CN107573336A - 苯并杂环‑甲酰胺‑吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

苯并杂环‑甲酰胺‑吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学医药制备领域，具体涉及苯并杂环‑甲酰胺‑吡啶酮衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了一类苯并杂环‑甲酰胺‑吡啶酮衍生物，结构如式I所示。本发明还提供上述苯并杂环‑甲酰胺‑吡啶酮衍生物的制备方法和用途。本发明提供的苯并杂环‑甲酰胺‑吡啶酮衍生物，是在大量筛选的基础上得到的新化合物，具有抑制EZH2活性，为抗肿瘤和自身免疫性疾病的药物开发和应用提供了新的选择。

Description

苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于化学医药制备领域，具体涉及苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
现今肿瘤已成为一类严重威胁人类健康和生命的多发病和致死病，其致死率已经超过心脑血管类疾病，成为人类健康的第一大杀手。近年来，全世界恶性肿瘤的发病率呈不断上升的趋势。表观遗传修饰(epigenetic modification)在包括细胞增殖、分化和细胞存活的许多细胞过程的调节中发挥重要作用。包括在DNA或组蛋白甲基化中的整体改变、非编码RNA和核小体重塑失调，其导致肿瘤基因、肿瘤抑制基因和信号通路的异常活化或失活。研究表明，很多疾病如肿瘤、神经发育紊乱、神经变性、神经系统疾和自身免疫性疾病等的发生、发展都与表观遗传学修饰标志类型出错或者修饰的时间或地点出错有关。EZH2是蛋白PRC2的核心组成部分，起组蛋白甲基转移酶的作用，能使H3K27侧链上的ε氨基发生三甲基化。H3K27三甲基化被认为是在PcG沉默机制中起作用的主要存在形式。三甲化后的H3K27后能将PRC1复合物招募到特定基因位点，从而沉默与细胞分化、抑制增殖在内的基因，导致肿瘤的发生。目前，已经发现在弥漫性大B细胞淋巴瘤、乳腺癌，结直肠癌，横纹肌瘤等多种肿瘤中有EZH2的过表达，这使得EZH2成为治愈肿瘤的潜在靶点。
越来越多的证据表明，对于抗癌治疗的长期有效需要两个或更多的癌基因途经的共同抑制，而采用特异性抑制剂来对癌症表观基因组进行调解可能会直接改变获得性转录抗性机制的有效组合疗法。因此开发EZH2选择性抑制剂有望与其他药物联合作用，达到彻底治愈肿瘤的效果。
目前认为肿瘤的发生、治疗抵抗和复发转移皆依赖于肿瘤干细胞的自我更新、多向分化及其高致瘤性。尽管肿瘤干细胞在肿瘤体积中所占的比例还不到5％，其不断的自我更新能力及对放化疗抵抗是肿瘤难以根除的根源所在。目前有文献报道EZH2功能与肿瘤干细胞的自我更新，转移等恶性生物学特性相关，因此开发EZH2选择性抑制剂有望能同时彻底杀死肿瘤干细胞，为彻底治愈肿瘤避免复发带来希望。
因此以EZH2为靶点的靶向小分子抑制剂在多种实体瘤与血液瘤中既能抑制分化细胞的增殖又能彻底杀死肿瘤干细胞，同时有望克服肿瘤获得性耐药，因此开发EZH2抑制剂能避免耐药与复发，从而彻底治愈肿瘤。
发明内容
本发明提供了一类苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物，结构如式I所示：
其中，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～4；
R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基、-CF3、-NO2、C1～C4烷氧基、卤素；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；
R4为-H、-CF3、C5～C8环烷基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或苄基；m＝1～4；
R5为
R6～R9独立地为-H、-CF3、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NO2、-NH2、卤素、苄基或C5～C8环烷基；p＝0～4；
R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基。
作为本发明优选的方案，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～4；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；R4为-H、-CF3、C5～C8环烷基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或苄基，m＝1～4；R5为R6～R9独立地为-H、-CF3、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NO2、-NH2、卤素、苄基或C5～C8环烷基，p＝0～4；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基。
优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；R4为-H、-CF3、C5～C8环烷基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或苄基，m＝1～4；R5为 R6～R9独立地为-H、-CF3、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NO2、-NH2、卤素、苄基或C5～C8环烷基，p＝0～4；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基。
进一步优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；R4为C5～C6环烷基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或苄基，m＝1～4；R5为 R6～R9独立地为-H、-CF3、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NO2、-NH2、卤素、苄基或C5～C8环烷基，p＝0～4；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基。
更进一步优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；R4为C5～C6环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R5为R6～R9独立地为-H、-CF3、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NO2、-NH2、卤素、苄基或C5～C8环烷基，p＝0～4；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基。
优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；R4为C5～C6环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R5为R6～R9独立地为-H、-CF3、-NO2、-NH2、卤素、苄基或C5～C8环烷基，p＝0～4；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基。
进一步优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C6环烷基；R4为C5～C8环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R5为R6～R9独立地为-H、-CF3、苄基或C5～C8环烷基，p＝0～2；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基。
更进一步优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C6环烷基；R4为C5～C8环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R5为R6～R9独立地为-H、-CF3或p＝0～4；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基。
再进一步优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C6环烷基；R4为C5～C8环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R5为R6为-CF3或p＝0～2；R7～R9独立地为-H；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基。
优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；R4为C5～C6环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R5为R6～R9独立地为-H、-CF3或p＝0～4；R10为-H或C1～C4烷基。
最优的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C6环烷基；R4为C5～C6环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R5为R6为-CF3或p＝0～4；R7～R9独立地为-H；R10为-H或C1～C4烷基。
作为本发明优选的方案，当R5为时，上述苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物的结构式如式Ⅱ所示：
其中，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～4；
R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基、-CF3、-NO2、C1～C4烷氧基、卤素；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；
R4为-H、-CF3、C5～C8环烷基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或苄基；m＝1～4；
R6～R9独立地为-H、-CF3、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NO2、-NH2、卤素、苄基或C5～C8环烷基；p＝0～4；
R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基。
作为本发明优选的方案，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～4；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；R4为-H、-CF3、C5～C8环烷基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或苄基，m＝1～4；R6～R9独立地为-H、-CF3、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NO2、-NH2、卤素、苄基或C5～C8环烷基，p＝0～4；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基。
优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；R4为-H、-CF3、C5～C8环烷基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或苄基，m＝1～4；R6～R9独立地为-H、-CF3、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NO2、-NH2、卤素、苄基或C5～C8环烷基，p＝0～4；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基。
进一步优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；R4为C5～C6环烷基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或苄基，m＝1～4；R6～R9独立地为-H、-CF3、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NO2、-NH2、卤素、苄基或C5～C8环烷基，p＝0～4；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基。
更进一步优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；R4为C5～C6环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R6～R9独立地为-H、-CF3、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NO2、-NH2、卤素、苄基或C5～C8环烷基，p＝0～4；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基。
优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；R4为C5～C6环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R6～R9独立地为-H、-CF3、-NO2、-NH2、卤素、苄基或C5～C8环烷基，p＝0～4；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基。
进一步优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C6环烷基；R4为C5～C8环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R6～R9独立地为-H、-CF3、苄基或C5～C8环烷基，p＝0～2；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基。
更进一步优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C6环烷基；R4为C5～C8环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R6～R9独立地为-H、-CF3或p＝0～4；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基。
再进一步优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C6环烷基；R4为C5～C8环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R6为-CF3或p＝0～2；R7～R9独立地为-H；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基。
优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；R4为C5～C6环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R6～R9独立地为-H、-CF3或p＝0～4；R10为-H或C1～C4烷基。
最优的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C6环烷基；R4为C5～C6环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R6为-CF3或p＝0～4；R7～R9独立地为-H；R10为-H或C1～C4烷基。
上述苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物的结构式为：
本发明还提供上述苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物的制备方法。
式Ⅰ所示苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物的合成路线如下：
上述苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1)A在酸性条件下与甲醇进行酯化反应得到C；所述的酸为浓硫酸或浓盐酸；所述反应的温度为15～30℃；所述A、甲醇、酸的摩尔比为1:1～5:1～5；
2)B和液溴反应得到C；所述反应的溶剂为氯仿或醋酸；所述反应的温度为0～10℃；所述B与液溴的用量摩尔比范围为1:1～1:3；
3)C在酸性条件下进行硝化反应得到D；所述的酸为浓盐酸或浓硝酸；所述反应的溶剂为浓硫酸和浓硝酸混合溶液，其中，浓硫酸和浓硝酸的摩尔比为1:3～3:1；所述反应的温度为0～25℃；所述C与酸的摩尔比为1:1～1:3；
