.23(t，J＝6.32Hz，2H)3.44(d，J＝12.63Hz，2H)3.88(s，3H)7.35-7.61(m，2H)8.07(d，J＝5.81Hz，1H)8.23-8.73(m，3H)8.79(t，J＝5.68Hz，1H)8.86-8.95(m，1H)9.12(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+423.2。
实施例316-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.60-1.81(m，2H)1.85-2.06(m，2H)2.11-2.23(m，1H)2.28-2.41(m，1H)2.84(d，J＝4.80Hz，3H)3.00-3.13(m，1H)3.22-3.35(m，1H)3.40(q，J＝6.32Hz，2H)3.58(dd，J＝11.49，7.96Hz，1H)3.91(s，3H)7.40-7.64(m，2H)8.09(d，J＝5.81Hz，1H)8.35-8.56(m，2H)8.68(s，1H)8.78-8.99(m，2H)9.61(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+423.2。
实施例326-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-吗啉基丙基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用3-吗啉基丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.89-2.00(m，2H)3.09(br.s.，2H)3.16-3.24(m，2H)3.33-3.51(m，4H)3.65(t，J＝12.00Hz，2H)3.92(s，3H)3.99(d，J＝11.62Hz，2H)7.44-7.68(m，2H)8.10(d，J＝5.81Hz，1H)8.36-8.57(m，2H)8.71(s，1H)8.80-9.01(m，2H)9.78(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+439.2。
实施例336-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用1-甲基哌啶-4-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.68-2.00(m，2H)2.08(s，2H)2.70-2.88(m，3H)3.01-3.24(m，2H)3.50(d，J＝12.13Hz，2H)3.95(s，3H)3.99-4.11(m，1H)7.49-7.70(m，2H)8.11(d，J＝5.81Hz，1H)8.40-8.53(m，2H)8.67-8.83(m，2H)8.84-8.98(m，1H)9.64(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+409.2。
实施例34N-乙基-6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用乙胺盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.16(t，J＝7.20Hz，3H)3.22-3.39(m，2H)3.90(s，3H)7.28-7.72(m，2H)8.08(d，J＝5.56Hz，1H)8.31-8.84(m，4H)8.91(s，1H)。MSm/z[M+H]+340.2。
实施例35N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.02-2.18(m，2H)3.32(q，J＝6.48Hz，2H)3.92(s，3H)4.29(t，J＝6.95Hz，2H)7.54(s，1H)7.60(d，J＝5.81Hz，1H)7.72(t，J＝1.64Hz，1H)7.85(t，J＝1.64Hz，1H)8.10(d，J＝5.81Hz，1H)8.37-8.56(m，2H)8.71(s，1H)8.84(t，J＝5.68Hz，1H)8.91(dd，J＝2.27，0.76Hz，1H)9.16(t，J＝1.26Hz，1H)。MSm/z[M+H]+420.2。
实施例366-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用(1-甲基吡咯烷-3-基)甲胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.57-2.29(m，3H)2.76-3.22(m，5H)3.32-3.73(m，4H)3.89-4.01(m，3H)7.45-7.71(m，2H)8.11(d，J＝6.06Hz，1H)8.32-8.59(m，2H)8.72(s，1H)8.81-9.01(m，2H)9.90(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+409.2。
实施例37N-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用1-乙基哌啶-4-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.19-1.33(m，3H)1.69-2.15(m，4H)2.98-3.32(m，4H)3.34-3.64(m，2H)3.93(s，3H)3.99-4.25(m，1H)7.45-7.67(m，2H)8.10(d，J＝5.81Hz，1H)8.37-8.82(m，4H)8.86-8.97(m，1H)9.29(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+423.2。
实施例386-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用3-(哌啶-1-基)丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.38(dd，J＝12.25，3.66Hz，1H)1.55-1.74(m，3H)1.82(d，J＝14.15Hz，2H)1.88-1.99(m，2H)2.79-2.96(m，2H)3.11(dt，J＝10.67，5.15Hz，2H)3.28-3.52(m，4H)3.93(s，3H)7.45-7.70(m，2H)8.10(d，J＝5.81Hz，1H)8.35-8.57(m，2H)8.71(s，1H)8.82-8.99(m，2H)9.14(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+437.2。
实施例396-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.79-2.07(m，6H)2.93-3.07(m，2H)3.21(dt，J＝10.42，5.53Hz，2H)3.32-3.43(m，2H)3.57(dd，J＝10.48，5.18Hz，2H)3.93(s，3H)7.42-7.71(m，2H)8.10(d，J＝5.81Hz，1H)8.33-8.57(m，2H)8.72(s，1H)8.80-8.99(m，2H)9.65(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+423.2。
实施例406-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用甲胺盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.83(d，J＝4.55Hz，3H)3.95(s，3H)7.58(s，1H)7.65(d，J＝5.81Hz，1H)8.12(d，J＝5.81Hz，1H)8.38-8.52(m，2H)8.66-8.80(m，2H)8.90(d，J＝1.01Hz，1H)。MSm/z[M+H]+326.1。
实施例41N-(1-环丙基哌啶-4-基)-6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用1-环丙基哌啶-4-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.74-1.02(m，3H)2.08(s，5H)2.72-2.99(m，1H)3.58(br.s.，4H)3.92(s，3H)4.01-4.27(m，1H)7.45-7.65(m，2H)8.10(d，J＝5.56Hz，1H)8.37-8.81(m，4H)8.90(s，2H)。MSm/z[M+H]+435.2。
实施例426-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(甲基氨基)丙基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用N1-甲基丙烷-1，3-二胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.75-1.93(m，2H)2.59(t，J＝5.43Hz，3H)2.90-3.01(m，2H)3.37(q，J＝6.57Hz，2H)3.88(s，3H)7.38-7.60(m，2H)8.07(d，J＝5.56Hz，1H)8.21-8.79(m，5H)8.85(t，J＝5.68Hz，1H)8.89-8.99(m，1H)。MSm/z[M+H]+383.2。
实施例43N-(3-(1H-吡唑-1-基)丙基)-6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用3-(1H-吡唑-1-基)丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.97-2.12(m，2H)3.28(q，J＝6.74Hz，2H)3.93(s，3H)4.20(t，J＝6.95Hz，2H)6.17-6.31(m，1H)7.41-7.48(m，1H)7.50-7.67(m，2H)7.74-7.81(m，1H)8.10(d，J＝5.81Hz，1H)8.32-8.57(m，2H)8.63-8.85(m，2H)8.87-8.95(m，1H)。MSm/z[M+H]+420.2。
实施例44N-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用N1，N1-二甲基丙烷-1，3-二胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.77-1.98(m，2H)2.80(d，J＝4.29Hz，6H)3.13(dt，J＝10.23，4.99Hz，2H)3.37(q，J＝6.32Hz，2H)3.90(s，3H)7.40-7.66(m，2H)8.08(d，J＝5.81Hz，1H)8.33-8.57(m，2H)8.68(s，1H)8.77-9.01(m，2H)9.54(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+397.3。
实施例456-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((1R，2S)-2-(甲氧基甲基)环戊基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用(1R，2S)-2-(甲氧基甲基)环戊胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.43-1.59(m，2H)1.61-1.82(m，3H)1.87-1.99(m，1H)2.24-2.35(m，1H)3.19(s，3H)3.20-3.24(m，1H)3.40(dd，J＝9.35，6.06Hz，1H)3.92(s，3H)4.43(dt，J＝14.78，7.26Hz，2H)7.52(s，1H)7.59(d，J＝5.56Hz，1H)8.10(d，J＝5.81Hz，1H)8.32(d，J＝8.08Hz，1H)8.38-8.55(m，2H)8.69(s，1H)8.80-8.98(m，1H)。MSm/z[M+H]+424.2。
实施例466-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用(4-甲基吗啉-2-基)甲胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.76-2.92(m，4H)2.97-3.10(m，1H)3.34-3.54(m，4H)3.68(t，J＝11.87Hz，1H)3.82-3.90(m，4H)4.07(dd，J＝12.76，2.65Hz，1H)7.30-7.69(m，2H)8.07(d，J＝5.56Hz，1H)8.31-8.56(m，2H)8.65(s，1H)8.85-9.06(m，2H)10.08(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+425.2。
实施例476-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((1-(甲氧基甲基)环戊基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用(1-(甲氧基甲基)环戊基)甲胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.30-1.67(m，8H)3.19(s，2H)3.24-3.37(m，5H)3.92(s，3H)7.41-7.66(m，2H)8.09(d，J＝5.81Hz，1H)8.35-8.56(m，3H)8.69(s，1H)8.82-8.94(m，1H)。MSm/z[M+H]+438.2。
实施例486-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-2-基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用(四氢-2H-哌喃-2-基)甲胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.11-1.28(m，1H)1.37-1.54(m，3H)1.64(d，J＝12.88Hz，1H)1.72-1.86(m，1H)3.20-3.51(m，4H)3.81-4.02(m，4H)7.57(s，1H)7.64(dd，J＝5.94，0.88Hz，1H)8.11(d，J＝5.81Hz，1H)8.47(s，2H)8.73(s，1H)8.82(t，J＝5.81Hz，1H)8.92(t，J＝1.52Hz，1H)。MSm/z[M+H]+410.2。
实施例496-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基-2-甲基丙基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用3-甲氧基-2-甲基丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.91(d，J＝6.82Hz，3H)1.94-2.08(m，1H)3.08-3.36(m，7H)3.92(s，3H)7.53(s，1H)7.60(d，J＝5.81Hz，1H)8.09(d，J＝5.81Hz，1H)8.36-8.52(m，2H)8.61-8.74(m，2H)8.86-8.93(m，1H)。MSm/z[M+H]+398.2。
实施例506-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丁基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用3-甲氧基丁-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.11(d，J＝6.06Hz，3H)1.55-1.80(m，2H)3.24(s，3H)3.30-3.43(m，3H)3.92(s，3H)7.42-7.65(m，2H)8.09(d，J＝5.81Hz，1H)8.35-8.53(m，2H)8.58-8.76(m，2H)8.85-8.94(m，1H)。MSm/z[M+H]+398.2。
实施例51N-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基)-6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用N1，N1，2-三甲基丙烷-1，2-二胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.47(s，6H)2.86(s，6H)3.65(br.s.，2H)3.89(s，3H)7.40-7.63(m，2H)8.07(d，J＝5.56Hz，1H)8.32-8.52(m，3H)8.66(s，1H)8.84-8.95(m，1H)9.24(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+411.2。
实施例526-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((1s，4s)-4-甲基环己基)烟碱酰胺
以与实施例1类似的方式，使用(1s，4s)-4-甲基环己胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.89(d，J＝6.57Hz，3H)0.94-1.10(m，2H)1.36(qd，J＝12.51，3.16Hz，3H)1.71(d，J＝11.87Hz，2H)1.78-1.95(m，2H)3.74(dtd，J＝11.68，7.74，7.74，3.92Hz，1H)3.92(s，3H)7.45-7.65(m，2H)8.09(d，J＝5.81Hz，1H)8.35-8.54(m，3H)8.68(s，1H)8.88(t，J＝1.52Hz，1H)。MSm/z[M+H]+408.2。
实施例536-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-环丙基乙基)烟碱酰胺
在DMF(1mL)中合并HOBT(66.2mg，0.490mmol)和EDCI(94mg，0.490mmol)、6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(100mg，0.327mmol，于DMF(1mL)中)的溶液和许尼希氏碱(169mg，1.306mmol)。接着添加2-环丙基乙胺(41.7mg，0.490mmol)且在环境温度下搅拌反应14小时。反应混合物用MeOH(2mL)和水(3mL)稀释且使用1NHCl酸化至pH4以得到固体，其通过过滤收集且自MeOH再结晶以得到呈固体状的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.01-0.14(m，2H)0.35-0.49(m，2H)0.68-0.81(m，1H)1.46(q，J＝7.07Hz，2H)3.27-3.43(m，2H)7.79(d，J＝8.59Hz，2H)8.14(d，J＝6.32Hz，2H)8.34-8.79(m，4H)8.85-8.97(m，1H)13.53(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+374.2。
实施例546-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2，2-二甲基环丙基)烟碱酰胺
以与实施例53类似的方式，使用2，2-二甲基环丙胺制备标题化合物。MSm/z[M+H]+374.1。
实施例556-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)烟碱酰胺
以与实施例53类似的方式，使用2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺制备标题化合物。MSm/z[M+H]+392.1。
实施例566-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-(甲氧基甲基)环丙基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例53类似的方式，使用(1-(甲氧基甲基)环丙基)甲胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.20-0.74(m，4H)3.26(s，2H)3.32-3.38(m，2H)7.79(d，J＝8.59Hz，2H)8.14(d，J＝5.31Hz，2H)8.26-8.85(m，4H)8.86-8.98(m，1H)13.53(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+404.1。
实施例576-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例53类似的方式，使用(1-甲基哌啶-4-基)甲胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.24-1.48(m，2H)1.75-1.95(m，3H)2.70-2.98(m，5H)3.23(t，J＝6.19Hz，2H)3.44(d，J＝11.62Hz，2H)7.80(d，J＝8.34Hz，2H)8.14(br.s.，2H)8.32-8.77(m，3H)8.81(t，J＝5.43Hz，1H)8.88-8.97(m，1H)9.20(br.s.，1H)13.53(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+417.2。
实施例58(R)-N-(仲丁基)-6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
合并(R)-丁-2-胺(22.8mg，0.312mmol)和由6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(50mg，0.156mmol)、HOBT水合物(35.9mg，0.234mmol)、EDCI(44.9mg，0.234mmol)和许尼希氏碱(0.103mL，0.624mmol)组成的于DMA(1mL)中的溶液且在50℃下搅拌4小时。接着经由制备型HPLC纯化反应混合物以得到呈黄色固体状的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.90(t，J＝7.45Hz，3H)1.17(d，J＝6.57Hz，3H)1.44-1.63(m，2H)2.44(s，3H)3.95(dt，J＝14.02，7.14Hz，1H)7.57-7.90(m，3H)7.92-8.73(m，4H)8.82-8.97(m，1H)13.20(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+376。
实施例596-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(四氢-2H-哌喃-4-基)烟碱酰胺
以与实施例58类似的方式，使用四氢-2H-哌喃-4-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.60(qd，J＝11.96，4.29Hz，2H)1.80(dd，J＝12.51，2.40Hz，2H)2.38-2.48(m，3H)3.41(td，J＝11.62，1.77Hz，2H)3.90(dt，J＝9.85，2.02Hz，2H)3.98-4.10(m，1H)7.56-7.88(m，3H)8.18(br.s.，1H)8.35-8.71(m，3H)8.82-9.02(m，1H)13.18(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+404.2。
实施例606-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-丙基烟碱酰胺
以与实施例58类似的方式，使用丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.92(t，J＝7.33Hz，3H)1.57(sxt，J＝7.33Hz，2H)2.44(s，3H)3.19-3.33(m，2H)7.55-7.89(m，3H)7.93-8.80(m，4H)8.81-9.09(m，1H)13.20(br.s.，1H)MSm/z[M+H]+362.2。
实施例616-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基环丙基)烟碱酰胺
以与实施例58类似的方式，使用1-甲基环丙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.53-0.62(m，2H)0.66-0.75(m，2H)1.33(s，3H)2.36(s，3H)7.53-7.79(m，3H)8.03-8.20(m，1H)8.32(d，J＝7.33Hz，2H)8.69-9.00(m，2H)13.13(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+374.2。
实施例62(S)-6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲氧基-3-甲基丁-2-基)烟碱酰胺
以与实施例58类似的方式，使用(S)-1-甲氧基-3-甲基丁-2-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.85-1.01(m，6H)1.86-1.97(m，1H)2.38-2.48(m，3H)3.21-3.31(m，3H)3.40-3.52(m，2H)3.93-4.07(m，1H)7.60-7.87(m，3H)7.99-8.72(m，4H)8.83-9.03(m，1H)13.19(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+420.2。
实施例63(R)-6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(四氢-2H-哌喃-4-基)乙基)烟碱酰胺
以与实施例58类似的方式，使用(R)-1-(四氢-2H-哌喃-4-基)乙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.08-1.14(m，1H)1.14-1.23(m，2H)1.40-1.46(m，2H)1.56(d，J＝12.88Hz，2H)2.31-2.40(m，3H)3.14-3.33(m，4H)3.77(dd，J＝11.12，3.28Hz，2H)7.55-7.79(m，3H)7.99-8.72(m，4H)8.80-8.90(m，1H)13.14(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+432.2。
实施例646-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(四氢-2H-哌喃-4-基)乙基)烟碱酰胺
以与实施例58类似的方式，使用2-(四氢-2H-哌喃-4-基)乙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.08-1.14(m，1H)1.14-1.23(m，2H)1.40-1.46(m，2H)1.56(d，J＝12.88Hz，2H)2.31-2.40(m，3H)3.14-3.33(m，4H)3.77(dd，J＝11.12，3.28Hz，2H)7.55-7.79(m，3H)7.99-8.72(m，4H)8.80-8.90(m，1H)13.14(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+432.2。
实施例656-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)烟碱酰胺
以与实施例58类似的方式，使用1-甲氧基-2-甲基丙-2-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.36(s，6H)2.44(s，3H)3.29(s，3H)3.55(s，2H)7.62-7.81(m，3H)7.89-8.52(m，4H)8.83-8.89(m，1H)13.22(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+406.2。
实施例666-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(四氢呋喃-3-基)乙基)烟碱酰胺
以与实施例58类似的方式，使用2-(四氢呋喃-3-基)乙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.41(dq，J＝11.94，7.81Hz，1H)1.49-1.59(m，2H)1.97(dtd，J＝12.06，7.48，7.48，4.80Hz，1H)2.13(dt，J＝14.72，7.42Hz，1H)2.36(s，3H)3.15-3.30(m，3H)3.56(q，J＝7.58Hz，1H)3.66(td，J＝8.21，4.80Hz，1H)3.76(dd，J＝7.83，7.33Hz，1H)7.55-7.80(m，3H)7.92-8.58(m，3H)8.67(br.s.，1H)8.80-8.89(m，1H)13.14(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+418.2。
实施例676-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基-2-甲基丁-2-基)烟碱酰胺
以与实施例58类似的方式，适当使用4-甲氧基-2-甲基丁-2-胺制备标题化合物。MSm/z[M+H]+420.2。
实施例686-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)烟碱酰胺
以与实施例58类似的方式，使用(1r，4r)-4-甲氧基环己胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.08-1.22(m，2H)1.25-1.41(m，2H)1.76-1.89(m，2H)1.97(d，J＝10.36Hz，2H)2.36(s，3H)2.99-3.12(m，1H)3.13-3.22(m，3H)3.72(dtd，J＝11.27，7.44，7.44，3.92Hz，1H)7.54-7.76(m，3H)7.85-8.61(m，4H)8.83(d，J＝1.26Hz，1H)13.12(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+432.2
实施例696-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基丁-2-基)烟碱酰胺
以与实施例58类似的方式，使用4-甲氧基丁-2-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.11(d，J＝6.82Hz，3H)1.58-1.80(m，2H)2.31-2.40(m，3H)3.10-3.20(m，3H)3.31(t，J＝6.44Hz，2H)3.97-4.13(m，1H)7.52-7.78(m，3H)7.88-8.68(m，4H)8.78-8.88(m，1H)13.13(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+406.2。
实施例706-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(环丙基甲氧基)丙基)烟碱酰胺
以与实施例58类似的方式，使用3-(环丙基甲氧基)丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm-0.07-0.05(m，2H)0.24-0.35(m，2H)0.75-0.90(m，1H)1.63(quin，J＝6.63Hz，2H)2.28(s，3H)3.07(d，J＝6.82Hz，2H)3.16-3.25(m，2H)3.30(t，J＝6.32Hz，2H)7.46-7.70(m，3H)7.81-8.64(m，4H)8.72-8.81(m，1H)13.04(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+432.2。
实施例716-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基)烟碱酰胺
以与实施例58类似的方式，使用2-氨基-2-(四氢呋喃-3-基)乙醇制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.50-1.66(m，1H)1.81-1.97(m，1H)2.34-2.39(m，3H)3.32-3.77(m，7H)3.86-3.96(m，1H)4.71(br.s.，1H)7.52-7.82(m，3H)7.93-8.64(m，4H)8.86(ddd，J＝5.81，2.15，0.88Hz，1H)13.16(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+434.1。
实施例726-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(哌啶-4-基)烟碱酰胺
合并6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(50mg，0.163mmol)、EDC(46.9mg，0.245mmol)和HOBT(37.5mg，0.245mmol)和DMA(1mL)，且用许尼希氏碱(0.114ml，0.653mmol)处理并在环境温度下搅拌5分钟，接着添加至4-氨基-1-Boc-哌啶(38.5mg，0.327mmol)中并在室温下搅拌过夜。接着用甲醇稀释反应混合物至总体积约1.5mL且经由制备型HPLC纯化。收集含有产物的洗脱份且在真空中浓缩以得到残余物，其用含TFA(2mL)的DCM(2mL)处理。在环境温度下搅拌过夜之后，在真空中浓缩反应且在真空下干燥以得到呈黄色固体状的标题化合物(39.3mg，62％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.65-1.82(m，2H)1.93-2.08(m，2H)2.94-3.16(m，2H)3.35(d，J＝12.63Hz，2H)3.99-4.19(m，1H)7.80(d，J＝8.59Hz，2H)8.15(d，J＝7.33Hz，2H)8.29-8.78(m，6H)8.87-8.99(m，1H)13.59(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+389.2。
实施例73(S)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(吡咯烷-3-基)烟碱酰胺
以与实施例72类似的方式，使用(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.93-2.12(m，1H)2.16-2.30(m，1H)3.11-3.53(m，4H)4.53(dq，J＝11.94，6.04Hz，1H)7.80(d，J＝8.34Hz，2H)8.15(br.s.，2H)8.27-9.07(m，7H)13.53(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+375.2。
实施例74(R)-N-(1-氰基丁-2-基)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
在DMF(1mL)中合并6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(29mg，0.095mmol)、EDCI(27.2mg，0.142mmol)、HOBT(19.2mg，0.142mmol)且添加N，N-二异丙基乙胺(66.0μL，0.379mmol)。接着添加(R)-3-氨基戊腈(13.9mg，0.142mmol)且在室温下搅拌反应16小时。反应混合物通过使用40-65％ACN(含0.035％TFA)于水(含0.05％TFA)中的梯度进行制备型HPLC(SunFireTMC18，5μm，ID30mmx75mm)加以纯化以得到标题化合物(16.2mg，44％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.93(t，J＝7.33Hz，3H)1.67(quin，J＝7.20Hz，2H)2.70-2.95(m，2H)4.05-4.22(m，1H)7.80(d，J＝8.34Hz，2H)8.15(br.s.，2H)8.41-8.86(m，4H)8.94(s，1H)。MSm/z[M+H]+387.2。
实施例756-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-环己基烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用环己胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.06-1.23(m，1H)1.33(t，J＝9.60Hz，4H)1.52-1.66(m，1H)1.76(br.s.，2H)1.86(br.s.，2H)3.66-3.92(m，1H)7.79(d，J＝8.34Hz，2H)8.14(d，J＝5.30Hz，2H)8.45(d，J＝8.34Hz，3H)8.53-8.76(m，1H)8.90(s，1H)13.19-13.98(m，1H)。MSm/z[M+H]+388.2。
实施例766-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用1-甲基氮杂环丁烷-3-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.92(s，3H)3.98-4.27(m，4H)4.36-4.58(m，2H)4.67-4.95(m，1H)7.80(d，J＝8.34Hz，2H)8.03-8.29(m，2H)8.32-8.83(m，3H)8.87-9.02(m，1H)9.17-9.41(m，1H)。MSm/z[M+H]+375.2。
实施例776-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用2，2，2-三氟乙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.06-4.25(m，2H)7.79(d，J＝8.59Hz，2H)8.15(d，J＝8.34Hz，2H)8.41-8.59(m，2H)9.35(t，J＝6.32Hz，1H)。MSm/z[M+H]+388.0。
实施例786-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-氟乙基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用2-氟乙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.58(q，J＝5.05Hz，1H)3.62-3.69(m，1H)4.52(t，J＝5.05Hz，1H)4.64(t，J＝4.93Hz，1H)7.79(d，J＝8.59Hz，2H)8.15(d，J＝8.08Hz，2H)8.39-8.56(m，2H)8.67(br.s.，1H)8.89-9.02(m，2H)。MSm/z[M+H]+352.1。
实施例79N-(6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.92-2.13(m，1H)2.80-2.92(m，1H)2.94-3.08(m，1H)5.57(q，J＝7.83Hz，1H)7.18-7.45(m，3H)7.79(d，J＝8.34Hz，2H)8.02-8.27(m，2H)8.35-8.58(m，2H)8.66(br.s.，1H)8.87-9.01(m，1H)9.06(d，J＝7.83Hz，1H)13.56(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+456.1。
实施例80N-(仲丁基)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用丁-2-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.89(t，J＝7.45Hz，3H)1.17(d，J＝6.57Hz，3H)1.44-1.63(m，2H)3.95(dt，J＝13.96，7.04Hz，1H)7.79(d，J＝8.59Hz，2H)8.14(br.s.，2H)8.33-8.55(m，3H)8.66(br.s.，1H)8.85-8.98(m，1H)。MSm/z[M+H]+362.1。
实施例816-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(四氢-2H-哌喃-4-基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用四氢-2H-哌喃-4-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.50-1.68(m，2H)1.80(dd，J＝12.63，2.27Hz，2H)3.40-3.47(m，2H)3.84-3.96(m，2H)3.97-4.12(m，1H)7.79(d，J＝8.59Hz，2H)8.09-8.19(m，2H)8.33-8.48(m，2H)8.52-8.60(m，1H)8.64(br.s.，1H)8.85-8.97(m，1H)13.31-13.80(m，1H)。MSm/z[M+H]+390.1。
实施例826-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基-2-氧代基哌啶-4-基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用4-氨基-1-甲基哌啶-2-酮制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.76-1.94(m，1H)1.96-2.12(m，1H)2.33(dd，J＝17.05，8.97Hz，1H)2.53-2.63(m，1H)2.83(s，3H)3.31-3.35(m，2H)4.25(td，J＝6.38，3.41Hz，1H)7.79(d，J＝8.59Hz，2H)8.15(br.s.，2H)8.43(d，J＝7.07Hz，2H)8.70(d，J＝6.57Hz，2H)8.91(s，1H)13.19-13.81(m，1H)。MSm/z[M+H]+456.1。
实施例836-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.99(dd，J＝12.63，8.34Hz，1H)2.44-2.55(m，2H)2.73-2.85(m，1H)2.92(dd，J＝8.72，2.91Hz，1H)3.72(s，3H)5.55(d，J＝7.83Hz，1H)6.69-6.92(m，2H)7.19(d，J＝8.08Hz，1H)7.79(d，J＝8.59Hz，2H)8.15(d，J＝7.83Hz，2H)8.34-8.81(m，3H)8.87-9.12(m，2H)13.24-13.87(m，1H)。MSm/z[M+H]+452.1。
实施例846-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(4，4-二氟环己基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用4，4-二氟环己胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.60-1.71(m，2H)1.85-1.98(m，3H)2.05-2.21(m，3H)3.97-4.10(m，1H)7.79(d，J＝8.59Hz，2H)8.14(br.s.，2H)8.33-8.55(m，3H)8.66(br.s.，1H)8.85-8.98(m，1H)。MSm/z[M+H]+424.1。
实施例856-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用2-(4-氨基哌啶-1-基)乙醇制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.79-1.96(m，2H)1.98-2.18(m，2H)3.07-3.25(m，4H)3.37(d，J＝19.45Hz，1H)3.59(d，J＝11.87Hz，2H)3.76(t，J＝4.93Hz，2H)3.98-4.25(m，1H)7.79(d，J＝8.34Hz，2H)8.14(d，J＝6.57Hz，2H)8.45(d，J＝6.57Hz，1H)8.52-8.71(m，1H)8.75(d，J＝7.07Hz，1H)8.93(s，1H)。MSm/z[M+H]+433.1。
实施例86(R)-N-(仲丁基)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用(R)-丁-2-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.89(t，J＝7.45Hz，3H)1.16(d，J＝6.82Hz，3H)1.42-1.65(m，2H)3.95(dt，J＝13.89，7.20Hz，1H)7.79(d，J＝8.59Hz，2H)8.14(d，J＝5.81Hz，2H)8.41(dd，J＝13.89，7.58Hz，3H)8.65(br.s.，1H)8.91(s，1H)。MSm/z[M+H]+362.1。
实施例86(S)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用(S)-四氢呋喃-3-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.83-2.01(m，1H)2.18(s，1H)3.63(dd，J＝8.97，4.17Hz，1H)3.66-3.79(m，1H)3.80-3.95(m，2H)4.41-4.59(m，1H)7.79(d，J＝8.59Hz，2H)8.14(br.s.，2H)8.45(br.s.，2H)8.55-8.73(m，1H)8.78(d，J＝6.32Hz，1H)8.92(s，1H)。MSm/z[M+H]+376.1。
实施例87(S)-N-(仲丁基)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用(S)-丁-2-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.90(t，J＝7.45Hz，3H)1.17(d，J＝6.57Hz，3H)1.40-1.68(m，2H)3.95(dt，J＝13.89，7.20Hz，1H)7.79(d，J＝8.34Hz，2H)7.99-8.25(m，2H)8.29-8.55(m，3H)8.64(br.s.，1H)8.91(s，1H)13.54(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+362.1。
实施例88(R)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-环丙基乙基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用(R)-1-环丙基乙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.17-0.27(m，1H)0.28-0.36(m，1H)0.36-0.44(m，1H)0.44-0.53(m，1H)0.93-1.08(m，1H)1.25(d，J＝6.82Hz，3H)3.42-3.61(m，1H)7.79(d，J＝8.59Hz，2H)8.13(br.s.，2H)8.44(d，J＝6.82Hz，2H)8.54-8.78(m，2H)8.91(s，1H)13.54(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+374.1。
实施例896-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-异丙氧基乙基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和2-异丙氧基乙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10(d，J＝6.06Hz，6H)3.42(q，J＝5.81Hz，2H)3.48-3.55(m，2H)3.55-3.64(m，1H)7.79(d，J＝8.34Hz，2H)8.15(br.s.，2H)8.42(d，J＝7.58Hz，1H)8.68(br.s.，1H)8.77(t，J＝5.05Hz，1H)8.92(s，1H)13.54(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+392.1。
实施例906-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用呈TFA盐形式的1-(3-氨基丙基)2-甲基哌啶制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.18-1.33(m，3H)1.39-1.55(m，2H)1.56-1.73(m，2H)1.74-2.03(m，4H)2.90-3.34(m，5H)3.42-3.86(m，2H)7.80(d，J＝7.83Hz，2H)8.06-8.29(m，2H)8.34-8.62(m，2H)8.68(br.s.，1H)8.89(br.s.，1H)8.93(s，1H)8.98-9.33(m，1H)13.54(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+445.3。
实施例916-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-吗啉基丙基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用呈TFA盐形式的N-(3-氨基丙基)吗啉制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.85-2.02(m，2H)3.10(br.s.，2H)3.15-3.23(m，2H)3.34-3.43(m，3H)3.67(br.s.，3H)3.96(br.s.，2H)7.80(d，J＝8.59Hz，2H)8.15(d，J＝5.31Hz，2H)8.43(d，J＝7.07Hz，1H)8.47-8.61(m，1H)8.68(br.s.，1H)8.88(t，J＝5.56Hz，1H)8.91-8.96(m，1H)9.47-10.02(m，1H)13.21-13.71(m，1H)MSm/z[M+H]+433.2。
实施例926-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用呈TFA盐形式的(1-甲基吡咯烷-3-基)甲胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.60-1.96(m，1H)1.98-2.29(m，1H)2.45-2.60(m，1H)2.71-2.92(m，4H)2.96-3.25(m，2H)3.30-3.45(m，1H)3.51-3.74(m，2H)7.80(d，J＝8.59Hz，2H)8.15(d，J＝7.58Hz，2H)8.42(dd，J＝8.59，2.02Hz，1H)8.51(br.s.，1H)8.67(br.s.，1H)8.88(br.s.，1H)8.90-8.98(m，1H)9.79(br.s.，1H)13.51(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+403.2。
实施例936-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-环丙基哌啶-4-基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用1-环丙基哌啶-4-胺制备呈TFA盐形式的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.84(d，J＝6.57Hz，2H)0.93-1.01(m，2H)1.76(t，J＝6.06Hz，2H)2.07-2.20(m，2H)2.73-2.91(m，1H)3.25-3.41(m，2H)3.51-3.69(m，2H)4.08(br.s.，1H)7.80(d，J＝8.34Hz，2H)8.15(br.s.，2H)8.45(br.s.，1H)8.50-8.81(m，3H)8.85-9.17(m，2H)13.53(br.s.，1H)MSm/z[M+H]+429.2。
实施例946-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(1-甲基哌啶-4-基)甲胺制备呈TFA盐形式的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.22-1.29(m，1H)1.32-1.46(m，2H)1.80(d，J＝3.54Hz，1H)1.91(d，J＝13.64Hz，2H)2.44(s，3H)2.71-2.84(m，3H)2.85-3.00(m，2H)3.23(t，J＝6.19Hz，2H)3.45(br.s.，1H)7.67(d，J＝7.83Hz，1H)7.71-7.90(m，2H)8.22(d，J＝13.64Hz，1H)8.43(br.s.，2H)8.82(br.s.，1H)8.93(dd，J＝2.02，0.76Hz，1H)9.28(br.s.，1H)13.23(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+431.2。
实施例956-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和N1，N1-二甲基丙烷-1，3-二胺制备呈TFA盐形式的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.81-2.01(m，2H)2.44(s，3H)2.80(d，J＝4.04Hz，6H)3.13(dt，J＝10.36，4.93Hz，2H)3.37(q，J＝6.40Hz，2H)7.67(d，J＝7.83Hz，1H)7.74(s，1H)7.79(br.s.，1H)8.22(d，J＝16.93Hz，1H)8.43(br.s.，1H)8.86(br.s.，1H)8.93(dd，J＝2.15，0.88Hz，1H)9.38(br.s.，1H)13.25(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+405.2。
实施例966-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(1-甲基吡咯烷-3-基)甲胺制备呈TFA盐形式的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.61-1.97(m，1H)1.98-2.29(m，1H)2.40-2.47(m，3H)2.54-2.65(m，1H)2.73-2.91(m，4H)2.97-3.25(m，1H)3.40(dt，J＝18.51，6.28Hz，2H)3.50-3.78(m，2H)7.67(d，J＝7.33Hz，1H)7.70-7.89(m，2H)8.12-8.32(m，1H)8.33-8.74(m，2H)8.77-8.98(m，2H)9.66-9.94(m，1H)12.62-13.68(m，1H)。MSm/z[M+H]+417.2。
