CN107163043A - 一种吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑羧酸酯衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成领域,公开了一种合成吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑羧酸甲酯衍生物的方法,步骤包括:(1)2‑吡啶乙酸酯或取代的2‑吡啶乙酸酯与N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应;(2)继续加入盐酸羟胺反应得到化合物III;(3)化合物III与三氟乙酸酐反应生成产物。反应完全后加水并调节pH至中性,萃取合并有机相,干燥、浓缩、重结晶。本发明的合成方法原料易得、反应条件温和,收率较高;而且无论原料是否为对称结构,都能专一地得到目标产品,后处理及纯化都容易操作,可以放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域,具体为一种吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯衍生物的合成方法。
背景技术
吡唑并吡啶衍生物是一类非常重要的含氮稠杂环化合物,这种化合物在药理学研究方面有良好的应用前景。
例如,该类化合物在防治克氏阴性和阳性细菌、各种恶性肿瘤、神经性疾病、骨质疏松症和老年痴呆症等方面有显著的疗效和生物活性;同时,在农药领域,杂环化合物成为新农药发展的主流,使农药进入超高效、无公害的绿色农药新时代。
常用的吡唑并吡啶衍生物主要有3种,分别是吡唑并[3,4-b]吡啶、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶。而目前研究最多的是吡唑并[1,5-a]吡啶系列化合物。因此,吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物发展前景良好。
目前吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物常用的合成路线如下所示:
其中R=F,Cl,I,OCH3,COOCH3等等,R’=CH3,CH3CH2等等。
该路线采用取代的吡啶为原料,与羟胺磺酸或者2,4,6-三甲基苯磺酰羟胺等羟胺取代试剂反应,对吡啶氮进行氨基化反应生成氨基吡啶类产品,然后和丙炔酸甲酯进行加成反应,生成吡唑并[1,5-a]吡啶系列化合物。该合成路线虽然短,步骤少,但是两步收率都比较低,两步的总收率在50%以下。当原料为不对称结构时,与丙炔酸甲酯关环可以产生2种产物,关环选择性较差,而且它们极性相似,一般实验室以色谱柱分离得到目标产品,所以其较难放大到工业生产。
因此需要改进现有合成方法,以解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于,提供一种合成吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯衍生物的新方法。本发明所解决的技术问题是,现有技术中合成吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯衍生物的收率低、选择性差、分离困难,难以放大到工业生产等问题。
下面对本发明的技术方案作具体说明。
吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯衍生物的合成反应路线为:
其中,化合物I为2-吡啶乙酸酯或R被取代的2-吡啶乙酸酯;R’=C1~C6烷基;化合物I为取代的2-吡啶乙酸酯时,R=卤素、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或COOR2,R2为C1~C6烷基;R的取代数量为1个或多个。取代位置为多个时,R可以是相同或不同的取代基。
优选的,R=H、F、Cl、Br、I、OCH3、OC2H5、COOCH3或COOC2H5中的至少一个,取代位置为1个或多个;取代位置为多个时,R可以是相同或不同的取代基。
本发明的优选方案中,R=H、F、Cl、Br、I、OCH3、OC2H5、COOCH3或COOC2H5中的任一个,取代位置为4位、5位、6位或7位;或者R的数量为2个,为相同或不同的取代基,选自F、Cl、Br、I、OCH3、OC2H5、COOCH3或COOC2H5中的任两个;更优选的,R为相同或不同的间位取代基,选自F、Cl、Br、I、OCH3、OC2H5、COOCH3或COOC2H5。