4)D在弱酸性条件下与铁粉进行还原反应得到E；所述的弱酸盐为醋酸或氯化铵中的任意一种；所述反应的溶剂为乙醇或甲醇；所述反应的温度为80～110℃；所述D、铁粉、氯化铵的摩尔比为1:2～10:2～5；
5)E与F在碱性条件下进行还原氨化反应得到G；所述的碱为三乙酰氧基硼氢化钠、氢氧化钠或氢化钠中的任意一种；所述反应的溶剂为二氯乙烷、三氯甲烷或二氯甲烷中的任意一种；所述反应的温度为15～30℃；所述E、F、碱的摩尔比为1:1～5:1～10；
6)G在碱性条件下与H关环反应得到I；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠中的任意一种；所述反应的溶剂为DMSO(二甲基亚砜)或DMF(二甲基甲酰胺)；所述反应的温度为60～100℃；所述G、H与碱的摩尔比为1:1～5:1～10；
7)将I在碱的醇水溶液中水解得到J；所述的碱为碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾中任意一种；温度为15～60℃；所述I与碱的摩尔比为1:1～5；所述醇水溶液混合中醇与水的体积比为3～5:1；所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；
8)利用缩合剂将胺K与酸J酰胺缩合制备得到L；所述的缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑或1-羟基苯并三唑中任意一种；所述反应的溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷中任意一种；所述反应的温度为15～30℃；所述K、J与缩合剂的摩尔比为1:1～2:1～2；
9)在钯介导的硼酸或硼酸酯M与L偶联得到式Ⅰ所示的化合物；所述的钯为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、醋酸钯或四(三苯基磷)钯中任意一种；所述反应的溶剂为二氧六环和水的混合溶液，体积比为5︰1～1︰1；所述反应的温度为90～110℃；所述M、L与钯的摩尔比为1～2:1:0.07。
其中，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～4；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基、-CF3、-NO2、C1～C4烷氧基、卤素；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；R4为-H、-CF3、C5～C8环烷基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或苄基；m＝1～4；R5为R6～R9独立地为-H、-CF3、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NO2、-NH2、卤素、苄基或C5～C8环烷基；p＝0～4；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基。
本发明还提供上述式I和式II所示的苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物的盐或水合物。
本发明还提供上述式I和式II所示的苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物在制备抗肿瘤药物或自身免疫疾病药物中的用途。
上述用途中，所述的肿瘤为脑癌、成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、肾脏癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤或甲状腺癌。
上述用途中，所述的自身免疫性疾病为银屑病或红斑狼疮。
本发明还提供了一种药物组合物，是由上述式I和式II所示的苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。该药物组合物可用于制备抗肿瘤药物或自身免疫疾病药物。
本发明提供的苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物，是在大量筛选的基础上得到的新化合物，具有抑制EZH2活性，为抗肿瘤和自身免疫性疾病的药物开发和应用提供了新的选择。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。实施例仅用于说明本发明，而不是以任何方式来限制本发明。
实施例1 中间体4,6-二甲基-3-胺甲基吡啶酮及1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮的制备
1)4,6-二甲基-3-胺甲基吡啶酮的制备：
步骤1：制备4,6-二甲基-3-氰基吡啶酮
将戊二酮(10g，0.1mol)、氰基乙酰胺(8.4g，0.1mol)和氢氧化钠(4g，0.1mol)加入到无水乙醇中，室温搅拌过夜。TLC监测反应完成，停止反应，将析出固体物质抽滤，并用少许水、乙醇、乙醚洗涤，干燥，得白色固体物4,6-二甲基-3-氰基吡啶酮142g，95.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.16(br,1H),6.12(s,1H),2.31(s,3H),2.23(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ161.66,161.12,151.91,116.78,108.15,99.80,21.39,19.63。
步骤2：制备4,6-二甲基-3-胺甲基吡啶酮
将1-甲基-4-氰基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮(14.8g，0.1mol)置于甲醇溶液中，加入5g自制雷尼镍和15毫升氨水，氮气置换后再用氢气置换，密闭条件下保持氢气压强为10MPa，缓慢升温至72℃搅拌过夜。停止反应，TLC监测反应完全后，冷却至室温并过滤去催化剂。真空浓缩反应液，得无色油状物，放置后固化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.85(s,1H),5.97(m,1H),3.76(m,2H),5.15(m,2H),2.22(s,3H),2.16(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ163.7,155.0,145.9,115.6,111.2,35.6,18.7,17.9。
2)1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮的制备：
步骤1：制备1-甲基-4-氰基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮和4-甲基-3-氰基-5,6,7,8-四氢喹啉酮
在一2L三颈瓶中，依次一次性加入700mL乙醇、140g乙酰环己酮、93g氰基乙酰胺和370g三乙烯二胺六水，加热至40℃，固体完全溶解，大约1小时后有固体出现，并于该温度下保温反应2天。TLC点板监测反应完全后趁热过滤，滤饼用50mL乙醇润洗，得白色固体物。将该固体物与200毫升乙醇混合回流打浆30分钟，冷却，过滤，得1和1’混合物，1H NMR显示混合物中n1:n1’＝89:11。
1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),2.71(d,J＝5.2Hz,2H),2.36(d,J＝5.5Hz,2H),2.21(s,3H),1.75-1.59(m,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ160.37,160.21,150.39,116.61,113.41,98.34,29.42,23.80,22.18,21.46,17.31；m.p.>253℃分解；MS m/z:C11H12N4O：[M+Na]+211.09。
1’：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),2.53(d,J＝5.2Hz,2H),2.40-2.32(m,2H),2.27(s,3H),1.80-1.54(m,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ160.45,160.19,149.07,116.89,113.54,100.71,27.49,23.65,22.11,21.05,18.86；m.p.>246℃分解；MSm/z:Calcd for C11H12N4O：[M+Na]+211.09。
步骤2：制备1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮
将1-甲基-4-氰基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮(18.8g，0.1mol)置于甲醇溶液中，加入5g自制雷尼镍和15毫升氨水，氮气置换后再用氢气置换，密闭条件下保持氢气压强为10MPa，缓慢升温至72℃搅拌过夜。停止反应，TLC监测反应完全后，冷却至室温并过滤去催化剂。真空浓缩反应液，得无色油状物，放置后固化。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.76(s,2H),2.73(d,J＝6.1Hz,2H),2.43(d,J＝5.5Hz,2H),2.24(s,3H),1.73(p,J＝3.3Hz,4H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.47,149.05,139.89,126.09,114.09,37.52,27.10,24.92,22.46,22.43,16.66。
实施例2 4-环己基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲基)胺的制备
步骤1：制备邻羟基苯甲酸甲酯
将邻羟基苯甲酸(138.12g,1mol)置于甲醇(800mL)中，冰浴冷却小心加入浓硫酸(50mL)。撤去冰浴，升温回流过夜，TLC检测反应完成。减压下旋去溶剂后，将剩余物小心加入2升碎冰中，待冰融化完全后，用乙酸乙酯萃取(1L×2)。合并有机相，再分别用水(1L)、饱和碳酸氢钠水溶液、水(1L)、饱和食盐水(1L)洗涤，有机相再用无水硫酸钠干燥后，真空浓缩，得到邻羟基苯甲酸甲酯149g，产率98％。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ:10.78(s,1H)；7.43-7.85(m,2H)；6.86-7.00(m,2H)；3.9(s,3H)。
步骤2：制备5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯
将邻羟基苯甲酸甲酯(152g，1mol)溶解于氯仿(600mL)中，冰浴冷却下，小心滴加液溴(176g,1.1mol)的氯仿(300mL)溶液。控制滴加速度，使体系温度不高于10℃.加毕，体系慢慢升至室温后，搅拌过夜。次日TLC监测反应完成，真空下旋去溶剂及过量溴素后，将体系溶解于二氯甲烷(1L)。分别用水(1L)、饱和碳酸氢钠水溶液、1％连二亚硫酸钠溶液、水(1L)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空脱除溶剂得粗产品。将粗产物用甲醇重结晶，得白色晶体201g，收率87.4％。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ:10.7(s,1H)；7.96(d，J＝2.8Hz，1H)；7.52-7.55(dd,J＝8.8Hz，J＝2.8Hz，1H)；6.89(d，J＝8.8Hz,1H)；3.96(s,3H)。
步骤3：制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯
将5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(231g，1mol)溶解于浓硫酸(500mL)中，冰浴冷至0℃，将已冷至0℃的浓硝酸(108g，1.1mol)与浓硫酸(120mL)的混合物慢慢加入，控制滴加速度，使反应体系温度不高于5℃。加毕，撤去冰浴，让体系自然升温至室温并在室温下反应3.5小时。TLC监测反应完成后，将混合物倒入碎冰(2L)中，并搅拌至碎冰融化完全，体系析出大量淡黄色固体。过滤出该固体物，于冰水中搅拌洗涤中中性，干燥。得淡黄色5-溴-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯243g，收率88％。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ:11.92(s,1H)；8.28(d,J＝2.4Hz，1H)；8.25(d，J＝2.4Hz,1H)；4.04(s,3H)。
步骤4：制备5-溴-2-羟基-3-氨基苯甲酸甲酯
将5-溴-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(138.02g，0.5mol)与甲醇(1000mL)混合后，一次性加入活化铁粉(112g，2mol)，加热至微微回流状态后，慢慢滴加饱和氯化铵溶液(80g，1.5mol)，回流3小时。TLC检测反应完成后，将体系冷却至室温，加入硅藻土(200g)与之混合后，抽滤，得黑色滤液。固体物用热甲醇充分洗涤至物产物后，弃去黑色固体物。将所有滤液合并，减压旋去溶剂后于80-100目粗硅胶柱上快速层析纯化，得白色目标化合物5-溴-2-羟基-3-氨基苯甲酸甲酯96.0g，收率78％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.00(s,1H),7.18(d,J＝2.3Hz,1H),6.74(d,J＝2.2Hz,1H),4.48(s,2H),3.91(s,3H)。
步骤5：制备5-溴-2-羟基-3-环己氨基苯甲酸甲酯
将5-溴-2-羟基-3-氨基苯甲酸甲酯(30.3g，123mmol)和环己酮(18.1g，184mmol)溶于1,2-二氯乙烷(500mL)，向其中加入醋酸(44g，0.74mol)，反应液室温搅拌15分钟，然后将反应液冷却到0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(78g，0.37mol)。反应液室温搅拌过夜。当反应完毕后，饱和的碳酸氢钠溶液加入调节pH至7～8。有机层分离，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。采用流动相为二氯甲烷︰甲醇＝100︰1的柱层析条件提纯得到产物29g，产率为70％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.00(s,1H),7.18(d,J＝2.3Hz,1H),6.74(d,J＝2.2Hz,1H),4.34(s,1H),3.91(s,3H),3.22(d,J＝11.6Hz,1H),2.15–1.90(m,2H),1.77(dp,J＝11.7,3.9Hz,2H),1.65(dp,J＝11.8,3.7Hz,1H),1.46–1.32(m,2H),1.31–1.15(m,3H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.49,148.64,138.25,117.01,116.07,111.78,111.68,52.44,51.24,32.93,25.84,24.89。
步骤6：制备6-溴-4-环己基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯
溶解5-溴-2-羟基-3-环己氨基苯甲酸甲酯(131.28g，0.4mol)和1,2-二溴乙烷(375.72g，2mol)于干N,N-二甲基甲酰胺(800mL)中，一次性加入无水碳酸钾(110.4g，0.8mol)，搅拌下将体系升温至80℃反应24h，TLC检测反应完成。将体系混合物倒入碎冰中，待碎冰融化后加入2L冰水稀释，用乙酸乙酯萃取(1.5L×3)，合并有机相，分别用水(3L×3)、饱和食盐水、水洗涤，分出有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤去干燥剂后在减压下浓缩除去乙酸乙酯，柱层析纯化(硅胶200-300目，洗脱剂V石油醚；V乙酸乙酯＝20:1-10:1)，得白色产物6-溴-4-环己基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯103.4g，收率73％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.18(d,J＝2.3Hz,1H),6.74(d,J＝2.2Hz,1H),4.25–4.16(m,2H),3.91(s,3H),3.31–3.14(m,2H),3.22(d,J＝11.6Hz,1H),2.15–1.90(m,2H),1.77(dp,J＝11.7,3.9Hz,2H),1.65(dp,J＝11.8,3.7Hz,1H),1.46–1.32(m,2H),1.31–1.15(m,3H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.49,148.64,138.25,117.01,116.07,111.78,111.68,52.44,52.14,51.24,47.29,32.93,25.84,24.89。