实施例976-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和3-(2-甲基哌啶-1-基)丙-1-胺制备呈TFA盐形式的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.20-1.32(m，3H)1.38-1.55(m，2H)1.56-1.74(m，2H)1.74-2.06(m，4H)2.40-2.47(m，3H)2.91-3.16(m，2H)3.16-3.34(m，2H)3.35-3.69(m，3H)7.63-7.70(m，1H)7.72-7.86(m，2H)8.20(br.s.，1H)8.42(d，J＝7.33Hz，2H)8.85-9.00(m，2H)9.03-9.38(m，1H)12.63-13.81(m，1H)。MSm/z[M+H]+459.2。
实施例986-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和1-乙基哌啶-4-胺制备呈TFA盐形式的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.13-1.31(m，3H)1.71-1.88(m，2H)1.91-2.20(m，2H)2.44(s，3H)3.01-3.18(m，3H)3.23-3.43(m，1H)3.55(d，J＝12.13Hz，2H)3.99-4.28(m，1H)7.67(d，J＝7.83Hz，1H)7.70-7.86(m，2H)8.07-8.31(m，1H)8.32-8.64(m，2H)8.73(d，J＝6.32Hz，1H)8.84-8.99(m，1H)9.24(br.s.，1H)12.78-13.45(m，1H)。MSm/z[M+H]+431.2。
实施例996-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和3-(哌啶-1-基)丙-1-胺制备呈TFA盐形式的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.20-1.47(m，1H)1.52-1.75(m，3H)1.82(d，J＝14.40Hz，2H)1.88-2.02(m，2H)2.44(s，3H)2.78-2.98(m，2H)3.11(dt，J＝10.55，4.96Hz，2H)3.37(q，J＝6.48Hz，2H)3.46(d，J＝11.87Hz，2H)7.67(d，J＝7.83Hz，1H)7.74(s，1H)7.78(br.s.，1H)8.20(br.s.，1H)8.42(d，J＝7.58Hz，1H)8.53(br.s.，1H)8.89(t，J＝5.18Hz，1H)8.91-8.98(m，1H)9.13(br.s.，1H)13.25(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+445.2。
实施例1006-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和1-甲基哌啶-4-胺制备呈TFA盐形式的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.71-1.85(m，2H)1.92-2.14(m，2H)2.38-2.47(m，3H)2.70-2.89(m，3H)3.06-3.18(m，2H)3.24-3.40(m，1H)3.49(d，J＝11.87Hz，1H)3.98-4.24(m，1H)7.67(d，J＝7.58Hz，1H)7.71-7.87(m，2H)8.21(d，J＝12.13Hz，1H)8.35-8.59(m，2H)8.72(d，J＝6.32Hz，1H)8.88-8.98(m，1H)9.46(br.s.，1H)12.72-13.42(m，1H)。MSm/z[M+H]+417.2。
实施例1016-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(4-甲基吗啉-2-基)甲胺制备呈TFA盐形式的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.44(s，3H)2.78-2.94(m，4H)2.98-3.15(m，1H)3.31-3.58(m，4H)3.68(t，J＝11.75Hz，1H)3.78-3.95(m，1H)4.08(dd，J＝12.88，3.03Hz，1H)7.67(d，J＝8.08Hz，1H)7.74(s，1H)7.78(br.s.，1H)8.21(d，J＝6.32Hz，1H)8.44(d，J＝7.07Hz，2H)8.85-9.06(m，2H)9.93(br.s.，1H)12.57-13.73(m，1H)。MSm/z[M+H]+433.2。
实施例1026-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺制备呈TFA盐形式的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.60-1.83(m，2H)1.83-2.08(m，2H)2.18(dd，J＝12.88，4.29Hz，1H)2.27-2.41(m，1H)2.44(s，3H)2.84(d，J＝3.54Hz，3H)3.08(br.s.，1H)3.29(br.s.，1H)3.40(q，J＝6.57Hz，2H)3.58(d，J＝4.29Hz，1H)7.67(d，J＝7.58Hz，1H)7.70-7.89(m，2H)8.20(br.s.，1H)8.42(br.s.，1H)8.50-8.71(m，1H)8.84(br.s.，1H)8.89-8.95(m，1H)9.53(br.s.，1H)12.81-13.56(m，1H)。MSm/z[M+H]+431.2。
实施例1036-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1R，2S)-2-(甲氧基甲基)环戊基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(1R，2S)-2-(甲氧基甲基)环戊胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.42-1.60(m，2H)1.60-1.83(m，3H)1.84-2.01(m，1H)2.20-2.37(m，1H)2.44(s，3H)3.19(s，3H)3.20-3.27(m，1H)3.40(dd，J＝9.35，6.06Hz，2H)4.43(t，J＝7.45Hz，1H)7.67(d，J＝7.58Hz，1H)7.74(br.s.，1H)7.81(d，J＝18.69Hz，1H)8.24-8.70(m，3H)8.88(d，J＝1.77Hz，1H)13.24(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+432.2。
实施例1046-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-吗啉基丙基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和3-吗啉基丙-1-胺TFA盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.17-1.31(m，2H)1.32-1.45(m，2H)1.77-1.91(m，4H)2.40-2.46(m，3H)3.37-3.49(m，1H)3.65-3.82(m，1H)4.58(br.s.，1H)7.65(dd，J＝7.83，1.52Hz，1H)7.73(s，1H)7.77(d，J＝7.83Hz，1H)8.16(br.s.，1H)8.25-8.65(m，3H)8.80-9.01(m，1H)12.36-13.83(m，1H)。MSm/z[M+H]+447.2
实施例1056-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和呈TFA盐形式的3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.80-1.96(m，4H)1.97-2.08(m，2H)2.44(s，3H)2.91-3.09(m，2H)3.21(dt，J＝10.36，5.43Hz，2H)3.38(q，J＝6.40Hz，2H)3.49-3.64(m，2H)7.67(d，J＝7.58Hz，1H)7.74(s，2H)8.03-8.33(m，1H)8.43(br.s.，2H)8.85(br.s.，1H)8.88-8.98(m，1H)9.50(br.s.，1H)12.61-13.62(m，1H)。MSm/z[M+H]+431.2
实施例106N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.09-2.17(m，2H)2.44(s，3H)3.32(q，J＝6.40Hz，2H)4.28(t，J＝6.95Hz，2H)7.63-7.72(m，2H)7.74(s，1H)7.78(d，J＝8.08Hz，1H)7.83(t，J＝1.64Hz，1H)8.19(br.s.，1H)8.35-8.55(m，2H)8.82(t，J＝5.68Hz，1H)8.89-8.96(m，1H)9.11(s，1H)13.26-14.08(m，1H)。MSm/z[M+H]+428.2
实施例1076-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和甲胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.36(s，3H)2.76(d，J＝4.55Hz，3H)7.59(dd，J＝7.96，1.39Hz，1H)7.66(s，1H)7.71(d，J＝7.83Hz，1H)8.11(br.s.，1H)8.33(d，J＝6.32Hz，2H)8.61(d，J＝4.55Hz，1H)8.79-8.89(m，1H)12.66-13.53(m，1H)。MSm/z[M+H]+334.1。
实施例1086-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-乙基烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和乙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.09(t，J＝7.33Hz，3H)2.36(s，3H)3.16-3.37(m，2H)7.59(d，J＝8.08Hz，1H)7.66(s，1H)7.71(br.s.，1H)7.99-8.22(m，1H)8.34(d，J＝7.58Hz，2H)8.65(t，J＝5.05Hz，1H)8.78-8.90(m，1H)12.84-13.41(m，1H)。MSm/z[M+H]+348.1。
实施例1096-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用N1，N1-三甲基丙-2-二胺制备呈TFA盐形式的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.48(s，6H)2.86(s，6H)3.66(s，2H)7.80(d，J＝8.59Hz，2H)8.15(br.s.，2H)8.29-8.85(m，4H)8.85-9.02(m，1H)9.19(br.s.，1H)13.07-13.83(m，1H)。MSm/z[M+H]+405.2。
实施例1106-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1R，2S)-2-(甲氧基甲基)环戊基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用(1R，2S)-2-(甲氧基甲基)环戊胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.44-1.60(m，2H)1.61-1.72(m，1H)1.72-1.82(m，2H)1.85-2.00(m，1H)2.19-2.35(m，1H)3.16-3.26(m，4H)3.40(dd，J＝9.35，6.06Hz，1H)4.36-4.51(m，1H)7.80(d，J＝8.34Hz，2H)8.15(br.s.，2H)8.25-8.47(m，2H)8.68(br.s.，2H)8.88(s，1H)13.53(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+418.2。
实施例1116-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用(4-甲基吗啉-2-基)甲胺制备呈TFA盐形式的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.79-2.94(m，4H)2.98-3.12(m，1H)3.32-3.58(m，4H)3.69(t，J＝11.75Hz，1H)3.79-3.92(m，1H)4.07(dd，J＝12.88，3.03Hz，1H)7.80(d，J＝8.34Hz，2H)8.15(br.s.，2H)8.34-8.84(m，3H)8.84-9.14(m，2H)9.99(br.s.，1H)13.56(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+419.1。
实施例1126-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-乙氧基乙基)烟碱酰胺
在DMF(2.5mL)中合并6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(100mg，0.327mmol)、EDCI(94.0mg，0.490mmol)和HOBT(66.2mg，0.490mmol)且添加N，N-二异丙基乙胺(227μL，1.306mmol)。接着添加2-乙氧基乙胺(43.7mg，0.490mmol)且使反应在室温下搅拌16小时。反应混合物接着用水(3.5mL)稀释且酸化至约pH＝4以得到固体，其通过过滤收集，用水、MeOH和乙醚洗涤以得到标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.04(t，J＝6.95Hz，3H)3.33-3.41(m，4H)3.41-3.48(m，2H)7.70(d，J＝8.34Hz，2H)8.06(d，J＝7.07Hz，2H)8.26-8.49(m，2H)8.58(br.s.，1H)8.71(t，J＝5.18Hz，1H)8.77-8.93(m，1H)12.95-13.90(m，1H)。MSm/z[M+H]+378.1。
实施例1136-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(四氢呋喃-2-基)乙基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用1-(四氢呋喃-2-基)乙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.23(m，3H)1.52-1.73(m，1H)1.74-1.98(m，3H)3.66(dd，J＝10.61，7.07Hz，1H)3.73-3.91(m，2H)3.96-4.19(m，1H)7.80(d，J＝8.34Hz，2H)8.14(br.s.，2H)8.33-8.79(m，4H)8.91(br.s.，1H)13.55(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+404.1。
实施例1146-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基丁-2-基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和4-甲氧基丁-2-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.28(d，J＝6.32Hz，3H)1.86(dd，J＝6.95，5.43Hz，2H)3.33(s，3H)3.44-3.57(m，2H)4.18(s，3H)4.22-4.34(m，1H)7.77(d，J＝5.31Hz，1H)7.86(s，1H)8.04(d，J＝6.57Hz，1H)8.44(br.s.，3H)8.68-9.15(m，1H)。MSm/z[M+H]+398.2。
实施例1156-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用呈HCl盐形式的1-异丙基-哌啶-4-基胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.16-1.27(m，6H)1.86-2.01(m，4H)2.96-3.11(m，2H)3.31-3.41(m，3H)3.96-4.20(m，1H)7.73(d，J＝8.34Hz，2H)8.08(d，J＝6.57Hz，2H)8.40(d，J＝6.06Hz，2H)8.60(br.s.，1H)8.77(d，J＝7.07Hz，1H)8.83-8.95(m，1H)9.96(br.s.，1H)13.07-13.88(m，1H)。MSm/z[M+H]+431.2。
实施例1166-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(噻唑-2-基)丙基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用3-(噻唑-2-基)丙-1-胺制备标题化合物以得到标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.90-2.00(m，2H)3.01(t，J＝7.58Hz，2H)3.30-3.37(m，2H)7.52(d，J＝3.28Hz，1H)7.64(d，J＝3.28Hz，1H)7.72(d，J＝8.59Hz，2H)8.08(d，J＝7.58Hz，2H)8.29-8.49(m，2H)8.59(br.s.，1H)8.71(t，J＝5.43Hz，1H)8.80-8.87(m，1H)13.40(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+431.1。
实施例117N-(3-(1H-吡唑-1-基)丙基)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和3-(1H-吡唑-1-基)丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.00-2.10(m，2H)3.25-3.30(m，2H)4.19(t，J＝6.95Hz，2H)6.23(t，J＝2.02Hz，1H)7.45(d，J＝1.77Hz，1H)7.77(d，J＝1.52Hz，1H)7.79(d，J＝8.59Hz，2H)8.14(d，J＝7.33Hz，2H)8.37-8.44(m，1H)8.45-8.58(m，1H)8.66(br.s.，1H)8.74(t，J＝5.31Hz，1H)8.88-8.94(m，1H)13.54(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+414.2。
实施例1186-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(环丙基甲氧基)丙基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用3-(环丙基甲氧基)丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.13-0.19(m，2H)0.41-0.49(m，2H)0.99(tddd，J＝9.84，9.84，4.96，3.03，1.89Hz，1H)1.78(quin，J＝6.63Hz，2H)3.22(d，J＝6.82Hz，2H)3.32-3.38(m，2H)3.45(t，J＝6.32Hz，2H)7.79(d，J＝8.59Hz，2H)8.14(d，J＝7.58Hz，2H)8.38-8.43(m，1H)8.47(br.s.，1H)8.60-8.76(m，2H)8.89-8.93(m，1H)13.53(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+418.2。
实施例118A6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(甲氧基甲基)环丙基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和1-(甲氧基甲基)环丙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.81(s，4H)2.43(s，3H)3.29(s，3H)3.49(s，2H)7.66(d，J＝7.83Hz，1H)7.73(s，1H)7.78(br.s.，1H)8.04-8.33(m，1H)8.42(d，J＝7.07Hz，2H)8.91(d，J＝1.26Hz，1H)8.98(s，1H)12.83-13.55(m，1H)。MSm/z[M+H]+404.1。
实施例1196-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1s，4s)-4-甲氧基环己基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(1s，4s)-4-甲氧基环己胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.35-1.48(m，2H)1.50-1.62(m，4H)1.77-1.89(m，2H)2.36(s，3H)3.17(s，3H)3.23-3.36(m，1H)3.80(dq，J＝12.66，4.87Hz，1H)7.54-7.63(m，1H)7.66(s，1H)7.70(br.s.，1H)8.10(br.s.，1H)8.38(t，J＝8.72Hz，3H)8.74-8.92(m，1H)13.12(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+432.2。
实施例120(S)-6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(S)-四氢呋喃-3-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.84-2.02(m，1H)2.09-2.27(m，1H)2.43(s，3H)3.63(dd，J＝8.84，4.04Hz，1H)3.73(td，J＝8.08，5.81Hz，1H)3.83-3.95(m，2H)4.42-4.58(m，1H)7.66(d，J＝7.83Hz，1H)7.73(s，1H)7.77(br.s.，1H)8.18(br.s.，1H)8.44(d，J＝6.82Hz，2H)8.78(d，J＝6.32Hz，1H)8.92(s，1H)13.18(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+390.1。
实施例1216-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和3-甲氧基丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.79(quin，J＝6.63Hz，2H)2.44(s，3H)3.25(s，3H)3.34(q，J＝6.65Hz，2H)3.40(t，J＝6.19Hz，2H)7.67(d，J＝7.83Hz，1H)7.74(s，1H)7.78(d，J＝6.82Hz，1H)8.18(br.s.，1H)8.41(d，J＝6.06Hz，2H)8.71(t，J＝5.31Hz，1H)8.83-9.01(m，1H)13.19(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+392.2。
实施例122(S)-N-(仲丁基)-6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(S)-丁-2-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.90(t，J＝7.33Hz，3H)1.17(d，J＝6.57Hz，3H)1.46-1.63(m，2H)2.44(s，3H)3.95(dt，J＝13.83，7.11Hz，1H)7.67(dd，J＝8.08，1.26Hz，1H)7.74(s，1H)7.78(br.s.，1H)8.17(br.s.，1H)8.32-8.58(m，3H)8.87-8.95(m，1H)13.18(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+376.2。
实施例1234-(5-羟基-1-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
以与实施例112类似的方式，使用吗啉制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.11-4.08(m，8H)7.80(d，J＝8.59Hz，2H)8.10(dd，J＝8.59，2.02Hz，1H)8.15(d，J＝7.83Hz，2H)8.46(br.s.，1H)8.54-8.59(m，1H)8.65(br.s.，1H)13.51(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+376.1
实施例1246-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-异丁基烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和异丁胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.92(d，J＝6.57Hz，6H)1.87(dt，J＝13.52，6.63Hz，1H)2.44(s，3H)3.13(t，J＝6.32Hz，2H)7.67(d，J＝8.08Hz，1H)7.74(s，1H)7.78(br.s.，1H)8.18(br.s.，1H)8.43(d，J＝6.82Hz，2H)8.70(t，J＝5.31Hz，1H)8.92(s，1H)13.18(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+376.2。
实施例1256-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-羟丙基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和3-氨基丙-1-醇制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.71(quin，J＝6.69Hz，2H)2.44(s，3H)3.32-3.39(m，2H)3.49(br.s.，2H)4.51(br.s.，1H)7.66(dd，J＝7.83，1.52Hz，1H)7.73(s，1H)7.78(d，J＝6.82Hz，1H)8.17(br.s.，1H)8.41(d，J＝6.32Hz，2H)8.69(t，J＝5.43Hz，1H)8.88-8.95(m，1H)12.93-13.41(m，1H)。MSm/z[M+H]+378.1。
实施例1266-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-乙氧基乙基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和2-乙氧基乙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.12(t，J＝6.95Hz，3H)2.43(s，3H)3.42-3.49(m，4H)3.49-3.55(m，2H)7.66(dd，J＝8.08，1.52Hz，1H)7.73(s，1H)7.75-7.85(m，1H)8.06-8.27(m，1H)8.42(d，J＝6.82Hz，2H)8.80(t，J＝5.18Hz，1H)8.88-8.96(m，1H)12.86-13.47(m，1H)。MSm/z[M+H]+392.2。
实施例1276-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-环丙基烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和环丙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.51-0.66(m，2H)0.66-0.82(m，2H)2.43(s，3H)2.87(dt，J＝7.39，3.51Hz，1H)7.65(dd，J＝8.08，1.52Hz，1H)7.73(s，1H)7.77(d，J＝7.83Hz，1H)8.16(br.s.，1H)8.38(d，J＝5.81Hz，2H)8.68(d，J＝4.04Hz，1H)8.83-8.93(m，1H)12.92-13.43(m，1H)。MSm/z[M+H]+360.1
实施例1286-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和异丙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.20(d，J＝6.57Hz，6H)2.44(s，3H)4.13(dd，J＝14.15，6.57Hz，1H)7.66(dd，JJ＝8.08，1.52Hz，1H)7.74(s，1H)7.75-7.85(m，1H)8.07-8.28(m，1H)8.45(dd，J＝19.70，6.82Hz，3H)8.84-8.98(m，1H)12.97-13.37(m，1H)。MSm/z[M+H]+362.2。
实施例1296-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(甲氧基甲基)环戊基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和1-(甲氧基甲基)环戊胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.45-1.74(m，6H)1.94-2.08(m，2H)2.37(s，3H)3.20(s，3H)3.54(s，2H)7.59(dd，J＝7.96，1.39Hz，1H)7.66(s，1H)7.70(br.s.，1H)8.04(s，1H)8.06-8.18(m，1H)8.33(d，J＝6.57Hz，2H)8.75-8.86(m，1H)12.59-13.45(m，1H)。MSm/z[M+H]+432.2
实施例1306-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-羟丁基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和4-氨基丁-1-醇制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.43-1.53(m，2H)1.53-1.64(m，2H)2.44(s，3H)3.27-3.33(m，2H)3.44(br.s.，2H)4.43(br.s.，1H)7.67(d，J＝8.08Hz，1H)7.74(s，1H)7.78(br.s.，1H)8.07-8.27(m，1H)8.41(d，J＝6.57Hz，2H)8.70(t，J＝5.43Hz，1H)8.85-8.97(m，1H)12.82-13.57(m，1H)。MSm/z[M+H]+392.2
实施例1316-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1s，4s)-4-羟基环己基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(1s，4s)-4-氨基环己醇制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.31-1.56(m，4H)1.55-1.80(m，4H)2.37(s，3H)3.72(br.s.，2H)4.34(br.s.，1H)7.59(d，J＝8.08Hz，1H)7.66(s，1H)7.68-7.78(m，1H)8.01-8.18(m，1H)8.39(d，J＝7.07Hz，3H)8.81-8.87(m，1H)12.83-13.38(m，1H)。MSm/z[M+H]+418.2
实施例1326-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1r，4r)-4-羟基环己基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(1r，4r)-4-氨基环己醇制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.17-1.31(m，2H)1.32-1.45(m，2H)1.77-1.91(m，4H)2.40-2.46(m，3H)3.37-3.49(m，1H)3.65-3.82(m，1H)4.58(br.s.，1H)7.65(dd，J＝7.83，1.52Hz，1H)7.73(s，1H)7.77(d，J＝7.83Hz，1H)8.16(br.s.，1H)8.25-8.65(m，3H)8.80-9.01(m，1H)12.36-13.83(m，1H)。MSm/z[M+H]+418.2
实施例1336-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(四氢呋喃-2-基)甲胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.49-1.67(m，1H)1.75-1.89(m，2H)1.89-2.01(m，1H)2.44(s，3H)3.35-3.42(m，2H)3.65(q，J＝7.49Hz，1H)3.80(q，J＝6.82Hz，1H)4.00(t，J＝6.32Hz，1H)7.67(d，J＝7.83Hz，1H)7.74(s，1H)7.78(br.s.，1H)8.18(br.s.，1H)8.43(d，J＝6.57Hz，2H)8.82(t，J＝5.31Hz，1H)8.93(s，1H)13.20(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+404.2
实施例1346-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-环丁基烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和环丁胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.55-1.71(m，2H)1.95-2.09(m，2H)2.11-2.24(m，2H)2.36(s，3H)4.28-4.48(m，1H)7.59(dd，J＝8.08，1.52Hz，1H)7.66(s，1H)7.70(br.s.，1H)8.10(br.s.，1H)8.35(d，J＝6.57Hz，2H)8.78(d，J＝7.33Hz，1H)8.81-8.91(m，1H)13.12(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+374.2
实施例1356-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-(甲氧基甲基)环丙基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(1-(甲氧基甲基)环丙基)甲胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.36-0.44(m，2H)0.52-0.60(m，2H)2.43(s，3H)3.22-3.28(m，5H)3.35(s，2H)7.66(d，J7.83Hz，1H)7.73(s，1H)7.77(br.s.，1H)8.08-8.26(m，1H)8.42(d，J＝6.57Hz，2H)8.64(t，J＝5.56Hz，1H)8.88-8.94(m，1H)12.96-13.46(m，1H)。MSm/z[M+H]+418.2
实施例1366-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和1-甲氧基丙-2-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.17(d，J＝6.82Hz，3H)2.44(s，3H)3.29(s，3H)3.30-3.33(m，1H)3.44(dd，J＝9.47，6.44Hz，1H)4.15-4.32(m，1H)7.67(d，J＝8.08Hz，1H)7.74(s，1H)7.78(br.s.，1H)8.19(br.s.，1H)8.43(d，J＝6.82Hz，1H)8.50(d，J＝7.83Hz，2H)8.87-8.96(m，1H)13.19(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+392.2
实施例137(R)-6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(R)-四氢呋喃-3-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.79-1.94(m，1H)2.03-2.19(m，1H)2.36(s，3H)3.56(dd，J＝9.09，4.04Hz，1H)3.66(td，J＝8.15，5.94Hz，1H)3.75-3.88(m，2H)4.42(dtt，J＝8.07，6.29，6.29，4.20，4.20Hz，1H)7.54-7.63(m，1H)7.66(s，1H)7.71(br.s.，1H)8.11(br.s.，1H)8.20-8.62(m，2H)8.71(d，J＝6.32Hz，1H)8.80-8.90(m，1H)13.12(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+390.2
实施例138A(R)-6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-环丙基乙基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(R)-1-环丙基乙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.17-0.27(m，1H)0.27-0.36(m，1H)0.36-0.44(m，1H)0.44-0.53(m，1H)0.94-1.07(m，1H)1.25(d，J＝6.82Hz，3H)2.43(s，3H)3.42-3.57(m，1H)7.66(dd，J＝8.08，1.52Hz，1H)7.69-7.75(m，1H)7.78(d，J＝7.58Hz，1H)8.17(br.s.，1H)8.43(d，J＝6.32Hz，2H)8.59(d，J＝8.08Hz，1H)8.85-8.95(m，1H)13.19(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+388.2。
实施例138B(S)-6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-环丙基乙基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(S)-1-环丙基乙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.18-0.26(m，1H)0.28-0.36(m，1H)0.36-0.44(m，1H)0.44-0.53(m，1H)0.92-1.08(m，1H)1.25(d，J＝6.82Hz，3H)2.43(s，3H)3.39-3.60(m，1H)7.66(dd，J＝8.08，1.52Hz，1H)7.73(s，1H)7.78(d，J＝6.57Hz，1H)8.17(br.s.，1H)8.43(d，J＝6.57Hz，2H)8.59(d，J＝8.08Hz，1H)8.79-9.05(m，1H)13.19(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+388.2。
实施例1396-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1r，4r)-4-羟基环己基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(1r，4r)-4-氨基环己醇制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.17-1.31(m，2H)1.32-1.45(m，2H)1.77-1.91(m，4H)2.40-2.46(m，3H)3.37-3.49(m，1H)3.65-3.82(m，1H)4.58(br.s.，1H)7.65(dd，J＝7.83，1.52Hz，1H)7.73(s，1H)7.77(d，J＝7.83Hz，1H)8.16(br.s.，1H)8.25-8.65(m，3H)8.80-9.01(m，1H)12.36-13.83(m，1H)。MSm/z[M+H]+418.2。
实施例1406-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-环丙基哌啶-4-基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和1-环丙基哌啶-4-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.69(d，J＝6.06Hz，2H)0.82(br.s.，2H)1.79(d，J＝10.86Hz，2H)1.97(d，J＝10.86Hz，2H)2.43(s，4H)2.88-3.14(m，2H)3.35-3.34(m，2H)4.00(d，J＝6.57Hz，1H)7.65(dd，J＝8.08，1.52Hz，1H)7.72(s，1H)7.79(d，J＝8.08Hz，1H)8.16(s，1H)8.35-8.50(m，2H)8.66(d，J＝7.07Hz，1H)8.92(t，J＝1.52Hz，1H)11.41-12.67(m，1H)。MSm/z[M+H]+443.2。
实施例1416-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1r，4r)-4-羟基环己基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(1r，4r)-4-氨基环己醇制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.06(quin，J＝6.88Hz，2H)2.44(s，3H)3.28(q，J＝6.74Hz，2H)4.20(t，J＝6.82Hz，2H)6.24(t，J＝2.02Hz，1H)7.38-7.50(m，1H)7.67(dd，J＝8.21，1.39Hz，1H)7.71-7.86(m，3H)8.19(br.s.，1H)8.42(d，J＝7.33Hz，2H)8.75(t，J＝5.18Hz，1H)8.87-8.95(m，1H)13.20(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+428.2。
实施例1426-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-2-基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(四氢-2H-哌喃-2-基)甲胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.17-1.31(m，2H)1.32-1.45(m，2H)1.77-1.91(m，4H)2.40-2.46(m，3H)3.37-3.49(m，1H)3.65-3.82(m，1H)4.58(br.s.，1H)7.65(dd，J＝7.83，1.52Hz，1H)7.73(s，1H)7.77(d，J＝7.83Hz，1H)8.16(br.s.，1H)8.25-8.65(m，3H)8.80-9.01(m，1H)12.36-13.83(m，1H)。MSm/z[M+H]+418.2。
实施例1436-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-(甲氧基甲基)环戊基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(1-(甲氧基甲基)环戊基)甲胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.26-1.38(m，2H)1.38-1.59(m，6H)2.37(s，3H)3.13(s，2H)3.21(s，3H)3.26(d，J＝6.32Hz，2H)7.59(dd，J＝7.83，1.52Hz，1H)7.66(s，1H)7.73(d，J＝8.08Hz，1H)8.09(s，1H)8.33(s，2H)8.42(t，J＝6.06Hz，1H)8.82(t，J＝1.52Hz，1H)12.56-13.49(m，1H)。MSm/z[M+H]+446.2。
实施例1446-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1r，4r)-4-甲基环己基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(1r，4r)-4-甲基环己胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.82(d，J＝6.57Hz，3H)0.87-1.05(m，2H)1.29(qd，J＝12.34，2.91Hz，3H)1.64(d，J＝11.87Hz，2H)1.72-1.85(m，2H)3.67(tdt，J＝11.67，11.67，7.74，3.92，3.92Hz，1H)7.72(d，J＝8.59Hz，2H)8.07(d，J＝7.58Hz，2H)8.23-8.48(m，3H)8.57(br.s.，1H)8.75-8.93(m，1H)13.47(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+402.2。
实施例1456-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丁基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和3-甲氧基丁-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.05(d，J＝6.32Hz，3H)1.52-1.70(m，2H)3.17(s，3H)3.26-3.36(m，3H)7.72(d，J＝8.59Hz，2H)8.07(d，J＝6.57Hz，2H)8.27-8.50(m，2H)8.61(t，J＝5.43Hz，2H)8.76-8.96(m，1H)13.46(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+392.1。
实施例1466-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基-2-甲基丙基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用3-甲氧基-2-甲氧基丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.84(d，J＝6.82Hz，3H)1.85-2.02(m，1H)3.03-3.31(m，7H)7.72(d，J＝8.59Hz，2H)8.07(d，J＝8.08Hz，2H)8.26-8.50(m，2H)8.53-8.69(m，2H)8.77-8.91(m，1H)13.47(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+392.1。
实施例1476-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-(甲氧基甲基)环戊基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用(1-(甲氧基甲基)环戊基)甲胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.30-1.56(m，9H)3.13(s，2H)3.21(s，3H)3.26(d，J＝6.32Hz，2H)7.73(d，J＝8.34Hz，2H)8.08(br.s.，2H)8.34(d，J＝7.83Hz，1H)8.40-8.47(m，1H)8.63(br.s.，1H)8.76-8.93(m，1H)13.47(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+432.2。
实施例1486-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺
在DMF(39.6mL)中合并6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(4.00g，13.06mmol)、EDCI(3.76g，19.59mmol)和HOBT水合物(3.00g，19.59mmol)且用许尼希氏碱(6.82mL，39.2mmol)处理。接着添加3-甲氧基丙-1-胺(2.005mL，19.59mmol)且在环境温度下搅拌反应混合物24小时。反应混合物接着用水(200mL)稀释且用HCl(水溶液，1N)酸化直至pH＝5且搅拌以得到精细悬浮液。通过过滤收集固体，将其悬浮于MeOH(150mL)中，且加热至回流，持续8小时，缓慢冷却至环境温度。通过过滤收集固体且在真空中干燥以得到呈淡黄色固体状的标题化合物(4.25g，11.26mmol，86％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.78(quin，J＝6.63Hz，2H)3.30-3.37(m，2H)3.40(t，J＝6.32Hz，2H)7.79(d，J＝8.34Hz，2H)8.14(d，J＝6.57Hz，2H)8.31-8.69(m，3H)8.71(t，J＝5.31Hz，1H)8.91(s，1H)13.54(br.s.，1H)。MS[M+H]378。
实施例1496-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(甲氧基甲基)环戊基)烟碱酰胺
在DMF(1mL)中合并6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(30mg，0.098mmol)、EDCI(28.2mg，0.147mmol)和HOBT水合物(22.50mg，0.147mmol)且添加许尼希氏碱(50.6mg，0.392mmol)。接着添加1-(甲氧基甲基)环戊胺(19.0mg，0.147mmol)且在环境温度下搅拌反应混合物20小时。使用HPLC(含45-70％ACN的水，用TFA缓冲)纯化反应混合物以得到呈固体状的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.52-1.80(m，6H)2.00-2.13(m，2H)3.27(s，3H)3.60(s，2H)7.79(d，J＝8.59Hz，2H)7.96-8.78(m，6H)8.79-8.99(m，1H)13.53(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+418。
实施例1506-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基烟碱酰胺
以与实施例149类似的方式，使用甲胺制备标题化合物。MSm/z[M+H]+320
实施例1516-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-环戊基烟碱酰胺
以与实施例149类似的方式，使用环戊胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.4δ-1.80(m，δH)1.84-2.00(m，2H)4.25(dq，J＝13.9δ，7.05Hz，1H)7.79(d，J＝8.34Hz，2H)7.95-8.80(m，δH)8.83-8.97(m，1H)13.53(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+374。
实施例1526-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)烟碱酰胺
以与实施例149类似的方式，使用2-甲氧基乙胺制备标题化合物。MSm/z[M+H]+364。
实施例1536-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例149类似的方式，使用(四氢呋喃-2-基)甲胺制备标题化合物。MSm/z[M+H]+390。
实施例154(R)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)烟碱酰胺
以与实施例149类似的方式，使用(R)-四氢呋喃-3-胺制备标题化合物。MSm/z[M+H]+376。
实施例1556-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(四氢-2H-哌喃-3-基)烟碱酰胺
以与实施例149类似的方式，使用四氢-2H-哌喃-3-胺制备标题化合物。MSm/z[M+H]+390。
实施例1566-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲氧基-3-甲基丁-2-基)烟碱酰胺
以与实施例149类似的方式，使用1-甲氧基-3-甲基丁-2-胺制备标题化合物。MSm/z[M+H]+406。
实施例157N-苯甲基-6-(4-氰基-5′-羟基-1′H-[1，4′-联吡唑]-1′-基)烟碱酰胺
在2-丙醇(1.4mL)中合并N-苯甲基-6-肼基烟碱酰胺(103mg，0.427mmol)和2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(100mg，0.427mmol)且用1.85NHCl(841mg，0.427mmol)处理。搅拌所得澄清混合物2.5小时且接着添加许尼希氏碱(297μl，1.708mmol)并在环境温度下搅拌所得红色溶液2.5小时。接着在真空中浓缩反应混合物且使用HPLC(含20-95％ACN的水，用TFA缓冲)纯化。在真空中浓缩含有产物的洗脱份以得到固体(体积约50mL)。过滤固体且在真空中干燥以得到呈灰白色固体状的标题化合物(65.4mg，39.8％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.53(d，J＝5.81Hz，2H)7.27(dq，J＝8.46，4.17Hz，1H)7.31-7.44(m，4H)8.29(s，1H)8.33-8.58(m，3H)8.93(s，1H)8.98(s，1H)9.30(t，J＝5.81Hz，1H)12.33-14.49(brs，1H)。MSm/z[M+H]+386。
实施例1586-(4-氰基-5′-羟基-1′H-[1，4′-联吡唑]-1′-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺
在2-丙醇(1423μl)中合并6-肼基-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺(107mg，0.427mmol)和2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(100mg，0.427mmol)且用1.85NHCl(841mg，0.427mmol)处理。将所得澄清混合物搅拌过夜(15小时)且接着添加许尼希氏碱(297μl，1.708mmol)并在环境温度下搅拌反应2.5小时。接着在真空中浓缩反应混合物且使用HPLC(含20-95％ACN的水，用TFA缓冲)纯化。在真空中浓缩含有产物的洗脱份以得到固体(体积约20mL)。过滤固体且在真空中干燥以得到呈灰白色固体状的标题化合物(57.4mg，34.2％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.22(qd，J＝12.21，4.29Hz，2H)1.62(d，J＝12.88Hz，2H)1.81(m，J＝10.96，7.29，3.76，3.76Hz，1H)3.20(t，2H)3.27(t，J＝10.86Hz，2H)3.86(dd，J＝11.24，2.65Hz，2H)8.29(s，1H)8.42(br.s.，3H)8.74(t，J＝5.68Hz，1H)8.93(s，2H)13.41(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+394。
实施例1596-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基烟碱酰胺
在DMF(1mL)中合并6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(100mg，0.327mmol)、EDCI(94mg，0.490mmol)、HOBT水合物(75mg，0.490mmol)且接着添加许尼希氏碱(127mg，0.980mmol)。接着添加丙-2-胺(28.9mg，0.490mmol)且在环境温度下搅拌混合物16小时。混合物用水(4mL)稀释且用1NHCl酸化至pH＝5-6以得到固体。通过过滤收集固体，用水(2mL)洗涤，且自热MeOH(3-6mL)再结晶以得到呈灰白色固体状的标题化合物(62.0mg，54.7％产率)。MSm/z[M+H]+348。
实施例1606-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-异丁基烟碱酰胺
以与实施例159类似的方式，使用2-甲基丙-1-胺制备标题化合物。MSm/z[M+H]+362
实施例1616-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-环丙基烟碱酰胺
以与实施例159类似的方式，使用环丙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.55-0.66(m，2H)0.67-0.78(m，2H)2.87(m，J＝10.99，7.33，3.98，3.98Hz，1H)7.79(d，J＝8.34Hz，2H)8.14(br.s.，2H)8.40(br.s.，1H)8.42-8.60(m，1H)8.68(d，J＝3.54Hz，2H)8.85-8.90(m，1H)13.53(br.s.，2H)。MSm/z[M+H]+346。
实施例1626-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-乙氧基丙基)烟碱酰胺
以与实施例159类似的方式，使用3-乙氧基丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.12(t，J＝7.07Hz，3H)1.78(quin，2H)3.35(q，J＝6.74Hz，2H)3.42(q，J＝6.82Hz，4H)7.79(d，J＝8.34Hz，2H)8.14(br.s.，2H)8.41(d，J＝7.33Hz，2H)8.69(t，J＝5.31Hz，2H)8.87-8.95(m，1H)13.54(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+392。
实施例1636-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-异丙氧基丙基)烟碱酰胺
以与实施例159类似的方式，使用3-异丙氧基丙-1-胺制备标题化合物。MSm/z[M+H]+406。
实施例1646-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1s，4s)-4-羟基环己基)烟碱酰胺
以与实施例159类似的方式，使用(1s，4s)-4-氨基环己醇盐酸盐制备标题化合物。MSm/z[M+H]+404。
实施例1656-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1r，4r)-4-羟基环己基)烟碱酰胺
以与实施例159类似的方式，使用(1r，4r)-4-氨基环己醇盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.42-1.86(m，8H)3.71-3.96(m，5H)4.41(br.s.，1H)7.21-7.68(m，2H)8.06(d，J＝5.05Hz，1H)8.13-8.79(m，4H)8.90(s，1H)13.53(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+404。
实施例1666-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((1s，4s)-4-羟基环己基)烟碱酰胺
以与实施例159类似的方式，使用6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(1s，4s)-4-氨基环己醇盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.15-1.46(m，4H)1.77-1.96(m，4H)3.38-3.48(m，1H)3.67-3.82(m，1H)4.58(br.s.，1H)7.79(d，J＝8.34Hz，2H)8.14(d，J＝6.82Hz，2H)8.29-8.76(m，4H)8.89(s，1H)13.53(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+410。
实施例1676-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((1r，4r)-4-羟基环己基)烟碱酰胺
以与实施例159类似的方式，使用6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(1r，4r)-4-氨基环己醇盐酸盐制备标题化合物。MSm/z[M+H]+410。
实施例1686-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)环丙基)烟碱酰胺
以与实施例159类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和1-(2-甲氧基乙基)环丙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.58-0.74(m，4H)1.80(t，J＝6.9Hz，2H)3.14(s，4H)3.39(t，J＝7.1Hz，2H)3.89(s，3H)7.32-7.44(m，2H)8.27-8.35(m，2H)8.42(d，J＝8.8Hz，1H)8.57(d，J＝7.6Hz，1H)8.76(s，1H)8.80(d，J＝1.8Hz，1H)。MSm/z[M+H]+434.5。
实施例1696-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1s，2s)-2-甲基环丙基)烟碱酰胺
在DMF(1mL)中合并6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(100mg，0.327mmol)、EDCI(94mg，0.490mmol)、HOBT水合物(75mg，0.490mmol)且添加许尼希氏碱(127mg，0.980mmol)。接着添加(1s，2s)-2-甲基环丙胺(34.8，0.490mmol)且在60℃下搅拌混合物3小时。反应混合物用水(4mL)稀释且用1NHCl酸化至pH＝5-6以得到固体。通过过滤收集固体，用水(2mL)洗涤，且自热MeOH(3-6mL)再结晶以得到呈白色固体状的标题化合物(79.2mg，67.5％产率)。MSm/z[M+H]+360。
实施例170(R)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟丙-2-基)烟碱酰胺
以与实施例169类似的方式，使用(R)-1，1，1-三氟丙-2-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.40(d，J＝7.07Hz，3H)4.89(m，J＝15.36，7.44，7.44，7.44，7.44，7.44Hz，1H)7.79(d，J＝8.34Hz，2H)8.15(d，J＝7.58Hz，2H)8.35-8.77(m，3H)8.95(s，1H)9.08(d，J＝8.84Hz，1H)13.53(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+402。
实施例171(S)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟丙-2-基)烟碱酰胺
以与实施例169类似的方式，使用(S)-1，1，1-三氟丙-2-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.40(d，3H)4.89(m，J＝15.47，7.64，7.64，7.64Hz，1H)7.79(d，J＝8.34Hz，2H)8.15(d，J＝5.30Hz，2H)8.29-8.81(m，3H)8.95(s，1H)9.09(d，J＝8.59Hz，1H)13.54(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+402。
实施例172(R)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(四氢-2H-哌喃-4-基)乙基)烟碱酰胺
以与实施例169类似的方式，使用(R)-1-(四氢-2H-哌喃-4-基)乙胺制备标题化合物。MSm/z[M+H]+418。
实施例173(S)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(四氢-2H-哌喃-4-基)乙基)烟碱酰胺
以与实施例169类似的方式，使用(S)-1-(四氢-2H-哌喃-4-基)乙胺制备标题化合物。MSm/z[M+H]+418。
实施例1746-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(四氢-2H-哌喃-4-基)乙基)烟碱酰胺
以与实施例169类似的方式，使用2-(四氢-2H-哌喃-4-基)乙胺盐酸盐制备标题化合物。MSm/z[M+H]+418。
实施例1756-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基-2-甲基丁-2-基)烟碱酰胺
以与实施例169类似的方式，使用4-甲氧基-2-甲基丁-2-胺制备标题化合物。MSm/z[M+H]+406。
实施例1766-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基丁-2-基)烟碱酰胺
以与实施例169类似的方式，使用4-甲氧基丁-2-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.18(d，3H)1.64-1.88(m，2H)3.22(s，3H)3.38(t，J＝6.57Hz，2H)4.03-4.21(m，1H)7.79(d，2H)8.14(br.s.，2H)8.27-8.79(m，4H)8.90(s，1H)13.53(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+392。
实施例1776-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(四氢呋喃-3-基)乙基)烟碱酰胺
以与实施例169类似的方式，使用2-(四氢呋喃-3-基)乙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.48(dq，J＝11.97，7.72Hz，1H)1.δ2(qd，J＝7.16，1.52Hz，2H)2.04(m，J＝12.13，7.58，7.58，4.80Hz，1H)2.13-2.26(m，1H)3.23-3.32(m，3H)3.58-3.67(m，1H)3.73(td，J＝8.21，4.80Hz，1H)3.80-3.87(m，1H)7.79(d，2H)8.14(br.s.，2H)8.31-8.78(m，4H)8.87-8.94(m，4H)13.54(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+404。
实施例1786-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(四氢-2H-哌喃-3-基)乙基)烟碱酰胺
以与实施例169类似的方式，使用2-(四氢-2H-哌喃-3-基)乙胺制备标题化合物。MSm/z[M+H]+418。
实施例1796-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基丁基)烟碱酰胺
在DMF(1mL)中合并6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(50mg，0.156mmol)和4-甲氧基丁-1-胺(29.0mg，0.281mmol)。接着添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(50mg，0.261mmol)和三乙胺(0.121mL，0.868mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液和HOBT(35mg，0.259mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液。接着将混合物在室温下搅拌过夜。接着向反应混合物中倾入20mL饱和氯化铵溶液且剧烈搅拌1小时以得到固体。通过过滤收集固体，用饱和氯化铵溶液洗涤三次，且接着用乙醚洗涤两次，随后干燥以得到呈灰白色固体状的标题化合物(49mg，77％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.50-1.61(m，4H)2.42(s，3H)3.23(s，3H)3.25-3.45(m，8H)7.42-7.47(m，1H)7.49(s，1H)7.80(s，1H)8.19(dd，J＝8.72，2.40Hz，1H)8.27(d，J＝8.34Hz，1H)8.49-8.57(m，2H)8.83(d，J＝2.02Hz，1H)。MSm/z[M+H]+406.2。
实施例1806-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(环丁基甲基)烟碱酰胺
以与实施例179类似的方式，使用环丁基甲胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.64-1.90(m，4H)1.93-2.09(m，2H)2.43(s，3H)7.61-7.84(m，3H)8.10-8.24(m，1H)8.35-8.51(m，2H)8.62-8.76(m，1H)8.86-8.97(m，1H)12.98-13.41(m，1H)。MSm/z[M+H]+388.2。
实施例1816-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丁基)烟碱酰胺
以与实施例179类似的方式，使用3-甲氧基丁-1-胺HCl盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.11(d，J＝6.06Hz，3H)1.54-1.80(m，2H)2.41(s，3H)3.24(s，3H)7.23(br.s.，3H)7.36-7.50(m，2H)7.72(s，1H)8.14(dd，J＝8.84，2.27Hz，1H)8.34-8.40(m，1H)8.46(d，J＝10.61Hz，1H)8.58(s，1H)8.80(d，J＝2.02Hz，1H)。MSm/z[M+H]+406.2。
实施例1826-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基-2-甲基丙基)烟碱酰胺
以与实施例179类似的方式，使用3-甲氧基-2-甲基丙-1-胺HCl盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.90(d，J＝6.82Hz，3H)2.01(dd，J＝13.14，6.57Hz，1H)2.41(s，3H)3.07-3.17(m，1H)3.17-3.23(m，1H)3.26(s，3H)7.24(br.s.，4H)7.40(dd，J＝8.21，1.64Hz，1H)7.43(s，1H)7.71(s，1H)8.15(dd，J＝8.84，2.53Hz，1H)8.39(d，J＝8.34Hz，1H)8.46(t，J＝5.68Hz，1H)8.56(d，J＝8.84Hz，1H)8.81(d，J＝2.02Hz，1H)。MSm/z[M+H]+406.2。
实施例1836-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1r，4r)-4-甲基环己基)烟碱酰胺
以与实施例179类似的方式，使用(1r，4r)-4-甲基环己胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.84-0.92(m，3H)0.95-1.11(m，2H)1.26-1.44(m，3H)1.65-1.94(m，4H)2.41(s，3H)3.66-3.82(m，1H)7.27(br.s.，2H)7.43(d，J＝8.34Hz，1H)7.46-7.50(m，1H)7.77(s，1H)8.14-8.34(m，3H)8.54(d，J＝8.84Hz，1H)8.81(d，J＝2.02Hz，1H)。MSm/z[M+H]+416.2。
实施例1844-(5-羟基-1-(5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例179类似的方式，使用3-甲氧基氮杂环丁烷HCl盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.41(s，3H)3.24(s，3H)3.86(br.s.，1H)4.26(br.s.，3H)4.53(br.s.，1H)7.21(br.s.，3H)7.38-7.49(m，2H)7.71-7.78(m，1H)7.99(dd，J＝8.72，2.40Hz，1H)8.35(d，J＝8.34Hz，1H)8.57(d，J＝8.84Hz，1H)8.63(d，J＝2.02Hz，1H)；MSm/z[M+H]+390.2。
实施例1854-(1-(5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
在乙腈(1mL)和DMF(0.5mL)中合并6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(27mg，0.084mmol)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(12.53mg，0.126mmol)。接着添加三乙胺(0.035mL，0.253mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(19.39mg，0.101mmol)且将反应在室温下搅拌过夜。添加以几滴1NNaOH溶液以得到澄清溶液，且接着于ACN中稀释混合物并通过HPLC(WatersSunFireC18，5μm，ID30x75mm，35-65％ACN/水+0.05％TFA)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物(3.6mg，10.64％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.43(s，3H)4.23-4.30(m，2H)4.53-4.60(m，2H)4.65-4.74(m，3H)7.61-7.88(m，4H)8.24(br.s.，2H)8.49-8.78(m，2H)13.27(br.s.，2H)。MSm/z[M+H]+402.1。
实施例1866-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)烟碱酰胺
在乙腈(1mL)和DMF(0.5mL)中合并6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(27mg，0.084mmol)、1-甲基氮杂环丁烷-3-胺2HCl盐(16.09mg，0.101mmol)和1-羟基苯并三唑(13.67mg，0.101mmol)。接着添加三乙胺(0.047mL，0.337mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(19.39mg，0.101mmol)且将反应在室温下搅拌过夜。反应混合物接着用乙腈稀释且通过制备型HPLC(WatersSunFireC18，5μm，ID30x75mm，20-50％ACN/水+0.05％TFA)纯化以得到呈白色固体状的呈TFA盐形式的标题化合物(12mg，28.3％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.43(s，3H)2.88-2.97(m，3H)3.99-4.60(m，5H)4.76(br.s.，1H)7.57-7.87(m，3H)8.22(br.s.，1H)8.36-8.72(m，2H)8.94(s，1H)9.32(d，J＝5.81Hz，1H)9.83(br.s.，1H)13.25(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+389.1。
实施例1876-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基)烟碱酰胺
以与实施例185类似的方式，使用N1，N1，2-三甲基丙烷-1，2-二胺2HCl盐制备标题化合物以得到呈白色固体状的呈TFA盐形式的标题化合物(36mg，40.1％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.35-1.64(m，6H)2.44(s，3H)2.74-2.94(m，6H)3.59-3.73(m，3H)7.59-7.91(m，3H)8.04-8.73(m，4H)8.82-8.99(m，1H)9.14(br.s.，1H)13.21(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+419.2。
实施例188N-苯甲基-6-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
在2-丙醇(1.0mL)中合并N-苯甲基-6-肼基烟碱酰胺(30mg，0.124mmol)、2-(4-氰基-3-氟苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯(40.0mg，0.161mmol)和乙酸(0.021mL，0.371mmol)且在20℃下搅拌28小时。接着添加许尼希氏碱(0.130mL，0.743mmol)且在50℃下加热反应混合物15小时。反应混合物用DMSO(0.1mL)稀释且通过制备型HPLC纯化以得到呈桃色固体状的标题化合物(22mg，43.0％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.53(d，J＝5.8Hz，2H)7.21-7.30(m，1H)7.31-7.39(m，4H)7.85(t，J＝7.7Hz，1H)7.99(d，J＝8.3Hz，1H)8.10(d，J＝11.9Hz，1H)8.42-8.58(m，2H)8.74(br.s.，1H)8.97(d，J＝1.5Hz，1H)9.27(t，J＝5.9Hz，1H)13.81(br.s.，1H)。MSm/z414[M+H]+。
实施例1896-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例188类似的方式，使用6-肼基-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺HCl盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.13-1.30(m，2H)1.62(d，J＝12.9Hz，2H)1.81(ddd，J＝11.1，7.3，4.0Hz，1H)3.20(t，J＝6.3Hz，2H)3.27(td，J＝11.6，1.8Hz，2H)3.86(dd，J＝11.2，2.7Hz，2H)7.80-7.90(m，1H)7.99(d，J＝8.1Hz，1H)8.10(d，J＝12.1Hz，1H)8.37-8.45(m，1H)8.48(br.s.，1H)8.66-8.81(m，2H)8.91(s，1H)13.82(br.s.，1H)。MSm/z422[M+H]+。
实施例1906-(5-羟基-4-(4-氧代基吡啶-1(4H)-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺
在2-丙醇(0.8mL)中合并6-肼基-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺1.0HCl盐(30mg，0.105mmol)、3-(二甲基氨基)-2-(4-氧代基吡啶-1(4H)-基)丙烯酸乙酯(37.1mg，0.157mmol)和乙酸(0.018mL，0.314mmol)且在20℃下搅拌1小时且接着在50℃下搅拌16小时并接着在80℃下搅拌24小时。反应混合物接着用200uLDMSO稀释且通过制备型HPLC(ACN/含甲酸的水)纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物(11mg，26.6％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.11-1.32(m，2H)1.62(d，J＝13.4Hz，2H)1.73-1.90(m，1H)3.20(t，J＝6.2Hz，2H)3.25(s，2H)3.86(dd，J＝11.4，2.8Hz，2H)6.56(br.s.，2H)8.19(br.s.，2H)8.40(t，J＝7.7Hz，3H)8.71(t，J＝5.3Hz，1H)8.91(s，1H)。MSm/z396[M+H]+。
实施例191N-苯甲基-6-(5-羟基-4-(4-氧代基吡啶-1(4H)-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
以与实施例188类似的方式，使用N-苯甲基-6-肼基烟碱酰胺和3-(二甲基氨基)-2-(4-氧代基吡啶-1(4H)-基)丙烯酸乙酯制备标题化合物。MSm/z388[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.53(d，J＝5.6Hz，2H)6.68(br.s.，2H)7.27(dq，J＝8.5，4.2Hz，1H)7.30-7.41(m，4H)8.29(br.s.，2H)8.37-8.54(m，3H)8.97(s，1H)9.27(t，J＝5.8Hz，1H)。
实施例1926-(5-羟基-4-(2-氧代基吡啶-1(2H)-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例188类似的方式，使用6-肼基-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺和3-(二甲基氨基)-2-(2-氧代基吡啶-1(2H)-基)丙烯酸乙酯制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.10-1.32(m，2H)1.62(d，J＝12.9Hz，2H)1.81(ddd，J＝11.1，7.3，4.0Hz，1H)3.20(t，J＝6.3Hz，2H)3.24-3.31(m，2H)3.86(dd，J＝11.2，2.7Hz，2H)6.31(t，J＝6.6Hz，1H)6.44-6.59(m，1H)7.48(t，J＝7.8Hz，1H)7.80(br.s.，1H)8.27-8.61(m，2H)8.73(br.s.，1H)8.92(s，1H)13.12(br.s.，1H)。MSm/z396[M+H]+。
实施例193N-苯甲基-6-(5-羟基-4-(2-氧代基吡啶-1(2H)-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
以与实施例188类似的方式，使用3-(二甲基氨基)-2-(2-氧代基吡啶-1(2H)-基)丙烯酸乙酯制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.52(d，J＝5.8Hz，2H)6.31(td，J＝6.8，1.1Hz，1H)6.49(d，J＝9.1Hz，1H)7.19-7.40(m，6H)7.47(ddd，J＝9.2，6.8，2.0Hz，1H)7.80(d，J＝6.1Hz，1H)8.28(br.s.，1H)8.36-8.56(m，1H)8.93-9.02(m，1H)9.27(t，J＝5.8Hz，1H)13.05(br.s.，1H)。MSm/z388[M+H]+。
实施例1946-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例188类似的方式，使用2-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯和6-肼基-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺制备标题化合物以得到标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.09(t，J＝7.1Hz，11H)1.22(d，J＝9.6Hz，3H)1.62(d，J＝12.1Hz，2H)3.19(dd，J＝11.6，5.6Hz，4H)3.86(d，J＝9.6Hz，2H)3.97(s，3H)7.38-7.57(m，2H)8.43(br.s.，2H)8.72(br.s.，1H)8.92(s，1H)。MSm/z[M+H]+434.4。
实施例195N-苯甲基-6-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
以与实施例188类似的方式，使用2-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯和N-苯甲基-6-肼基烟碱酰胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.97(s，3H)4.53(d，J＝5.6Hz，2H)7.27(d，J＝3.8Hz，1H)7.36(d，J＝4.0Hz，5H)7.42-7.59(m，2H)8.47(d，J＝6.6Hz，1H)8.98(s，1H)9.28(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+426.4。
实施例196N-苯甲基-6-(4-(2-氯-4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
以与实施例188类似的方式，使用2-(2-氯-4-氰基苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯和N-苯甲基-6-肼基烟碱酰胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.44(d，J＝5.8Hz，2H)7.13-7.22(m，2H)7.27(d，J＝4.3Hz，5H)7.75(d，J＝8.3Hz，1H)8.00(s，1H)8.30-8.47(m，2H)8.90(s，1H)9.20(t，J＝5.3Hz，1H)。MSm/z[M+H]+430.3。
实施例1976-(4-(2-氯-4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例188类似的方式，使用6-肼基-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺和2-(2-氯-4-氰基苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.13-1.39(m，4H)1.68(d，J＝12.9Hz，2H)3.20-3.37(m，6H)3.63(s，1H)3.92(dd，J＝11.2，2.7Hz，2H)7.90(d，J＝8.1Hz，1H)8.15(s，1H)8.49(d，J＝3.8Hz，2H)8.73-8.87(m，1H)8.98(s，1H)。MSm/z[M+H]+438.4。
实施例198产生6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基环丙基)烟碱酰胺
在DMF(0.8mL)中合并EDC(56.3mg，0.294mmol)、HOBT(39.7mg，0.294mmol)和6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(45mg，0.147mmol)，接着添加1-甲基环丙胺盐酸盐(47.4mg，0.441mmol)和许尼希氏碱(0.180mL，1.028mmol)且在20℃下搅拌16小时。反应混合物用100uLDMSO稀释且通过制备型HPLC(ACN/含甲酸的水)纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物(27mg，51.1％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.60-0.68(m，2H)0.73-0.81(m，2H)1.40(s，3H)7.75(d，J＝8.6Hz，2H)8.06-8.16(m，2H)8.35(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)8.46(d，J＝8.8Hz，1H)8.54(s，1H)8.82-8.90(m，2H)13.53(br.s.，1H)。MSm/z360[M+H]+。
实施例1996-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(甲氧基甲基)环丁基)烟碱酰胺
在DMF(0.9mL)中合并6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(48mg，0.157mmol)、HATU(119mg，0.313mmol)和1-(甲氧，基甲，基)环丁胺盐酸盐(47.5mg，0.313mmol)，接着添加许尼希氏碱(0.137mL，0.784mmol)且在20℃下搅拌反应混合物1小时。接着添加水(100uL)且在70℃下加热混合物16小时，接着用100uLDMSO稀释且通过制备型HPLC(ACN/含甲酸的水)纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物(25mg，39.5％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.72-1.95(m，2H)2.10-2.21(m，2H)2.21-2.35(m，2H)3.31(s，3H)3.65(s，2H)7.79(d，J＝8.6Hz，2H)8.14(d，J＝6.1Hz，2H)8.44(d，J＝6.6Hz，2H)8.65(s，2H)8.87-8.95(m，1H)13.55(br.s.，1H)。MSm/z404[M+H]+。
实施例2006-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)烟碱酰胺
以与实施例199类似的方式，使用1-甲氧基-2-甲基丙-2-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.35(s，6H)3.29(s，3H)3.49-3.59(m，2H)7.80(d，J＝8.6Hz，2H)7.96(s，1H)8.15(d，J＝4.5Hz，2H)8.40(d，J＝7.1Hz，2H)8.66(br.s.，1H)8.82-8.89(m，1H)13.57(br.s.，1H)。MSm/z392[M+H]+。
实施例2016-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(甲氧基甲基)环丙基)烟碱酰胺
以与实施例199类似的方式，使用1-(甲氧基甲基)环丙胺盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.80(s，4H)3.29(s，3H)3.49(s，2H)7.79(d，J＝8.δHz，2H)8.15(d，J＝7.6Hz，2H)8.38-8.55(m，2H)8.66(br.s.，1H)8.89-8.95(m，1H)8.97(s，1H)13.52(s，1H)。MSm/z390[M+H]+。
实施例202N-(叔丁基)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
在DMF(1mL)中合并EDC(45.1mg，0.235mmol)、HOBT(21.18mg，0.157mmol)和6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(48mg，0.157mmol)，接着添加叔丁胺(0.050mL，0.470mmol)和许尼希氏碱(0.082mL，0.470mmol)且接着在20℃下搅拌21小时。接着添加添加物EDC(45mg)和叔丁胺(100uL)且在20℃下继续搅拌4小时。接着添加另外的HATU(119mg，0.313mmol)且在20℃下继续搅拌2小时。反应混合物接着用EtOAc(50mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(50mL)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且在真空中浓缩以得到残余物，将其溶解于DMSO(1mL)中且通过制备型HPLC(ACN/含甲酸的水)纯化以得到呈褐色固体状的标题化合物(9.5mg，16.77％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.34(s，9H)7.72(d，J＝8.3Hz，2H)7.98(s，1H)8.07(br.s.，2H)8.33(d，J＝7.3Hz，2H)8.58(br.s.，1H)8.79(s，1H)13.48(br.s.，1H)。MSm/z362[M+H]+。
实施例2036-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺
以与实施例198类似的方式，使用6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.77(quin，J＝6.6Hz，2H)3.24(s，3H)3.28-3.36(m，2H)3.38(t，J＝6.3Hz，2H)3.88(s，3H)7.46(br.s.，1H)7.53(d，J＝5.3Hz，1H)8.06(d，J＝5.6Hz，1H)8.36-8.53(m，2H)8.65(br.s.，1H)8.70(t，J＝5.6Hz，1H)8.85-8.92(m，1H)。MSm/z384[M+H]+。
实施例204N-环丙基-6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
以与实施例198类似的方式，使用6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和环丙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.49-0.57(m，2H)0.63-0.71(m，2H)2.80(td，J＝7.3，3.8Hz，1H)3.82(s，3H)7.41(br.s.，1H)7.48(d，J＝5.6Hz，1H)8.01(d，J＝5.8Hz，1H)8.27-8.35(m，1H)8.38(br.s.，1H)8.51-8.68(m，2H)8.76-8.85(m，1H)。MSm/z352[M+H]+。
实施例2056-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(甲氧基甲基)环丙基)烟碱酰胺
以与实施例198类似的方式，使用6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和1-(甲氧基甲基)环丙胺盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.80(s，4H)3.28(s，3H)3.48(s，2H)3.90(s，3H)7.49(br.s.，1H)7.57(d，J＝5.3Hz，1H)8.08(d，J＝5.6Hz，1H)8.35-8.50(m，2H)8.68(br.s.，1H)8.90(t，J＝1.4Hz，1H)8.98(s，1H)。MSm/z396[M+H]+。
实施例2066-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(四氢-2H-哌喃-2-基)乙基)烟碱酰胺
以与实施例198类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和2-(四氢-2H-哌喃-2-基)乙胺盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.13-1.27(m，1H)1.38-1.50(m，3H)1.60(d，J＝12.9Hz，1H)1.62-1.70(m，2H)1.71-1.82(m，1H)2.44(s，3H)3.26-3.33(m，2H)3.35-3.45(m，2H)3.87(dd，J＝11.0，1.9Hz，1H)7.66(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)7.72(s，1H)7.80(d，J＝8.1Hz，1H)8.16(s，1H)8.40(br.s.，2H)8.67(t，J＝5.6Hz，1H)8.90(t，J＝1.5Hz，1H)13.18(br.s.，1H)。MSm/z432[M+H]+。
实施例2076-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(四氢-2H-哌喃-2-基)乙基)烟碱酰胺
以与实施例198类似的方式，使用6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和2-(四氢-2H-哌喃-2-基)乙胺盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.06-1.19(m，1H)1.31-1.43(m，3H)1.52(d，J＝12.9Hz，1H)1.58(q，J＝7.1Hz，2H)1.65-1.75(m，1H)3.18-3.25(m，2H)3.29-3.38(m，2H)3.81(m，J＝2.0Hz，4H)7.34(br.s.，1H)7.42(d，J＝5.1Hz，1H)7.98(d，J＝5.6Hz，1H)8.26-8.34(m，1H)8.37(br.s.，1H)8.52(br.s.，1H)8.59(t，J＝5.4Hz，1H)8.82(s，1H)13.45(br.s.，1H)。MSm/z424[M+H]+。
实施例2086-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)环丙基)烟碱酰胺
以与实施例198类似的方式，使用6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和1-(2-甲氧基乙基)环丙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.58-0.73(m，4H)1.79(t，J＝6.9Hz，2H)3.14(s，3H)3.39(t，J＝6.9Hz，2H)7.72(d，J＝8.6Hz，2H)8.07(d，J＝7.8Hz，2H)8.27-8.34(m，1H)8.37(br.s.，1H)8.57(br.s.，1H)8.77(s，1H)8.79-8.83(m，1H)13.46(br.s.，1H)。MSm/z404[M+H]+。
实施例2096-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)环丙基)烟碱酰胺
以与实施例198类似的方式，使用6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和1-(2-甲氧基乙基)环丙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.57-0.73(m，4H)1.79(t，J＝7.1Hz，2H)3.14(s，3H)3.39(t，J＝7.1Hz，2H)3.79(s，3H)7.37(br.s.，1H)7.44(br.s.，1H)7.99(d，J＝5.6Hz，1H)8.31(d，J＝7.8Hz，2H)8.57(br.s.，1H)8.77(s，1H)8.79-8.84(m，1H)13.52(br.s.，1H)。MSm/z410[M+H]+。
实施例2106-(4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)环丙基)烟碱酰胺
以与实施例198类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和1-(2-甲氧基乙基)环丙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.58-0.66(m，2H)0.66-0.73(m，2H)1.80(t，J＝6.9Hz，2H)3.14(s，3H)3.39(t，J＝7.1Hz，2H)7.61(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)7.75(dd，J＝11.9，1.5Hz，1H)8.14(d，J＝3.0Hz，1H)8.30(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)8.40(d，J＝8.6Hz，1H)8.56(t，J＝8.0Hz，1H)8.76(s，1H)8.80(d，J＝1.5Hz，1H)13.69(br.s.，1H)。MSm/z422[M+H]+。
实施例2116-(5-羟基-4-(1-甲基-2-氧代基-1，2-二氢吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺
在二噁烷(0.2mL)和水(0.05mL)中合并6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺(25mg，0.063mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(29.7mg，0.127mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(4.13mg，5.06μmol)和碳酸氢钠(26.6mg，0.316mmol)且在微波中在110℃下加热1小时。添加更多PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(约3mg)、碳酸氢钠(10mg)和水(100uL)且在微波中在110℃下加热混合物1小时。于上浓缩反应，在12gNH硅胶管柱上纯化，用含0至5％MeOH的二氯甲烷洗脱以得到呈棕色油状的6-(5-甲氧基-4-(1-甲基-2-氧代基-1，2-二氢吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺(24mg)。MSm/z424[M+H]+。
在DMA(0.5mL)中合并6-(5-甲氧基-4-(1-甲基-2-氧代基-1，2-二氢吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺(24mg，0.057mmol)和氯化锂(12.01mg，0.283mmol)且在50℃下加热26小时。反应混合物用0.5mLDMSO稀释且通过使用乙腈/含氢氧化铵的水进行制备型HPLC加以纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物(4mg，17.24％产率)。MSm/z410[M+H]+。
实施例2126-(4-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺
在二噁烷(0.6mL)和水(0.15mL)中合并6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺(80mg，0.202mmol)、N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐(173mg，0.607mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(16.53mg，0.020mmol)和碳酸氢钠(136mg，1.619mmol)，搅拌15分钟。接着封盖混合物且在微波中在110℃下加热1小时。接着添加另外的PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(17mg)且在微波中在110℃下继续加热1小时。反应混合物用EtOAc稀释，于上浓缩且在10gNH硅胶管柱上纯化，用含10至100％EtOAc的己烷洗脱以得到呈棕色油状的6-(4-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺。MSm/z437[M+H]+。
合并来自以上反应的6-(4-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺以及氯化锂(42.7mg，1.008mmol)和DMA(1mL)且在60℃下加热20小时。反应混合物用0.2mLDMSO稀释且通过制备型HPLC(氢氧化铵条件)纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物(42mg，49.3％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.12-1.28(m，2H)1.56-1.67(m，2H)1.81(ddt，J＝14.9，7.5，3.8，3.8Hz，1H)3.05(s，6H)3.17(t，J＝6.4Hz，2H)3.28(td，J＝11.6，1.8Hz，2H)3.86(dd，J＝11.4，2.5Hz，2H)7.07(d，J＝4.5Hz，1H)7.35(b]+.s.，1H)7.67(d，J＝6.1Hz，1H)7.90(s，1H)8.10-8.19(m，1H)8.47-8.59(m，2H)8.80(d，J＝2.0Hz，1H)。MSm/z423[M+H]+。
实施例2136-(4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺
在二噁烷(0.6mL)和水(0.15mL)中合并6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺(60mg，0.163mmol)、3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲腈(120mg，0.488mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(19.91mg，0.024mmol)和碳酸氢钠(68.3mg，0.813mmol)，且在微波中在110℃下加热1小时。反应混合物用EtOAc稀释，于上浓缩，且在10gNH硅胶管柱上纯化，用含0至80％EtOAc的己烷洗脱以得到呈白色固体状的6-(4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺。MSm/z410[M+H]+。
合并6-(4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺和氯化锂(34.7mg，0.818mmol)和DMA(1mL)且在50℃下加热15小时。反应用0.2mLDMSO稀释且通过制备型HPLC(TFA条件)纯化以得到呈淡绿色固体状的呈TFA盐形式的标题化合物(27mg，41.7％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.72-1.85(m，2H)3.25(s，3H)3.31-3.37(m，2H)3.40(t，J＝6.3Hz，2H)7.72(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)7.87(dd，J＝11.6，1.5Hz，1H)8.29(br.s.，1H)8.39-8.46(m，1H)8.48(br.s.，1H)8.60(br.s.，1H)8.73(t，J＝5.4Hz，1H)8.89-8.96(m，1H)13.77(br.s.，1H)。MSm/z396[M+H]+。
实施例2146-(5-羟基-4-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺
以与实施例212类似的方式，使用6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺和(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)硼酸制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.71(quin，J＝6.6Hz，2H)2.30(s，3H)3.18(s，3H)3.22-3.30(m，2H)3.32(t，J＝6.3Hz，2H)3.79(s，3H)7.16(br.s.，1H)7.31(br.s.，1H)8.31(br.s.，1H)8.33-8.53(m，2H)8.61(br.s.，1H)8.82(s，1H)13.35(br.s.，1H)。MSm/z398[M+H]+。
实施例2156-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)环丙基)烟碱酰胺
以与实施例200类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和1-(2-甲氧基乙基)环丙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.65-0.73(m，2H)0.72-0.80(m，2H)1.86(t，J＝7.1Hz，2H)2.43(s，3H)3.21(s，3H)3.46(t，J＝6.9Hz，2H)7.64(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)7.71(s，1H)7.80(d，J＝8.1Hz，1H)8.14(s，1H)8.38(br.s.，2H)8.83(s，1H)8.87(t，J＝1.5Hz，1H)13.17(br.s.，1H)。MSm/z418[M+H]+。
实施例2166-(5-羟基-4-(1-甲基-6-氧代基-1，6-二氢吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺
以与实施例212类似的方式，使用6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺和1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.70(quin，J＝6.7Hz，2H)3.18(s，3H)3.21-3.29(m，2H)3.32(t，J＝6.3Hz，2H)3.38(s，3H)6.34(d，J＝9.3Hz，1H)7.81(dd，J＝9.5，2.4Hz，1H)8.03(s，1H)8.20(d，J＝1.8Hz，1H)8.24(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)8.39(d，J＝8.6Hz，1H)8.56(t，J＝5.4Hz，1H)8.78(d，J＝1.8Hz，1H)12.62(br.s.，1H)。MSm/z384[M+H]+。
实施例2176-(4-(4-(氰基甲基)苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺
以与实施例212类似的方式，使用6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺和(4-(氰基甲基)苯基)硼酸制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.71(quin，J＝6.7Hz，2H)3.18(s，3H)3.21-3.30(m，2H)3.33(t，J＝6.2Hz，2H)3.94(s，2H)7.25(d，J＝8.3Hz，2H)7.86(d，J＝8.1Hz，2H)8.25-8.34(m，2H)8.36(br.s.，1H)8.62(t，J＝5.6Hz，1H)8.79-8.86(m，1H)12.97(br.s.，1H)。MSm/z392[M+H]+。
实施例2186-(4-(2-乙氧基吡啶-4-基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺
以与实施例213类似的方式，使用6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺和(2-乙氧基吡啶-4-基)硼酸制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.25(t，J＝7.1Hz，3H)1.71(quin，J＝6.7Hz，2H)3.18(s，3H)3.21-3.29(m，2H)3.32(t，J＝6.3Hz，2H)4.22(q，J＝7.1Hz，2H)7.31(s，1H)7.40(d，J＝5.3Hz，1H)7.94(d，J＝5.6Hz，1H)8.26-8.34(m，1H)8.34-8.42(m，1H)8.47(br.s.，1H)8.61(t，J＝5.6Hz，1H)8.82(d，J＝1.5Hz，1H)13.42(br.s.，1H)。MSm/z398[M+H]+。
实施例2196-(4-(4-(氰基甲基)-3-氟苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺
在二噁烷(0.60mL)和水(0.150mL)中合并6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺(50mg，0.135mmol)、2-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙腈(70.7mg，0.271mmol)、二氯[1，1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(8.83mg，0.014mmol)和碳酸氢钠(56.9mg，0.677mmol)，在微波中在110℃下加热40分钟。添加另外的二氯[1，1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(10mg)且在微波中在110℃下加热反应1小时。反应混合物用EtOAc稀释，于上浓缩，且在10gNH硅胶管柱上纯化，用含0至100％EtOAc的己烷洗脱以得到6-(4-(4-(氰基甲基)-3-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺(27mg，47.1％产率)。MSm/z424[M+H]+。
在DMA(1.0mL)中合并6-(4-(4-(氰基甲基)-3-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺(27mg，0.064mmol)和氯化锂(27.0mg，0.638mmol)且在60℃下加热24小时。反应混合物用0.2mLDMSO稀释且通过制备型HPLC(甲酸条件)纯化以得到呈灰白色固体状的标题化合物(15mg，57.5％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.79(quin，J＝6.7Hz，2H)3.25(s，3H)3.30-3.37(m，2H)3.40(t，J＝6.3Hz，2H)4.03(s，2H)7.42(br.s.，1H)7.52-8.06(m，2H)8.41(br.s.，1H)8.50-8.82(m，3H)8.91(d，J＝1.5Hz，1H)13.28(br.s.，1H)。MSm/z410[M+H]+。
实施例220N-苯甲基-6-(4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
在2-丙醇(1mL)中合并N-苯甲基-6-肼基烟碱酰胺(53.3mg，0.220mmol)和2-(4-氰基-2-氟苯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(75mg，0.286mmol)且在23℃下添加乙酸(0.038mL，0.660mmol)。在23℃下搅拌反应混合物18.5小时，添加许尼希氏碱(0.230mL，1.320mmol)，且在60℃下搅拌反应混合物6小时。冷却反应混合物至23℃且经由旋转蒸发浓缩以提供棕色油状物，将其溶解于DMSO(1mL)中，用亲水性PTFE0.45μm过滤器(MilliporeMillexTM-LCR)过滤，用DMSO(2x0.5mL)冲洗，且经由使用含50-80％ACN(含0.035％TFA)的水(含0.05％TFA)的梯度进行制备型HPLC(SunFireTMC18，5μm，ID30mmx75mm)加以纯化。合并含有产物的洗脱份且经由旋转蒸发浓缩以提供灰白色固体，其通过过滤收集，用水(5x2mL)冲洗，且在真空中干燥以得到呈褐色固体状的标题化合物(9.1mg，10.01％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.53(d，J＝5.81Hz，2H)7.21-7.40(m，5H)7.72(dd，J＝8.34，1.52Hz，1H)7.87(dd，J＝11.75，1.39Hz，1H)8.29(br.s.，1H)8.42-8.54(m，2H)8.60(br.s.，1H)8.95-9.03(m，1H)9.29(t，J＝5.94Hz，1H)13.78(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+414.3。
实施例2216-(4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例220类似的方式，使用6-肼基-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.22(qd，J＝12.25，4.42Hz，2H)1.55-1.70(m，2H)1.81(tdd，J＝15.03，15.03，6.82，3.79Hz，1H)3.20(t，J＝6.19Hz，2H)3.24-3.32(m，2H)3.86(dd，J＝11.24，2.91Hz，2H)7.66-7.77(m，1H)7.87(dd，J＝11.87，0.76Hz，1H)8.28(br.s.，1H)8.35-8.54(m，2H)8.60(br.s.，1H)8.73(t，J＝5.81Hz，1H)8.92(s，1H)13.76(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+422.4。
实施例2226-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺
在二噁烷(0.2mL)和水(0.05mL)中合并6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺(25mg，0.063mmol)、(4-氰基-2-甲基苯基)硼酸(30.5mg，0.190mmol)、碳酸钠(26.6mg，0.316mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.58mg，3.16μmol)且用氮气净化。在高吸收度微波中在110℃下加热反应混合物1小时，冷却至23℃且用水(1mL)稀释以得到残余物。残余物用EtOAc(2x1mL)提取，合并有机层，用盐水(0.5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，用亲水性PTFE0.45um过滤器(MilliporeMillexTM-LCR)过滤，用EtOAc冲洗，且在真空中干燥以提供呈棕色油状的6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺(27.3mg，100％严率)。MSm/z[M+H]+432.5。
在DMA(0.5mL)中合并6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺(27.3mg，0.063mmol)和氯化锂(13.41mg，0.316mmol)，接着使用加热组在50℃下加热24小时。添加另一份氯化锂(8.05mg，0.190mmol)且在50℃下再搅拌反应混合物14小时。冷却反应混合物至23℃，用亲水性PTFE0.45um过滤器(MilliporeMillexTM-LCR)过滤，用DMSO(2x0.5mL)冲洗，且经由使用含30-60％ACN(含0.035％TFA)的水(含0.05％TFA)的梯度进行制备型HPLC(SunFireTMC18，5μm，ID30mmx75mm)加以纯化。合并含有产物的洗脱份且经由旋转蒸发浓缩以提供灰白色固体，其通过过滤收集，用水(5x2mL)冲洗，且在真空中干燥以得到呈灰白色固体状的标题化合物(8.2mg，31.0％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.15-1.28(m，2H)1.58-1.67(m，2H)1.75-1.86(m，1H)2.43(s，3H)3.20(t，J＝6.32Hz，2H)3.27(td，J＝11.75，2.02Hz，2H)3.81-3.90(m，2H)7.60-7.69(m，1H)7.73(s，1H)7.78(br.s.，1H)8.05-8.25(m，1H)8.35-8.45(m，1H)8.69-8.80(m，1H)8.89-8.95(m，1H)13.21(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+418.5。
实施例2236-(5-羟基-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺
在二噁烷(0.2mL)和水(0.05mL)中合并6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺(25mg，0.063mmol)、(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(26.0mg，0.190mmol)、碳酸氢钠(26.6mg，0.316mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.58mg，3.16μmol)且用氮气净化。在高吸收度微波反应器中在110℃下加热混合物1小时。添加另外份的(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(26.0mg，0.190mmol)、碳酸氢钠(26.6mg，0.316mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.58mg，3.16μmol)、二噁烷(0.1mL)和水(0.025mL)，且再次在高吸收度微波反应器中在110℃下加热反应混合物1小时，接着冷却至23℃且用水(1mL)稀释以得到残余物，其用EtOAc(2x1mL)提取，合并有机层，用盐水(0.5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，用亲水性PTFE0.45um过滤器(MilliporeMillexTM-LCR)过滤，用EtOAc冲洗，且在真空中干燥以提供呈棕色油状的粗6-(5-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺(25.8mg，100％产率)。MSm/z[M+H]+408.5。
在DMA(0.5mL)中合并6-(5-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺(25.8mg，0.063mmol)和氯化锂(13.42mg，0.317mmol)且接着使用加热组在50℃下加热2天。添加另一份氯化锂(13.42mg，0.317mmol)且在100℃下搅拌反应混合物17小时。冷却反应混合物至23℃，用亲水性PTFE0.45um过滤器(MilliporeMillexTM-LCR)过滤，用DMSO(2x0.5mL)冲洗，且经由使用含10-40％ACN(含0.035％TFA)的水(含0.05％TFA)的梯度进行制备型HPLC(SunFireTMC18，5μm，ID30mmx75mm)加以纯化以得到残余物。将残余物溶解于DMSO中，用亲水性PTFE0.45um过滤器(MilliporeMillexTM-LCR)过滤，用DMSO冲洗，且再次经由使用含17％ACN(含0.05％TFA)的水(含0.05％TFA)的等度方法进行制备型HPLC(SunFireTMC18，5μm，ID30mmx75mm)加以纯化以得到呈绿色油状的呈TFA盐形式的标题化合物(6.2mg，19.30％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.16-1.26(m，2H)1.55-1.67(m，2H)1.77-1.84(m，1H)2.51(br.s.，3H)3.17-3.24(m，2H)3.24-3.32(m，2H)3.83-3.88(m，2H)7.77-8.07(m，2H)8.07-8.22(m，1H)8.22-8.30(m，1H)8.36-8.44(m，1H)8.58-8.67(m，1H)8.67-8.81(m，1H)8.81-8.92(m，1H)13.58(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+394.5。
实施例2246-(4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例222类似的方式，使用6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺和(2，6-二甲基吡啶-4-基)硼酸制备呈TFA盐形式的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.15-1.27(m，2H)1.57-1.67(m，2H)1.77-1.86(m，1H)2.57(br.s.，6H)3.17-3.24(m，2H)3.24-3.32(m，2H)3.79-3.92(m，2H)8.06(br.s.，2H)8.42-8.60(m，2H)8.72-8.86(m，2H)8.86-8.97(m，1H)14.03(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+408.5。
实施例225N-苯甲基-6-(5-羟基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
在2-丙醇(0.698mL)中合并3-(二甲基氨基)-2-(吡啶-4-基)丙烯酸乙酯(40.0mg，0.182mmol)和N-苯甲基-6-肼基烟碱酰胺(33.8mg，0.140mmol)且在室温下搅拌18小时。接着添加许尼希氏碱(0.219mL，1.257mmol)且在50℃下搅拌反应24小时。反应混合物接着通过制备型HPLC(SunFireTMC18，5μm，ID30mmx75mm)纯化，用含ACN(含0.035％TFA)的水(含0.05％TFA)洗脱以得到呈黄色固体状的标题化合物(18.5mg，35.7％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.58(d，J＝5.8Hz，2H)7.33(dq，J＝8.5，4.3Hz，1H)7.37-7.45(m，4H)8.28(d，J＝6.3Hz，2H)8.45(d，J＝7.1Hz，2H)8.49-8.58(m，2H)8.63(s，1H)8.99(s，1H)9.33(t，J＝5.9Hz，1H)。MSm/z[M+H]+372.4。
实施例2266-(5-羟基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例225类似的方式，使用6-肼基-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.04-1.36(m，3H)1.62(d，J＝12.4Hz，2H)1.73-1.90(m，1H)3.19(t，J＝6.2Hz，2H)3.86(dd，J＝11.0，2.4Hz，2H)8.23(d，J＝6.3Hz，2H)8.40-8.53(m，4H)8.62(s，1H)8.74(t，J＝5.7Hz，1H)8.88(s，1H)。MSm/z[M+H]+380.4。
实施例2276-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1s，4s)-4-甲氧基环己基)烟碱酰胺
在DMF(1.555mL)中合并6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(100mg，0.327mmol)、(1s，4s)-4-甲氧，基环己胺HCl盐(81mg，0.490mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺HCl盐(94mg，0.490mmol)。接着添加1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇、水(75mg，0.490mmol)和许尼希氏碱(0.171mL，0.980mmol)且在室温下搅拌4小时。使反应混合物酸化至pH5以得到固体。固体用50mLMeOH和50mL己烷洗涤，且接着干燥以得到呈淡黄色固体状的标题化合物(95.3mg，66.4％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.24(br.s.，2H)1.39(d，J＝14.7Hz，2H)1.89(br.s.，2H)2.05(d，J＝10.9Hz，2H)3.25(s，3H)3.35(br.s.，2H)7.80(d，J＝8.3Hz，2H)8.82-8.96(m，1H)。MSm/z[M+H]+418.4。
实施例2286-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)烟碱酰胺
以与实施例227类似的方式，使用1-(四氢-2H-哌喃-4-基)环丙胺制备标题化合物以得到标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.59-0.83(m，4H)1.18-1.45(m，2H)1.54-1.78(m，3H)3.23(t，J＝11.2Hz，2H)3.86(dd，J＝11.0，3.7Hz，2H)7.79(d，J＝8.6Hz，3H)8.14(d，J＝6.1Hz，2H)8.41(d，J＝6.8Hz，1H)8.83(s，1H)8.89(s，1H)。MSm/z[M+H]+430.5。
实施例2296-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)烟碱酰胺
以与实施例227类似的方式，使用(1r，4r)-4-甲氧基环己胺HCl盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.24(br.s.，2H)1.39(d，J＝14.7Hz，2H)1.89(br.s.，2H)2.05(d，J＝10.9Hz，2H)3.25(s，3H)3.35(br.s.，2H)7.80(d，J＝8.3Hz，2H)8.82-8.96(m，1H)。MSm/z[M+H]+418.4。
实施例2306-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1s，4s)-4-甲氧基环己基)烟碱酰胺
以与实施例227类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(1s，4s)-4-甲氧基环己胺HCl盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.42-1.54(m，2H)1.55-1.69(m，4H)1.90(s，1H)1.88(s，1H)3.23(s，3H)3.38(br.s.，1H)3.87(br.s.，1H)3.96(s，3H)7.33-7.59(m，2H)8.44(t，J＝7.1Hz，3H)8.68(br.s.，1H)8.91(s，1H)13.40(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+448.5。
实施例2316-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺
以与实施例227类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和3-甲氧基丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.66-1.88(m，3H)3.25(s，5H)3.96(s，5H)7.33-7.56(m，3H)8.31-8.56(m，1H)8.70(br.s.，1H)8.91(s，1H)。MSm/z[M+H]+408.4。
实施例2326-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-环丙基烟碱酰胺
以与实施例227类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和环丙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.61(br.s.，2H)0.67-0.80(m，2H)2.78-2.93(m，1H)3.96(s，3H)7.37-7.55(m，2H)8.38(d，J＝7.6Hz，1H)8.46(br.s.，1H)8.59(br.s.，1H)8.68(br.s.，1H)8.75(br.s.，1H)8.89(s，1H)13.40(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+376.4。
实施例2336-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(四氢-2H-哌喃-4-基)环丙基)烟碱酰胺
以与实施例227类似的方式，使用6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和1-(四氢-2H-哌喃-4-基)环丙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.82-1.03(m，5H)1.25(s，1H)1.45-1.67(m，3H)1.74(d，J＝12.4Hz，2H)3.37(t，J＝11.6Hz，2H)4.03(dd，J＝11.4，3.5Hz，2H)4.09(s，3H)7.22(s，1H)7.31(d，J＝6.1Hz，1H)7.41(s，1H)7.83(d，J8.6Hz，1H)7.90(s，1H)8.13(d，J＝6.1Hz，1H)8.37(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)8.83(d，J＝1.8Hz，1H)。MSm/z[M+H]+436.4。
实施例2346-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基烟碱酰胺
以与实施例227类似的方式，使用3-甲氧基-N-甲基丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.66-1.94(m，3H)2.98(s，4H)3.11(br.s.，2H)3.22(br.s.，1H)3.27(br.s.，2H)3.51(br.s.，1H)7.80(d，J＝8.3Hz，2H)8.02-8.23(m，4H)8.54(d，J＝9.3Hz，2H)8.68(br.s.，1H)13.53(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+392.4。
实施例2356-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基丁基)烟碱酰胺
以与实施例227类似的方式，使用4-甲氧基丁-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.51-1.65(m，4H)3.23(s，3H)3.28-3.40(m，8H)7.80(d，J＝8.3Hz，2H)8.14(br.s.，2H)8.42(d，J＝6.8Hz，1H)8.70(t，J＝5.4Hz，2H)8.86-8.97(m，1H)。MSm/z[M+H]+392.4。
实施例2366-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(三氟甲氧基)乙基)烟碱酰胺
以与实施例227类似的方式，使用2-(三氟甲氧基)乙胺HCl盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.62(q，J＝5.3Hz，2H)4.24(t，J＝5.3Hz，2H)7.80(d，J＝8.6Hz，2H)8.15(br.s.，2H)8.43(d，J＝7.6Hz，1H)8.69(br.s.，1H)8.91-8.96(m，1H)9.00(t，J＝5.3Hz，1H)13.54(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+418.3。
实施例2376-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)烟碱酰胺
以与实施例227类似的方式，使用2-氧杂螺[3.3]庚-6-胺HCl盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.13-2.25(m，2H)2.49-2.59(m，2H)4.08-4.27(m，1H)4.46(s，2H)4.57(s，2H)7.69(d，J＝8.6Hz，2H)8.06(d，J＝8.3Hz，2H)8.30(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)8.40(d，J＝8.8Hz，1H)8.51(s，1H)8.71(d，J＝7.1Hz，1H)8.81(d，J＝1.8Hz，1H)13.46(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+402.4。
实施例2386-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基丁基)烟碱酰胺
以与实施例227类似的方式，使用4-甲氧基丁-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.50-1.63(m，4H)3.23(s，3H)3.27-3.41(m，8H)3.91(br.s.，3H)7.28(br.s.，2H)8.14(s，1H)8.20(br.s.，1H)8.26(d，J＝2.3Hz，1H)8.56(t，J＝5.4Hz，2H)8.80(d，J＝6.3Hz，1H)8.86(br.s.，1H)12.97(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+422.4。
实施例2396-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-环丙基-N-甲基烟碱酰胺
以与实施例227类似的方式，使用N-甲基环丙胺HCl盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.47(br.s.，2H)0.54-0.74(m，2H)3.02(s，4H)7.80(d，J＝8.6Hz，2H)8.15(br.s.，2H)8.21(d，J＝7.1Hz，1H)8.48(br.s.，1H)8.65(br.s.，2H)13.54(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+360.3。
实施例2406-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基烟碱酰胺
以与实施例227类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和3-甲氧基-N-甲基丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.76-2.04(m，2H)3.09(d，J＝7.3Hz，3H)3.21(s，2H)3.36(s，2H)3.43-3.56(m，2H)3.65(t，J＝6.9Hz，1H)3.98(s，3H)7.31-7.36(m，2H)8.05(br.s.，1H)8.28-8.64(m，3H)。MSm/z[M+H]+422.4。
实施例2416-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)烟碱酰胺
以与实施例227类似的方式，使用2-(四氢呋喃-2-基)乙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.33-1.51(m，1H)1.65-1.91(m，4H)1.99(dddd，J＝11.8，8.2，6.6，5.2Hz，1H)3.23-3.47(m，3H)3.52-3.68(m，1H)3.71-3.89(m，2H)7.79(d，J＝8.6Hz，2H)8.10-8.18(m，2H)8.41(d，J＝7.1Hz，1H)8.60-8.75(m，2H)8.86-8.95(m，1H)13.54(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+404.4。
实施例2426-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)烟碱酰胺
以与实施例227类似的方式，使用6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和2-(四氢呋喃-2-基)乙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.26-1.46(m，1H)1.66(q，J＝6.9Hz，2H)1.70-1.82(m，2H)1.85-2.03(m，1H)3.29-3.39(m，2H)3.47-3.60(m，1H)3.65-3.77(m，2H)3.79(s，3H)7.35(br.s.，1H)7.42(d，J＝4.8Hz，1H)7.98(d，J＝5.6Hz，1H)8.28-8.35(m，1H)8.37(br.s.，1H)8.53(br.s.，1H)8.63(t，J＝5.4Hz，1H)8.77-8.87(m，1H)13.47(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+410.3。
实施例243N-环丙基-6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基烟碱酰胺
以与实施例227类似的方式，使用6-(5-羟基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和N-甲基环丙胺HCl盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.40(br.s.，2H)0.47-0.60(m，2H)2.95(s，5H)3.81(s，3H)7.39(br.s.，1H)7.47(d，J＝4.5Hz，1H)8.01(d，J＝5.6Hz，1H)8.13(d，J＝8.3Hz，1H)8.34(br.s.，1H)8.57(br.s.，2H)。MSm/z[M+H]+366.3。
实施例2446-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)烟碱酰胺
以与实施例227类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和2-氧杂螺[3.3]庚-6-胺HCl盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.13-2.2δ(m，2H)2.36(s，3H)2.48-2.60(m，2H)4.18(sxt，J＝8.0Hz，1H)4.46(s，2H)4.57(s，2H)7.55-7.62(m，1H)7.65(s，1H)7.72(d，J＝8.1Hz，1H)8.09(s，1H)8.33(br.s.，2H)8.73(d，J＝7.3Hz，1H)8.82(t，J＝1.5Hz，1H)13.10(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+416.3。
实施例2456-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)烟碱酰胺
以与实施例227类似的方式，使用2-(四氢呋喃-2-基)乙胺和6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.29(m，1H)1.37-1.51(m，1H)1.68-1.89(m，4H)1.99(dddd，J＝11.8，8.2，6.6，5.2Hz，1H)2.44(s，3H)3.26-3.47(m，3H)3.61(td，J＝7.9，6.4Hz，1H)3.70-3.88(m，2H)7.63-7.68(m，1H)7.71-7.81(m，2H)8.18(br.s.，1H)8.41(d，J＝6.3Hz，1H)8.72(t，J＝5.4Hz，1H)8.88-8.95(m，1H)。MSm/z[M+H]+418.4。
实施例2466-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-环丙基-N-甲基烟碱酰胺
以与实施例227类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和N-甲基环丙胺HCl盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.40(br.s.，2H)0.47-0.63(m，2H)2.36(s，3H)2.95(s，4H)7.58(d，J＝8.1Hz，1H)7.65(s，1H)7.73(d，J＝7.8Hz，1H)8.06(s，1H)8.12(d，J＝8.1Hz，1H)8.30(d，J＝8.3Hz，1H)8.58(br.s.，1H)。Msm/z[M+H]+374.3。
实施例2476-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((4，4-二氟环己基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例227类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(4，4-二氟环己基)甲胺盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.09-1.25(m，2H)1.60-1.82(m，5H)1.95(d，J＝8.1Hz，2H)2.37(s，3H)3.15(t，J＝6.3Hz，2H)7.59(d，J＝7.6Hz，1H)7.67(s，1H)8.36(br.s.，1H)8.70(br.s.，1H)8.82-8.88(m，1H)13.16(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+452.5。
实施例2484-(5-羟基-1-(5-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例227类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和4-(甲氧基甲基)哌啶盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10(qd，J＝12.3，4.0Hz，2H)1.59(br.s.，1H)1.67(br.s.，1H)1.70-1.85(m，1H)2.36(s，3H)2.74(br.s.，1H)3.14(d，J＝6.3Hz，2H)3.17(s，3H)3.57(br.s.，1H)4.41(br.s.，1H)7.57(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)7.64(s，1H)7.74(d，J＝8.1Hz，1H)7.96(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)8.03-8.09(m，1H)8.31(d，J＝8.3Hz，1H)8.42-8.47(m，1H)13.03(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+432.5。
实施例2494-(5-羟基-1-(5-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例227类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和4-甲氧基哌啶盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.14-1.32(m，3H)1.63-1.93(m，5H)1.96-2.10(m，2H)2.44(s，3H)3.22(t，J＝6.3Hz，2H)7.67(d，J＝7.6Hz，1H)7.74(s，1H)7.81(br.s.，1H)8.25(br.s.，1H)8.43(br.s.，1H)8.57(br.s.，1H)8.78(br.s.，1H)8.91-8.94(m，1H)13.25(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+418.4。
实施例2506-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(三氟甲氧基)乙基)烟碱酰胺
以与实施例227类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和2-(三氟甲氧基)乙胺盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.36(s，3H)3.55(q，J＝5.3Hz，2H)4.16(t，J＝5.3Hz，2H)7.59(d，J＝7.8Hz，1H)7.66(s，1H)7.71(br.s.，1H)8.14(br.s.，1H)8.36(d，J＝7.3Hz，1H)8.84-8.88(m，1H)8.93(t，J＝4.4Hz，1H)13.18(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+432.4。
实施例2516-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基烟碱酰胺
以与实施例227类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和3-甲氧基-N-甲基丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.62-1.84(m，2H)2.36(s，3H)2.91(s，3H)3.04(br.s.，1H)3.14-3.21(m，3H)7.59(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)7.65(s，1H)7.72(d，J＝8.1Hz，1H)7.95-8.04(m，1H)8.05-8.09(m，1H)8.30(d，J＝8.3Hz，1H)8.46(d，J＝9.9Hz，1H)。MSm/z[M+H]+406.4。
实施例2524-(5-羟基-1-(5-(3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例227类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和3-(甲氧基甲基)吡咯烷制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.51-1.66(m，1H)1.83-1.99(m，1H)2.36(s，3H)3.14(s，1H)3.22(s，2H)3.37-3.62(m，4H)7.56-7.61(m，1H)7.65(s，1H)7.74(d，J＝8.1Hz，1H)8.03-8.15(m，2H)8.31(d，J＝8.3Hz，1H)8.55-8.62(m，1H)13.07(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+418.4。
实施例2536-(4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例213类似的方式，使用6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺(50mg，0.127mmol)、(4-氰基-3-甲氧基苯基)硼酸制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.14(d，J＝10.6Hz，2H)1.55(d，J＝11.9Hz，3H)3.11(br.s.，2H)3.72-3.90(m，7H)6.47(s，1H)7.41(d，J＝15.4Hz，3H)7.77(br.s.，1H)8.03-8.23(m，3H)8.41-8.60(m，2H)8.77(br.s.，1H)。MSm/z[M+H]+434.4。
实施例2546-(4-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例213类似的方式，使用6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺(60.0mg，0.152mmol)、(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15(qd，J＝12.3，4.4Hz，2H)1.55(d，J＝12.9Hz，2H)1.74(ddt，J＝11.1，7.4，3.9，3.9Hz，1H)3.13(t，J＝6.3Hz，2H)3.74-3.82(m，5H)7.74(d，J＝4.8Hz，1H)8.03(d，J＝3.0Hz，1H)8.16(d，J＝2.5Hz，1H8.30-8.45(m，2H)8.66(t，J＝5.7Hz，1H)8.84(d，J＝1.3Hz，1H)。MSm/z[M+H]+428.5。
实施例2556-(4-(2，3-二甲氧基吡啶-4-基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺
在二噁烷(1139μl)和水(380μl)中合并6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺(60.0mg，0.152mmol)、(2，3-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(41.7mg，0.228mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(6.20mg，7.59μmol)和碳酸氢钠(63.8mg，0.759mmol)且在微波反应器中在110℃下加热60分钟。反应混合物用150mLEtOAc稀释且用1NHCl洗涤。收集有机层，用硫酸钠干燥，且浓缩成残余物，其在60g硅胶管柱上纯化且用己烷和EtOAc洗脱以得到呈黄色油状的6-(4-(2，3-二甲氧基吡啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺(29.4mg，42.7％)。MSm/z[M+H]+454.4。
在DMA(0.639mL)中合并6-(4-(2，3-二甲氧基吡啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺(0.029g，0.064mmol)和氯化锂(0.014g，0.320mmol)且在50℃下加热16小时。反应混合物通过制备型HPLC(SunFireTMC18，5μm，ID30mmx75mm)纯化，用含ACN(含0.1％氢氧化铵)的水(含0.1％氢氧化铵)洗脱以得到标题化合物(7.3mg，26.0％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.23(m，2H)1.49-1.58(m，2H)1.74(ttt，J＝11.1，11.1，7.3，7.3，3.7，3.7Hz，1H)2.01(s，1H)3.08-3.13(m，3H)3.63(s，3H)3.77(d，J＝2.8Hz，1H)3.80(s，4H)7.07(br.s.，1H)7.63(d，J＝5.3Hz，1H)8.04-8.09(m，2H)8.19(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)8.45(d，J＝8.8Hz，1H)8.53(t，J＝5.8Hz，1H)8.78(d，J＝2.0Hz，1H)。MSm/z[M+H]+440.5。
在DMA(0.735mL)中合并6-(4-(3-氰基-4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基)甲基)烟碱酰胺(32mg，0.073mmol)和氯化锂(15.58mg，0.367mmol)且在50℃下加热16小时。反应混合物通过制备型HPLC(SunFireTMC18，5μm，ID30mmx75mm)纯化，用含ACN(含0.1％氢氧化铵)的水(含0.1％氢氧化铵)洗脱以得到呈白色固体状的标题化合物(14.6mg，47.1％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.14(qd，J＝12.3，4.3Hz，2H)1.57(s，1H)1.53(s，1H)1.74(ddd，J＝11.1，7.3，3.9Hz，1H)3.09-3.14(m，3H)3.79(dd，J＝11.2，2.7Hz，2H)7.05(br.s.，1H)7.37(t，J＝9.1Hz，1H)8.15-8.28(m，3H)8.33(dd，J＝6.3，2.3Hz，1H)8.45(d，J＝8.8Hz，1H)8.57(t，J＝5.7Hz，1H)8.80(d，J＝1.8Hz，1H)。MSm/z[M+H]+422.4。
实施例2566-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(环丁基甲基)烟碱酰胺
在DMF(3mL)中合并6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(200mg，0.654mmol)和HATU(372mg，0.98mmol)，添加三乙胺(198mg，1.961mmol)。接着添加环丁基甲胺(0.784mmol)且在室温下搅拌反应4小时。反应混合物通过制备型HPLC纯化以得到呈固体状的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.90(s，1H)，8.70-8.65(m，2H)，8.45-8.40(m，2H)，8.13(d，J＝7.6Hz，2H)，7.78(d，J＝7.6Hz，2H)，3.31(m，2H)，2.56-2.53(m，1H)，2.05-2.00(m，2H)，1.85-1.82(m，2H)，1.75-1.72(m，2H)。MSm/Z[M+H]+374.1。
实施例2576-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((3-甲基环丁基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例256类似的方式，使用(3-甲基环丁基)甲胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.90(s，1H)，8.67-8.61(m，2H)，8.44-8.39(m，2H)，8.12(d，J＝8.0Hz，2H)，7.77(d，J＝8.0Hz，2H)，3.39-3.36(m，2H)，2.37-2.33(m，1H)，2.16-2.14(m，2H)，1.90-1.89(m，1H)，1.66-1.65(m，1H)，1.33-1.29(m，1H)，1.09-0.99(m，3H)。MSm/Z[M+H]+388.1。
实施例2586-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1s，3r)-3-羟基环戊基)烟碱酰胺
以与实施例256类似的方式，使用(1r，3s)-3-氨基环戊醇制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.89(s，1H)，8.63-8.57(m，2H)，8.41(d，J＝6.8Hz，2H)，8.11(d，J＝7.6Hz，2H)，7.77(d，J＝7.6Hz，2H)，4.24-4.18(m，1H)，4.14-4.10(m，1H)，2.22-2.18(m，1H)，1.93-1.88(m，1H)，1.76-1.71(m，2H)，1.63-1.61(m，1H)，1.53-1.50(m，1H)。MSm/Z[M+H]+390.1。
实施例2596-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1s，3s)-3-羟基环戊基)烟碱酰胺
以与实施例256类似的方式，使用(1s，3s)-3-氨基环戊醇制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.89(s，1H)，8.65(s，1H)，8.54-8.40(m，3H)，8.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，4.51-4.44(m，1H)，4.24-4.22(m，1H)，2.10-2.07(m，1H)，2.00-1.93(m，2H)，1.74-1.70(m，1H)，1.52-1.48(m，2H)。MSm/z[M+H]+390.2。
实施例260(S)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-环丙基乙基)烟碱酰胺
以与实施例256类似的方式，使用(R)-1-环丙基乙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.90(s，1H)，8.65(s，1H)，8.61-8.43(m，3H)，8.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.79(d，J＝8.0Hz，2H)，3.52-3.46(m，1H)，1.24(d，J＝6.8Hz，3H)，1.01-0.99(m，1H)，0.54-0.45(m，1H)，0.44-0.36(m，1H)，0.32-0.30(m，1H)，0.24-0.21(m，1H)。MSm/Z[M+H]+374.1。
实施例2616-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)烟碱酰胺。
以与实施例256类似的方式，使用(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.92(s，1H)，8.84(s，1H)，8.65(s，1H)，8.50-8.42(m，2H)，8.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，4.49(d，J＝6.0Hz，2H)，4.22(d，J＝6.0Hz，2H)，3.51(d，J＝6.0Hz，2H)，1.28(s，3H)。MSm/Z[M+H]+390.1。
实施例2626-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲基环丙基)烟碱酰胺
以与实施例256类似的方式，使用2-甲基环丙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.90(s，1H)，8.64-8.61(m，2H)，8.45-8.35(m，2H)，8.12(d，J＝8.0Hz，2H)，7.77(d，J＝8.0Hz，2H)，2.58-2.54(m，1H)，1.07(d，J＝6.0Hz，3H)，0.98-0.95(m，1H)，0.78-0.76(m，1H)，0.53-0.51(m，1H)。MSm/Z[M+H]+360.1。
实施例2636-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-氟环己基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例256类似的方式，使用(1-氟环己基)甲胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.95(s，1H)，8.83(t，1H)，8.67(s，1H)，8.53-8.40(m，2H)，8.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，3.55-3.49(m，2H)，1.77-1.74(m，2H)，1.59-1.46(m，7H)，1.29-1.21(m，1H)。MSm/Z[M+H]+420.1。
实施例2646-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((3，3-二氟环丁基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例256类似的方式，使用(3，3-二氟环丁基)甲胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.91(s，1H)，8.84-8.81(m，1H)，8.64(s，1H)，8.46-8.39(m，2H)，8.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，3.44-3.41(m，2H)，2.70-2.67(m，2H)，2.44-2.38(m，3H)。MSm/Z[M+H]+410.1。
实施例2656-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3，3-二氟环丁基)烟碱酰胺
以与实施例256类似的方式，使用3，3-二氟环丁胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.06(d，J＝6.4Hz，1H)，8.91(s，1H)，8.67(s，1H)，8.50-8.40(m，2H)，8.14(d，J＝8.0Hz，2H)，7.79(d，J＝8.0Hz，2H)，4.33-4.26(m，1H)，3.01-2.97(m，2H)，2.81-2.76(m，2H)。MSm/Z[M+H]+396.1。