优选的,R’=CH3、CH2CH3或者CH2CH2CH3。
合成方法的步骤包括:
(1)以式I化合物(2-吡啶乙酸酯或R被取代的2-吡啶乙酸酯)为原料,与DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)反应生成中间体式II化合物;
(2)继续加入盐酸羟胺反应得到化合物III;
(3)化合物III与三氟乙酸酐反应生成产物IV。
具体的,步骤(1)中,式I化合物与DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)摩尔比为1:1~1.5,优选为1.05~1.25。
步骤(1)的反应条件为,式I化合物与溶剂混合,回流反应2~4小时。溶剂为极性溶剂,优选为醇,尤其是丙醇或异丙醇。
步骤(2)中,化合物I与盐酸羟胺的摩尔比为1:1~1.6,优选为1.2~1.5。
步骤(2)的反应条件为,向步骤(1)的反应液(冷却至室温)中加入盐酸羟胺和溶剂,加热回流反应4~8小时。溶剂为醇,优选为甲醇。
步骤(2)反应完全后,浓缩并加水,过滤取固体,洗涤干燥得到化合物III。
步骤(3)中,化合物III与三氟乙酸酐的摩尔比为1:1~1.5,优选为1.05~1.25。
步骤(3)的反应条件为,化合物III与溶剂混合,冷却至-5~5℃,滴加三氟乙酸酐,并加热回流反应4~8小时。溶剂为极性溶剂,优选为四氢呋喃或乙腈。
步骤(3)反应完全后,将反应液与水混合,调节pH至中性(pH至6.5~7.5),用乙酸乙酯萃取,合并有机相并干燥、浓缩、重结晶(可使用石油醚和乙酸乙酯)。
本发明采用取代的2-吡啶乙酸甲酯为原料,与DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)反应生成中间体II,然后与盐酸羟胺反应得到化合物III,化合物III与三氟乙酸酐反应即可得到最终产品IV,总收率不低于60%。该路线第一步和第二步连投,收率超过87%,可以达到90%以上。而且无论原料是否为对称结构,都能准确地得到目标产品,后处理及纯化都容易操作,可以放大生产。
与现有技术相比,本发明的有益效果如下:
(1)本发明通过设计新的合成路线,用取代的2-吡啶乙酸甲酯为原料,为提供了的新方法,前两步反应连续投料反应,收率超过87%;第三步反应收率不低于70%,总收率超过60%。
(2)本发明所用的原料和试剂均市售可得,原料易得、反应条件温和;选择性高,无论原料是否为对称结构,都能准确专一地得到目标产品,后处理及纯化都容易操作,可以放大生产。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案,但本发明的保护范围不限于此。所用的原料和实际均为市售产品。
实施例1 6-氟吡唑并[1,5-A]吡啶-3-羧酸甲酯的合成
(1)将化合物1’(600g,3.50mol,1.0eq)加入到6L异丙醇中,再加入DMF-DMA(507.2g,4.20mol,1.2eq),加热反应液至回流反应3小时;
(2)TLC监测反应完全后,将反应液冷却至室温,再加入盐酸羟胺(316.2g,4.55mol,1.3eq),无水甲醇1.5L,继续加热反应至回流反应6小时,TCL监测反应完全后,浓缩反应液,然后向反应液中加入适量的水搅拌至固体不在增加,过滤,滤饼用水洗,烘干得到化合物3’(684.3g,3.22mol),收率约为92%
(3)将化合物3’(600g,2.82mol,1.0eq)加入到6L的THF中,冷却反应至0度左右,慢慢滴加三氟乙酸酐(651.5g,3.10mol,1.1eq),滴加完毕后,加热反应至回流反应5小时,TCL监测反应完全后,冷却反应至室温,将反应液倒入1.5L的水中,用1mol/L碳酸氢钠水溶液调节PH值至7左右.,用4L的EA萃取2次,合并有机相,用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥有机相,浓缩有机相,并用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到化合物4’(410.6g,2.11mol),收率约为74.8%。反应总收率约68.8%。
(1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52–8.42(m,1H),8.40(s,1H),8.17(dd,J=9.7,5.6Hz,1H),7.36(ddd,J=9.9,7.8,2.2Hz,1H),3.92(s,3H).)