步骤7：制备6-溴-4-环己基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-羧酸
溶解6-溴-4-环己基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯(70.85g，0.2mol)于甲醇9600mL)中，慢慢滴加含氢氧化锂一水合物16.8g的饱和水溶液，室温搅拌过夜，TLC检测酯未水解完全。升温至40℃并搅拌过夜后TLC检测酯水解完全。冷至室温并慢慢滴加2M稀盐酸调pH＝3-4，并用乙酸乙酯萃取(500mL×3)，合并有机相并经水、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。有机溶液经减压浓缩得油状物，放置，油状物固化为白色固体6-溴-4-环己基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-羧酸65.7g，收率96.6％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.26(s,1H),7.18(d,J＝2.3Hz,1H),6.74(d,J＝2.2Hz,1H),4.25–4.16(m,2H),3.31–3.14(m,2H),3.22(d,J＝11.6Hz,1H),2.15–1.90(m,2H),1.77(dp,J＝11.7,3.9Hz,2H),1.65(dp,J＝11.8,3.7Hz,1H),1.46–1.32(m,2H),1.31–1.15(m,3H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.52,148.64,138.25,117.01,116.07,111.78,111.68,52.14,51.24,47.29,32.93,25.84,24.89。
步骤8：制备6-溴-4-环己基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲基)胺
溶解6-溴-4-环己基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-羧酸(34.02g，0.1mol)和4,6-二甲基-3-氨甲基吡啶酮(30.44g，0.2mol)于干二甲亚砜(250mL)中，随后加入HOAT(27.2g，0.2mol)和EDCI(38.2g，0.2mol)，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，将体系混合物倒入碎冰中，有大量固体物析出，搅拌，待冰完全融化后，抽滤得滤饼。将固体混合物用硅胶拌干后，在200-300硅胶柱上采用流动相为二氯甲烷︰甲醇＝40︰1的柱层析条件提纯得到白色产物6-溴-4-环己基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲基)胺31.8g，收率67％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),5.91(s,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.36(p,J＝7.2,6.4Hz,5H),1.11(tdd,J＝12.5,9.2,3.6Hz,1H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.41,164.25,150.43,142.53,141.88,136.54,123.08,122.63,120.83,116.58,114.26,109.67,65.13,56.45,39.36,35.79,29.02,25.89,25.75,19.66,18.68。
步骤9：制备4-环己基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲基)胺
将6-溴-4-环己基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲基)胺(474mg，1.0mmol)，4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯(450mg，1.5mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(40mg，0.05mmol)加入到圆底烧瓶中，随后加入二氧六环(5mL)和3.6N的碳酸钠水溶液(1mL)，氮气置换三次并在氮气中，100℃加热4小时。TLC监测反应完成，减压下旋去有机溶剂后加水稀释并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。将有机溶剂在减压下除去，固体混合物用硅胶拌干后，在200-300硅胶柱上采用流动相为二氯甲烷︰甲醇＝40︰1的柱层析条件提纯得到白色产物4-环己基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲基)胺455.4mg，收率78％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.51(s,1H),8.61(t,J＝5.9Hz,1H),7.64(d,J＝2.1Hz,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,2H),7.33(d,J＝7.9Hz,2H),6.98(d,J＝2.2Hz,1H),5.91(s,1H),4.57(d,J＝5.9Hz,2H),4.32–4.22(m,2H),3.69–3.57(m,1H),3.53(s,2H),3.28(t,J＝4.4Hz,2H),2.49(s,8H),2.41(s,3H),2.29(s,3H),2.27(s,3H),1.83(t,J＝10.5Hz,4H),1.70(d,J＝13.0Hz,1H),1.44–1.32(m,4H),1.19–1.04(m,1H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.53,165.27,150.46,142.52,142.37,140.13,136.56,135.38,133.95,129.48,126.73,122.91,121.92,117.71,113.29,109.68,65.46,62.69,56.51,55.06,52.99,45.95,39.62,35.71,29.09,26.02,25.87,19.72,18.73。
实施例3 4-环己基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)吡啶基]-3,4-二氢-2H-苯并哌嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲基)胺的制备
以5-溴-2-氨基苯甲酸甲酯为原料，经过与实例2类似的反应，得到目标化合物，产率78％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.40(s,1H),8.54(t,J＝5.9Hz,1H),8.31(d,J＝2.5Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),6.85(d,J＝2.2Hz,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,1H),5.84(s,1H),4.49(d,J＝5.9Hz,2H),4.22–4.13(m,2H),3.55(t,J＝5.1Hz,4H),3.49(m,1H),3.20(t,J＝4.4Hz,2H),2.49(t,J＝5.0Hz,4H),2.33(s,3H),2.29(s,3H),2.19(s,3H),1.75(t,J＝11.0Hz,4H),1.62(d,J＝13.0Hz,1H),1.37–1.22(m,4H),1.13–0.97(m,1H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.47,165.25,158.36,150.43,145.69,142.34,142.24,136.18,135.52,131.27,126.65,122.89,122.04,116.78,112.31,109.65,106.88,65.44,56.50,54.81,46.10,45.19,39.62,35.72,29.08,26.03,25.87,19.70,18.74。
实施例4 4-环己基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
以1-甲基-4-氰基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，经过与实例2类似的反应，得到目标化合物，产率68％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.70(s,1H),8.57(t,J＝5.8Hz,1H),7.56(d,J＝2.1Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,2H),7.25(d,J＝7.9Hz,2H),6.91(d,J＝2.2Hz,1H),4.53(d,J＝5.8Hz,2H),4.19(t,J＝4.3Hz,2H),3.65–3.51(m,1H),3.46(s,2H),3.20(t,J＝4.4Hz,2H),2.91(t,J＝6.0Hz,2H),2.48(s,7H),2.34(t,J＝6.0Hz,2H),2.26(s,3H),2.16(s,3H),1.82–1.70(m,5H),1.65(q,J＝13.3,10.0Hz,6H),1.29(q,J＝8.9,6.9Hz,4H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.51,163.56,151.00,142.55,140.24,140.21,136.29,135.39,133.85,129.50,126.76,122.23,122.03,117.68,114.51,113.21,65.45,62.55,56.50,54.89,52.60,45.69,39.62,35.26,29.09,27.34,26.02,25.88,25.03,22.41,22.35,16.72。
实施例5 4-(四氢吡喃-4-基)-6-[(6-吗啡啉-4-基)吡啶-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用四氢吡喃酮为原料，得到目标化合物，产率79％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.81(s,1H),8.64(t,J＝5.7Hz,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.69–7.46(m,1H),6.96(s,1H),6.68(d,J＝8.7Hz,1H),4.61(d,J＝5.6Hz,2H),4.29(s,2H),4.07(dd,J＝11.3,4.0Hz,2H),3.93(m,1H),3.87-3.76(m,4H),3.57–3.46(m,4H),3.47(d,J＝11.5Hz,2H),3.30(t,J＝4.1Hz,2H),2.99(t,J＝5.9Hz,2H),2.43(d,J＝6.2Hz,2H),2.24(s,3H),1.74(m,8H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.27,163.60,158.58,151.03,145.66,142.51,140.18,136.22,135.01,131.24,126.89,122.50,122.17,117.61,114.55,112.48,106.75,67.64,66.75,65.35,54.04,45.72,39.84,35.33,29.05,27.34,25.03,22.39,22.34,16.75。
实施例6 4-(四氢吡喃-4-基)-6-[(2-吗啡啉-4-基)吡啶-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在最后一步中使用6-吗啉-吡啶-3-硼酸频哪酯为原料，得到目标化合物，产率84％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.36(s,1H),8.63(t,J＝6.0Hz,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.61(d,J＝2.1Hz,1H),6.97(d,J＝2.1Hz,1H),6.68(d,J＝8.9Hz,1H),5.91(s,1H),4.56(d,J＝5.9Hz,2H),4.32(d,J＝4.8Hz,2H),4.08(dd,J＝11.2,4.1Hz,2H),3.96–3.87(m,1H),3.84(t,J＝4.9Hz,3H),3.59–3.51(m,3H),3.47(dd,J＝11.7,2.3Hz,2H),3.32(t,J＝4.4Hz,2H),2.41(s,3H),2.26(s,3H),1.91–1.61(m,6H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.02,162.88,153.33,150.42,142.59,141.86,136.87,135.03,126.92,123.07,122.31,118.89,117.69,112.77,112.55,109.58,106.80,67.65,66.76,65.38,54.07,45.75,39.84,35.78,29.08,19.70,18.89。
实施例7 4-(四氢吡喃-4-基)-6-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在最后一步中使用6-(4-甲基哌嗪)吡啶-3-硼酸频哪酯为原料，得到目标化合物，产率84％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.60(s,1H),8.63(t,J＝5.8Hz,1H),8.37(d,J＝2.5Hz,1H),7.72(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.59(d,J＝2.1Hz,1H),6.96(d,J＝2.2Hz,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),4.60(d,J＝5.8Hz,2H),4.37–4.21(m,2H),4.07(dd,J＝11.1,4.0Hz,2H),3.88(td,J＝11.2,9.1,5.4Hz,1H),3.60(t,J＝5.0Hz,4H),3.48(td,J＝11.6,2.4Hz,2H),3.30(t,J＝4.4Hz,2H),2.98(t,J＝6.0Hz,2H),2.55(t,J＝5.1Hz,4H),2.42(t,J＝5.9Hz,2H),2.36(s,3H),2.24(s,3H),1.81–1.62(m,8H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.29,163.53,158.46,151.00,145.65,142.44,140.07,136.16,134.98,131.35,126.38,122.49,122.21,117.54,114.48,112.45,106.89,67.65,65.34,54.84,54.03,46.16,45.22,39.84,35.33,29.06,27.34,25.04,22.39,22.34,16.78。
实施例8 4-环己基-6-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在最后一步中使用4-(5-甲基吡啶-2-基)吗啉-3-硼酸频哪酯为原料，得到目的化合物，产率86％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.66(s,1H),8.55(t,J＝5.7Hz,1H),8.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.59(d,J＝8.8Hz,1H),5.83(s,1H),4.49(d,J＝5.7Hz,2H),4.18(t,J＝4.1Hz,2H),3.81–3.69(m,4H),3.57–3.48(m,1H),3.44(t,J＝4.9Hz,4H),3.19(t,J＝4.0Hz,2H),2.32(s,3H),2.19(s,3H),1.74(dd,J＝17.3,6.6Hz,4H),1.62(d,J＝13.1Hz,1H),1.28(q,J＝9.1Hz,5H),1.03(qd,J＝12.1,6.0Hz,1H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ164.42,164.32,157.48,149.44,144.64,141.48,141.28,135.19,134.53,130.13,126.08,121.78,121.01,115.79,111.30,108.68,105.72,65.73,64.42,55.48,44.73,38.58,34.70,28.04,24.99,24.83,18.67,17.68。