实施例2666-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-乙基烟碱酰胺
以与实施例256类似的方式，使用乙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.90(s，1H)，8.70-8.78(m，2H)，8.50-8.40(m，2H)，8.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，3.34-3.31(m，2H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)。MSm/Z[M+H]+334.1。
实施例2676-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-丙基烟碱酰胺
以与实施例256类似的方式，使用丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.91(s，1H)，8.69-8.62(m，2H)，8.42-8.40(m，2H)，8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，3.25-3.23(m，2H)，1.61-1.51(m，2H)，0.91(t，3H)。MSm/Z[M+H]+348.1。
实施例2686-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)烟碱酰胺
以与实施例256类似的方式，使用N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.87(s，1H)，8.87-8.79(m，1H)，8.57-8.55(d，J＝8.4Hz，1H)，8.32-8.28(m，2H)，8.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，3.64-3.60(m，2H)，3.27-3.24(m，2H)，2.84(s，6H)。MSm/Z[M+H]+377.1。
实施例2696-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)烟碱酰胺
以与实施例256类似的方式，使用N1，N1-二甲基丙烷-1，3-二胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.91(s，1H)，8.83(t，1H)，8.62(s，1H)，8.49-8.388.62(m，2H)，8.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，3.36-3.34(m，2H)，3.14-3.10(m，2H)，2.79(s，6H)，1.93-1.86(m，2H)。MSm/Z[M+H]+391.2。
实施例2706-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)烟碱酰胺
以与实施例256类似的方式，制备标题化合物。产物通过制备型HPLC纯化以得到呈灰白色固体状的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm13.53(brs，1H)，10.15(br，1H)，8.97(s，1H)，8.95-8.94(m，1H)，8.67-8.66(m，1H)，8.50-8.46(m，1H)，8.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，2H)，4.18-4.04(m，1H)，3.46-3.43(m，2H)，3.12-3.07(m，2H)，2.77(s，3H)，2.04-2.02(m，2H)，1.92-1.86(m，2H)。MSm/Z[M+H]+403.1。
实施例2716-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例256类似的方式，使用(1-甲基哌啶-4-基)甲胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.89(s，1H)，8.74(s，1H)，8.52-8.49(m，2H)，8.37-8.34(m，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，2H)，7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，3.45-3.40(m，2H)，3.23-3.21(m，2H)，2.91-2.89(m，2H)，2.76(s，3H)，1.91-1.81(m，3H)，1.39-1.37(m，2H)。MSm/Z[M+H]+417.1。
实施例2726-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(甲基氨基)丙基)烟碱酰胺盐酸盐
在DMF(3.0mL)中合并6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(200mg，0.65mmol)、HATU(372mg，0.98mmol)和Et3N(198mg，1.96mmol)。在室温下搅拌混合物0.5小时，接着添加(3-氨基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(147.39mg，0.79mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物通过制备型HPLC纯化以得到(3-(6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，48％)。
合并(3-(6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和EtOAc(5mL)且添加HCl-EtOAc(5mL)并在室温下搅拌5小时。在真空中蒸发反应混合物以得到呈黄绿色固体状的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.09-9.04(m，1H)，9.00(s，1H)，8.89(br.s.，2H)，8.67(s，1H)，8.48(br.s.，2H)，8.15(d，J＝8.2Hz，2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，3.38(d，J＝6.0Hz，2H)，2.95(br.s.，2H)，2.54(t，J＝5.3Hz，3H)，1.96-1.85(m，2H)。MSm/Z[M+H]+377.1。
实施例2736-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N，4-二甲基烟碱酰胺
合并6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基烟碱酸(200mg，0.625mmol)、HATU(356.25mg，0.938mmol)和三乙胺(315.63mg，3.125mmol)且在室温下搅拌0.5小时。接着添加甲胺(108.75mg，1.25mmol)且将反应在室温下搅拌过夜。反应混合物通过制备型HPLC纯化以得到呈淡黄色固体状的标题化合物(88.38mg，42.46％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.59(brs，1H)，8.49-8.48(m，1H)，8.43(s，1H)，8.27(s，1H)，8.11(m，2H)，7.77(d，J＝8.0Hz，2H)，2.79(d，J＝4.4Hz，3H)，2.48(s，3H)。MSm/Z[M+H]+334.1。
实施例2746-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-4-甲基烟碱酰胺
以与实施例273类似的方式，使用乙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.57-8.52(m，2H)，8.41(s，1H)，8.31-8.26(m，1H)，8.10(m.，2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，3.27(q，J＝7.2Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)。MSm/Z[M+H]+348.1。
实施例2756-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基烟碱酰胺
以与实施例273类似的方式，使用环丙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.58(m，2H)，8.38(s，1H)，8.24(s，1H)，8.10(d，J＝8.0Hz，2H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，2.86-2.83(m，1H)，2.46(s，3H)，0.74-0.70(m，2H)，0.58-0.54(m，2H)。MSm/Z[M+H]+360.1。
实施例2766-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基烟碱酰胺
以与实施例273类似的方式，使用2-甲氧基乙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.56-8.54(m，2H)，8.53(s，1H)，8.41-8.40(brs，1H)，8.11-8.10(m，2H)，7.79(d，J＝8.0Hz，2H)，3.42-3.39(m，2H)，3.30-3.26(m，2H)，3.25(s，3H)，2.47(s，3H))，1.79-1.73(m，2H)。MSm/Z[M+H]+392.1。
实施例277(S)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)烟碱酰胺
以与实施例273类似的方式，使用(S)-四氢呋喃-3-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.76(d，J＝6.4Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.41(s，1H)，8.26(brs.，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，2H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，4.45(s，1H)，3.88-3.82(m，2H)，3.73-3.70(m，1H)，3.63-3.62(m，1H)，2.46(s，3H)，2.21-2.11(m，1H)，1.88-1.87(m，1H)。MSm/Z[M+H]+390.1。
实施例2786-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1s，4s)-4-羟基环己基)-4-甲基烟碱酰胺
以与实施例273类似的方式，使用(1s，4s)-4-氨基环己醇制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.57(brs，1H)，8.41(d，J＝7.6Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.24(s，1H)，8.10(m，2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40(brs，1H)，3.80-3.73(m，2H)，2.46(s，3H)，1.73-1.51(m，8H)。MSm/Z[M+H]+418.2。
实施例2796-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基-N-(2-(四氢-2H-哌喃-3-基)乙基)烟碱酰胺
以与实施例273类似的方式，使用2-(四氢-2H-哌喃-3-基)乙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.57-8.54(m，2H)，8.40(s，1H)，8.25(s，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，2H)，7.79(d，J＝8.0Hz，2H)，3.80-3.74(m，2H)，3.30-3.25(m，3H)，3.01(t，J＝10.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.85-1.84(m，1H)，1.58-1.35(m，5H)，1.16-1.11(m，1H)。MSm/Z[M+H]+432.2
实施例280N-苯甲基-4-(5-羟基-4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺
在乙醇(10mL)中合并3-(2-(5-(苯甲基氨甲酰基)吡啶-2-基)肼基)-2-(吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(110mg，0.273mmol)和碳酸钾(56.5mg，0.409mmol)且在60℃下加热1小时。过滤沉淀且用乙醇洗涤以得到灰白色固体。接着将此固体溶解于乙酸乙酯中。有机层用水洗涤，干燥且浓缩以得到呈黄色固体状的标题化合物。(60mg，59％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.50(d，J＝6.06Hz，2H)，6.69(ddd，J＝7.07，4.80，1.26Hz，1H)，7.19-7.30(m，1H)，7.34(d，J＝4.55Hz，4H)，7.44(ddd，J＝8.21，7.20，2.02Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.10-8.19(m，2H)，8.19-8.25(m，1H)，8.64(dd，J＝8.84，0.76Hz，1H)，8.84(dd，J＝2.53，0.76Hz，1H)，9.04(t，J＝5.81Hz，1H)。MSm/z[M+H]+372.4
实施例281N-苯甲基-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
在乙醇(2mL)中合并3-(2-(5-(苯甲基氨甲酰基)吡啶-2-基)亚肼基)-2-(4-氰基苯基)丙酸乙酯(90mg，0.204mmol)和碳酸钾(42.3mg，0.306mmol)且在60℃下加热1小时。蒸发反应混合物以得到残余物，其通过HPLC(ZQ9，Prep-TFA-50-55，Rt4.54分钟)纯化以得到呈灰白色固体状的标题化合物(5mg，6％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm4.69(d，J＝5.56Hz，2H)，6.37(br.s.，1H)，7.30-7.42(m，5H)，7.62-7.69(m，2H)，7.77-7.83(m，2H)，7.91(s，1H)，8.02(d，J＝8.08Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.84，2.27Hz，1H)，8.80(d，J＝1.77Hz，1H)。MSm/z[M+H]+396.3。
实施例2824-(1-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
在THF(3mL)中合并6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(0.524g，1.636mmol)且添加DMSO(1mL)和DMAP(3.00mg，0.025mmol)，随后逐滴添加CDI(0.292g，1.80mmol)于DMSO(1mL)中的溶液。在环境温度下搅拌所得澄清溶液45分钟且添加另一份CDI(73.0mg，0.450mmol)。搅拌混合物总计2小时且添加1-乙基哌嗪(0.270mL，2.127mmol)。搅拌所得混合物4.5小时且接着用水(6mL，逐滴)稀释，用6N盐酸水溶液酸化至pH＝7，且接着进一步用水(4mL)稀释以得到固体。过滤固体且在真空中干燥以得到标题化合物(0.613g，90％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.06(t，J＝7.07Hz，3H)2.43(s，3H)2.53-2.63(m，4H)3.57(br.s.，6H)7.61(d，J＝8.08Hz，1H)7.67(s，1H)7.90(d，J＝8.08Hz，1H)8.02(dd，J＝8.59，2.27Hz，1H)8.06(s，1H)8.42(d，J＝8.59Hz，1H)8.52(d，J＝1.77Hz，1H)；MS(M+H)+417。
实施例2834-(5-羟基-1-(5-(4-丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
在DMF(1.56mL)中合并6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(0.5g，1.561mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(0.449g，2.342mmol)、HOBT(0.359g，2.342mmol)和1-丙基哌嗪二氢溴酸盐(0.543g，1.873mmol)且添加DIPEA(1.09mL，6.24mmol)以得到橙色溶液。在搅拌20分钟之后，加热反应混合物至60℃，持续3小时，接着用水(5mL)稀释且用6N盐酸水溶液酸化至pH6并在环境温度下搅拌30分钟以得到固体。通过过滤收集固体，用水(3mL)洗涤且悬浮于ACN(10mL)中。悬浮液用1N盐酸水溶液(2mL)处理且加热至40℃。接着添加乙醚直至混合物变得略微混浊(约8mL)且接着使其冷却至环境温度以得到固体，且接着在冰浴中冷却30分钟。通过过滤收集固体且在真空中在80℃下干燥1.5小时以得到呈盐酸盐形式的标题化合物(81.3mg，0.174mmol，11.15％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.92(t，J＝7.45Hz，3H)1.64-1.79(m，2H)2.43(s，3H)2.81-3.20(m，4H)3.21-4.90(m，6H)7.67(d，J＝7.58Hz，1H)7.71-7.91(m，2H)7.93-8.74(m，4H)10.75(br.s.，1H)13.23(br.s.，1H)；[M+H]+431。
实施例2846-(4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1s，4s)-4-甲氧基环己基)烟碱酰胺
在DMF(0.8mL)中合并EDC(115mg，0.601mmol)、HOBT(27.1mg，0.200mmol)、(顺式)-4-甲氧基环己胺盐酸盐(66.4mg，0.401mmol)和6-(4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(65mg，0.200mmol)且接着添加DIPEA(0.175mL，1.002mmol)。在24小时之后，反应混合物通过制备型HPLC(ACN/含甲酸的水)纯化以得到呈褐色固体状的标题化合物(23mg，0.053mmol，26.3％)。MS：436(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.34-1.48(m，2H)1.49-1.65(m，4H)1.76-1.88(m，2H)3.17(s，3H)3.31(br.s.，1H)3.73-3.87(m，1H)7.62(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)7.77(dd，J＝11.7，1.6Hz，1H)8.16(d，J＝3.0Hz，1H)8.31-8.44(m，3H)8.55(t，J＝8.0Hz，1H)8.84(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)13.71(br.s.，1H)。
实施例2856-(4-(4-氰基-2-氟苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基丁基)烟碱酰胺
以与实施例284类似的方式，使用4-甲氧基丁-1-胺制备标题化合物。MS：410(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.42-1.57(m，4H)3.16(s，3H)3.19-3.32(m，4H)7.61(d，J＝8.1Hz，1H)7.75(d，J＝11.6Hz，1H)8.16(d，J＝2.5Hz，1H)8.28-8.36(m，1H)8.37-8.46(m，1H)8.56(t，J＝8.0Hz，1H)8.61(t，J＝5.6Hz，1H)8.83(s，1H)13.72(br.s.，1H)。
实施例2866-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基烟碱酰胺
以与实施例284类似的方式，使用N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺和6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸制备标题化合物以得到呈灰白色固体状的甲酸盐(61mg，0.135mmol，72.3％)。MS：405(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.42(s，3H)2.53-2.70(m，4H)3.02(s，3H)3.11-3.80(m，6H)7.53(d，J＝8.3Hz，1H)7.58(s，1H)7.89-7.99(m，2H)8.10(br.s.，1H)8.50(m，2H)。
实施例2874-(5-羟基-1-(5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例284类似的方式，使用1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷和6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸制备标题化合物以得到呈灰白色固体状的甲酸盐(67mg，0.145mmol，77％)。MS：417(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.88(br.s.，2H)2.35(s，3H)2.54(br.s.，2H)2.86(d，J＝17.7Hz，3H)3.01(br.s.，1H)3.39-3.76(m，5H)7.45(d，J＝8.1Hz，1H)7.50(s，1H)7.78-7.91(m，2H)8.04(d，J＝7.6Hz，1H)8.42(br.s.，2H)11.65(br.s.，1H)
实施例288(+/-)-4-(5-羟基-1-(5-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例284类似的方式，使用八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪和6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸制备标题化合物以得到呈白色固体状的甲酸盐(47mg，0.099mmol，79％)。MS：429(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.15-1.52(m，1H)1.72(br.s.，3H)2.09(br.s.，1H)2.21(d，J＝8.8Hz，2H)2.43(s，3H)2.54-2.61(m，1H)2.87-3.15(m，3H)3.50-3.88(m，1H)4.30-4.68(m，1H)7.63(d，J＝8.1Hz，1H)7.69(s，1H)7.88(d，J＝8.1Hz，1H)8.03(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)8.09(s，1H)8.42(d，J＝8.3Hz，1H)8.52(d，J＝2.0Hz，1H)12.77(br.s.，1H)。
实施例2896-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)烟碱酰胺
以与实施例284类似的方式，使用N，1-二甲基哌啶-4-胺和6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸制备标题化合物以得到呈白色固体状的甲酸盐(42mg，0.088mmol，70.6％)。MS：431(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.71(d，J＝11.6Hz，2H)1.78-1.95(m，2H)2.35(s，3H)2.78(s，3H)2.92-3.83(m，7H)4.34(br.s.，1H)7.43(d，J＝8.3Hz，1H)7.48(s，1H)7.76-7.88(m，2H)8.06-8.11(m，1H)8.38(br.s.，1H)8.43(d，J＝8.8Hz，1H)。
实施例2904-(5-羟基-1-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例284类似的方式，使用1-甲基哌嗪和6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸制备标题化合物以得到呈白色固体状的甲酸盐(22mg，0.055mmol，43.8％)。MS：403(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.32(s，3H)2.43(s，3H)3.28-3.70(m，8H)7.62(d，J＝8.1Hz，1H)7.68(s，1H)7.90(d，J＝8.1Hz，1H)8.02(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)8.08(s，1H)8.43(d，J＝8.6Hz，1H)8.52(d，J＝2.0Hz，1H)12.74(br.s.，1H)。
实施例2914-(1-(5-(4-(叔丁基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例284类似的方式，使用1-叔丁基哌嗪和6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸制备标题化合物以得到呈白色固体状的甲酸盐(53mg，0.119mmol，76％)。MS：445(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.10(s，9H)2.43(s，3H)2.71(br.s.，4H)3.57(br.s.，4H)7.56-7.62(m，1H)7.65(s，1H)7.94(d，J＝8.1Hz，1H)7.98-8.07(m，2H)8.42(d，J＝8.6Hz，1H)8.52(d，J＝1.5Hz，1H)12.42(br.s.，1H)。
实施例2924-(5-羟基-1-(5-((3aR，6aS)-5-甲基八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
在DMF(0.8mL)中合并6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(50mg，0.156mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(90mg，0.468mmol)和HOBT(21.09mg，0.156mmol)且添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.056mL，0.468mmol)和(3aR，6aS)-2-甲基八氢吡咯并[3，4-c]吡咯(79mg，0.624mmol)。在17小时之后，反应混合物用DMSO(100uL)稀释且通过制备型HPLC(ACN/含甲酸的水)纯化以得到呈褐色固体状的呈0.63甲酸盐形式的标题化合物(60mg，0.131mmol，84％)。MS：429(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.35(s，3H)2.48(s，3H)2.77(br.s.，2H)2.91(br.s.，4H)3.43(br.s.，2H)3.67(dd，J＝11.5，6.4Hz，2H)7.43-7.49(m，1H)7.51(s，1H)7.87(s，1H)7.94(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)8.02(d，J＝8.1Hz，1H)8.41(d，J＝8.6Hz，1H)8.49(d，J＝1.8Hz，1H)11.91(br.s.，1H)。
实施例2934-(5-羟基-1-(5-(2-甲基-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例292类似的方式，使用2-甲基-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷制备标题化合物以得到呈褐色固体状的0.56甲酸盐(48mg，0.106mmol，67.7％)。MS：429(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.08(d，J＝4.3Hz，2H)2.35(s，3H)2.54-2.72(m，3H)3.45(t，J＝6.8Hz，1H)3.50(d，J＝6.6Hz，1H)3.60-3.71(m，2H)3.71-3.81(m，2H)3.81-3.93(m，2H)7.38(d，J＝8.1Hz，1H)7.42(s，1H)7.74(s，1H)7.88(d，J＝8.1Hz，1H)8.22(dd，J＝13.9，8.3Hz，1H)8.48(d，J＝8.6Hz，2H)10.87-12.25(m，1H)。
实施例2946-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-N-(1-丙基哌啶-4-基)烟碱酰胺
以与实施例292类似的方式，使用N-甲基-1-丙基哌啶-4-胺制备标题化合物且通过制备型HPLC(ACN/含TFA的水)纯化以得到呈白色固体状的TFA盐(129mg，0.225mmol，72.2％)。MS：459(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.90(br.s.，3H)1.65(br.s.，2H)1.93(d，J＝11.9Hz，2H)2.07(q，J＝11.8Hz，2H)2.43(s，3H)2.87(s，3H)2.98-3.27(m，2H)3.42-3.85(m，5H)7.67(d，J＝7.3Hz，1H)7.74(br.s.，1H)7.80(br.s.，1H)8.09(br.s.，1H)8.24(br.s.，1H)8.56(br.s.，1H)9.15(br.s.，1H)13.23(br.s.，1H)。
实施例295(+/-)-4-(1-(5-(3-((乙基(甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例292类似的方式，使用N-甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)乙胺制备标题化合物且通过制备型HPLC(ACN/含TFA的水)纯化以得到呈白色固体状的TFA盐(73mg，0.131mmol，84％)。MS：445(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.11-1.30(m，3H)1.69(t，J＝9.2Hz，1H)2.13(br.s.，1H)2.43(s，3H)2.56-2.70(m，1H)2.70-2.85(m，3H)3.24-3.36(m，2H)3.46-3.69(m，5H)3.69-3.88(m，1H)7.67(d，J＝7.6Hz，1H)7.74(s，1H)7.81(br.s.，1H)8.11-8.62(m，2H)8.66(s，1H)8.90-9.27(m，1H)13.22(br.s.，1H)。
实施例2966-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-甲基烟碱酰胺
以与实施例292类似的方式，使用1-环丙基-N-甲基哌啶-4-胺(62.6mg，0.406mmol)制备标题化合物且通过制备型HPLC(ACN/含TFA的水)纯化以得到呈白色固体状的TFA盐(53mg，0.093mmol，59.5％)。MS：457(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.71-1.00(m，4H)1.85-2.09(m，4H)2.43(s，3H)2.86(s，3H)3.14(br.s.，1H)3.50-3.78(m，4H)4.57(br.s.，1H)7.67(d，J＝7.3Hz，1H)7.74(s，1H)7.80(br.s.，1H)8.10(br.s.，1H)8.24(br.s.，1H)8.57(br.s.，1H)8.93(br.s.，1H)13.24(br.s.，1H)。
实施例2974-(1-(5-(3-(环丁基(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例292类似的方式，使用N-环丁基-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺二盐酸盐制备标题化合物且通过制备型HPLC(ACN/含三氟乙酸的水)纯化以得到呈白色固体状的TFA盐(48mg，0.086mmol，69.1％)。MS：443(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.55-1.82(m，2H)2.00-2.27(m，4H)2.43(s，3H)2.68(br.s.，3H)3.71(d，J＝8.1Hz，1H)4.19(d，J＝5.3Hz，1H)4.31(br.s.，2H)4.62(br.s.，2H)7.67(d，J＝7.8Hz，1H)7.74(s，2H)8.26(d，J＝8.3Hz，2H)8.53(br.s.，1H)8.74(d，J＝1.5Hz，1H)13.23(br.s.，1H)。
实施例2984-(1-(5-(3-(环丙基(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例292类似的方式，使用N-环丙基-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺二盐酸盐制备标题化合物且通过制备型HPLC(ACN/含三氟乙酸的水)纯化以得到呈白色固体状的TFA盐(35mg，0.065mmol，51.7％)。MS：429(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.42-1.05(m，4H)2.43(s，3H)2.66(br.s，3H)4.28(br.s.，4H)4.58(br.s.，2H)7.67(d，J＝7.6Hz，1H)7.74(s，1H)7.76-7.89(m，1H)8.28(br.s.，2H)8.60(br.s.，1H)8.75(s，1H)13.23(br.s.，1H)。
实施例2994-(1-(5-(6，6-二氟-4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例292类似的方式，使用6，6-二氟-1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷盐酸盐制备标题化合物且通过制备型HPLC(ACN/含三氟乙酸的水)纯化以得到呈白色固体状的TFA盐(40mg，0.071mmol，45.2％)。MS：453(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.43(s，3H)2.54-2.78(m，2H)2.85-3.26(m，2H)3.27-3.70(m，3H)3.71-4.30(m，4H)7.67(d，J＝8.1Hz，1H)7.74(s，1H)7.77(br.s.，1H)8.12(br.s.，2H)8.29-8.53(m，1H)8.58(br.s.，1H)13.22(br.s.，1H)。
实施例3006-(4-(4-氰基-2-环丙基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺
在微波小瓶中合并6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺(150mg，0.406mmol)、3-环丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-氧硼戊环-2-基)苯甲腈(219mg，0.813mmol)和THF(3047μl)、水(1016μl)。通过穿过混合物鼓泡氮气来将反应混合物脱气。在数分钟脱气之后，添加Pd(PPh3)4(23.47mg，0.020mmol)和碳酸钠(172mg，1.625mmol)。将反应再脱气2分钟，接着封盖，且经受微波辐射至110℃，持续1小时。反应混合物接着用乙酸乙酯(20mL)稀释且依次用水(2x10mL)和盐水(20mL)洗涤。收集有机层，用硫酸钠干燥，且浓缩成残余物，其通过管柱(30g，60目二氧化硅，含10％至100％EtOAc的庚烷梯度)纯化以得到呈白色固体状的6-(4-(4-氰基-3-环丙基苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺(134mg，76％)。
在DMA(3.1mL)中合并6-(4-(4-氰基-3-环丙基苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺(134mg，0.311mmol)和氯化锂(132mg，3.11mmol)且在70℃下加热2天。冷却反应混合物至环境温度，用DMSO(0.3mL)稀释，且经由制备型HPLC纯化以得到呈白色固体状的标题化合物(44.6mg，0.107mmol，26％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.60-0.75(m，2H)0.83-0.95(m，2H)1.72(quin，J＝6.69Hz，2H)2.10(d，J＝5.05Hz，1H)3.18(s，3H)3.22-3.36(m，4H)7.41(d，J＝1.26Hz，1H)7.57(dd，J＝8.08，1.77Hz，1H)7.63-8.55(m，4H)8.64(br.s.，1H)8.77-8.90(m，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+418.4。
实施例3016-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N，N-二甲基烟碱酰胺
在DMF(2mL)中合并6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(107mg，0.334mmol)、HOBT水合物(77mg，0.501mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(96mg，0.501mmol)，且添加三乙胺(0.188mL，1.336mmol)，在环境温度下搅拌5分钟且添加二甲胺盐酸盐(54.5mg，0.668mmol)。在50℃下搅拌反应3小时，接着冷却至环境温度且用MeOH(5mL)、水(5mL)稀释，并使用1N盐酸水溶液酸化至pH5以得到固体，其进行过滤，用水洗涤，且在真空下干燥以得到呈白色固体状的标题化合物(76.2mg，0.219mmol，66％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.43(s，3H)3.01(br.s.，6H)7.65(dd，J＝8.08，1.52Hz，1H)7.70-7.82(m，2H)8.02-8.20(m，2H)8.37(br.s.，1H)8.56(dd，J＝2.27，0.76Hz，1H)13.11(br.s.，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+348.3。
实施例3026-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)烟碱酰胺
以与实施例301类似的方式，使用1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.60(qd，J＝11.92，3.66Hz，2H)1.81(d，J＝9.60Hz，2H)2.35-2.48(m，5H)2.87-3.00(m，2H)3.18(q，J＝10.11Hz，2H)3.71-3.89(m，1H)7.59-7.81(m，3H)8.15(br.s.，1H)8.23-8.53(m，3H)8.82-8.96(m，1H)13.14(br.s.，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+485.2。
实施例3036-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)烟碱酰胺
在DMF(1mL)中合并6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(70mg，0.219mmol)、HOBT水合物(50.2mg，0.328mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(62.8mg，0.328mmol)，且添加三乙胺(0.092mL，0.656mmol)，接着在环境温度下搅拌5分钟且添加N-甲基-3-(哌啶-1-基)丙-1-胺(0.085mL，0.437mmol)。在50℃下搅拌反应3小时。接着冷却粗反应至环境温度且用DMSO(1mL)稀释并经由制备型HPLC(含25-45％乙腈的含三氟乙酸的水)纯化以得到呈褐色固体状的标题化合物(61.5mg，0.134mmol，61.4％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.30-1.49(m，1H)1.68(br.s.，3H)1.82(br.s.，2H)1.93-2.07(m，2H)2.43(s，3H)2.88-3.15(m，7H)3.31-3.43(m，1H)3.45-3.58(m，3H)7.65-7.87(m，3H)8.04-8.67(m，4H)9.35(br.s.，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+459.3。
实施例3046-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)烟碱酰胺
以与实施例303类似的方式，使用6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和N-甲基-3-(哌啶-1-基)丙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.39(d，J＝9.60Hz，1H)1.66(d，J＝13.89Hz，3H)1.82(br.s.，2H)2.01(br.s.，2H)2.83-3.13(m，7H)3.32-3.58(m，4H)7.79(d，J＝8.34Hz，2H)8.13(br.s.，3H)8.58(br.s.，3H)9.05-9.50(m，1H)12.43-14.49(m，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+445.2。
实施例3054-(1-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
在微波小瓶中合并6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(500mg，1.677mmol)、2-氟-3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲腈(876mg，3.35mmol)、THF(10.500mL)和水(3.50mL)。用氮气脱气，接着添加[1，1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1093mg，1.677mmol)和碳酸钠(711mg，6.71mmol)。将反应再脱气2分钟，接着封盖且在110℃下经受微波辐射1小时。反应混合物接着用EA(20mL)稀释且用水(20mL)洗涤。在水层中观测到沉淀，其进行过滤且收集固体以得到6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(275mg，0.781mmol，46.5％)，其在真空下干燥且不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MSm/z[M+H]+353.2。
在DMF(1mL)中合并6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(106mg，0.300mmol)、HOBT水合物(68.9mg，0.450mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(86mg，0.450mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.157mL)且搅拌5分钟。接着添加混合物至1-乙基哌嗪(68.5，0.600mmol)中。在18小时之后，反应混合物经由制备型HPLC(含20-40％乙腈的含TFA的水)纯化以得到4-(1-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈(70mg，0.156mmol，52％)。ESI-MSm/z[M+H]+449.3。
合并4-(1-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈(70mg，0.156mmol)和DMA(1561μl)，接着添加氯化锂(66.2mg，1.561mmol)且在70℃下加热过夜。粗反应接着用DMSO(500uL)稀释且经由制备型HPLC(乙腈-含TFA的水)纯化以得到呈白色固体状的标题化合物(24.6mg，0.057mmol，36.3％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(t，J＝7.33Hz，3H)2.33(d，J＝2.27Hz，3H)3.16(t，J＝7.20Hz，2H)3.24-4.06(m，8H)7.49-7.84(m，2H)8.04-8.30(m，2H)8.43(br.s.，1H)8.60(dd，J＝2.15，0.63Hz，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+435.3。
实施例3064-(1-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈
以与实施例305类似的方式，使用2-氟-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基）苯甲腈制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.24(t，J＝7.33Hz，3H)2.42(s，3H)3.17(q，J＝7.24Hz，2H)3.26-4.82(m，8H)7.79(d，J＝7.07Hz，1H)7.88(d，J＝11.37Hz，1H)8.13(dd，J＝8.72，2.15Hz，1H)8.29(br.s.，1H)8.47(br.s.，1H)8.60(d，J＝2.27Hz，1H)dESI-MSm/z[M+H]+435.3。
实施例3074-(1-(5-(4-环丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以与实施例305类似的方式，使用1-环丙基哌嗪制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.68(br.s.，4H)2.33(d，J＝2.27Hz，3H)3.06(br.s.，4H)3.55(br.s.，4H)7.63(d，J＝8.08Hz，1H)7.70-7.85(m，1H)8.11(dd，J＝8.59，2.02Hz，1H)8.23(br.s.，1H)8.42(br.s.，1H)8.58(d，J＝1.52Hz，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+447.3。
实施例3084-(1-(5-(4-环丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈
以与实施例305类似的方式，使用1-环丙基哌嗪和2-氟-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲腈制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.64-1.07(m，4H)2.42(s，3H)2.60-2.85(m，1H)3.30(br.s.，4H)3.47-4.15(m，4H)7.79(d，J＝7.07Hz，1H)7.88(d，J＝10.86Hz，1H)8.13(dd，J＝8.72，2.15Hz，1H)8.29(br.s.，1H)8.47(br.s.，1H)8.60(dd，J＝2.27，0.51Hz，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+447.3。
实施例3094-(1-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2，3-二甲基苯甲腈
以与实施例305类似的方式，使用2，3-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲腈制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(t，J＝7.20Hz，3H)2.30(s，3H)2.49-2.49(m，2H)3.16(d，J＝7.33Hz，3H)3.41(br.s.，8H)7.44(d，J＝7.83Hz，1H)7.60(s，1H)7.78-7.80(m，1H)8.12(d，J＝7.33Hz，2H)8.47-8.63(m，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+431.3。
实施例3104-(1-(5-(4-环丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2，3-二甲基苯甲腈
以与实施例305类似的方式，使用1-环丙基哌嗪和2，3-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲腈制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.80(br.s.，4H)2.30(s，3H)2.49(br.s.，3H)3.32-5.12(m，8H)7.44(d，J＝7.58Hz，1H)7.61(d，J＝8.08Hz，1H)7.76-8.73(m，4H)。ESI-MSm/z[M+H]+443.3。
实施例3114-(1-(5-(4-(2，2-二氟乙基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例301类似的方式，使用1-(2，2-二氟乙基)哌嗪盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.42(s，3H)2.58(br.s.，4H)2.79(td，J＝15.66，4.29Hz，2H)3.39-3.68(m，4H)5.95-6.35(m，1H)7.67(d，J＝8.26Hz，1H)7.71-7.80(m，2H)8.03-8.21(m，2H)8.53(m，J＝2.10，0.90Hz，2H)13.13(br.s.，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+453.3分钟。
实施例3124-(5-羟基-1-(5-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例301类似的方式，使用1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪二盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.42(s，3H)2.59-2.74(m，4H)3.25(q，J＝10.11Hz，2H)3.39-3.71(m，4H)7.65(dd，J＝8.08，1.52Hz，1H)7.72(s，1H)7.78(d，J＝8.08Hz，1H)8.06(dd，J＝8.72，2.15Hz，1H)8.15(s，1H)8.39(d，J＝8.34Hz，1H)8.53(dd，J＝2.27，0.76Hz，1H)12.45-13.65(m，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+471.2。
实施例3136-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-甲基烟碱酰胺
以与实施例303类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和N1，N1，N3-三甲基丙烷-1，3-二胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.98(br.s.，2H)2.43(s，3H)2.68-2.95(m，7H)3.00(s，3H)3.13(br.s.，1H)3.23-3.61(m，2H)7.60-7.89(m，3H)7.99-8.82(m，4H)9.53(br.s.，1H)12.69-13.62(m，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+419.3。
实施例3144-(1-(5-([1，3′-联哌啶]-1′-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例303类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和1，3′-联哌啶二盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.54(d，J＝12.88Hz，2H)1.62-1.89(m，7H)2.17(d，J＝10.86Hz，1H)2.43(s，3H)2.97-3.51(m，6H)3.56-4.15(m，1H)4.32-4.88(m，1H)7.62-7.85(m，3H)7.82-7.83(m，1H)7.95-8.64(m，4H)9.40(br.s.，1H)12.56-13.62(m，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+471.3。
实施例315(R)-4-(1-(5-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例301类似的方式，使用(R)-N，N-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.32-1.97(m，3H)2.15(br.s.，1H)2.39-2.46(m，3H)2.54-3.71(m，10H)3.87-4.56(m，1H)7.65(dd，J＝8.05，1.71Hz，1H)7.68-7.74(m，1H)7.80(d，J＝7.81Hz，1H)8.04-8.18(m，2H)8.40(d，J＝8.79Hz，1H)8.59(br.s.，1H)12.04(br.s.，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+431.3。