实施例2 4-甲基吡唑并[1,5-A]吡啶-3-羧酸甲酯的合成
(1)将化合物1”(300g,1.82mol,1.0eq)加入到1.8L异丙醇中,再加入DMF-DMA(259.8g,2.18mol,1.2eq),加热反应液至回流反应2.5小时;
(2)TLC监测反应完全后,将反应液冷却至室温,再加入盐酸羟胺(164.7g,2.37mol,1.3eq),无水甲醇0.9L,继续加热反应至回流反应5小时,TCL监测反应完全后,浓缩反应液,然后向反应液中加入适量的水搅拌至固体不在增加,过滤,滤饼用水洗,烘干得到化合物3”(330.8g,3.22mol),收率约为87.3%;
(3)将化合物3”(300g,1.44mol,1.0eq)加入到3L的THF中,冷却反应至0度左右,慢慢滴加三氟乙酸酐(332.6g,1.58mol,1.1eq),滴加完毕后,加热反应至回流反应5小时,TCL监测反应完全后,冷却反应至室温,将反应液倒入0.6L的水中,用1mol/L碳酸氢钠水溶液调节PH值至7左右.,用1.5L的EA萃取2次,合并有机相,用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥有机相,浓缩有机相,并用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到化合物4”(192.1g,1.01mol)收率约为70.0%。反应总收率约61.1%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45–8.34(m,1H),7.13(d,J=7.0Hz,0H),6.85(t,J=6.9Hz,0H),3.87(s,3H),2.83(s,3H).
采用其他不同的原料(R=OCH3、Br)代替实施例1的化合物1,其他反应条件不变,获得相应的产物,总收率,产物及1H NMR谱数据如表1所示。
表1
Claims (9)
1.一种吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯衍生物的合成方法,其特征在于,合成方法为:
其中,化合物I为2-吡啶乙酸酯或R被取代的2-吡啶乙酸酯;R’=C1~C6烷基;R的取代数量为1个或多个,R=卤素、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或COOR2,R2为C1~C6烷基;
包括如下步骤:
(1)以式I化合物为原料,与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应生成中间体式II化合物;
(2)继续加入盐酸羟胺反应得到化合物III;
(3)化合物III与三氟乙酸酐反应生成产物IV。
2.根据权利要求1所述吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯衍生物的合成方法,其特征在于,R=F、Cl、Br、I、OCH3、OC2H5、COOCH3或COOC2H5中的至少一个。
3.根据权利要求1所述吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯衍生物的合成方法,其特征在于,步骤(1)的反应条件为,式I化合物与溶剂混合,加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛回流反应2~4小时;所述的溶剂为极性溶剂;
式I化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛摩尔比为1:1~1.5。
4.根据权利要求2所述吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯衍生物的合成方法,其特征在于,所述的溶剂是丙醇或异丙醇。
5.根据权利要求1所述吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯衍生物的合成方法,其特征在于,步骤(2)中,向步骤(1)的反应液中加入盐酸羟胺和溶剂,加热回流反应4~8小时;溶剂为醇;
化合物I与盐酸羟胺的摩尔比为1:1~1.6。
6.根据权利要求1所述吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯衍生物的合成方法,其特征在于,步骤(2)反应完全后,浓缩并加水,过滤取固体,洗涤干燥得到化合物III。
7.根据权利要求1所述吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯衍生物的合成方法,其特征在于,步骤(3)中,化合物III与溶剂混合,冷却至-5~5℃,滴加三氟乙酸酐,并加热回流反应4~8小时;溶剂为极性溶剂;
化合物III与三氟乙酸酐的摩尔比为1:1~1.5。
8.根据权利要求1所述吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯衍生物的合成方法,其特征在于,步骤(3)的溶剂为四氢呋喃或乙腈。
9.根据权利要求1所述吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯衍生物的合成方法,其特征在于,步骤(3)反应完全后,将反应液与水混合,调节pH至6.5~7.5,用乙酸乙酯萃取,合并有机相并干燥,浓缩重结晶。
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