实施例9 4-环己基-6-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在最后一步中使用6-(4-甲基哌嗪)吡啶-3-硼酸频哪酯酯为原料，得到目的化合物，产率77％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.40(s,1H),8.54(t,J＝5.9Hz,1H),8.31(d,J＝2.5Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),6.85(d,J＝2.2Hz,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,1H),5.84(s,1H),4.49(d,J＝5.9Hz,2H),4.22–4.13(m,2H),3.55(t,J＝5.1Hz,4H),3.49(m,1H),3.20(t,J＝4.4Hz,2H),2.49(t,J＝5.0Hz,4H),2.33(s,3H),2.29(s,3H),2.19(s,3H),1.75(t,J＝11.0Hz,4H),1.62(d,J＝13.0Hz,1H),1.37–1.22(m,4H),1.13–0.97(m,1H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.47,165.25,158.36,150.43,145.69,142.34,142.24,136.18,135.52,131.27,126.65,122.89,122.04,116.78,112.31,109.65,106.88,65.44,56.50,54.81,46.10,45.19,39.62,35.72,29.08,26.03,25.87,19.70,18.74。
实施例10 4-(四氢吡喃-4-基)-6-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用四氢环己酮为原料，同时在最后一步中使用6-(4-甲基哌嗪乙基)苯基-3-硼酸频哪酯酯为原料，得到目的化合物，产率67％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.24(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.60(d,J＝2.1Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,2H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),6.94(d,J＝2.2Hz,1H),5.84(s,1H),4.50(d,J＝5.9Hz,2H),4.23(t,J＝4.4Hz,2H),4.00(dd,J＝11.2,4.1Hz,2H),3.83(ddt,J＝15.6,11.1,4.3Hz,1H),3.46(s,2H),3.41(dd,J＝11.9,2.4Hz,2H),3.23(t,J＝4.4Hz,2H),2.42(s,8H),2.33(s,3H),2.22(s,3H),2.19(s,3H),1.70(dtd,J＝21.4,12.5,3.9Hz,4H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.35,165.19,150.52,142.74,142.31,139.94,136.66,134.84,134.08,129.53,126.75,122.86,122.22,118.50,113.52,109.68,67.64,65.37,62.63,55.03,54.06,52.90,45.91,39.85,35.75,29.07,19.71,18.76。
实施例11 4-环己基-6-[6-(吗啉-1-基)吡啶-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，同时在最后一步中使用2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-硼酸频那醇酯为原料，得到目的化合物，产率76％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ13.11(s,1H),8.58(s,1H),8.32(d,J＝2.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.48(s,1H),6.84(s,1H),6.59(d,J＝8.7Hz,1H),4.71–4.36(m,2H),4.17(s,2H),3.75(t,J＝4.8Hz,4H),3.52(d,J＝9.6Hz,1H),3.43(t,J＝4.8Hz,4H),3.18(s,2H),2.89(d,J＝6.3Hz,2H),2.34(d,J＝6.0Hz,2H),2.16(s,3H),1.73(m,J＝11.5Hz,4H),1.64(m,5H),1.26(d,J＝10.4Hz,4H),1.03(d,J＝11.6Hz,1H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.44,163.65,158.50,150.95,145.66,142.30,140.39,136.20,135.55,131.10,127.11,122.18,122.12,116.77,114.55,112.26,106.75,66.75,65.43,56.49,45.75,39.61,35.29,29.06,27.33,26.02,25.85,25.01,22.40,22.34,16.66。
实施例12 4-(四氢吡喃-4-基)-6-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在最后一步中使用2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-硼酸频那醇酯为原料，得到目的化合物，产率69％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.20(s,1H),8.52(t,J＝5.9Hz,1H),8.29(d,J＝2.5Hz,1H),7.64(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.52(d,J＝2.1Hz,1H),6.89(d,J＝2.2Hz,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,1H),5.84(s,1H),4.49(d,J＝5.9Hz,2H),4.22(t,J＝4.3Hz,2H),4.00(dd,J＝11.1,4.3Hz,2H),3.80(ddt,J＝15.5,10.8,4.2Hz,1H),3.54(t,J＝5.0Hz,4H),3.41(td,J＝11.6,2.4Hz,2H),3.23(t,J＝4.4Hz,2H),2.51(t,J＝5.0Hz,4H),2.33(s,3H),2.31(s,3H),2.19(s,3H),1.77–1.58(m,4H)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.20(s,1H),8.52(t,J＝5.9Hz,1H),8.29(d,J＝2.5Hz,1H),7.64(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.52(d,J＝2.1Hz,1H),6.89(d,J＝2.2Hz,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,1H),5.84(s,1H),4.49(d,J＝5.9Hz,2H),4.22(t,J＝4.3Hz,2H),4.00(dd,J＝11.1,4.3Hz,2H),3.80(ddt,J＝15.5,10.8,4.2Hz,1H),3.54(t,J＝5.0Hz,4H),3.41(td,J＝11.6,2.4Hz,2H),3.23(t,J＝4.4Hz,2H),2.51(t,J＝5.0Hz,4H),2.33(s,3H),2.31(s,3H),2.19(s,3H),1.77–1.58(m,4H)。
实施例13 4-环己基-6-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，得到目的化合物，产率80％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ13.00(s,1H),8.56(t,J＝5.7Hz,1H),8.31(d,J＝2.5Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),6.84(d,J＝2.1Hz,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),4.52(d,J＝5.7Hz,2H),4.17(t,J＝4.4Hz,2H),3.52(t,J＝5.0Hz,4H),3.50(m,1H),3.18(d,J＝4.4Hz,2H),2.89(d,J＝6.3Hz,2H),2.49(t,J＝4.9Hz,4H),2.32(d,J＝5.8Hz,2H),2.29(s,3H),2.16(s,3H),1.79–1.69(m,4H),1.63(t,J＝9.8Hz,5H),1.33–1.22(m,4H),1.10–0.96(m,1H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.46,163.62,158.34,150.94,145.65,142.23,140.36,136.14,135.52,131.19,126.64,122.17,122.11,116.70,114.50,112.23,106.89,65.41,56.48,54.78,46.07,45.17,39.61,35.27,29.06,27.32,26.02,25.85,25.00,22.40,22.34,16.66。
实施例14 4-(四氢吡喃-4-基)-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯基]]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用四氢环己酮为原料，同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，得到目的化合物，产率74％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.75(s,1H),8.62(t,J＝5.8Hz,1H),7.67(d,J＝2.1Hz,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,2H),7.34(d,J＝7.9Hz,2H),7.01(d,J＝2.1Hz,1H),4.61(d,J＝5.8Hz,2H),4.30(t,J＝4.4Hz,2H),4.07(dd,J＝11.2,4.0Hz,2H),3.90(td,J＝11.3,9.0,5.4Hz,1H),3.54(s,2H),3.49(dd,J＝11.7,2.3Hz,2H),3.30(t,J＝4.4Hz,2H),2.99(t,J＝6.0Hz,2H),2.53(s,8H),2.46–2.38(m,2H),2.32(s,3H),2.24(s,3H),1.89–1.64(m,8H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.32,163.58,150.99,142.75,140.10,140.01,136.54,134.83,134.01,129.53,126.76,122.37,122.23,118.49,114.48,113.45,67.65,65.35,62.57,54.97,54.06,52.73,45.79,39.85,35.31,29.07,27.34,25.04,22.41,22.35,16.76。
实施例15 4-异丙基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯基]]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用2-丙酮为原料，得到目的化合物，产率81％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.10(s,1H),8.54(t,J＝5.9Hz,1H),7.59(d,J＝2.1Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,2H),7.25(d,J＝7.8Hz,2H),6.96(d,J＝2.2Hz,1H),5.84(s,1H),4.50(d,J＝5.8Hz,2H),4.24(t,J＝4.4Hz,2H),4.08(p,J＝6.6Hz,1H),3.46(s,2H),3.17(t,J＝4.4Hz,2H),2.48(s,8H),2.34(s,3H),2.27(s,3H),2.19(s,3H),1.11(d,J＝6.6Hz,6H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ164.49,164.10,149.51,141.59,141.24,139.13,135.28,134.44,132.86,128.45,125.74,121.90,120.85,116.89,112.46,108.70,64.43,61.52,53.85,51.55,46.28,44.64,37.10,34.68,28.68,18.69,17.42。
实施例16 4-异丙基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯基]]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用2-丙酮为原料，同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，得到目的化合物，产率72％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.36(s,1H),8.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.44(dd,J＝8.0,3.3Hz,2H),7.31–7.23(m,2H),6.96(s,1H),4.53(d,J＝5.2Hz,2H),4.34–4.17(m,2H),4.17–4.01(m,1H),3.47(d,J＝3.3Hz,2H),3.21–3.11(m,2H),3.03–2.83(m,2H),2.46(s,8H),2.35(s,3H),2.26(d,J＝3.4Hz,3H),2.17(s,3H),1.65(d,J＝11.9Hz,4H),1.35–1.13(m,6H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.48,163.46,151.03,142.62,140.16,139.89,136.38,135.45,133.86,129.46,126.76,122.39,122.02,117.93,114.51,113.44,65.43,62.60,54.94,52.71,47.30,45.75,38.13,35.26,29.70,27.35,25.05,22.37,18.45,16.83。
实施例17 4-异丙基-6-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用2-丙酮为原料，同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用6-吗啉-吡啶-3-硼酸频哪酯酯得到目的化合物，产率75％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.38(s,1H),8.63(t,J＝5.8Hz,1H),7.64(d,J＝2.1Hz,1H),7.54–7.43(m,2H),7.01(d,J＝2.1Hz,1H),6.96–6.87(m,2H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),4.29(q,J＝5.7,5.0Hz,2H),4.15(p,J＝6.5Hz,1H),3.92–3.83(m,4H),3.23(t,J＝4.3Hz,2H),3.21–3.13(m,4H),2.42(s,3H),2.26(d,J＝3.4Hz,4H),1.65(d,J＝11.9Hz,4H),1.17(d,J＝6.5Hz,6H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.62,165.26,150.55,150.18,142.30,142.18,135.41,133.80,132.89,127.56,122.95,121.84,117.43,115.68,113.12,109.77,66.92,49.31,47.28,38.18,35.68,29.70,29.68,27.35,25.05 19.73,18.74,18.45。