实施例3162-氟-4-(5-羟基-1-(5-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例303类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和4-甲氧基哌啶制备标题化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.49(br.s.，2H)1.75-1.97(m，2H)2.33(d，J＝1.95Hz，3H)3.11-3.68(m，7H)3.92(br.s.，1H)7.64(br.s.，1H)7.70-7.79(m，1H)8.07(d，J＝7.81Hz，1H)8.12-8.65(m，3H)。ESI-MSm/z[M+H]+436.3。
实施例317(R)-4-(1-(5-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以与实施例301类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.07-2.22(m，1H)2.33(s，4H)2.70-2.95(m，6H)3.71(d，J＝5.05Hz，3H)3.83-4.01(m，2H)7.64(br.s.，1H)7.68-7.80(m，1H)8.05-8.61(m，3H)8.67(s，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+435.3。
实施例318(S)-4-(1-(5-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以与实施例301类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(S)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.09-2.30(m，1H)2.33(d，Ｊ＝2.27Hz，4H)2.76-2.93(m，6H)3.52-3.78(m，3H)3.83-4.00(m，2H)7.63(d，J＝7.83Hz，1H)7.74(t，J＝7.58Hz，1H)8.21(d，J＝7.58Hz，3H)8.67(s，1H)。).ESI-MSm/z[M+H]+435.3。
实施例319(R)-4-(1-(5-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以与实施例301类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(R)-N，N-二甲基哌啶-3-胺制备标题化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.53(d，J＝13.18Hz，1H)1.77(m，J＝16.10Hz，2H)2.10(br.s.，1H)2.33(s，3H)2.57-2.89(m，6H)2.90-4.77(m，5H)7.63(br.s.，1H)7.74(t，J＝7.54Hz，1H)8.09(d，J＝7.81Hz，1H)8.24(br.s.，1H)8.35-8.66(m，2H)9.86(br.s.，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+449.3。
实施例320(S)-4-(1-(5-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以与实施例301类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(S)-N，N-二甲基哌啶-3-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.54(d，J＝11.12Hz，1H)1.78(m，J＝16.20Hz，2H)2.12(d，J＝10.86Hz，1H)2.33(d，J＝2.27Hz，3H)2.67-2.94(m，6H)3.13-4.79(m，5H)7.48-7.70(m，1H)7.70-7.80(m，1H)7.98-8.34(m，2H)8.57(m，J＝1.50Hz，2H)9.44-10.31(m，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+449.3。
实施例3214-(1-(5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以与实施例301类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和N，N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺制备标题化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.33(d，Ｊ＝1.95Hz，3H)2.81(s，6H)4.07-4.21(m，1H)4.29(br.s.，2H)4.47-4.59(m，1H)4.66(m，J＝7.80Hz，1H)7.63(br.s.，1H)7.71-7.78(m，1H)7.91-8.81(m，4H)。ESI-MSm/z[M+H]+421.3。
实施例3222-氟-4-(5-羟基-1-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例301类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和1-甲基哌嗪制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.33(d，J＝2.53Hz，3H)2.84(s，3H)3.17(s，8H)7.63(d，J＝7.58Hz，1H)7.70-7.79(m，1H)8.04-8.57(m，3H)8.59(d，J＝1.52Hz，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+421.3。
实施例3234-(1-(5-(4-环丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以与实施例301类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和1-环丙基-1，4-二氮杂环庚烷制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.66-1.06(m，4H)1.94-2.23(m，2H)2.33(d，J＝2.02Hz，3H)2.81-3.07(m，1H)3.41-4.30(m，8H)7.54-7.70(m，1H)7.75(t，J＝7.45Hz，1H)7.98-8.65(m，4H)。ESI-MSm/z[M+H]+461.3。
实施例3242-氟-4-(5-羟基-1-(5-(4-甲基-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例301类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和4-甲基-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.58-1.34(m，4H)2.33(d，J＝2.27Hz，3H)2.91(s，3H)3.31-3.85(m，6H)7.62(d，J＝7.83Hz，1H)7.70-7.78(m，1H)7.82-8.75(m，4H)。ESI-MSm/z[M+H]+447.3。
实施例3252-氟-4-(5-羟基-1-(5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例301类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和吡咯烷制备标题化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.79-1.95(m，4H)2.33(d，J＝2.44Hz，3H)3.49(t，J＝5.61Hz，4H)7.42-7.82(m，2H)7.84-8.76(m，4H)。ESI-MSm/z[M+H]+392.3。
实施例3266-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基烟碱酰胺
以与实施例301类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和3-甲氧基-N-甲基丙-1-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.66-1.93(m，2H)2.34(d，J＝2.27Hz，3H)2.98(s，3H)3.07-3.67(m，7H)7.64(br.s.，1H)7.70-7.81(m，1H)7.84-8.64(m，4H)。ESI-MSm/z[M+H]+424.3。
实施例3272-氟-4-(5-羟基-1-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例301类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和吗啉制备标题化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.33(d，J＝1.95Hz，3H)3.34(br.s.，2H)3.64(br.s.，6H)7.64(br.s.，1H)7.74(t，J＝7.32Hz，1H)7.90-8.63(m，4H)。ESI-MSm/z[M+H]+408.3。
实施例328(S)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以与实施例303类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(S)-1-乙基-2-甲基哌嗪制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.22(t，J＝7.20Hz，6H)2.33(d，J＝2.27Hz，3H)3.08-3.36(m，4H)3.42(br.s.，2H)4.11-4.93(m，3H)7.64(br.s.，1H)7.71-7.80(m，1H)7.87-8.79(m，4H)9.53-10.44(m，1H)12.23-14.36(m，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+449.3。
实施例329(S)-4-(1-(5-(3，4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以与实施例303类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(S)-1，2-二甲基哌嗪制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.28(br.s.，3H)2.33(d，J＝2.27Hz，3H)2.84(s，3H)3.13-3.74(m，7H)7.63(d，J＝6.82Hz，1H)7.71-7.78(m，1H)7.90-8.67(m，4H)。ESI-MSm/z[M+H]+435.3。
实施例330(R)-4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以与实施例303类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(R)-1-乙基-3-甲基哌嗪和6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.24(t，J＝7.33Hz，3H)1.38(d，J＝7.07Hz，3H)2.33(d，J＝2.53Hz，3H)2.95-3.26(m，4H)3.34-3.55(m，2H)3.73-4.28(m，3H)7.64(br.s.，1H)7.71-7.78(m，1H)7.93-8.68(m，4H)。ESI-MSm/z[M+H]+449.3。
实施例331(R)-4-(1-(5-(3-(环丙基(甲基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以与实施例303类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(R)-1-乙基-3-甲基哌嗪制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.61-1.18(m，4H)1.50-1.66(m，1H)1.71-2.01(m，2H)2.16-2.28(m，1H)2.33(d，J＝2.53Hz，3H)2.77-3.04(m，4H)3.09-3.23(m，1H)3.70-4.02(m，4H)7.64(br.s.，1H)7.70-7.79(m，1H)7.86-8.78(m，4H)8.91-9.92(m，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+475.3。
实施例332(S)-2-氟-4-(5-羟基-1-(5-(3-(甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例303类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(S)-N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-3-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.34-1.92(m，4H)2.26-2.41(m，4H)2.59-2.80(m，2H)2.93-3.36(m，3H)3.55(br.s.，1H)3.75-4.19(m，2H)4.36-4.54(m，1H)7.55-7.68(m，1H)7.71-7.78(m，1H)8.53(s，4H)。ESI-MSm/z[M+H]+517.3。
实施例333(S)-4-(1-(5-(3-((2，2-二氟乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以与实施例303类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(S)-N-(2，2-二氟乙基)-N-甲基哌啶-3-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.41-1.93(m，3H)1.98-2.06(m，1H)2.33(d，J＝2.27Hz，3H)2.52-3.90(m，9H)4.26-4.73(m，1H)5.99-6.62(m，1H)7.63(d，J＝7.33Hz，1H)7.74(t，J＝7.58Hz，1H)8.08(d，J＝8.34Hz，1H)8.13-8.51(m，2H)8.54(d，J＝1.77Hz，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+499.3。
实施例334(R)-2-氟-4-(5-羟基-1-(5-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例303类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(R)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.08(s，4H)2.33(d，J＝2.53Hz，3H)2.81-4.24(m，9H)7.64(br.s.，1H)7.75(t，J＝7.45Hz，1H)7.95-8.83(m，4H)。ESI-MSm/z[M+H]+447.3。
实施例3352-氟-4-(5-羟基-1-(5-(3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例303类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.22-2.00(m，6H)2.33(d，J＝2.27Hz，3H)2.84(br.s.，2H)3.23-3.70(m，2H)4.06-4.19(m，1H)4.33(br.s.，2H)4.61(br.s.，1H)4.66-4.77(m，1H)7.63(d，J＝7.07Hz，1H)7.75(t，J＝7.45Hz，1H)7.98-8.89(m，4H)。ESI-MSm/z[M+H]+461.3。
实施例336(R)-4-(1-(5-(3-((2，2-二氟乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以与实施例303类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(R)-N-(2，2-二氟乙基)-N-甲基哌啶-3-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.41-1.58(m，1H)1.61-1.94(m，2H)1.97-2.07(m，1H)2.33(d，J＝2.27Hz，3H)2.54-2.87(m，3H)3.11(br.s.，3H)3.40-3.97(m，2H)4.20-4.76(m，1H)6.03-6.58(m，1H)7.64(br.s.，1H)7.68-7.80(m，1H)7.94-8.62(m，4H)。ESI-MSm/z[M+H]+499.3。
实施例337(R)-2-氟-4-(5-羟基-1-(5-(4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例303类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(R)-1-异丙基-2-甲基哌嗪制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.18(d，J＝5.81Hz，4H)1.30(d，J＝6.32Hz，5H)2.33(d，J＝2.27Hz，3H)2.85-3.65(m，5H)3.89(br.s.，2H)4.20-4.83(m，1H)7.64(br.s.，1H)7.70-7.79(m，1H)7.93-8.77(m，4H)9.36-10.10(m，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+463.3。
实施例338(R)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以与实施例303类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(R)-1-乙基-2-甲基哌嗪制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.22(m，J＝7.20，7.20Hz，6H)2.33(d，J＝2.27Hz，3H)2.91-4.72(m，9H)7.63(br.s.，1H)7.71-7.79(m，1H)7.94-8.81(m，4H)9.52-10.21(m，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+449.3。
实施例339(S)-2-氟-4-(5-羟基-1-(5-(4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例303类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(S)-1-异丙基-2-甲基哌嗪制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.02-1.50(m，9H)2.33(d，J＝2.53Hz，3H)2.88-3.64(m，5H)3.89(br.s.，2H)4.22-4.92(m，1H)7.53-7.69(m，1H)7.70-7.79(m，1H)7.84-8.79(m，4H)9.49-10.25(m，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+463.3。
实施例340(R)-4-(1-(5-(3，4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以与实施例303类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(R)-1，2-二甲基哌嗪制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.01-1.53(m，3H)2.33(d，J＝2.27Hz，3H)2.84(br.s.，3H)2.93-4.70(m，7H)7.63(d，J＝7.07Hz，1H)7.71-7.80(m，1H)7.88-8.77(m，4H)。ESI-MSm/z[M+H]+435.3。
实施例341(S)-4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈
以与实施例303类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基）-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(S)-1-乙基-3-甲基哌嗪制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.24(t，J＝7.20Hz，3H)1.38(d，J＝7.07Hz，3H)2.33(d，J＝2.27Hz，3H)2.68-5.32(m，9H)7.63(d，J＝7.33Hz，1H)7.70-7.80(m，1H)7.94-8.73(m，4H)8.97-10.49(m，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+449.3。
实施例3422-氟-4-(5-羟基-1-(5-(6-甲基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例301类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和2-甲基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷二盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.33(d，J＝2.27Hz，3H)2.80(d，J＝4.55Hz，3H)3.94-4.67(m，8H)7.61(d，J＝8.08Hz，1H)7.69-7.78(m，1H)8.16-8.29(m，2H)8.42(d，J＝8.59Hz，1H)8.69(br.s.，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+433.3。
实施例3432-氟-4-(5-羟基-1-(5-(6-甲基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基苯甲腈
以与实施例303类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和2-甲基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷二盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.42(s，3H)2.80(br.s.，3H)4.05-4.44(m，6H)4.50-4.64(m，2H)7.79(d，J＝7.07Hz，1H)7.87(d，J＝8.59Hz，1H)8.13-8.79(m，4H)9.63-10.00(m，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+433.3。
实施例3444-(5-羟基-1-(5-(3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶二盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.36(d，J＝4.80Hz，2H)1.41-1.54(m，4H)2.23-2.34(m，3H)2.36(s，3H)3.13-3.21(m，1H)3.86(dd，J＝9.47，4.67Hz，1H)4.05(t，J＝8.46Hz，1H)4.20(d，J＝4.80Hz，1H)4.28-4.43(m，1H)7.55(dd，J＝8.08，1.52Hz，1H)7.62(s，1H)7.78(d，J＝8.08Hz，1H)8.03(s，1H)8.15(dd，J＝8.72，2.40Hz，1H)8.35(d，J＝8.84Hz，1H)8.65(dd，J＝2.27，0.76Hz，1H)12.19-13.21(m，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+443.3
实施例3454-(1-(5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
在DMF(1.0mL)中合并6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(105mg，0.328mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(94.0mg，0.490mmol)、HOBT(66.4mg，0.492mmol)且添加N，N-二异丙基乙胺(0.285mL，1.639mmol)。接着添加N，N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐(67.2mg，0.492mmol)且使反应在室温下搅拌16小时。反应混合物用水(3.5mL)稀释且用10％柠檬酸酸化至pH4以得到固体，其通过过滤收集，用水、甲醇和乙醚洗涤且干燥以得到呈柠檬酸盐形式的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.17(s，6H)2.36(s，3H)2.52-2.58(m，1H)2.61-2.68(m，1H)3.24(ddd，J＝12.25，7.07，5.18Hz，1H)3.87(d，J＝5.05Hz，1H)4.07(t，J＝8.34Hz，1H)4.20(br.s.，1H)4.37(t，J＝7.83Hz，1H)7.57(dd，J＝7.96，1.39Hz，1H)7.63(s，1H)7.75(d，J＝8.08Hz，1H)8.06(s，1H)8.17(dd，J＝8.59，2.27Hz，1H)8.34(d，J＝8.84Hz，1H)8.66(dd，J＝2.27，0.76Hz，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+403.1。
实施例3464-(5-羟基-1-(5-(7-甲基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和2-甲基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷制备标题化合物以得到呈TFA盐形式的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.81-1.98(m，1H)2.07(d，J＝7.83Hz，3H)2.43(s，3H)2.77-2.86(m，2H)2.89(br.s.，1H)2.97-3.14(m，1H)3.14-3.29(m，1H)3.49(d，J＝11.62Hz，1H)3.60(d，J＝7.83Hz，4H)3.67(d，J＝8.34Hz，1H)7.67(d，J＝7.83Hz，1H)7.74(s，1H)7.78(br.s.，1H)8.04-8.28(m，2H)8.43(br.s.，1H)8.67(d，J＝8.34Hz，1H)9.73-10.22(m，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+443.2。
实施例3474-(5-羟基-1-(5-(3-吗啉基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和4-(吡咯烷-3-基)吗啉制备标题化合物以得到标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.68-1.84(m，1H)2.04-2.20(m，1H)2.29-2.39(m，1H)2.39-2.48(m，5H)2.77-2.97(m，1H)3.24-3.35(m，1H)3.37-3.84(m，8H)7.65(dd，J＝8.08，1.52Hz，1H)7.72(s，1H)7.78(d，J＝7.83Hz，1H)8.13(s，1H)8.19(td，J＝5.49，2.40Hz，1H)8.36(br.s.，1H)8.65(s，1H)13.03(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+459.2。
实施例348(S)-4-(5-羟基-1-(5-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(S)-1-(吡咯烷-2-基甲基)吡咯烷制备标题化合物以得到呈TFA盐形式的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.71-1.88(m，2H)1.88-1.99(m，3H)1.99-2.10(m，3H)2.11-2.22(m，1H)2.44(s，3H)3.12(br.s.，1H)3.21(br.s.，1H)3.26-3.36(m，1H)3.45-3.56(m，2H)3.59-3.75(m，2H)3.83(br.s.，1H)4.44-4.63(m，1H)7.66(dd，J＝8.08，1.52Hz，1H)7.73(s，1H)7.77(d，J＝7.83Hz，1H)8.18(d，J＝5.81Hz，1H)8.19-8.27(m，1H)8.42(br.s.，1H)8.63-8.75(m，1H)9.46(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+457.2。
实施例3494-(1-(5-(3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和N，N-二甲基-1-(吡咯烷-3-基)甲胺制备标题化合物以得到呈TFA盐形式的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.63-1.76(m，1H)2.05-2.20(m，1H)2.43(s，3H)2.57-2.73(m，1H)2.77(s，3H)2.85(s，3H)3.08-3.21(m，1H)3.21-3.37(m，2H)3.47-3.69(m，2H)3.69-3.86(m，1H)7.67(d，J＝7.83Hz，1H)7.74(s，1H)7.77(br.s.，1H)8.19(d，J＝5.31Hz，2H)8.43(br.s.，1H)8.66(s，1H)9.35-9.67(m，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+431.2。
实施例3504-(5-羟基-1-(5-(7-甲基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和2-甲基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷制备标题化合物以得到TFA盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.81-2.01(m，2H)2.07(d，J＝8.08Hz，2H)2.81(br.s.，2H)2.89(br.s.，1H)2.98-3.14(m，1H)3.18(dd，J＝13.01，7.45Hz，1H)3.44-3.76(m，6H)7.80(d，J＝8.34Hz，2H)8.06-8.28(m，3H)8.54(d，J＝17.68Hz，1H)8.67(d，J＝7.07Hz，2H)；ESI-MSm/z[M+H]+429.2。
实施例3514-(5-羟基-1-(5-(3-吗啉基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和4-(吡咯烷-3-基)吗啉制备标题化合物以得到TFA盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.09-2.22(m，1H)2.28-2.44(m，1H)3.32(br.s.，4H)3.49-3.70(m，2H)3.75(d，J＝4.29Hz，3H)3.87(br.s.，2H)3.97(br.s.，2H)7.80(d，J＝8.59Hz，2H)8.15(d，J＝6.82Hz，2H)8.21(br.s.，1H)8.37-8.58(m，1H)8.67(br.s.，2H)；ESI-MSm/z[M+H]+445.2。
实施例352(S)-4-(5-羟基-1-(5-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
以与实施例74类似的方式，使用(S)-1-(吡咯烷-2-基甲基)吡咯烷制备标题化合物以得到TFA盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.71-1.87(m，2H)1.87-1.99(m，3H)1.99-2.11(m，2H)2.11-2.23(m，1H)3.03-3.17(m，1H)3.21(br.s.，1H)3.26-3.36(m，1H)3.44-3.57(m，2H)3.65(dt，J＝10.04，6.98Hz，2H)3.82(br.s.，1H)4.48-4.61(m，1H)7.80(d，J＝8.34Hz，2H)8.06-8.20(m，2H)8.20-8.31(m，1H)8.40-8.59(m，1H)8.59-8.79(m，2H)9.33(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+443.2。
实施例3534-(1-(5-(3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
以与实施例74类似的方式，使用N，N-二甲基-1-(吡咯烷-3-基)甲胺制备标题化合物以得到TFA盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.62-1.77(m，1H)2.05-2.19(m，1H)2.58-2.73(m，1H)2.77(s，3H)2.85(s，3H)3.11-3.21(m，1H)3.25(d，J＝6.82Hz，1H)3.27-3.37(m，1H)3.46-3.69(m，2H)3.69-3.86(m，1H)7.80(d，J＝8.59Hz，2H)8.06-8.26(m，3H)8.36-8.61(m，1H)8.61-8.79(m，2H)9.37-9.67(m，1H)13.49(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+417.2。
实施例3546-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)环戊基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用1-(2-甲氧基乙基)环戊胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.55-1.75(m，6H)2.07-2.16(m，2H)2.16-2.27(m，2H)3.16-3.22(m，3H)3.38(t，J＝6.95Hz，2H)7.79(d，J＝8.59Hz，2H)7.99(s，1H)8.13(d，J＝7.07Hz，2H)8.37(d，J＝6.57Hz，2H)8.62(br.s.，1H)8.79-8.88(m，1H)13.50(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+432.2。
实施例3556-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-N-甲基烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和1-(1-乙基吡咯烷-2-基)-N-甲基甲胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.92-1.3δ(m，3H)1.60-1.96(m，2H)2.11(br.s.，1H)2.43(s，3H)2.60-2.95(m，2H)3.06(br.s.，3H)3.12-3.58(m，5H)3.58-3.84(m，1H)7.54(d，J＝8.08Hz，1H)7.59(s，1H)7.93(s，1H)7.98(dd，J＝8.72，2.15Hz，1H)8.07(br.s.，1H)8.48(d，J＝8.08Hz，1H)8.50-8.54(m，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+445.2。
实施例3566-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-环丙基哌啶-4-基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和1-(2-甲氧基乙基)环戊胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.54-1.75(m，6H)2.12(t，J＝6.95Hz，2H)2.15-2.25(m，2H)2.43(s，3H)3.19(s，3H)3.38(t，J＝6.95Hz，2H)7.66(dd，J＝7.96，1.39Hz，1H)7.73(s，1H)7.76(br.s.，1H)8.00(s，1H)8.14(br.s.，1H)8.37(d，J＝6.57Hz，2H)8.81-8.88(m，1H)13.14(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+446.3
实施例357(R)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基丁-2-基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用(R)-4-甲氧基丁-2-胺制备标题化合物以得到标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.11(d，J＝6.82Hz，3H)1.59-1.70(m，1H)1.70-1.81(m，1H)3.16(s，3H)3.31(t，J＝6.57Hz，2H)3.99-4.11(m，1H)7.72(d，J＝8.59Hz，2H)8.07(d，J＝6.82Hz，2H)8.35(d，J＝8.08Hz，3H)8.56(br.s.，1H)8.74-8.93(m，1H)13.42(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+392.2。
实施例358(S)-6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基丁-2-基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用(S)-4-甲氧基丁-2-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.19(d，J＝6.82Hz，3H)1.68-1.77(m，1H)1.77-1.87(m，1H)3.23(s，3H)3.39(t，J＝6.57Hz，2H)4.08-4.18(m，1H)7.79(d，J＝8.59Hz，2H)8.14(d，J＝6.57Hz，2H)8.42(d，J＝7.83Hz，3H)8.64(br.s.，1H)8.87-8.93(m，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+392.2。
实施例359(R)-6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基丁-2-基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(R)-4-甲氧基丁-2-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.19(d，J＝6.82Hz，3H)1.67-1.77(m，1H)1.77-1.89(m，1H)2.44(s，3H)3.39(t，J＝6.57Hz，2H)4.05-4.20(m，1H)7.67(d，J＝8.08Hz，1H)7.74(s，1H)7.78(br.s.，1H)8.17(br.s.，1H)8.43(d，J＝7.07Hz，3H)8.87-8.95(m，1H)12.98-13.34(m，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+406.2。
实施例360(S)-6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基丁-2-基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(S)-4-甲氧基丁-2-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.19(d，J＝6.82Hz，3H)1.67-1.77(m，1H)1.77-1.88(m，1H)2.44(s，3H)3.23(s，3H)3.39(t，J＝6.57Hz，2H)4.06-4.20(m，1H)7.67(d，J＝8.08Hz，1H)7.73(s，1H)7.78(br.s.，1H)8.17(br.s.，1H)8.43(d，J＝7.33Hz，3H)8.89-8.95(m，1H)13.16(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+406.2。
实施例3616-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-N-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和N-甲基-1-(1-甲基哌啶-3-基)甲胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.09-1.27(m，1H)1.45-1.92(m，3H)2.15(br.s.，2H)2.37-2.47(m，4H)2.57-2.75(m，3H)2.96(s，4H)3.28(dd，J＝12.88，5.81Hz，3H)3.49(d，J＝15.41Hz，1H)7.47(d，J＝8.53Hz，1H)7.52(s，1H)7.84(s，1H)7.89(br.s.，1H)8.20(d，J＝8.34Hz，1H)8.49(br.s.，1H)8.52(d，J＝8.84Hz，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+445.2。
实施例3626-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-异丙基吡咯烷-3-基)甲基)-N-甲基烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺制备标题化合物。１HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.21(br.s.，5H)2.09(br.s.，1H)2.42(s，3H)2.60-2.78(m，1H)2.90-3.09(m，4H)3.09-3.44(m，5H)7.44(d，J＝8.49Hz，1H)7.47(s，1H)7.76-7.80(m，1H)7.85(d，J＝7.33Hz，1H)8.30(d，J＝8.34Hz，1H)8.45(br.s.，1H)8.55(d，J＝8.59Hz，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+459.2。
实施例3636-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-N-甲基烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用1-(1-乙基吡咯烷-2-基)-N-甲基甲胺制备标题化合物以得到TFA盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.14-1.40(m，3H)1.76-1.91(m，1H)1.99(d，J＝5.56Hz，2H)2.21-2.36(m，1H)3.04(s，3H)3.19(br.s，2H)3.43(br.s.，1H)3.64(br.s.，1H)3.76(br.s.，1H)3.85(br.s.，2H)7.79(d，J＝8.59Hz，2H)8.14(br.s.，3H)8.33-8.63(m，2H)8.63-8.79(m，1H)9.39(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+431.2。
实施例364(R)-4-(5-羟基-1-(5-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
以与实施例74类似的方式，使用(R)-1-(吡咯烷-2-基甲基)吡咯烷制备标题化合物以得到TFA盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.68-1.87(m，2H)1.87-1.99(m，3H)2.06(d，J＝10.86Hz，2H)2.11-2.23(m，1H)3.01-3.26(m，2H)3.26-3.37(m，1H)3.44-3.57(m，2H)3.59-3.73(m，2H)3.82(br.s.，1H)4.48-4.62(m，1H)7.79(d，J＝8.59Hz，2H)8.15(d，J＝7.33Hz，2H)8.22(dd，J＝8.59，2.02Hz，1H)8.49(br.s.，1H)8.68(d，J＝1.52Hz，2H)9.43(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+443.3。
实施例365(R)-4-(5-羟基-1-(5-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(R)-1-(吡咯烷-2-基甲基)吡咯烷制备标题化合物以得到TFA盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6).ppm1.69-1.87(m，2H)1.87-1.99(m，3H)2.06(d，J＝10.61Hz，2H)2.11-2.24(m，1H)2.44(s，3H)3.12(br.s.，1H)3.21(br.s.，1H)3.26-3.37(m，1H)3.44-3.57(m，2H)3.60-3.73(m，2H)3.83(br.s.，1H)4.47-4.61(m，1H)7.62-7.70(m，1H)7.74(s，1H)7.76(br.s.，1H)8.18(br.s.，1H)8.22(dd，J＝8.59，1.52Hz，1H)8.45(br.s.，1H)8.64-8.73(m，1H)9.37(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+457.3。
实施例3666-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-((1-乙基吡咯烷-3-基)甲基)-N-甲基烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6).ppm1.23(br.s.，3H)1.61-1.94(m，1H)2.02-2.32(m，1H)2.64-2.96(m，2H)3.02(s，4H)3.19(br.s.，3H)3.33-3.86(m，5H)7.80(d，J＝8.34Hz，2H)8.14(br.s.，3H)8.35-8.76(m，3H)9.72(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+445.3。
实施例3676-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-N-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用N-甲基-1-(1-甲基哌啶-2-基)甲胺制备标题化合物以得到盐酸盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.42(d，J＝12.38Hz，1H)1.55-2.02(m，4H)2.67-2.87(m，2H)3.00(s，3H)3.06-3.20(m，1H)3.36(br.s.，1H)3.46-4.14(m，5H)7.72(d，J＝8.34Hz，2H)8.08(br.s.，3H)8.58(br.s.，3H)10.42-11.10(m，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+431.3。
实施例3686-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)烟碱酰胺
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和N，1-二甲基吡咯烷-3-胺制备标题化合物以得到TFA盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.09-2.32(m，2H)2.43(s，3H)2.76-2.94(m，3H)2.98(s，3H)3.13-3.45(m，2H)3.72(br.s.，2H)4.94(br.s.，1H)7.61-7.84(m，3H)8.01-8.26(m，2H)8.42(br.s.，1H)8.58(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+417.2。
实施例3694-(5-羟基-1-(5-(4-(戊-3-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和1-(戊-3-基)哌嗪制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6).ppm0.88(t，J＝7.33Hz，6H)1.29(dt，J＝14.08，6.98Hz，2H)1.47(dt，J＝14.08，6.98Hz，2H）2.26（t，J＝6.57Hz，1H）2.43(s，3H)2.56(br.s.，4H)3.37-3.48(m，2H)3.62(br.s.，2H)7.64(dd，J＝8.08，1.52Hz，1H)7.71(s，1H)7.82(d，J＝8.08Hz，1H)8.05(dd，J＝8.59，2.27Hz，1H)8.12(s，1H)8.39(d，J＝8.59Hz，1H)8.53(d，J＝2.27Hz，1H)12.82(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+459.3。
实施例370(S)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(S)-1-乙基-2-甲基哌嗪制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.87-1.19(m，6H)2.42(s，3H)2.47(br.s.，1H)2.52-2.59(m，1H)2.62-2.76(m，1H)2.77-2.98(m，2H)3.06(d，J＝10.61Hz，1H)3.35(br.s.，1H)3.46-3.75(m，1H)4.05(br.s.，1H)7.60(dd，J＝7.96，1.64Hz，1H)7.66(d，J＝1.26Hz，1H)7.90(d，J＝8.34Hz，1H)8.01(dd，J＝8.72，2.15Hz，1H)8.06(s，1H)8.43(d，J＝8.59Hz，1H)8.51(d，J＝1.77Hz，1H)11.83-12.92(m，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+431.3。
实施例371(R)-6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丁基)烟碱酰胺
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(R)-3-甲氧基丁-1-胺盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.11(d，J＝6.32Hz，3H)1.58-1.79(m，2H)2.43(s，3H)3.24(s，3H)3.30-3.42(m，3H)7.66(dd，J＝7.83，1.26Hz，1H)7.73(s，1H)7.77(br.s.，1H)8.18(br.s.，1H)8.29-8.59(m，2H)8.68(t，J＝5.31Hz，1H)8.87-8.94(m，1H)13.17(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+406.2。
实施例372(S)-4-(1-(5-(3，4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(S)-1，2-二甲基哌嗪二盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.16(br.s.，3H)2.36(s，3H)2.60(s，3H)2.90(br.s.，1H)3.04(br.s.，1H)3.26(br.s.，2H)3.41-3.57(m，1H)3.73(d，J＝17.68Hz，1H)4.29(br.s.，1H)7.59(dd，J＝8.08，1.52Hz，1H)7.66(s，1H)7.72(d，J＝8.08Hz，1H)8.03(dd，J＝8.59，2.02Hz，1H)8.10(s，1H)8.35(d，J＝7.83Hz，1H)8.51(d，J＝1.52Hz，1H)12.09(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+417.3。
实施例3734-(1-(5-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和1-环丁基哌嗪制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.58-1.71(m，2H)1.76-1.90(m，2H)1.90-2.07(m，2H)2.37(br.s.，4H)2.42(s，3H)2.83(quin，J＝7.71Hz，1H)3.44(d，J＝7.07Hz，2H)3.64(br.s.，2H)7.63(dd，J＝7.96，1.64Hz，1H)7.69(s，1H)7.84(d，J＝8.08Hz，1H)8.03(dd，J＝8.59，2.27Hz，1H)8.11(s，1H)8.40(d，J＝8.59Hz，1H)8.52(dd，J＝2.27，0.76Hz，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+443.3。