实施例18 4-异丙基-6-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用2-丙酮为原料，同时在最后一步使用6-吗啉-吡啶-3-硼酸频哪酯酯得到目的化合物，产率84％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.38(s,1H),8.63(t,J＝5.8Hz,1H),7.64(d,J＝2.1Hz,1H),7.54–7.43(m,2H),7.01(d,J＝2.1Hz,1H),6.96–6.87(m,2H),5.92(s,1H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),4.29(q,J＝5.7,5.0Hz,2H),4.15(p,J＝6.5Hz,1H),3.92–3.83(m,4H),3.23(t,J＝4.3Hz,2H),3.21–3.13(m,4H),2.41(s,3H),2.26(s,3H),1.17(d,J＝6.5Hz,6H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.62,165.26,150.55,150.18,142.30,142.18,135.41,133.80,132.89,127.56,122.95,121.84,117.43,115.68,113.12,109.77,66.92,49.31,47.28,38.18,35.68,29.70,19.73,18.74,18.45。
实施例19 4-异丙基-6-[4-(吗啉-4-基)甲基]苯基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用2-丙酮为原料，同时在最后一步使用6-吗啉乙基-吡啶-3-硼酸频哪酯酯得到目的化合物，产率65％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.38(s,1H),8.54(t,J＝5.9Hz,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,2H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),6.96(d,J＝2.1Hz,1H),5.84(s,1H),4.50(d,J＝5.9Hz,2H),4.23(t,J＝4.3Hz,2H),4.08(p,J＝6.6Hz,1H),3.65(t,J＝4.5Hz,4H),3.46(s,2H),3.16(t,J＝4.3Hz,2H),2.41(t,J＝4.5Hz,4H),2.33(s,3H),2.19(s,3H),1.10(d,J＝6.5Hz,6H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.52,165.26,150.56,142.63,142.37,140.25,135.47,133.85,129.90(d,J＝4.1Hz),129.55,126.79,122.87,121.88,117.92,113.48,109.75,66.90,65.45,63.07,53.55,47.30,38.12,35.72,27.22,25.05,19.73,19.72,18.74,18.45。
实施例20 4-异丙基-6-[4-(吗啉-4-基)甲基]苯基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用2-丙酮为原料，同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用6-吗啉乙基-吡啶-3-硼酸频哪酯酯得到目的化合物，产率65％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.38(s,1H),8.54(t,J＝5.9Hz,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,2H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),6.96(d,J＝2.1Hz,1H),4.50(d,J＝5.9Hz,2H),4.23(t,J＝4.3Hz,2H),4.08(p,J＝6.6Hz,1H),3.65(t,J＝4.5Hz,4H),3.46(s,2H),3.16(t,J＝4.3Hz,2H),2.41(t,J＝4.5Hz,4H),2.33(s,3H),2.26(d,J＝3.4Hz,4H),1.65(d,J＝11.9Hz,4H),1.10(d,J＝6.5Hz,6H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.52,165.26,150.56,142.63,142.37,140.25,135.47,133.85,129.90(d,J＝4.1Hz),129.55,126.79,122.87,121.88,117.92,113.48,109.75,66.90,65.45,63.07,53.55,47.30,38.12,35.72,27.22,19.72,18.45。
实施例21 4-仲丁基-6-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用2-丁酮为原料，同时在最后一步使用6-吗啉-吡啶-3-硼酸频哪酯酯得到目的化合物，产率76％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.38(s,1H),8.63(t,J＝5.8Hz,1H),7.64(d,J＝2.1Hz,1H),7.54–7.43(m,2H),7.01(d,J＝2.1Hz,1H),6.96–6.87(m,2H),5.92(s,1H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),4.29(q,J＝5.7,5.0Hz,2H),4.15(p,J＝6.5Hz,1H),3.92–3.83(m,4H),3.23(t,J＝4.3Hz,2H),3.21–3.13(m,4H),2.41(s,3H),2.26(s,3H),1,36(m,2H),1.17(d,J＝6.5Hz,3H).1.14(t,J＝3.4Hz,3H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.62,165.26,150.55,150.18,142.30,142.18,135.41,133.80,132.89,127.56,122.95,121.84,117.43,115.68,113.12,109.77,66.92,49.31,47.28,38.18,35.68,29.70,20.03,19.73,18.74,18.45。
实施例22 4-仲丁基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯基]]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用2-丁酮为原料，得到目的化合物，产率81％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.10(s,1H),8.54(t,J＝5.9Hz,1H),7.59(d,J＝2.1Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,2H),7.25(d,J＝7.8Hz,2H),6.96(d,J＝2.2Hz,1H),5.84(s,1H),4.50(d,J＝5.8Hz,2H),4.24(t,J＝4.4Hz,2H),4.08(p,J＝6.6Hz,1H),3.46(s,2H),3.17(t,J＝4.4Hz,2H),2.48(s,8H),2.34(s,3H),2.27(s,3H),2.19(s,3H),1.37(m,2H),1.11(d,J＝6.6Hz,3H),1.09(t,J＝3.4Hz,3H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ164.49,164.10,149.51,141.59,141.24,139.13,135.28,134.44,132.86,128.45,125.74,121.90,120.85,116.89,112.46,108.70,64.43,61.52,53.85,51.55,46.28,44.64,37.10,34.68,28.68,19.33,18.69,17.42,17.02。
实施例23 4-仲丁基-6-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用2-丁酮为原料，同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用6-吗啉-吡啶-3-硼酸频哪酯酯得到目的化合物，产率78％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.38(s,1H),8.63(t,J＝5.8Hz,1H),7.64(d,J＝2.1Hz,1H),7.54–7.43(m,2H),7.01(d,J＝2.1Hz,1H),6.96–6.87(m,2H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),4.29(q,J＝5.7,5.0Hz,2H),4.15(p,J＝6.5Hz,1H),3.92–3.83(m,4H),3.23(t,J＝4.3Hz,2H),3.21–3.13(m,4H),2.41(s,3H),2.26(m,4H),1.65(d,J＝11.9Hz,4H),1.36(m,2H),1.17(d,J＝6.5Hz,3H).1.14(t,J＝3.4Hz,3H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.62,165.26,150.55,150.18,142.30,142.18,135.41,133.80,132.89,127.56,122.95,121.84,117.43,115.68,113.12,109.77,66.92,49.31,47.28,38.18,35.68,29.70,29.38,20.03,20.01,19.77,19.73,18.74,18.45。
实施例24 4-仲丁基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用2-丁酮为原料，同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料得到目的化合物，产率78％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.36(s,1H),8.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.44(dd,J＝8.0,3.3Hz,2H),7.31–7.23(m,2H),6.96(s,1H),4.53(d,J＝5.2Hz,2H),4.34–4.17(m,2H),4.17–4.01(m,1H),3.47(d,J＝3.3Hz,2H),3.21–3.11(m,2H),3.03–2.83(m,2H),2.46(s,8H),2.35(s,3H),2.26(d,J＝3.4Hz,3H),2.17(s,3H),1.65(d,J＝11.9Hz,4H),1.44(m,2H),1.35(d,J＝4.4Hz,2H),1.13(t,J＝3.4Hz,3H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.48,163.46,151.03,142.62,140.16,139.89,136.38,135.45,133.86,129.46,126.76,122.39,122.02,117.93,114.51,113.44,65.43,62.60,54.94,52.71,47.30,45.75,38.13,35.26,29.70,27.35,25.05,22.37,20.01,18.77,18.45,16.83。
实施例25 4-仲丁基-6-[4-(吗啉-4-基)甲基]苯基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用2-丁酮为原料，最后一步使用6-吗啉乙基-吡啶-3-硼酸频哪酯酯得到目的化合物，产率82％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.38(s,1H),8.54(t,J＝5.9Hz,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,2H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),6.96(d,J＝2.1Hz,1H),5.84(s,1H),4.50(d,J＝5.9Hz,2H),4.23(t,J＝4.3Hz,2H),4.08(p,J＝6.6Hz,1H),3.65(t,J＝4.5Hz,4H),3.46(s,2H),3.16(t,J＝4.3Hz,2H),2.41(t,J＝4.5Hz,4H),2.33(s,3H),2.19(s,3H),1.36(m,2H),1.18(d,J＝6.5Hz,3H),1.12(t,J＝3.5Hz,3H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.52,165.26,150.56,142.63,142.37,140.25,135.47,133.85,129.90(d,J＝4.1Hz),129.55,126.79,122.87,121.88,117.92,113.48,109.75,66.90,65.45,63.07,53.55,47.30,38.12,35.72,27.22,25.05,20.12,19.73,19.72,18.74,18.45,16.63。
实施例26 4-仲丁基-6-[4-(吗啉-4-基)甲基]苯基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用2-丁酮为原料，同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用6-吗啉乙基-吡啶-3-硼酸频哪酯酯得到目的化合物，产率79％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.38(s,1H),8.54(t,J＝5.9Hz,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,2H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),6.96(d,J＝2.1Hz,1H),4.50(d,J＝5.9Hz,2H),4.23(t,J＝4.3Hz,2H),4.08(p,J＝6.6Hz,1H),3.65(t,J＝4.5Hz,4H),3.46(s,2H),3.16(t,J＝4.3Hz,2H),2.41(t,J＝4.5Hz,4H),2.33(s,3H),2.26(d,J＝3.4Hz,4H),1.65(d,J＝11.9Hz,4H),1.36(m,2H),1.18(d,J＝6.5Hz,3H),1.12(t,J＝3.5Hz,3H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.52,165.26,150.56,142.63,142.37,140.25,135.47,133.85,129.90(d,J＝4.1Hz),129.55,126.79,122.87,121.88,117.92,113.48,109.75,66.90,65.45,63.07,53.55,47.30,38.12,35.72,27.22,20.12,19.72,18.45,16.63。
实施例27 4-(4-甲氧基丁基)-6-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用1-溴-4-甲氧基丁烷为原料，最后一步使用6-吗啉乙基-吡啶-3-硼酸频哪酯酯得到目的化合物，产率75％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.98(s,1H),8.51–8.50(m,1H),8.49(d,J＝2.6Hz,1H),8.04(t,J＝6.1Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.57(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),5.96(s,1H),4.63(d,J＝6.1Hz,2H),4.50(d,J＝5.9Hz,2H),4.37(t,J＝7.1Hz,2H),4.23(t,J＝4.3Hz,2H),3.63(t,J＝5.1Hz,4H),3.35(t,J＝6.2Hz,2H),3.28(s,3H),2.58(t,J＝5.0Hz,4H),2.43(s,3H),2.37(s,3H),2.05–1.92(m,2H),1.64–1.46(m,2H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.57,162.30,158.45,150.53,146.28,142.97,139.97,137.54,136.56,132.99,126.38,125.88,123.62,122.34,119.70,109.79,109.68,106.93,72.02,63.44,58.59,54.81,49.29,46.12,45.17,34.94,26.89,26.76,19.71,18.81。.
实施例28 4-(4-甲氧基丁基)-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用1-溴-4-甲氧基丁烷为原料，得到目的化合物，产率68％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.98(s,1H),8.51–8.50(m,1H),8.49(d,J＝2.6Hz,1H),8.04(t,J＝6.1Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.57(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),5.96(s,1H),5.02(s,2H),4.63(d,J＝6.1Hz,2H),4.50(d,J＝5.9Hz,2H),4.37(t,J＝7.1Hz,2H),4.23(t,J＝4.3Hz,2H),3.63(t,J＝5.1Hz,4H),3.35(t,J＝6.2Hz,2H),3.28(s,3H),2.58(t,J＝5.0Hz,4H),2.43(s,3H),2.37(s,6H),2.05–1.92(m,2H),1.64–1.46(m,2H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.57,162.30,158.45,150.53,146.28,142.97,139.97,137.54,136.56,132.99,126.38,125.88,123.62,122.34,119.70,109.79,109.68,106.93,98.03,72.02,66.90,65.45,58.59,54.81,49.29,46.12,45.17,34.94,26.89,26.76,19.71,18.81。
实施例29 4-(4-甲氧基丁基)-6-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用1-溴-4-甲氧基丁烷为原料，同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用6-吗啉-吡啶-3-硼酸频哪酯酯得到目的化合物，产率78％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.98(s,1H),8.51–8.50(m,1H),8.49(d,J＝2.6Hz,1H),8.04(t,J＝6.1Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.57(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),4.63(d,J＝6.1Hz,2H),4.50(d,J＝5.9Hz,2H),4.37(t,J＝7.1Hz,2H),4.23(t,J＝4.3Hz,2H),3.63(t,J＝5.1Hz,4H),3.35(t,J＝6.2Hz,2H),3.28(s,3H),2.58(t,J＝5.0Hz,4H),2.43(s,3H),2.30-2.27(m,4H),2.05–1.92(m,2H),1.64–1.46(m,2H),1.36-1.18(m,4H)。
实施例30 4-(4-甲氧基丁基)-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用1-溴-4-甲氧基丁烷为原料，同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，得到目的化合物，产率68％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.98(s,1H),8.51–8.50(m,1H),8.49(d,J＝2.6Hz,1H),8.04(t,J＝6.1Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.57(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),5.02(s,2H),4.63(d,J＝6.1Hz,2H),4.50(d,J＝5.9Hz,2H),4.37(t,J＝7.1Hz,2H),4.23(t,J＝4.3Hz,2H),3.63(t,J＝5.1Hz,4H),3.35(t,J＝6.2Hz,2H),3.28(s,3H),2.58(t,J＝5.0Hz,4H),2.43(s,3H),2.37(s,3H),2.20(m,4H),2.05–1.92(m,2H),1.64–1.46(m,2H),1.28(m,4H)。
实施例31 4-(4-甲氧基丁基)-6-[4-(吗啉-4-基)甲基]苯基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用1-溴-4-甲氧基丁烷为原料，同时在最后一步使用6-吗啉乙基-吡啶-3-硼酸频哪酯酯得到目的化合物，产率73％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ13.42(s,1H),8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(t,J＝6.0Hz,1H),7.61–7.51(m,3H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),5.51(s,1H),4.60(d,J＝6.0Hz,2H),4.54(d,J＝5.8Hz,2H),4.34–4.22(m,2H),4.29(t,J＝7.1Hz,2H),3.65(t,J＝4.6Hz,4H),3.45(s,2H),3.26(t,J＝6.2Hz,2H),3.18(s,3H),2.38(dt,J＝11.2,5.1Hz,4H),2.43(s,3H),2.26(s,3H),1.91(p,J＝7.2Hz,2H),1.47(dq,J＝12.6,6.4Hz,2H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.97,162.24,150.95,140.89,140.20,140.00,137.83,136.44,135.53,129.59,127.31,126.53,123.57,121.61,120.77,114.59,109.46,72.03,67.02,66.99,65.01,63.14,58.59,53.65,49.28,34.48,26.78,25.04,16.69。
实施例32 4-(4-甲氧基丁基)-6-[4-(吗啉-4-基)甲基]苯基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用1-溴-4-甲氧基丁烷为原料，同时在同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用6-吗啉乙基-吡啶-3-硼酸频哪酯酯得到目的化合物，产率79％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ13.42(s,1H),8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(t,J＝6.0Hz,1H),7.61–7.51(m,3H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),4.60(d,J＝6.0Hz,2H),4.54(d,J＝5.8Hz,2H),4.34–4.22(m,2H),4.29(t,J＝7.1Hz,2H),3.65(t,J＝4.6Hz,4H),3.45(s,2H),3.26(t,J＝6.2Hz,2H),3.18(s,3H),2.91(t,J＝6.0Hz,2H),2.38(dt,J＝11.2,5.1Hz,6H),2.26(s,3H),1.91(p,J＝7.2Hz,2H),1.73–1.57(m,4H),1.47(dq,J＝12.6,6.4Hz,2H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.97,162.24,150.95,140.89,140.20,140.00,137.83,136.44,135.53,129.59,127.31,126.53,123.57,121.61,120.77,114.59,109.46,72.03,67.02,66.99,65.01,63.14,58.59,53.65,49.28,34.48,26.92,26.78,25.04,22.41,22.34,16.69。
实施例33 4-苄基-6-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴化苄为原料，最后一步使用6-吗啉-吡啶-3-硼酸频哪酯酯得到目的化合物，产率80％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.79(s,1H),8.58(t,J＝5.8Hz,1H),7.63(d,J＝2.2Hz,1H),7.34–7.30(m,1H),7.25(dd,J＝8.1,6.5Hz,2H),7.22–7.17(m,5H),6.88(d,J＝2.2Hz,1H),5.47(s,1H),4.54(d,J＝5.8Hz,2H),4.34–4.22(m,2H),3.62(s,3H),3.40(s,2H),3.31(t,J＝4.4Hz,2H),2.91(t,J＝6.0Hz,2H),2.35(dt,J＝11.6,5.0Hz,6H),2.17(s,3H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.29,163.64,150.99,142.05,140.17,139.76,137.49,136.21,135.84,133.89,129.46,128.79,127.35,126.64,122.22,122.03,118.55,114.51,113.62,66.99,65.01,63.11,55.53,53.61,35.31,27.35,25.04,16.73。
实施例34 4-苄基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴化苄为原料，得到目的化合物，产率67％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.10(s,1H),8.56(t,J＝5.9Hz,1H),7.63(d,J＝2.1Hz,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,2H),7.24(d,J＝6.9Hz,1H),7.22–7.15(m,6H),6.88(d,J＝2.1Hz,1H),5.84(s,1H),4.50(d,J＝5.9Hz,2H),4.42(s,2H),4.28(d,J＝4.5Hz,2H),3.42(s,2H),3.32(d,J＝4.5Hz,2H),2.44(s,8H),2.34(s,3H),2.25(s,3H),2.19(s,3H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.31,165.14,150.50,142.19,142.07,139.69,137.47,136.45,135.84,133.93,129.44,128.79,127.36,127.03,126.62,122.94,121.84,118.55,113.71,109.69,65.04,62.54,55.56,54.89,52.65,46.84,45.70,35.74,29.71,19.72。
实施例35 4-苄基-6-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴化苄为原料，同时在同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用6-吗啉-吡啶-3-硼酸频哪酯酯得到目的化合物，产率68％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.79(s,1H),8.58(t,J＝5.8Hz,1H),7.63(d,J＝2.2Hz,1H),7.34–7.30(m,1H),7.25(dd,J＝8.1,6.5Hz,2H),7.22–7.17(m,5H),6.88(d,J＝2.2Hz,1H),4.54(d,J＝5.8Hz,2H),4.34–4.22(m,2H),3.62(dd,J＝5.5,3.9Hz,4H),3.40(s,2H),3.31(t,J＝4.4Hz,2H),2.91(t,J＝6.0Hz,2H),2.35(dt,J＝11.6,5.0Hz,6H),2.17(s,3H),1.73–1.59(m,4H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.29,163.64,150.99,142.05,140.17,139.76,137.49,136.21,135.84,133.89,129.46,128.79,127.35,126.64,122.22,122.03,118.55,114.51,113.62,66.99,65.01,63.11,55.53,53.61,35.31,29.71,27.35,25.04,22.42,22.37,16.73。
实施例36 4-苄基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴化苄为原料，同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，得到目的化合物产率72％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.79(s,1H),8.58(t,J＝5.8Hz,1H),7.63(d,J＝2.2Hz,1H),7.34–7.30(m,2H),7.25(dd,J＝8.1,6.5Hz,2H),7.22–7.17(m,5H),6.88(d,J＝2.2Hz,1H),4.54(d,J＝5.8Hz,2H),4.42(s,2H),4.34–4.22(m,2H),3.62(dd,J＝5.5,3.9Hz,4H),3.40(s,2H),3.31(t,J＝4.4Hz,2H),3.12(s,3H),2.91(t,J＝6.0Hz,2H),2.35(dt,J＝11.6,5.0Hz,6H),2.17(s,3H),1.73–1.59(m,4H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.29,163.64,150.99,142.05,140.17,139.76,137.49,136.21,135.84,133.89,129.46,128.79,127.35,127.03,126.64,122.22,122.03,118.55,114.51,113.62,66.99,65.01,63.11,55.53,53.61,46.84,35.31,32.11,29.71,27.35,25.04,22.42,22.34,16.73。
实施例37 4-苄基-6-[4-(吗啉-4-基)甲基]苯基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴化苄为原料，最后一步使用6-吗啉乙基-吡啶-3-硼酸频哪酯酯得到目的化合物，产率61％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.40(s,1H),8.55(t,J＝5.9Hz,1H),7.63(s,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,2H),7.23(d,J＝7.0Hz,2H),7.19(q,J＝3.4,2.9Hz,5H),6.87(s,1H),5.83(s,1H),4.51(d,J＝5.8Hz,2H),4.41(s,2H),4.27(t,J＝4.4Hz,2H),3.62(t,J＝4.7Hz,4H),3.40(s,2H),3.31(t,J＝4.5Hz,2H),2.36(s,4H),2.33(s,3H),2.18(s,3H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.35,165.28,150.58,142.40,142.07,139.75,137.46,136.15,135.86,133.92,129.49,128.80,127.36,127.02,126.65,122.84,121.84,118.54,113.70,109.76,66.96,65.04,63.10,55.53,53.59,46.83,35.77,19.73,18.74。
实施例38 4-苄基-6-[4-(吗啉-4-基)甲基]苯基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴化苄为原料，同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用6-吗啉乙基-吡啶-3-硼酸频哪酯酯得到目的化合物，产率75％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.79(s,1H),8.58(t,J＝5.8Hz,1H),7.63(d,J＝2.2Hz,1H),7.34–7.30(m,2H),7.25(dd,J＝8.1,6.5Hz,2H),7.22–7.17(m,5H),6.88(d,J＝2.2Hz,1H),4.54(d,J＝5.8Hz,2H),4.42(s,2H),4.34–4.22(m,2H),3.62(dd,J＝5.5,3.9Hz,4H),3.40(s,2H),3.31(t,J＝4.4Hz,2H),2.91(t,J＝6.0Hz,2H),2.35(dt,J＝11.6,5.0Hz,6H),2.17(s,3H),1.73–1.59(m,4H)。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.29,163.64,150.99,142.05,140.17,139.76,137.49,136.21,135.84,133.89,129.46,128.79,127.35,127.03,126.64,122.22,122.03,118.55,114.51,113.62,66.99,65.01,63.11,55.53,53.61,46.84,35.31,29.71,27.35,25.04,22.38(d,J＝5.4Hz),16.73。
实施例39 4-苄基-6-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴化苄为原料，最后一步使用4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)乙烯基)吡啶得到目的化合物，产率70％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.40(s,1H),8.73(d,J＝6.6Hz,2H),8.55(t,J＝5.9Hz,1H),7.88(d,J＝12.6Hz,1H),7.82(d,J＝6.6Hz,2H),7.63(s,1H),7.48(d,J＝12.6Hz,1H),7.19(q,J＝3.4,2.9Hz,5H),6.87(s,1H),5.83(s,1H),4.51(d,J＝5.8Hz,2H),4.27(t,J＝4.4Hz,2H),3.40(s,2H),3.31(t,J＝4.5Hz,2H),2.33(s,3H),2.18(s,3H)。
实施例40 4-苄基-6-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴化苄为原料，同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)乙烯基)吡啶得到目的化合物，产率61％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.40(s,1H),8.73(d,J＝6.6Hz,2H),8.55(t,J＝5.9Hz,1H),7.88(d,J＝12.6Hz,1H),7.82(d,J＝6.6Hz,2H),7.63(s,1H),7.48(d,J＝12.6Hz,1H),7.19(q,J＝3.4,2.9Hz,5H),6.87(s,1H),4.51(d,J＝5.8Hz,2H),4.27(t,J＝4.4Hz,2H),3.40(s,2H),3.31(t,J＝4.5Hz,2H),2.36(m,4H),2.18(s,3H),1.37(m,4H)。
实施例41 4-环戊基-6-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴代环戊烷为原料，最后一步使用6-三氟甲基-苯基-3-硼酸频哪酯酯得到目的化合物，产率65％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.68(m,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.33(m,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),5.91(s,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),1.91–1.81(m,2H),1.73-1.36(m,8H)。
实施例42 4-环戊基-6-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴代环戊烷为原料，同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用6-三氟甲基-苯基-3-硼酸频哪酯酯得到目的化合物，产率60％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.68(m,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.33(m,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.26(m,4H),1.91–1.81(m,2H),1.73-1.36(m,12H)。
实施例43 4-环己基-6-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴代环己烷为原料，最后一步使用6-三氟甲基-苯基-3-硼酸频哪酯酯得到目的化合物，产率68％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.68(m,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.33(m,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),5.91(s,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.36(p,J＝7.2,6.4Hz,5H),1.11(tdd,J＝12.5,9.2,3.6Hz,1H)。