实施例374(S)-4-(5-羟基-1-(5-(3-甲基-4-丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(S)-2-甲基-1-丙基哌嗪二盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6).ppm0.86(t，J＝7.32Hz，3H)0.90-1.15(m，3H)1.35-1.56(m，2H)2.31-2.41(m，2H)2.43(s，3H)2.58-2.73(m，2H)2.81-3.01(m，1H)3.02-3.17(m，2H)3.44-3.65(m，1H)4.02(br.s.，1H)7.62(dd，J＝8.05，1.71Hz，1H)7.69(d，J＝0.98Hz，1H)7.86(d，J＝7.81Hz，1H)8.03(dd，J＝8.54，2.20Hz，1H)8.08(s，1H)8.41(d，J＝8.30Hz，1H)8.52(d，J＝1.95Hz，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+445.3。
实施例375(R)-4-(1-(5-(4-环丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(R)-1-环丙基-2-甲基哌嗪二盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6).ppm0.26(br.s.，1H)0.36-0.51(m，2H)0.61(d，J＝5.56Hz，1H)0.93-1.29(m，3H)1.65(br.s.，1H)2.16-2.40(m，1H)2.43(s，3H)2.58(br.s.，1H)2.75-3.03(m，2H)3.15(br.s.，1H)3.43-3.59(m，1H)4.09(br.s.，1H)7.66(d，J＝8.32Hz，1H)7.73(s，1H)7.78(d，J＝8.08Hz，1H)8.06(dd，J＝8.59，2.02Hz，1H)8.15(s，1H)8.38(br.s.，1H)8.53(d，J＝1.77Hz，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+443.3。
实施例376(S)-4-(1-(5-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(S)-N，N-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.53(d，J＝13.39Hz，1H)1.83(br.s.，2H)2.06-2.23(m，1H)2.43(s，3H)2.81(br.s.，7H)3.04-3.25(m，1H)3.35-3.42(m，1H)3.54(br.s.，1H)4.02(br.s.，1H)4.44(br.s.，1H)7.67(d，J＝8.22Hz，1H)7.74(s，1H)7.78(d，J＝7.83Hz，1H)8.11(dd，J＝8.59，1.77Hz，1H)8.17(br.s.，1H)8.42(br.s.，1H)8.58(d，J＝1.52Hz，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+431.3。
实施例3774-(5-羟基-1-(5-(3，3，4-三甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和1，2，2-三甲基哌嗪制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.95(br.s.，6H)2.20(s，3H)2.35(s，3H)2.60(t，J＝5.05Hz，2H)2.97-3.72(m，4H)7.53(dd，J＝8.08，1.52Hz，1H)7.59(d，J＝1.01Hz，1H)7.85(d，J＝8.08Hz，1H)7.93(d，J＝7.33Hz，1H)7.98(s，1H)8.36(d，J＝8.59Hz，1H)8.43(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+431.3。
实施例3784-(1-(5-(4-乙基-3，3-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和1-乙基，2，2-二甲基哌嗪制备标题化合物。1HNMR(400MHz，乙腈-d3).ppm0.79-1.20(m，9H)2.36-2.48(m，5H)2.59(d，J＝6.06Hz，2H)3.15(br.s.，1H)3.44(br.s.，2H)3.69(br.s.，1H)7.53-7.59(m，1H)7.60-7.63(m，1H)7.63-7.66(m，1H)7.75(s，1H)8.01(br.s.，2H)8.42(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+445.3。
实施例379(R)-4-(5-羟基-1-(5-(4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(R)-1-异丙基-2-甲基哌嗪制备标题化合物。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm0.93(br.s.，3H)1.01(br.s.，2H)1.16(br.s.，5H)2.43(s，1H)2.47(s，3H)2.61(d，J＝12.20Hz，1H)2.75-2.98(m，1H)3.07(br.s.，1H)3.29(br.s.，2H)4.39(br.s.，1H)7.47-7.62(m，3H)7.68(s，1H)7.95-8.11(m，2H)8.44(s，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+445.3。
实施例3804-(1-(5-(3-(二乙基氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和N，N-二乙基哌啶-3-胺二盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.26(br.s.，6H)1.57(br.s.，2H)1.76-2.17(m，2H)2.36-2.90(m，9H)3.02(br.s.，1H)3.70(br.s.，1H)4.52-4.92(m，1H)7.48-7.60(m，3H)7.63-7.73(m，1H)7.95-8.10(m，2H)8.43(s，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+459.3。
实施例381(S)-4-(5-羟基-1-(5-(3-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(S)-3-(吡咯烷-1-基)哌啶二盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6).ppm1.42-1.55(m，1H)1.61(d，J＝9.76Hz，1H)1.77(br.s.，5H)2.06(d，J＝8.79Hz，1H)2.42(s，3H)2.77(br.s.，2H)2.87-3.09(m，2H)3.12-3.24(m，2H)3.33(br.s.，1H)3.47-3.92(m，1H)3.93-4.48(m，1H)7.53(dd，J＝8.30，1.95Hz，1H)7.58(s，1H)7.90-7.95(m，2H)8.08(d，J＝7.81Hz，1H)8.46-8.51(m，2H)；ESI-MSm/z[M+H]+457.3。
实施例382(R)-4-(1-(5-(3-(乙基(甲基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(R)-N-乙基-N-甲基哌啶-3-胺二盐酸盐制备标题化合物以得到TFA盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6).ppm1.15-1.33(m，3H)1.57(d，J＝12.63Hz，1H)1.77(d，J＝11.62Hz，2H)2.11(d，J＝10.36Hz，1H)2.43(s，3H)2.80(br.s.，3H)3.08-3.36(m，3H)3.38-3.52(m，2H)3.52-3.69(m，1H)4.60(br.s.，1H)7.67(d，J＝7.83Hz，1H)7.71-7.81(m，2H)8.10(d，J＝7.07Hz，2H)8.40-8.64(m，2H)9.66(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+445.3。
实施例383(R)-4-(1-(5-(3-(环丙基(甲基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(R)-N-环丙基-N-甲基哌啶-3-胺二盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.13-0.61(m，4H)1.38-1.64(m，2H)1.64-2.09(m，3H)2.15-2.41(m，3H)2.43(s，3H)2.55-2.86(m，2H)3.04(br.s.，1H)3.49-3.87(m，1H)4.33-4.77(m，1H)7.65(dd，J＝8.08，1.52Hz，1H)7.72(s，1H)7.81(d，J＝8.08Hz，1H)8.05(dd，J＝8.59，2.02Hz，1H)8.13(s，1H)8.40(d，J＝7.33Hz，1H)8.53(d，J＝1.77Hz，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+457.3。
实施例384(S)-4-(1-(5-(3-(乙基(甲基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(S)-N-乙基-N-甲基哌啶-3-胺二盐酸盐制备标题化合物以得到TFA盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.09-1.34(m，3H)1.57(d，J＝12.13Hz，1H)1.77(d，J＝10.86Hz，2H)2.11(d，J＝11.12Hz，1H)2.43(s，3H)2.64-2.90(m，3H)3.23(br.s.，3H)3.39-3.69(m，2H)3.80-4.77(m，2H)7.63-7.71(m，1H)7.74(s，1H)7.77(br.s.，1H)7.99-8.28(m，2H)8.34-8.68(m，2H)9.67(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+445.3。
实施例385(R)-4-(1-(5-(2，4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(R)-1，3-二甲基哌嗪二盐酸盐制备标题化合物以得到TFA盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.37(d，J＝7.07Hz，3H)2.43(s，3H)3.09(br.s.，1H)3.23(d，J＝9.09Hz，1H)3.41(br.s.，3H)3.67-4.42(m，1H)4.42-5.15(m，1H)7.67(d，J＝8.30Hz，1H)7.72-7.81(m，2H)8.10(d，J＝8.08Hz，1H)8.19(br.s.，1H)8.33-8.62(m，2H)9.98(br.s.，1H)13.20(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+417.3。
实施例386(S)-4-(1-(5-(3-(环丙基(甲基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(S)-N-环丙基-N-甲基哌啶-3-胺二盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6).ppm0.68-1.16(m，4H)1.49-1.68(m，1H)1.71-2.00(m，2H)2.17-2.30(m，1H)2.43(s，3H)2.91(d，J＝12.38Hz，4H)3.18(br.s.，1H)3.56(br.s.，2H)3.91-4.58(m，1H)4.79(br.s.，1H)7.67(d，J＝7.83Hz，1H)7.71-7.86(m，2H)8.00-8.28(m，2H)8.57(s，2H)9.53(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+457.3。
实施例387(R)-4-(5-羟基-1-(5-(3-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(R)-3-(吡咯烷-1-基)哌啶二盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.54(d，J＝9.09Hz，1H)1.72-1.96(m，4H)1.96-2.11(m，2H)2.16(br.s.，1H)2.43(s，3H)2.82-3.35(m，3H)3.35-3.87(m，5H)4.26(br.s.，1H)7.67(d，J＝8.08Hz，1H)7.74(s，2H)8.11(d，J＝8.08Hz，2H)8.57(d，J＝2.02Hz，2H)9.83(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+457.3。
实施例388(R)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(R)-1-乙基-2-甲基哌嗪制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.96(m，J＝7.20，7.20Hz，6H)2.36(s，3H)2.39(br.s.，1H)2.45-2.52(m，1H)2.53-2.68(m，1H)2.71-2.90(m，2H)2.99(br.s.，1H)3.41-3.66(m，1H)3.97(br.s.，1H)7.53(d，J＝7.83Hz，1H)7.60(s，1H)7.84(d，J＝8.08Hz，1H)7.94(d，J＝7.79Hz，1H)7.99(s，1H)8.36(d，J＝8.59Hz，1H)8.44(d，J＝1.77Hz，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+431.3。
实施例389(S)-4-(1-(5-(4-环丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(S)-1-环丙基-2-甲基哌嗪二盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6).ppm0.09-0.71(m，4H)0.87-1.23(m，3H)3.43(br.s.，1H)2.36(s，3H)2.48-2.65(m，1H)2.72-3.14(m，3H)3.43(br.s.，2H)4.05(br.s.，1H)7.59(d，J＝7.64Hz，1H)7.66(s，1H)7.70(br.s.，1H)8.00(d，J＝8.08Hz，1H)8.09(br.s.，1H)8.34(br.s.，1H)8.44-8.50(m，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+443.3。
实施例3904-(5-羟基-1-(5-(4-甲基-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和4-甲基-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷二盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.32(br.s.，1H)0.50-0.78(m，3H)2.39(s，3H)2.42(s，3H)2.86(br.s.，2H)3.31(br.s.，1H)3.41-3.62(m，2H)3.73(br.s.，1H)7.63-7.68(m，1H)7.72(s，1H)7.77(d，J＝7.83Hz，1H)8.04(br.s.，1H)8.14(s，1H)8.38(d，J＝8.08Hz，1H)8.50(br.s.，1H)12.85(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+429.3。
实施例391(S)-4-(1-(5-(2，4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(S)-1，3-二甲基哌嗪制备标题化合物以得到TFA盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.36(d，J＝7.33Hz，3H)2.43(s，3H)2.84(s，3H)3.09(br.s.，1H)3.22(d，J＝9.85Hz，1H)3.28-3.93(m，3H)3.93-5.17(m，2H)7.67(d，J＝8.08Hz，1H)7.71-7.86(m，2H)8.02-8.30(m，2H)8.57(d，J＝2.02Hz，2H)9.78(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+417.3。
实施例392(R)-4-(1-(5-(3，4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(R)-1，2-二甲基哌嗪二盐酸盐制备标题化合物以得到TFA盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.28(br.s.，3H)2.43(s，3H)2.85(br.s.，3H)2.91-3.11(m，1H)3.12-3.63(m，4H)3.63-4.81(m，2H)7.67(dd，J＝8.08，1.26Hz，1H)7.71-7.87(m，2H)8.02-8.30(m，2H)8.32-8.64(m，2H)9.92-10.48(m，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+417.3。
实施例393(S)-4-(5-羟基-1-(5-(4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(S)-1-异丙基-2-甲基哌嗪制备标题化合物以得到TFA盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6).ppm0.98-1.51(m，9H)2.43(s，3H)2.88-3.28(m，2H)3.28-3.66(m，2H)3.90(br.s.，2H)4.61(br.s.，1H)7.64-7.71(m，1H)7.71-7.82(m，2H)8.08-8.39(m，2H)8.63(s，2H)9.80(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+445.3。
实施例3944-(1-(5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和N，N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺二盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.37(s，3H)2.77(br.s.，6H)4.07-4.18(m，1H)4.26(br.s.，2H)4.52(br.s.，1H)4.63(br.s.，1H)7.70(d，J＝6.82Hz，1H)7.79(d，J＝11.37Hz，1H)8.19-8.26(m，2H)8.43(d，J＝8.84Hz，1H)8.69(d，J＝2.27Hz，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+421.3。
实施例395(R)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(R)-1-乙基-2-甲基哌嗪制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6).ppm1.03(t，J＝7.20Hz，6H)2.33(s，3H)2.65-2.79(m，2H)2.88-3.02(m，2H)3.06(d，J＝10.86Hz，1H)3.10-3.21(m，1H)3.39(br.s.，1H)3.57-4.21(m，2H)7.52(d，J＝7.07Hz，1H)7.84-7.92(m，1H)7.95(s，1H)8.23(d，J＝13.14Hz，1H)8.37-8.50(m，2H)；ESI-MSm/z[M+H]+449.3。
实施例3962-氟-4-(5-羟基-1-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基苯甲腈
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和1-甲基哌嗪制备标题化合物以得到TFA盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.26(d，J＝17.18Hz，3H)2.42(s，3H)2.85(br.s.，3H)3.21(br.s.，1H)3.34(br.s.，1H)3.40-3.74(m，2H)7.80(d，J＝7.07Hz，1H)7.87(br.s.，1H)8.13(d，J＝8.59Hz，1H)8.30(br.s.，1H)8.49(br.s.，1H)8.56-8.65(m，1H)9.85-10.51(m，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+421.3。
实施例397(S)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(S)-1-乙基-2-甲基哌嗪制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6).ppm0.95-1.30(m，6H)2.41(s，3H)2.79(dt，J＝12.95，6.54Hz，2H)2.94-3.10(m，2H)3.13(d，J＝11.37Hz，1H)3.23(dd，J＝13.14，8.34Hz，1H)3.46(br.s.，1H)3.61-4.25(m，2H)7.59(d，J＝7.33Hz，1H)7.91-8.00(m，1H)8.03(s，1H)8.30(d，J＝13.14Hz，1H)8.45-8.57(m，2H)；ESI-MSm/z[M+H]+449.3。
实施例3982-氟-4-(5-羟基-1-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基苯甲腈
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和吗啉制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.42(s，3H)3.40-3.87(m，8H)7.79(d，J＝7.07Hz，1H)7.88(d，J＝10.86Hz，1H)8.10(dd，J＝8.59，2.02Hz，1H)8.27(br.s.，1H)8.44(br.s.，1H)8.57(dd，J＝2.27，0.76Hz，1H)13.47(br.s.，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+408.3。
实施例3992-氟-4-(5-羟基-1-(5-(4-甲基-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基苯甲腈
以与实施例112类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和4-甲基-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷二盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6).ppm0.26-0.83(m，4H)2.41(d，J＝3.79Hz，6H)2.89(br.s.，2H)3.40-3.91(m，4H)7.73(d，J＝7.07Hz，1H)7.98(d，J＝11.87Hz，2H)8.20(s，1H)8.35-8.63(m，2H)；ESI-MSm/z[M+H]+447.3。
实施例400(S)-4-(1-(5-(3，4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(S)-1，2-甲基哌嗪制备标题化合物以得到TFA盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.07-1.47(m，3H)2.42(s，3H)2.85(br.s.，3H)3.07-3.71(m，5H)3.74-4.10(m，1H)4.57(br.s.，1H)7.80(d，J＝7.07Hz，1H)7.87(br.s.，1H)8.13(d，J＝8.34Hz，1H)8.30(br.s.，1H)8.49(br.s.，1H)8.60(d，J＝1.52Hz，1H)9.87-10.44(m，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+435.3。
实施例401(R)-4-(1-(5-(3，4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈
以与实施例74类似的方式，使用6-(4-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸和(R)-1，2-甲基哌嗪制备标题化合物以得到TFA盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.05-1.53(m，3H)2.42(s，3H)2.85(br.s.，3H)3.09-3.41(m，3H)3.42-3.73(m，2H)3.75-4.09(m，1H)4.55(br.s.，1H)7.80(d，J＝7.07Hz，1H)7.87(br.s.，1H)8.13(d，J＝8.08Hz，1H)8.30(br.s.，1H)8.49(br.s.，1H)8.60(d，J＝1.52Hz，1H)9.83-10.45(m，1H)；ESI-MSm/z[M+H]+435.3。
实施例4026-(4-(4-氰基-3-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺
在二噁烷(599μl)和水(150μl)中合并6-(4-溴-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺(50mg，0.135mmol)、2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲腈(65.8mg，0.271mmol)、[1，1′-双.(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(13.86mg，0.021mmol)和碳酸氢钠(56.9mg，0.677mmol)，在微波中在110℃下加热40分钟。反应混合物进行过滤且在真空中浓缩以得到6-(4-(4-氰基-3-甲基苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
在DMA(2109μl)中合并6-(4-(4-氰基-3-甲基苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺(54.7mg，0.135mmol)和氯化锂(57.2mg，1.350mmol)且在60℃下加热24小时。反应混合物接着用0.6mLDMSO稀释且通过制备型HPLC(含35-60％乙腈的水，在TFA条件下)纯化且接着再次通过制备型HPLC(含15-40％乙腈的水，在碱性条件下)纯化以得到呈灰白色固体状的标题化合物(14mg，0.036mmol，26.5％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6).ppm1.77(quin，J＝6.63Hz，2H)2.43(s，3H)3.25(s，3H)3.38-3.41(m，4H)7.08(br.s.，2H)7.58(d，J＝8.08Hz，1H)7.88(d，J＝9.35Hz，1H)7.97(s，1H)8.29(dd，J＝8.46，2.40Hz，1H)8.50(d，J＝8.34Hz，1H)8.61(t，J＝6.06Hz，1H)8.85(d，J＝1.77Hz，1H)；MS(M+H)+392。
实施例4036-(4-(4-氰基-2，5-二甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺
以与实施例402类似的方式，使用2，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲腈制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.77(quin，J＝6.63Hz，2H)2.36(s，3H)2.39(s，3H)3.25(s，3H)3.38-3.41(m，4H)7.15(br.s.，1H)7.45(s，1H)7.84(s，1H)8.06(s，1H)8.22(dd，J＝8.72，2.40Hz，1H)8.50-8.61(m，2H)8.83(d，J＝1.77Hz，1H)；C22H23N5O3的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：406.18；实验值：406.4。
实施例4046-(4-(4-氰基-2-氟-6-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺
以与实施例402类似的方式，使用3-氟-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲腈制备标题化合物。C21H20FN5O3的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：410.16；实验值：410.4。
实施例4056-(4-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺
以与实施例402类似的方式，使用2-氟-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲腈制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6).ppm1.74-1.82(m，2H)2.42(s，3H)3.25(s，3H)3.38-3.44(m，4H)6.54(br.s.，1H)7.79(d，J＝7.07Hz，1H)7.89(br.s.，1H)8.28(br.s.，1H)8.41(d，J＝6.32Hz，1H)8.71(t，J＝5.68Hz，1H)8.91(s，1H)13.61(br.s.，1H)；C21H20FN5O3的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：410.16；实验值：410.5。
实施例4066-(4-(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺
以与实施例402类似的方式，使用2-氟-3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲腈制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.70-1.82(m，2H)2.33(d，J＝2.27Hz，3H)3.25(s，3H)3.38-3.43(m，4H)6.54(br.s.，1H)7.64(br.s.，1H)7.72-7.80(m，1H)8.25(br.s.，1H)8.41(d，J＝6.57Hz，1H)8.71(t，J＝5.56Hz，1H)8.91(d，J＝1.01Hz，1H)13.48(br.s.，1H)；C21H20FN5O3的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：410.16；实验值：410.4。
实施例4074-(5-羟基-1-(5-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
在DMF(3122μl)中合并6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(500mg，1.561mmol)、EDC(449mg，2.342mmol)和HOBT(316mg，2.342mmol)且用DIPEA(818μl，4.68mmol)处理。接着添加八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(296mg，2.342mmol)。使反应搅拌8小时且过滤并通过制备型HPLC(15-40％ACN/水，在碱性条件下)纯化滤液以得到固体，其自MeOH再结晶，过滤且在真空中干燥以得到呈白色固体状的标题化合物(286mg，0.603mmol，38.6％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6).ppm1.34(br.s.，1H)1.72(br.s.，3H)2.12(br.s.，1H)2.23(d，J＝7.07Hz，2H)2.42(s，3H)2.51-2.53(m，1H)3.06(t，J＝8.08Hz，3H)3.72(br.s.，1H)4.44-4.56(m，1H)7.63(dd，J＝8.08，1.77Hz，1H)7.69(d，J＝1.26Hz，1H)7.84(d，J＝8.08Hz，1H)8.04(dd，J＝8.59，2.27Hz，1H)8.09(s，1H)8.40(d，J＝7.58Hz，1H)8.52(d，J＝2.27Hz，1H)；C24H24N6O2的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：429.20；实验值：429.3。
实施例4084-(5-羟基-1-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
在DMF(10ml)中合并EDC(599mg，3.12mmol)、HOBT(211mg，1.561mmol)和6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(500mg，1.561mmol)且添加1-甲基哌嗪(519μl，4.68mmol)和DIPEA(818μl，4.68mmol)并将溶液在20℃下搅拌过夜。反应混合物接着通过制备型HPLC(含15-40％ACN的水，在碱性条件下)纯化以得到游离碱，将其悬浮于乙腈(28mL)中且用1N盐酸水溶液(2.341mL，2.341mmol)处理。加热所得混浊混合物直至澄清且使其冷却至环境温度。过滤混合物且冷却滤液至0℃并再次过滤。滤液用乙醚(10mL)稀释以得到固体且加热混合物直至所有固体溶解，且接着冷却至环境温度以得到固体。冷却混合物至0℃并过滤，且在真空中在80℃下干燥固体1小时以得到呈淡粉红色固体状的呈盐酸盐形式的标题化合物(94mg，13.7％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.43(s，3H)2.79(s，3H)3.16(br.s.，4H)3.64-4.57(m，4H)7.67(d，J＝7.83Hz，1H)7.74(s，1H)7.78(br.s.，1H)8.12(d，J＝7.33Hz，1H)8.21(br.s.，1H)8.51(br.s.，1H)8.57-8.61(m，1H)；C22H22N6O2的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：403.18；实验值：403.2。
实施例4096-(4-(4-氰基-2，3-二甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺
以与实施例402类似的方式，使用2，3-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲腈制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6).ppm1.78(quin，J＝6.69Hz，2H)2.32(s，3H)2.44(s，3H)3.25(s，3H)3.33-3.43(m，4H)7.13(br.s.，1H)7.43(d，J＝8.34Hz，1H)7.69-7.76(m，2H)8.21(dd，J＝8.84，2.27Hz，1H)8.48-8.56(m，2H)8.83(d，J＝1.77Hz，1H)；C22H23N5O3的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：406.18；实验值：406.4。
实施例4106-(4-(4-氰基-2-(甲氧基甲基)苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺
以与实施例402类似的方式，使用3-(甲氧基甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲腈制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.73-1.83(m，2H)3.25(s，3H)3.34-3.43(m，4H)4.52(s，2H)7.75(dd，J＝8.21，1.39Hz，1H)7.83(d，J＝1.77Hz，1H)7.96-8.10(m，2H)8.37(dd，J＝8.59，2.78Hz，1H)8.45(br.s.，1H)8.66(t，J＝5.43Hz，1H)8.89(d，J＝3.03Hz，1H)；C22H23N5O4的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：422.18；实验值：422.5。
实施例4116-(4-(4-氰基-3-甲氧基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺
以与实施例402类似的方式，使用2-甲氧基-3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲腈制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.73-1.83(m，2H)2.31(s，3H)3.25(s，3H)3.33-3.44(m，4H)3.89(s，3H)7.52-7.61(m，2H)8.06(br.s.，1H)8.33-8.47(m，2H)8.65(t，J＝5.31Hz，1H)8.86-8.92(m，1H)；C22H23N5O4的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：422.18；实验值：422.5。
实施例412(S)-4-(1-(5-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
在DMF(1561μl)中合并6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(50.0mg，0.156mmol)、(S)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(26.7mg，0.234mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(44.9mg，0.234mmol)。添加HOBT(35.9mg，0.234mmol)和DIPEA(136μl，0.781mmol)。使反应搅拌过夜。接着添加1N盐酸水溶液(21ML)且接着使用制备型HPLC纯化反应混合物，用含0.1％甲酸的水和5-30％乙腈洗脱以得到呈灰白色固体状的标题化合物(30mg，0.072mmol，46.1％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6).ppm1.78-1.88(m，1H)2.24(br.s.，3H)2.36(br.s.，3H)2.42(s，3H)2.88-3.05(m，2H)3.59-3.81(m，4H)7.58(d，J＝7.83Hz，1H)7.64(s，1H)7.95(d，J＝7.83Hz，1H)8.01(s，1H)8.11(d，J＝9.09Hz，1H)8.43(d，J＝8.84Hz，1H)8.62(s，1H)；C23H24N6O2的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：417.20；实验值：417.5。
实施例413(R)-4-(1-(5-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例412类似的方式，使用(R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.80-1.91(m，1H)2.27(br.s.，3H)2.40(br.s.，3H)2.42(s，3H)2.90-3.16(m，2H)3.38-3.51(m，2H)3.69-3.81(m，2H)7.58(d，J＝8.08Hz，1H)7.64(s，1H)7.94(d，J＝8.08Hz，1H)8.02(s，1H)8.11(dd，J＝8.84，2.02Hz，1H)8.42(d，J＝8.84Hz，1H)8.62(s，1H)；C23H24N6O2的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：417.20；实验值：417.5。
实施例4144-(1-(5-(4-环丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例412类似的方式，使用1-环丙基哌嗪制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.30-0.38(m，2H)0.39-0.48(m，2H)1.64-1.72(m，1H)2.43(s，3H)2.52-2.69(m，4H)3.58(br.s.，4H)7.61-7.68(m，1H)7.70(s，1H)7.82(d，J＝8.08Hz，1H)8.04(dd，J＝8.59，2.27Hz，1H)8.11(s，1H)8.39(d，J＝8.34Hz，1H)8.52(d，J＝2.27Hz，1H)；C24H24N6O2的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：429.20；实验值：429.5。
实施例4154-(5-羟基-1-(5-(4-丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例412类似的方式，使用1-丙基哌嗪二氢溴酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6).ppm0.87(t，J＝7.33Hz，3H)1.53(dq，J＝15.09，7.43Hz，2H)2.42(s，3H)2.53-2.60(m，2H)2.74(br.s.，4H)3.63(br.s.，4H)7.60-7.65(m，1H)7.68(s，1H)7.83(d，J＝8.08Hz，1H)8.05(dd，J＝8.59，2.27Hz，1H)8.09(s，1H)8.14(s，1H)8.39(d，J＝8.59Hz，1H)8.54(d，J＝1.52Hz，1H)；C24H26N6O2的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：431.21；实验值：431.5。
实施例4164-(1-(5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例412类似的方式，使用N，N-二甲基哌啶-4-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.55-1.72(m，2H)2.01(br.s.，2H)2.42(s，3H)2.68(s，6H)3.33(t，J＝11.49Hz，1H)4.21(br.s.，4H)7.52(d，J＝8.08Hz，1H)7.56(s，1H)7.88-7.96(m，2H)8.09(d，J＝8.08Hz，1H)8.45-8.56(m，2H)；C24H26N6O2的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：431.21；实验值：431.5。
实施例4174-(5-羟基-1-(5-((3aR，7aS)-2-甲基八氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例412类似的方式，使用2-甲基八氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.61-1.86(m，2H)2.43(s，3H)2.55(br.s.，2H)2.72(br.s.，3H)3.08(br.s.，1H)3.15(d，J＝9.60Hz，1H)3.24-3.30(m，2H)3.59(d，J＝11.37Hz，2H)3.80(br.s.，2H)7.44-7.50(m，1H)7.51(s，1H)7.80-7.88(m，2H)8.16(s，1H)8.20(d，J＝8.08Hz，1H)8.41(br.s.，1H)8.57(br.s.，1H)；C25H26N6O2的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：443.21；实验值：443.5。
实施例4184-(1-(5-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例412类似的方式，使用1-(环丙基甲基)哌嗪制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6).ppm0.09-0.15(m，2H)0.46-0.53(m，2H)0.84-0.91(m，1H)2.32-2.37(m，2H)2.42(s，3H)2.60(br.s.，4H)3.58(br.s.，4H)7.60(d，J＝8.34Hz，1H)7.67(s，1H)7.90(d，J＝8.08Hz，1H)8.01(dd，J＝8.72，2.15Hz，1H)8.05(s，1H)8.41(d，J＝8.59Hz，1H)8.51(d，J＝1.77Hz，1H)；C25H26N6O2的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：443.21；实验值：443.5。
实施例4194-(1-(5-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例412类似的方式，使用N，N-二甲基-1-(哌啶-4-基)甲胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6).ppm1.07-1.22(m，2H)1.75(d，J＝9.60Hz，2H)1.93-2.02(m，1H)2.42(s，3H)2.55(s，6H)2.68(d，J＝6.82Hz，2H)2.85-3.14(m，2H)4.40(br.s.，2H)7.46-7.51(m，1H)7.54(s，1H)7.82-7.90(m，2H)8.14-8.16(m，1H)8.43(d，J＝1.77Hz，1H)8.50(d，J＝8.59Hz，1H)；C25H28N6O2的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：445.23；实验值：445.5。
实施例4206-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-环丙基-N-(1-甲基哌啶-4-基)烟碱酰胺
以与实施例412类似的方式，使用N-环丙基-1-甲基哌啶-4-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.40-0.46(m，2H)0.59-0.65(m，2H)1.98(d，J＝12.38Hz，2H)2.22(td，J＝12.69，9.22Hz，2H)2.42(s，3H)2.56(s，3H)2.67-2.75(m，2H)2.88(dt，J＝6.88，3.25Hz，1H)3.26-3.28(m，2H)4.05(ddd，J＝12.00，8.08，3.92Hz，1H)7.47-7.52(m，1H)7.54(s，1H)7.87(s，1H)8.00(dd，J＝8.72，2.40Hz，1H)8.12-8.16(m，1H)8.48(d，J＝8.59Hz，1H)8.55(d，J＝1.52Hz，1H)；C26H28N6O2的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：457.23；实验值：457.5。
实施例4214-(5-羟基-1-(5-(4-吗啉基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例412类似的方式，使用4-(哌啶-4-基)吗啉制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6).ppm1.44(qd，J＝11.87，4.04Hz，2H)1.86(br.s.，2H)2.43(s，3H)2.58(br.s.，4H)2.86(br.s.，2H)3.52-3.76(m，6H)4.46(br.s.，1H)7.63(dd，J＝8.08，1.52Hz，1H)7.70(s，1H)7.82(d，J＝8.08Hz，1H)8.04(dd，J＝8.59，2.27Hz，1H)8.10(s，1H)8.38(d，J＝8.59Hz，1H)8.52(d，J＝1.52Hz，1H)；C26H28N6O3的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：473.22；实验值：473.5。
实施例4226-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)烟碱酰胺
以与实施例412类似的方式，使用N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基哌啶-4-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6).ppm1.85(d，J＝12.13Hz，2H)2.11(br.s.，2H)2.42(s，3H)2.57(b.s.，2H)2.74(br.s.，2H)3.25(br.s.，3H)3.45(br.s.，3H)3.70(br.s.，5H)7.55(dd，J＝8.08，1.77Hz，1H)7.60(s，1H)7.92(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)7.96(s，1H)8.02(d，J＝8.08Hz，1H)8.41-8.52(m，2H)；C26H30N6O3的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：475.24；实验值：475.6。
实施例4234-(1-(5-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例412类似的方式，使用N，N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.41(s，3H)2.60(s，2H)2.61-2.70(m，6H)3.02(t，J＝6.44Hz，2H)3.54(br.s.，8H)7.42-7.47(m，1H)7.48(s，1H)7.79(s，1H)7.83(dd，J＝8.46，2.40Hz，1H)8.27(d，J＝8.34Hz，1H)8.43(d，J＝1.77Hz，1H)8.55(d，J＝8.59Hz，1H)；C25H29N7O2的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：460.24；实验值：460.5。
实施例4244-(5-羟基-1-(5-(4-丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例412类似的方式，使用1-丙基-1，4-二氮杂环庚烷制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.77-0.94(m，3H)1.42-1.59(m，2H)1.89(br.s.，2H)2.42(s，3H)2.56(br.s.，1H)2.72(br.s.，1H)2.78-2.97(m，3H)3.04(br.s.，1H)3.50(br.s.，2H)3.65(br.s.，1H)3.73(br.s.，1H)7.52-7.59(m，1H)7.61(s，1H)7.89-8.06(m，3H)8.45(d，J＝8.08Hz，1H)8.49(d，J＝1.01Hz，1H)；C25H28N6O2的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：445.23；实验值：445.5。
实施例4256-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)-N-甲基烟碱酰胺
以与实施例412类似的方式，使用1-乙基-N-甲基哌啶-4-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.11(br.s.，3H)1.82(d，J＝12.13Hz，2H)1.91-2.01(m，2H)2.07(s，2H)2.42(s，3H)2.87(s，3H)7.51(dd，J＝8.08，1.77Hz，1H)7.56(d，J＝1.26Hz，1H)7.87-7.97(m，2H)8.11(d，J＝8.08Hz，1H)8.42-8.54(m，2H)；C25H28N6O2的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：445.23；实验值：445.5。
实施例4266-(4-(4-氰基-5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲氧基丙基)烟碱酰胺
以与实施例402类似的方式，使用2-甲氧基-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲腈制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.78(dt，J＝13.20，6.41Hz，2H)2.34(br.s.，3H)3.25(s，3H)3.36-3.44(m，4H)3.89(s，3H)7.56(br.s.，2H)8.15(br.s.，1H)8.39(d，J＝7.33Hz，1H)8.68(br.s.，1H)8.90(br.s.，1H)；C22H23N5O4的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：422.18；实验值：422.5。
实施例4276-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-N-甲基烟碱酰胺
以与实施例412类似的方式，使用1-(2-甲氧基乙基)-N-甲基哌啶-4-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.69(d，J＝11.37Hz，2H)1.84-1.96(m，2H)2.42(s，3H)2.69(br.s.，2H)2.86(s，3H)3.10(br.s.，2H)3.24(br.s.，3H)3.46(br.s.，4H)4.34(br.s.，1H)6.51(br.s.，1H)7.52(d，J＝8.08Hz，1H)7.57(s，1H)7.91(s，2H)8.09(d，J＝8.08Hz，1H)8.40-8.51(m，2H)；C26H30N6O3的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：475.24；实验值：475.6。