实施例44 4-环己基-6-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴代环己烷为原料，同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用6-三氟甲基-苯基-3-硼酸频哪酯酯得到目的化合物，产率63％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.68(m,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.33(m,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.28(m,4H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.36-1.19(m,9H),1.11(tdd,J＝12.5,9.2,3.6Hz,1H)。
实施例45 4-(四氢吡喃-4-基)-6-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用4-溴四氢吡喃为原料，最后一步使用6-三氟甲基-苯基-3-硼酸频哪酯酯得到目的化合物，产率68％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.68(m,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.33(m,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),5.91(s,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.86(m,4H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.36(p,J＝7.2,6.4Hz,1H)。
实施例46 4-(四氢吡喃-4-基)-6-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用4-溴四氢吡喃为原料，同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用6-三氟甲基-苯基-3-硼酸频哪酯酯得到目的化合物，产率67％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.68(m,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.33(m,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.86(m,4H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.30(m,4H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.66-1.43(m,4H),1.36(p,J＝7.2,6.4Hz,1H)。
实施例47 4-环戊基-6-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴代环戊烷为原料，最后一步使用苯硼酸频呐醇酯得到目的化合物，产率68％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.58-6.12(m,5H),5.91(s,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.36(p,J＝7.2,6.4Hz,5H),1.11(tdd,J＝12.5,9.2,3.6Hz,1H)。
实施例48 4-环戊基-6-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴代环戊烷为原料，同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用苯硼酸频呐醇酯得到目的化合物，产率71％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.58-6.12(m,5H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.32(m,4H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.44-1.36m,9H),1.11(tdd,J＝12.5,9.2,3.6Hz,1H)。
实施例49 4-环己基-6-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴代环己烷为原料，最后一步使用苯硼酸频呐醇酯得到目的化合物，产率66％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.58-6.12(m,5H),5.91(s,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.36(p,J＝7.2,6.4Hz,5H),1.11(tdd,J＝12.5,9.2,3.6Hz,1H)。
实施例50 4-环己基-6-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴代环己烷为原料，同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用苯硼酸频呐醇酯得到目的化合物，产率76％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.58-6.12(m,5H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.29(m,4H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.56-1.28(m,9H),1.11(tdd,J＝12.5,9.2,3.6Hz,1H)。
实施例51 4-(四氢吡喃-4-基)-6-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用4-溴四氢吡喃为原料，最后一步使用苯硼酸频呐醇酯得到目的化合物，产率69％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.68-6.24(m,5H),5.91(s,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.88(m,4H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H)。
实施例52 4-(四氢吡喃-4-基)-6-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用4-溴四氢吡喃为原料，同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用苯硼酸频呐醇酯得到目的化合物，产率69％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.68-6.24(m,5H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.88(m,4H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.3(m,4H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.56-1.48(m,4H)。
实施例53 4-环戊基-6-苯乙炔基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴代环戊烷为原料，最后一步使用2-苯基-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率75％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.68-6.24(m,5H),5.91(s,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.36(m,4H)。
实施例54 4-环戊基-6-苯乙炔基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴代环戊烷为原料，同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用2-苯基-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率72％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.68-6.24(m,5H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.29(m,4H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.56-1.28(m,8H)。
实施例55 4-环己基-6-苯乙炔基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴代环己烷为原料，最后一步使用2-苯基-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率70％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.68-6.24(m,5H),5.91(s,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.36(p,J＝7.2,6.4Hz,5H),1.11(tdd,J＝12.5,9.2,3.6Hz,1H)。
实施例56 4-环己基-6-苯乙炔基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴代环己烷为原料，同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用2-苯基-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率77％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.68-6.24(m,5H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.31(m,3H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.56-1.22(m,9H),1.11(tdd,J＝12.5,9.2,3.6Hz,1H)。
实施例57 4-(四氢吡喃-4-基)-6-苯乙炔基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用4-溴四氢吡喃为原料，最后一步使用2-苯基-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率70％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.68-6.24(m,5H),5.91(s,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.76(p,J＝7.2,6.4Hz,4H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H)。
实施例58 4-(四氢吡喃-4-基)-6-苯乙炔基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用4-溴四氢吡喃为原料，同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用2-苯基-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率77％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.68-6.24(m,5H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.76(p,J＝7.2,6.4Hz,4H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.31(m,4H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.58(m,4H)。
实施例59 4-环戊基-6-(吡啶-4-基)乙炔基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴代环戊烷为原料，最后一步使用2-吡啶-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率76％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.88(d,J＝6.3Hz,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.19(d,J＝6.3Hz,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),5.91(s,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.36(p,J＝7.2,6.4Hz,5H),1.11(tdd,J＝12.5,9.2,3.6Hz,1H)。
实施例60 4-环戊基-6-(吡啶-4-基)乙炔基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴代环戊烷为原料，同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用2-吡啶-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率75％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.88(d,J＝6.3Hz,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.19(d,J＝6.3Hz,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.30(m,4H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.56-1.33(m,9H),1.11(tdd,J＝12.5,9.2,3.6Hz,1H)。
实施例61 4-环己基-6-(吡啶-4-基)乙炔基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴代环己烷为原料，最后一步使用2-吡啶-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率66％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.88(d,J＝6.3Hz,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.19(d,J＝6.3Hz,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),5.91(s,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.36(p,J＝7.2,6.4Hz,5H),1.11(tdd,J＝12.5,9.2,3.6Hz,1H)。
实施例62 4-环己基-6-(吡啶-4-基)乙炔基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴代环己烷为原料，同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用2-吡啶-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率69％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.88(d,J＝6.3Hz,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.19(d,J＝6.3Hz,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.30(m,4H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.58-1,34(m,9H),1.11(tdd,J＝12.5,9.2,3.6Hz,1H)。
实施例63 4-(四氢吡喃-4-基)-6-(吡啶-4-基)乙炔基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用4-溴四氢吡喃为原料，最后一步使用2-吡啶-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率63％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.88(d,J＝6.3Hz,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.19(d,J＝6.3Hz,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),5.91(s,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.76(p,J＝7.2,6.4Hz,4H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H)。
实施例64 4-(四氢吡喃-4-基)-6-(吡啶-4-基)乙炔基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用4-溴四氢吡喃为原料，同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用2-吡啶-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率60％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.88(d,J＝6.3Hz,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.19(d,J＝6.3Hz,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.76(p,J＝7.2,6.4Hz,4H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.30(m,4H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.56-1.43(m,4H)。
实施例65 3-环戊基-5-(吡啶-4-基)乙炔基-2,3-二氢苯唑-7-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴代环戊烷为原料，最后一步使用2-吡啶-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率63％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.88(d,J＝6.3Hz,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.19(d,J＝6.3Hz,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),5.91(s,1H),5.46(m,2H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),,3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.36(p,J＝7.2,6.4Hz,5H),1.11(tdd,J＝12.5,9.2,3.6Hz,1H)。
实施例66 3-环戊基-5-(吡啶-4-基)乙炔基-2,3-二氢苯唑-7-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴代环戊烷为原料，同时在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用2-吡啶-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率71％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.88(d,J＝6.3Hz,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.19(d,J＝6.3Hz,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),5.46(m,2H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),,3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),2.38(s,3H),2.29(m,4H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.54(m,4H),1.36(p,J＝7.2,6.4Hz,5H),1.11(tdd,J＝12.5,9.2,3.6Hz,1H)。
实施例67 3-环己基-5-(吡啶-4-基)乙炔基-2,3-二氢苯唑-7-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴代环己烷为原料，同时在步骤6中使用二溴甲烷作为原料，最后一步使用2-吡啶-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率60％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.88(d,J＝6.3Hz,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.19(d,J＝6.3Hz,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),5.91(s,1H),5.62(s,2H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.36(p,J＝7.2,6.4Hz,5H),1.11(tdd,J＝12.5,9.2,3.6Hz,1H).