实施例428(S)-4-(1-(5-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
以与实施例412类似的方式，使用1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷二盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.97(br.s.，2H)2.16(br.s.，2H)2.43(s，3H)3.24(d，J＝5.31Hz，6H)3.71(br.s.，2H)4.75(br.s.，1H)6.50(br.s.，1H)7.51(d，J＝8.08Hz，1H)7.56(s，1H)7.88-7.99(m，2H)8.12-8.14(m，1H)8.56(br.s.，2H)；C24H24N6O2的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：429.20；实验值：429.5。
实施例4296-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-(1-甲基哌啶-4-基)烟碱酰胺
以与实施例412类似的方式，使用N-乙基-1-甲基哌啶-4-胺制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.11(br.s.，3H)1.81(d，J＝11.12Hz，2H)2.01(br.s.，2H)2.42(s，3H)2.45(br.s.，2H)3.14(br.s.，3H)3.64-4.56(m，5H)7.47-7.52(m，1H)7.54(s，1H)7.83-7.89(m，2H)8.14(d，J＝8.08Hz，1H)8.41(d，J＝2.02Hz，1H)8.49(d，J＝8.59Hz，1H)；C25H28N6O2的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：445.23；实验值：445.5。
实施例4304-(5-羟基-1-(4-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
以与实施例412类似的方式，使用6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基烟碱酸和1-甲基哌嗪制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.39(s，3H)2.82(s，3H)4.02(br.s.，4H)4.56(br.s.，4H)7.79(d，J＝8.59Hz，2H)8.12(br.s.，2H)8.37(s，1H)8.59(br.s.，2H)；C22H22N6O2的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：403.18；实验值：403.3。
实施例4316-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N，4-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)烟碱酰胺
以与实施例412类似的方式，使用6-(4-(4-氰基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基烟碱酸和N，1-二甲基哌啶-4-胺制备标题化合物。C24H26N6O2的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：431.21；实验值：431.5。
实施例4326-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)烟碱酰胺
以与实施例412类似的方式，使用N，1-二甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.43(s，3H)2.90(br.s.，3H)3.06(br.s.，3H)3.99-5.12(m，5H)7.67(d，J＝7.83Hz，1H)7.69-7.89(m，2H)8.10(br.s.，1H)8.22(br.s.，1H)8.58(br.s.，2H)9.80(br.s.，1H)；C22H22N6O2的ESI-MSm/z(M+H)+计算值：403.18；实验值：403.3。
实施例433(S)-4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈
合并6-(4-(4-氰基-5-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(100mg，0.296mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(47.9mg，0.355mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(68.0mg，0.355mmol)、DMF(体积：591μl)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(258μl，1.478mmol)。在环境温度下搅拌橙色溶液5分钟，接着添加(S)-1-乙基-3-甲基哌嗪二盐酸盐(65.4mg，0.325mmol)且在环境温度下搅拌反应12小时。反应混合物用预先制备的水∶乙醇(1∶1，5mL)溶液稀释。使用1NHCl使反应酸化至pH5。使溶液在环境温度下缓慢搅拌过夜。过滤沉淀且固体用水∶乙醇(1∶1，2mL)洗涤，接着在滤纸上干燥。收集白色固体且进一步在真空下干燥。将干燥固体溶解于10体积的水∶乙醇(1∶1)中且在回流下搅拌直至溶液几乎完全半透明。过滤热溶液且接着缓慢冷却至环境温度并在环境温度下缓慢搅拌过夜以得到固体。过滤固体且用水∶乙醇(1∶1，2mL)洗涤，在滤纸上部分干燥，接着在真空下干燥以得到呈白色固体状的标题化合物(57.9mg，0.129mmol，43.7％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.06(t，J＝7.20Hz，3H)1.30(d，J＝6.82Hz，3H)2.14-2.28(m，1H)2.31-2.45(m，4H)2.53-2.60(m，2H)2.81-3.06(m，2H)3.13-3.43(m，2H)4.08-4.62(m，1H)7.64(d，J＝7.33Hz，1H)7.96(dd，J＝8.84，2.27Hz，1H)8.08(s，1H)8.19(d，J＝12.63Hz，1H)8.43-8.52(m，2H)。ESI-MSm/z[M+H]+449.3，滞留时间：0.79分钟。
实施例434(R)-4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
合并6-(4-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(100mg，0.312mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(50.6mg，0.375mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(71.8mg，0.375mmol)、DMF(体积：624μl)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(273μl，1.561mmol)。在环境温度下搅拌溶液5分钟，接着添加(R)-1-乙基-3-甲基哌嗪二盐酸盐(69.1mg，0.343mmol)。在环境温度下搅拌反应12小时。反应用预先制备的水∶乙醇(1∶1，10mL)溶液稀释。使用1NHCl使反应酸化至pH5且使其在环境温度下缓慢搅拌过夜。过滤沉淀且固体用水∶乙醇(1∶1，2mL)洗涤，接着在滤纸上干燥。收集白色固体且进一步在真空下干燥。将干燥固体溶解于10体积的水∶乙醇(1∶1)中且在回流下搅拌直至溶液几乎完全半透明。过滤热溶液且接着缓慢冷却至环境温度并在环境温度下缓慢搅拌过夜以得到固体。过滤固体且用水∶乙醇(1∶1，2mL)洗涤，在滤纸上部分干燥，接着收集且在真空下干燥以得到呈白色固体状的标题化合物(67.7mg，0.157mmol，50.4％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.01(s，3H)1.21-1.37(m，3H)1.92-2.06(m，1H)2.09-2.21(m，1H)2.42(s，5H)2.67-2.99(m，2H)3.05-4.61(m，3H)7.61(dd，J＝8.08，1.52Hz，1H)7.68(s，1H)7.86(d，J＝8.08Hz，1H)8.00(dd，J＝8.59，2.27Hz，1H)8.08(s，1H)8.40(d，J＝8.59Hz，1H)8.49(d，J＝2.27Hz，1H)。ESI-MSm/z[M+H]+431.3，滞留时间：0.80分钟。
实施例R1N-叔丁基-6-(5-氧代基-4-吡啶-3-基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺
制备US2010/0093803实施例18的游离碱。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.42(s，9H)1.40-1.44(m，1H)7.40(dd，J＝7.83，4.80Hz，1H)8.06(s，1H)8.30(d，J＝6.82Hz，1H)8.35-8.44(m，2H)8.55(br.s.，1H)8.78-8.93(m，1H)9.13(br.s.，1H)13.29(br.s.，1H)，ESI-MSm/z[M+H]+337.4。
本发明化合物可单独或以药物组合物形式施用。实际上，本发明化合物通常以药物组合物形式，即以与至少一种药学上可接受的赋形剂的混合物形式施用。任何药学上可接受的赋形剂的比例和性质是根据所选本发明化合物的性质、所选施用途径和标准医药规范确定。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含：本发明化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在实施对需要此治疗的患者的治疗时，本发明化合物可以使得所述化合物生物可用的任何形式和途径施用。本发明化合物可通过多种途径施用，包括口服，具体地说通过片剂和胶囊。本发明化合物可通过肠胃外途径施用，更具体地说通过吸入、皮下、肌肉内、静脉内、动脉内、透皮、鼻内、直肠、阴道、眼部、表面、舌下和口腔、腹膜内、脂肪内、鞘内和经由例如通过导管或支架达成的局部传递施用。
所属领域的技术人员可易于根据所选化合物的特定特征、欲治疗的病症或病状、病症或病状的阶段和其他相关情况而选择适当施用形式和途径。本发明的药物组合物可例如以片剂、胶囊、扁囊剂、纸、口含锭、粉片、酏剂、软膏剂、透皮贴片、气雾剂、吸入剂、栓剂、溶液和悬浮液形式向患者施用。
本发明的药物组合物是以医药技术中熟知的方式制备且包括至少一种本发明化合物作为活性成分。本发明化合物的量可根据其特定形式而变化且宜在单位剂型的重量的1％至约50％之间。术语“药学上可接受的赋形剂”是指通常用于制备药物组合物且应为药用纯净并在所用量下无毒的赋形剂。其通常为合计可充当活性成分的媒介物或介质的固体、半固体或液体物质。药学上可接受的赋形剂的一些实例见于Remington′sPharmaceuticalSciences和药物赋形剂手册(theHandbookofPharmaceuticalExcipients)中，且包括稀释剂、媒介物、载剂、软膏基质、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、调味剂、凝胶基质、持续释放基质、稳定剂、防腐剂、溶剂、悬浮剂、缓冲剂、乳化剂、染料、推进剂、包衣剂和其他赋形剂。
本发明药物组合物优选以单位剂型调配，其中各剂通常含有约0.5mg至约100mg本发明化合物。术语“单位剂型”是指含有预定量的活性成分以及适合药用赋形剂的物理个别单元，在整个给药方案期间使用一个或多个所述物理个别单元来产生所要治疗效果。可采用一个或多个“单位剂型”来影响治疗剂量，通常根据每日时程。
在一种特定变化形式中，组合物为适合于口服施用的药物组合物，如适合于口服施用的片剂或胶囊或液体调配物，例如溶液或悬浮液。在另一特定变化形式中，药物组合物为适合于肠胃外施用的液体调配物。
本发明化合物为一或多种PHD同工型的抑制剂，且因此适用于治疗和预防与HIF相关的病状。
在另一实施方案中，本发明提供治疗与HIF相关的病状的方法，其包含：向有需要的患者施用有效量的本发明化合物。在另一实施方案中，提供用作药剂的本发明化合物。本发明还提供本发明化合物的用途，包括用于制造用以治疗本文所述的与HIF相关的病状的药剂的用途。本发明化合物适用作多种受试者(例如人类、非人类哺乳动物和非哺乳动物)的PHD抑制剂。
如本文所用，术语“病状”、“病症”和“疾病”涉及任何不健康或异常状态。术语“与HIF相关的病状”包括抑制PHD会提供治疗益处的病状、病症和疾病，如缺氧病状(包括心血管病症)、血液学病症、肺病症、肾病症、脑病症和癌症。
术语“缺氧(hypoxia/hypoxic)”是指氧水平低于正常水平且可导致细胞功能障碍和甚至细胞死亡。缺氧可由血流量降低、血液中的氧不足、血液携带氧的能力降低和各种其他原因所致。术语“缺氧病状”包括但不限于缺血性病状(缺血性缺氧)。术语“缺血”是指向细胞、组织或器官的血液供应缺乏且与递送至组织中的氧降低相关。
因为心脏、脑和肾对缺氧应激尤其敏感，所以PHD的抑制剂适用于治疗心血管病症(如缺血性事件)、血液学病症(如贫血)和肾病症。
缺血可由于循环降低，如中风、心肌梗塞、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化和在动脉或静脉中形成血栓、动脉或静脉由血栓阻塞、归因于其他原因的血管闭合而出现。这些病状可降低血流量，从而产生对器官或组织的灌注不足状态，或完全阻断血流量。
可导致缺血的其他病状包括归因于创伤或损伤(如脊髓损伤)的组织损害；病毒感染。术语“与HIF相关的病状”包括是指与缺血相关或导致缺血的病状或事件的术语“缺血性病状”。因此，术语“与HIF相关的病状”包括与缺血相关或导致缺血的病状，包括但不限于选自由以下组成的组的事件：肺栓塞、围产期缺氧、循环休克，包括例如出血性、败血性、心因性休克等；高山病、急性呼吸衰竭、肠梗塞、急性肾衰竭、肾缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化、慢性静脉功能不全、充血性心力衰竭、心脏性肝硬化、糖尿病、黄斑部变性、睡眠呼吸暂停、雷诺氏病(Raynaud’sdisease)、全身性硬化症、闭塞性动脉疾病、短暂性缺血性发作、慢性酒精肝疾病、慢性肾衰竭、周边血管病症、溃疡、灼伤、慢性创口等。当将个体置于全身麻醉下时，也可导致缺血，且可导致准备用于移植的器官中的组织损害。
另一实施方案为一种治疗缺血性病状的方法。具体地说，本发明提供一种治疗心肌梗塞，包括急性心肌梗塞的方法。本发明提供一种治疗急性心力衰竭的方法。本发明提供一种治疗充血性心力衰竭的方法。本发明提供一种治疗伴有和不伴有急性心肌梗塞的充血性心力衰竭恶化的方法。本发明还提供一种治疗中风的方法。本发明还提供一种治疗具有缺血性和非缺血性病因的急性肾损伤的方法。
缺氧由归因于肺病症(缺氧性缺氧)，如COPD、重度肺炎、肺水肿、肺高血压等的血液中的氧含量降低所致。缺氧也由贫血性病状(贫血性缺氧)，如胃溃疡或十二指肠溃疡、肝病或肾病、血小板减少或凝血病症、癌症或其他慢性病、癌症化学疗法和产生贫血的其他治疗干预等、血红素或红血球的浓度降低、和高空病等所致。
术语“与HIF相关的病状”明确包括但不限于COPD。术语“与HIF相关的病状”明确包括肺病症，但不限于弥漫性实质性肺病，如特发性问质性肺炎、特发性肺纤维化、常见问质性肺炎、落屑性肺纤维化、隐原性机化性肺炎、急性问质性肺炎、非特异性问质性肺炎、与问质性肺病相关的呼吸性细支气管炎、隐原性机化性肺炎、淋巴细胞性问质性肺炎、过敏性肺炎和归因于狼疮、类肉瘤病、韦格纳氏肉芽肿病(Wegner’sgranulomatosis)、胸部辐射和某些药物(例如胺碘达隆(amiodarone)、博莱霉素(bleomycin)、白消安(busulfan)、甲胺蝶呤(methotrexate)和硝呋妥因(nitrofurantoin))的肺功能减退。
术语“贫血”是指红血球的数目和/或血液中的血红素水平相对于正常血液水平的任何降低。
术语“与HIF相关的病状”包括贫血，且明确包括但不限于化学疗法诱发的贫血(如用针对HIV和肝炎的抗病毒药物方案治疗)、慢性疾病的贫血、与癌症病状相关的贫血、由治疗癌症所致的贫血、慢性免疫病症(如类风湿性关节炎)、发炎性肠病、狼疮、月经、铁处理缺乏、急性或慢性肾病、感染、发炎、辐射、毒素、糖尿病、归因于例如病毒、细菌和/或寄生虫的感染的贫血、可与归因于例如创伤、胃溃疡、十二指肠溃疡、痔疮、胃癌或大肠癌、损伤、手术程序的失血；与骨髓衰竭或骨髓功能减退相关的疾病相关的贫血、小红血球性贫血、低色性贫血、含铁胚血球性贫血等。
术语“与HIF相关的病状”包括癌症，尤其包括白血病(慢性骨髓性白血病和慢性淋巴细胞性白血病)；乳癌、泌尿道癌症、皮肤癌、骨癌、前列腺癌和肝癌；脑癌；喉癌、胆囊癌、直肠癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、神经组织癌、膀胱癌、头部癌、颈部癌、胃癌、支气管癌和肾癌；基底细胞癌、鳞状细胞癌、转移性皮肤癌、骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing’ssarcoma)、网状细胞肉瘤(veticulumcellsarcoma)和卡波西氏肉瘤(Kaposi’ssarcoma)；骨髓瘤、巨细胞肿瘤、胰岛细胞肿瘤、急性和慢性淋巴细胞性和粒细胞性肿瘤、毛细胞肿瘤、腺瘤、髓质癌、嗜铬细胞瘤、粘膜神经瘤、肠神经节细胞瘤、增生性角膜神经肿瘤、类马方氏症体型(marfanoidhabitus)肿瘤、威尔姆斯肿瘤(Wilms'tumor)、精原细胞瘤、卵巢肿瘤、平滑肌肿瘤、子宫颈发育不良、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、骨髓发育不良症候群、横纹肌肉瘤、星形细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma)、恶性高血钙症、真性红血球增多症、腺癌、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤和恶性黑素瘤。
术语“治疗(treat/treatment/treating)”包括改善本文所述的病状。术语“治疗”包括提供减缓、间断、遏止、控制或停止本文所述的病状的状态或进展的所有过程，但未必指示安全消除病状的所有症状或治愈病状。术语“治疗”意欲包括治疗性治疗这些病症。术语“治疗”意欲包括防治性治疗这些病症。
如本文所用，术语“患者”和“受试者”包括人类和非人类动物，例如哺乳动物，如小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、猫、兔、母牛、马、绵羊、山羊和猪。所述术语还包括禽类、鱼类、爬行动物、两栖动物等。应了解更特定患者为人类。此外，更特定患者和受试者为非人类哺乳动物，如小鼠、大鼠和狗。
如本文所用，术语“有效量”是指在施用单次或多次剂量后，本发明化合物治疗罹患提及的病状的患者的量。有效量可易于由如所属领域的技术人员的主治诊断医师通过使用已知技术和通过观测在类似情况下获得的结果来确定。在确定有效量，即剂量时，主治诊断医师考虑许多因素，包括但不限于：患者的物种；其体型、年龄和一般健康状况；涉及的特定病状、病症或疾病；病状、病症或疾病的程度或牵连或严重性；个别患者的反应；施用的特定化合物；施用模式；施用的制剂的生物可用度特征；所选剂量方案；相伴药物的使用；和其他相关情况。预期本发明的有效量，即治疗剂量在1mg至200mg的范围内。特定量可由熟练人士确定。尽管这些剂量是基于质量约60kg至约70kg的平均人类受试者，但医师将能够确定质量超出此重量范围的患者(例如婴儿)的适当剂量。
本发明化合物可与一或多种用于治疗HIF适用的一或多种病症、疾病或病状的其他药理活性化合物或疗法组合，本发明化合物可同时、依序或单独与一或多种用于治疗关节炎(包括类风湿性关节炎和骨关节炎)或用于治疗癌症(包括血液学恶性肿瘤，如急性骨髓性白血病、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤；和癌瘤，如肺癌、胰腺癌和结肠癌)的化合物或疗法组合施用。这些组合可提供显著治疗优势，包括副作用较少、治疗未经充分服务的患者群体的能力提高或具有协同活性。
作为PHD抑制剂的化合物的活性可通过多种方法，包括体外和体内方法来测定。
实施例A抑制PHD酶
通过在50mMHEPES、50mMKCl、0.5mMTCEP、2uMFeCl2、0.1mg/mlBSA中在pH7.3下混合递增量的抑制剂与固定量的酶(5nM，最终浓度)和生物素标记肽(生物素-Asp-Leu-Glu-Met-Leu-Ala-Pro-Tyr-Ile-Pro-Met-Asp-Asp-Asp-Phe-Gln-Leu，1uM最终浓度)和2-氧基戊二酸盐(2uM最终浓度)来确定PHD2酶(残基181-417)的IC50值。通过在室温下在抑制剂存在下预孵育酶60分钟来进行反应。通过添加肽、2-氧代基戊二酸盐(对于最终浓度，参见上文)和抗坏血酸(1mM最终浓度)来测量游离酶的活性。在60分钟之后，通过向测定混合物中添加过量紧密结合抑制剂来淬灭酶活性。通过使用LC/MS系统(AgilentHPLC连同AppliedBiosystemsAPI3000质谱仪)来测量释放的产物的量。数据是使用用于确定IC50值的经典等温线等式加以分析且为pIC50(即-log(IC50)，其中IC50为摩尔浓度)且报导为pIC50，即-log(IC50)，其中IC50为摩尔浓度。
表A提供实施例A中的示范化合物的结果。
表A：实施例(Ex)化合物的PHD抑制(pIC50)
Ex pIC50 Ex pIC50 Ex pIC50 Ex pIC50 Ex pIC50 Ex pIC50
1 7.1 74 7.05 147 7.9 220 7.13 293 8.05 366 7.25
2 7.03 75 7.28 148 7.57 221 7.11 294 8.22 367 7.38
3 7.3 76 6.68 149 7.28 222 7.25 295 7.85 368 7.89
4 6.92 77 7.03 150 7.58 223 5.43 296 8.23 369 7.701
5 7.01 78 7.07 151 7.12 224 5.83 297 8.39 370 8.287
6 7.02 79 NT 152 7.6 225 7.56 298 8.18 371 8.20
7 7.03 80 7.23 153 7.57 226 6.6 299 8.46 372 8.26
8 7.03 81 7.2 154 7.68 227 7.38 300 7.99 373 8.00
9 7.5 82 6.89 155 7.62 228 7.48 301 8.67 374 NT
10 7.09 83 NT 156 7.47 229 7.62 302 8.41 375 8.06
12 7.44 84 6.91 157 6.97 230 6.83 303 7.88 376 7.61
11 NT 85 6.94 158 6.71 231 6.95 304 7.23 377 8.44
13 7.15 86 7.39 159 7.15 232 7.01 305 8.27 378 8.21
14 7.27 87 7.66 160 6.9 233 6.7 306 8.29 379 8.20
15 7.21 88 NT 161 7.18 234 7.12 307 8.39 380 8.17
16 7.38 89 7.24 162 7.23 235 7.43 308 8.28 381 7.94
17 7.03 90 6.95 163 7.28 236 7.51 309 7.97 382 8.00
18 7.06 91 7.18 164 7.5 237 7.54 310 8.13 383 8.28
19 7.01 92 6.87 165 7.68 238 6.85 311 8.51 384 7.93
20 7.29 93 7.08 166 7.28 239 7.12 312 8.50 385 8.18
21 7.43 94 7.9 167 7.46 240 6.63 313 7.59 386 8.23
22 7.11 95 7.9 168 8.1 241 7.51 314 7.90 387 7.91
23 6.9 96 8 169 7.22 242 7.18 315 8.09 388 8.25
24 7.04 97 8 170 7.29 243 6.9 316 8.31 389 8.20
25 7.1 98 7.9 171 7.18 244 8.4 317 8.31 390 8.29
26 7.01 99 7.9 172 7.33 245 8.4 318 8.35 391 NT
27 6.99 100 8.1 173 7.21 246 7.8 319 8.17 392 8.20
28 7.01 101 8.1 174 7.31 247 8.2 320 8.17 393 7.86
29 NT 102 7.9 175 7.37 248 8.3 321 8.40 394 7.88
30 7.5 103 8.1 176 7.53 249 8.3 322 8.26 395 8.48
31 7.5 104 8.2 177 7.64 250 8 323 8.33 396 8.59177 -->
32 7.8 105 8 178 7.63 251 8.2 324 8.54 397 8.52
33 7.4 106 8 179 8.3 252 8.3 325 8.44 398 8.65
34 8 107 8.4 180 8.2 253 8.3 326 8.33 399 8.63
35 7.8 108 8.3 181 8.2 254 8 327 8.47 400 8.50
36 7.4 109 7.7 182 8.1 255 7.6 328 8.39 401 8.44
37 7.4 110 8.1 183 7.9 256 6.72 329 8.50 402 7.99
38 7.5 111 7.8 184 8.1 257 7.24 330 8.34 403 7.78
39 7.3 112 7.32 185 8 258 7.44 331 8.33 404 8.01
40 7.9 113 7.22 186 7.8 259 7.39 332 8.47 405 8.48
4l 8 114 6.55 187 7.8 260 7.17 333 8.55 406 8.49
42 7.5 115 6.9l 188 7.3 26l 7.39 334 8.50 407 8.23
43 8.2 117 7.44 189 7.49 262 7.38 335 8.43 408 NT
44 7.3 116 7.42 190 7 263 7.22 336 8.53 409 8.24
45 8 118 7.36 191 7.19 264 6.99 337 8.36 410 8.07
46 7.8 118A NT 192 6.84 265 6.77 338 8.40 411 8.20
47 8.4 119 7.11 193 7.57 266 7.23 339 8.29 412 8.11
48 8 120 7.2 194 7.3 267 7.36 340 8.39 413 8.10
49 7.9 121 7.17 195 7.01 268 6.32 341 8.47 414 8.39
50 8.1 122 7.06 196 6.84 269 6.82 342 7.60 415 8.41
51 7.3 123 7.16 197 6.83 270 7.34 343 8.07 416 7.78
52 8.3 125 7.19 198 7.35 271 6.98 344 8.11 417 7.87
53 7.03 126 7.24 199 6.89 272 7.03 345 8.35 418 8.17
54 7.22 127 7.18 200 7.09 273 7.06 346 7.75 419 7.98
55 7.2 128 7.04 201 7.29 274 7.03 347 8.29 420 7.87
56 7.12 129 7.14 202 7.23 275 7.03 348 7.72 421 8.31
57 6.98 130 7.27 203 7.1 276 7.01 349 7.77 422 7.87
58 7.16 131 7.21 204 7.08 277 6.89 350 7.26 423 7.99
59 7.33 132 7.26 205 6.89 278 7.05 351 7.67 424 7.70
60 7.14 133 7.17 206 8.2 279 7.1 352 7.47 425 7.74
61 7.19 134 7.21 207 8.3 280 5.69 353 7.25 426 8.18
62 7.14 135 7.15 208 7.38 281 7.37 354 8.36 427 7.83
63 7.25 136 7.13 209 6.98 282 8.00 355 7.94 428 7.88
64 7.25 137 7.21 210 8.3 283 8.60 356 8.16 429 7.95
65 7.08 138A 6.95 211 6.47 284 8.21 357 8.46 430 7.44
66 7.22 139 7.36 212 6.21 285 8.48 358 8.75 431 7.31
67 7.11 140 8.1 213 7.45 286 7.94 359 8.45 432 8.02
68 7.44 141 8.3 214 6.76 287 8.10 360 8.60 433 8.20
69 7.22 142 8.3 215 7.21 288 8.48 361 7.76 434 8.20178 -->
70 7.17 143 7.9 216 7.1 289 8.03 362 7.80 R1 8.00
71 7.24 144 8.1 217 8.1 290 8.33 363 7.28
72 7.8 145 8.3 218 7.9 291 8.15 364 6.73
73 7.2 146 8.3 219 8.2 292 8.04 365 7.80
实施例B抑制细胞中的PHD
PHD抑制是使用(二级测定)加以测定
细胞基HIF-α稳定化测定：
将H9c2大鼠心肌细胞(ATCC)接种于96孔组织培养微盘中且培养24小时，随后添加化合物(11点范围的连续稀释液)或二甲亚砜媒介物。在化合物孵育24小时之后，通过在含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的细胞提取缓冲液(Meso-ScaleDiscovery)中溶解细胞来制备完整细胞提取物。通过ELISA(Meso-ScaleDiscovery)评估HIFla蛋白质含量且表示为相对于自阳性对照去铁敏(desferrioxamine)(Sigma-Aldrich)获得的最大反应的a％。通过使用xLfit4MicroSoftExcel曲线拟合软件进行曲线拟合来获得化合物EC50。使用xLfit4获得化合物EC50pos以计算产生50％去铁敏最大反应的化合物浓度。
表B提供实施例B中的示范化合物的结果。
表B实施例(Ex)化合物对细胞中的PHD的抑制(pEC50)
Ex pEC50 Ex pEC50 Ex pEC50 Ex pEC50 Ex pEC50 Ex pEC50
1 6.27 74 5.5 147 5.49 220 5.97 293 6.49 366 5.42
2 5.9 75 5.77 148 6.20 221 6.03 294 5.95 367 5.55
3 6.14 76 5.51 149 6.11 222 7 295 6.47 368 6.24
4 6.28 77 5.9 150 5.6 223 4.3 296 6.00 369 5.92
5 6.25 78 5.81 151 5.44 224 NT 297 6.28 370 6.25
6 6.02 79 5.88 152 5.69 225 5.63 298 6.01 371 6.08
7 6 80 5.97 153 5.86 226 NT 299 5.98 372 6.08
8 6.22 81 5.32 154 5.83 227 6.26 300 7.76 373 5.92
9 6.28 82 5.32 155 5.81 228 6.59 301 6.60 374 7.0
10 6.17 83 5.75 156 6.05 229 5.98 302 6.54 375 6.00
12 6.18 84 5.65 157 5.77 230 6.39 303 6.55 376 6.05
11 6.27 85 5.65 158 5.02 231 6.43 304 5.55 377 6.09
13 6.38 86 5.94 159 6.04 232 6.47 305 5.88 378 5.89
14 6.06 87 6.22 160 6.12 233 6.23 306 5.34 379 6.10
15 6.19 88 5.50 161 6.35 234 5.65 307 5.63 380 6.24
16 6.7 89 6.15 162 5.94 235 6.57 308 5.18 381 5.97
17 6.46 90 NT 163 5.83 236 6.23 309 5.58 382 6.01
18 6.03 91 6.03 164 6.28 237 6.35 310 5.50 383 5.96
19 5.86 92 NT 165 6.6 238 6.33 311 5.83 384 5.82
20 NT 93 6.06 166 6.36 239 5.77 312 5.74 385 6.02
21 6.46 94 7.03 167 6.55 240 NT 313 5.95 386 6.15179 -->
22 NT 95 7.08 168 6.36 241 6.36 314 6.26 387 6.06
23 6.00 96 7.25 169 6.05 242 NT 315 6.25 388 6.29
24 4.97 97 7.25 170 5.56 243 5.38 316 5.89 389 5.94
25 5.35 98 6.92 171 5.84 244 6.62 317 6.17 390 6.02
26 5.44 99 7.27 172 5.9 245 6.62 318 6.15 391 5.81
27 NT 100 7.12 173 5.96 246 6.39 319 6.27 392 6.45
28 NT 101 6.80 174 6.12 247 6.09 320 6.13 393 5.84
29 6.06 102 7.23 175 6.31 248 6.60 321 6.23 394 5.55
30 5.70 103 6.75 176 6.4 249 6.56 322 6.03 395 5.58
31 6.00 104 7.02 177 6.51 250 6.34 323 5.74 396 5.68
32 6.09 105 7.21 178 6.55 251 6.49 324 6.08 397 5.79
33 5.93 106 6.45 179 6.91 252 6.58 325 6.01 398 5.71
34 6.29 107 6.89 180 6.40 253 5.25 326 6.31 399 5.77
35 5.50 108 6.96 181 6.49 254 5.56 327 6.23 400 5.78
36 5.83 109 5.92 182 6.51 255 5.84 328 6.51 401 5.80
37 NT 110 5.91 183 6.19 256 NT 329 6.48 402 5.36
38 6.02 111 5.67 184 6.67 257 NT 330 6.39 403 5.73
39 5.58 112 5.86 185 6.25 258 6.09 331 6.09 404 6.20
40 6.01 113 5.86 186 6.53 259 6 332 6.12 405 6.49
41 6.26 114 6.59 187 6.45 260 6.23 333 6.13 406 6.72
42 5.47 115 5.74 188 5.28 261 5.95 334 5.86 407 NT
43 6.46 116 6.13 189 5.33 262 6.28 335 5.88 408 NT
44 NT 117 6.19 190 4.8 263 5.91 336 6.01 409 6.59
45 6.25 118 6.50 191 5.17 264 5.79 337 5.87 410 6.29
46 5.87 118A 7.10 192 4.3 265 5.18 338 6.03 411 6.17
47 6.45 119 6.90 193 5.57 266 5.72 339 5.69 412 6.55
48 6.19 120 6.99 194 6.29 267 6.15 340 6.12 413 5.68
49 6.06 121 6.72 195 5.6 268 5.71 341 6.23 414 6.08
50 6.06 122 7.02 196 5.45 269 5.71 342 6.37 415 6.20
51 5.74 123 5.32 197 5.8 270 6 343 5.94 416 5.85
52 6.03 125 6.43 198 6.13 271 5.81 344 6.33 417 6.24
53 6.28 126 6.42 199 5.63 272 NT 345 6.44 418 5.93
54 6.48 127 7.03 200 5.96 273 5.03 346 6.43 419 6.20
55 5.73 128 6.84 201 6.11 274 5.19 347 6.20 420 6.27
56 5.84 129 6.73 202 6.14 275 5.42 348 6.13 421 6.18
57 5.70 130 6.38 203 6.22 276 5.44 349 6.32 422 6.30
58 6.8 131 6.59 204 6.33 277 5.15 350 5.48 423 6.15
59 7.15 132 6.59 205 6.2 278 5.49 351 5.27 424 NT180 -->
60 6.7 133 6.71 206 6.96 279 5.58 352 5.46 425 6.11
61 7.1 134 6.47 207 6.91 280 4.3 353 5.45 426 5.67
62 6.74 135 6.83 208 6.57 281 6.59 354 5.80 427 6.19
63 6.8 136 6.95 209 6.4 282 6.24 355 6.14 428 6.30
64 6.8 137 6.61 210 NT 283 5.72 356 6.01 429 6.23
65 6.74 138A 6.52 211 4.3 284 5.89 357 5.62 430 5.07
66 6.92 139 7.09 212 NT 285 6.03 358 5.94 431 5.56
67 6.66 140 6.92 213 6.42 286 6.22 359 6.27 432 6.13
68 7.3 14l 6.39 214 5.55 287 5.45 360 6.39 433 6.44
69 7.05 142 7.07 215 6.59 288 6.24 361 6.34 434 5.89
70 6.64 143 6.05 216 5.28 289 5.91 362 6.28 R1 6.02
71 6.57 144 5.77 217 5.91 290 6.04 363 5.68
72 5.54 145 6.30 218 5.33 291 6.01 364 5.11
73 NT 146 6.16 219 5.91 292 6.39 365 6.38
实施例C体内心脏保护测定
向8周龄雄性C57小鼠或SpragueDawley大鼠口服施用PHD抑制剂或媒介物。在给药之后4小时，快速去除心脏且在Langendorff装置中在恒定压力(80mmHg)下以逆行方式用改进的Krebs-Henseleit缓冲液灌注。为测量梗塞尺寸，首先灌注心脏20分钟以达到平衡且接着经受30分钟整体缺血(无流动)时期，随后在小鼠中进行60分钟再灌注时期或在大鼠中进行90分钟再灌注。将心室横向切割成5个切片。用1％氯化2，3，5-三苯基四唑鎓(TTC)染色切片且扫描以测量梗塞面积和总面积。通过测量在60分钟再灌注时期期间(仅在小鼠中)释放至冠脉流出物中的乳酸去氢酶(LDH)来评估心脏性损伤。使用LDH活性测定试剂盒(MBLInternationalCorp.)测定如表示为媒介物处理心脏的％的LDH释放量。
相较于媒介物对照值，在30mg/kg下，实施例282的化合物使小鼠中的梗塞面积降低59％，且在10mg/kg下，使小鼠中的梗塞面积降低50％。在30和10mg/kg下，释放至冠脉流出物中的LDH的相应降低分别为56％和51％。在5mg/kg的剂量下，实施例282的化合物使大鼠中的梗塞的面积降低30％。
实施例D测定血管内皮生长因子(VEGF)的心脏基因变化
向每组4只雄性C57BL/6口服施用PHD抑制剂或媒介物。将化合物在50mM磷酸钠(pH7.4)中的30％羟丙基β-环糊精中配制成30mg/kg和60mg/kg的剂量。对小鼠给药2小时后用CO2麻醉，并快速移出心脏，分割成2部分，下部(心尖)部分进行速冻并在-80℃下储存，应用qRT-PCR并使用LifeTechnologies#4392938和RNA提取方案采用Qiagen#74881RNeasy96通用组织试剂盒来分析VEGF基因变化。由来自合并的媒介物处理过的动物的RNA制备浓度为100μg/mL的标准物，用1.4倍稀释度和空白产生7点曲线。使用来自AppliedBiosystems的StepOnePlus实时PCR系统利用RNA-to-CT1步法操作样品。通过用VEGF的量除以参考基因来表示相对量。合并处理组和媒介物对照并取平均值。
表D提供实施例D中所选示范化合物的结果。
Ex 剂量(mg/kg) 与对照相比较的增加％ S.E.M.181 -->
媒介物 0.0 6.7
282 60 203.1 12.4
R1 60 95.2 26.7
众所周知，VEGF和其他血管生成因子的增加提供防止缺血性损伤的保护。NatureMed.9，653-660(2003)。PHD是基因表达中所涉及到的重要调控因子。BiochemJ.2004，381(Pt3)：761-767。在60mg/kg的剂量下，相比而言，实施例282的化合物得到的VEGFmRNA产生是实施例R1的2倍大。同样众所周知，在若干种重要的临床情形下，包括在心肌缺血中，由VEGF刺激的新生血管化是有益的。Mol.CellBio.1996Sep；16(9)：4604-4613。

Claims (11)

1.一种下式化合物：
其中
q为0、1或2；
s为0、1或2；
R3在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氨基、C1-8烷基氨基、氰基、卤基、任选取代的C1-6烷基和C1-4烷氧基；
R4是选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基、甲基、乙基、甲氧基和三氟甲基；
R5是选自由以下组成的组：
G为碳；
A是选自由以下组成的组：N、O、S、CR6和NR6；
E是选自由以下组成的组：N、O、S和CR6；
其限制条件为A和E中仅一者可为O或S；
或G为N且A和E为CR6；
或G和A为N且E为CR6；
或G、A和E为N；
R6在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基、C3-8环烷基、任选取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；
R7是选自由以下组成的组：氰基和氰基甲基；
R8在每次采用时皆独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基；
R9是选自由以下组成的组：氢、任选被1至3个氟基取代的C1-6烷基和C3-8环烷基；
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R5为
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中R9为C1-6烷基，或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中s为1且q为1，或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中各R8为氢，或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中一个R8为C1-4烷基且各其他R8为氢，或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中一个R8为甲基且各其他R8为氢，或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中各R3为氢且R4为氢，或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1所述的化合物，其是选自由以下组成的组：
4-(1-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
4-(5-羟基-1-(5-(4-丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
4-(5-羟基-1-(5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
4-(5-羟基-1-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
4-(1-(5-(4-(叔丁基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
4-(1-(5-(6，6-二氟-4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
4-(1-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；
4-(1-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈；
4-(1-(5-(4-环丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；
4-(1-(5-(4-环丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈；
4-(1-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2，3-二甲基苯甲腈；
4-(1-(5-(4-环丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2，3-二甲基苯甲腈；
4-(1-(5-(4-(2，2-二氟乙基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
4-(5-羟基-1-(5-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
2-氟-4-(5-羟基-1-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
4-(1-(5-(4-环丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；
(S)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；
4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；
(S)-4-(1-(5-(3，4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；
4-(1-(5-(3，4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；
(R)-4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；
4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；
(R)-2-氟-4-(5-羟基-1-(5-(4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
2-氟-4-(5-羟基-1-(5-(4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
(R)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；
(S)-2-氟-4-(5-羟基-1-(5-(4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
(R)-4-(1-(5-(3，4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；
(S)-4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-3-甲基苯甲腈；
4-(5-羟基-1-(5-(4-(戊-3-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
(S)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
(S)-4-(1-(5-(3，4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
4-(1-(5-(3，4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
4-(1-(5-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
(S)-4-(5-羟基-1-(5-(3-甲基-4-丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
(R)-4-(5-羟基-1-(5-(3-甲基-4-丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
4-(5-羟基-1-(5-(3-甲基-4-丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
(R)-4-(1-(5-(4-环丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
4-(1-(5-(4-环丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
4-(5-羟基-1-(5-(3，3，4-三甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
4-(1-(5-(4-乙基-3，3-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
(R)-4-(5-羟基-1-(5-(4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
4-(5-羟基-1-(5-(4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
(R)-4-(1-(5-(2，4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
4-(1-(5-(2，4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
(R)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
(S)-4-(1-(5-(4-环丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
(S)-4-(1-(5-(2，4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
(R)-4-(1-(5-(3，4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
(S)-4-(5-羟基-1-(5-(4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
(R)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈；
4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈；
2-氟-4-(5-羟基-1-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基苯甲腈；
(S)-4-(1-(5-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈；
(S)-4-(1-(5-(3，4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈；
(R)-4-(1-(5-(3，4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈；
4-(1-(5-(3，4-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈；
4-(5-羟基-1-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
4-(1-(5-(4-环丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
4-(5-羟基-1-(5-(4-丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
4-(5-羟基-1-(5-(4-丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
4-(5-羟基-1-(4-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈；
(S)-4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈；
(R)-4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈；
4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-5-甲基苯甲腈；
(R)-4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
(S)-4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；和
4-(1-(5-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈；
或所述以上提及的化合物的药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，其包含如权利要求1至9中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
11.一种如权利要求1至9中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐作为药剂的用途。
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