实施例68 3-环己基-5-(吡啶-4-基)乙炔基-2,3-二氢苯唑-7-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用溴代环己烷为原料，同时在步骤6中使用二溴甲烷作为原料，在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用2-吡啶-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率60％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.88(d,J＝6.3Hz,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.19(d,J＝6.3Hz,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),5.62(s,2H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),2.38(s,3H),2.27(m,4H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.36(p,J＝7.2,6.4Hz,5H),1.32–1.18(m,4H),1.11(tdd,J＝12.5,9.2,3.6Hz,1H)。
实施例69 3-(四氢吡喃-4-基)-5-(吡啶-4-基)乙炔基-2,3-二氢苯唑-7-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用4-溴四氢吡喃为原料，同时在步骤6中使用二溴甲烷作为原料，最后一步使用2-吡啶-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率70％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.88(d,J＝6.3Hz,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.19(d,J＝6.3Hz,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),5.91(s,1H),5.46(m,2H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),,3.73(m,4H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),1.91–1.81(m,2H)。
实施例70 3-(四氢吡喃-4-基)-5-(吡啶-4-基)乙炔基-2,3-二氢苯唑-7-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
经过与合成实例2类似的反应，只是在步骤5中使用4-溴四氢吡喃为原料，同时在步骤6中使用二溴甲烷作为原料，在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用2-吡啶-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率70％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.88(d,J＝6.3Hz,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.19(d,J＝6.3Hz,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),5.46(m,2H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),,3.73(m,4H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),2.38(s,3H),2.28(m,4H),1.91–1.81(m,2H),1,48(m,4H)。
实施例71 1-环戊基-7-(吡啶-4-基)乙炔基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
原料邻氨基苯甲酸经过与合成实例2类似的反应，步骤5中使用溴代环戊烷为原料，最后一步使用2-吡啶-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率75％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.76(m,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.22(m,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),5.91(s,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.36(p,J＝7.2,6.4Hz,4H)。
实施例72 1-环戊基-7-(吡啶-4-基)乙炔基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
原料邻氨基苯甲酸经过与合成实例2类似的反应，步骤5中使用溴代环戊烷为原料，在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用2-吡啶-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率75％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.76(m,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.22(m,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.41(s,3H),2.32(m,4H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.49-1.40(m,4H),1.36(p,J＝7.2,6.4Hz,4H)。
实施例73 1-环己基-7-(吡啶-4-基)乙炔基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
原料邻氨基苯甲酸经过与合成实例2类似的反应，步骤5中使用溴代环己烷为原料，最后一步使用2-吡啶-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率78％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.76(m,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.22(m,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),5.91(s,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.36(p,J＝7.2,6.4Hz,5H),1.11(tdd,J＝12.5,9.2,3.6Hz,1H)。
实施例74 1-环己基-7-(吡啶-4-基)乙炔基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
原料邻氨基苯甲酸经过与合成实例2类似的反应，步骤5中使用溴代环己烷为原料，在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用2-吡啶-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率71％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.76(m,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.22(m,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.41(s,3H),2.32(m,4H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.49-1.40(m,4H),1.36(p,J＝7.2,6.4Hz,5H),1.11(tdd,J＝12.5,9.2,3.6Hz,1H)。
实施例75 1-(四氢吡喃-4-基)-7-(吡啶-4-基)乙炔基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
原料邻氨基苯甲酸经过与合成实例2类似的反应，步骤5中使用4-溴四氢吡喃为原料，最后一步使用2-吡啶-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率67％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.76(m,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.22(m,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),5.91(s,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.76(m,4H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H)。
实施例76 1-(四氢吡喃-4-基)-7-(吡啶-4-基)乙炔基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
原料邻氨基苯甲酸经过与合成实例2类似的反应，步骤5中使用4-溴四氢吡喃为原料，在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用2-吡啶-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率67％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.76(m,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.22(m,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.76(m,4H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.27(m,4H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.46(m,4H)。
实施例77 1-环戊基-4-甲基-7-(吡啶-4-基)乙炔基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
原料邻氨基苯甲酸经过与合成实例2类似的反应，步骤5中使用溴代环戊烷为原料，步骤7后多加一步还原胺化反应，最后一步使用2-吡啶-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率61％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.76(m,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.22(m,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),5.91(s,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.36(p,J＝7.2,6.4Hz,4H)。
实施例78 1-环戊基-4-甲基-7-(吡啶-4-基)乙炔基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
原料邻氨基苯甲酸经过与合成实例2类似的反应，步骤5中使用溴代环戊烷为原料，步骤7后多加一步还原胺化反应，在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用2-吡啶-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率60％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.76(m,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.22(m,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.41(s,3H),2.32(m,4H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.49-1.40(m,4H),1.36(p,J＝7.2,6.4Hz,4H)。
实施例79 1-环己基-4-甲基-7-(吡啶-4-基)乙炔基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
原料邻氨基苯甲酸经过与合成实例2类似的反应，步骤5中使用溴代环己烷为原料，步骤7后多加一步还原胺化反应，最后一步使用2-吡啶-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率62％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.89(m,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.16(m,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),5.91(s,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.88(s,3H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.36(p,J＝7.2,6.4Hz,5H),1.11(tdd,J＝12.5,9.2,3.6Hz,1H)。
实施例80 1-环己基-4-甲基-7-(吡啶-4-基)乙炔基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
原料邻氨基苯甲酸经过与合成实例2类似的反应，步骤5中使用溴代环己烷为原料，步骤7后多加一步还原胺化反应，在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用2-吡啶-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率64％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.89(m,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.16(m,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.45(ddt,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.69(s,3H),2.38(s,3H),2.30(m,4H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H),1.59-1.42(m,4H),1.36(p,J＝7.2,6.4Hz,5H),1.11(tdd,J＝12.5,9.2,3.6Hz,1H)。
实施例81 1-(四氢吡喃-4-基)-4-甲基-7-(吡啶-4-基)乙炔基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酰(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶酮-3-基)甲胺
原料邻氨基苯甲酸经过与合成实例2类似的反应，步骤5中使用4-溴四氢吡喃为原料，步骤7后多加一步还原胺化反应，最后一步使用2-吡啶-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率60％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.89(m,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.16(m,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),5.91(s,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.36(p,J＝7.2,6.4Hz,4H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.88(s,3H),2.43(s,3H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),1.91–1.81(m,2H),1.73(dd,J＝17.6,10.7Hz,4H)。
实施例82 1-(四氢吡喃-4-基)-4-甲基-7-(吡啶-4-基)乙炔基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酰[(1-甲基-3-氧-2,3,5,6,7,8-六氢喹啉-4-基)甲基]胺
原料邻氨基苯甲酸经过与合成实例2类似的反应，步骤5中使用4-溴四氢吡喃为原料，步骤7后多加一步还原胺化反应，在步骤8中使用1-甲基-4-胺甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉酮为原料，最后一步使用2-吡啶-1-乙炔基硼酸频那醇酯得到目的化合物，产率60％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.89(s,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.89(m,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.16(m,2H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.36(p,J＝7.2,6.4Hz,4H),3.24(t,J＝4.5Hz,2H),2.88(s,3H),2.43(s,3H),2.38(s,3H),2.31(m,4H),1.83(m,2H),1.73-1.38(m,4H)。
实施例83 本发明化合物抑制肿瘤细胞株增殖的实验
乳腺癌细胞株MCF-7、MDA-MB-231、MDA-MB-453和BT474，黑色素瘤细胞株WM-266-4、CHL-1和A875，弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞株SU-DHL-6、Pffeifer均购自于美国标准生物品收藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)，RPMI 1640培养基，DMEM培养基，胎牛血清(FBS)均购买自美国GIBICO公司；青霉素和链霉素购自大连宝生物公司；培养细胞用平皿和96孔板等购买于Corning公司；各种规格的离心管购自BD公司；MTT试剂购自Sigma。
乳腺癌细胞株MCF-7、MDA-MB-231、MDA-MB-453和BT474，黑色素瘤细胞株WM-266-4、CHL-1和A875,弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞株SU-DHL-6和Pffeifer均用含10％胎牛血清(FBS)、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素的常规高糖RPMI1640完全培养基培养或DMEM完全培养基于37℃、5％CO2的培养箱中培养。
为了检测新化合物对细胞的增殖影响。收集处于对数生长期的细胞，调整细胞浓度为1000～2000个/mL的单细胞悬液，按照每孔100uL接种于96孔板中。将化合物储备液(30mM/L溶于DMSO)用培养基稀释成不同浓度，采用三倍稀释法。按每孔100uL的体积加入96孔板中，最高浓度为30uM,最低浓度为0.1uM，每个药物浓度设置3个复孔，并用含0.1％DMSO培养基和纯培养基处理细胞作为阴性对照，置细胞培养箱中继续培养4天或6天，采用MTT检测细胞线粒体脱氢酶活性，并计算新化合物对肿瘤细胞的半数有效抑制浓度(IC50，μM)值(表1)。
表1 化合物对三种淋巴瘤细胞株的增殖作用(MTT法)

Claims (10)

1.苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物，结构如式I所示：
其中，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～4；
R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基、-CF3、-NO2、C1～C4烷氧基、卤素；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；
R4为-H、-CF3、C5～C8环烷基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或苄基；m＝1～4；
R5为
R6～R9独立地为-H、-CF3、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NO2、-NH2、卤素、苄基或C5～C8环烷基；p＝0～4；
R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基。
2.根据权利要求1所述的苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物，其特征在于：
W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～4；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；R4为-H、-CF3、C5～C8环烷基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或苄基，m＝1～4；R5为 R6～R9独立地为-H、-CF3、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NO2、-NH2、卤素、苄基或C5～C8环烷基，p＝0～4；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基；
优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；R4为-H、-CF3、C5～C8环烷基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或苄基，m＝1～4；R5为 R6～R9独立地为-H、-CF3、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NO2、-NH2、卤素、苄基或C5～C8环烷基，p＝0～4；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基；
进一步优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；R4为C5～C6环烷基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或苄基，m＝1～4；R5为 R6～R9独立地为-H、-CF3、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NO2、-NH2、卤素、苄基或C5～C8环烷基，p＝0～4；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基；
更进一步优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；R4为C5～C6环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R5为R6～R9独立地为-H、-CF3、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NO2、-NH2、卤素、苄基或C5～C8环烷基，p＝0～4；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基；
优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；R4为C5～C6环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R5为R6～R9独立地为-H、-CF3、-NO2、-NH2、卤素、苄基或C5～C8环烷基，p＝0～4；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基；
进一步优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C6环烷基；R4为C5～C8环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R5为R6～R9独立地为-H、-CF3、苄基或C5～C8环烷基，p＝0～2；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基；
更进一步优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C6环烷基；R4为C5～C8环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R5为R6～R9独立地为-H、-CF3或p＝0～4；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基；
再进一步优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C6环烷基；R4为C5～C8环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R5为R6为-CF3或p＝0～2；R7～R9独立地为-H；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基；
优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；R4为C5～C6环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R5为R6～R9独立地为-H、-CF3或p＝0～4；R10为-H或C1～C4烷基；
最优的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C6环烷基；R4为C5～C6环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R5为R6为-CF3或p＝0～4；R7～R9独立地为-H；R10为-H或C1～C4烷基。
3.根据权利要求1所述的苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物，其特征在于：当R5为时，所述苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物的结构式如式Ⅱ所示：
其中，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～4；
R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基、-CF3、-NO2、C1～C4烷氧基、卤素；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；
R4为-H、-CF3、C5～C8环烷基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或苄基；m＝1～4；
R6～R9独立地为-H、-CF3、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NO2、-NH2、卤素、苄基或C5～C8环烷基；p＝0～4；
R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基。
4.根据权利要求3所述的苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物，其特征在于：W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～4；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；R4为-H、-CF3、C5～C8环烷基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或苄基，m＝1～4；R6～R9独立地为-H、-CF3、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NO2、-NH2、卤素、苄基或C5～C8环烷基，p＝0～4；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基；
优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；R4为-H、-CF3、C5～C8环烷基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或苄基，m＝1～4；R6～R9独立地为-H、-CF3、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NO2、-NH2、卤素、苄基或C5～C8环烷基，p＝0～4；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基；
进一步优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；R4为C5～C6环烷基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或苄基，m＝1～4；R6～R9独立地为-H、-CF3、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NO2、-NH2、卤素、苄基或C5～C8环烷基，p＝0～4；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基；
更进一步优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；R4为C5～C6环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R6～R9独立地为-H、-CF3、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NO2、-NH2、卤素、苄基或C5～C8环烷基，p＝0～4；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基；
优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；R4为C5～C6环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R6～R9独立地为-H、-CF3、-NO2、-NH2、卤素、苄基或C5～C8环烷基，p＝0～4；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基；
进一步优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C6环烷基；R4为C5～C8环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R6～R9独立地为-H、-CF3、苄基或C5～C8环烷基，p＝0～2；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基；
更进一步优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C6环烷基；R4为C5～C8环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R6～R9独立地为-H、-CF3或p＝0～4；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基；
再进一步优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C6环烷基；R4为C5～C8环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R6为-CF3或p＝0～2；R7～R9独立地为-H；R10为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基；
优选的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；R4为C5～C6环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R6～R9独立地为-H、-CF3或p＝0～4；R10为-H或C1～C4烷基；
最优的，W、X为O或N；Y为N或C；n＝1～2；R1～R3独立地为-H、C1～C4烷基；或，R2和R3组合形成环，所述环为C6环烷基；R4为C5～C6环烷基、C1～C4烷基、或苄基，m＝1～4；R6为-CF3或p＝0～4；R7～R9独立地为-H；R10为-H或C1～C4烷基。
5.根据权利要求1～4所述的苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物，其特征在于：所述苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物的结构式为：
6.权利要求1～5任一项所述苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物的盐或水合物。
7.药物组合物，是由权利要求1～5任一项所述的苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
8.权利要求6所述苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物的盐或水合物、权利要求7所述药物组合物在制备抗肿瘤药物或自身免疫疾病药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物的用途，其特征在于：所述的肿瘤为脑癌、成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、肾脏癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤或甲状腺癌。
10.根据权利要求8所述的苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物，其特征在于：所述的自身免疫性疾病为银屑病或红斑狼疮。
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